JP5047175B2 - アゾールおよびチアゾール誘導体およびその使用 - Google Patents
アゾールおよびチアゾール誘導体およびその使用 Download PDFInfo
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Description
発明の分野
本発明は、オキサゾールおよびチアゾール誘導体、医薬組成物、その製造方法、および増強されたM3レセプター活性化が関与する疾患の治療における使用に関する。
本発明は、オキサゾールおよびチアゾール誘導体、医薬組成物、その製造方法、および増強されたM3レセプター活性化が関与する疾患の治療における使用に関する。
発明の背景
抗コリン剤は、副交感神経を通した刺激の通過またはこれに起因する効果を阻止する。これは、ムスカリン性コリン作動性レセプターへの結合を遮断することによりアセチルコリン（Ach）の作用を阻害する該化合物の能力の結果である。
抗コリン剤は、副交感神経を通した刺激の通過またはこれに起因する効果を阻止する。これは、ムスカリン性コリン作動性レセプターへの結合を遮断することによりアセチルコリン（Ach）の作用を阻害する該化合物の能力の結果である。
M1-M5と称される５つのサブタイプのムスカリン性アセチルコリンレセプター（mAChR）があり、それぞれ明確な遺伝子産物であり、独特の薬理学的特性を示す。mAChRは脊椎動物の器官に広く分布し、これらのレセプターは阻害作用および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋において、M3 mAChRは収縮反応を媒介する（Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319 - 379によりレビューされる）。
肺において、ムスカリン性レセプターM1、M2およびM3は重要であることが示されており、気管、気管支、粘膜下腺および副交感神経節に局在している（Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3) S 154 - 160によりレビューされている）。気道平滑筋におけるM3レセプターは収縮を媒介し、それゆえ気管支収縮を媒介する。粘膜下腺に局在するM3レセプターの刺激は粘液分泌をもたらす。
ムスカリン性アセチルコリンレセプターを通したシグナリングの増大は、喘息およびCOPDなどの種々の異なる病態生理学的状態にて注目されている。COPDにおいて、迷走神経緊張は、浮腫または粘液を含んだ気道壁の上部に適用された場合には、幾何学的な理由のために、障害を高程度増大するか（Gross et al. 1989, Chest; 96:984-987）および／または引き起こしうる（Gross et al. 1984, Am Rev Respir Dis; 129:856-870）。さらに、炎症状態は、迷走神経刺激に続き、アセチルコリン放出レベルの増大をもたらす阻害M2レセプター活性の欠乏を引き起こしうる（Fryer et al, 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455）。得られたM3レセプターの活性化の増大は、気道閉塞の増強をもたらす。従って、強力なムスカリン性レセプターアンタゴニストの同定は、増強されたM3レセプター活性が関与する疾患状態の治療上の処置に有用であろう。実際、現代の治療戦略は、COPD患者のための第一線治療としてのM3アンタゴニスト気管支拡張剤の恒常的な使用を支持する（Pauwels et al. 2001, Am Rev Respir Crit Care Med; 163:1256-1276）。
膀胱の過収縮性による失禁はまた、M3 mAChRの刺激の増大により媒介されることが示されている。従って、M3 mAChRアンタゴニストは、これらのmAChR媒介疾患における治療剤として有用であることができる。
気道疾患状態の治療のための抗ムスカリン性レセプター療法の使用を支持する多くの証拠があるにもかかわらず、抗ムスカリン性化合物は肺疾患の適応のための臨床における使用においてはほとんどない。従って、１日１回の投与計画を可能にするM3ムスカリン性レセプター、特に長期間作用する化合物における遮断を引き起こしうる新規化合物の必要性が残存する。ムスカリン性レセプターは体の至る所に広く分布しているため、気道に抗コリン薬を直接的に送達する能力は、投与される薬物の低用量を可能にし、好都合である。長期間作用し、レセプターまたは肺内にて保持される局所的活性薬物の設計および使用により、同じ薬物の全身投与で見ることができる望ましくない副作用の軽減が可能となるだろう。
チオトロピウム（SpirivaTM）は、慢性閉塞性肺疾患の治療のために現在市販されており、吸入経路により投与されて長期間作用する、ムスカリン性アンタゴニストである。
さらに、イプラトロピウムはCOPDの治療のために市販されているムスカリン性アンタゴニストである。
文献（Chem. Pharm. Bull. 27 (12) 3149-3152 (1979) and J. Pharm. Sci 69 (5) 534-537 (1980)）は、アトロピン様活性を有するものとしてフリル誘導体を記載する。
文献（Med. Chem. Res 10 (9), 615-633 (2001)）は、ムスカリン性アンタゴニストとしてイソオキサゾールおよびΔ2-イソオキサゾリンを記載する。
WO97/30994はムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのオキサジアゾールおよびチアジアゾールを記載する。
EP0323864はムスカリン性レセプター調節剤としての単環または二環式環に結合したオキサジアゾールを記載する。
文献（Med. Chem. Res 10 (9), 615-633 (2001)）は、ムスカリン性アンタゴニストとしてイソオキサゾールおよびΔ2-イソオキサゾリンを記載する。
WO97/30994はムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのオキサジアゾールおよびチアジアゾールを記載する。
EP0323864はムスカリン性レセプター調節剤としての単環または二環式環に結合したオキサジアゾールを記載する。
β2アドレナリン作動性レセプターアゴニストのクラスはよく知られている。多くの既知のβ2-アゴニスト、特にサルメテロールおよびフォルモテロールなどの長期間作用するβ2-アゴニストは、喘息およびCOPDの治療における役割を有する。これらの化合物はまた、一般的に吸入により投与することもできる。１日１回β2アゴニストとして現在評価される化合物は文献（Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005)）に記載されている。よく知られているβ2-アゴニストファーマコフォアは以下の式：
で示される部分である。
呼吸器疾患の治療における使用のための、ムスカリン性アンタゴニストおよびβ2-アゴニストの両方を含む医薬組成物もまた、当分野に知られている。例えば、US2005/0025718はチオトロピウム、オキソトロピウム、イプラトロピウムおよび他のムスカリン性アンタゴニストと組み合わされたβ2-アゴニストを記載し；WO02/060532はイプラトロピウムとβ2-アゴニストの組合せを記載し、WO02/060533はオキソトロピウムとβ2-アゴニストの組合せを記載する。他のM3アンタゴニスト／β2-アゴニストの組合せはWO04/105759およびWO03/087097に記載されている。
同分子内に存在するムスカリン性レセプターアンタゴニストおよびβ2-アゴニスト活性の両方を有する化合物もまた、当分野に知られている。そのような二官能性分子は、二つの別々の作用方法を通した気管支拡張を提供するが、単一分子の薬物動態を有する。そのような分子は治療的使用のために二つの別々の化合物と比較してより容易に製剤化されるべきであり、第三有効成分、例えばステロイドとともにより容易に製剤化することができる。そのような分子は例えばWO04/074246、WO04/089892、WO05/111004、WO06/023457およびWO06/023460に記載されており、それらすべてはM3アンタゴニストをβ2-アゴニストに共有結合するために異なるリンカー基を用いており、リンカー基の構造が両方の活性を保存するために重要ではないことを示す。これは、分子がM3およびβ2レセプターと同時に相互作用するために必要ではないため、驚くべきことではない。
発明の概要
本発明に従い、式(I)：
［式中、
(i) R1はC1-C6-アルキルまたは水素であり；R2は水素または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であり、R3は孤立電子対またはC1-C6-アルキルであるか；
(ii) R1およびR3はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は孤立電子対または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であるか；または
(iii) R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基で置換されており、R3は孤立電子対またはC1-C6-アルキルであり；
本発明に従い、式(I)：
(i) R1はC1-C6-アルキルまたは水素であり；R2は水素または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であり、R3は孤立電子対またはC1-C6-アルキルであるか；
(ii) R1およびR3はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は孤立電子対または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であるか；または
(iii) R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基で置換されており、R3は孤立電子対またはC1-C6-アルキルであり；
R4およびR5は独立してアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、シクロアルキルからなる群から選択され；
R6は-OH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ニトリル、CONR8 2基または水素原子であり；
Aは酸素または硫黄原子であり；
Xはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
R7はC1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C8-アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり；
R8はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
ZはC1-C16-アルキレン、C2-C16-アルケニレンまたはC2-C16-アルキニレン基であり；
Yは結合または酸素原子であり；
R6は-OH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ニトリル、CONR8 2基または水素原子であり；
Aは酸素または硫黄原子であり；
Xはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
R7はC1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C8-アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり；
R8はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
ZはC1-C16-アルキレン、C2-C16-アルケニレンまたはC2-C16-アルキニレン基であり；
Yは結合または酸素原子であり；
R9およびR10は独立して水素原子、C1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C6-アルキル)-またはヘテロアリール(C1-C6-アルキル)-基であるか；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8原子のヘテロ環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグが提供される。
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグが提供される。
本発明化合物の一部において、
R1がC1-C6-アルキルもしくは水素原子であり；R2がC1-C6-アルキル、水素原子もしくは-Z-Y-R7基であり、R3が孤立電子対もしくはC1-C6-アルキルであるか、または
R1およびR2がそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を示すか、またはR1およびR3がそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を示し；
R1がC1-C6-アルキルもしくは水素原子であり；R2がC1-C6-アルキル、水素原子もしくは-Z-Y-R7基であり、R3が孤立電子対もしくはC1-C6-アルキルであるか、または
R1およびR2がそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を示すか、またはR1およびR3がそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を示し；
R4およびR5が独立してアリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキル、シクロアルキルからなる群から選択され；
R6が-OH、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
Aが酸素または硫黄原子であり；
Xがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
Zがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
Yが結合または酸素原子であり；
R7がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルである。
R6が-OH、ハロゲン、C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
Aが酸素または硫黄原子であり；
Xがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
Zがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
Yが結合または酸素原子であり；
R7がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルである。
R4、R5およびR6が結合する炭素原子は不斉中心であることができるため、本発明化合物は単一の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物の形態であることができることは認識されよう。
本発明化合物の好ましいクラスは、式(I)に示される窒素が第四級窒素であり陽性電荷を有する、式(I)の第四級アンモニウム塩からなる。
本発明化合物はムスカリン性レセプターの活性化が関与する疾患の治療または予防に有用であることができ、例えば本発明化合物は、慢性閉塞性肺疾患、すべてのタイプの慢性気管支炎（これに伴う呼吸困難を含む）、喘息（アレルギー性および非アレルギー性；「喘鳴幼児症候群」）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、慢性呼吸障害、気管支活性亢進（bronchial hyperactivity）、肺線維症、肺気腫、およびアレルギー性鼻炎、他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に続く気道過敏性の悪化、塵肺症（例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿症、石灰肺、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺、タバコ症および綿肺）などの気道障害；
過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎（spasmodic colitis）、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または胃腸運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う疼痛などの胃腸系障害；神経原生頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎と関連する失禁、尿意逼迫または頻尿などの排尿異常を伴う尿路疾患；乗り物酔い；および
迷走神経刺激誘発洞性徐脈などの心血管障害を含むが、これらに限定されない種々の適応を治療するために有用である。
過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎（spasmodic colitis）、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または胃腸運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う疼痛などの胃腸系障害；神経原生頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎と関連する失禁、尿意逼迫または頻尿などの排尿異常を伴う尿路疾患；乗り物酔い；および
迷走神経刺激誘発洞性徐脈などの心血管障害を含むが、これらに限定されない種々の適応を治療するために有用である。
呼吸病態の治療のために、吸入による投与は好ましいことが多く、そのような場合には、第四級アンモニウム塩である化合物(I)の投与が好ましいことが多いだろう。多くの場合に、吸入により投与される本発明の第四級アンモニウム塩の作用期間は、典型的な用量について12時間より、または24時間より長いことがある。胃腸系障害および心血管障害の治療について、非経口経路、通常、経口経路による投与が好ましいことがある。
本発明の別の態様は、本発明化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物である。
本発明の別の態様は、ムスカリン性M3レセプター活性が関与する疾患または病態の治療または予防のための医薬の製造のための本発明化合物の使用である。
定義の記載
用いられる文脈において特に制限されなければ、次の用語は本明細書にて用いられるときに次の意味を有する：
「アシル」はアルキル基が本明細書に記載されているとおりである-CO-アルキル基を意味する。典型的なアシル基としては、-COCH3および-COCH(CH3)2が挙げられる。
「アシルアミノ」はRおよびアシルが本明細書に記載されているとおりである-NR-アシル基を意味する。典型的なアシルアミノ基としては、-NHCOCH3および-N(CH3)COCH3が挙げられる。
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はアルキルが下記のとおりである-O-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ（-OCH3）およびエトキシ（-OC2H5）が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」はアルキルが下記に定義されているとおりである-COO-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アルキル」は鎖中に1〜12、好ましくは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルが挙げられる。
用いられる文脈において特に制限されなければ、次の用語は本明細書にて用いられるときに次の意味を有する：
「アシル」はアルキル基が本明細書に記載されているとおりである-CO-アルキル基を意味する。典型的なアシル基としては、-COCH3および-COCH(CH3)2が挙げられる。
「アシルアミノ」はRおよびアシルが本明細書に記載されているとおりである-NR-アシル基を意味する。典型的なアシルアミノ基としては、-NHCOCH3および-N(CH3)COCH3が挙げられる。
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はアルキルが下記のとおりである-O-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ（-OCH3）およびエトキシ（-OC2H5）が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」はアルキルが下記に定義されているとおりである-COO-アルキル基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アルキル」は鎖中に1〜12、好ましくは1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルが挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アルケニル」は鎖中に2〜12、好ましくは2〜6の炭素原子および１の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、1-プロペニルおよび2-プロペニルが挙げられる。
「アルキルアミノ」はアルキルが上記に定義されているとおりである-NH-アルキル基を意味する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。
「アルキレン」はアルキルが先に定義されているとおりである-アルキル-基を意味する。典型的なアルキレン基としては、-CH2-、-(CH2)2-および-C(CH3)HCH2-が挙げられる。
「アルケニレン」はアルケニルが先に定義されているとおりである-アルケニル-基を意味する。典型的なアルケニレン基としては、-CH=CH-、-CH=CHCH2-および-CH2CH=CH-が挙げられる。
「アルキルアミノ」はアルキルが上記に定義されているとおりである-NH-アルキル基を意味する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。
「アルキレン」はアルキルが先に定義されているとおりである-アルキル-基を意味する。典型的なアルキレン基としては、-CH2-、-(CH2)2-および-C(CH3)HCH2-が挙げられる。
「アルケニレン」はアルケニルが先に定義されているとおりである-アルケニル-基を意味する。典型的なアルケニレン基としては、-CH=CH-、-CH=CHCH2-および-CH2CH=CH-が挙げられる。
「アルキニレン」は、-アルキニル-が鎖中に2〜12、好ましくは2〜6の炭素原子および１の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する-アルキニル-基をいう。典型的なアルキニレン基としては、エチニルおよびプロパルギルが挙げられる。
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO2-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルチオ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-S-アルキル基を意味する。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。
「アミノアシル」は、Rが本明細書に記載されているとおりである-CO-NRR基を意味する。典型的なアミノアシル基としては、-CONH2および-CONHCH3が挙げられる。
「アミノアルキル」は、アルキルが先に記載されているとおりであるアルキル-NH2基を意味する。典型的なアミノアルキル基としては、-CH2NH2が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-SO2-アルキル基を意味する。典型的なアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
「アルキルチオ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-S-アルキル基を意味する。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。
「アミノアシル」は、Rが本明細書に記載されているとおりである-CO-NRR基を意味する。典型的なアミノアシル基としては、-CONH2および-CONHCH3が挙げられる。
「アミノアルキル」は、アルキルが先に記載されているとおりであるアルキル-NH2基を意味する。典型的なアミノアルキル基としては、-CH2NH2が挙げられる。
「アミノスルホニル」は、Rが本明細書に記載されているとおりである-SO2-NRR基を意味する。典型的なアミノスルホニル基としては、-SO2NH2および-SO2NHCH3が挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アリール」は、6〜14の炭素原子、好ましくは6〜10の炭素原子の適宜置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチルを示す。アリール基は１以上の置換基で置換することができる。
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアリールアルキル基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。
「アリールアルキルオキシ」は、アリールおよびアルキルオキシ部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキルオキシ-基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジルオキシが挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「アリール」は、6〜14の炭素原子、好ましくは6〜10の炭素原子の適宜置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチルを示す。アリール基は１以上の置換基で置換することができる。
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアリールアルキル基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。
「アリールアルキルオキシ」は、アリールおよびアルキルオキシ部分が先に記載されているとおりであるアリール-アルキルオキシ-基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基はC1-4アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジルオキシが挙げられる。
「アリール縮合シクロアルキル」は、アリールおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであるシクロアルキル基と縮合した、フェニルなどの単環式アリール環を意味する。典型的なアリール縮合シクロアルキル基としては、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。アリールおよびシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。アリール縮合シクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素原子により結合することができる。
「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、アリールおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであるヘテロシクロアルキル基と縮合した、フェニルなどの単環式アリール環を意味する。典型的なアリール縮合ヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニルが挙げられる。アリールおよびヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。アリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、アリールおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであるヘテロシクロアルキル基と縮合した、フェニルなどの単環式アリール環を意味する。典型的なアリール縮合ヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびイソインドロニルが挙げられる。アリールおよびヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。アリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
「アリールオキシ」は、アリールが上記のとおりである-O-アリール基を意味する。典型的なアリールオキシ基としては、フェノキシが挙げられる。
「環状アミン」は、環炭素原子の一つが窒素で置き換えられており、適宜O、SまたはNR（ここに、Rは本明細書に記載されているとおりである）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、適宜置換されていてもよい3〜8員の単環式シクロアルキル環系を意味する。典型的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびN-メチルピペラジンが挙げられる。環状アミン基は１以上の置換基で置換することができる。
「シクロアルキル」は、3〜12の炭素原子、好ましくは3〜8の炭素原子、より好ましくは3〜6の炭素原子の適宜置換されていてもよい飽和単環式または二環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は１以上の置換基で置換することができる。
「環状アミン」は、環炭素原子の一つが窒素で置き換えられており、適宜O、SまたはNR（ここに、Rは本明細書に記載されているとおりである）から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、適宜置換されていてもよい3〜8員の単環式シクロアルキル環系を意味する。典型的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびN-メチルピペラジンが挙げられる。環状アミン基は１以上の置換基で置換することができる。
「シクロアルキル」は、3〜12の炭素原子、好ましくは3〜8の炭素原子、より好ましくは3〜6の炭素原子の適宜置換されていてもよい飽和単環式または二環式環系を意味する。典型的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は１以上の置換基で置換することができる。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるシクロアルキル-アルキル-基を意味する。典型的な単環式シクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。
「デンドリマー」は、各官能基部位に結合している分枝基を有する多官能性コア基を意味する。各分枝部位は別の分枝分子に結合することができ、この過程は複数回繰り返すことができる。
「ジアルキルアミノ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-N(アルキル)2基を意味する。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロまたはクロロである。
「デンドリマー」は、各官能基部位に結合している分枝基を有する多官能性コア基を意味する。各分枝部位は別の分枝分子に結合することができ、この過程は複数回繰り返すことができる。
「ジアルキルアミノ」は、アルキルが上記に定義されるとおりである-N(アルキル)2基を意味する。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ハロアルコキシ」はアルキルが１以上のハロゲン原子で置換される-O-アルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが挙げられる。
「ハロアルキル」は１以上のハロ原子で置換されるアルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロアルキル」は１以上のハロ原子で置換されるアルキル基を意味する。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
基としてのまたは基の一部としての「ヘテロアリール」は、5〜14の環原子、好ましくは5〜10の環原子（ここに、１以上の環原子は炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である）の適宜置換されていてもよい芳香族の単環式または多環式有機部分を示す。そのような基の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール基は、本発明化合物の残りの部分と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリールおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるヘテロアリール-アルキル-基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールおよびアルキルオキシ部分が先に記載されているとおりであるヘテロアリール-アルキルオキシ-基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルオキシ基は低級アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキルオキシ基としては、ピリジルメチルオキシが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリールが先に記載されているとおりであるヘテロアリールオキシ-基を意味する。典型的なヘテロアリールオキシ基としては、ピリジルオキシが挙げられる。
「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが先に記載されているとおりである、シクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。典型的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基としては、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロアリールおよびシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール縮合シクロアルキル基は、化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが先に記載されているとおりである、ヘテロシクロアルキル基と縮合したピリジルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基を意味する。典型的なヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基としては、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニルおよびジオキソロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環はそれぞれ、１以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基は化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
「ヘテロシクロアルキル」は：(i) O、SまたはNRから選択される１以上のヘテロ原子を含む、4〜8の環メンバーの適宜置換されていてもよいシクロアルキル基；(ii) CONRおよびCONRCOを含む4〜8の環メンバーのシクロアルキル基（そのような基の例としてはスクシンイミジルおよび2-オキソピロリジニルが挙げられる）を意味する。ヘテロシクロアルキル基は１以上の置換基で置換することができる。ヘテロシクロアルキル基は化合物の残りの原子と任意の可能な炭素または窒素原子により結合することができる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が先に記載されているとおりであるヘテロシクロアルキル-アルキル-基を意味する。
基としての「低級アルキル」は、特に明記されなければ、鎖中に1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基、すなわちメチル、エチル、プロピル（プロピルもしくはイソ-プロピル）またはブチル（ブチル、イソ-ブチルもしくはtert-ブチル）を意味する。
「スルホニル」はアルキルが本明細書に記載されているとおりである-SO2-アルキル基を意味する。典型的なスルホニル基としてはメタンスルホニルが挙げられる。
「スルホニルアミノ」はRおよびスルホニルが本明細書に記載されているとおりである-NR-スルホニル基を意味する。典型的なスルホニルアミノ基としては、-NHSO2CH3が挙げられる。Rは本明細書に記載のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
「医薬的に許容される塩」は生理学的または毒物学的に耐えうる塩を意味し、適切な場合には、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、(i) 本発明化合物が１以上のカルボキシ基などの酸性基を含む場合、形成されうる医薬的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、または有機アミン、例えばジエチルアミン、N-メチル-グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸（例えばリジン）などとの塩が挙げられ；(ii) 本発明化合物がアミノ基などの塩基性基を含む場合、形成されうる医薬的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などが挙げられ；(iii) 化合物が第四級アンモニウム基を含む場合、許容される対イオンは例えば塩化物、臭化物、硫化物、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート（トシレート）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などであることができる。
本明細書において、本発明化合物が医薬的に許容される塩も含むことを意味することが理解されよう。
「プロドラッグ」は、本発明化合物に対するインビボにおける代謝手段により（例えば加水分解、還元または酸化により）変換可能な化合物を意味する。プロドラッグを形成するために適切な基は文献（The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) and in F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)）に記載されている。
本明細書において、本発明化合物がプロドラッグ形態も含むことを意味することが理解されよう。
「飽和」は任意の炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を有しない化合物および／または基にふさわしい。
「飽和」は任意の炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を有しない化合物および／または基にふさわしい。
上記の、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルおよび環状アミンを意味する環状基は、１以上の置換基で置換することができる。適切な適宜の置換基としては、アシル（例えば-COCH3）、アルコキシ（例えば-OCH3）、アルコキシカルボニル（例えば-COOCH3）、アルキルアミノ（例えば-NHCH3）、アルキルスルフィニル（例えば-SOCH3）、アルキルスルホニル（例えば-SO2CH3）、アルキルチオ（例えば-SCH3）、-NH2、アミノアシル（例えば-CON(CH3)2）、アミノアルキル（例えば-CH2NH2）、アリールアルキル（例えば-CH2Phまたは-CH2-CH2-Ph）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば-N(CH3)2）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば-OCF3または-OCHF2）、ハロアルキル（例えば-CF3）、アルキル（例えば-CH3または-CH2CH3）、-OH、-CHO、-NO2、アリール（適宜アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（適宜アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル（例えば-CONH2、-CONHCH3）、アミノスルホニル（例えば-SO2NH2、-SO2NHCH3）、アシルアミノ（例えば-NHCOCH3）、スルホニルアミノ（例えば-NHSO2CH3）、ヘテロアリールアルキル、環状アミン（例えばモルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えばベンジルオキシ）およびヘテロアリールアルキルオキシが挙げられる。
アルキレンまたはアルケニレン基は適宜置換されていてもよい。適切な適宜の置換基としては、アルコキシ（例えば-OCH3）、アルキルアミノ（例えば-NHCH3）、アルキルスルフィニル（例えば-SOCH3）、アルキルスルホニル（例えば-SO2CH3）、アルキルチオ（例えば-SCH3）、-NH2、アミノアルキル（例えば-CH2NH2）、アリールアルキル（例えば-CH2Phまたは-CH2-CH2-Ph）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば-N(CH3)2）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば-OCF3または-OCHF2）、ハロアルキル（例えば-CF3）、アルキル（例えば-CH3または-CH2CH3）、-OH、-CHOおよび-NO2が挙げられる。
本発明化合物は、シス体およびトランス体、E体およびZ体、R体、S体およびメソ体、ケト体およびエノール体が挙げられるが、これらに限定されない、１以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体が存在しうる。特に明記されなければ、特定の化合物としては、ラセミ体およびその他の混合物を含むすべてのそのような異性体が挙げられる。適切な場合には、そのような異性体は既知の方法（例えばクロマトグラフィー法および再結晶）の適用または適応によりそれらの混合物から分離することができる。適切な場合には、そのような異性体は既知の方法（例えば不斉合成）の適用または適応により製造することができる。
R1、R2およびR3基
R1、R2およびR3基の３つの組合せがある。
R1、R2およびR3基の３つの組合せがある。
組合せにおいて、(i) R1はC1-C6-アルキルまたは水素であり；R2は水素または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であり；R3は孤立電子対、またはそれに結合している窒素原子が第四級窒素であるときにはC1-C6-アルキルであり陽性電荷を有する。
組合せにおいて、(ii) R1およびR3はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は孤立電子対（すなわちR2置換基が存在しない）または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基である。この場合において、R2が孤立電子対以外であるときにはもちろん、それが結合している窒素原子は第四級窒素であり陽性電荷を有する。特に、R1およびR3はそれらが結合している窒素と一緒になって、3〜7の環原子の単環式環（ここに、ヘテロ原子は窒素である）を形成することができる。そのような環の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、およびピロリジニル環が挙げられる。
組合せにおいて、(iii) R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、その環は-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7または-Z-C(O)-R7基で置換されており、R3は孤立電子対（すなわちR3置換基が存在しない）またはC1-C6-アルキル、特にメチルである。特に、R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって、3〜7の環原子の単環式環（ここに、ヘテロ原子は窒素である）を形成することができる。そのような環の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、およびピロリジニル環が挙げられる。もちろん、R3が孤立電子対以外であるときには、それが結合している窒素原子は第四級窒素であり陽性電荷を有する。
-R7基または-Y-R7基、-Z-Y-R7基または-Z-NR9R10基；または-Z-CO-NR9R10基；または-Z-NR9-C(O)O-R7基または-Z-CO2-R7基がR2に存在するか、またはR1、R2およびそれらが結合している窒素により形成される環であるときには：
Zは例えば-(CH2)1-8-であることができ、後半が鎖中にてメチルにより３つの炭素まで適宜置換されていてもよく；
Yは結合または-O-であり；
Zは例えば-(CH2)1-8-であることができ、後半が鎖中にてメチルにより３つの炭素まで適宜置換されていてもよく；
Yは結合または-O-であり；
R7は、
メチル、エチル、n-またはイソプロピル、n-、sec-またはtertブチルなどのC1-C6-アルキル；
適宜置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールまたは3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニルもしくはジヒドロベンゾフラニルなどのアリール縮合ヘテロシクロアルキル；
適宜置換されていてもよい、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルなどのヘテロアリール；
アリール部分が予め具体的に示されているアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいアリール(C1-C6-アルキル)-；
適宜置換されていてもよい、インダニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどのアリール縮合シクロアルキル；
ヘテロアリール部分が予め具体的に示されているヘテロアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
ヘテロシクロアルキル部分がアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、またはピロリジニルであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいヘテロシクロアルキル(C1-C8-アルキル)-であることができ；
メチル、エチル、n-またはイソプロピル、n-、sec-またはtertブチルなどのC1-C6-アルキル；
適宜置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールまたは3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニルもしくはジヒドロベンゾフラニルなどのアリール縮合ヘテロシクロアルキル；
適宜置換されていてもよい、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルなどのヘテロアリール；
アリール部分が予め具体的に示されているアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいアリール(C1-C6-アルキル)-；
適宜置換されていてもよい、インダニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどのアリール縮合シクロアルキル；
ヘテロアリール部分が予め具体的に示されているヘテロアリール基のいずれかであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの適宜置換されていてもよいシクロアルキル；または
ヘテロシクロアルキル部分がアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、またはピロリジニルであり、-(C1-C6-アルキル)-部分が-CH2-または-CH2CH2-であるような適宜置換されていてもよいヘテロシクロアルキル(C1-C8-アルキル)-であることができ；
R9およびR10は、独立して水素；メチル、エチルまたはn-もしくはイソプロピルなどのC1-C6-アルキル；または上記R7について具体的に示されている適宜置換されていてもよいアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル ヘテロアリールまたはアリール(C1-C8-アルキル)-基のいずれかから選択されることができ；または
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらなる窒素または酸素原子を含んでいてもよい4-8の環原子、好ましくは4-6の環原子のヘテロ環、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを形成することができる。
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらなる窒素または酸素原子を含んでいてもよい4-8の環原子、好ましくは4-6の環原子のヘテロ環、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルを形成することができる。
-NR1R2R3基における本発明のある好ましい具体的態様において、R1はメチルまたはエチルであり、R2は上記に定義され記載されている-Z-NR9R10または-Z-Y-R7であり、Yは結合または-O-であり、-Z-は16まで、例えば10までの炭素原子の鎖により窒素および-NR9R10または-YR7を連結している直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、R3は窒素が四級化され陽性電荷を有しているメチルである。これらの場合において、R7は好ましくはフェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチルなどの環状脂溶性基であり、R9およびR10は上記に定義され記載されているとおりである。
-NR1R2R3基における本発明の別の好ましい具体的態様において、R2は上記に定義され記載されている-Z-NR9R10または-Z-Y-R7であり、Yは結合または-O-であり、-Z-は16まで、例えば10までの炭素原子の鎖により窒素および-NR9R10または-YR7を連結している直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、R1およびR3はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素が四級化され陽性電荷を有するような、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4-8の環原子、好ましくは4-6の環原子のヘテロ環、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニルなどのN置換ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する。これらの場合において、R7は好ましくはフェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチルなどの環状脂溶性基であり；R9およびR10は上記に定義されるとおりである。この具体的態様の化合物の一部において、R1およびR3はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する。
R4、R5およびR6基
R4およびR5は、独立して上記R5の記載に具体的に示されているアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルまたはシクロアルキル基のいずれかから選択することができる。R6は-OH、水素原子、メチルまたはエチルなどのC1-C6-アルキル、メトキシまたはエトキシなどのC1-C6-アルコキシ、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ニトリル、またはCONR8 2基（ここに、各R8は独立してメチルもしくはエチルなどのC1-C6-アルキルまたは水素原子である）であることができる。現在好ましくは、R6が-OHである場合である。好ましいR4およびR5の組合せとしては、特にR6が-OHであるときには、(i) R4およびR5がそれぞれ、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、特に2-チエニルなどのチエニルなどの適宜置換されていてもよい5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり；(ii) R4およびR5がそれぞれ、適宜置換されていてもよいフェニルであり；(iii) R4およびR5の一方が適宜置換されていてもよいフェニルであり、他方がシクロプロピル、シクロブチル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキルであり；(iv) R4およびR5の一方がピリジル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはフリルなどの適宜置換されていてもよい5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり；他方がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキルであるものが挙げられる。
R4およびR5は、独立して上記R5の記載に具体的に示されているアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C6-アルキルまたはシクロアルキル基のいずれかから選択することができる。R6は-OH、水素原子、メチルまたはエチルなどのC1-C6-アルキル、メトキシまたはエトキシなどのC1-C6-アルコキシ、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ニトリル、またはCONR8 2基（ここに、各R8は独立してメチルもしくはエチルなどのC1-C6-アルキルまたは水素原子である）であることができる。現在好ましくは、R6が-OHである場合である。好ましいR4およびR5の組合せとしては、特にR6が-OHであるときには、(i) R4およびR5がそれぞれ、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、特に2-チエニルなどのチエニルなどの適宜置換されていてもよい5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり；(ii) R4およびR5がそれぞれ、適宜置換されていてもよいフェニルであり；(iii) R4およびR5の一方が適宜置換されていてもよいフェニルであり、他方がシクロプロピル、シクロブチル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキルであり；(iv) R4およびR5の一方がピリジル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはフリルなどの適宜置換されていてもよい5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり；他方がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキルであるものが挙げられる。
環原子A
Aは酸素または硫黄原子であることができる。
Aは酸素または硫黄原子であることができる。
置換基R8
R8はメチルまたはエチルなどのC1-C6-アルキルであることができるが、R8が水素原子であることが現在好ましい。
R8はメチルまたはエチルなどのC1-C6-アルキルであることができるが、R8が水素原子であることが現在好ましい。
X基
Xはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であることができるが、アルキレン、例えばエチレンまたはメチレンであることが現在好ましい。
Xはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であることができるが、アルキレン、例えばエチレンまたはメチレンであることが現在好ましい。
本発明化合物の好ましいサブクラスは、式(IA)：
［式中、Aは-O-または-S-であり；mは1または2であり；環Aは適宜置換されていてもよいフェニル環、5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環、またはヘテロシクロアルキル環が5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環であるフェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系であり；R4はフェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；R5はフェニル；チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s＋tは16以下であり；Yは結合または-O-であり、X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示されるものからなる。
で示されるものからなる。
本発明化合物の別の好ましいサブクラスは、式(IB)：
［式中、Aは-O-または-S-であり；mは1または2であり；環Bはピロリジニウムまたはピペリジニウム環であり；環Aは適宜置換されていてもよいフェニル環、5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環、またはヘテロシクロアルキル環が5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環であるフェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系であり；R4はフェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；R5はフェニル；チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s＋tは16以下であり；Yは結合または-O-であり、X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示されるものからなる。
で示されるものからなる。
本発明化合物の別の好ましいサブクラスは、式(IC)：
［式中、Aは-O-または-S-であり；mは1または2であり；環Bはピロリジニウムまたはピペリジニウム環であり；R4はフェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；R5はフェニル；チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；R9およびR10は独立して水素原子、または適宜置換されていてもよいフェニルなどの適宜置換されていてもよいC1-C6-アルキルもしくはアリール；sは1、2、3、4、5、6または7であり、tは0、1、2、3、4、5、6または7であるが、但し、s＋tは16以下であり；Yは結合または-O-であり、X-は医薬的に許容されるアニオンである］
で示されるものからなる。
で示されるものからなる。
化合物(IA)および(IB)において、環Aは(i) 適宜の置換基がアルコキシ、ハロ、特にフルオロまたはクロロ、C1-C3-アルキル、アミノ C1-C3-アシル、アミノ C1-C3-アルキルから選択される、適宜置換されていてもよいフェニル、または(ii) ヘテロシクロアルキル環がジヒドロベンゾフラニルなどの5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環である、フェニル縮合ヘテロシクロアルキル環系であることが現在好ましい。
サブクラス(IA)、(IB)および(IC)のそれぞれにおいて、s＋tは例えば1、2、3、4、5、6または7であることができ、tが0、1、2、3、4、5または6であり、sが1、2、3、4、5、6または7である、tおよびsの適切な組合せから生じうる。
化合物(IA)および(IB)において、t、Yおよびsの現在好ましい組合せは、tが0であり、sが3であり、Yが-O-である。さらなる現在好ましい組合せは、Yが結合であり、s＋tが2、3または4である。
化合物(IC)において、t、Yおよびsの現在好ましい組合せは、Yが結合であり、s＋tが8、9または10である。
R4、R5およびR6のいくつかの組合せが光学的な鏡像異性体に生じうることが認識されよう。そのような場合には、一方の鏡像異性体は一般に、M3レセプターにおける有効性および／またはM2レセプターに対する選択性を示す基準にて好ましいが、本発明の両方の鏡像異性体は一般に、M3レセプターにて親和性を示す。本発明のいくつかの具体的態様において、好ましい鏡像異性体の絶対立体化学が知られている。例えばある好ましい具体的態様において、R4はフェニル基であり；R5はシクロヘキシルまたはシクロペンチル基であり；R6はヒドロキシル基であり；それらが結合している炭素原子はCahn-Ingold-Prelog則により決定づけられるように、R絶対配置を有する。
本発明化合物の例としては、本明細書の実施例のものが挙げられる。
好ましい本発明化合物としては以下のものが挙げられる：
[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-フェネチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-メチル-ペンタ-3-エニル)-アンモニウム塩
[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-フェネチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-メチル-ペンタ-3-エニル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アンモニウム塩
[2-(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
1-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピロリジニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-フェノキシ-ブチル)-アンモニウム塩
(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-フェニル-ブチル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェニル-プロピル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アンモニウム塩
[2-(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
1-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピロリジニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-フェノキシ-ブチル)-アンモニウム塩
(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-フェニル-ブチル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェニル-プロピル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(2-フェノキシ-エチル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-p-トリルオキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(8-メチルアミノ-オクチル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-[2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アンモニウム塩
{2-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
{2-[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[2-(ヒドロキシジフェニルメチル)チアゾール-5-イルメチル]ジメチル-(3-フェノキシプロピル)アンモニウム塩
(3-ベンジルオキシプロピル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩。
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-p-トリルオキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(8-メチルアミノ-オクチル)-アンモニウム塩
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-[2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アンモニウム塩
{2-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
{2-[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩
[2-(ヒドロキシジフェニルメチル)チアゾール-5-イルメチル]ジメチル-(3-フェノキシプロピル)アンモニウム塩
(3-ベンジルオキシプロピル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩
[2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩。
上記の発明の背景に述べられているように、二重M3レセプターアンタゴニストおよびβ2-アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物が知られており、そのような二重活性化合物による呼吸器疾患の治療は治療の公認の形態である。そのような二重活性機序を有する化合物の提供のための既知の戦略は、M3レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物とβ2-アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物の単一の共有結合である。そのような上記に定義され記載されているM3レセプターアゴニスト化合物(I)およびβ2-アドレナリンレセプターアゴニストの共有コンジュゲートもまた、本発明の一部を形成する。例えば、そのような二重活性コンジュゲートは、R2基の-L-B基（ここに、Lはリンカー基であり、Bはβ2アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する部分である）による置換により改変された、上記に定義され記載される式(I)の化合物を含む。構造的に、そのような二重活性コンジュゲートは式(III)：
［式中、R1、R3、R4、R5、R6およびR8は本発明の化合物(I)との関連で上記に定義され記載されているとおりであり、Lは二価リンカー基であり、Bは上記の発明の背景に述べられているβ2-アゴニストファーマコフォアなどのβ2-アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する部分である］
で示されるものとして示すことができる。そのような化合物(III)は本発明の別の態様を形成する。そのような化合物の例は本明細書の実施例番号77のものがある。
で示されるものとして示すことができる。そのような化合物(III)は本発明の別の態様を形成する。そのような化合物の例は本明細書の実施例番号77のものがある。
本発明はまた、有効成分として本発明化合物を含む医薬製剤にも関する。他の化合物は肺の炎症性疾患の予防および治療のための本発明化合物と併用することができる。従って、本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物および１以上の他の治療剤を含む、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎などの気道障害を予防し、治療するための医薬組成物にも関する。
他の化合物は肺の炎症性疾患の予防および治療のために本発明化合物と併用することができる。従って、本発明は、上記の本発明の薬剤と１以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または抗咳剤との組合せ、上記の本発明の薬剤、および同一または異なる医薬組成物にて存在し別々にまたは同時に投与される併用剤を含む。好ましい組合せは２または３の異なる医薬組成物を有するだろう。本発明化合物との併用療法のための適切な治療剤としては、以下のものが挙げられる：
PDE3阻害剤などの１以上の他の気管支拡張剤；
テオフィリンなどのメチルキサンチン；
他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
コルチコステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾンもしくはブデソニド、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920記載のステロイド；
テオフィリンなどのメチルキサンチン；
他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト；
コルチコステロイド、例えばプロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾンもしくはブデソニド、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920記載のステロイド；
非ステロイドグルココルチコイドレセプターアゴニスト；
β2-アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、サルメテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、プロカテロール、カルモテロール、インダカテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ピクメテロール、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、GSK-678007、TA-2005、およびEP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/89892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769 WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471記載の化合物；
β2-アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、サルメテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、プロカテロール、カルモテロール、インダカテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ピクメテロール、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、GSK-678007、TA-2005、およびEP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/89892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769 WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471記載の化合物；
ロイコトリエンモジュレータ、例えばモンテルカスト、ザフィルカストまたはプランルカスト；
マトリックスメタロプロテアーゼ、例えばMMP-12の阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤およびマリマスタット、DPC-333、GW-3333などのTACE阻害剤；
ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えばシベレスタットおよびWO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930記載のもの；
ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）阻害剤、例えばロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ONO-6126またはIC-485；
ホスホジエステラーゼ-7阻害剤；
マトリックスメタロプロテアーゼ、例えばMMP-12の阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤およびマリマスタット、DPC-333、GW-3333などのTACE阻害剤；
ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えばシベレスタットおよびWO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930記載のもの；
ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）阻害剤、例えばロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ONO-6126またはIC-485；
ホスホジエステラーゼ-7阻害剤；
抗咳剤、例えばコデインまたはデキストラモルファン（dextramorphan）；
キナーゼ阻害剤、特にP38 MAPキナーゼ阻害剤；
P2X7アンタゴニスト；
iNOS阻害剤；
非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン；
キナーゼ阻害剤、特にP38 MAPキナーゼ阻害剤；
P2X7アンタゴニスト；
iNOS阻害剤；
非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン；
ドーパミンレセプターアンタゴニスト；
TNF-α阻害剤、例えばレミケードおよびCDP-870などの抗TNFモノクローナル抗体、およびエンブレルなどのTNFレセプター免疫グロブリン分子；
A2aアゴニスト、例えばEP1052264およびEP1241176記載のもの；
A2bアンタゴニスト、例えばWO2002/42298記載のもの；
ケモカインレセプター機能のモジュレータ、例えばSB-332235、SB-656933、SB-265610、SB-225002、MCP-1(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284などのCCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1およびCCR8のアンタゴニスト；
プロスタノイドレセプターの作用を調節する化合物、例えばPGD2（DP1またはCRTH2）、またはトロンボキサンA2アンタゴニスト、例えばラマトロバン；
Th1またはTh2機能を調節する化合物、例えばPPARアゴニスト；
インターロイキン1レセプターアンタゴニスト、例えばキネレット；
インターロイキン10アゴニスト、例えばイロデカキン；
HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）；例えばロスバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチン；
粘液調節剤、例えばINS-37217、ジクアホソル、シベナデット（sibenadet）、CS-003、タルネタント、DNK-333、MSI-1956、ゲフィチニブ；
抗感染薬（抗生剤または抗ウイルス剤）および抗ヒスタミン剤を含むがこれらに限定されない抗アレルギー薬。
TNF-α阻害剤、例えばレミケードおよびCDP-870などの抗TNFモノクローナル抗体、およびエンブレルなどのTNFレセプター免疫グロブリン分子；
A2aアゴニスト、例えばEP1052264およびEP1241176記載のもの；
A2bアンタゴニスト、例えばWO2002/42298記載のもの；
ケモカインレセプター機能のモジュレータ、例えばSB-332235、SB-656933、SB-265610、SB-225002、MCP-1(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284などのCCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1およびCCR8のアンタゴニスト；
プロスタノイドレセプターの作用を調節する化合物、例えばPGD2（DP1またはCRTH2）、またはトロンボキサンA2アンタゴニスト、例えばラマトロバン；
Th1またはTh2機能を調節する化合物、例えばPPARアゴニスト；
インターロイキン1レセプターアンタゴニスト、例えばキネレット；
インターロイキン10アゴニスト、例えばイロデカキン；
HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）；例えばロスバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチン；
粘液調節剤、例えばINS-37217、ジクアホソル、シベナデット（sibenadet）、CS-003、タルネタント、DNK-333、MSI-1956、ゲフィチニブ；
抗感染薬（抗生剤または抗ウイルス剤）および抗ヒスタミン剤を含むがこれらに限定されない抗アレルギー薬。
第一および第二有効成分の重量比は変化しうり、各成分の有効量に依存するだろう。一般に、それぞれの有効量が用いられよう。
任意の適切な投与経路は哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明化合物を与えるために用いることができる。治療用途において、活性化合物は任意の好都合の、適切なまたは有効な経路により投与することができる。適切な投与経路は当業者に知られており、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼、鼻腔、口腔および肺を含む。
本発明化合物の予防的または治療的用量の規模はもちろん、用いられる具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、一般的健康および性別、投与時間、投与経路、排泄速度、任意の他の薬物の使用、および治療を受ける疾患の重篤度などの因子の範囲に依存して変化するだろう。一般に、吸入のための日用量範囲は、単一または分割用量にて約0.1μg〜約10 mg／ヒトの体重kg、好ましくは0.1μg〜約0.5 mg／kg、より好ましくは0.1μg〜50μg／kgの範囲内であろう。一方、いくつかの場合には、これらの限界外の投与量を用いることが必要であることがある。吸入による投与に適切な組成物は、知られており、そのような組成物における使用に知られている担体および／または希釈剤を含むことができる。組成物は0.01〜99重量%の活性化合物を含むことができる。好ましくは、単位用量は活性化合物を1μg〜10 mgの量にて含む。経口投与のために、適切な用量は10μg／kg〜100 mg／kg、好ましくは40μg／kg〜4 mg／kgである。
本発明の別の態様は、本発明化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物のように、用語「組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用を直接的または間接的にもたらす任意の生成物を含む生成物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物、別の有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は有効成分としての本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および適宜他の治療成分を含むこともできる。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸などの医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩、および第四級アンモニウム化合物と医薬的に許容される対イオンとの塩を意味する。
吸入による送達のために、活性化合物は好ましくは微粒子の形態である。それらはスプレー乾燥、凍結乾燥および微粉化などの種々の技術により製造することができる。
例の目的で、本発明の組成物は、噴霧器からの送達のための懸濁剤として、または例えば定量噴霧式吸入器（PMDI）における使用のための液体プロペラントにおけるエアロゾルとして製造することができる。PMDIにおける使用に適切なプロペラントは当業者に知られており、CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22（CCl2F2）およびHFA-152（C2H4F2）およびイソブタンを含む。
本発明の好ましい具体的態様において、本発明の組成物はドライパウダー吸入器（DPI）を用いた送達のための乾燥粉末形態である。多くのタイプのDPIは知られている。
投与による送達のための微粒子は、送達および放出を助ける賦形剤と製剤化することができる。例えば乾燥粉末製剤において、微粒子はDPIから肺への流入を助ける大きな担体粒子と製剤化することができる。適切な担体粒子は知られており、ラクトース粒子を含み；それらは90μmより大きな空気動力学的中央粒径を有することができる。
エアロゾル-ベースの製剤化の場合、例は：
本発明化合物 24 mg／容器
レシチン, NF濃縮液体 1.2 mg／容器
トリクロロフルオロメタン, NF 4.025 g／容器
ジクロロジフルオロメタン, NF 12.15 g／容器
本発明化合物 24 mg／容器
レシチン, NF濃縮液体 1.2 mg／容器
トリクロロフルオロメタン, NF 4.025 g／容器
ジクロロジフルオロメタン, NF 12.15 g／容器
活性化合物は用いられる吸入器系に応じて記載されているように投与することができる。活性化合物に加えて、投与形態はさらに、例えばプロペラント（例えば定量エアロゾルの場合にはFrigen）、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、香料、充填剤（例えば粉末吸入器の場合にはラクトース）などの賦形剤、または適切な場合にはさらなる活性化合物を含むことができる。
吸入の目的のために、多くの系は、患者に適当な吸入法を用いて、最適粒径のエアロゾルが生成し投与されることにより可能となる。アダプター（スペーサー、拡張機）および梨型容器（例えばNebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、および特に粉末吸入器の場合には定量エアロゾルのための一吹きの（puffer）スプレーを放出する自動装置（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多くの技術的解決法が入手可能である（例えばDiskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）または例えばEP-A-0505321記載の吸入器）。さらに、本発明化合物はマルチチャンバー装置に送達し、従って併用剤の送達を可能にすることができる。
合成方法
本発明化合物は、適当な物質を用いて以下の反応式および実施例の手順に従い製造することができ、さらに以下の具体例により説明される。さらに、本明細書に含まれる開示で記載される手順を利用することにより、当業者は特許請求の範囲の別の本発明化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は本発明と考えられる属のみを形成するものとして解釈されるものである。さらに実施例は本発明化合物の製造についての詳細を説明する。当業者は、以下の製造手順の条件および工程の知られている変形がこれらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。
本発明化合物は、適当な物質を用いて以下の反応式および実施例の手順に従い製造することができ、さらに以下の具体例により説明される。さらに、本明細書に含まれる開示で記載される手順を利用することにより、当業者は特許請求の範囲の別の本発明化合物を容易に製造することができる。しかし、実施例に説明される化合物は本発明と考えられる属のみを形成するものとして解釈されるものである。さらに実施例は本発明化合物の製造についての詳細を説明する。当業者は、以下の製造手順の条件および工程の知られている変形がこれらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。
本発明化合物は上記のように、その医薬的に許容される塩の形態で単離することができる。本発明化合物の製造に用いられる中間体における反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護し、化合物の形成をもたらす反応におけるそれらの望ましくない参加を回避することが必要となることがある。従来の保護基、例えば文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts in「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons, 1999）に記載されているものを用いることができる。
本発明化合物は反応式1-4に説明される経路に従い製造することができる。
反応式1
式(I-b)の化合物（ここに、Rc、RdおよびReはR1、R2およびR3について定義されているとおりであり、水素原子ではない）は、式(XXI)：
Re-W (XXI)
［式中、Wはハロゲン、トシレート、メシレートなどの脱離基である］
で示されるアルキル化剤との反応により式(I-a)の化合物から製造することができる。反応は溶媒、好ましくはDMF、クロロホルムまたはアセトニトリルの0℃から還流温度までの範囲で行うことができる。同様に、式(I-e)、(I-g)、(I-i)、(I-k)および(I-n)の化合物はそれぞれ、式(I-d)、(I-f)、(I-h)、(I-j)および(I-m)の化合物から製造することができる。
Re-W (XXI)
［式中、Wはハロゲン、トシレート、メシレートなどの脱離基である］
で示されるアルキル化剤との反応により式(I-a)の化合物から製造することができる。反応は溶媒、好ましくはDMF、クロロホルムまたはアセトニトリルの0℃から還流温度までの範囲で行うことができる。同様に、式(I-e)、(I-g)、(I-i)、(I-k)および(I-n)の化合物はそれぞれ、式(I-d)、(I-f)、(I-h)、(I-j)および(I-m)の化合物から製造することができる。
いくつかの化合物はキラル中心を含むことができ、従って当業者に知られており以下に説明される条件を用いたキラル分取用HPLC法により分離することができる鏡像異性体形態にて存在しうる。
一般式(I-a)の化合物は、一般式(XXII)：
RbM (XXII)
［式中、RaおよびRbは一般式(I)におけるR4およびR5について定義されているとおりであり、MはLiまたはMgBrなどの金属対イオンを示す］
で示される化合物との反応により一般式(II)：
で示される化合物から製造することができる。反応は、好ましくは-78℃〜溶媒の還流温度の範囲にてTHFまたはジエチルエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中にて行うことができる。
RbM (XXII)
［式中、RaおよびRbは一般式(I)におけるR4およびR5について定義されているとおりであり、MはLiまたはMgBrなどの金属対イオンを示す］
で示される化合物との反応により一般式(II)：
一般式(XXII)の化合物は当分野にてよく知られており、容易に入手可能であるか、または既知の方法により製造することができる。
一般式(II)の化合物は式(XXIII)：
RcRdNH (XXIII)
［式中、RcおよびRdは一般式(I)におけるR1およびR2について定義されているとおりである］
で示されるアミンとの反応により一般式(III)：
で示される化合物を製造することができる。反応は好ましくは0〜100℃の温度範囲で溶媒、好ましくはTHF/DCM中にて行う。
RcRdNH (XXIII)
［式中、RcおよびRdは一般式(I)におけるR1およびR2について定義されているとおりである］
で示されるアミンとの反応により一般式(III)：
一般式(XXIII)の化合物は当分野にてよく知られており、既知の方法により製造することができるか、または市販されている。
式(III)の化合物は、AIBNまたは過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下N-ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤との反応により一般式(IV)：
で示される化合物から製造することができる。反応は、好ましくは常温〜溶媒の還流温度の温度範囲でCCl4などの適切な溶媒中にて行うことができる。
式(IV)の化合物は、THF、DCM、水および好ましくは1,4-ジオキサンなどの溶媒中、好ましくは常温〜溶媒の還流温度の範囲での塩酸、硫酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸などの酸との反応により一般式(V)：
で示される化合物から製造することができる。
あるいは、式(IV)の化合物は、トリフェニルホスフィンなどのリガンドおよびナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度にてTHFなどの溶媒中ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムなどのパラジウム触媒を用いてパラジウム触媒環化により一般式(V)の化合物から製造することができる。
あるいは、式(IV)の化合物は文献（J. Chem. Soc. 1948, 1960）記載の方法に従い、式(XVI)：
で示される化合物から製造することができる。一般式(XVI)の化合物は当分野にて知られており、文献（tetrahedron 2002, 58(14), 2813）に記載の既知の方法により製造することができる。
あるいは、式(IV)の化合物は文献（J. Org. Chem., 1938, 2, 319）に記載の方法に従い、式(XVII)：
で示される化合物から製造することができる。一般式(XVII)の化合物は当分野にてよく知られており、GB2214180に記載の既知の方法により製造することができる。
一般式(V)の化合物はDCC/HOBtなどの適切なカップリング剤の存在下におけるプロパルギルアミンとの反応または多くの他の既知のカップリング法により、一般式(VI)：
で示される化合物から製造することができる。あるいは、式(VI)の化合物は、例えば酸塩化物に変換され、適宜適切な非求核塩基およびよく知られている条件で両立可能な溶媒の存在下にてアミドを形成することができる。一般式(VI)の化合物は容易に入手可能であるか、または既知の方法により製造することができる。
あるいは、一般式(I-a)の化合物は、式(II)の化合物の式(III)の化合物からの製造について記載の方法に従い、一般式(VII)：
で示される化合物から製造することができる。
一般式(VII)の化合物は、式(III)の化合物を式(IV)の化合物から製造するために用いられるものと同様の上記方法に従い、式(VIII)：
で示される化合物から製造することができる。
一般式(VIII)の化合物は、式(I-a)の化合物の式(II)の化合物からの製造についての上記の方法を用いて、式(IV)の化合物から製造することができる。
あるいは、式(VIII)の化合物は、式(IV)の化合物の式(XVII)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(XIX)：
で示される化合物から製造することができる。一般式(XIX)の化合物はGB2214180に記載のような既知の方法により製造することができる。
あるいは、式(VIII)の化合物は、式(IV)の化合物の式(V)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(XX)：
で示される化合物から製造することができる。
一般式(XX)の化合物は、式(V)の化合物の式(VI)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(XVIII)の化合物から製造することができる。
あるいは、式(I-b)の化合物は、上記の適切に置換されている第三級アミンによる四級化により式(VII)の化合物から直接製造することができる。
あるいは、式(I-a)の化合物（ここに、-NRcRdは第二級アミン（すなわちRcまたはRdの一つは水素原子である）である）は、式(I-a)の化合物（ここに、-NRcRdは-NH2基である）から適切に置換されているアルデヒドとの還元的アルキル化により製造することができる。反応は、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、有機溶媒、好ましくはジクロロエタン中にて行う。
式(I-d)および(I-e)の化合物は、アルキル化または上記の還元的アルキル化法により、および当業者によく知られている標準的方法に従い、式(I-c)の化合物から製造することができる。
式(I-c)の化合物は、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲にて、ジエチルエーテルもしくはTHFなどの非プロトン性溶媒中の水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはホウ素などの還元剤との反応により、または好ましくはEtOAcもしくはEtOHなどの適切な溶媒中のラネーニッケルなどの触媒の存在下における水素化により、一般式(IX)：
で示される化合物から製造することができる。
一般式(IX)の化合物は、溶媒、好ましくはエタノール中、好ましくは常温〜溶媒の還流温度の温度範囲にてテトラメチルグアニジンなどの非求核塩基の存在下、アセトンシアノヒドリンまたは無機シアン化物、好ましくはシアン化ナトリウムなどのシアン化物イオン源との反応により、一般式(VIII)の化合物から製造することができる。
式(I-f)の化合物は、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下DCMなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度にてトリエチルシランなどの還元剤との反応により、式(I-a)の化合物から製造することができる。
式(I-h)の化合物は、式(XXIV)：
RfY (XXIV)
［式中、Rfは一般式(I)のR6について定義されているとおりであり、Yはハロゲン、トシレート、メシレートなどの脱離基である］
で示されるアルキル化剤との反応により式(I-a)の化合物から製造することができる。反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、THFなどの溶媒中0℃〜溶媒の還流温度にて行う。
RfY (XXIV)
［式中、Rfは一般式(I)のR6について定義されているとおりであり、Yはハロゲン、トシレート、メシレートなどの脱離基である］
で示されるアルキル化剤との反応により式(I-a)の化合物から製造することができる。反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、THFなどの溶媒中0℃〜溶媒の還流温度にて行う。
一般式(I-m)の化合物は、式(I-d)の化合物の式(I-c)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(I-l)の化合物から製造することができる。
一般式(I-l)の化合物は、式(I-c)の化合物の式(IX)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(XIV)の化合物から製造することができる。
一般式(XIV)の化合物は、式(IX)の化合物の式(VII)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(XIII)の化合物から製造することができる。
あるいは、式(I-k)の化合物は、上記適切に置換されている第三級アミンによる四級化により、式(XIII)の化合物を直接製造することができる。
一般式(I-j)の化合物は、式(I-a)の化合物の式(VII)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(XIII)の化合物から製造することができる。
一般式(XIII)の化合物は、式(III)の化合物の式(IV)の化合物からの製造についての上記方法を用いて、式(XII)の化合物から製造することができる。
一般式(XII)の化合物は、文献（J. Org. Chem. 2006, 71(8), 3026）記載の方法に従い、エタノールなどの溶媒中、室温〜溶媒の還流温度にてラネーニッケルなどの還元剤との反応により、一般式(XI)：
で示される化合物から製造することができる。
一般式(XI)の化合物は、文献（J. Org. Chem. 2006, 71(8), 3026）記載の方法に従い、無水トリフルオロメタンスルホン酸の存在下DCMなどの溶媒中、0℃〜溶媒の還流温度における1-(メチルチオ)アセトンとの反応により、一般式(X)：
で示される化合物から製造することができる。
一般式(X)の化合物は当分野にてよく知られており、既知の方法により製造することができるか、または市販されている。
反応式4
式(XXIX)の化合物は、上記反応式1の式(VIII)の化合物から式(I-b)の化合物を製造するために用いられるものと同様の一連の反応を用いることにより、式(XXVI)の化合物を製造することができる。
式(XXVI)の化合物（ここに、RaおよびRbは同一である）は、THFまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、グリニヤ試薬などの適当な有機金属試薬による処理により、式(XXV)の化合物（ここに、Rは適切なアルキル基（エチルまたはメチルなど）である）から製造することができる。式(XXVI)の化合物（ここに、RaおよびRbは異なる）は、中間体アミド、好ましくはワインレブアミドに変換し、それぞれの有機金属試薬により段階的にRaおよびRbの導入を行うことにより、式(XXV)の化合物から製造することができる。
式(XXV)の化合物は文献（例えばHelv. Chim. Acta 1946, 29, 1957）にて知られている。
以下の非限定的な実施例は本発明を説明する。
以下の非限定的な実施例は本発明を説明する。
一般的な実験の詳細：
すべての反応は、特に明記されなければ、窒素雰囲気下で行った。
NMRスペクトルは、400MHzにて操作される5mm逆検出三重共鳴プローブを有するVarian Unity Inova 400スペクトロメータ、または400MHzにて操作される5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを有するBruker Avance DRX 400スペクトロメータ、または300MHzにて操作される標準5mm二重周波プローブを有するBruker Avance DPX 300スペクトロメータにより得た。シフトはテトラメチルシランに対するppmにて与えられる。
すべての反応は、特に明記されなければ、窒素雰囲気下で行った。
NMRスペクトルは、400MHzにて操作される5mm逆検出三重共鳴プローブを有するVarian Unity Inova 400スペクトロメータ、または400MHzにて操作される5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを有するBruker Avance DRX 400スペクトロメータ、または300MHzにて操作される標準5mm二重周波プローブを有するBruker Avance DPX 300スペクトロメータにより得た。シフトはテトラメチルシランに対するppmにて与えられる。
生成物がカラムクロマトグラフィーにより精製された場合、「フラッシュシリカ」は、クロマトグラフィーのためのシリカゲル、0.035〜0.070 mm（220〜440メッシュ）（例えばFlukaシリカゲル60）、およびカラム溶出で10 p.s.iまで加速される適用窒素圧を意味する。薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いた場合、プレートを有するシリカゲルTLC、典型的に蛍光指示体（254 nm）を有するアルミホイルプレート上の3×6 cmシリカゲル（例えばFluka 60778）を意味する。すべての溶媒および市販の試薬は入手したままで使用した。
HPLCにより精製される塩基性中心を含むすべての化合物は、特に明記されなければ、TFA塩として得た。
分取用HPLC条件：
C18逆相カラム（内径100×22.5 mm、7μm粒径を有するGenesisカラム）。230 nmにおけるUV検出。
LC/MS系
用いられる液体クロマトグラフィー質量分析（LC/MS）系：
分取用HPLC条件：
C18逆相カラム（内径100×22.5 mm、7μm粒径を有するGenesisカラム）。230 nmにおけるUV検出。
LC/MS系
用いられる液体クロマトグラフィー質量分析（LC/MS）系：
LC-MS法1
C18逆相カラム（5μm粒径を有する100×3.0 mm Higgins Clipeus）を有するWaters Platform LCT、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（254nmにおけるインラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン）
C18逆相カラム（5μm粒径を有する100×3.0 mm Higgins Clipeus）を有するWaters Platform LCT、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（254nmにおけるインラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン）
LC-MS法2
C18逆相カラム（30×4.6 mm Phenomenex Luna 3μm粒径）を有するWaters Platform LC、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（インラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
C18逆相カラム（30×4.6 mm Phenomenex Luna 3μm粒径）を有するWaters Platform LC、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（インラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
LC-MS法3
C18逆相カラム（30×4.6 mm Phenomenex Luna 3μm粒径）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（インラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
C18逆相カラム（30×4.6 mm Phenomenex Luna 3μm粒径）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（インラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
LC-MS法4
C18逆相カラム（3μm粒径を有する内径30×4.6 mm Phenomenex Luna）を有するWaters ZMD、溶媒A（0.1%ギ酸を含む水）および溶媒B（0.1%ギ酸を含むアセトニトリル）による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（インラインWaters 996 DAD検出器によるMSへの200μL/分 分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
C18逆相カラム（3μm粒径を有する内径30×4.6 mm Phenomenex Luna）を有するWaters ZMD、溶媒A（0.1%ギ酸を含む水）および溶媒B（0.1%ギ酸を含むアセトニトリル）による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（インラインWaters 996 DAD検出器によるMSへの200μL/分 分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）
LC-MS法5
C18逆相カラム（5μm 粒径を有する100×3.0 mm Higgins Clipeus）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（254nmにおけるインラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン）
C18逆相カラム（5μm 粒径を有する100×3.0 mm Higgins Clipeus）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（254nmにおけるインラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン）
LC-MS法6
C18逆相カラム（5μm粒径を有する100×3.0 mm Higgins Clipeus）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（254nmにおけるインラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン）
実験項で用いられる省略：
DCM = ジクロロメタン
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DMF = ジメチルホルムアミド
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
IMS = 工業用変性アルコール
MeOH = メタノール
RT = 室温
Rt = 保持時間
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
Sat = 飽和
C18逆相カラム（5μm粒径を有する100×3.0 mm Higgins Clipeus）を有するWaters Micromass ZQ、A：水＋0.1%ギ酸；B：アセトニトリル＋0.1%ギ酸による溶出。勾配：
勾配−時間 流速ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV（254nmにおけるインラインUV検出器によるMSへの100μl分割）
MSイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオン）
実験項で用いられる省略：
DCM = ジクロロメタン
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMAP = ジメチルアミノピリジン
DMF = ジメチルホルムアミド
EtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
IMS = 工業用変性アルコール
MeOH = メタノール
RT = 室温
Rt = 保持時間
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
Sat = 飽和
中間体の製造
中間体1
2-オキソ-2-フェニル-N-プロパ-2-イニル-アセトアミド。(V): Ra = Ph
塩化オキサリル6.1g（48mmol）をフェニルグリオキシル酸6.0g（40mmol）およびDMF 3滴の乾燥DCM 50ml溶液に加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣を乾燥DCM 50mlにとり、溶液を0℃まで冷却した。プロパルギルアミン2.2g（40 mmol）およびトリエチルアミン4.05g（40mmol）の混合物を10分間かけて慎重に加えた後、混合物を室温まで昇温した。撹拌を2.5時間続けた後、水10mlを加えた。混合物を1M HCl（2x20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（水性、2x20ml）、次いで食塩水で洗浄した。次いで有機相を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去した。残渣をシクロヘキサンで結晶化し、明茶色固体として生成物を得た。
収率: 5.75g, 76%
LC-MS（方法3）: Rt 2.47分, m/z 188 [MH+].
中間体1
塩化オキサリル6.1g（48mmol）をフェニルグリオキシル酸6.0g（40mmol）およびDMF 3滴の乾燥DCM 50ml溶液に加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣を乾燥DCM 50mlにとり、溶液を0℃まで冷却した。プロパルギルアミン2.2g（40 mmol）およびトリエチルアミン4.05g（40mmol）の混合物を10分間かけて慎重に加えた後、混合物を室温まで昇温した。撹拌を2.5時間続けた後、水10mlを加えた。混合物を1M HCl（2x20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（水性、2x20ml）、次いで食塩水で洗浄した。次いで有機相を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去した。残渣をシクロヘキサンで結晶化し、明茶色固体として生成物を得た。
収率: 5.75g, 76%
LC-MS（方法3）: Rt 2.47分, m/z 188 [MH+].
中間体2
(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン。(IV): Ra = Ph
メタンスルホン酸10g（104mmol）を2-オキソ-2-フェニル-N-プロパ-2-イニル-アセトアミド（中間体1）2.4g（12.83mmol）の1,4-ジオキサン20ml溶液に滴加した。得られた溶液を90℃にて66時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。暗残渣をDCMと水で分液した。DCMフラクションを1M HCl（2x）、飽和炭酸水素ナトリウム（2x）、次いで食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製は4:1 シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。これにより灰白色固体として生成物を得た。
収率: 1.0g (41%)
LC-MS（方法3）: Rt 2.94分, m/z 188 [MH+]
メタンスルホン酸10g（104mmol）を2-オキソ-2-フェニル-N-プロパ-2-イニル-アセトアミド（中間体1）2.4g（12.83mmol）の1,4-ジオキサン20ml溶液に滴加した。得られた溶液を90℃にて66時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。暗残渣をDCMと水で分液した。DCMフラクションを1M HCl（2x）、飽和炭酸水素ナトリウム（2x）、次いで食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製は4:1 シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。これにより灰白色固体として生成物を得た。
収率: 1.0g (41%)
LC-MS（方法3）: Rt 2.94分, m/z 188 [MH+]
中間体3
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン。(III): Ra = Ph
(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体2）0.8g（4.28mmol）、N-ブロモスクシンイミド0.9g（5.06mmol）および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)56mg（0.34mmol）の四塩化炭素8ml中の混合物を還流温度にて1.5時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、ろ過した。ろ液をDCM 20mlで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。これを乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去した。精製は4:1 シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。これにより黄色固体として生成物を得た。
収率: 0.9g（79%）
LC-MS（方法3）: Rt 3.26分, m/z 266, 268 [MH+]
(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体2）0.8g（4.28mmol）、N-ブロモスクシンイミド0.9g（5.06mmol）および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)56mg（0.34mmol）の四塩化炭素8ml中の混合物を還流温度にて1.5時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却し、ろ過した。ろ液をDCM 20mlで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。これを乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去した。精製は4:1 シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。これにより黄色固体として生成物を得た。
収率: 0.9g（79%）
LC-MS（方法3）: Rt 3.26分, m/z 266, 268 [MH+]
中間体4
(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン。(II): Ra = Ph, Rc, Rd = CH3
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体3）0.18g（0.68mmol）をジメチルアミンのTHF 3ml（6mmol）中の2M溶液に溶解した。混合物を常温にて1時間撹拌し、ほとんどすぐに析出物が形成された。溶媒を留去し、残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム（水性、5ml）で分液した。水相をDCMで抽出し、集めた有機相を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、橙色油状物として生成物を得、これを放置して結晶化した。
収率: 0.16g (99%)
LC-MS（方法2）: Rt 1.22分, m/z 231 [MH+]
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体3）0.18g（0.68mmol）をジメチルアミンのTHF 3ml（6mmol）中の2M溶液に溶解した。混合物を常温にて1時間撹拌し、ほとんどすぐに析出物が形成された。溶媒を留去し、残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム（水性、5ml）で分液した。水相をDCMで抽出し、集めた有機相を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、橙色油状物として生成物を得、これを放置して結晶化した。
収率: 0.16g (99%)
LC-MS（方法2）: Rt 1.22分, m/z 231 [MH+]
中間体3とメチルアミンの反応により同様の方法で製造されたものは：
中間体5
(5-メチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン。(II): Ra = Ph, Rc = CH3, Rd = H
収率: 2.37g（83%）
LCMS（方法3）: Rt 0.26および1.44分, m/z 217 [MH+]
中間体5
収率: 2.37g（83%）
LCMS（方法3）: Rt 0.26および1.44分, m/z 217 [MH+]
中間体6
シクロヘキシル-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール。(VIII): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル
(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体2）3.0g（16mmol）の乾燥THF32mL溶液を0℃にて窒素雰囲気下、塩化シクロヘキシルマグネシウムの2Mジエチルエーテル（10ml, 20mmol）溶液で10分かけて滴下処理した。得られた深黄色溶液を析出物が形成される間、0℃にて約30分間、次いで室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで再び冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（水性、10mL）で慎重に処理した。混合物を室温にて10分間撹拌した後、水10mLで希釈した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄した。集めた水相をDCM（3 x 20mL）で抽出し、集めた有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮し、粗生成物を得、これをエーテル10mLでトリチュレーションし、ろ過し、乾燥した。
収率: 3.65g（84%）
LCMS（方法3）: Rt 3.78分, m/z 272 [MH+]
(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体2）3.0g（16mmol）の乾燥THF32mL溶液を0℃にて窒素雰囲気下、塩化シクロヘキシルマグネシウムの2Mジエチルエーテル（10ml, 20mmol）溶液で10分かけて滴下処理した。得られた深黄色溶液を析出物が形成される間、0℃にて約30分間、次いで室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで再び冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（水性、10mL）で慎重に処理した。混合物を室温にて10分間撹拌した後、水10mLで希釈した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄した。集めた水相をDCM（3 x 20mL）で抽出し、集めた有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮し、粗生成物を得、これをエーテル10mLでトリチュレーションし、ろ過し、乾燥した。
収率: 3.65g（84%）
LCMS（方法3）: Rt 3.78分, m/z 272 [MH+]
中間体2と塩化シクロペンチルマグネシウムの反応により同様の方法で製造したものは：
中間体7
シクロペンチル-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール。(VIII): Ra = Ph, Rb = c-ペンチル
収率: 3.82g（70%）
LC-MS（方法2）: Rt 3.68分 258 [MH+]
中間体7
収率: 3.82g（70%）
LC-MS（方法2）: Rt 3.68分 258 [MH+]
中間体2と臭化フェニルマグネシウムの反応により同様の方法で製造したものは：
中間体8
(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール。(VIII): Ra, Rb = Ph
収率: 2.06g（73%）
LC-MS（方法3）: Rt 3.78分 272 [MH+]
中間体8
収率: 2.06g（73%）
LC-MS（方法3）: Rt 3.78分 272 [MH+]
中間体9
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール。(VII): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル
シクロヘキシル-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール（中間体6）3.0g（11.1mmol）の1,2-ジクロロエタン22mL溶液をN-ブロモ-スクシンイミド2.16g（12.2mmol）、次いで2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) 0.18g（2.1mmol）で処理した。混合物を80℃まで2.5時間加熱した後、室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、集めた水層をDCMで抽出した。集めた有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮し、粗生成物を茶色油状物として得た。精製は33-100% DCM/シクロヘキサン、次いで25% EtOAc/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。
収率: 1.85g（48%）
LCMS（方法3）: Rt 4.27分, m/z 350, 352 [MH+]
シクロヘキシル-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール（中間体6）3.0g（11.1mmol）の1,2-ジクロロエタン22mL溶液をN-ブロモ-スクシンイミド2.16g（12.2mmol）、次いで2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル) 0.18g（2.1mmol）で処理した。混合物を80℃まで2.5時間加熱した後、室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、集めた水層をDCMで抽出した。集めた有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮し、粗生成物を茶色油状物として得た。精製は33-100% DCM/シクロヘキサン、次いで25% EtOAc/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。
収率: 1.85g（48%）
LCMS（方法3）: Rt 4.27分, m/z 350, 352 [MH+]
中間体7からの同様の方法で製造したものは：
中間体10
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロペンチル-フェニル-メタノール。(VII): Ra = Ph, Rb = c-ペンチル
収率: 10.7g（83%）
LCMS（方法3）: Rt 3.90分, m/z 336, 338 [MH+]
中間体10
収率: 10.7g（83%）
LCMS（方法3）: Rt 3.90分, m/z 336, 338 [MH+]
中間体8からの同様の方法で製造したものは：
中間体11
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール。(VII): Ra, Rb = Ph
収率: 1.63g（63%）
LCMS（方法4）: Rt 3.53 m/z 326, 328 [MH+-H2O]
中間体11
収率: 1.63g（63%）
LCMS（方法4）: Rt 3.53 m/z 326, 328 [MH+-H2O]
中間体12
[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-アセトニトリル。(IX): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル
±-(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（中間体9）1.05 g（3.0 mmol）のIMS 15 mL溶液に、シアン化ナトリウム169 mg（3.45 mmol）を加えた。混合物を70℃にて1時間加熱した後、減圧濃縮し、酢酸エチル30 mLと水30 mLで分液した。水相を酢酸エチル（2 x 30 mL）で抽出し、集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して橙色油状物を得た。40%酢酸エチル：60%シクロヘキサン混合物を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、次いでヘキサンを用いたDCMからの再結晶により、標記化合物を白色結晶固体として得た。
収率: 700 mg（79%）
LC-MS（方法3）: Rt 3.66分, m/z 279 [MH+-H2O].
±-(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（中間体9）1.05 g（3.0 mmol）のIMS 15 mL溶液に、シアン化ナトリウム169 mg（3.45 mmol）を加えた。混合物を70℃にて1時間加熱した後、減圧濃縮し、酢酸エチル30 mLと水30 mLで分液した。水相を酢酸エチル（2 x 30 mL）で抽出し、集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して橙色油状物を得た。40%酢酸エチル：60%シクロヘキサン混合物を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、次いでヘキサンを用いたDCMからの再結晶により、標記化合物を白色結晶固体として得た。
収率: 700 mg（79%）
LC-MS（方法3）: Rt 3.66分, m/z 279 [MH+-H2O].
中間体11からの同様の方法で製造したものは：
中間体13
[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)オキサゾール-5-イル]-アセトニトリル。(IX): Ra, Rb = Ph
収率: 0.11g（54%）
LC-MS（方法3）: Rt 2.96分 m/z 291 [MH+]
中間体13
収率: 0.11g（54%）
LC-MS（方法3）: Rt 2.96分 m/z 291 [MH+]
中間体14
2-(1,1-ジフェニル-エチル)-5-メチル-4-メチルスルファニル-オキサゾール。(XI): Ra, Rb = Ph, Rg = CH3
1-メチルチオ-2-プロパノン0.98mL（9.7mmol）の乾燥DCM 13 mL無色溶液に、0℃にて窒素雰囲気下、無水トリフルオロメタンスルホン酸1.62mL（9.7mmol）の乾燥DCM 10mL溶液を滴加した。得られた黄色溶液を0℃にて1時間撹拌した後、2,2-ジフェニルプロピオニトリル1g（4.8mmol）の乾燥DCM 10mL溶液を急速に滴加した。反応混合物を0℃にて2時間、次いで0℃〜室温で5日間撹拌し、暗赤色となった。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に処理した。相を分離し、水層をDCM（x2）で抽出した。集めた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、暗粘性油状物1.67gを得た。粗生成物を5%ジエチルエーテル／シクロヘキサン（Rf = 0.25）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得、これを放置して結晶化した。
収率: 0.79g（53%）
LCMS（方法2）: Rt 4.37分 m/z 310 [MH+]
1-メチルチオ-2-プロパノン0.98mL（9.7mmol）の乾燥DCM 13 mL無色溶液に、0℃にて窒素雰囲気下、無水トリフルオロメタンスルホン酸1.62mL（9.7mmol）の乾燥DCM 10mL溶液を滴加した。得られた黄色溶液を0℃にて1時間撹拌した後、2,2-ジフェニルプロピオニトリル1g（4.8mmol）の乾燥DCM 10mL溶液を急速に滴加した。反応混合物を0℃にて2時間、次いで0℃〜室温で5日間撹拌し、暗赤色となった。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に処理した。相を分離し、水層をDCM（x2）で抽出した。集めた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、暗粘性油状物1.67gを得た。粗生成物を5%ジエチルエーテル／シクロヘキサン（Rf = 0.25）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得、これを放置して結晶化した。
収率: 0.79g（53%）
LCMS（方法2）: Rt 4.37分 m/z 310 [MH+]
中間体15
2-(1,1-ジフェニル-エチル)-5-メチル-オキサゾール。(XII): Ra, Rb = Ph, Rg = CH3
2-(1,1-ジフェニル-エチル)-5-メチル-4-メチルスルファニル-オキサゾール（中間体14）0.70g（2.3mmol）のIMS 15mL懸濁液を昇温し、溶解した。ラネーニッケル2800（〜3g）を加え、気体が急速に発生した。反応混合物を還流温度にて窒素雰囲気下、撹拌した。1.25時間後、LCMSは出発物質：生成物の1:1混合物を示し、さらに1時間後には変化がなかった。別のラネーニッケル2800 3gを加え、反応混合物を還流温度にて1時間撹拌した。Tlcはすべての出発物質が反応したことを示した。触媒をハイ・フロー（hi-flow）でろ過し、揮発物を留去し、無色粘性油状物0.57gを得た。油状物を15% EtOAc/シクロヘキサン（Rf = 0.36）で溶出したシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 0.57g（89%）
LCMS（方法2）: Rt 3.96分 m/z 264 [MH+]
2-(1,1-ジフェニル-エチル)-5-メチル-4-メチルスルファニル-オキサゾール（中間体14）0.70g（2.3mmol）のIMS 15mL懸濁液を昇温し、溶解した。ラネーニッケル2800（〜3g）を加え、気体が急速に発生した。反応混合物を還流温度にて窒素雰囲気下、撹拌した。1.25時間後、LCMSは出発物質：生成物の1:1混合物を示し、さらに1時間後には変化がなかった。別のラネーニッケル2800 3gを加え、反応混合物を還流温度にて1時間撹拌した。Tlcはすべての出発物質が反応したことを示した。触媒をハイ・フロー（hi-flow）でろ過し、揮発物を留去し、無色粘性油状物0.57gを得た。油状物を15% EtOAc/シクロヘキサン（Rf = 0.36）で溶出したシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 0.57g（89%）
LCMS（方法2）: Rt 3.96分 m/z 264 [MH+]
中間体16
5-ブロモメチル-2-(1,1-ジフェニル-エチル)-オキサゾール。(XIII): Ra, Rb = Ph, Rg = CH3
中間体9を製造するために用いた方法に従い中間体15から製造した。
収率: 0.75g（定量的)
LCMS（方法2）: Rt 4.06分 m/z 342, 344 [MH+]
中間体9を製造するために用いた方法に従い中間体15から製造した。
収率: 0.75g（定量的)
LCMS（方法2）: Rt 4.06分 m/z 342, 344 [MH+]
中間体17
メタンスルホン酸 8-メトキシ-オクチルエステル。
ジイソプロピルエチルアミン170mg（1.49mmol）を8-メトキシ-オクタン-1-オール217mg（1.35mmol）の乾燥DCM 1mL溶液に加えた。溶液を氷浴中にて冷却し、塩化メタンスルホニル170mg（1.49mmol）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を常温まで終夜昇温させた。Tlcはある程度の出発物質の存在を示した。さらに塩化メタンスルホニル231mg（2.01mmol）を加え、溶液を常温にて終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、相を分離した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。粗生成物をジエチルエーテル：シクロヘキサン（1:1）、次いでジエチルエーテル：シクロヘキサン（2:1）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物として得た。8-メトキシ-オクタン-1-オールは文献（Synthesis 2004, 4, 595）に記載の方法に従い、製造することができる。
収率: 135mg（42%）
LCMS（方法2）: Rt 3.14分, 質量イオンは観察されなかった。
ジイソプロピルエチルアミン170mg（1.49mmol）を8-メトキシ-オクタン-1-オール217mg（1.35mmol）の乾燥DCM 1mL溶液に加えた。溶液を氷浴中にて冷却し、塩化メタンスルホニル170mg（1.49mmol）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を常温まで終夜昇温させた。Tlcはある程度の出発物質の存在を示した。さらに塩化メタンスルホニル231mg（2.01mmol）を加え、溶液を常温にて終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、相を分離した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。粗生成物をジエチルエーテル：シクロヘキサン（1:1）、次いでジエチルエーテル：シクロヘキサン（2:1）で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物として得た。8-メトキシ-オクタン-1-オールは文献（Synthesis 2004, 4, 595）に記載の方法に従い、製造することができる。
収率: 135mg（42%）
LCMS（方法2）: Rt 3.14分, 質量イオンは観察されなかった。
中間体18
メタンスルホン酸 8-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-オクチルエステル。
標記化合物は、8-メトキシ-オクタン-1-オールの代わりに（8-ヒドロキシ-オクチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて中間体17の製造について記載された手順に従い製造した。(8-ヒドロキシ-オクチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルはUS2005277688またはUS2004254219に記載の方法に従い製造することができる。
収率: 225mg（71%）
1H NMR (CDCl3): δ1.20-1.57 (m, 19H), 1.75 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 4.22 (t, 2H).
標記化合物は、8-メトキシ-オクタン-1-オールの代わりに（8-ヒドロキシ-オクチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて中間体17の製造について記載された手順に従い製造した。(8-ヒドロキシ-オクチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルはUS2005277688またはUS2004254219に記載の方法に従い製造することができる。
収率: 225mg（71%）
1H NMR (CDCl3): δ1.20-1.57 (m, 19H), 1.75 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 4.22 (t, 2H).
中間体19
2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エタノール。
4-(ブロモメチル)フェニル酢酸458mg（2.0mmol）のトルエン10mLおよびTHF 8mL溶液を窒素雰囲気下、ボラン-硫化ジメチル錯体の2M THF（2mL, 4.0mmol）溶液で処理し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。LCMSにより反応の発生が確認されなかった。ボラン-硫化ジメチル錯体1.5mL（3.0mmol）をさらに加え、反応物を2時間撹拌した。EtOAcおよび水を加え、相を分離した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
収率: 347mg（81%）
1H NMR (CDCl3): δ2.89 (t, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
4-(ブロモメチル)フェニル酢酸458mg（2.0mmol）のトルエン10mLおよびTHF 8mL溶液を窒素雰囲気下、ボラン-硫化ジメチル錯体の2M THF（2mL, 4.0mmol）溶液で処理し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。LCMSにより反応の発生が確認されなかった。ボラン-硫化ジメチル錯体1.5mL（3.0mmol）をさらに加え、反応物を2時間撹拌した。EtOAcおよび水を加え、相を分離した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
収率: 347mg（81%）
1H NMR (CDCl3): δ2.89 (t, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.86 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
中間体20
2-{4-[(ベンジル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-エタノール。
2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エタノール（中間体19）347mg（1.6mmol）のアセトニトリル15mL溶液を炭酸カリウム557mg（4.0mmol）、次いでN-メチルベンジルアミン293mg（2.4mmol）で処理した。反応物を還流温度にて6時間撹拌し、LCMSは出発物質の完全な変換を示した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣をEtOAcと水で分液し、相を分離した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。粗生成物をDCM〜1% MeOH/DCMで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物として得た。
収率: 258mg（63%）
1H NMR (CDCl3): δ2.09 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H).
2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エタノール（中間体19）347mg（1.6mmol）のアセトニトリル15mL溶液を炭酸カリウム557mg（4.0mmol）、次いでN-メチルベンジルアミン293mg（2.4mmol）で処理した。反応物を還流温度にて6時間撹拌し、LCMSは出発物質の完全な変換を示した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣をEtOAcと水で分液し、相を分離した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。粗生成物をDCM〜1% MeOH/DCMで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物として得た。
収率: 258mg（63%）
1H NMR (CDCl3): δ2.09 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H).
中間体21
2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エタノール。
2-{4-[(ベンジル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-エタノール（中間体20）258mg（1.0mmol）のIMS 10mL溶液をカーボン上20%水酸化パラジウム50mgで処理した。反応混合物を水素雰囲気下3時間撹拌し、LCMSは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を留去した。10% MeOH/DCMを用いて粗生成物をSCX-2カートリッジに充填し、不純物をMeOH/DCMで洗い流したカラムにより除去した。カラムは1:1 2Mメタノール性アンモニア／DCMで溶出し、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
収率: 91mg（55%）
1H NMR (MeOD): δ2.35 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 7.18-7.25 (m, 4H).
2-{4-[(ベンジル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-エタノール（中間体20）258mg（1.0mmol）のIMS 10mL溶液をカーボン上20%水酸化パラジウム50mgで処理した。反応混合物を水素雰囲気下3時間撹拌し、LCMSは出発物質の完全な変換を示した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を留去した。10% MeOH/DCMを用いて粗生成物をSCX-2カートリッジに充填し、不純物をMeOH/DCMで洗い流したカラムにより除去した。カラムは1:1 2Mメタノール性アンモニア／DCMで溶出し、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
収率: 91mg（55%）
1H NMR (MeOD): δ2.35 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 7.18-7.25 (m, 4H).
中間体22
[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンジル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エタノール（中間体21）91mg（0.55mmol）の乾燥DCM 3mL溶液を0℃にてジ-tert-ブチルカーボネート144mg（0.66mmol）の乾燥DCM 2mL溶液で滴下処理し、反応混合物を室温まで昇温した。2時間後、水を加え、混合物を10分間撹拌した。二層を分離し、有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
収率: 146mg（定量的）
1H NMR (CDCl3): δ1.48 (s, 9H), 2.81 (br s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (br t, 2H), 4.40 (br s, 2H), 7.14-7.22 (m, 4H).
2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エタノール（中間体21）91mg（0.55mmol）の乾燥DCM 3mL溶液を0℃にてジ-tert-ブチルカーボネート144mg（0.66mmol）の乾燥DCM 2mL溶液で滴下処理し、反応混合物を室温まで昇温した。2時間後、水を加え、混合物を10分間撹拌した。二層を分離し、有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
収率: 146mg（定量的）
1H NMR (CDCl3): δ1.48 (s, 9H), 2.81 (br s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (br t, 2H), 4.40 (br s, 2H), 7.14-7.22 (m, 4H).
中間体23
メタンスルホン酸2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-エチルエステル。
8-メトキシ-オクタン-1-オールの代わりに中間体22を用いて中間体17の製造について記載された手順に従い、標記化合物を製造した。
収率: 106mg（50%）
1H NMR (CDCl3): δ1.48 (s, 9H), 2.75-2.84 (br s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 4.36-4.44 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 4H).
8-メトキシ-オクタン-1-オールの代わりに中間体22を用いて中間体17の製造について記載された手順に従い、標記化合物を製造した。
収率: 106mg（50%）
1H NMR (CDCl3): δ1.48 (s, 9H), 2.75-2.84 (br s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 4.36-4.44 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 4H).
中間体24
4-(3-ブロモ-プロポキシ)-ベンゼンスルホンアミド。
4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド4.1g（23mmol）、1,3-ジブロモプロパン6.83g（34mmol）および炭酸カリウム3.17g（23mmol）のアセトニトリル35mL懸濁液を55℃にて終夜加熱した。混合物を常温まで冷却し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残渣を得、これをDCMと0.1M水性NaOHで分液した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。精製はシクロヘキサンおよびジエチルエーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールでの再結晶により行った。
収率: 483mg（7%）
LCMS（方法2）: Rt 3.01分, 質量イオンは観察されなかった。
4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド4.1g（23mmol）、1,3-ジブロモプロパン6.83g（34mmol）および炭酸カリウム3.17g（23mmol）のアセトニトリル35mL懸濁液を55℃にて終夜加熱した。混合物を常温まで冷却し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残渣を得、これをDCMと0.1M水性NaOHで分液した。有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。精製はシクロヘキサンおよびジエチルエーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いでイソプロパノールでの再結晶により行った。
収率: 483mg（7%）
LCMS（方法2）: Rt 3.01分, 質量イオンは観察されなかった。
中間体25
(9-ヒドロキシ-ノニル)-メチル-アンモニウムブロミド。
9-ブロモ-1-ノナノール10.2 g（45.7 mmol）のIMS 50 mL溶液に、0℃にてメチルアミンの溶液57 mL（EtOH中8M、456 mmol）を加えた。0℃にて30分後、反応混合物を室温まで昇温し、26時間撹拌した。溶媒を留去し、白色固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 9.97 g, 86%.
LC-MS（方法3）: Rt 1.51分, m/z 174 [MH+].
9-ブロモ-1-ノナノール10.2 g（45.7 mmol）のIMS 50 mL溶液に、0℃にてメチルアミンの溶液57 mL（EtOH中8M、456 mmol）を加えた。0℃にて30分後、反応混合物を室温まで昇温し、26時間撹拌した。溶媒を留去し、白色固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレーションし、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 9.97 g, 86%.
LC-MS（方法3）: Rt 1.51分, m/z 174 [MH+].
中間体26
9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノナン-1-オール。
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール1.0 g（2.86 mmol）を(9-ヒドロキシ-ノニル)-メチル-アンモニウムブロミド686 mg（2.86 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.0 mL（5.7 mmol）の乾燥DCM溶液に加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した後、飽和水性NaHCO3を加えた。相を分離し、水層をDCMで抽出した。集めた有機層を乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、黄色油状物を得た。溶出液として5-10% MeOH/DCMの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 0.80 g, 63%.
LC-MS（方法2）: Rt 2.42分, m/z 443 [MH+].
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール1.0 g（2.86 mmol）を(9-ヒドロキシ-ノニル)-メチル-アンモニウムブロミド686 mg（2.86 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.0 mL（5.7 mmol）の乾燥DCM溶液に加えた。混合物を室温にて4時間撹拌した後、飽和水性NaHCO3を加えた。相を分離し、水層をDCMで抽出した。集めた有機層を乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、黄色油状物を得た。溶出液として5-10% MeOH/DCMの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 0.80 g, 63%.
LC-MS（方法2）: Rt 2.42分, m/z 443 [MH+].
中間体27
9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノナナール
DMSO 0.17 mL（2.3 mmol）の乾燥DCM 3 mL溶液を、塩化オキサリル94μLの乾燥DCM 3 mL溶液に窒素雰囲気下-78℃にて滴加した。次いで9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノナン-1-オール0.49 g（1.1 mmol）の乾燥DCM 5 mL溶液を加え、反応混合物を-78℃にて15分間撹拌した。トリエチルアミン0.62 mL（4.4 mmol）を加え、反応混合物を室温まで昇温した。1時間後、飽和NaHCO3（水性）を加え、相を分離し、水層をDCMで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、黄色／茶色粘性油状物を得た。粗生成物を同じ反応条件下に置き、さらに出発物質を変換し、黄色粘性油状物と固体を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレーションし、上清を濃縮して乾燥し、固形泡状物を得、これをさらに精製せずに用いた。
収率: 0.59 g.
LC-MS（方法2）: Rt 2.74分, m/z 441 [MH+].
DMSO 0.17 mL（2.3 mmol）の乾燥DCM 3 mL溶液を、塩化オキサリル94μLの乾燥DCM 3 mL溶液に窒素雰囲気下-78℃にて滴加した。次いで9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノナン-1-オール0.49 g（1.1 mmol）の乾燥DCM 5 mL溶液を加え、反応混合物を-78℃にて15分間撹拌した。トリエチルアミン0.62 mL（4.4 mmol）を加え、反応混合物を室温まで昇温した。1時間後、飽和NaHCO3（水性）を加え、相を分離し、水層をDCMで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、黄色／茶色粘性油状物を得た。粗生成物を同じ反応条件下に置き、さらに出発物質を変換し、黄色粘性油状物と固体を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレーションし、上清を濃縮して乾燥し、固形泡状物を得、これをさらに精製せずに用いた。
収率: 0.59 g.
LC-MS（方法2）: Rt 2.74分, m/z 441 [MH+].
中間体28
5-[(R)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノニルアミノ)-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノナナール0.49 g（1.1 mmol）、5-[(R)-2-アミノ-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン0.37 g（1.1 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.33 g（1.6 mmol）の乾燥DCE 10 mL中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて19時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を溶出液としてDCM/MeOH/酢酸/水（120:15:3:2）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を非常に明るい茶色ガム状物として得た。残渣をMeOHにとり、SCX-2カートリッジに通し、MeOH中の2M アンモニア溶液を用いて遊離した。溶媒を減圧留去し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として黄／緑ガム状物として得た。
収率: 78 mg, 9%.
LC-MS（方法2）: Rt 2.64分, m/z 760 [MH+].
9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノナナール0.49 g（1.1 mmol）、5-[(R)-2-アミノ-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン0.37 g（1.1 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.33 g（1.6 mmol）の乾燥DCE 10 mL中の混合物を窒素雰囲気下、室温にて19時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を溶出液としてDCM/MeOH/酢酸/水（120:15:3:2）の混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を非常に明るい茶色ガム状物として得た。残渣をMeOHにとり、SCX-2カートリッジに通し、MeOH中の2M アンモニア溶液を用いて遊離した。溶媒を減圧留去し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として黄／緑ガム状物として得た。
収率: 78 mg, 9%.
LC-MS（方法2）: Rt 2.64分, m/z 760 [MH+].
中間体29
5-メチルチアゾール-2-カルボン酸エチルエステル
文献（Helv. Chim. Acta., 1946 (29), 1957）に従い製造した。
文献（Helv. Chim. Acta., 1946 (29), 1957）に従い製造した。
中間体30
(5-メチルチアゾール-2イル)ジフェニルメタノール
中間体29（0.24 g, 1.402 mmol）の無水THF 7ml氷冷溶液に、窒素雰囲気下、臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル中の3M溶液（0.934 ml, 2.80 mmol）を滴加した。添加が完了してすぐに、反応混合物を室温まで昇温し、20分間撹拌した。この期間後、溶液を1M HClに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（水性）、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。残渣をイソ-ヘキサン中10% EtOAcで溶出したカラムクロマトグラフィー（SiO2, 40g）に適用し、所望の物質を得た。
収率 = 0.27 g（67%）
LC-MS（方法6）: Rt 3.20分, m/z 282 [MH]+.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.4 (1H, m), 7.3 (4H, m), 7.3-7.2 (6H, m), 7.1 (1H, s) and 2.4 (3H, d).
中間体29（0.24 g, 1.402 mmol）の無水THF 7ml氷冷溶液に、窒素雰囲気下、臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル中の3M溶液（0.934 ml, 2.80 mmol）を滴加した。添加が完了してすぐに、反応混合物を室温まで昇温し、20分間撹拌した。この期間後、溶液を1M HClに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（水性）、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。残渣をイソ-ヘキサン中10% EtOAcで溶出したカラムクロマトグラフィー（SiO2, 40g）に適用し、所望の物質を得た。
収率 = 0.27 g（67%）
LC-MS（方法6）: Rt 3.20分, m/z 282 [MH]+.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.4 (1H, m), 7.3 (4H, m), 7.3-7.2 (6H, m), 7.1 (1H, s) and 2.4 (3H, d).
中間体31
メタンスルホン酸2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-エチルエステル
文献（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(28), 8206）に記載の手順と同様の方法にて製造した。
LC-MS（方法4): Rt 2.44分, 分子イオンは観察されなかった。
文献（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(28), 8206）に記載の手順と同様の方法にて製造した。
LC-MS（方法4): Rt 2.44分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体32
メタンスルホン酸 2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチルエステル
中間体31と同様の方法にて製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 3.34分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体31と同様の方法にて製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 3.34分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体33
メタンスルホン酸 2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチルエステル
中間体31と同様の方法にて製造した。
LC-MS（方法4): Rt 3.59分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体31と同様の方法にて製造した。
LC-MS（方法4): Rt 3.59分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体34
1-ベンジルオキシ-3-メチル-3-フェノキシブタン
(3-メチル-ブタ-3-エニルオキシメチル)-ベンゼン4.22g（23.9mmol）およびフェノール2.25g（23.9mmol）の乾燥DCM 20mL溶液に、窒素雰囲気下、BF3・Et2O 0.582mL（4.78mmol）を加えた。溶液を常温にて終夜撹拌し、H2Oを加え、相を分離した。水相をDCM（×2）で抽出し、有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去し、油状物を得た。粗生成物をシクロヘキサン〜シクロヘキサン中5%ジエチルエーテルの勾配で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 0.9g（14%）
LC-MS（方法4): Rt 4.47分, 分子イオンは観察されなかった。
(3-メチル-ブタ-3-エニルオキシメチル)-ベンゼン4.22g（23.9mmol）およびフェノール2.25g（23.9mmol）の乾燥DCM 20mL溶液に、窒素雰囲気下、BF3・Et2O 0.582mL（4.78mmol）を加えた。溶液を常温にて終夜撹拌し、H2Oを加え、相を分離した。水相をDCM（×2）で抽出し、有機層を乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去し、油状物を得た。粗生成物をシクロヘキサン〜シクロヘキサン中5%ジエチルエーテルの勾配で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 0.9g（14%）
LC-MS（方法4): Rt 4.47分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体35
3-メチル-3-フェノキシ-ブタン-1-オール
カーボン上水酸化パラジウム(II)（20重量%, 150mg）、次いで冷却IMS 5mlおよび(3-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-プロポキシ)-ベンゼン0.73g（2.7mmol）を不活性雰囲気下フラスコに加えた。フラスコを水素（×3）でパージし、混合物を常温にて終夜水素風船下、撹拌した。混合物を不活性雰囲気下セライトろ過し、ろ液の溶媒を留去し、粗生成物を得、これをシクロヘキサン〜シクロヘキサン中50%ジエチルエーテルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 71mg, 14%
LC-MS（方法4）: Rt 2.87分, 分子イオンは観察されなかった。
カーボン上水酸化パラジウム(II)（20重量%, 150mg）、次いで冷却IMS 5mlおよび(3-ベンジルオキシ-1,1-ジメチル-プロポキシ)-ベンゼン0.73g（2.7mmol）を不活性雰囲気下フラスコに加えた。フラスコを水素（×3）でパージし、混合物を常温にて終夜水素風船下、撹拌した。混合物を不活性雰囲気下セライトろ過し、ろ液の溶媒を留去し、粗生成物を得、これをシクロヘキサン〜シクロヘキサン中50%ジエチルエーテルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率: 71mg, 14%
LC-MS（方法4）: Rt 2.87分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体36
メタンスルホン酸 3-メチル-3-フェノキシ-ブチルエステル
標記化合物を中間体17の製造について記載の手順に従い、製造した。
収率: 37mg, 37%
LC-MS（方法2）: Rt 3.45分, 分子イオンは観察されなかった。
標記化合物を中間体17の製造について記載の手順に従い、製造した。
収率: 37mg, 37%
LC-MS（方法2）: Rt 3.45分, 分子イオンは観察されなかった。
中間体37
[2-(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-アセトニトリル。(IX): Ra = Ph, Rb = c-ペンチル
中間体12の製造について用いられた方法に従い、製造した。
収率: 0.75 g（57 %）
LC-MS（方法4）: Rt 3.47分, m/z 265 [MH+-H2O].
中間体12の製造について用いられた方法に従い、製造した。
収率: 0.75 g（57 %）
LC-MS（方法4）: Rt 3.47分, m/z 265 [MH+-H2O].
実施例
反応式5
反応式5に示された経路を用いて次の化合物を製造した。
反応式5に示された経路を用いて次の化合物を製造した。
実施例1
(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール。(I-a): Ra, Rb = Ph, Rc, Rd = CH3
臭化フェニルマグネシウム（THF中1M溶液0.75 ml, 0.75mmol）を(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体4）0.15g（0.65mmol）の乾燥THF 1.5ml冷却（0℃）溶液に滴加した。混合物を1.5時間冷却下、撹拌した後、さらに臭化フェニルマグネシウム（THF中1M溶液0.4ml, 0.4 mmol）を滴加した。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、過剰の飽和塩化アンモニウム溶液（水性）で処理した。混合物をDCM（×2）で抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製は、0.1%TFAを含む5-70%アセトニトリル／水で18.5分かけて溶出したHPLCにより達成した。
収率: 0.19g（69%, そのTFA塩として）
LC-MS（方法1）: Rt 5.56分, m/z 309 [MH+]
LC-MS（方法3）: Rt 1.72分, m/z 309 [MH+]
1H NMR (DMSO-d6): δ2.74 (s, 6H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 10H), 7.40 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H).
この物質のサンプルは、MeOH（×3）、次いで2Mアンモニア／MeOH（×3）で溶出したSCX-2カートリッジに通すことにより、遊離塩基に変換し、所望の化合物を白色固体として得た。
LC-MS（方法1）: Rt 5.68分, m/z 309 [MH+]
1H NMR (DMSO-d6): δ2.12 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H) 7.22-7.34 (m, 10H).
臭化フェニルマグネシウム（THF中1M溶液0.75 ml, 0.75mmol）を(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノン（中間体4）0.15g（0.65mmol）の乾燥THF 1.5ml冷却（0℃）溶液に滴加した。混合物を1.5時間冷却下、撹拌した後、さらに臭化フェニルマグネシウム（THF中1M溶液0.4ml, 0.4 mmol）を滴加した。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、過剰の飽和塩化アンモニウム溶液（水性）で処理した。混合物をDCM（×2）で抽出し、集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製は、0.1%TFAを含む5-70%アセトニトリル／水で18.5分かけて溶出したHPLCにより達成した。
収率: 0.19g（69%, そのTFA塩として）
LC-MS（方法1）: Rt 5.56分, m/z 309 [MH+]
LC-MS（方法3）: Rt 1.72分, m/z 309 [MH+]
1H NMR (DMSO-d6): δ2.74 (s, 6H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 10H), 7.40 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H).
この物質のサンプルは、MeOH（×3）、次いで2Mアンモニア／MeOH（×3）で溶出したSCX-2カートリッジに通すことにより、遊離塩基に変換し、所望の化合物を白色固体として得た。
LC-MS（方法1）: Rt 5.68分, m/z 309 [MH+]
1H NMR (DMSO-d6): δ2.12 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H) 7.22-7.34 (m, 10H).
実施例2
[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムホルメート。(I-b): Ra = Rb = Ph, Rc, Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル。
(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール（実施例1, 24mg, 0.078mmol）のアセトニトリル0.3mLおよびクロロホルム0.5mL溶液を臭化3-フェノキシプロピル（37μL, 0.23mmol）で処理し、反応混合物を室温にて終夜、次いで50℃にて42時間撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物は0.1%ギ酸を含む25-75%アセトニトリル／水で溶出した分取用HPLCにより30分かけて精製し、生成物を無色ガム状物として得た。
収率24mg, 63%
LC-MS（方法1）: Rt 7.56分 m/z 443 [M+]
1H NMR (MeOD): δ2.29 (m, 2H), 3.11 (s, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 12H), 7.56 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H).
(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール（実施例1, 24mg, 0.078mmol）のアセトニトリル0.3mLおよびクロロホルム0.5mL溶液を臭化3-フェノキシプロピル（37μL, 0.23mmol）で処理し、反応混合物を室温にて終夜、次いで50℃にて42時間撹拌した。揮発物を留去し、粗生成物は0.1%ギ酸を含む25-75%アセトニトリル／水で溶出した分取用HPLCにより30分かけて精製し、生成物を無色ガム状物として得た。
収率24mg, 63%
LC-MS（方法1）: Rt 7.56分 m/z 443 [M+]
1H NMR (MeOD): δ2.29 (m, 2H), 3.11 (s, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 12H), 7.56 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H).
反応式2に示される経路を用いて同様の方法により製造したものは以下の化合物であった：
反応式6
以下の化合物は反応式6に示される経路を用いて製造した。
実施例4
シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール。(I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（中間体9, 3.2g, 9.2mmol）のTHF 40mL溶液をジメチルアミンのTHF（40mL, 80mmol）2M溶液で処理した。数分間撹拌後、懸濁液が形成された。反応混合物を室温にて終夜放置した後、固体をろ過し、廃棄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分液した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、標記化合物を固体として得た。
収率: 2.74g（95%）
LC-MS（方法1）: Rt 6.57分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (DMSO-d6): δ0.92-1.29 (m, 6H), 1.42-1.74 (m, 4H), 2.10 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H).
シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールの二つの鏡像異性体（実施例4, 2.74g）は、5μmシリカゲルに固定されたアミラーゼ トリス(3,5-ジメチルフェニルカーバメート)でパックされた250×20 mm キラルパック（登録商標）IA カラムを用いたキラル分取用HPLCにより分離した。カラムを0.1%ジエチルアミンで緩衝されたヘプタン中5%エタノールで15ml/分にて溶出した。最初の溶出鏡像異性体（Rt 8.5分）により、(S)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール (I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3（実施例5）を白色固体として得た。
実施例4
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（中間体9, 3.2g, 9.2mmol）のTHF 40mL溶液をジメチルアミンのTHF（40mL, 80mmol）2M溶液で処理した。数分間撹拌後、懸濁液が形成された。反応混合物を室温にて終夜放置した後、固体をろ過し、廃棄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分液した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去し、標記化合物を固体として得た。
収率: 2.74g（95%）
LC-MS（方法1）: Rt 6.57分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (DMSO-d6): δ0.92-1.29 (m, 6H), 1.42-1.74 (m, 4H), 2.10 (s, 6H), 2.22 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H).
シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールの二つの鏡像異性体（実施例4, 2.74g）は、5μmシリカゲルに固定されたアミラーゼ トリス(3,5-ジメチルフェニルカーバメート)でパックされた250×20 mm キラルパック（登録商標）IA カラムを用いたキラル分取用HPLCにより分離した。カラムを0.1%ジエチルアミンで緩衝されたヘプタン中5%エタノールで15ml/分にて溶出した。最初の溶出鏡像異性体（Rt 8.5分）により、(S)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール (I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3（実施例5）を白色固体として得た。
実施例5
収率: 0.73g（27%）
LC-MS（方法1): Rt 6.50分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.12-1.39 (m, 7H), 1.62-1.76 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.29-2.32 (m, 1H), 3.54 (ddAB, 2H), 3.70 (br.s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.64 (d, 2H).
第二溶出鏡像異性体（Rt 10.3分）により、(R)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール (I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3（実施例6）を白色固体として得た。
LC-MS（方法1): Rt 6.50分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.12-1.39 (m, 7H), 1.62-1.76 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.29-2.32 (m, 1H), 3.54 (ddAB, 2H), 3.70 (br.s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.64 (d, 2H).
第二溶出鏡像異性体（Rt 10.3分）により、(R)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール (I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3（実施例6）を白色固体として得た。
実施例6
収率: 1.04g（38%）
LC-MS（方法1): Rt 6.48分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.10-1.39 (m, 7H), 1.62-1.76 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.29-2.35 (m, 1H), 3.54 (ddAB, 2H), 3.70 (br.s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.64 (d, 2H).
LC-MS（方法1): Rt 6.48分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.10-1.39 (m, 7H), 1.62-1.76 (m, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.29-2.35 (m, 1H), 3.54 (ddAB, 2H), 3.70 (br.s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.64 (d, 2H).
実施例7
[2-((S)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル。
(S)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチルオキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール（実施例5, 0.060g, 0.19mmol）および臭化3-フェノキシプロピル（0.215g, 1mmol）のアセトニトリル1.33mlおよびクロロホルム2ml溶液を室温にて5日間放置した。溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製はDCM、DCM中2.5%、5%、10%、次いで20%メタノールで続けて溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。
収率: 50mg（43%）
LC-MS（方法1）: Rt 8.32分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.06-1.17 (m, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.52-1.85 (m, 3H), 2.28-2.35 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.63 (dd, 2H), 4.04 (t, 2H), 5.23 (ddAB, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (t, 1 H), 7.20 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, 3H).
(S)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチルオキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール（実施例5, 0.060g, 0.19mmol）および臭化3-フェノキシプロピル（0.215g, 1mmol）のアセトニトリル1.33mlおよびクロロホルム2ml溶液を室温にて5日間放置した。溶媒を留去し、粗生成物を得た。精製はDCM、DCM中2.5%、5%、10%、次いで20%メタノールで続けて溶出したカラムクロマトグラフィーにより達成した。
収率: 50mg（43%）
LC-MS（方法1）: Rt 8.32分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.06-1.17 (m, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.52-1.85 (m, 3H), 2.28-2.35 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.63 (dd, 2H), 4.04 (t, 2H), 5.23 (ddAB, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (t, 1 H), 7.20 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, 3H).
実施例8
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル
(R)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチルオキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール（実施例6, 98 mg, 0.31 mg）および臭化3-フェノキシプロピル（740 mg, 3.44 mmol）のクロロホルム1.5 mLおよびアセトニトリル1.5 mL溶液を50℃にて22時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥し、無色粘性油状物を得、これをジエチルエーテルでトリチュレーションし、白色ガム状物を得た。これを2.5-25% MeOH/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を不透明な粘性油状物として得た。45℃にて1〜2日間真空乾燥し、白色固体を得た。
収率: 142 mg（86%）
LC-MS（方法1）: Rt 8.41分, m/z 449 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.06-1.16 (m, 3H), 1.21-1.37 (m, 4H), 1.59-1.74 (m, 3H), 2.32 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.61 (dd, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.14 (br.s, 1H), 5.20 (ddAB, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (t, 1 H), 7.19 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, 3H).
(R)-シクロヘキシル-(5-ジメチルアミノメチルオキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール（実施例6, 98 mg, 0.31 mg）および臭化3-フェノキシプロピル（740 mg, 3.44 mmol）のクロロホルム1.5 mLおよびアセトニトリル1.5 mL溶液を50℃にて22時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥し、無色粘性油状物を得、これをジエチルエーテルでトリチュレーションし、白色ガム状物を得た。これを2.5-25% MeOH/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を不透明な粘性油状物として得た。45℃にて1〜2日間真空乾燥し、白色固体を得た。
収率: 142 mg（86%）
LC-MS（方法1）: Rt 8.41分, m/z 449 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.06-1.16 (m, 3H), 1.21-1.37 (m, 4H), 1.59-1.74 (m, 3H), 2.32 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.61 (dd, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.14 (br.s, 1H), 5.20 (ddAB, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.98 (t, 1 H), 7.19 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, 3H).
実施例9
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムトシレート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル。
臭化3-フェノキシプロピルの代わりに3-フェノキシプロピルトシレートを用いて実施例8に用いられる方法に従い製造した。
収率: 80%
LC-MS（方法5）: Rt 7.72分, m/z 449 [MH]+.
1H NMR (DMSO-d6): δ0.96-1.25 (m, 6H), 1.54-1.71 (m, 4H), 2.18-2.27 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.96 (t, 1 H), 7.11 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.31 (dt, 4H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.54 (s, 1H).
臭化3-フェノキシプロピルの代わりに3-フェノキシプロピルトシレートを用いて実施例8に用いられる方法に従い製造した。
収率: 80%
LC-MS（方法5）: Rt 7.72分, m/z 449 [MH]+.
1H NMR (DMSO-d6): δ0.96-1.25 (m, 6H), 1.54-1.71 (m, 4H), 2.18-2.27 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.96 (t, 1 H), 7.11 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.31 (dt, 4H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.54 (s, 1H).
実施例10
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム (Z)-3-カルボキシ-アクリレート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル。
酸化銀(I)（59 mg, 0.25 mmol）および[(R)-2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド（実施例8, 265 mg, 0.500 mmol）の水10 mL中の混合物を室温にて5時間撹拌した。マレイン酸（58 mg, 0.50 mmol）、次いでMeOH 10 mLを反応混合物に加えた。懸濁液を室温にて1時間激しく撹拌した後、セライトろ過し、凍結乾燥し、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 97%
LC-MS（方法5）: Rt 7.92分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.05-1.42 (m, 7H), 1.59-1.72 (m, 3H), 2.23-2.33 (m, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.89 (ddAB, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 2H).
酸化銀(I)（59 mg, 0.25 mmol）および[(R)-2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド（実施例8, 265 mg, 0.500 mmol）の水10 mL中の混合物を室温にて5時間撹拌した。マレイン酸（58 mg, 0.50 mmol）、次いでMeOH 10 mLを反応混合物に加えた。懸濁液を室温にて1時間激しく撹拌した後、セライトろ過し、凍結乾燥し、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 97%
LC-MS（方法5）: Rt 7.92分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.05-1.42 (m, 7H), 1.59-1.72 (m, 3H), 2.23-2.33 (m, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.89 (ddAB, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 2H).
実施例11
マレイン酸の代わりにコハク酸を用いて実施例10に用いられる方法に従い製造したものは：
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム 3-カルボキシ-プロピオネート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル
収率: 97%
LC-MS（方法5）: Rt 7.90分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.03-1.35 (m, 6H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 3H), 2.22-2.33 (m, 3H), 2.46 (s, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.93 (ddAB, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (d, 2H).
マレイン酸の代わりにコハク酸を用いて実施例10に用いられる方法に従い製造したものは：
収率: 97%
LC-MS（方法5）: Rt 7.90分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.03-1.35 (m, 6H), 1.42-1.45 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 3H), 2.22-2.33 (m, 3H), 2.46 (s, 4H), 3.14 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.93 (ddAB, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (d, 2H).
実施例12
マレイン酸の代わりに(S)-リンゴ酸を用いて実施例10に用いられる方法に従い製造したものは：
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム (S)-3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロピオネート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル
収率: 89%
LC-MS（方法5): Rt 7.90分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.34 (m, 6H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 3H), 2.17-2.35 (m, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 3.09 (br.s, 6H), 3.44 (br.s, 2H), 3.98-4.10 (m, 3H), 4.85 (br.s, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, 2H).
マレイン酸の代わりに(S)-リンゴ酸を用いて実施例10に用いられる方法に従い製造したものは：
収率: 89%
LC-MS（方法5): Rt 7.90分, m/z 449 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.34 (m, 6H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 3H), 2.17-2.35 (m, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 3.09 (br.s, 6H), 3.44 (br.s, 2H), 3.98-4.10 (m, 3H), 4.85 (br.s, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, 2H).
実施例13
シクロヘキシル-(5-{[メチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノール。(I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = CH3, Rd = 3-フェノキシプロピル
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（中間体9, 102 mg, 0.286 mmol）、N-メチル-3-フェノキシ-プロピルアミン（57 mg, 0.34 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（65μL, 0.37 mmol）のTHF 2 mL中の混合物を室温にて1.75時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（水性）で処理し、有機相を分離した。水層をDCMで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、薄茶色油状物を得た。25-30%酢酸エチル／DCMの勾配を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 60%
LC-MS（方法1）: Rt 8.61分, m/z 435 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.09-1.39 (m, 7H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.96 (p, 2H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.63 (d, 2H).
(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（中間体9, 102 mg, 0.286 mmol）、N-メチル-3-フェノキシ-プロピルアミン（57 mg, 0.34 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（65μL, 0.37 mmol）のTHF 2 mL中の混合物を室温にて1.75時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（水性）で処理し、有機相を分離した。水層をDCMで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、薄茶色油状物を得た。25-30%酢酸エチル／DCMの勾配を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 60%
LC-MS（方法1）: Rt 8.61分, m/z 435 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ1.09-1.39 (m, 7H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.96 (p, 2H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.63 (d, 2H).
実施例14
シクロヘキシル-(5-{[メチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールの二つの鏡像異性体（実施例13）を10% EtOH／ヘプタン＋0.1%ジエチルアミンで溶出した実施例4と同様の方法で分離した。最初に溶出した鏡像異性体（Rt 8.3分）により、(S)-シクロヘキシル-(5-{[メチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールを得た。(I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = CH3, Rd = 3-フェノキシプロピル.
LC-MS（方法1）: Rt 8.44分, m/z 435 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.09-1.39 (m, 7H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.96 (p, 2H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.63 (d, 2H).
シクロヘキシル-(5-{[メチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールの二つの鏡像異性体（実施例13）を10% EtOH／ヘプタン＋0.1%ジエチルアミンで溶出した実施例4と同様の方法で分離した。最初に溶出した鏡像異性体（Rt 8.3分）により、(S)-シクロヘキシル-(5-{[メチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールを得た。(I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = CH3, Rd = 3-フェノキシプロピル.
1H NMR (CDCl3): δ1.09-1.39 (m, 7H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.96 (p, 2H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.63 (d, 2H).
実施例15
二番目に溶出した鏡像異性体（Rt 10.9分）により、(R)-シクロヘキシル-(5-{[メチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールを得た。(I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = CH3, Rd = 3-フェノキシプロピル
LC-MS（方法1）: Rt 8.51分, m/z 435 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ1.09-1.39 (m, 7H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.96 (p, 2H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.63 (d, 2H).
二番目に溶出した鏡像異性体（Rt 10.9分）により、(R)-シクロヘキシル-(5-{[メチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-オキサゾール-2-イル)-フェニル-メタノールを得た。(I-a): Ra, = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = CH3, Rd = 3-フェノキシプロピル
1H NMR (CDCl3): δ1.09-1.39 (m, 7H), 1.61-1.74 (m, 3H), 1.96 (p, 2H), 2.27-2.33 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.63 (d, 2H).
以下の実施例化合物は、反応式3に示される経路を用いて同様に製造した。
反応式3に示される経路を用いて製造したものは：
実施例58
1-[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-1-メチル-4-フェノキシ-ピペリジニウムブロミド。(I-b): Ra = Rb = Ph, Rc, Rd = ピペリジニル, Re =CH3
[5-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル]-ジフェニル-メタノール（実施例26, 35mg, 0.08mmol）のアセトニトリル0.5mL溶液に、臭化メチルのアセトニトリル40重量%溶液1.5mL（〜5mmol）を加えた。白色析出物を形成する間、反応混合物は封をしたバイアル中40℃にて18時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした。固体をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物をシス：トランス異性体の8:1混合物として白色固体として得た。
収率: 6mg（14%）
LCMS（方法1）: Rt 7.93分, m/z 455 [M+]
1H NMR (CDCl3) δ2.11-2.37 (m, 4H), 3.15 (s, 3H, 少数の異性体), 3.30 (s, 3H), 3.58 (br s, 4H), 3.67 (br s, 4H, 少数の異性体), 4.67 (br s, 1H), 4.71 (br s, 1H, 少数の異性体), 5.04 (br s, 2H), 5.23 (br s, 2H, 少数の異性体), 6.87 (d, 2H), 6.91 (d, 2H, 少数の異性体), 7.02 (t, 1H), 7.26-7.38 (m, 12H), 7.58 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H, 少数の異性体).
実施例58
[5-(4-フェノキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-オキサゾール-2-イル]-ジフェニル-メタノール（実施例26, 35mg, 0.08mmol）のアセトニトリル0.5mL溶液に、臭化メチルのアセトニトリル40重量%溶液1.5mL（〜5mmol）を加えた。白色析出物を形成する間、反応混合物は封をしたバイアル中40℃にて18時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした。固体をアセトニトリルで再結晶し、標記化合物をシス：トランス異性体の8:1混合物として白色固体として得た。
収率: 6mg（14%）
LCMS（方法1）: Rt 7.93分, m/z 455 [M+]
1H NMR (CDCl3) δ2.11-2.37 (m, 4H), 3.15 (s, 3H, 少数の異性体), 3.30 (s, 3H), 3.58 (br s, 4H), 3.67 (br s, 4H, 少数の異性体), 4.67 (br s, 1H), 4.71 (br s, 1H, 少数の異性体), 5.04 (br s, 2H), 5.23 (br s, 2H, 少数の異性体), 6.87 (d, 2H), 6.91 (d, 2H, 少数の異性体), 7.02 (t, 1H), 7.26-7.38 (m, 12H), 7.58 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H, 少数の異性体).
実施例59
実施例26の代わりに実施例28を用いて実施例58にて用いられる方法に従い製造したものは：
ベンジル-[2-(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウムブロミド。(I-b): Ra = Ph, Rb = c-ペンチル Rc, Rd = CH3, Re = ベンジル
収率: 11 mg, (17%）
LC-MS（方法1）: Rt 6.70分, m/z 391 [M+]
1H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (1H, m), 1.38 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.68 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.92 (3H, s) 2.97 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.34, (2H, m), 7.48-7.58 (7H, m).
実施例26の代わりに実施例28を用いて実施例58にて用いられる方法に従い製造したものは：
収率: 11 mg, (17%）
LC-MS（方法1）: Rt 6.70分, m/z 391 [M+]
1H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (1H, m), 1.38 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.68 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.92 (3H, s) 2.97 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.34, (2H, m), 7.48-7.58 (7H, m).
実施例60
実施例26の代わりに実施例29を用いて実施例58にて用いられる方法に従い製造したものは：
ベンジル-[2-(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウムブロミド. (I-b): Ra = Ph, Rb = c-ペンチル, Rc = Rd = CH3, Re = ベンジル
収率: 27 mg, (58%）
LC-MS（方法1）: Rt 7.30分, m/z 391 [M+]
1H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (1H, m), 1.37 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.67 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.92 (3H, s) 2.97 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.34, (2H, m), 7.48-7.58 (7H, m).
実施例26の代わりに実施例29を用いて実施例58にて用いられる方法に従い製造したものは：
収率: 27 mg, (58%）
LC-MS（方法1）: Rt 7.30分, m/z 391 [M+]
1H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (1H, m), 1.37 (2H, m), 1.52 (3H, m), 1.67 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.92 (3H, s) 2.97 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.34, (2H, m), 7.48-7.58 (7H, m).
実施例61
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(8-メチルアミノ-オクチル)-アンモニウムメタンスルホネート塩酸塩。(I-b): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル Rc = Rd = CH3, Re = 8-メチルアミノ-オクチル
[8-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-オクチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウムメタンスルホネート（実施例47, 60mg, 0.09mmol）をジオキサン中1M HCl 6mLに溶解した。溶液を常温にて終夜撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物をDCM〜20%MeOH/DCMの勾配で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固体として得た。
収率: 21mg（42%）
LC-MS（方法1）: Rt 5.50, m/z 456 [M+]
1H NMR (CDCl3) δ1.01-2.19 (22H, m), 2.33 (1H,m), 2.64 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.21 (2H, m), 3.16 (6H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 4.78-5.08 (2H, m), 7.16-7.36 (3H, m), 7.46-7.60 (3H,m), 9.31 (2H, s).
[8-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-オクチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウムメタンスルホネート（実施例47, 60mg, 0.09mmol）をジオキサン中1M HCl 6mLに溶解した。溶液を常温にて終夜撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物をDCM〜20%MeOH/DCMの勾配で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固体として得た。
収率: 21mg（42%）
LC-MS（方法1）: Rt 5.50, m/z 456 [M+]
1H NMR (CDCl3) δ1.01-2.19 (22H, m), 2.33 (1H,m), 2.64 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.21 (2H, m), 3.16 (6H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 4.78-5.08 (2H, m), 7.16-7.36 (3H, m), 7.46-7.60 (3H,m), 9.31 (2H, s).
実施例62
実施例47の代わりに実施例50を用いて実施例61に用いられる方法に従い製造したものは、[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-[2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アンモニウム メタンスルホネート塩酸塩。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エチル
収率: 51%
LC-MS（方法5): Rt 4.64分, m/z 462 [M+]
1H NMR (MeOD) δ1.01-1.41 (6H, m), 1.50-1.81 (4H, m), 2.39 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.08-3.27 (8H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 4.19 (2H, s), 7.20-7.35 (3H, m), 7.39-7.59 (7H, m).
反応式7
収率: 51%
LC-MS（方法5): Rt 4.64分, m/z 462 [M+]
1H NMR (MeOD) δ1.01-1.41 (6H, m), 1.50-1.81 (4H, m), 2.39 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.08-3.27 (8H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 4.19 (2H, s), 7.20-7.35 (3H, m), 7.39-7.59 (7H, m).
以下の実施例化合物は反応式7に示される経路を用いて製造した。
実施例63
[5-(2-アミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-シクロヘキシル-フェニル-メタノール。(I-c): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル
55℃にて加熱した[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-アセトニトリル（中間体12, 600 mg, 2.0 mmol）のTHF 20 mL溶液に、ボラン-硫化ジメチル錯体（2 M THF 2 mL, 4 mmol）の溶液を滴加した。混合物を還流温度にて90分間加熱した後、室温まで冷却した。次いで混合物を氷浴にて冷却し、メタノール5 mL、次いで塩酸（1 N, 2 mL）を滴加することにより反応停止処理した。この混合物を30分間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物を水80 mLと酢酸エチル80 mLで分液し、水相を酢酸エチル（2×50 mL）で抽出し、集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して油状物とした。残渣を、メタノールで洗浄し次いでメタノール中4Nアンモニアで溶出したSCXカートリッジにより精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 400 mg（67%）
LC-MS（方法2）: Rt 2.18分, m/z 283 [MH+-H2O]
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.38 (7 H, m), 1.54-1.77 (3 H, m), 2.28 (1H, m), 2.80 (2H, t), 2.98 (2H, t), 3.67 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.34 (2H, m), 7.62 (2H, m).
実施例63
55℃にて加熱した[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-アセトニトリル（中間体12, 600 mg, 2.0 mmol）のTHF 20 mL溶液に、ボラン-硫化ジメチル錯体（2 M THF 2 mL, 4 mmol）の溶液を滴加した。混合物を還流温度にて90分間加熱した後、室温まで冷却した。次いで混合物を氷浴にて冷却し、メタノール5 mL、次いで塩酸（1 N, 2 mL）を滴加することにより反応停止処理した。この混合物を30分間撹拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物を水80 mLと酢酸エチル80 mLで分液し、水相を酢酸エチル（2×50 mL）で抽出し、集めた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して油状物とした。残渣を、メタノールで洗浄し次いでメタノール中4Nアンモニアで溶出したSCXカートリッジにより精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 400 mg（67%）
LC-MS（方法2）: Rt 2.18分, m/z 283 [MH+-H2O]
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.38 (7 H, m), 1.54-1.77 (3 H, m), 2.28 (1H, m), 2.80 (2H, t), 2.98 (2H, t), 3.67 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.34 (2H, m), 7.62 (2H, m).
実施例64
シクロヘキシル-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-フェニル-メタノール。(I-d): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = Rd = CH3
[5-(2-アミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（実施例63, 250 mg, 0.83 mmol）の1,2-ジクロロエタン5 mL溶液に、ホルムアルデヒド（37%水溶液0.3 mL, 4.0 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（352 mg, 1.7 mmol）を加えた。この混合物を室温にて6時間撹拌した後、DCM 10 mLおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム10 mLを加え、徹底的に混合した。有機物を相分離カートリッジに通して単離し、溶媒を留去して油状物とした。10%メタノール：90% DCMの混合物を溶出液として用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 200 mg（73%）
LC-MS（方法2）: Rt 2.20分, m/z 329 [MH+]
NMRは実施例66と対応する。
[5-(2-アミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-シクロヘキシル-フェニル-メタノール（実施例63, 250 mg, 0.83 mmol）の1,2-ジクロロエタン5 mL溶液に、ホルムアルデヒド（37%水溶液0.3 mL, 4.0 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（352 mg, 1.7 mmol）を加えた。この混合物を室温にて6時間撹拌した後、DCM 10 mLおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム10 mLを加え、徹底的に混合した。有機物を相分離カートリッジに通して単離し、溶媒を留去して油状物とした。10%メタノール：90% DCMの混合物を溶出液として用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 200 mg（73%）
LC-MS（方法2）: Rt 2.20分, m/z 329 [MH+]
NMRは実施例66と対応する。
実施例65
{2-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド。(I-e): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル
シクロヘキシル-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-フェニル-メタノール（実施例64, 10.5 mg, 0.03 mmol）のアセトニトリル0.5 mLおよびクロロホルム0.75 mLの混合物中の溶液に、3-フェノキシプロピルブロミド（50μL, 0.32 mmol）を加えた。この混合物を50℃にて6時間加熱した後、溶媒を減圧留去した。DCM中2-10%メタノールの勾配を溶出液として用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 8.6 mg（53%）
LC-MS（方法1）: Rt 8.66分, m/z 463 [M+]
1H NMR (MeOD) δ1.06-1.35 (6H, m), 1.66 (4H, m), 2.24 (2H, m), 2.37 (2H, m), 3.17 (6H, s), 3.29 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.66 (2H, m), 4.06 (2H, t), 6.91-6.97 (3H, m), 6.99 (1H, s), 7.20-7.33 (5H, m), 7.50 (2H, m).
シクロヘキシル-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-フェニル-メタノール（実施例64, 10.5 mg, 0.03 mmol）のアセトニトリル0.5 mLおよびクロロホルム0.75 mLの混合物中の溶液に、3-フェノキシプロピルブロミド（50μL, 0.32 mmol）を加えた。この混合物を50℃にて6時間加熱した後、溶媒を減圧留去した。DCM中2-10%メタノールの勾配を溶出液として用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を白色固体として得た。
収率: 8.6 mg（53%）
LC-MS（方法1）: Rt 8.66分, m/z 463 [M+]
1H NMR (MeOD) δ1.06-1.35 (6H, m), 1.66 (4H, m), 2.24 (2H, m), 2.37 (2H, m), 3.17 (6H, s), 3.29 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.66 (2H, m), 4.06 (2H, t), 6.91-6.97 (3H, m), 6.99 (1H, s), 7.20-7.33 (5H, m), 7.50 (2H, m).
実施例66
[5-(2-アミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-シクロヘキシル-フェニル-メタノール。(I-d): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = Rd = CH3（最初に溶出した鏡像異性体）
標記化合物を実施例64の分取用キラルHPLC（キラルpax IA, 250×20mm内径; 5% エタノール／95%ヘプタン／0.1%ジエチルアミン; 15 mL/分; Rt 12分）に従い単離した。
LC-MS（方法1）: Rt 6.74分, m/z 329 [MH+]
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.37 (7H, m), 1.61-1.76 (3H, m), 2.26 (6H, s), 2.57 (2H, t), 2.81 (2 H, t), 3.66 (1H, s), 6.69 (1H, S), 7.24 (1H, m), 7.34 (2H, t), 7.63 (2H, d).
標記化合物を実施例64の分取用キラルHPLC（キラルpax IA, 250×20mm内径; 5% エタノール／95%ヘプタン／0.1%ジエチルアミン; 15 mL/分; Rt 12分）に従い単離した。
LC-MS（方法1）: Rt 6.74分, m/z 329 [MH+]
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.37 (7H, m), 1.61-1.76 (3H, m), 2.26 (6H, s), 2.57 (2H, t), 2.81 (2 H, t), 3.66 (1H, s), 6.69 (1H, S), 7.24 (1H, m), 7.34 (2H, t), 7.63 (2H, d).
実施例67
[5-(2-アミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-シクロヘキシル-フェニル-メタノール。(I-d): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = Rd = CH3（二番目に溶出した鏡像異性体）
標記化合物を実施例66記載の条件；（Rt 13.5分）を用いた実施例64の分取用キラルHPLCに従い単離した。
LC-MS（方法1）: Rt 6.76分, m/z 329 [MH+]
NMRは実施例66に対応する。
標記化合物を実施例66記載の条件；（Rt 13.5分）を用いた実施例64の分取用キラルHPLCに従い単離した。
LC-MS（方法1）: Rt 6.76分, m/z 329 [MH+]
NMRは実施例66に対応する。
実施例68
{2-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド (I-e): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル−鏡像異性体1
標記化合物は実施例65の方法を用いて実施例66の化合物から製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.54分, m/z 463 [M+]
1H NMR (DMSO-d6) δ0.95-1.28 (6H, m), 1.48-1.70 (4H, m), 2.12-2.28 (3H, m), 3.11 (6H, s), 3.20 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.03 (2H, t), 5.89 (1H, s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.00 (1H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.28-7.34 (4H, m), 7.43-7.47 (2H, m).
標記化合物は実施例65の方法を用いて実施例66の化合物から製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.54分, m/z 463 [M+]
1H NMR (DMSO-d6) δ0.95-1.28 (6H, m), 1.48-1.70 (4H, m), 2.12-2.28 (3H, m), 3.11 (6H, s), 3.20 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.03 (2H, t), 5.89 (1H, s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.00 (1H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.28-7.34 (4H, m), 7.43-7.47 (2H, m).
実施例69
{2-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド (I-e): Ra = Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc = Rd = CH3, Re = 3-フェノキシプロピル−鏡像異性体2
標記化合物は実施例65の方法を用いて実施例67の化合物から製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.62分, m/z 463 [M+]
NMRは実施例68に対応する。
標記化合物は実施例65の方法を用いて実施例67の化合物から製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.62分, m/z 463 [M+]
NMRは実施例68に対応する。
実施例70
[5-(2-アミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-ジフェニル-メタノール。(I-c): Ra = Rb = Ph
[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)オキサゾール-5-イル]-アセトニトリル（中間体13, 0.36 g, 1.2 mmol）のIMS 7 mL溶液に、ラネーニッケル（触媒量）を加え、懸濁液を水素ガス（風船）雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、IMSで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、茶色油状物を得、これをさらに精製せずに用いた。
LC-MS（方法2）: Rt 1.85分, m/z 295 [M+]
1H NMR (CDCl3) δ2.66-2.73 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 10 H).
[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)オキサゾール-5-イル]-アセトニトリル（中間体13, 0.36 g, 1.2 mmol）のIMS 7 mL溶液に、ラネーニッケル（触媒量）を加え、懸濁液を水素ガス（風船）雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、IMSで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、茶色油状物を得、これをさらに精製せずに用いた。
LC-MS（方法2）: Rt 1.85分, m/z 295 [M+]
1H NMR (CDCl3) δ2.66-2.73 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 10 H).
以下の実施例化合物を反応式7に示される経路を用いて同様に製造した。
以下の実施例化合物を反応式8に示される経路を用いて製造した。
反応式8
実施例73
(2-ベンズヒドリル-オキサゾール-5-イルメチル)-ジメチル-アミン。(I-f): Ra = Rb = Ph, Rc, Rd = CH3
トリエチルシラン（720μL, 4.51 mmol）、次いでTFA 0.7 mLを(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール（実施例1, 100 mg, 0.325 mmol）のDCM 0.7 mL溶液に加え、還流温度にて6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、SCX-2カートリッジに通し、メタノール中2Mアンモニア溶液で遊離した。揮発物を留去した後、残渣は1-5% MeOH/DCMの勾配を溶出液としてシリカで精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 74 mg（78%）
LC-MS（方法5）: Rt 5.03分, m/z 293 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ2.24 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 10H).
実施例73
トリエチルシラン（720μL, 4.51 mmol）、次いでTFA 0.7 mLを(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール（実施例1, 100 mg, 0.325 mmol）のDCM 0.7 mL溶液に加え、還流温度にて6時間加熱した。反応混合物を濃縮し、SCX-2カートリッジに通し、メタノール中2Mアンモニア溶液で遊離した。揮発物を留去した後、残渣は1-5% MeOH/DCMの勾配を溶出液としてシリカで精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
収率: 74 mg（78%）
LC-MS（方法5）: Rt 5.03分, m/z 293 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ2.24 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 10H).
実施例74
(2-ベンズヒドリル-オキサゾール-5-イルメチル)-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド。(I-g): Ra = Rb = Ph, Rc, Rd = Me, Re = 3-フェノキシルプロピル.
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い、実施例73から製造した。
収率: 87%
LC-MS（方法1）: Rt 8.05分, m/z 427 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ2.32 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.59 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.20-7.32 (m, 12H), 7.61 (s, 1H).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い、実施例73から製造した。
収率: 87%
LC-MS（方法1）: Rt 8.05分, m/z 427 [M+]
1H NMR (CDCl3): δ2.32 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.59 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 7.20-7.32 (m, 12H), 7.61 (s, 1H).
実施例75
[2-(メトキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アミン。(I-h): Ra = Rb = Ph, Rc = Rd = Rf = Me
(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール（実施例1, 100mg, 0.32mmol）のDMF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油状物中60%ディスパージョン, 16mg, 0.40mmol）を加え、反応混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン（40μL, 0.65mmol）を加え、反応混合物を室温にて18時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、相を分離した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去した。5-10% EtOAc／シクロヘキサンで溶出した10g Isolute NH2カートリッジを用いて粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
収率: 56mg（53%）
LCMS（方法4): Rt 2.22分, m/z 323 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ2.21 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.23-7.37 (m, 6H), 7.43-7.52 (m, 4H).
(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-ジフェニル-メタノール（実施例1, 100mg, 0.32mmol）のDMF 3mL溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（油状物中60%ディスパージョン, 16mg, 0.40mmol）を加え、反応混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン（40μL, 0.65mmol）を加え、反応混合物を室温にて18時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、相を分離した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、溶媒を留去した。5-10% EtOAc／シクロヘキサンで溶出した10g Isolute NH2カートリッジを用いて粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
収率: 56mg（53%）
LCMS（方法4): Rt 2.22分, m/z 323 [MH+]
1H NMR (CDCl3): δ2.21 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.23-7.37 (m, 6H), 7.43-7.52 (m, 4H).
実施例76
[2-(メトキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウムブロミド。(I-i): Ra = Rb = Ph, Rc, Rd = Me, Re = 3-フェノキシプロピル, Rf = Me.
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い、実施例75から製造した。
収率: 40mg（45%）
LCMS（方法5）: Rt 7.46分, m/z 457 [M+]
1H NMR (MeOD): δ2.27 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.88 (dd, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 8H), 7.47 (m, 4H), 7.62 (s,1H).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い、実施例75から製造した。
収率: 40mg（45%）
LCMS（方法5）: Rt 7.46分, m/z 457 [M+]
1H NMR (MeOD): δ2.27 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.88 (dd, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 8H), 7.47 (m, 4H), 7.62 (s,1H).
実施例77
5-[(R)-2-(9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノニルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン。
5-[(R)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノニルアミノ)-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（75 mg, 0.10 mmol）の乾燥THF 1 mL溶液を窒素雰囲気下、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（48μL, 0.30 mmol）で処理した。室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3（水性）で中和し、DCMで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、緑／茶色ガム状物を得た。これを分取用HPLC（系1, 25% B＋1.7% B/分）により精製した。生成物フラクションを濃縮し、残渣をMeOH/DCMにとり、SCX-2カートリッジに通し、MeOH中2Mアンモニアを用いて遊離した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を黄色ガム状物として得た。
収率: 21 mg, 33%.
LC-MS（方法2）: Rt 2.22分, m/z 645 [MH+].
5-[(R)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(9-{[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-メチル-アミノ}-ノニルアミノ)-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（75 mg, 0.10 mmol）の乾燥THF 1 mL溶液を窒素雰囲気下、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（48μL, 0.30 mmol）で処理した。室温にて終夜撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3（水性）で中和し、DCMで抽出した。集めた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、濃縮して乾燥し、緑／茶色ガム状物を得た。これを分取用HPLC（系1, 25% B＋1.7% B/分）により精製した。生成物フラクションを濃縮し、残渣をMeOH/DCMにとり、SCX-2カートリッジに通し、MeOH中2Mアンモニアを用いて遊離した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を黄色ガム状物として得た。
収率: 21 mg, 33%.
LC-MS（方法2）: Rt 2.22分, m/z 645 [MH+].
実施例78
(5-ジメチルアミノメチルチアゾール-2-イル)ジフェニル メタノール。(XXVIII): Ra = Ph, Rb = Ph, Rc = Me, Rd = Me
DCE 3mlをAIBN（5.84 mg, 0.036 mmol）、N-ブロモスクシンイミド（0.070 g, 0.391 mmol）および中間体30（0.1 g, 0.355 mmol）の混合物に加えた。懸濁液を90℃にて予め加熱した油浴中に置いた。40分後、LC-MS分析により反応が完了したと判断した。溶液をジエチルエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウムの混合物に注ぎ、層を分離した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。残渣をTHF 2mlに溶解し、窒素雰囲気下-10℃まで冷却し、ジメチルアミンのTHF中2M溶液（0.178 ml, 0.355 mmol）で処理した。室温まで昇温した後、溶媒を留去し、残渣にイソ-ヘキサン中50% EtOAcで溶出したカラムクロマトグラフィー（SiO2, 8g）を行い、所望の物質を得た。
収率 = 0.06 g（51 %）
LC-MS（方法6）: Rt 2.84分, m/z 325 [MH]+.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.5 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (7H, m), 3.6 (2H, s) and 2.1 (6H, s).
DCE 3mlをAIBN（5.84 mg, 0.036 mmol）、N-ブロモスクシンイミド（0.070 g, 0.391 mmol）および中間体30（0.1 g, 0.355 mmol）の混合物に加えた。懸濁液を90℃にて予め加熱した油浴中に置いた。40分後、LC-MS分析により反応が完了したと判断した。溶液をジエチルエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウムの混合物に注ぎ、層を分離した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を留去した。残渣をTHF 2mlに溶解し、窒素雰囲気下-10℃まで冷却し、ジメチルアミンのTHF中2M溶液（0.178 ml, 0.355 mmol）で処理した。室温まで昇温した後、溶媒を留去し、残渣にイソ-ヘキサン中50% EtOAcで溶出したカラムクロマトグラフィー（SiO2, 8g）を行い、所望の物質を得た。
収率 = 0.06 g（51 %）
LC-MS（方法6）: Rt 2.84分, m/z 325 [MH]+.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.5 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (7H, m), 3.6 (2H, s) and 2.1 (6H, s).
実施例79
[2-(ヒドロキシジフェニルメチル)チアゾール-5-イルメチル]ジメチル-(3-フェノキシプロピル)アンモニウムブロミド。(XXIX): Ra = Ph, Rb = Ph, Rc = Me, Rd = Me, Re = 3-フェノキシ-1-プロピル
臭化フェノキシプロピル（0.438 g, 2.034 mmol）を中間体3（0.055 g, 0.170 mmol）のCHCl3 1mlおよびMeCN 1ml溶液に加えた。TLC（DCM中10% MeOH）が反応完了に近いことを示してすぐに、溶液を55℃にて20時間加熱した。溶媒を留去し、残渣にDCM中5〜15% MeOHで溶出したカラムクロマトグラフィー（SiO2, 8g）を行い、所望の物質を白色固体として得た。
収率 = 0.061 g（66.7%）
LC-MS（方法1）: Rt 2.39分, m/z 459 [M-Br]+.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.0 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 6.9 (3H, m), 4.9 (2H, s), 4.0 (2H, s), 3.4 (2H, m), 6.1 (6H, s) and 2.2 (2H, m).
臭化フェノキシプロピル（0.438 g, 2.034 mmol）を中間体3（0.055 g, 0.170 mmol）のCHCl3 1mlおよびMeCN 1ml溶液に加えた。TLC（DCM中10% MeOH）が反応完了に近いことを示してすぐに、溶液を55℃にて20時間加熱した。溶媒を留去し、残渣にDCM中5〜15% MeOHで溶出したカラムクロマトグラフィー（SiO2, 8g）を行い、所望の物質を白色固体として得た。
収率 = 0.061 g（66.7%）
LC-MS（方法1）: Rt 2.39分, m/z 459 [M-Br]+.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.0 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.3-7.2 (8H, m), 6.9 (3H, m), 4.9 (2H, s), 4.0 (2H, s), 3.4 (2H, m), 6.1 (6H, s) and 2.2 (2H, m).
実施例80
(3-ベンジルオキシ-プロピル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウムブロミド。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-ベンジルオキシ-プロピル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法5）: Rt 7.26分, m/z 463 [M+]
1H NMR (DMSO-d6): δ0.90-1.29 (m, 6H), 1.50-1.74 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.28-7.39 (m, 7H), 7.46 (d, 2H), 7.52 (s, 1H).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法5）: Rt 7.26分, m/z 463 [M+]
1H NMR (DMSO-d6): δ0.90-1.29 (m, 6H), 1.50-1.74 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.28-7.39 (m, 7H), 7.46 (d, 2H), 7.52 (s, 1H).
実施例81
[2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム メタンスルホネート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.73分, m/z 483 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.49 (7H, m), 1.56-1.79 (3H, m), 2.21-2.34 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.14 (6H, s), 3.64 (2H, b s), 3.88 (2H, b s), 4.49 (2H, s), 4.79-4.99 (3H, m), 7.16-7.36 (7H, m), 7.43 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.73分, m/z 483 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.49 (7H, m), 1.56-1.79 (3H, m), 2.21-2.34 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.14 (6H, s), 3.64 (2H, b s), 3.88 (2H, b s), 4.49 (2H, s), 4.79-4.99 (3H, m), 7.16-7.36 (7H, m), 7.43 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m).
実施例82
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-アンモニウムブロミド。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 2-オキソ-2-フェニル-エチル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.53 and 2.60分, m/z 433 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.87 (10H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.89 (1H, b s), 5.28 (1H, d), 5.47 (1H, d), 5.76 (2H, s), 7.17-7.33 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.45-7.54 (4H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 8.05-8.11 (2H, m).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.53 and 2.60分, m/z 433 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.87 (10H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.89 (1H, b s), 5.28 (1H, d), 5.47 (1H, d), 5.76 (2H, s), 7.17-7.33 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.45-7.54 (4H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 8.05-8.11 (2H, m).
実施例83
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(2-フェネチルオキシ-エチル)-アンモニウムブロミド。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 2-フェネチルオキシ-エチル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.51分, m/z 463 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.07-1.40 (m, 7H), 1.60-1.80 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.72-3.87 (m, 6H), 4.17 (s, 1H), 4.91 (dd, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.57 (d, 2H).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.51分, m/z 463 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.07-1.40 (m, 7H), 1.60-1.80 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.72-3.87 (m, 6H), 4.17 (s, 1H), 4.91 (dd, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.57 (d, 2H).
実施例84
[3-(4-カルボキシ-フェノキシ)-プロピル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウムブロミド。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-(4-カルボキシ-フェノキシ)-プロピル
1M NaOH0.209mLを[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウムブロミド（実施例53, 41mg, 0.069mmol）のH2O 3mLおよびMeOH 3mL溶液に加えた。溶液を常温にて2日間撹拌した後、1M HCl 2mLを加えた。溶液を凍結乾燥し、粗生成物をDCM中20% MeOHで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得、これは臭化物塩であると推測した。
収率: 40mg（100%）
LC-MS（方法1）: Rt 7.35分, m/z 493 [M+].
1H NMR (CD3OD): δ1.02-1.39 (6H, m), 1.53-1.79 (4H, m), 2.22-1.46 (3H, m), 3.12 (6H, s), 3.39-3.52 (2H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.93-7.01 (2H, m), 7.16-7.35 (3H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 7.95-8.02 (2H, m).
1M NaOH0.209mLを[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(4-メトキシカルボニル-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウムブロミド（実施例53, 41mg, 0.069mmol）のH2O 3mLおよびMeOH 3mL溶液に加えた。溶液を常温にて2日間撹拌した後、1M HCl 2mLを加えた。溶液を凍結乾燥し、粗生成物をDCM中20% MeOHで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得、これは臭化物塩であると推測した。
収率: 40mg（100%）
LC-MS（方法1）: Rt 7.35分, m/z 493 [M+].
1H NMR (CD3OD): δ1.02-1.39 (6H, m), 1.53-1.79 (4H, m), 2.22-1.46 (3H, m), 3.12 (6H, s), 3.39-3.52 (2H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.93-7.01 (2H, m), 7.16-7.35 (3H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 7.95-8.02 (2H, m).
実施例85
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-[2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-アンモニウム メタンスルホネート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 2-(4-メチル-ベンジルオキシ)-エチル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.67分, m/z 463 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.03-2.07 (10H, m), 2.22-2.43 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.14 (6H, s), 3.64 (2H, b s), 3.86 (2H, b s), 4.48 (2H, s), 4.60 (1H, b s), 4.82-5.02 (2H, m), 7.04-7.37 (7H, m), 7.42 (1H, s), 7.55 (2H, d).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 8.67分, m/z 463 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.03-2.07 (10H, m), 2.22-2.43 (4H, m), 2.69 (3H, s), 3.14 (6H, s), 3.64 (2H, b s), 3.86 (2H, b s), 4.48 (2H, s), 4.60 (1H, b s), 4.82-5.02 (2H, m), 7.04-7.37 (7H, m), 7.42 (1H, s), 7.55 (2H, d).
実施例86
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[2-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-ジメチル-アンモニウム メタンスルホネート. (I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 2-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エチル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 9.09分, m/z 517 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.03-1.39 (7H, m), 1.58-1.80 (3H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.17 (6H, s), 3.71-3.77 (2H, m), 3.89-3.98 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.49 (2H, s), 4.87-5.04 (2H, m), 7.11-7.33 (4H, m), 7.36-7.49 (3H, m), 7.53-7.59 (2H, m).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法1）: Rt 9.09分, m/z 517 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.03-1.39 (7H, m), 1.58-1.80 (3H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.17 (6H, s), 3.71-3.77 (2H, m), 3.89-3.98 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.49 (2H, s), 4.87-5.04 (2H, m), 7.11-7.33 (4H, m), 7.36-7.49 (3H, m), 7.53-7.59 (2H, m).
実施例87
(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム トルエン-4-スルホネート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 2-ベンジルオキシ-エチル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い、2-(ベンジルオキシエチル)-p-トルエンスルホネートを用いて製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.60 m/z 449 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.76 (10H, m), 2.22-2.37 (4H, m), 3.19 (6H, s), 3.69 (2H, b s), 3.86 (2H, b s), 4.25 (1H, b s), 4.48 (2H, s), 4.89-5.07 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.16-7.43 (9H, m), 7.55 (2H, d), 7.73 (2H, d).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い、2-(ベンジルオキシエチル)-p-トルエンスルホネートを用いて製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.60 m/z 449 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ1.02-1.76 (10H, m), 2.22-2.37 (4H, m), 3.19 (6H, s), 3.69 (2H, b s), 3.86 (2H, b s), 4.25 (1H, b s), 4.48 (2H, s), 4.89-5.07 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.16-7.43 (9H, m), 7.55 (2H, d), 7.73 (2H, d).
実施例88
[5-(2-アミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-シクロペンチル-フェニル-メタノール。(I-c): Ra = Ph, Rb = c-ペンチル.
実施例70を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.03分, m/z 287 [MH+]
1H NMR (CDCl3) δ1.28-1.71 (m, 11H), 2.78 (t, 2H), 2.97 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H).
実施例70を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.03分, m/z 287 [MH+]
1H NMR (CDCl3) δ1.28-1.71 (m, 11H), 2.78 (t, 2H), 2.97 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 2H).
実施例89
シクロペンチル-[5-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキサゾール-2-イル]-フェニル-メタノール。(I-c): Ra = Ph, Rb = c-ペンチル, Rc = Rd = CH3.
実施例64を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.05分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (CDCl3) δ1.29-1.70 (m, 8H), 2.26 (s, 6H), 2.57 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.68 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.62 (d, 2H).
実施例64を製造するために用いた方法に従い製造した。
LC-MS（方法2）: Rt 2.05分, m/z 315 [MH+]
1H NMR (CDCl3) δ1.29-1.70 (m, 8H), 2.26 (s, 6H), 2.57 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.68 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.62 (d, 2H).
実施例90
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-メチル-3-フェノキシ-ブチル)-アンモニウム メタンスルホネート。(I-b): Ra =Ph, Rb = c-ヘキシル, Rc, Rd = CH3, Re = 3-メチル-3-フェノキシ-ブチル
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
収率: 5mg（6%）
LC-MS（方法4): Rt. 2.85分, m/z 477 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 0.70-2.00 (16H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.07 (6H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 4.77-4.91 (2H, m), 6.83 (2H, d), 6.97-7.27 (5H, m), 7.43-7.52 (4H, m).
標記化合物は実施例8を製造するために用いた方法に従い製造した。
収率: 5mg（6%）
LC-MS（方法4): Rt. 2.85分, m/z 477 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 0.70-2.00 (16H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.07 (6H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 4.77-4.91 (2H, m), 6.83 (2H, d), 6.97-7.27 (5H, m), 7.43-7.52 (4H, m).
生物学的実施例
M3ムスカリン性レセプターおよび（実施例77の場合には）β2アドレナリン作動性レセプターにおける本発明化合物の阻害効果は、以下の結合アッセイにより決定した：
M3ムスカリン性レセプターおよび（実施例77の場合には）β2アドレナリン作動性レセプターにおける本発明化合物の阻害効果は、以下の結合アッセイにより決定した：
ムスカリン性レセプター放射性リガンド結合アッセイ
ヒトムスカリン性レセプター（M2およびM3）を発現する[3H]-N-メチルスコポラミン（[3H]-NMS）および市販の細胞膜を利用した放射性リガンド結合研究を用いてM2およびM3レセプターに対するムスカリン性アンタゴニストの親和性を評価した。TRIS緩衝液中の細胞膜を96ウェルプレート中にて種々の濃度の[3H]-NMSおよびM3アンタゴニストで3時間インキュベーションした。次いで細胞膜および結合放射性リガンドをろ過により集め、一晩乾燥させた。次いでシンチレーション流動体を加え、Canberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて結合放射性リガンドをカウントした。
ヒトムスカリン性レセプター（M2およびM3）を発現する[3H]-N-メチルスコポラミン（[3H]-NMS）および市販の細胞膜を利用した放射性リガンド結合研究を用いてM2およびM3レセプターに対するムスカリン性アンタゴニストの親和性を評価した。TRIS緩衝液中の細胞膜を96ウェルプレート中にて種々の濃度の[3H]-NMSおよびM3アンタゴニストで3時間インキュベーションした。次いで細胞膜および結合放射性リガンドをろ過により集め、一晩乾燥させた。次いでシンチレーション流動体を加え、Canberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いて結合放射性リガンドをカウントした。
各ムスカリン性レセプターにおけるアンタゴニストの半減期は、代替の放射性リガンド[3H]-QNBおよび上記親和性アッセイの適合を用いて測定した。アンタゴニストは、[3H]-QNBリガンドで測定したように、そのKiの10倍高濃度にてヒトムスカリン性レセプターを発現する細胞膜で3時間インキュベーションした。この時間の終わりに、[3H]-QNBを研究されるレセプターについてのそのKdよりも25倍高濃度まで加え、15分間〜180分間の種々の時間インキュベーションを続けた。次いで細胞膜および結合放射性リガンドをろ過により集め、一晩乾燥させた。次いでシンチレーション流動体を加え、結合放射性リガンドはCanberra Packard Topcountシンチレーションカウンターを用いてカウントした。
[3H]-QNBがムスカリン性レセプターへの結合を検出する速度は、アンタゴニストがレセプターから解離する速度、すなわちレセプターにおけるアンタゴニストの半減期に関する。
[3H]-QNBがムスカリン性レセプターへの結合を検出する速度は、アンタゴニストがレセプターから解離する速度、すなわちレセプターにおけるアンタゴニストの半減期に関する。
以下の化合物をレセプター結合アッセイにて試験した：
M3結合Ki＜1nMでの化合物は「+++」を示し；1〜10nMのKiを有するものを「++」とし、10nMよりも高いものを「+」とした。すべての試験化合物は＜5μMのKi値を有した。「NT」と記された化合物はこのアッセイでは試験されなかった。
β-アドレナリン作動性レセプター放射性リガンド結合アッセイ
ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターを発現する[125I]-ヨードシアノピンドロールおよび市販の細胞膜を利用した放射性リガンド結合研究を用いて、β2-アドレナリン作動性レセプターに対するアンタゴニストの親和性を評価した。細胞膜およびSPAビーズを種々の濃度の[125I]-ヨードシアノピンドロールおよびβ2アンタゴニストでTRIS緩衝液中、室温にて3時間インキュベーションした。アッセイを96ウェルプレート中にて行い、Wallac Microbetaカウンターを用いて記録した。本アッセイにおいて、実施例77は＜100nMのKi値を示した。
ヒトβ2アドレナリン作動性レセプターを発現する[125I]-ヨードシアノピンドロールおよび市販の細胞膜を利用した放射性リガンド結合研究を用いて、β2-アドレナリン作動性レセプターに対するアンタゴニストの親和性を評価した。細胞膜およびSPAビーズを種々の濃度の[125I]-ヨードシアノピンドロールおよびβ2アンタゴニストでTRIS緩衝液中、室温にて3時間インキュベーションした。アッセイを96ウェルプレート中にて行い、Wallac Microbetaカウンターを用いて記録した。本アッセイにおいて、実施例77は＜100nMのKi値を示した。
カルシウム動員によるM3レセプター活性化の阻害の分析
ヒトM3レセプターを発現するCHO細胞を播種し、3%血清中50000／培地75μlの密度にて96ウェルコラーゲンでコーティングしたプレート（black-wall, clear bottom）中で一晩インキュベーションした。次の日、カルシウム敏感性染料（Molecular Devices, カタログ番号R8041）は5mM プロベネシド（pH 7.4）を添加したHBSS緩衝液にて製造した。等容積の染料溶液75μlを細胞に加え、45分間インキュベーションし、次いでムスカリン性アンタゴニスト50μlまたはビヒクルを添加した。さらに15分後、プレートをFLEXstationTM（励起488nm、消失525nm）で15秒間記録し、ベースライン蛍光を測定した。次いでムスカリン性アゴニストカルバコールをEC80濃度にて加え、蛍光をさらに60秒間測定した。アンタゴニストの非存在下、対照ウェルにおけるベースライン蛍光の平均からピーク応答を引くことによりシグナルを計算した。次いでアンタゴニストの存在下の最大応答の百分率はIC50曲線を生成するために計算した。
ヒトM3レセプターを発現するCHO細胞を播種し、3%血清中50000／培地75μlの密度にて96ウェルコラーゲンでコーティングしたプレート（black-wall, clear bottom）中で一晩インキュベーションした。次の日、カルシウム敏感性染料（Molecular Devices, カタログ番号R8041）は5mM プロベネシド（pH 7.4）を添加したHBSS緩衝液にて製造した。等容積の染料溶液75μlを細胞に加え、45分間インキュベーションし、次いでムスカリン性アンタゴニスト50μlまたはビヒクルを添加した。さらに15分後、プレートをFLEXstationTM（励起488nm、消失525nm）で15秒間記録し、ベースライン蛍光を測定した。次いでムスカリン性アゴニストカルバコールをEC80濃度にて加え、蛍光をさらに60秒間測定した。アンタゴニストの非存在下、対照ウェルにおけるベースライン蛍光の平均からピーク応答を引くことによりシグナルを計算した。次いでアンタゴニストの存在下の最大応答の百分率はIC50曲線を生成するために計算した。
単離したモルモット気管における作用の有効性および期間の評価
実験は、95% O2/5% CO2雰囲気下、改変Krebs-Henseleit溶液（114mM NaCl, 15mM NaHCO3, 1mM MgSO4, 1.3mM CaCl2, 4.7mM KCl, 11.5mMグルコースおよび1.2mM KH2PO4, pH7.4）中37℃にて行った。インドメタシンを加えて3μMの最終濃度にした。
気管を成熟雄Dunkin Hartleyモルモットから取り出し、付着組織から解離させた後に、筋肉の反対側に縦に一列に切り開いた。2-3の輪状軟骨の各一片を幅で切り出し、水に浸した組織浴10ml中にて木綿糸を用いて懸濁し、組織が二つの白金電極の間にあることを確認して力変換器につないだ。応答はPCにつないだMP100W／肯定応答データ取得システムにより記録した。組織は1gの静止緊張下1時間平衡化した後、2分ごとに引き起こされる0.1msのパルス幅の単極性パルスを有する80Hzの周波数にて電場刺激を与えた。「電圧応答」曲線は各組織および最大下電圧について生成した後、それ自身の電圧に対する応答に従い組織のすべての片に適用した。組織をKrebs溶液で洗浄し、試験化合物の添加の前に刺激を受けて安定化させた。濃度応答曲線は半log増分における試験化合物の累積的添加により得た。各添加への応答が安定期に達してすぐに、次の添加を行った。EFS刺激収縮の阻害百分率は、添加される各化合物の各濃度、Graphpad Prismソフトウェアを用いて作図される用量応答曲線、および各化合物について計算されるEC50について計算する。
実験は、95% O2/5% CO2雰囲気下、改変Krebs-Henseleit溶液（114mM NaCl, 15mM NaHCO3, 1mM MgSO4, 1.3mM CaCl2, 4.7mM KCl, 11.5mMグルコースおよび1.2mM KH2PO4, pH7.4）中37℃にて行った。インドメタシンを加えて3μMの最終濃度にした。
気管を成熟雄Dunkin Hartleyモルモットから取り出し、付着組織から解離させた後に、筋肉の反対側に縦に一列に切り開いた。2-3の輪状軟骨の各一片を幅で切り出し、水に浸した組織浴10ml中にて木綿糸を用いて懸濁し、組織が二つの白金電極の間にあることを確認して力変換器につないだ。応答はPCにつないだMP100W／肯定応答データ取得システムにより記録した。組織は1gの静止緊張下1時間平衡化した後、2分ごとに引き起こされる0.1msのパルス幅の単極性パルスを有する80Hzの周波数にて電場刺激を与えた。「電圧応答」曲線は各組織および最大下電圧について生成した後、それ自身の電圧に対する応答に従い組織のすべての片に適用した。組織をKrebs溶液で洗浄し、試験化合物の添加の前に刺激を受けて安定化させた。濃度応答曲線は半log増分における試験化合物の累積的添加により得た。各添加への応答が安定期に達してすぐに、次の添加を行った。EFS刺激収縮の阻害百分率は、添加される各化合物の各濃度、Graphpad Prismソフトウェアを用いて作図される用量応答曲線、および各化合物について計算されるEC50について計算する。
作用の開始時間および期間の研究は、予め測定したEC50濃度の化合物をEFS収縮組織に加えることにより行い、応答を水平状態にした。この応答が50%に達するようにとった時間を開始時間と決定した。次いで組織は組織浴を新たに調製したKrebs溶液で流すことにより化合物から洗浄し、EFSに対して収縮し本発明化合物における50%応答に戻る時間を測定する。これは作用期間を意味する。
インビボにおけるメタコリン誘発性気管支収縮
5群で飼育された500-600gの重量の雄モルモット（Dunkin Hartley）を個別に同定した。動物を少なくとも5日間それらのまわりの環境に慣れさせた。この時間および研究時間を通して、動物に水および餌を自由に摂らせた。
モルモットを吸入麻酔ハロタン（5%）で麻酔した。試験化合物またはビヒクル（0.25〜0.50 ml/kg）を鼻腔内投与した。動物を加熱パッドに置き、回復させた後、ホームケージに戻した。
投与後72時間まで、モルモットをウレタン（250μg/ml, 2ml/kg）で末期的に麻酔した。外科的麻酔の時点にて、メタコリンの静脈内投与の間、頸静脈にヘパリン化リン酸緩衝生理食塩水（hPBS, 10U/ml）を充填したボーテックス（portex）静脈内カニューレを挿入した。気管をさらけ出して堅いボーテックスカニューレを挿入し、食道に柔らかいボーテックス幼児栄養チューブで経口的にカニューレを挿入した。
次いで自発的に呼吸している動物を呼吸気流計および圧力変換器からなる肺測定システム（EMMS, Hants, UK）につないだ。気管カニューレを呼吸気流計に付け、食道カニューレを圧力変換器に付けた。
食道カニューレを0.1〜0.2cm H20/ml/sのベースライン耐性を得るために位置づけた。2分間ベースラインを記録した後、メタコリンを静脈内投与した（30μg/kgまで, 0.5ml/kg）。誘発性収縮の2分記録は静脈内投与の時点から記録した。
ソフトウェアにより、試験化合物の気管支保護（bronchoprotective）効果を分析するために用いられる各2分記録の間のピーク耐性および耐性曲線下領域（AUC）を計算した。MCh（静脈内10μg/kg）誘発性気管支収縮の4時間前に、実施例32の化合物（鼻腔内0.1、0.3および1μg/kg）についての本アッセイにて得られた結果、および比較化合物チオトロピウムを図１に示す。
5群で飼育された500-600gの重量の雄モルモット（Dunkin Hartley）を個別に同定した。動物を少なくとも5日間それらのまわりの環境に慣れさせた。この時間および研究時間を通して、動物に水および餌を自由に摂らせた。
モルモットを吸入麻酔ハロタン（5%）で麻酔した。試験化合物またはビヒクル（0.25〜0.50 ml/kg）を鼻腔内投与した。動物を加熱パッドに置き、回復させた後、ホームケージに戻した。
投与後72時間まで、モルモットをウレタン（250μg/ml, 2ml/kg）で末期的に麻酔した。外科的麻酔の時点にて、メタコリンの静脈内投与の間、頸静脈にヘパリン化リン酸緩衝生理食塩水（hPBS, 10U/ml）を充填したボーテックス（portex）静脈内カニューレを挿入した。気管をさらけ出して堅いボーテックスカニューレを挿入し、食道に柔らかいボーテックス幼児栄養チューブで経口的にカニューレを挿入した。
次いで自発的に呼吸している動物を呼吸気流計および圧力変換器からなる肺測定システム（EMMS, Hants, UK）につないだ。気管カニューレを呼吸気流計に付け、食道カニューレを圧力変換器に付けた。
食道カニューレを0.1〜0.2cm H20/ml/sのベースライン耐性を得るために位置づけた。2分間ベースラインを記録した後、メタコリンを静脈内投与した（30μg/kgまで, 0.5ml/kg）。誘発性収縮の2分記録は静脈内投与の時点から記録した。
ソフトウェアにより、試験化合物の気管支保護（bronchoprotective）効果を分析するために用いられる各2分記録の間のピーク耐性および耐性曲線下領域（AUC）を計算した。MCh（静脈内10μg/kg）誘発性気管支収縮の4時間前に、実施例32の化合物（鼻腔内0.1、0.3および1μg/kg）についての本アッセイにて得られた結果、および比較化合物チオトロピウムを図１に示す。
鼻腔内投与された化合物によるピロカルピン誘発唾液分泌の阻害
モルモット450-550gはHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKにより供給され、使用前に最低3日間屋内設備に慣れさせた。モルモットを処置群に無作為に割り当て、体重を測定した。各動物を軽く麻酔し（4%ハロタン）、ピロカルピンによる処置の24時間前までに化合物またはビヒクルを鼻腔内投与（0.5ml/kg）した。試験時間点にて、モルモットをウレタンで末期的に麻酔した（25%水溶液, 1.5g/kg）。十分な麻酔が発症する（つま先をつまんで反射しなくなる）とすぐに、各動物は残った唾液を乾燥させるために5分間口内に吸収パッドを置き、このパッドを除去し、予め重量を測定した新しいパッドと5分間置き換え、ベースライン唾液産生を記録した。この5分間の最後に、パッドを除去し、重量を測定した。予め重量を測定した新しいパッドを口内に挿入した後、各動物の首の後ろの肌にピロカルピンを皮下投与した（0.6mg/kg 2ml/kgにて）。パッドを除去し、重量を測定し、予め重量を測定した新しいパッドに5分ごとに15分まで置き換えた。
モルモット450-550gはHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKにより供給され、使用前に最低3日間屋内設備に慣れさせた。モルモットを処置群に無作為に割り当て、体重を測定した。各動物を軽く麻酔し（4%ハロタン）、ピロカルピンによる処置の24時間前までに化合物またはビヒクルを鼻腔内投与（0.5ml/kg）した。試験時間点にて、モルモットをウレタンで末期的に麻酔した（25%水溶液, 1.5g/kg）。十分な麻酔が発症する（つま先をつまんで反射しなくなる）とすぐに、各動物は残った唾液を乾燥させるために5分間口内に吸収パッドを置き、このパッドを除去し、予め重量を測定した新しいパッドと5分間置き換え、ベースライン唾液産生を記録した。この5分間の最後に、パッドを除去し、重量を測定した。予め重量を測定した新しいパッドを口内に挿入した後、各動物の首の後ろの肌にピロカルピンを皮下投与した（0.6mg/kg 2ml/kgにて）。パッドを除去し、重量を測定し、予め重量を測定した新しいパッドに5分ごとに15分まで置き換えた。
唾液産生は、5分ごとに測定したパッドの重量から予め測定したパッドの重量を引くことにより計算し、これらの数を一緒に加えて15分にわたる唾液の蓄積を産生した。全15分記録期間に加えて、各5分間を分析することができた。唾液のベースライン産生は一定であると推測でき、3倍すると15分にわたるベースライン唾液産生についての記録を産生した。
化合物により産生した唾液の阻害は、以下の式：
(1−(試験−ベースライン)/(ビヒクル−ベースライン))*100
を用いて計算することができた。
(1−(試験−ベースライン)/(ビヒクル−ベースライン))*100
を用いて計算することができた。
（原文に記載なし）
Claims (44)
- 式(I)：
(i) R1はC1-C6-アルキルまたは水素であり；R2は水素または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であり、R3は孤立電子対、またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであるか；
(ii) R1およびR3はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は孤立電子対または-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であり、R 2 が孤立電子対以外であるときにはそれが結合している窒素原子は第四級窒素であり陽性電荷を有し；または
(iii) R1およびR2はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基で置換されており、R3は孤立電子対、またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであり；
R 4 およびR 5 の組合せが、(i) R 4 およびR 5 がそれぞれ、5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであるか；(ii) R 4 およびR 5 がそれぞれ、フェニルであるか；(iii) R 4 およびR 5 の一方がフェニルであり、他方がシクロアルキルであるか；または(iv) R 4 およびR 5 の一方が5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり、他方がシクロアルキルであり；
R6は-OH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、ニトリル、CONR8 2基または水素原子であり；
Aは酸素または硫黄原子であり；
Xはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
R7はC1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C8-アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C8-アルキル)-、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり；
R8はC1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
ZはC1-C16-アルキレン、C2-C16-アルケニレンまたはC2-C16-アルキニレン基であり；
Yは結合または酸素原子であり；
R9およびR10は独立して水素原子、C1-C6-アルキル、アリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール(C1-C6-アルキル)-またはヘテロアリール(C1-C6-アルキル)-基であるか；またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8原子のヘテロ環を形成し；
いずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリール縮合ヘテロシクロアルキル基もアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル-N-(アルキル)アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、-NH2、アミノアシル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、アリール（適宜アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（適宜アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル、アミノスルホニル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキル、環状アミン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシおよびヘテロアリールアルキルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1がC1-C6-アルキルもしくは水素原子であり；R2がC1-C6-アルキル、水素原子もしくは-Z-Y-R7基であり、R3が孤立電子対、もしくはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルであるか、または
R1およびR2がそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を示すか、またはR1およびR3がそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を示し；
R 4 およびR 5 の組合せが、(i) R 4 およびR 5 がそれぞれ、5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであるか；(ii) R 4 およびR 5 がそれぞれ、フェニルであるか；(iii) R 4 およびR 5 の一方がフェニルであり、他方がシクロアルキルであるか；または(iv) R 4 およびR 5 の一方が5もしくは6の環原子の単環式ヘテロアリールであり、他方がシクロアルキルであり；
R6が-OH、C 1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキルまたは水素原子であり；
Aが酸素または硫黄原子であり；
Xがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
Zがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
Yが結合または酸素原子であり；
R7がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（ここに、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは請求項１に定義されている１以上の置換基で置換されていてよい）である、請求項１記載の化合物。 - R1がメチルもしくはエチルまたは水素原子であり；R2が水素、C1-C6-アルキルまたは-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であり；R3が孤立電子対であるか、またはそれが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する場合にC1-C6-アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
- R3がメチルであって、それが結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する、請求項３記載の化合物。
- R1およびR3がそれらが結合している窒素と一緒になって、3〜7の環原子の単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し（ここに、ヘテロ原子は窒素である）；R2が孤立電子対もしくはC1-C6-アルキルまたは-R7、-Z-Y-R 7 、-Z-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7もしくは-Z-C(O)-R7基であり、R 2 が孤立電子対以外であるときにはそれが結合している窒素原子は第四級窒素であり陽性電荷を有する、請求項１または２記載の化合物。
- R1およびR3がそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニルまたはピロリジニル環を形成する、請求項５記載の化合物。
- R1とR3またはR1とR2が結合している窒素原子が第四級窒素であり陽性電荷を有する、請求項５または６記載の化合物。
- -R7、-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7または-Z-C(O)-R7基のいずれかの基において：
Zが適宜メチルで三つの炭素まで置換されていてもよい-(CH2)1-8-であり；
Yが結合または-O-であり；
R7がメチル、エチル、n-もしくはイソプロピル、n-、sec-もしくはtertブチル；または
フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル；または
ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルもしくはインダゾリル；または
アリールアルキル（ここに、アリール部はフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニルまたはナフチルであり、-(C1-C6-アルキル)-部は-CH2-または-CH2CH2-である）；または
ヘテロアリールアルキル（ここに、ヘテロアリール部はピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルまたはインダゾリルであり、-(C1-C6-アルキル)-部は-CH2-または-CH2CH2-である）；または
インダニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル；または
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；
R9およびR10が独立して水素；メチル、エチルまたはn-もしくはイソプロピル；
フェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチル；
ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルまたはインダゾリル；または
アリールアルキル（ここに、アリール部はフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、ジヒドロベンゾフラニルまたはナフチルであり、-(C1-C6-アルキル)-部は-CH2-または-CH2CH2-である）であるか；またはR9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成するか；
R9およびR10が独立して水素；C1-C6-アルキル；または本請求項におけるR7について具体的に定義されている、適宜置換されていてもよいアリール、アリール縮合ヘテロシクロアルキル ヘテロアリールもしくはアリール(C1-C8-アルキル)-基のいずれかから選択されるか；または
R9およびR10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8の環原子のヘテロ環を形成し；
R7がヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール縮合ヘテロシクロアルキル基であるとき、R7は請求項１に定義されている１以上の置換基で置換されていてよい、
請求項１〜７のいずれか記載の化合物。 - -NR1R2R3基において、R1がメチルまたはエチルであり、R2が-Z-NR9R10または-Z-Y-R7であり、Yが結合または-O-であり、-Z-が窒素と-NR9R10または-YR7を16までの炭素原子の鎖で連結する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、R3がメチルである、請求項１記載の化合物。
- R7がフェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチル（ここに、フェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチルは請求項１に定義されている１以上の置換基で置換されていてよい）である、請求項９記載の化合物。
- R9およびR10が請求項８に定義されているとおりである、請求項９または１０記載の化合物。
- -NR1R2R3基において、R2が-Z-NR9R10または-Z-Y-R7であり、Yが結合または-O-であり、-Z-が窒素と-NR9R10または-YR7を16までの炭素原子の鎖で連結する直鎖または分枝鎖アルキレン基であり、R1およびR3がそれらが結合している窒素と一緒になって、適宜さらに窒素または酸素原子を含んでいてもよい4〜8の環原子のヘテロ環を形成する、請求項１記載の化合物。
- R1およびR3がそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する、請求項１２記載の化合物。
- R7 がフェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチル（ここに、フェニル、ベンジル、ジヒドロベンゾフリルまたはフェニルエチル基は請求項１に定義されている１以上の置換基で置換されていてよい）である、請求項１２または１３記載の化合物。
- R9およびR10が請求項８に定義されているとおりである、請求項１２〜１４のいずれか記載の化合物。
- (i) R4およびR5のそれぞれがチエニルであるか；(ii) R4およびR5のそれぞれがフェニルであるか；(iii) R4およびR5の一方がフェニルであり、他方がシクロペンチルもしくはシクロヘキシルであるか；または(iv) R4およびR5の一方がチエニルであり、他方がシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
- R6が-OHである、請求項１６記載の化合物。
- R8が水素である、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
- Xが-CH2-または-CH2CH2-である、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
- 式(IA)：
で示される、請求項１記載の化合物。 - 式(IB)：
で示される、請求項１記載の化合物。 - 環Aが(i) 適宜置換されていてもよいフェニル（ここに、適宜の置換基はC1-C3アルコキシ、ハロ、C1-C3-アルキル、アミノ C1-C3-アシルおよびアミノ C1-C3-アルキルから選択される）または(ii) フェニル縮合ヘテロシクロアルキル環（ここに、ヘテロシクロアルキル環は5もしくは6の環原子の単環式ヘテロ環である）である、請求項２０または２１記載の化合物。
- tが0、1、2、3、4、5または6であり、sが1、2、3、4、5、6または7であり、s＋tが1、2、3、4、5、6または7である、請求項２０〜２２のいずれか記載の化合物。
- tが0であり、sが3であり、Yが-O-である、請求項２０または２１記載の化合物。
- Yが結合であり、s＋tが2、3または4である、請求項２０または２１記載の化合物。
- X - がホルメート、ブロミド、トシレート、3-カルボキシ-アクリレート、3-カルボキシ-プロピオネートまたはメタンスルホネートである、請求項２０〜２５のいずれか記載の化合物。
- [2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-フェネチル-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-メチル-ペンタ-3-エニル)-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-ジメチル-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アンモニウム塩、
[2-(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
[2-(シクロペンチル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
1-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-1-(3-フェノキシ-プロピル)-ピロリジニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-フェノキシ-ブチル)-アンモニウム塩、
(2-ベンジルオキシ-エチル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(4-フェニル-ブチル)-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-フェニル-プロピル)-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(2-フェノキシ-エチル)-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(3-p-トリルオキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
[3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-プロピル]-ジメチル-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-(8-メチルアミノ-オクチル)-アンモニウム塩、
[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-[2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アンモニウム塩、
{2-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
{2-[2-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
{2-[2-(ヒドロキシ-ジフェニル-メチル)-オキサゾール-5-イル]-エチル}-ジメチル-(3-フェノキシ-プロピル)-アンモニウム塩、
[2-(ヒドロキシジフェニルメチル)チアゾール-5-イルメチル]ジメチル-(3-フェノキシプロピル)アンモニウム塩、
(3-ベンジルオキシプロピル)-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩および
[2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 - [2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム塩である、請求項１記載の化合物。
- [2-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-[2-((R)-シクロヘキシル-ヒドロキシ-フェニル-メチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-ジメチル-アンモニウム メタンスルホネートである、請求項１記載の化合物。
- 治療における使用のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物。
- 請求項１〜２９のいずれか記載の化合物および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 吸入に適した形態である、請求項３１記載の医薬組成物。
- 気道障害の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 胃腸系障害の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 心血管障害の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸障害、気管支活性亢進、肺線維症、肺気腫またはアレルギー性鼻炎の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸痙攣または胃腸運動機能亢進、憩室炎、胃腸平滑筋組織の痙攣を伴う疼痛；排尿異常を伴う尿路疾患；乗り物酔い；および心血管障害の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 排尿異常を伴う尿路疾患が神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿、心因性膀胱、膀胱痙攣または慢性膀胱炎と関連する失禁、尿意逼迫または頻尿である、請求項３７記載の使用。
- 迷走神経刺激誘発洞性徐脈の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 喘息の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における使用のための医薬の製造のための請求項１〜２９のいずれか記載の化合物の使用。
- 請求項１〜２９のいずれか記載の化合物と１以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または抗咳剤との組合せ物であって、当該請求項１〜２９のいずれか記載の化合物および組み合わされる薬剤が、同一または異なる医薬組成物にて存在し別々にまたは同時に投与される、組合せ物。
- 請求項１〜２９のいずれか記載の化合物とβ2-アドレナリンレセプターアゴニストを含む、請求項４２記載の組合せ物。
- 請求項１〜２９のいずれか記載の化合物と非ステロイドグルココルチコイドレセプターアゴニストを含む、請求項４２記載の組合せ物。
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