BRPI0614291A2 - derivados de azol e tiazol e seus usos - Google Patents

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BRPI0614291A2
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ring
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Richard Bull
Harry Finch
Den Heuvel Marco Van
Antonio Bravo
Charles Nicholas Ray
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Argenta Discovery Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE AZOL E TIAZOL E SEUS USOS. A invenção refere-se a compostos de fórmula (I) que são úteis no tratamento de doenças em que está implicada a tivação aumentada do receptor M3, tais como doenças do trato respiratório; em que (i) R^ 1^ e alquil C~ 1~-C~ 6~ ou hidrogênio; e R^ 2^ é hidrogênio ou um grupo -R^ 7^, -Z-Y-R^ 7^, -Z-NR^ 9^R^ 10^; -Z-CO-NR^ 9^R^ 10^, -Z-NR^ 9^-~ [AE11]~ C(O)O-R^ 7^, ou -Z-C(O)-R^ 7^; e R^ 3^ é um par único, ou alquil C~ 1~-C~ 6~; ou (ii) R^ 1^ e R^ 3^ juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquil, e R^ 2^ é um par único ou um grupo -Z-Y-R^ 7^, -Z-NR^ 9^R^ 10^, -Z-CO-NR^ 9^R^ 10^, -Z-NR^ 9^-~ [AE12]~C(O)O-R^ 7^; ou; -Z-C(O)-R^ 7^ ; ou (iii) R^ 1^ e R^ 2^ juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquil, o dito anel sendo substituído por um grupo -Y-R^ 7^, -Z-Y-R^ 7^ -Z-NR^ 9^R^ 10^; -Z-CO-NR^ 9^R^ 10^; -Z-NR^ 9^-~ [AE13]~C(O)O-R^ 7^; ou; e R^ 3^ é um par único, ou alquil C~ 1~-C~ 6~; R^ 4^ e R^ 5^ são independentemente selecionados do grupo consistindo em aril, aril fundido com heterocicloalquil, heteroaril, alquil C~ 1~-C~ 6~, cicloalquil; R^ 6^ é -OH, alquil C~ 1~-C~ 6~, alcoxi C~ 1~-C~ 6~, hidroxi-alquil C~ 1~-C~ 6~, nitrila, um grupo CONR^ 8^~ 2~ ou um átomo de hidrogênio; A é um átomo de oxigênio ou de enxofre; X é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno; R^ 7^ é um grupo alquil C~ 1~-C~ 6~, aril, aril fundido com cicloalquil, aril fundido com heterocicloalquil, heteroaril, arii(alquil C~ 1~-C~ 8~)-, heteroaril(alquil C~ 1~-C~ 8~)-, cicloalquil ou heterocicloalquil; R é alquil C~ 1~-C~ 6~ ou um átomo de hidrogênio; Z é um grupo alquileno C~ 1~-C~ 16~, alquenileno C~ 2~-C~ 16~ ou alquinileno C~ 2~-C~ 16~; Y é uma ligação ou átomo de oxigênio; R~ 9~ e R~ 10~ são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C~ 1~-C~ 6~, aril, aril fundido com heterocicloalquil, aril fundido com cicloalquil, heteroaril, aril(alquil C~ 1~-C~ 6~)-, ou heteroaril(alquil C~ 1~-C~ 6~)-; ou R^ 9^ e R^ 10^ juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-8 átomos, opclonalmente contendo um átomo de nitrogênio ou de oxigênio adicional.

Description

AZOL E TIAZOL E SEUS USOS
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a derivados de oxazol etiazol, a composições farmacêuticas, a métodos para suapreparação e ao uso no tratamento de doenças em que estáimplicada a ativação aumentada do receptor M3.
Antecedentes da Invenção
Agentes anti-colinérgicos previnem a passagem, ouefeito resultante da passagem dè impulsos através dosnervos parassimpáticos. Isto é conseqüência dá:capacidadede tais compostos em inibir a ação da acetilcolina (Ach)pelo bloqueio de sua ligação a o receptores "colinérgicosmuscarinicos.
Existem cinco subtipo"s- de receptores: de acetilcolinamuscarinicos (mAChRs), denominados Mlr-M5', e cadá um é oproduto de um gene distinto e cada mm apresentapropriedades farmacêuticas únicas. Os mAChRs estãoamplamente em organismos vertebrados, e estes receptorespodem mediar tanto ações inibidoras ·quanto excitatórias.Por exemplo, em músculo liso encontrado nas vias aéreas,bexiga e trato gastrintestinal, mAChRs M3 mediam respostasde contração (revisto por Caulfield, 1993, Pharmac. Ther.,58, 319-379).
Demonstrou-se que nos pulmões os receptoresmuscarinicos Ml, M2 e M3 são importantes e estãolocalizados na traquéia, broncos, glândulas sub-mucosas egânglios parassimpáticos (revisto em Fryer e Jacoby, 1998,Am. J. Resp. Crit. Care Med., 158 (5 parte 3) S 154-160).Os receptores M3 no músculo liso das vias aéreas mediam acontração e, desta forma, a broncoconstrição. 0 estimulodos receptores M3 localizados nas glândulas sub-mucosasresulta na secreção de muco.
A sinalização aumentada através de receptores deacetilcolina muscarinicos foi observada em uma variedade dediferentes estados patofisiológicos incluindo asma e DPOC.Na DPOC, o tônus do vago pode ser "aumentado (Gross et al.1989, Chest; 96:984-987) e/ou pode provocar um grau maisalto de obstrução por razões, genéticas se aplicado sobre asparedes das vias aéreas edeftvatosas ou múcus-laden (Gross e:t>al. 1984, Am Rev Respir',Dis 129:856-870) .
Adicionalmente, : condições inf lamatórias .podem levar a umaperda da atividade :- inibidora do receptor M2. que resulta, emníveis aumentados, de liberação:de acetilcolina o estímulodo nervo vago ( Fryer et al.1999, Life, Sci. 64 (6-7")449-455) . Ά ativação aumentada:.. resultantê: 'do,s" receptores 1M3 leva à obstrução aumentada das vias aéreas. Destaforma, a.identificação de antagonistas potentes do receptormuscarínico seria útil para ν o ^tratamento terapêuticodaqueles, estados doentios em. que está implicada., a atividade·aumentada, do . receptor M3. .De fato, estratégias detratamento contemporâneas atualmente suportam a utilizaçãode broncodilatadores antagonistas do M3 como terapia deprimeira linha para pacientes com DPOC (Pauwels et al.2001, Am. Rev. Respir. Crit. Care Med; 163:1256-127 6).
Demonstrou-se também que a incontinência devido àhiper-contração da bexiga é mediada através do estímuloaumentado dos mAChRs M3. Desta forma, antagonistas demAChRs M3 podem ser úteis como agentes terapêuticos nestasdoenças mediadas por mAChR.Apesar do grande corpo de evidências que suporta autilização da terapia anti-receptor muscarinico para otratamento de estados doentios das vias aéreas,relativamente poucos compostos anti-muscarinicos estão emuso clínico para indicações pulmonares. Desta forma,permanece uma necessidade de novos compostos que sejamcapazes de causar o bloqueio de receptores muscarinicos M3,especialmente aqueles compostos com uma ação de longaduração, possibilitando um regime de dosagem de uma vez pordia. Uma vez que receptores. muscarinicos estão amplamentedistribuídos por todo o corpo, a possibilidade de seLiberar fármacos anti-colinérgicos ~ diretamente ao tratorespiratório é vantajosa, na medida era- que permite dosesmenores do fármaco a serem administradas. O desenho eutilização de fármacos ativos topicamente com uma ação delonga, duração e que sejam retidos no receptor ou. no pulmãopermitiria a redução de efeitos colaterais indesejados quepodem ser observados na administração sistêmica dos mesmosfármacos.
O tiotrópio (Spiriva™) é ura' antagonista muscarinicode longa ação atualmente, comercializado para o tratamentoda doença pulmonar obstrutiva crônica, administrado porrota inalatória.
<formula>formula see original document page 4</formula>
TiotrópioAdicionalmente, o ipratrópio é um antagonistamuscarinico comercializado para o tratamento de DPOC.
Os documentos Chem. Pharm. Buli. 27(12) 3149-3152(1979) e J. Pharm. Sei. 69(5) 534-537 (1980) descrevemderivados furil possuindo atividades semelhantes àatropina.
0 documento Med. Chem. Res 10(9), 615-633 (2001)descreve isoxazóis e A2-isoxazolinas como antagonistasmuscarinicos.
O documento WO 97/30994 descreve oxadiazóis etiadiazóis como antagonistas do receptor muscarinico.
0 documento EP 0323864 descreve oxadiazóis ligados aum anel mono ou biciclico como moduladores do receptormuscarinico.
A classe dos agonistas do receptor adrenérgico β2 ébem conhecida. Muitos dos agonistas β2 conhecidos, emparticular agonistas β2 de longa ação tais como salmeterole formoterol, representam um papel no tratamento da asma eDPOC. Estes compostos são em geral também administradospor inalação. Os compostos atualmente sob avaliação comoagonistas β2 para administração única diária, são descritosem Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005). Umfarmacóforo agonista β2 bem conhecido é o radical:<formula>formula see original document page 6</formula>
Também conhecidas na técnica são composiçõesfarmacêuticas que contêm tanto um antagonista muscarinicoquanto um agonista β2 para uso no tratamento de di-stúrbiosrespiratórios. Por exemplo, o documento US 2.005/0025718descreve um agonista β2 em combinação com tiotrópio,oxotrópio, ipratrópio e outros antagonistas muscarinicos odocumento WO 02/060532 descreve a combinação, de ipratrópiocom agonistas β2 e o documento WO 02/060533 descreve acombinação de oxotrópio com agonistas β2. Outrascombinações antagonista M3/agonista β2 são: descritas nosdocumentos WO 04/105759 e WO 03/087097.
Também conhecidos na técnica são compostos quepossuem tanto atividade antagonista do receptor muscarinicoquanto atividade agonista β2 presentes na mesma molécula.Tais moléculas bifuncionais provocam a broncodilataçãoatravés de dois modos separados de ação enquanto quepossuindo fármaco-cinética de molécula única. Uma moléculatal deve ser mais fácil de ser formulada para usoterapêutico quando em comparação com os dois compostosseparados e podem ser mais facilmente co-formuladas com umterceiro ingrediente atiço, por exemplo, um esteróide.Tais moléculas são descritas, por exemplo, nos documentosWO 04/074246, WO 04/089892, WO 05/111004, WO 06/023457 e WO06/023460, todas estas utilizam diferentes radicais deligação para ligar covalentemente o antagonista M3 aoagonista β2, indicando que a estrutura do radical deligação não é critico para preservar ambas as atividades.Isto não é surpreendente uma vez que não é requerido que amolécula interaja simultaneamente com os receptores M3 e p2.
Sumário da Invenção
De acordo com a invenção, é provido um composto defórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde:
(i) R1 é alquil Ci-Cô ou hidrogênio/Ve ê.rJil.drõgê'nio ·ou um grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10; -Z-GQ-NR9Rig,-.
-Z-NR9-C (O) O-R7, ou; -Z-C (0) -R7; e : R·3 é um par , único, oualquil Ci-Csi ou
(ii) R1 e R3 juntamente com o nitrogênio;» ã'o qual estãoligados formam um anel heterocicloalqull, e R2 é um parúnico ou um grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, · -Z-CO-NR9R10,-Z-NR9-C(O)O-R7; ou -Z-C(O)-R7; ou
(iii) R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qualestão ligados formam um anel heterocicloalquil, o dito anelsendo substituído por um grupo -Y-R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10;-Z-CO-NR9R10; -Z-NR9-C(O)O-R7; ou; -Z-C(O)-R7; e R3 é um parúnico, ou alquil Ci-Ce;R4 e R5 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em aril, aril fundido com heterocicloalquil,heteroaril, alquil Ci-C6, cicloalquil;
R6 é -0H, alquil Ci-C6, alcoxi Cx-C6, hidroxi-alquilCi-C6, nitrila, um grupo CONR82 ou um átomo de hidrogênio;
A é um átomo de oxigênio ou de enxofre;
X é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno;
R7 é um grupo alquil Ci-C6, aril, aril fundido comcicloalquil, aril fundido com heterocicloalquil,heteroaril, aril(alquil Ci-C8)-, heteroaril(alquil Ci-C8)-,cicloalquil ou heterocicloalquil;
R8 é alquil Ci-C6 ou um "átomo'de !hidrogênio;
Z é um grupo alquileno Ci-Ci6, alquenileno C2-Ci6 oualquinileno C2-Ci6;
Y é uma ligação ou átomo de oxigênio;
R9 e R10 são independentemente um átomo de hidrogênio,um grupo alquil Ci-C6, aril, aril fundido comheterocicloalquil, aril fundido com cicloalquil,heteroaril, aril (alquil Ci-C6)-, ou heteroaril (alquil Ci-C6)-;ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados formam um anel heterociclico de 4-8 átomos,opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ou deoxigênio adicional;
ou um sal, solvato, N-óxido ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável deste.
Em um sub-conjunto dos compostos da invenção:
R1 é alquil Ci-C6 ou um átomo de hidrogênio; R2 éalquil Ci-C6, um átomo de hidrogênio ou um grupo -Z-Y-R7 eR3 é um par único ou alquil Ci-C6, ouR1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados representam um anel heterocicloalquil, ou R1 e R2juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligadosrepresentam um anel heterocicloalquil;
R4 e R5 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em aril, heteroaril, alquil Ci-C6, cicloalquil;
R6 é -0H, halogênio, alquil Ci-C6, hidroxialquil Ci-C6ou um átomo de hidrogênio;
A é um átomo de oxigênio ou de enxofre;
X é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno;
Z é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno;
Y é uma ligação ou um átomo de oxigênio;
R7 é aril, heteroaril, heterocicloalquil.
Observe-se que o,átomo de carbono ao qual R4, R5 e R6estão ligados - pode ser um centro· assimétrico de tal formaque os compostos da invenção podem estar ná forma deenantiômeros únicos ou misturas de enantiômeros.
Uma classe preferida dos compostos da invençãoconsiste em sais de amônio quaternário de fórmula (I) ondeo nitrogênio mostrado na fórmula (I) é um nitrogênioquaternário, apresentando uma carga positiva.
Os compostos da invenção podem ser úteis notratamento ou prevenção de doenças nas quais está implicadaa ativação dos receptores muscarinicos, por exemplo, ospresentes compostos são úteis para o tratamento de umavariedade de indicações, incluindo, mas não se limitando a,distúrbios do trato respiratório tais como doença pulmonarobstrutiva crônica, bronquites crônicas de todos os tipos(incluindo dispnéia associada a esta), asma (alérgica e nãoalérgica; sindrome do desconforto respiratório infantil),sindrome do estresse respiratório agudo/de adulto (ARDS),obstrução respiratória crônica, hiperatividade brônquica,fibrose pulmonar, enfisema pulmonar, e rinite alérgica,agravamento da hiperatividade das vias aéreas conseqüentede outra terapia com fármaco, particularmente outra terapiacom fármaco inalado, pneumoconiose (por exemplo, aluminose,antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose,silicose, tabacose e bissinose); distúrbios do tratogastrintestinal tais como sindrome dos intestinosirritáveis, colite espasmódica, úlceras gastroduodenais,convulsões gastrintestinais ou hipercinésia, diverticulite,dor acompanhada de espasmos da musculatura lisagastrintestinal; distúrbios do trato urinário que acompanhamdistúrbios de micção incluindo polaciúria neurogênica, bexiganeurogênica, enurese noturna, distúrbio psicossomático dabexiga, incontinência associada com espasmos da bexiga oucistite crônica, urgência urinária ou polaciúria; doença domovimento; e distúrbios cardiovasculares tais comobradiocardia sinusal induzida pelo vago.
Para o tratamento de condições respiratórias, aadministração por inalação freqüentemente será preferida, e,em tais casos, a administração dos compostos (I) que são saisde amônio quaternário freqüentemente serão preferidos. Emmuitos casos, a duração da ação dos sais de amônio quaternárioda invenção por inalação pode ser acima de 12, ou acima de 2 4horas para uma dose típica. Para o tratamento de distúrbiosdo trato gastrintestinal e distúrbios cardiovasculares, aadministração por rota parenteral, usualmente a rota oral,pode ser preferida.Um outro aspecto da invenção é uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da invenção e umveiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção é a utilização de umcomposto da invenção para a fabricação de um medicamento parao tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qualestá implicada a atividade co receptor muscarinico M3.
Descrição das Definições
A não ser que de outra forma indicado no contexto emque são utilizados, os termos a seguir apresentam os seguintessignificados quando utilizados aqui:
"Acil" significa um grupo -CO-alquil no qual o grupoalquil é como descrito aqui. Grupos acil típicos incluem -COCH3 e -COCH(CH3)2.
"Acilamino" significa um grupo -NR-acil no qual R eacil são como descritos aqui. Grupos acilamino típicosincluem -NHCOCH3 e -N(CH3)COCH3.
"Alcoxi" e "alquiloxi" significam um grupo -0-alquilno qual alquil é como descrito abaixo. Grupos alcoxiD típicos incluem metoxi (-OCH3) e etoxi (-OC2H5) .
"Alcoxicarbonil" significa um grupo -COO-alquil noqual alquil é como descrito abaixo. Grupos alcoxicarboniltípicos incluem metoxicarbonil e etoxicarbonil.
"Alquil" como um grupo ou parte de um grupo refere-sea um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ouramificada contendo de 1 a 12, pref erivelmente 1 a 6,átomos de carbono, na cadeia. Grupos alquil típicosincluem metil, etil, 1-propil e 2-propil.
"Alquenil" como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificadacontendo de 2 a 12, preferivelmente 2 a 6, átomos decarbono e uma dupla ligação carbono-carbono na cadeia.Grupos alquenil típicos incluem etenil, 1-propenil, e 2-propenil.
"Alquilamino" significa um grupo -NH-alquil no qualalquil é como definido acima. Grupos alquilamino típicosincluem metilamino e etilamino.
"Alquileno" significa um grupo -alquil- no qualalquil é como definido anteriormente. Grupos alquilenotípicos incluem -CH2-, -(CH2O2- e -C(CH3)HCH2-.
"Alquenileno" significa um grupo -alquenil- no qualalquenil é como definido anteriormentè. Grupos alquenilenotípicos incluem -CH=CH-, -CH=CHCH2-!,: e -CH2CH=CH-'.
"Alquinileno" significa um grupo "-alquinil-''no qual -alquinil- refere-se a um :grupo'· jhidrocarboneto ,de cadeiareta ou ramificada contendo de 2 a 12, preferivelmente de 2a, 6, átomos de carbono e uma ligação,tripla 'carbono-carbonona cadeia. Grupos alquinileno típicos incluem etinil epropargil.
"Alquilsulfinil" significa um " grupo -SO-alquil noqual alquil é como definido acima. Grupos alquilsulfiniltípicos incluem metilsulfinil e etilsulfinil.
"Alquilsulfonil" significa um grupo -S02-alquil noqual alquil é como definido acima. Grupos alquilsulfoniltípicos incluem metilsulfonil e etilsulfonil.
"Alquiltio" significa um grupo -S-alquil no qualalquil é como definido acima. Grupos alquiltio típicosincluem metiltio e etiltio."Aminoacil" significa um grupo -CO-NRR no qual R écomo descrito aqui. Grupos aminoacil tipicos incluem -CONH2 e -CONHCH3.
"Aminoalquil" significa um grupo alquil-NH2 no qualalquil é como descrito anteriormente. Grupos aminoalquiltipicos incluem -CH2NH2.
"Aminosulfonil" significa um grupo -SO2-NRR no qual Ré como descrito aqui. Grupos aminosulfonil tipicos incluem-SO2NH2 e -SO2NHCH3.
"Aril" como um grupo ou parte de um grupo significaum radical carbociclico aromático monociclico ou multi-ciclico de 6 a 14 átomos de carbono, preferivelmente de 6 aátomos de carbono,· tal como , fenil ou naftil. 0 grupoaril pode ; ser. substituído por um ou mais grupos- 15 substituintes.
"Arilalquil" significa um grupo aril-alquil- no qualos radicais aril e alquil são como descritos anteriormente.Grupos arilalquil preferidos contêm um radical um radicalalquil Ci-4. Grupos arilalquil tipicos incluem benzil,0 fenetil e naftlenometil.
"Arilalquiloxi" significa um grupo aril-alquiloxi- noqual os radicais aril e alquiloxi são como descritosanteriormente. Grupos arilalquiloxi preferidos contêm umradical alquil Ci-4. Grupos arilalquil tipicos incluembenziloxi.
"Aril fundido com cicloalquil" significa um anel arilmonociclico, tal como fenil, fundido a um grupocicloalquil, no qual aril e cicloalquil são como descritosaqui. Grupos aril fundidos com cicloalquil tipicos incluemtetrahidronaftil e indanil. Os anéis aril e cicloalquilpodem ser substituídos cada um por um ou mais grupossubstituintes. 0 grupo aril fundido com cicloalquil podeser ligado ao restante do composto por qualquer átomo decarbono disponível.
"Aril fundido com heterocicloalquil" significa umanel aril monocíclico, tal como fenil, fundido a um grupoheterocicloalquil, no qual o aril e heterocicloalquil sãocomo descritos aqui. Grupos aril fundidos comheterocicloalquil típicos incluem tetrahidroquinolinil,indolinil, benzodioxinil, benxodioxolil, dihidrobenzo-furanil e isoindolonil. Os anéis aril e heterocicloalquilpodem ser cada um substituído por um ou mais grupossubstituintes. 0 grupo aril fundido com heterocicloalquilpode ser ligado ao restante do composto por qualquer átomode carbono ou nitrogênio disponível.
"Ariloxi" significa um grupo -0-aril no qual aril écomo descrito acima. Grupos ariloxi típicos incluemfenoxi.
"Amina cíclica" significa um sistema de anéiscicloalquílicos monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmentesubstituído, em que um dos átomos de carbono de anel étrocado por nitrogênio, e que pode conter opcionalmente umheteroátomo adicional selecionado de 0, S ou NR (onde R écomo descrito aqui). Aminas cíclicas típicas incluempirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e N-metilpiperazina. 0 grupo amina cíclica pode sersubstituído por um mais grupos substituintes.
"Cicloalquil" significa um sistema de anéismonocíclico ou bicíclico saturado de 3 a 12 átomos decarbono opcionalmente substituído, preferivelmente de 3 a 8átomos de carbono, e mais preferivelmente de 3 a 6 átomosde carbono. Anéis cicloalquilicos monociclicos incluemciclopropil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil. 0grupo cicloalquil pode ser substituído por um ou maisgrupos substituintes.
"Dendrímero" significa um grupamento núcleo com umgrupo de ramificação ligado a cada sítio funcional. Cadasítio de ramificação pode ser ligado a uma outra moléculade ramificação e este processo pode ser repetido váriasvezes.
"Dialquilamino" significa um "grupo -N(alquil)2 noqual alquil é como definido acima. ' Grupos dialquilaminotípicos incluem dimetilamino e dietilamino.
"Halo" ou "halogênio" significara flúor,; cloro, bromoou iodo. Flúor ou cloro são. preferidos. 1
"Haloalcoxi" significa um grupo--O-alquil· no qual oalquil é substituído por um ou mais átomos dê halogênio.1Grupos haloalquil típicos incluem trifluormetoxi edifluormetoxi.
"Haloalquil" significa um grupo alquil que ésubstituído por um ou mais átomos de halogênio. Gruposhaloalquil típicos incluem trifluormetil.
"Heteroaril" como um grupo ou parte de um gruposignifica um radical orgânico monocíclico ou multi-cíclicoaromático opcionalmente substituído de 5 a 14 átomos noanel, pref erivelmente de 5 a 10 átomos no anel, no qual umou mais dos átomos do anel é/são elemento(s) outro(s) quenão o carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ouenxofre. Exemplos de tais grupos incluem os gruposbenzimidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzofuranil,benzotienil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil,isoxazolil, isoquinolinil, isotiazolil, oxazolil,oxadiazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil,pirimidinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil,tetrazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil etriazolil. 0 grupo heteroaril pode ser ligado ao restantedo composto da invenção por qualquer átomo de carbono ou denitrogênio disponível.
"Heteroarilalquil" significa üm grupo heteroaril-alquil- no qual os radicais heteroaril e alquil são comodescritos anteriormente. Grupos heteroarilalquilpreferidos contêm um radical alquil inferior. Gruposheteroarilalquil típicos incluem piridilmetil.
"Heteroarilalqüiloxi" significa ' üm grupo hèteroaril-alquiloxi- no qual os radicais heteroaril e alquiloxi >são'como descritos anteriormente. Grupos heteroarilálquiloxipreferidos contêm um radical; alquil inferior. Gruposheteroarilalqüiloxi típicos incluem piridilmetiloxi.
"Heteroariloxi" significa um grupo heteroariloxi- noo qual o radical heteroaril é como descrito anteriormente.Grupos heteroariloxi típicos incluem piridiloxi.
"Heteroaril fundido com ciclóalquil" significa umgrupo monocíclico heteroaril, tal como piridil ou furanil,fundido a um grupo ciclóalquil, no qual heteroaril eciclóalquil são como descritos anteriormente. Gruposheteroaril fundido com ciclóalquil típicos incluemtetrahidroquinolinil e tetrahidrobenzofuranil. Os anéisheteroaril e ciclóalquil podem ser cada um substituído porum ou mais grupos substituintes. 0 grupo heteroarilfundido com ciclóalquil pode ser ligado ao restante docomposto por qualquer átomo de carbono ou de nitrogêniodisponível.
"Heteroaril fundido com heterocicloalquil" significaum grupo monocíclico heteroaril, tal como piridil oufuranil, fundido a um grupo heterocicloalquil, no qualheteroaril e heterocicloalquil são como descritosanteriormente. Grupos heteroaril fundido com hetero-cicloalquil típicos incluem dihidrodioxinopiridinil,dihidropirrolpiridinil, dihidrofuranopiridinil e dioxol-piridinil. Os anéis heteroaril e heterocicloalquil podemser cada um substituído por um ou mais grupossubstituintes. 0 grupo heteroaril fundido comheterocicloalquil pode ser ligado ao restante do compostopor qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio disponível.
"Heterocicloalquil" significa: (i) um grupocicloalquil opcionalmente substituído de 4 a 8 membros noanel o qual contém um ou mais heteroátomos selecionados de0, S ou NR; (ii) um grupo cicloalquil de 4 a 8 membros noanel o qual contém CONR ê CONRCO (exemplos de tais gruposo incluem succinimidil e 2-oxopirrolidinil). 0 grupoheterocicloalquil pode ser substituído por um ou maisgrupos substituintes. 0 grupo heterocicloalquil pode serligado ao restante do composto por qualquer átomo decarbono ou de nitrogênio disponível.
"Heterocicloalquilalquil" significa um grupo hetero-cicloalquil-alquil- no qual os radicais heterocicloalquil ealquil são como descritos anteriormente.
"Alquil inferior" como um grupo significa, a não serque de outra forma especificado, um grupo hidrocarbonetoalifático, o qual pode ser reto ou ramificado contendo de 1a 4 átomos de carbono na cadeia, isto é, metil, etil,propil (propil ou iso-propil) ou butil (butil, iso-butil outert-butil).
"Sulfonil" significa um grupo -SC>2-alquil no qualalquil é como descrito acima. Grupos sulfonil típicosincluem metanosulfonil.
"Sulfonilamino" significa um grupo -NR-sulfonil noqual R e sulfonil são como descritos aqui. Grupossulfonilamino típicos incluem -NHSO2CH3. R significaalquil, aril, ou heteroaril conforme descrito aqui.
"Sal farmaceuticamente aceitável" significa um salfisiologicamente ou toxicologicamente tolerável e inclui,quando apropriado, sais de adição básicos farmaceuticamenteaceitáveis, sais de adição ácidos farmaceuticamenteaceitáveis, e sais de amônio quaternário farmaceuticamenteaceitáveis. Por exemplo, (i) quando um composto dainvenção contém um ou mais grupos ácidos, por exemplo,grupos carboxi, sais de adição básicos farmaceuticamenteaceitáveis que podem ser formados incluem sais de sódio,O potássio, cálcio, magnésio e amônio, ou sais com aminasorgânicas, tais como, dietilamina, N-metil-glutamina,dietanolamina ou aminoácidos (por exemplo, lisina) eoutros; (ii) quando um composto da invenção contém um grupobásico, tal como um grupo amino, sais de adição ácidosfarmaceuticamente aceitáveis que podem ser formadosincluem, hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, fosfatos,acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos,maleatos, fumaratos, succinatos e outros; (iii) quando umcomposto contém um grupo amônio quaternário contra-íonsaceitáveis podem ser, por exemplo, cloretos, brometos,sulfatos, metanosulfonatos, benzenosulfonatos, tolueno-sulfonatos (tosilatos), fosfatos, acetatos, citratos,lactatos, tartaratos, mesilatos, maleatos, fumaratos,succinatos e outros.
Deve ser entendido que, conforme utilizadas aqui, asreferências aos compostos da invenção incluem também ossais farmaceuticamente aceitáveis.
"Pro-fármaco" refere-se a um composto que é possívelde ser convertido in vivo por via metabólica (por exemplo,por hidrólise, redução ou oxidação) a um composto dainvenção. Grupos adequados para a formação de pro-fármacossão descritos em "The Practice of Medicinal Chemistry", 2aed. pgs. 561-585 (2003) e em F.J. Leinweber, Drug Metab.Res., 18, 379. (1987).
Deve ser entendido que, conforme utilizadas aqui,referências aos compostos da invenção incluem também asformas de pro-fármacos.
"Saturado" diz respeito aos compostos e/ou grupos quenão apresentam quaisquer duplas ligações carbono-carbono ouligações triplas carbono-carbono.
Os grupos cíclicos a que se faz referência acima, asaber, aril, heteroaril, cicloalquil, aril fundido comcicloalquil, heteroaril fundido com cicloalquil, hetero-cicloalquil, aril fundido com heterocicloalquil, hetero-aril fundido com heterocicloalquil e amina cíclica, podemser substituídos por um ou mais grupos substituintes.Grupos substituintes opcionais adequados incluem acil (porexemplo, -COCH3) , alcoxi (por exemplo, -OCH3) , alcoxi-carbonil (por exemplo, -COOCH3) , alquilamino (por exemplo,-NHCH3) , alquilsulfinil (por exemplo, -SOCH3) , alquil-sulfonil (por exemplo, -SO2CH3) , alquiltio (por exemplo,-SCH3), -NH2, aminoacil (por exemplo, -CON(CH3)2), amino-alquil (por exemplo, -CH2NH2) , arilalquil (por exemplo,-CH2Ph ou -CH2-CH2-Ph) , ciano, dialquilamino (por exemplo,-N(CH3)2), halo, haloalcoxi (por exemplo, -OCF3 ou -OCHF2),haloalquil (por exemplo, -CF3) , alquil (por exemplo, -CH3 ou-CH2CH3) , -0H, -CHO, -NO2, aril (opcionalmente substituídocom alcoxi, haloalcoxi, halogênio, alquil ou haloalquil),heteroaril (opcionalmente substituído com alcoxi,haloalcoxi, halogênio, alquil ou haloalquil),heterocicloalquil, aminoacil (por exemplo, -CONH2,-CONHCH3) , aminosulfonil (por exemplo, -SO2NH2, -SO2NHCH3) ,acilamino (por exemplo, -NHCOCH3) , sulfonilamino (porexemplo, -NHSO2CH3) , heteroarilalquil, amina cíclica (porexemplo, morfolina), ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi(por exemplo, benziloxi) e heteroarilalquiloxi.
Os grupos alquileno ou alquenileno podem sersubstituídos. Grupos substituintes opcionais adequadosincluem alcoxi (por exemplo, -OCH3) , alquilamino (por0 exemplo, -NHCH3) , alquilsulfinil (por exemplo, -SOCH3) ,alquilsulfonil (por exemplo, -SO2CH3) , alquiltio (porexemplo, -SCH3) , -NH2, aminoalquil (por exemplo, -CH2NH2) ,arilalquil (por exemplo, -CH2Ph ou -CH2-CH2-Ph) , ciano,dialquilamino (por exemplo, -N(CH3)2), halo, haloalcoxi (porexemplo, -OCF3 ou -OCHF2) , haloalquil (por exemplo, -CF3) ,alquil (por exemplo, -CH3 ou -CH2CH2), -0H, -CHO, e -NO2.
Os compostos da invenção podem existir em uma ou maisformas geométricas, óticas, enantioméricas,diastereoméricas e tautoméricas, incluindo, mas não selimitando a, as formas eis e trans, as formas E e Z, asformas R, S e meso, as formas ceto e enol. A não ser queafirmado diferentemente, um referência a um compostoparticular inclui todas tais formas,' incluindo misturasracêmicas e outras. Quando apropriado tais isômeros podemser separados de suas misturas pela aplicação ou adaptaçãode métodos conhecidos (por exemplo, técnicas decromatografia e técnicas de recristalização). Quandoapropriado tais isômeros podem ser preparados pelaaplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo,síntese assimétrica) .
Os grupos R1, R2 e R3
Existem três combinações de grupos R1, R2 e R3.
Na combinação (i) R1 é alquil Ci-C6 ou hidrogênio; eR2 é hidrogênio ou um grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 ou -Z-C(O)-R7; e R3 é um par único',ou alquil Ci-C6 caso em que o átomo de nitrogênio ao qual éligado é um nitrogênio quaternário e apresenta uma cargapositiva.
Na combinação (ii) R1 e R3 juntamente com o nitrogênio0 ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquil, eR2 é um par único (isto é, o substituintes R2 está ausente)ou um grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 ou -Z-C(O)-R7. Neste caso, obviamente, quando R2 éoutro que não um par único, o átomo de nitrogênio ao qualestá ligado é um nitrogênio quaternário e apresenta umacarga positiva. Em particular R1 e R3 juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados podem formar um anelmonocíclico de 3 a 7 átomos, no qual os heteroátomos sãonitrogênio. Exemplos de tais anéis incluem os anéisazetidinil, piperidinil, piperazinil, piperazinil N-substituído tal como metilpiperazinil, e pirrolidinil.
Na combinação (iii) R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados formam um anelheterocicloalquil, o dito anel sendo substituído por umgrupo -Y-R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7ou -Z-C(O)-R7 e R3 é um par único (isto é, o substituinte R3está ausente), ou alquil Ci-C6 especialmente metil. Emparticular R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados podem formar um anel monocíclico de 3 a 7 átomos,no qual os heteroátomos são nitrogênio. Exemplos de taisanéis incluem os anéis azetidinil, piperidinil,piperazinil, piperazinil N-substituído tal comometilpiperazinil, e pirrolidinil. Obviamente, quando R3 éoutro que não um par único, o átomo de nitrogênio ao qualestá ligado é um nitrogênio quaternário e apresenta umacarga positiva.
Quando um grupo -R7, ou -Y-R7, -Z-Y-R7, ou um grupo -Z-NR9R10; ou um grupo -Z-CO- NR9R10; ou um grupo -Z-NR9-fiC(O)O-R7 ou um grupo -Z-C02-R7; está presente em R2, ou oanel formado por R1, R2 e o nitrogênio ao qual está ligado:
Z pode ser, por exemplo - (CH2) i-8- este sendoopcionalmente substituído em até três carbonos da cadeiapor metil;
Y é uma ligação ou -O-;
R7 pode ser:
Alquil Ci-C6, tal como metil, etil, n- ou isopropil,n-, sec- ou tertbutil;
Aril opcionalmente substituído tal como fenil ounaftil, ou aril fundido com heterocicloalquil tal como3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil, oudihidrobenzofuranil;
Heteroaril opcionalmente substituído tal comopiridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil,benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, piridazinil,triazinil, indolil e indazolil;
Aril(alquil Ci-Ce)- tal como os em que a parte aril équalquer um dos grupos aril especificamente mencionadosacima e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-;
Aril fundido com cicloalquil opcionalmentesubstituído tal como indanil ou 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil;
Heteroaril(alquil Ci-C8)- opcionalmente substituídotal como aqueles em que a parte heteroaril é qualquer umdos grupos especificamente mencionados acima e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-;
Cicloalquil opcionalmente substituído tal comociclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil; ou
Heterocicloalquil(alquil Ci-C8)- opcionalmentesubstituído, tal como aqueles em que a parteheterocicloalquil é azetidinil, piperidinil, piperazinil,piperazinil N-substituído tal como metilpiperazinil, oupirrolidinil e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-;
R9 e R10 podem ser independentemente selecionados dehidrogênio; alquil Ci-C6 tal como metil, etil ou n- ou iso-propil; ou qualquer um dos grupos aril, aril fundido comheterocicloalquil heteroaril ou aril (alquil Ci-C8)-opcionalmente substituídos mencionados especificamente nadiscussão de R7 acima; ou
R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados podem formar um anel heterocíclico de 4-8átomos no anel, preferivelmente 4-6 átomos no anel,opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ou deoxigênio adicional, tal como azetidinil, piperidinil,piperazinil, piperazinil N-substituído tal como metil-piperazinil, pirrolidinil, morfolinil, e tiomorfolinil.
Em uma realização preferida da invenção, no grupo-NR1R2R3, R1 é metil ou etil, R2 é -Z-NR9R10 ou -Z-Y-R7 talcomo definidos e discutidos acima, Y é uma ligação ou -0- e-Z- é um radical alquileno reto ou ramificado ligando onitrogênio e -NR9R10 ou -YR7 por uma cadeia de até 16, porexemplo até 10, átomos de carbono, e R3 é metil, de talforma que o nitrogênio é quaternário e apresenta uma cargapositiva. Nestes casos, R7 é preferivelmente um grupolipofílico cíclico tal como fenil, benzil,dihidrobenzofuril ou feniletil e R9 e R10 são como definidose discutidos acima.
Em uma outra realização preferida da invenção, nogrupo -NR1R2R3, R2 é -Z-NR9R10 ou -Z-Y-R7 como definidos ediscutidos acima, Y é uma ligação ou -0-, e -Z- é umradical alquileno reto ou ramificado ligando o nitrogênio e-NR9R10 ou -YR7 por uma cadeia de até 16, por exemplo até10, átomos de carbono, e R1 e R3 juntamente com o nitrogênioao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 4-8átomos no anel, preferivelmente 4-6 átomos no anel,opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ou deoxigênio adicional, tal como os anéis azetidinil,piperidinil, piperazinil, piperazinil N-substituido talcomo metilpiperazinil, pirrolidinil, morfolinil, outiomorfolinil, de tal forma que o nitrogênio é quaternárioe apresenta uma carga positiva. Nestes casos, R7 épreferivelmente um grupo lipofilico cíclico tal como fenil,benzil, dihidrobenzofuril ou feniletil; R9 e R10 são comodefinidos acima. Em um sub-conjunto de compostos destarealização, R1 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qualestão ligados formam um anel piperidinil ou pirrolidinil.
Os grupos R4, R5 e JRg
R4 e R5 podem ser selecionados independentemente dequaisquer dos grupos aril, aril fundido comheterocicloalquil, aril fundido com cicloalquil,heteroaril, alquil C1-C6, ou cicloalquil especificamentemencionados na discussão de R5 acima. R6 pode ser -OH, umátomo de hidrogênio, alquil Ci-Ce tal como metil ou etil,alcoxi C1-Ce tal como metoxi ou etoxi, hidroxi-alquil C1-C6tal como hidroximetil, nitrila, ou um grupo CONR82 em quecada R8 é independentemente alquil C1-C6 tal como metil ouetil, ou um átomo de hidrogênio. Presentemente preferido éo caso em que R6 é -OH. Combinações preferidas de R4 e R5,especialmente quando R6 é -0H, incluem aquelas em que (i)cada um de R4 e R5 é heteroaril monocíclico de 5 ou 6 átomosno anel opcionalmente substituído tal como piridil,oxazolil, tiazolil, furil e especialmente tienil tal como2-tienil; (ii) cada um de R4 e R5 fenil opcionalmentesubstituído; (iii) um de R4 e R5 é fenil opcionalmentesubstituído e o outro é cicloalquil tal como ciclopropil,ciclobutil, ou especialmente ciclopentil ou ciclohexil; e(iv) um de R4 e R5 é heteroaril monociclico de 5 ou 6 átomosno anel opcionalmente substituído tal como piridil, tienil,oxazolil, tiazolil, ou furil; e o outro é cicloalquil talcomo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.
O átomo A do anel
A pode ser um átomo de oxigênio ou de enxofre.
O substituinte R8
Embora R8 possa ser alquil Ci-Cô, tal como metil ouetil, é preferível na verdade que R8 seja um átomo dehidrogênio.
O radical X
Embora X possa ser um radical alquileno, alquenilenoou alquinileno, de fato é preferível que seja alquileno,por exemplo, eti.leno ou metileno.
Uma sub-classe de compostos preferida relacionada coma invenção consiste nos compostos de fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que A é -0- ou -S-/ m é 1 ou 2; o anel A é um anelfenil opcionalmente substituído, ou um anel heterocíclicomonociclico de 5 ou 6 átomos no anel, ou um sistema de anelfenil fundido com heterocicloalquil em que o anelheterocicloalquil é um anel heterocíclico monociclico de 5ou 6 átomos no anel; R4 é fenil, tienil, ciclopentil ouciclohexil; R5 é fenil; tienil, ciclopentil ou ciclohexil;sél, 2, 3, 4, 5, 6ou7eté0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7desde que s+t não seja maior que 16; Y é uma ligação ou -0-,e X" é um ânion farmaceuticamente aceitável.
Uma outra sub-classe de compostos relacionados com ainvenção consiste nos compostos de fórmula (IB)
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que A é -0- ou -S-; m é 1 ou 2; o anel B é um anelpirrolidinio ou piperidinio; o anel A é um anel fenilopcionalmente substituído, ou um anel heterocíclicomonocíclico de 5 ou 6 átomos no anel, ou um sistema de anelfenil fundido com heterocicloalquil em que o anelheterocicloalquil é um anel heterocíclico monocíclico de 5ou 6 átomos no anel; R4 é fenil, tienil, ciclopentil ouciclohexil; R5 é fenil; tienil, ciclopentil ou ciclohexil;sél, 2, 3, 4, 5, 6ou7eté0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7desde que s+t não seja maior que 16; Y é uma ligação ou -0-,e X" é um ânion farmaceuticamente aceitável.
Uma outra sub-classe preferida de compostosrelacionados com a invenção consiste nos compostos defórmula (IC)
<formula>formula see original document page 27</formula>em que A é -O- ou -S-; m é 1 ou 2; o anel B é um anelpirrolidinio ou piperidinio; R4 é fenil, tienil,ciclopentil ou ciclohexil; R5 é fenil; tienil, ciclopentilou ciclohexil; R9 e R10 são independentemente um átomo dehidrogênio ou alquil Ci-C6 ou aril, tal como fenilopcionalmente substituído; s é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 e t éO, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 desde que s+t não seja maior que16; Y é uma ligação ou -O-, e X~ é um ânionfarmaceuticamente aceitável.
Nos compostos (IA) e (IB) , na verdade é preferívelque o anel A seja (i) fenil opcionalmente substituído, ondeos substituintes opcionais são selecionados de alcoxi,halogênio, especialmente flúor ou cloro, alquil Ci-Cg,amino-acil C1-C3, amino-alquil Ci-C3, e, ou (ii) um sistemade anel fenil fundido com heterocicloalquil em que o anelheterocicloalquil é um anel heterocíclico monocíclico de 5ou 6 átomos no anel, tal como dihidrobenzofuranil.
Em cada uma das sub-classes (IA), (IB) e (IC) , s+tβ pode ser, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 e podeaparecer como quaisquer combinações adequadas de t e s talcomo nas quais téO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e s é 1, 2, 3, 4,5, 6 ou 7.
Nos compostos (IA) e (IB), uma combinaçãoespecialmente preferida de t, Y e s é uma em que t é O, sé3 e Y é -O-. Uma combinação adicionalmente especialmentepreferida é uma em que Y é uma ligação e s+t é 2, 3 ou 4.
Nos compostos (IC) uma combinação especialmentepreferida de t, Y e s é uma em que Y é uma ligação e s+t é8, 9 ou 10.Deve ser observado que algumas combinações de R4, R5 eR6 podem formar enantiômeros óticos. Em tais casos, ambosos enantiômeros da invenção em geral exibem afinidade parao receptor M3, embora um enantiômero sela em geralpreferido por critérios de potência no receptor M3 e/ouseletividade contra o receptor M2. Em algumas realizaçõesda invenção, a estereoquimica absoluta do enantiômeropreferido é conhecida. Por exemplo, em uma realizaçãopreferida R4 é um grupo fenil; R5 é um grupo ciclohexil ouciclopentil; R6 é um grupo hidroxila; e o átomo de carbonoao qual está ligado apresenta uma configuração R absolutaconforme ditado pelas regras de Cahn-Ingold-Prelog.
Exemplos de compostos da invenção incluem os dosExemplos apresentados aqui.
Compostos preferidos da invenção incluem:
Sais de amônio de [2-(hidroxi-difenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-fenetil
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-metil-pent-3-enil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-dimetil
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)Sais de amônio de [2-(ciclopentil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)
Sais de pirrolidinio de 1-[2-(ciclohexil-hidroxifenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-1-(3-fenoxi-propil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-fenoxi-butil)
Sais de amônio de (2-benziloxi-etil)-[2-((R)ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil- (4-fenil-butil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-dimetil
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenil-propil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(2-fenoxi-etil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetill-dimetil-(3-p-toliloxi-propil)
Sais de amônio de [3-(4-cloro-fenoxi)-propil]- [2((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-propil]-dimetil
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(8-metilamino-octil)
Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-[2-(4-metilaminometil-fenil)-etil]Sais de amônio de {2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)
Sais de amônio de {2-[2-(hidroxi-difenil-metil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)
Sais de amônio de [2-(hidroxidifenilmetil)tiazol-5-ilmetil]dimetil-(3-fenoxipropil)
Sais de amônio de (3-benziloxipropil)-[2-((R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil
Sais de amônio de [2-(4-cloro-benziloxi)-etil]-[2-( (R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil.
Conforme se fez referência na seção sobre osantecedentes da invenção acima, compostos com atividadedupla de antagonista do receptor M3 e agonista doadrenoreceptor β2 são conhecidos, e o tratamento de doençasrespiratórias com compostos com tal atividade dupla é umaforma de tratamento conhecida. A estratégia conhecida paraa provisão de compostos com tais mecanismos de ação dupla éa ligação covalente única de um composto com atividadeantagonista do receptor M3 a um composto com uma atividadede agonista do adrenoreceptor β2. Tais conjugadoscovalentes de um composto agonista do receptor M3 (I) talcomo definido e discutido acima e um agonista doadrenoreceptor β2 também fazem parte da invenção. Porexemplo, tais conjugados com atividade dupla incluemcompostos de fórmula (I), tais como definidos e discutidosacima, modificados pela troca do grupo R2 por um grupo -L-Bonde L é um radical ligante e B é um radical apresentandoatividade agonista do adrenoreceptor β2, tais conjugadoscom atividade dupla podem ser representados pela fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R1, R3, R4, R5, R6 e R8 são como definidos ediscutidos acima em relação aos compostos (I) da invenção,L é um radical ligante divalente e B é um radicalapresentando atividade agonista do adrenoreceptor β2, talcomo o farmacóforo agonista β2 a que se fez referênciaacima na seção sobre os antecedentes da invenção. Taiscompostos (III) formam um outro aspecto da presenteinvenção. Um exemplo de um composto tal é o do Exemplo n°77 abaixo.
A presente invenção refere-se também a formulaçõesfarmacêuticas compreendendo, como ingrediente ativo, umcomposto da invenção. Outros compostos podem sercombinados com os compostos desta invenção para a prevençãoe tratamento de doenças inflamatórias do pulmão. Destaforma, a presente invenção refere-se também a composiçõesfarmacêuticas para a prevenção e tratamento de distúrbiosdo trato respiratório tais como doença pulmonar obstrutivacrônica, bronquite crônica, asma, obstrução respiratóriacrônica, fibrose pulmonar, enfisema pulmonar, e rinitealérgica, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da invenção e um ou mais outrosagentes terapêuticos.Outros compostos podem ser combinados com oscompostos desta invenção para a prevenção e tratamento dedoenças inflamatórias do pulmão. Da mesma forma, ainvenção inclui uma combinação de um agente da invençãoconforme descrito anteriormente com um ou mais agentesantiinflamatórios, broncodilatadores, anti-histaminicos,descongestionantes ou anti-tússicos, tais agentes dainvenção descritos anteriormente e tais agentes decombinação estão presentes nas mesmas composiçõesfarmacêuticas ou composições farmacêuticas diferentes, esão administrados separadamente ou simultaneamente.
Combinações preferidas contêm dois ou três composiçõesfarmacêuticas diferentes. Agentes terapêuticos adequadospara uma terapia de combinação com compostos da invençãoincluem:
Um ou mais outros broncodilatadores tais comoinibidores de PDE3;
Metil xantinas tais como teofilina;
Outros antagonistas do receptor muscarínico;
Um corticosteróide, por exemplo, propionato defluticasona, ciclesonida, furoato de mometasona oubudesonida, ou os esteróides descritos nos documentos WO02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679, WO03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920;
Um agonista do receptor glucocorticóide nãoesteróide;
Um agonista do adrenoreceptor β2, por exemplo,albuterol (salbutamol), salmoterol, metaproterenol,terbutalina, fenoterol, procaterol, carmoterol,indacaterol, formoterol, arformoterol, picumeterol, GSK-159797, GSK-597 901, GSK-159802, GSK-64244, GSK-678007, TA-2005 e também compostos dos documentos EP 1440966, JP05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US2005/0133417, US 2005/5159448, WO 00/075114, WO 01/42193,
WO 01/83462, WO 02/66422 , WO 02/70490, WO 02/76933, WO03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/016601, WO04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO04/37773, WO 04/37807, WO 0439762, WO 04/39766, WO04/45618, WO 04/46083, WO 04/71388, WO 04780964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/89892, EP 01477167, US
2004/0242622, US 2004/022 9904, WO 04/108675, WO 04/108676,WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 04/071388, WO05/058299, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO05/070908, WO 05/092840, WO 05/092841 , WO 05/092860, WO05/092887, WO 05/092861, WO 05/090288, WO 05/092087, WO05/080324, WO 05/080313, US 20050182091, US 20050171147, WO05/092870, WO 05/077361, DE 10258695, WO 05/111002, WO05/111005, WO 05/110990, US 2005/0272769, WO 05/110359, WO05/121065, US 2006/0019991, WO 06/016245, WO 06/014704, WO06/031556, WO 06/032627, US 2006/0106075, US 2006/0106213,WO 06/051373, WO 06/056471;
Um modulador de leucotrieno, por exemplo,montelukast, zafirlukast ou pranlukast; inibidores deprotease, tais como inibidores de matriz de metaloprotease,por exemplo, MMP12 e inibidores de TACE tal comomarimastat, DPC-333, GW-3333;
Inibidores de neutrófilo elastase humana, tais comosivelestat e os descritos nos documentos WO 04/043942, WO05/021509, WO 05/021512, WO 05/026123, WO 05/026124, WO04/024700, WO 04/024701, WO 04/020410, WO 04/020412, WO05/080372, WO 05/082863, WO 05/082864, WO 03/053930;
Inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE4), por exemplo,roflumilast, arofilina, cilomilast, ONO-6126 ou IC-485;
Inibidores de fosfodiesterase-7;
Um agente anti-tússico, tal como codeina oudextramorfano;
Inibidores de quinase, particularmente inibidores deMAP-quinase P38;
Antagonistas de P2X7;
Inibidores de iNOS;
Um agente antiinflamatório não esteróide (NSAID), porexemplo, ibuprofeno ou cetoprofeno;
Um antagonista do receptor de dopamina;Inibidores de TNF-α, por exemplo, anticorposmonoclonais anti-TNF, tais como Remicade e CDP-870 emoléculas de imunoglobulina receptoras de TNF, tais comoEnbrel;
Agonistas de A2a tais como os descritos nosdocumentos EP 1052264 e EP 1241176;
Agonistas de A2b tais como os descritos no documentoWO 2002/42298;
Moduladores da função de receptor de quimiocina, porexemplo, antagonistas de CCR1, CCR2, CCR3, CXCR2, CXCR3,CX3CR1 e CCR8, tal como SB-332235, SB-656933, SB-265610,SB-225002, MCP-I(9-76), RS-504393, MLN-1202, INCB-3284;
Compostos que modulam a ação de receptoresprostanóides, por exemplo, PGD2 (DPI ou CRTH2) , ou umantagonista de tromboxano A2, por exemplo, ramatrobant;Compostos que modulam a função de Thl ou Th2, porexemplo, agonistas de PPAR;
Antagonistas do receptor de interleucina 1, tais comoKineret;
Agonistas de interleucina 10, tais como Ilodecakin;
Inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas), porexemplo, rosuvastatina, mevastatina, lovastatina,simvastatina, pravastatina e fluvastatina;
Reguladores de muco tais como INS-37217, diquafosol,sibenadet, CS-003, talnetant, DNK-333, MSI-1956, gefitinib;
Agentes anti-infecciosos (antibióticos ou anti-virais), e fármacos antialérgicos incluindo, mas não selimitando a, anti-histaminicos.
A razão em peso entre o primeiro e o segundoingrediente ativo pode variar e dependerá da dose efetivade cada ingrediente. Em geral, uma é utilizada doseefetiva de cada um.
Qualquer rota adequada de administração pode serempregada para prover um mamífero, especialmente um humano,com uma dosagem efetiva de um composto da presenteinvenção. No uso terapêutico, o composto ativo pode seradministrado por qualquer rota de administraçãoconveniente, adequada ou efetiva. Rotas adequadas deadministração são conhecidas dos especialistas na técnica,e incluem as rotas oral, intravenosa, retal, parenteral,tópica, ocular, nasal, bucal e pulmonar.
A magnitude da dose profilática ou terapêutica de umcomposto da invenção irá, certamente, variar dependendo deuma variedade de fatores, incluindo a atividade do compostoespecifico que é utilizado, da idade, peso corporal, dieta,saúde geral e sexo do paciente, do tempo de administração,da rota de administração, da taxa de excreção, dautilização de quaisquer outros fármacos, e da severidade dadoença em tratamento. Em geral, a faixa da dose diáriapara inalação ficará na faixa de cerca de 0,1 pg a 10 mgpor kg de peso corporal de um humano, preferivelmente 0,1pg a cerca de 0,5 mg por kg, e mais pref erivelmente 0,1 pga 50 pg por kg, em doses divididas ou dose única. Poroutro lado, pode ser necessário se utilizar dosagem foradestes limites em alguns casos. Composições adequadas paraadministração por inalação são conhecidas, e podem incluirveículos e/ou diluentes que são conhecidos para uso em taiscomposições. A composição pode conter 0,01-99% em peso docomposto ativo. Preferivelmente, uma dose unitáriacompreende o composto ativo em uma quantidade de 1 pg a 10mg. Para administração oral as doses adequadas são de 10pg por kg a 100 mg por kg, preferivelmente 40 yg por kg a 4mg por kg.
Um outro aspecto da presente invenção provêcomposições farmacêuticas que compreendem um composto dainvenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo"composição", tal como em composição farmacêutica, pretendeenglobar um produto compreendendo o(s) ingrediente(s)ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientesfarmaceuticamente aceitáveis) que forma(m) o veículo, bemcomo qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente,da combinação, complexação ou agregação de quaisquer doisou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou maisdos ingredientes, ou de outros tipos de reações ouinterações de um ou mais dos ingredientes. Da mesma forma,as composições farmacêuticas da presente invenção englobaqualquer composição obtida da mistura de um composto dainvenção, ingrediente (s) ativo(s) adicional(ais), eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem um composto da invenção como um ingredienteativo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e podemconter também um veiculo farmaceuticamente aceitável eopcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O termo"sais f armaceuticamente aceitáveis" refere-se a saispreparados a partir de bases ou ácidos não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidosinorgânicos, e sais de compostos de amônio quaternário comcontra-ions farmaceuticamente aceitáveis.
Para a administração por inalação, o composto ativoestá preferivelmente na forma de micro-particulas. Estaspodem ser preparadas por uma variedade de técnicas,incluindo spray-drying, liofilização e micronização.
Como exemplo, uma composição da invenção pode serpreparada como uma suspensão para administração a partir deum nebulizador ou como um aerossol em um propelenteliquido, por exemplo, para utilização em um inalador dedose medida pressurizado (PMDI). Propelentes adequadospara utilização em um PMDI são conhecidos do especialistana técnica, e incluem CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) e HFA-152 (C2H4F2) e isobutano.
Em uma realização preferida da invenção, umacomposição da invenção está na forma de pó seco, paraadministração utilizando-se um inalador de pó seco (IPS).
São conhecidos muitos tipos de IPS.Micro-particulas para administração podem serformuladas com excipientes que auxiliem a administração eliberação. Por exemplo, em uma formulação de pó seco, asmicro-particulas podem ser formuladas com partículasveículo grandes que auxiliam o fluxo a partir do IPS para opulmão. Partículas veículo adequadas são conhecidas, eincluem partículas de lactose; estas podem apresentar umdiâmetro aerodinâmico médio de massa acima de 90 μιτι.
No caso de uma formulação base de aerossol, umexemplo é:
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Os compostos ativos podem ser dosados como descritodependendo do sistema inalador utilizado. Em adição aoscompostos ativos, as formas de administração podem conterexcipientes tais como, por exemplo, propelentes (porexemplo, Frigen no caso de aerossóis medidos), substânciastensoativas, emulsificantes, estabilizantes, conservantes,flavorizantes, cargas (por exemplo, lactose no caso deinaladores de pó) ou, se apropriado, outros compostosativos.
Para propósitos de inalação, um grande número desistemas estão disponíveis com os quais podem ser gerados eadministrados aerossóis de tamanho de partícula ideal,utilizando-se uma técnica de inalação que seja apropriadapara o paciente. Adicionalmente à utilização deadaptadores (espaçadores, extensores) e recipientes do tipo"pear-shaped" (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®), edispositivos automáticos que emitem um spray por sopro(Autohaler®), para aerossóis medidos, em particular no casode inaladores de pó, um número de soluções técnicas estádisponível (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®ou inaladores como os descritos, por exemplo, no documentoEP-A-0505321). Adicionalmente, os compostos da invençãopodem ser administrados em dispositivos multi-câmarapermitindo, desta forma, a administração de agentes decombinação.
Métodos de Síntese
Os compostos da presente invenção podem serpreparados de acordo com os procedimentos dos esquemas eexemplos a seguir utilizando-se materiais apropriados, esão exemplificados adicionalmente pelos exemplosespecíficos a seguir. Além disto, pela utilização dosprocedimentos descritos no presente relatório, umespecialista ordinário na técnica pode facilmente prepararcompostos adicionais reivindicados da presente invenção.
Os compostos ilustrados nos exemplos não devem ser, noentanto, entendidos como fazendo parte do único gênero queé considerado como sendo a invenção. Os exemplos ilustramdetalhes adicionais para a preparação dos compostos dapresente invenção. Os especialistas na técnica observarãoprontamente que variações conhecidas das condições eprocessos dos procedimentos de preparação a seguir podemser utilizadas para preparar estes compostos.
Os compostos da invenção podem ser isolados na formade seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como osdescritos anteriormente. Pode ser necessário se protegergrupos funcionais reativos (por exemplo, hidroxi, amino,tio ou carboxi) nos intermediários utilizados na preparaçãode compostos da invenção para se evitar sua participaçãoindesejada em uma reação que leva à formação dos compostos.
Grupos protetores convencionais, por exemplo, aquelesdescritos por T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "ProtectiveGrupos in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1999,podem ser utilizados.
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com as rotas ilustradas nos Esquemas 1-4:<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 1Esquema 2
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 3
Os compostos de fórmula (I-b) em que Rc, Rd e Re sãocomo definidos para R1, R2 e R3 e não são um átomo dehidrogênio, podem ser preparados a partir de compostos defórmula (I-a) por reação com um agente de alquilação defórmula (XXI):
<formula>formula see original document page 44</formula>
onde W é um grupo de partida tal como halogênio, tosilato,mesilato. A reação pode ser realizada em uma variedade desolventes, preferivelmente DMF, clorofórmio ou acetonitrilaa uma temperatura de O0C até a temperatura de refluxo dosolvente. Similarmente, os compostos de fórmula (I-e), (I-g), (I-i), (I-k) e (I-n) podem ser preparados a partir doscompostos de fórmula (I-d), (I-f), (I-h), (I-j) e (I-m),respectivamente.
É óbvio que alguns compostos podem conter um centroquiral e, desta forma, existir em formas enantioméricas quepodem ser preparadas por técnicas de HPLC utilizando-secondições conhecidas dos especialistas na técnica eexemplificadas abaixo.
Os compostos de fórmula geral (I-a) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral (II):
<formula>formula see original document page 45</formula>
por reação com um composto de fórmula geral (XXII):
<formula>formula see original document page 45</formula>
onde Ra e Rb são como definidos para R4 e R5 na fórmulageral (I) e M representa um contra-ion metálico tal como Liou MgBr. A reação pode ocorrer em um solvente orgânicoaprótico tal como THF ou éter dietilico em uma variedade detemperaturas, preferivelmente entre -78°C e a temperaturade refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula geral (XXII) são bemconhecidos na técnica e estão facilmente disponíveis oupodem ser preparados por métodos conhecidos.
Compostos de fórmula geral (II) podem ser preparadosa partir de compostos de fórmula geral (III) :<formula>formula see original document page 46</formula>
por reação com uma amina de fórmula (XXIII):
<formula>formula see original document page 46</formula>
onde Rc e Rd são como definidos para R1 e R2 na fórmulageral (I) . A reação é realizada em uma variedade desolventes, preferivelmente THF/DCM em uma variedade detemperaturas, preferivelmente entre O0C e 100°C.
Compostos de fórmula geral (XXIII) são bem conhecidosna técnica e podem ser preparados por métodos conhecidos,ou estão comercialmente disponíveis.
Compostos de fórmula (III) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula geral (IV):
<formula>formula see original document page 46</formula>
por reação com um agente de bromatação tal como N-bromosuccinimida na presença de um iniciador de radical talcomo AlBN ou peróxido de benzoila. A reação pode serconduzida em solventes adequados, tais como CCl4, em umavariedade de temperaturas, preferivelmente entre atemperatura ambiente e a temperatura de refluxo dosolvente.
Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula geral (V):<formula>formula see original document page 47</formula>
por reação com um ácido tal como ácido clorídrico, ácidosulfônico, em uma variedade de solventes tais como THF,DCM, água e, preferivelmente, 1,4-dioxano em uma variedadede temperaturas, preferivelmente entre a temperaturaambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IV) podemser preparados a partir dos compostos de fórmula geral (V)por ciclização catalisada por paládio, utilizando-se umcatalisador de paládio tal como bis(dibenzilidenoacetona)-paládio na presença de um ligante tal como trifenilfosfinae uma base tal como tert-butóxido de sódio em um solventetal como THF a partir da temperatura ambiente até atemperatura de refluxo do solvente.
Alternativamente, os compostos de fórmula (IV) podemser preparados a partir de compostos de fórmula (XVI):
<formula>formula see original document page 47</formula>
de acordo com o método descrito no J. Chem. Soe. 1948,1960. Os compostos de fórmula geral (XVI) são conhecidosna técnica e podem ser preparados por métodos conhecidostais como os descritos em Tetrahedron 2002, 58(14), 2813.sulfúrico, ácido metanosulfônico ou trifluormetano-Alternativamente, os compostos de fórmula (IV) podemser preparados a partir de compostos de fórmula (XVII):
<formula>formula see original document page 48</formula>
de acordo com o método descrito no J. Org. Chem., 1938, 2,319. Os compostos de fórmula geral (XVII) são bemconhecidos na técnica e podem ser preparados por métodosconhecidos tais como os descritos no documento GB 2214180.
Compostos de fórmula geral (V) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula geral (VI):
<formula>formula see original document page 48</formula>
por reação com propargilamina na presença de um agente deacoplamento adequado tal como DCC/HOBt ou muitas outrasmetodologias de acoplamento. Alternativamente, oscompostos de fórmula (VI) podem ser convertidos, porexemplo, ao cloreto ácido e formação da amida é efetuadaopcionalmente na presença de uma base não nucleofilicaadequada e um solvente compatível sob condições bemconhecidas. Os compostos de fórmula geral (VI) estãofacilmente disponíveis ou podem ser preparados por métodosconhecidos.Alternativamente, os compostos de fórmula geral (I-a)podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral(VII):
<formula>formula see original document page 49</formula>
de acordo com os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (II) a partir de compostos defórmula (III).
Os compostos de fórmula geral (VII) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 49</formula>
de acordo com métodos semelhantes aos utilizados parapreparar os compostos de fórmula (III) a partir decompostos de fórmula (IV) conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula geral (VIII) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (IV)utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (I-a) a partir de compostos defórmula (II).
Alternativamente, os compostos de fórmula (VIII)podem ser preparados a partir de compostos de fórmula(XIX):
<formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 49</formula>
utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (IV) a partir de compostos defórmula (XVII). Os compostos de fórmula geral (XIX) podemser preparados por métodos conhecidos tais como osdescritos no documento GB 2214180.
Alternativamente, os compostos de fórmula (VIII)podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XX):
<formula>formula see original document page 49</formula>
utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãodos compostos de fórmula (IV) a partir de compostos defórmula (V).
Os compostos de fórmula geral (XX) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (XVIII)utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãodos compostos de fórmula (V) a partir de compostos defórmula (VI).
Alternativamente, os compostos de fórmula (I-b) podemser preparados diretamente a partir dos compostos defórmula (VII) por quaternização com uma amina terciáriasubstituída adequada conforme descrito acima.Alternativamente, os compostos de fórmula (I-a) emque -NRcRd é uma amina secundária (isto é, um de Rc ou Rd éum átomo de hidrogênio) podem ser preparados a partir decompostos de fórmula (I-a) em que -NRcRd é um grupo -NH2 poralquilação redutora com um aldeido substituído adequado. Areação é conduzida na presença de um agente redutor talcomo cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio,preferivelmente triacetoxiborohidreto de sódio, em umavariedade de solventes orgânicos, preferivelmentedicloroetano.
Os compostos de fórmula (I-d) e (I-e) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (I-c) pormétodos de alquilação ou alquilação redutora conformedescrito acima e de acordo com métodos padrão bemconhecidos dos especialistas na técnica.
Os compostos de fórmula (I-c) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula geral (IX):
<formula>formula see original document page 51</formula>
por redução com um agente redutor tal como hidreto dealumínio litio, hidreto de diisobutil alumínio, ou boranoem uma variedade de solventes apróticos tais como éterdietílico, ou THF ou preferivelmente por hidrogenação napresença de um catalisador tal como Raney-Nickel em umsolvente adequado tal como EtOAc ou EtOH em uma variedadede temperaturas a partir da temperatura ambiente até atemperatura de refluxo do solvente.Os compostos de fórmula geral (IX) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral (VIII)por reação com uma fonte de íon cianeto tal como acetonacianohidrina ou um cianeto inorgânico, preferivelmentecianeto de sódio, na presença de uma base não nucleofilicatal como tetrametil guanidina, em uma variedade desolventes, preferivelmente etanol, em uma variedade detemperaturas, preferivelmente entre a temperatura ambientee a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (I-f) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (I-a) por reação com umagente redutor tal como trietilsilano na presença de umácido tal como ácido trif luoracético em um solvente talcomo DCM a partir da temperatura ambiente até a temperaturade refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (I-h) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (I-a) por reação com umagente de alquilação de fórmula (XXIV):
<formula>formula see original document page 52</formula>
onde Rf é como definido pará R6 na fórmula geral (I) e Y éum grupo de partida tal como halogênio, tosilato, mesilato.A reação é realizada na presença de uma base tal comohidreto de sódio em um solvente tal como THF a partir deO0C até a temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula geral (I-m) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (I-I)utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (I-d) a partir de compostos defórmula (I-c).
Os compostos de fórmula geral (I-I) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (XIV)utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (I-c) a partir de compostos defórmula (IX).
Os compostos de fórmula geral (XIV) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (XIII)utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (IX) a partir de compostos defórmula (VII).
Alternativamente, os compostos de fórmula (I-k) podemser preparados diretamente a partir dos compostos defórmula (XIII) por quaternização com uma amina terciáriasubstituída adequada conforme descrito acima.
Os compostos de fórmula geral (I-j) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (XIII)utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (I-a) a partir de compostos defórmula (VII).
Os compostos de fórmula geral (XIII) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula (XII)utilizando-se os métodos descritos acima para a preparaçãode compostos de fórmula (III) a partir de compostos defórmula (IV).
Os compostos de fórmula geral (XII) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral (XI):<formula>formula see original document page 54</formula>
por reação com um agente redutor tal como Raney-Nickel emum solvente tal como etanol a uma temperatura a partir datemperatura ambiente até a -temperatura de refluxo dosolvente, de acordo com o método descrito no J. Org. Chem.2006, 71 (8), 3026.
Os compostos de fórmula geral (XI) podem serpreparados a partir de compostos de fórmula geral (X):
<formula>formula see original document page 54</formula>
por reação com 1-(metiltio)acetona na presença de anidridotrifluormetanosulfônico em um solvente tal como DCM a umatemperatura a partir de O0C até a temperatura de refluxo dosolvente, de acordo com o método descrito no J. Org. Chem.2006, 71 (8), 3026.
Os compostos de fórmula geral (X) são bem conhecidosna técnica e podem ser preparados por métodos conhecidos,ou estão disponíveis comercialmente.<formula>formula see original document page 54</formula>
Esquema 4
Os compostos de fórmula (XXIX) podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (XXVI) pelo emprego de umseqüência de reações como a utilizada para preparar oscompostos de fórmula (I-b) a partir de compostos de fórmula(VIII) no Esquema 1 acima.
Os compostos de fórmula (XXVI) em que Ra e Rb sãoiguais podem ser preparados a partir de compostos defórmula (XXV) em que R é um grupo alquil adequado (tal comoetil ou metil)· por tratamento com um reagenteorganometálico apropriado tal como um reagente de Grignard,em um solvente adequado tal como THF ou éter dietilico. Oscompostos de fórmula (XXVI) em que Ra e Rb não são iguaispodem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXV)pela conversão de uma amida intermediária, preferivelmenteamida de Weinreb, e introdução de Ra e Rb por meio dosrespectivos reagentes organometálicos de maneira gradual.
Os compostos de fórmula (XXV) são conhecidos naliteratura - por exemplo, Helv. Chim. Acta 1946, 26, 1957.
Os Exemplos não limitantes a seguir ilustram ainvenção.Detalhes Experimentais Gerais:
Todas as reações foram realizadas sob atmosfera denitrogênio a não ser que especificado diferentemente.
Os espectros de NMR foram obtidos em um espectrômetroVarian Unity Inona 400 com uma sonda de ressonância triplade detecção inversa 5 mm operando a 400 MHz ou umespectrômetro Bruker Avance DRX 400 com uma sonda TXI deressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a4 00 MHz ou um espectrômetro Bruker Avance DPX 300 com umasonda de freqüência dupla de 5 mm padrão operando a 300MHz. As trocas são fornecidas em ppm em relação atetrametilsilano.
Quando os produtos foram purificados porcromatografia em coluna, "silica flash" refere-se a silicagel para cromatograf ia, 0, 035 a 0, 070 mm (220 a 440 mesh)(por exemplo, silica gel Fluka 60), e uma pressão aplicadade nitrogênio de até 10 psi acelerou a coluna de eluição.Quando foi utilizada cromatografia em camada fina (TLC),refere-se a TLC em silica gel utilizando placas,tipicamente 3x6 cm de silica gel sobre placas de folha dealumínio com um indicador fluorescente (240 nm) , (porexemplo, Fluka 606778). Todos os solventes e reagentescomerciais foram utilizados tal como recebidos.
Todos os compostos contendo um centro ou centrosbásicos, que foram purificados por HPLC, foram obtidos comoo sal TFA, a não ser que especificado diferentemente.
Condições da HPLC preparativa:
Coluna de fase reversa C18 (100 χ 22,5 mm i.d. colunaGênesis com tamanho de partícula de 7 μπι) . Detecção UV a230 nm.Sistemas LC/MS
Sistemas de Cromatografia Liquida Espectroscopia deMassa (LC/MS) utilizados:
LC-MS método 1:
Plataforma Waters LCT com uma coluna de fase reversaC18 (100 χ 3,0 mm Higgins Clipeus com tamanho de partículade 5 μπι) , eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B:acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 μΐ para MS comdetector UV em linha a 254 nm).
Método de ionização MS - Eletrospray (ion positivo).
LC-MS método 2
Plataforma Waters LC com uma coluna de fase reversaC18 (30 χ 4,6 mm Phenomenex Luna com tamanho de partículade 3 μπι) , eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B:acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 μΐ para MS comdetector UV em linha).
Método de ionização MS - Eletrospray (íon positivo).
LC-MS método 3
Waters Micromass ZQ com uma coluna de fase reversaC18 (30 χ 4,6 mm Phenomenex Luna com tamanho de partículade 3 um), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B:acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 μΐ para MS comdetector UV em linha).
Método de ionização MS - Eletrospray (íon positivo eíon negativo).
LC-MS método 4
Waters ZMD com uma coluna de fase reversa C18 (30 χ4,6 mm i.d. Phenomenex Luna com tamanho de partícula de 3Um), eluição com solvente A (água com ácido fórmico 0,1%) esolvente B (acetonitrila com ácido fórmico 0,1%.
Gradiente:<table>table see original document page 59</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 200 μΐ/minuto para MScom detecção Waters 996 DAD em linha).
Método de ionização MS - Eletrospray (ion positivo eion negativo).
LC-MS método 5
Waters Micromass ZQ com uma coluna de fase reversaC18 (100 χ 3,0 mm Higgins Clipeus com tamanho de partículade 5 ym) , eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B:acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 μΐ para MS comdetector UV em linha a 254 nm).
Método de ionização MS - Eletrospray (ion positivo).LC-MS método β
Waters Micromass ZQ com uma coluna de fase reversaC18 (100 χ 3,0 mm Higgins Clipeus com tamanho de partículade 5 μπι) , eluição com Δ: água + ácido fórmico 0,1%; B:acetonitrila + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (corte a 100 μΐ para MS comdetector UV em linha a 254 nm).
Método de ionização MS - Eletrospray (íon positivo).
Abreviações utilizadas na seção experimental:
DCM = diclorometano
DIPEA = di-isopropiletilamina
DMAP = dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
EtOAc = acetato de etila
EtOH = etanol
IMS = éter de petróleo metilado industrial
MeOH = metanol
TA = temperatura ambiente
Tr = tempo de retenção
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetrahidrofuranoSat = saturado(a)Preparação de intermediáriosIntermediário 1
<formula>formula see original document page 61</formula>
2-Oxo- 2 -fenil-N-prop-2-inil-acetamida. (V): Ra = Ph
Cloreto de oxalila (6,1 g, 48 mmol) foi adicionado auma solução de ácido fenilglioxíIico (6,0 g, 40 mmol) e 3gotas de DMF em DCM seco (50 ml) . A mistura reacional foiposta sob agitação à temperatura ambiente por 3 horas entãoo solvente foi removido. 0 resíduo foi tomado em DCM seco(50 ml) e a solução foi resfriada para 0°C. Uma mistura depropargilamina (2,2 g, 40 mmol) e trietilamina (4,05 g, 40mmol) foi adicionada cuidadosamente por um período de 10minutos então a mistura foi deixada aquecer para atemperatura ambiente. A agitação foi mantida por 2,5 horasentão foi adicionada água (10 ml) . A mistura foi lavadacom HCl IM (2 χ 20 ml) , hidrogenocarbonato de sódiosaturado (aq.) (2 χ 20 ml) então salmoura. A fase orgânicafoi então secada (Na2SO4) e o solvente foi removido. 0resíduo foi cristalizado a partir de ciclohexano paraproduzir o produto como um sólido marrom claro.
Rendimento: 5,7 5 g, 7 6%.
LC-MS (Método 3): Tr 2,47 min, m/z 188 [MH+].Intermediário 2
<formula>formula see original document page 62</formula>
(5-Metil-oxazol-2-il)-fenil-metanona. (IV): Ra = Ph
Ácido metanosulfônico (10 g, 104 mmol) foi adicionadogota-a-gota a uma solução de 2-oxo-2-fenil-N-prop-2-inil-acetamida (Intermediário 1) (2,4 g, 12,83 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml). A solução resultante foi aquecida a 90°Cpor 66 horas. A mistura reacional foi resfriada e osolvente foi removido. O resíduo escuro foi particionadoentre DCM e água. A fração DCM foi lavada com HCl IM (2x) ,hidrogenocarbonato de sódio saturado (2x) então salmoura.
A solução foi secada (Na2SO4) e o solvente foi removido paraproduzir o produto bruto. A purificação foi obtida porcromatografia em coluna, eluindo com ciclohexano:acetato deetila 4:1. Isto produziu o produto como um sólidoesbranquiçado.
Rendimento: 1,0 g (41%).
LC-MS (Método 3): Tr 2,94 min, m/z 188 [MH+].Intermediário 3
<formula>formula see original document page 63</formula>
(5-Bromometil-oxazol-2-il)-fenil-metanona. (III): Ra = Ph
Uma mistura de (5-metil-oxazol-2-il)-fenil-metanona(Intermediário 2) (0,8 g, 4,28 mmol), N-bromosuccinimida(0,9 g, 5,06 mmol) e 2, 2'-azobis(2-metilpropionitrila) (56mg, 0,34 mmol) em tetracloreto de carbono (8 ml) foiaquecida ao refluxo por 1,5 hr. A mistura reacional foiresfriada para a temperatura ambiente e filtrada. Ofiltrado foi diluído com DCM (20 ml) e lavado com água,hidrogenocarbonato de sódio saturado e salmoura. Este foisecado (Na2SC>4) e o solvente foi removido. A purificaçãofoi obtida por cromatografia em coluna eluindo comciclohexano:acetato de etila 4:1. Isto produziu o produtocomo um sólido amarelo.
Rendimento: 0,9 g (79%).
LC-MS (Método 3): Tr 3,26 min, m/z 266, 268 [MH+].Intermediário 4
<formula>formula see original document page 64</formula>
(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-fenil-metanona.(II) : Ra = Ph, Rc, Rd = CH3
(5-Bromometil-oxazol-2-il)-fenil-metanona (Intermediário3) (0,18 g, 0,68 mraol) foi dissolvida em uma solução 2M dedimetilamina em THF (3 ml, 6 mmol) . A mistura foi postasob agitação à temperatura ambiente por 1 h com a formaçãode um precipitado quase que instantaneamente. 0 solventefoi removido e o resíduo foi particionado entre DCM ehidrogenocarbonato de sódio saturado (aq., 5 ml). A faseaquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foisecada (NaaSCU) e o solvente foi removido para produzir oproduto como um óleo laranja que cristalizou em repouso.
Rendimento: 0,16 g (99%).
LC-MS (Método 2): Tr 1,22 min, m/z 231 [MH+].
Também foi preparado por um método similar pelareação do Intermediário 3 com metilamina:Intermediário 5
<formula>formula see original document page 65</formula>
(5-Metilaminometil-oxazol-2-il) -fenil-metanona. (II) :Ra = Ph, Rc= CH3, Rd = H
(VIII) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil
Uma solução de (5-metil-oxazol-2-il)-fenil-metanona(Intermediário 2) (3,0 g, 16 mmol) em 32 ml de THF seco a0°C sob atmosfera de nitrogênio foi tratada gota-a-gotadurante 10 minutos com uma solução 2M de cloreto deciclohexilmagnésio em éter dietilico (10 ml, 20 mmol). Asolução amarela escura resultante foi posta sob agitação a0°C por cerca de 30 minutos, tempo durante o qual umprecipitado se formou, e então à temperatura ambiente por1,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C
Rendimento: 2,37 g (83%).
LCMS (Método 3): Tr 0,26 e 1,44 min, m/z 217 [MH+].Intermediário 6
<formula>formula see original document page 65</formula>
Ciclohexil-(5-metil-oxazol-2-il)-fenil-metanol.novamente e tratada cuidadosamente com uma solução decloreto de amônio saturada (adequado.) (10 ml). A misturafoi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10minutos então foi diluída com água (10 ml). As fases foramseparadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura. Afase aquosa combinada foi extraída com DCM (3 χ 20 ml) e afase orgânica combinada foi secada (MgSCU) e concentrada avácuo para produzir o produto bruto, o qual foi trituradocom éter (10 ml), separado por filtração e secado.
Rendimento: 3,65 g (84%).
LCMS (Método 3): Tr 3,78 min, m/z 272 [MH+].Também foi preparado por um método similar por reaçãodo Intermediário 2 com cloreto de ciclopentilmagnésio:
Intermediário 7
<formula>formula see original document page 66</formula>
Ciclopentil- (5-metil-oxazol-2-il) -fenil-metanol.(VIII) : Ra = Ph, Rb = c-Pentil
Rendimento: 3,82 g (70%).
LC-MS (Método 2): Tr 3,68 min 258 [MH+].
Também foi preparado por um método similar por reaçãodo Intermediário 2 com brometo de fenilmagnésio:Intermediário 8
<formula>formula see original document page 67</formula>
(5-Metil-oxazol-2-il)-difenil-metanol. (VIII): Ra, Rb= Ph
Rendimento: 2,06 g (73%).
LC-MS (Método 3): Tr 3,78 min 272 [MH+].
Intermediário 9
<formula>formula see original document page 67</formula>
(Bromome,til-oxazol-2-il) -ciclohexil-fenil-metanol.(VH) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil
Uma solução de ciclohexil-(5-metil-oxazol-2-il)-fenil-metanol (Intermediário 6) (3,0 g, 11,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (22 ml) foi tratada com N-bromo-succinimida(2,16 g, 12,2 mmol) seguida de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (0,18 g, 2,1 mmol). A mistura foiaquecida para 80°C por 2,5 h e então deixada resfriar paraa temperatura ambiente. Foi adicionada uma soluçãosaturada de hidrogenocarbonato de sódio e as fases foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e ascamadas aquosas combinadas foram extraídas com DCM. A faseorgânica combinada foi secada (MgSC>4) e concentrada a vácuopara produzir o produto bruto como um óleo marrom. Apurificação foi obtida por cromatografia em coluna eluindocom DCM/ciclohexano 33-100% seguida de EtOAc/DCM 25%.
Rendimento: 1,85 g (48%).
LCMS (Método 3): Tr 4,27 min, m/z 350, 352 [MH+].
Intermediário 10
<formula>formula see original document page 68</formula>
(5-Bromometil-oxazol-2-il)-ciclopentil-fenil-metanol.(VII): Ra = Ph, Rb = c-Pentil
Rendimento: 10,7 g (83%).
LCMS (Método 3): Tr 3,90 min, m/z 336, 338 [MH+].
Também foi preparado por um método similar a partirdo Intermediário 7:
Também foi preparado por um método similar a partirdo Intermediário 8:
Intermediário 11(5-Bromometil-oxazol-2-il) -difenil-metanol._(VII) :Ra, Rb = Ph
Rendimento: 1,63 g (63%).
LCMS (Método 4): Tr 3,53 m/z 326, 328 [MH+-H2O]
Intermediário 12
<formula>formula see original document page 69</formula>
[2-(Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-acetonitrila. (IX) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil
A uma solução de ±-(5-bromometil-oxazol-2-il)-ciclohexil-fenil-metanol (Intermediário 9) (1,05 g, 3,0mmol) em IMS (15 ml) foi adicionado cianeto de sódio (169mg, 3,45 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C por 1 horaentão concentrada a vácuo e particionada entre acetato deetila (30 ml) e água (30 ml). Os aquosos foram extraídoscom acetato de etila (2 χ 30 ml) e os orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio, filtrados eevaporados a um óleo laranja. A purificação porcromatografia em coluna flash sobre sílica gel utilizandouma mistura de 40% acetato de etila:60% ciclohexano comoeluente, então recristalização a partir de DCM utilizando-se hexano produziu o composto título como um sólido brancocristalino.
Rendimento: 700 mg (79 %).
LC-MS (Método 3): Tr 3,66 min, m/z 279 [MH+-H2O].Também foi preparado por um método similar a partirdo Intermediário 11:
Intermediário 13
<formula>formula see original document page 70</formula>
[2-(Hidroxi-difenil-metil)oxazol-5-il]-acetonitrila.(IX) : Ra, Rb = Ph
Rendimento: 0,11 g (54%).
LC-MS (Método 3): Tr 2,96 min m/z 291 [MH+].
Intermediário 14
<formula>formula see original document page 70</formula>
2- (1,1-Difenil-etil) -5-metil-4-me,tilsulfanil-oxazol.(Xl) : Ra, Rb = Ph, Rg = CH3
A uma solução incolor de l-metiltio-2-propanona (0,98ml, 9,7 mmol) em 13 ml DCM seco a 0°C sob atmosfera denitrogênio foi adicionada gota-a-gota uma solução deanhidreto trifluormetanosulfônico (1,62 ml, 9,7 mmol) em 10ml de DCM seco. A solução amarela resultante foi posta sobagitação a O0C por 1 h, foi adicionada então gota-a-gotarapidamente uma solução de 2,2-difenilpropionitrila (1 g,4,8. mmol) em 10 ml de DCM seco. A mistura reacional foiposta sob agitação a 0°C por 2h então entre 0°C e atemperatura ambiente por 5 dias, tornando-se de corvermelha escura. A mistura reacional foi resfriada para0°C e tratada cuidadosamente com uma solução saturada debicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com DCM (2x). A fase orgânicacombinada foi lavada com água, uma solução saturada debicarbonato de sódio e salmoura, secada (Na2SC>4) e evaporadaa um óleo escuro viscoso (1,67 g) . 0 produto bruto foipurificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 5%éter dietílico/ciclohexano (Rf = 0,25) para produzir ocomposto título como um óleo amarelo pálido que cristalizouem repouso.
Rendimento: 0,79 g (53%).
LCMS (Método 2): Tr 4,37 min m/z 310 [MH+].
Intermediário 15
<formula>formula see original document page 71</formula>
2-(1,1-Difenil-etil)-5-metil-oxazol. (XII): Ra, Rb =Ph, Rg = CH3
Uma suspensão de 2-(1,1-difenil-etil)-5-metil-4-metilsulfanil-oxazol (Intermediário 14) (0,70 g, 2,3 mmol)em 15 ml de IMS foi aquecida para dissolver. Foiadicionado Raney-Nickel 2800 (~3 g) provocando um rápidodesprendimento de um gás. A mistura reacional foi postasob agitação em refluxo sob atmosfera de nitrogênio. Após1,25 h a LCMS indicou uma mistura 1:1 de material departida:produto e nenhuma alteração após mais 1 h. Mais 3g de Raney-Nickel 2800 foram adicionados e a misturareacional foi posta sob agitação em refluxo por 1 h. TLCindicou que todo o material de partida havia reagido. Ocatalisador foi separado por filtração vxhi-flow" e osvoláteis foram evaporados para produzir um óleo viscosoincolor (0,57 g). O óleo foi purificado por cromatografiaem silica gel eluindo com 15% EtOAc/ciclohexano (Rf = 0,36)para produzir o composto titulo como um óleo incolor.
5-Bromometil-2-(1,1-difenil-etil)-oxazol. (XIII): Ra,Rb = Ph, Rg = CH3
<formula>formula see original document page 72</formula>
Rendimento: 0,57 g (89%).
LCMS (Método 2): Tr 3,96 min m/z 264 [MH+].
Intermediário 16
<formula>formula see original document page 72</formula>
Preparado a partir do Intermediário 15 de acordo como método utilizado para preparar Intermediário 9.
Rendimento: 0,75 g (quant.)
LCMS (Método 2): Tr 4,06 min m/z 342, 344 [MH+].Intermediário 17
<formula>formula see original document page 73</formula>
Ester 8-metoxi-octil de ácido metanosulfônico
Diisopropiletilamina (170 mg, 1,49 mmol) foiadicionada a uma solução de 8-metoxi-octan-l-ol (217 mg,1,35 mmol) em DCM seco (1 ml). A solução foi resfriada emum banho de gelo e foi adicionado cloreto demetanosulfonila (170 mg, 1,49 mmol) sob atmosfera denitrogênio. A solução foi deixada aquecer para atemperatura ambiente por uma noite. A TLC mostrou apresença de algum material de partida. Foi adicionado maiscloreto de metanosulfonila (231 mg, 2,01 mmol) e a soluçãofoi posta sob agitação à temperatura ambiente por umanoite. A mistura reacional foi tratada com água e as fasesforam separadas. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e osolvente foi evaporado. 0 produto bruto foi purificado porcromatografia em silica gel eluindo com éterdietilico/ciclohexano (1:1) e então com éterdietilico/ciclohexano (2:1) para produzir o composto titulocomo um óleo. 0 8-metoxi-octan-l-ol pode ser preparado deacordo com os métodos descritos em Synthesis 2004, 4, 595.
Rendimento: 135 mg (42%).
LCMS (Método 2): Tr 3,14 min, nenhum ion de massa foiobservado.Intermediário 18
<formula>formula see original document page 74</formula>
Ester 8-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-octil deácido metanosulfônico
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento descrito para a preparação do Intermediário 17utilizando-se éster tert-butil de ácido (8-hidroxi-octil)-metil-carbâmico em vez de 8-metoxi-octan-l-ol. 0 éstertert-butil de ácido (8-hidroxi-octil)-metil-carbâmico podeser preparado de acordo com os métodos descritos nosdocumentos US 2005/277688 ou US 2004/254219.
Rendimento: 225 mg (71%).
1H NiMR (CDCl3): δ 1, 20-1, 57 (m, 19H) , 1,75 (m, 2H) ,2,83 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,22 (t, 2H).
Intermediário 19
<formula>formula see original document page 74</formula>
2-(4-Bromometi1-fenil)-etanol.
Uma solução de ácido 4-(bromometil)fenilacético (458mg, 2,0 mmol) em 10 ml de tolueno e 8 ml de THF sobatmosfera de nitrogênio foi tratada com uma solução 2M decomplexo borano-dimetilsulfeto em THF (2 ml, 4,0 mmol) e amistura reacional foi posta sob agitação à temperaturaambiente por uma noite. Nenhuma reação ocorreu segundoLCMS. Mais 1,5 ml (3,0 mmol) do complexo borano-dimetilsulfeto foi adicionado e a reação foi posta sobagitação por 2 h. Foram adicionados EtOAc e água e asfases foram separadas. A camada orgânica foi secada(MgSO4) e o solvente foi evaporado para produzir o compostotitulo.
Rendimento: 34 7 mg (81%)
1H NMR (CDCl3): δ 2,89 (t, 2H) , 3,49 (s, 1H) , 3,86 (t,2H), 4,49 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,35 (d, 2H).
Intermediário 20
<formula>formula see original document page 75</formula>
2-{4-[(Benzil-metil-amino)-metil]-fenil}-etanol.
Uma solução de 2-(4-bromometil-fenil)-etanol(Intermediário 19) (347 mg, 1,6 mmol) em 15 ml deacetonitrila foi tratada com carbonato de potássio (557 mg,4,0 mmol) seguido de N-metilbenzilamina (293 mg, 2,4 mmol).A reação foi posta sob agitação em refluxo por 6 h quando aLCMS indicou a completa conversão do material de partida.
A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente eo solvente foi evaporado. O resíduo foi particionado entreEtOAc e água e as fases foram separadas. A camada orgânicafoi secada (MgSO4) e o solvente foi evaporado. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia em sílica geleluindo com DCM para 1% MeOH/DCM para produzir o compostotítulo como um óleo.
Rendimento: 258 mg (63%).1H NMR (CDCl3): δ 2,09 (br s, 1H) , 2,16 (s, 3H) , 2,81(t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 7,15 (d,2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,26-7, 37 (m, 6H).
Intermediário 21
<formula>formula see original document page 76</formula>
2- (4-Metilaminomet:il-fenil) -etanol.
Uma solução de 2-{4-[(benzil-metil-amino)-metil]-fenil}-etanol (Intermediário 20) (258 mg, 1,0 rtvmol) em 10ml de IMS foi tratada com hidróxido de paládio 20% sobrecarbono (50 mg). A mistura reacional foi posta sobagitação sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 h quandoLCMS indicou a completa conversão do material de partida.
A mistura reacional foi filtrada através de celite e osolvente foi evaporado. O produto bruto foi carregado emum cartucho SCX-2 utilizando 10% MeOH/DCM e as impurezasforam removidas por lavagem da coluna com MeOH/DCM. Acoluna foi eluida com amônia metanólica 2M/DCM 1:1 e osolvente foi removido para produzir o composto titulo.
Rendimento: 91 mg (55%).
1H NMR (MeOD) : <5 2, 35 (s, 3H) , 2,79 (t, 2H) , 3,65 (s,2H), 3,72 (t, 2H), 7,18-7,25 (m, 4H).
Intermediário 22
<formula>formula see original document page 76</formula>Éster tert-butil de ácido [4-(2-hidroxi-etil)-benzil]-metil-carbâmico.
Uma solução de 2-(4-metilaminometil-fenil)-etanol(Intermediário 21) (91 mg, 0,55 mmol) em 3 ml de DCM seco a0°C foi tratada gota-a-gota com uma solução de carbonato dedi-tert-butila (144 mg, 0,66 mmol) em 2 ml de DCM seco e amistura reacional foi deixada aquecer para a temperaturaambiente. Após 2 h foi adicionada água e a mistura foiposta sob agitação for 10 minutos. As duas camadas foramseparadas e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e osolvente foi evaporado para produzir o composto titulo.
Rendimento: 146 mg (quant).
1H NMR (CDCl3): δ 1,48 (s, 9H) , 2,81 (br s, 3H) , 2,86(t, 2H) , 3,86 (br t, 2H) , 4,40 (br s, 2H) , 7,14-7,22 (m, 4H).
Intermediário 23
<formula>formula see original document page 77</formula>
Éster 2-{4-[(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-etil de ácido metanosulfônico.
0 composto titulo foi preparado de acordo com oprocedimento descrito para a preparação do Intermediário 17utilizando-se o Intermediário 22 em vez de 8-metoxi-octan-l-ol.
Rendimento: 106 mg (50%).1H NMR (CDCl3): δ 1,48 (s, 9Η) , 2, 75-2, 84 (br s, 3Η),2,87 (s, 3Η), 3,04 (t, 2Η), 4, 36-4, 44 (m, 4Η), 7,15-7,22(m, 4Η).
Intermediário 24
<formula>formula see original document page 78</formula>
4-(3-Bromo-propoxi)-benzenosulfonamida.
Uma suspensão de 4-hidroxibenzenosulfonamida (4,1 g,23 mmol), 1,3-dibromopropano (6,83 g, 34 mraol) e carbonatode potássio (3,17 g, 23 mmol) em acetonitrila (35 ml) foiaquecida a 55°C por uma noite. A mistura foi deixadaresfriar para a temperatura ambiente e foi filtrada. 0filtrado foi evaporado para produzir um resíduo que foiparticionado entre DCM e NaOH 0,1 M (aq). A camadaorgânica foi secada (MgSO4) e o solvente foi evaporado. Apurificação foi realizada por cromatografia em coluna desílica gel eluindo com ciclohexano e então com éterdietílico, seguindo-se a recristalização a partir deisopropanol.
Rendimento: 483 mg (7%).
LCMS (Método 2): Tr 3,01 min, nenhum íon de massa foiobservado.
Intermediário 25
<formula>formula see original document page 78</formula>Brometo de (9-hidroxi-nonil)-metil-amônio.
A uma solução de 9-bromo-l-nonanol (10,2 g, 45,7mmol) em IMS (50 ml) a 0°C foi adicionada uma solução demetilamina (57 ml, 8M em EtOH, 456 mmol) . Após 30 minutosa 0°C a mistura reacional foi deixada aquecer para a TA eposta sob agitação por 26 h. O solvente foi evaporado paraproduzir um sólido branco, o qual foi triturado com éterdietilico para produzir o composto titulo como um sólidobranco.
Rendimento: 9,97 g, 8 6%.
9-{[2-(Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-nonan-l-ol.
(5-Bromometil-oxazol-2-il)-ciclohexil-fenil-metanol(1,0 g, 2,86 mmol) foi adicionado a uma solução de brometode (9-hidroxi-nonil)-metil-amônio (686 mg, 2,86 mmol) eN,N- diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,7 mmol) em DCM seco.Após agitação da mistura a TA por 4 h foi adicionado NaHCC>3saturado (aq.). As fases foram separadas e a camada aquosafoi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadasforam secadas (Na2S04), filtradas, e concentradas à securapara produzir um óleo amarelo. A purificação por
LC-MS (Método 3): Tr 1,51 min, m/z 174 [MH+].
Intermediário 26
<formula>formula see original document page 79</formula>cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando umgradiente de MeOH/DCM 5-10% como eluente produziu ocomposto titulo como um óleo incolor.
Rendimento: 0,80 g, 63%.
LC-MS (Método 2): Tr 2,42 min, m/z 443 [MH+].
Intermediário 27
<formula>formula see original document page 80</formula>
9-{[2-(Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-metil-amino-nonanal
Uma solução de DMSO (0,17 ml, 2,3 mmol) em DCM seco(3 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de cloretode oxalila (94 μΐ) em DCM seco (3 ml) a -78°C sob atmosferade nitrogênio. Então foi adicionada uma solução de 9-{ [2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-metil-amino}-nonan-l-ol (0,49 g, 1,1 mmol) em DCM seco (5 ml) e amistura reacional foi posta sob agitação a -78°C por 15minutos. Foi adicionada trietilamina (0,62 ml, 4,4 mmol) ea mistura reacional foi deixada aquecer para a TA. Após 1h foi adicionado NaHCO3 saturado (aq) , as fases foramseparadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas (Na2S0,}), filtradas, e concentradas à secura paraproduzir um óleo viscoso amarelo/marrom. O produto brutofoi re-submetido às mesmas condições reacionais para maiorconversão do material de partida para produzir um óleoviscoso amarelo mais sólido. Este foi triturado com éterdietilico e o sobrenadante foi concentrado à secura paraproduzir uma espuma sólida, a qual foi utilizada sempurificação adicional.
Rendimento: 0,59 g.
LC-MS (método 2): Tr 2,74 min, m/z 441 [MH+].
Intermediário 28
<formula>formula see original document page 81</formula>
5-[(R)-1-(text-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-(9-{[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -met.il-amino} -nonilamino) -efcil] -8-hidroxi-lff-quinolin-2-ona
Uma mistura de 9-{[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-metil- amino}-nonanal (0,49 g, 1,1mmol), 5-[(R)-2-amino-l-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-8-hidroxi-lfí-quinolin-2-ona (0,37 g, 1,1 mmol), etriacetoxiborohidreto de sódio (0,33 g, 1,6 mmol) em DCEseco (10 ml) foi posta sob agitação sob atmosfera denitrogênio a TA por 19 h. Os solventes foram evaporados avácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia emcoluna sobre sílica gel utilizando-se uma mistura deDCM/MeOH/ácido acético/água (120:15:3:2) como eluente paraproduzir o produto como uma goma marrom muito clara. 0resíduo foi tomado em MeOH, passado sobre um Cartucho SCX-2, e liberado utilizando-se uma solução 2M de amônia emMeOH. A evaporação do solvente a vácuo produziu o compostotítulo como uma mistura de diastereômeros como uma gomaamarelo/verde.
Rendimento: 78 mg, 9%.
LC-MS (método 2): Tr 2,64 min, m/z 760 [MH+].
Intermediário 29
<formula>formula see original document page 82</formula>
Ester etílico de ácido 5-metiltiazol-2-carboxilico
Preparado de acordo com o documento Helv. Chim.Acta., 1946 (29), 1957.
Intermediário 30
<formula>formula see original document page 82</formula>
(5-Metiltiazol-2-il)difenilmetanol
A uma solução gelada do Intermediário 29 (0,24 g,1, 402 mmol) em THF anidro (7 ml) sob uma atmosfera denitrogênio foi adicionada, gota-a-gota, um solução 3M debrometo de fenilmagnésio em éter dietílico (0,934 ml, 2,80mmol). Uma vez completa a adição, a mistura reacional foideixada aquecer para a TA e posta sob agitação por 20minutos. Após este período, a solução foi derramada em HClIM e extraída duas vezes com éter dietílico. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com hidrogenocarbonatode sódio saturado (aq.), água e salmoura, secadas (MgSO4) eevaporadas. 0 resíduo foi submetido a cromatografia emcoluna (SiO2, 40 g) eluindo com EtOAc 10% em iso-hexanopara produzir o material desejado.
Rendimento = 0,27 g (67%).
LC-MS (Método 6): Tr 3,20 min, m/z 282 [MH]+.
1H NMR, 400 MHζ, DMS0-d6: 7,4 (1H, m) , 7,3 (4H, m),7,3-7,2 (6H, m), 7,1 (1H, s) e 2,4 (3H, d).
Intermediário 31
<formula>formula see original document page 83</formula>
Éster 2-(4-metil-benziloxi)-etil do ácido metano-sulfônico
Preparado de maneira semelhante ao procedimentodescrito em J. Am. Chem. Soe. 2002, 124(28), 8206.
LC-MS (Método 4): Tr 2,4 4 mins, nenhum íon molecularfoi observado.
Intermediário 32
<formula>formula see original document page 83</formula>
Éster 2-(4-cloro-benziloxi)-etil de ácido metano-sulfônicoPreparado de maneira semelhante ao Intermediário 31.LC-MS (Método 2): Tr 3,34 mins, nenhum ion molecularfoi observado.
Intermediário 33
<formula>formula see original document page 84</formula>
Éster 2-(4-cloro-benziloxi)-etil de ácido metano-sulfônico
Preparado de maneira semelhante ao Intermediário 31.
LC-MS (Método 4): Tr 3,59 mins, nenhum ion molecularfoi observado.
Intermediário 34
1-Benζ iIoxi-3-meti1-3-fenoxibutano
A uma solução de (3-metil-but-3-eniloximetil)-benzeno(4,22 g, 23,9 mmol) e fenol (2,25 g, 23,9 mmol) em 20 ml deDCM seco foi adicionado BF3Et2O sob atmosfera de nitrogênio(0,582 ml, 4,78 mmol). A solução foi posta sob agitação àtemperatura ambiente por uma noite, foi adicionada H2O, eas fases foram separadas. A fase aguosa foi extraída comDCM (2x) e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e osolvente foi removido para produzir um óleo. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel eluindo com um gradiente de ciclohexano a éterdietílico 5% em ciclohexano.
Rendimento: 0,9 g (14%)
LC-MS (Método 4): Tr 4,47 min, nenhum ion molecularfoi observado.
Intermediário 35
3-Metil-3-fenoxi-butan-l-ol
<formula>formula see original document page 85</formula>
Hidróxido de paládio (II) sobre carbono (20% em peso)(150 mg) foi adicionado a um frasco sob atmosfera inerte,seguido de IMS frio (5 ml) e (3-benziloxi-l, 1-dimetil-propoxi)-benzeno (0,73 g, 2,7 mmol). O frasco foi purgadocom hidrogênio (3x) e a mistura foi posta sob agitação àtemperatura ambiente por uma noite com um balão dehidrogênio. A mistura foi filtrada através de celite sobatmosfera inerte e o filtrado foi evaporado para produzir oproduto bruto que foi purificado por cromatografia emcoluna utilizando-se um gradiente de ciclohexano a éterdietilico 50% em cilclohexano.
Rendimento: 71 mg, 14%.
LC-MS (Método 4): Tr 2,87 min, nenhum ion molecularfoi observado.
Intermediário 36
<formula>formula see original document page 85</formula>Éster 3-metil-3-fenoxi-butil de ácido metanosulfônico
0 composto título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito para a preparação do Intermediário 17.
Rendimento: 37 mg, 37%.
LC-MS (Método 2): Tr 3,45 min, nenhum íon molecularfoi observado.
Intermediário 37
<formula>formula see original document page 86</formula>
[2-(Ciclopentil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-acetonitrila. (IX) : Ra = Ph, Rb = c-Pentil
Preparado de acordo com o método utilizado para apreparação do Intermediário 12.
Rendimento: 0,75 g (57%).
LC-MS (Método 4): Tr 3,47 min, m/z 265 [MH+-H2O].
Exemplos
<formula>formula see original document page 86</formula>
Esquema 5
Os compostos a seguir foram preparados utilizando-sea rota mostrada no Esquema 5.Exemplo 1
<formula>formula see original document page 87</formula>
(5-Dimetilaminomet:il-oxazol-2-il) -difenil-metanol.
(I-a) : Ra, Rb = Ph, Rc, Rd = CH3
Brometo de fenilmagnésio (0,75 ml de uma solução IMem THF, 0,75 mmol) foi adicionado gota-a-gota a uma soluçãofria (O0C) de (5-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-fenil-metanona (Intermediário 4) (0,15 g, 0,65 mmol) em THF seco(1,5 ml). A mistura foi posta sob agitação a frio por 1,5h então mais brometo de fenilmagnésio (0,4 ml de umasolução IM em THF, 0,4 mmol) foi adicionado gota-a-gota.
The mistura foi posta sob agitação a O0C por 0,5 h e foientão tratada com um excesso de uma solução saturada decloreto de amônio (aq.). A mistura foi extraída com DCM(2x) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura,secada (Na2SO4) e o solvente foi removido para produzir oproduto bruto. A purificação foi obtida por HPLC eluindocom 5-70% acetonitrila/água contendo TFA 0,1% durante 18,5minutos.
Rendimento: 0,19 g (69%, como seu sal de TFA).
LC-MS (Método 1): Tr 5,56 min, m/z 309 [MH+].
LC-MS (Método 3): Tr 1,72 min, m/z 309 [MH+].
1H NMR (DMSO-d6) : δ 2,74 (s, 6H) , 4,48 (s, 2H) , 7,25-7,37 (m, 10H), 7,40 (s, 1H), 10,23 (br s, 1H).Uma amostra deste material foi convertida à baselivre por passagem através de um cartucho SCX-2 eluindo comMeOH (3x) e então amônia 2M/MeOH (3x) para produzir ocomposto desejado como um sólido branco.
LC-MS (Método 1): Tr 5,68 min, m/z 309 [MH+].
1H NMR (DMSO-de) : <5 2,12 (s, 6H) , 3,47 (s, 2H) , 6,98(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22-7,34 (m, 10H).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 88</formula>
Formato_de_[2- (hidroxi-difenil-metil) -oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio. (I-b): Ra = Rb =Ph, Rc, Rd = CH3, Re = 3-Fenoxipropil.
Uma solução de (5-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-difenil-metanol (Exemplo 1) (24 mg, 0,078 mmol) emacetonitrila (0,3 ml) e clorofórmio (0,5ml) foi tratada combrometo de 3-fenoxipropil (37 μΐ, 0,23 mmol) e a misturareacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente poruma noite e então a 50°C por 42 h. Os voláteis foramevaporados e o produto bruto foi purificado por HPLCpreparativa eluindo com acetonitrila/água 25-75% contendoácido fórmico 0,1% durante 30 minutos para produzir oproduto como uma goma incolor.
Rendimento 24 mg, 63%.
LC-MS (Método 1): Tr 7,56 min m/z 443 [M+].1H NMR (MeOD) : δ 2,29 (m, 2Η), 3,11 (s, 6Η) , 3,45 (m,2Η) , 3,98 (t, 2Η) , 4,79 (S, 2Η) , 6, 85-6, 90 (m, 2Η) , 6,93-6,98 (m, 1Η), 7,24-7,38 (m, 12Η), 7,56 (s, 1Η), 8,51 (br s, 1Η>.
Foi também preparado por um método similarutilizando-se a rota mostrada no Esquema 2 o seguintecomposto:
<table>table see original document page 89</column></row><table>
<formula>formula see original document page 89</formula>
Esquema 6
Os compostos a seguir foram preparados utilizando-sea rota mostrada no Esquema 6.Exemplo 4
<formula>formula see original document page 90</formula>
Ciclohexil-(5-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-fenil-metanol. (I-a) : Ra, = Ph. Rb = c-Hexil. Rc, Rd = CH3
Uma solução de (5-bromometil-oxazol-2-il)-ciclohexil-fenil-metanol (Intermediário 9) (3,2 g, 9,2 mmol) em 40 mlde THF foi tratada com uma solução 2M de dimetilamina emTHF (40 ml, 80 mmol). Uma suspensão se formou apósagitação por alguns poucos minutos. A mistura reacionalfoi mantida à temperatura ambiente por uma noite e então osólido foi separado por filtração e descartado. 0 filtradofoi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foiparticionado entre DCM e uma solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada(NaaSO4) e evaporada para produzir o composto título como umsólido.
Rendimento: 2,74 g (95%).
LC-MS (Método 1): Tr 6,57 min, m/z 315 [MH+].
1H NMR (DMSO-de) : δ 0, 92-1, 29 (m, 6H) , 1, 42-1, 74 (m,4H) , 2,10 (s, 6H), 2,22 (m, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 5,90 (s,1H), 6,98 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H) , 7, 27-7, 34 (m, 2H),7,40-7,46 (m, 2H).
Os dois enantiômeros de ciclohexil-(5-dimetilamino-metil-oxazol-2-il)-fenil-metanol (Exemplo 4) (2,74 g) foramseparados por HPLC preparativa quiral utilizando-se umacoluna chiralpak® IA de 250 χ 20 mm contendo tris(3,5-dimetilfenilcarbamato)amilase imobilizada em silica gel 5pm. A coluna foi eluida com etanol 5% em heptano tamponadocom dietilamina 0,1% a 15 ml/minuto. O primeiro
enantiômero a eluir (Tr 8,5 min) produziu (S)-ciclohexil-(5-dimetilaminomet:il-oxazol-2-il)-fenil-metanol (I-a) : Ra,= Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3 (Exemplo 5) como um sólidobranco.
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 91</formula>
Rendimento: 0,73 g (27%).
LC-MS (Método 1): Tr 6,50 min, m/z 315 [MH+].
1H NMR (CDCl3): δ 1,12-1,39 (m, 7H) , 1, 62-1, 76 (m,3H) , 2,25 (s, 6H) , 2,29-2, 32 (m, 1H) , 3,54 (ddAB, 2H) , 3,70(br.s, 1H) , 6,84 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,64(d, 2H).
0 segundo enantiômero a eluir (Tr 10,3 min) produziu(R) -ciclohexil- (5-dimetilaminometil-oxazol-2-il) -fenil-metanol (I-a) : Ra, = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3. (Exemplo6) como um sólido branco.Exemplo 6
<formula>formula see original document page 92</formula>
Rendimento: 1,04 g (38%).
LC-MS (Método 1): Tr 6,48 min, m/z 315 [MH+].
1H NMR (CDCl3): δ 1,10-1,39 (m, 7H) , 1, 62-1, 76 (m,3H) , 2,25 (s, 6H) , 2, 29-2, 35 (m, 1H) , 3,54 (ddAB, 2H) , 3,70(br. s, 1H), 6,84 (s, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,33 (t, 2H) , 7,64(d, 2H).
EXEMPLO 7
<formula>formula see original document page 92</formula>
Brometo de [2-((S)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio, (I-b):Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 3-Fenoxipropi 1.
Uma solução de (S)-ciclohexil-(5-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-fenil-metanol (Exemplo 5) (0,060 g, 0,19 mmol)e brometo de 3-fenoxipropil (0,215 g, 1 mmol) emacetonitrila (1,33 ml) e clorofórmio (2 ml) foi deixada emrepouso à TA por 5 dias. 0 solvente foi removido paraproduzir o produto bruto. A purificação foi obtida porcromatografia em coluna eluindo seqüencialmente com DCM,2,5%, 5%, 10% então metanol 20% em DCM.
Rendimento: 50 mg (43%).
LC-MS (Método 1): Tr 8,32 min, m/z 449 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1,06-1,17 (m, 3H) , 1, 23-1, 36 (m,4H) , 1, 52-1, 85 (m, 3H) , 2, 28-2, 35 (m, 3H) , 3,32 (s, 3H) ,3,33 (s, 3H) , 3,63 (dd, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 5,23 (ddAB, 2H) ,6,85 (d, 2H) , 6,98 (t, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 7, 26-7, 30 (m,4H) , 7, 55-7, 58 (m, 3H).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 93</formula>
Brometo_de_[2- ( (ciclohexil-hidroxi-fenil-me-til) -oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio, (I-b):Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rcf Rd = CH3, Re = 3-Fenoxipropil
Uma solução de (R)-ciclohexil-(5-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-fenil-metanol (Exemplo 6) (98 mg, 0,31 mg) ebrometo de 3-fenoxipropil (740 mg, 3,44 mmol) emclorofórmio (1,5 ml) e acetonitrila (1,5 ml) foi aquecida a50°C por 22 h. A MR foi concentrada à secura para produzirum óleo viscoso incolor, o qual foi triturado com éterdietilico para produzir uma goma branca. Esta foipurificada por cromatografia em coluna eluindo com MeOH/DCM2,5-25% para produzir o produto como um óleo viscosotúrbido. Secagem a vácuo a 45°C por 1-2 dias produziu umsólido branco.Rendimento: 142 mg (86%).
LC-MS (Método 1): Tr 8,41 min, m/z 449 [MH+].1H NMR (CDCl3): δ 1,06-1,16 (m, 3H) , 1,21-1,37 (m,4H) , 1, 59-1, 74 (m, 3H) , 2,32 (m, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3,33(s, 3H), 3,61 (dd, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,14 (br.s, 1H), 5,20(ddABt 2H) , 6,85 (d, 2H) , 6,98 (t, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,26-7,30 (m, 4H), 7, 55-7, 58 (m, 3H).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 93</formula>
Tosilato de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio. (I-b):Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 3-Fenoxipropil.
Preparado de acordo com o método utilizado no Exemplo8, mas utilizando-se tosilato de 3-fenoxipropil no lugar debrometo de 3-fenoxipropil.
Rendimento: 80%.
LC-MS (Método 5): Tr 7,72 min, m/z 449 [MH]+.
1H NMR (DMS0-d6) : δ 0, 96-1, 25 (m, 6H) , 1,54-1,71 (m4H) , 2,18-2,27 (m, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 3,03 (s, 3H) , 3,04(s, 3H) , 3, 33-3, 39 (m, 2H) , 3,99 (t, 2H) , 4,76 (s, 2H) ,6,10 (s, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 6,96 (t, 1H) , 7,11 (d, 2H) ,7,22 (t, 1H) , 7,31 (dt, 4H) , 7, 45-7, 49 (m, 4H) , 7,54 (s, 1H).Exemplo 10
<formula>formula see original document page 95</formula>
[2-((R)-Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmet.il] -dimetil- (3-fenoxi-prop±l) -amônio_(Z) -3-carboxi-acrilato. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 3-Fenoxipropil.
Uma mistura de óxido de prata (I) (59 mg, 0,25 mmol) ebrometo de [(R)-2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio (Exemplo 8)(265 mg, 0,500 mmol) em água (10 ml) foi posta sob agitaçãoà TA por 5 h. Foi adicionado ácido maleico (58 mg, 0,50mmol) à mistura reacional, seguido de MeOH (10 ml) . Asuspensão foi posta sob agitação vigorosamente à TA por 1h, então foi filtrada sobre Celite e liofilizada paraproduzir o composto titulo como um sólido branco.
Rendimento: 97%.
LC-MS (Método 5): Tr 7,92 min, m/z 449 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1, 05-1, 42 (m, 7H) , 1, 59-1, 72 (m,3H) , 2, 23-2, 33 (m, 3H) , 3,13 (s, 6H) , 3,53 (m, 2H) , 4,00(m, 2H) , 4,89 (ddAB, 2H) , 6,20 (s, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 6,96(t, 1 H), 7,19 (t, 1H) , 7, 25-7, 30 (m, 4H) , 7,47 (s, 1H),7, 55 (d, 2H).Exemplo 11
Foi preparado de acordo com o método utilizado noExemplo 10, utilizando-se no entanto ácido succinico nolugar do ácido maleico:
<formula>formula see original document page 96</formula>
[2-((R)-Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil] -dimetil- (3-fenoxi-propil) -amônio_3-carboxi-propionato. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3. Re =3-Fenoxipropil.
Rendimento: 97%.
LC-MS (Método 5): Tr 7,90 min, m/z 449 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1, 03-1,35 (m, 6H) , 1, 42-1, 45 (m,1H) , 1, 59-1, 73 (m, 3H) , 2,22-2,33 (m, 3H) , 2,46 (s, 4H) ,3,14 (s, 6H) , 3,52 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 4,93 (ddAB, 2H) ,6, 8-4 (d, 2H), 6,97 (t, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7, 26-7, 30 (m,4H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (d, 2H).
Exemplo 12
Foi preparado de acordo com o método utilizado noExemplo 10, mas utilizando-se ácido (S)-málico no lugar deácido maleico:<formula>formula see original document page 97</formula>
[2-((R)-Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio (S)-3-carboxi-2-hidroxi-propionato. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd =CH3, Re = 3-Fenoxipropil
Rendimento: 8 9%.
LC-MS (Método 5): Tr 7,90 min, m/z 449 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1, 02-1, 34 (m, 6H) , 1, 38-1, 47 (m,1H) , 1, 58-1, 72 (m, 3H) , 2,17-2,35 (m, 3H) , 2,60-2,71 (m,2H) , 3,09 (br.s, 6H) , 3,44 (br.s, 2H) , 3,98-4,10 (m, 3H) ,4,85 (br.s, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,96 (t, 1 Η), 7,18 (t, 1H),7,25-7,29 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (d, 2H).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 97</formula>
Ciclohexil-(5-{[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-metil}-oxazol-2-il-fenil-metanol. (I-a) : Ra. = Ph, Rb = c-Hexil, Rc = CH3, Rd = 3-Fenoxipropil
Uma mistura de (5-bromometil-oxazol-2-il)-ciclohexil-fenil-metanol (Intermediário 9) (102 mg, 0,286 mmol), N-metil-3-fenoxi-propilamina (57 mg, 0,34 mmol), ediisopropiletilamina (65 μΐ, 0,37 mmol) em THF (2 ml) foiposta sob agitação à TA por 1,75 h. A mistura reacionalfoi tratada com uma solução saturada de hidrogenocarbonatode sódio (aq) e a fase orgânica foi separada. A camadaaquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SC>4),filtradas, e concentradas à secura para produzir um óleomarrom claro. A purificação por cromatografia em colunasobre silica gel utilizando-se um gradiente de 25-30%acetato de etila/DCM como eluente produziu o compostotítulo como um óleo incolor.
Rendimento: 60%.
LC-MS (Método 1): Tr 8,61 min, m/z 435 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1, 09-1, 39 (m, 7H) , 1,61-1,74 (m,3H) , 1,96 (ρ, 2H) , 2, 27- 2, 33 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 3,67(s, 3H), 3,99 (t, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,94 (t,1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,63 (d, 2H).
Exemplo 14
Os dois enantiômeros de ciclohexil-(5-{[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-metil}-oxazol-2-il)-fenil-metanol(Exemplo 13) foram separados de maneira similar aos doExemplo 4 eluindo-se com EtOH 10%/heptano + dietilamina0,1%. 0 primeiro enantiômero a eluir (Tr 8,3 min) produziu(S)-Ciclohexil-(5-{[metil-(3-fenoxi-propil)-amino]-metil}-oxazol-2-il) -fenil-metanol. (I-a) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc= CH3, Rd = 3 - Fenoxipropi 1.<formula>formula see original document page 99</formula>
LC-MS (Método 1): Tr 8,44 min, m/z 435 [MH+].
H NMR (CDCl3): δ 1, 09-1, 39 (m, 7H) , 1,61-1,74 (m,3H), 1,96 (ρ, 2H) , 2,27-2, 33 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 3,67(s, 3H), 3,99 (t, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,94 (t,1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,63 (d, 2H).
Exemplo 15
0 segundo enantiômero a eluir (Tr 10,9 min) produziu(R) -Ciclohexil- (5-{ [metil- (3-fenoxi-propil) -ami.no] -met.il} -oxazol-2-il) -fenil-metanol. (I-a) : Ra, = Ph, Rb = c-Hexil,Rc = CH3, Rd = 3-Fenoxipropil
LC-MS (Método 1): Tr 8,51 min, m/z 435 [MH+].1H NMR (CDCl3): δ 1, 09-1, 39 (m, 7H) , 1,61-1,74 (m,3H) , 1,96 (ρ, 2H) , 2, 27-2, 33 (m, 4H) , 2,53 (t, 2H) , 3,67(s, 3H) , 3,99 (t, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 6,94 (t,1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,63 (d, 2H).
Os compostos a seguir foram preparados de maneirasemelhante, utilizando-se a rota mostrada no Esquema 3.<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
Também foram preparados utilizando-se a rota mostradano Esquema 3:
Exemplo 58
<formula>formula see original document page 119</formula>
Brometo de 1-[2-(hidroxi-difenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-l-metil-4-fenoxi-piperidinio, (I-b): Ra = Rb = Ph,Rc, Rd = Piperidinil, Re =CH3
A uma solução de [5-(4-fenoxi-piperidin-l-ilmetil)-oxazol-2-il]-difenil-metanol (Exemplo 26) (35 mg, 0,08mmol) em 0,5 ml de acetonitrila foi adicionado 1,5 ml 5mmol) de uma solução 40 % em peso de brometo de metila emacetonitrila. A mistura reacional foi aquecida a 40°C emum frasco vedado por 18 h durante este tempo formou-se umprecipitado branco. O solvente foi evaporado e o resíduofoi triturado com éter dietílico. 0 sólido foirecristalizado a partir de acetonitrila para produzir ocomposto título como uma mistura 8:1 de isômeros cis:transcomo um sólido branco.
Rendimento: 6 mg (14%).
LCMS (Método 1): Tr 7,93 min, m/z 455 [M+].
1H NMR (CDCl3) δ 2,11-2,37 (m, 4H) , 3,15 (s, 3H,isômero menor), 3,30 (s, 3H) , 3,58 (br s, 4H), 3,67 (br s,4H, isômero menor), 4,67 (br s, 1H) , 4,71 (br s, 1H,isômero menor), 5,04 (br s, 2H) , 5,23 (br s, 2H, isômeromenor), 6,87 (d, 2H), 6,91 (d, 2H, isômero menor), 7,02 (t,1H), 7,26-7, 38 (m, 12H) , 7,58 (br s, 1H) , 7,63 (br s, 1H,isômero menor).
Exemplo 59
Foi preparado de acordo com o método utilizado no0 Exemplo 58, mas utilizando-se o Exemplo 28 no lugar doExemplo 26:
<formula>formula see original document page 120</formula>
Brometo_de benzil-[2-(ciclopentil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmet.il] -dimetil-amônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb= c-Pentil, Rc, Rd = CH3, Re = BenzilRendimento: 11 mg, (17%).
LC-MS (Método 1): Tr 6,70 min, m/z 391 [M+].1H NMR (DMS0-d6) δ 1,22 (1H, m) ; 1,38 (2H, m) , 1,52(3H, m), 1,68 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,92 (3H, s) 2,97 (1H,5 m), 4,55 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,25 (1H, m),7,34, (2H, m), 7,48-7,58 (7H, m).
Exemplo 60
Foi preparado de acordo com o método utilizado noExemplo 58, mas utilizando-se o Exemplo 29 no lugar doExemplo 26:
<formula>formula see original document page 121</formula>
Brometo_de_benzil- [2- (ciclopentil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] -dimetil-amônio, (I-b) : Ra = Ph, Rb= c-Pentil, Rc = Rd = CH3 Re = Benzil
Rendimento: 27 mg, (58%).
LC-MS (Método 1): Tr 7,30 min, m/z 391 [M+].1H NMR (DMSOd6) δ 1,23 (1H, m) , 1,37 (2H, m) , 1,52(3H, m) , 1,67 (2H, m) , 2,88- (3H, s) , 2,92 (3H, s) 2,97 (1H,m), 4,55 (2H, s), 4,70 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,25 (1H, m),7,34, (2H, m), 7, 48-7, 58 (7H, m).EXEMPLO 61
<formula>formula see original document page 122</formula>
Metanosulfonato de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-met.il) -oxazol-5-±lmetil3 -dimetil- (8-metilamino-octil) -amônio, sal hidrocloreto. (I-b) : Ra = Ph. Rb = c-Hexil Rc =Rd = CH3. Re = 8-Metilamino-octil
Metanosulfonato de [8-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-octil]-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amônio (Exemplo 47) (60 mg, 0,09mmol) foi dissolvido em 6 ml de HCl IM em dioxano. Asolução foi posta sob agitação à temperatura ambiente poruma noite. 0 solvente foi removido e o produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna de silica gel,eluindo com um gradiente de DCM para MeOH 20%/DCM paraproduzir o composto titulo como um sólido.
Rendimento: 21 mg (42%).
LC-MS (Método 1): Tr 5,50, m/z 456 [M+].
1H NMR (CDCl3) δ 1,01-2,19 (22H, m) , 2,33 (1H, m) ,2,64 (3H, s), 2,69 (3H, s) , 2,21 (2H, m) , 3,16 (6H, s),3, 35-3, 50 (2H, m) , 4, 78-5, 08 (2H, m) , 7,16-7,36 (3H, m) ,7,46-7,60 (3H, m), 9,31 (2H, s).Exemplo 62
<formula>formula see original document page 123</formula>
Foi preparado de acordo com o método utilizado noExemplo 61, mas utilizando-se o Exemplo 50 no lugar doExemplo 4 7 o metanosulfonato de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmet:il] -dimetil- [2- (4-metilaminometil-fenil)-etil]-amônio, hidrocloreto, (I-b):Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 2-(4-metilaminometil-fenil)-etil.
Rendimento: 51%.
LC-MS (Método 5): Tr 4,64min, m/z 462 [M+].
1 H NMR (MeOD) δ 1,01-1,41 (6H, m) , 1,50-1,81 (4H,m) , 2,39 (1H, m) , 2,69 (3H, s), 2,71 (3H, s) , 3,08-3,27(8H, m) , 3, 39-3, 57 (2H, m) , 4,19 (2H, s), 7,20-7, 35 (3H,m), 7,39-7,59 (7H, m).
<formula>formula see original document page 123</formula>
Esquema 7Os compostos a seguir foram preparados utilizando-sea rota mostrada no Esquema 7.
Exemplo 63
<formula>formula see original document page 124</formula>
[5-(2-Amino-etil)-oxazol-2-il]-ciclohexil-fenil-metanol. (I-c): Ra = Ph, Rb = c-Hexil
A uma solução de [2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-acetonitrila (Intermediário 12) (600 mg, 2,0mmol) em THF (20 ml) aquecida a 55°C foi adicionada gota-a-gota uma solução de complexo borano-dimetilsulfeto (2 ml deuma solução 2M em THF, 4 mmol) . A mistura foi aquecida aorefluxo por 90 minutos, então foi deixada resfriar para atemperatura ambiente. A mistura foi então resfriada embanho de gelo e interrompida pela adição gota-a-gota demetanol (5 ml) seguido de ácido clorídrico (IN, 2 ml).
Esta mistura foi posta sob agitação por 30 minutos entãoneutralizada com hidrogenocarbonato de sódio aquososaturado. A mistura foi particionada entre água (80 ml) eacetato de etila (80 ml), o aquoso foi extraído com acetatode etila (2 χ 50 ml) e os orgânicos combinados foramsecados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados a umóleo. O resíduo foi purificado por cartucho SCX, lavando-se com metanol então eluindo-se com amônia 4N em metanolpara produzir o composto título como um óleo incolor.
Rendimento: 400 mg (67%).LC-MS (Método 2): Tr 2,18 min, m/z 283 [MH+-H2O].1H NMR (CDCl3) δ 1,10-1,38 (7H, m) , 1,54-1,77 (3H, m) ,2,28 (1H, m), 2,80 (2H, t), 2,98 (2H, t), 3,67 (1H, br s),6,72 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,34 (2H, m), 7,62 (2H, m).
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 125</formula>
Ciclohexil- [5- (2-dimetilainino-etil) -oxazol-2-il] -fenil-metanol. (I-d) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil. Rc = Rd = CH3
A uma solução de [5-(2-amino-etil)-oxazol-2-il]-ciclohexil-fenil-metanol (Exemplo 63) (250 mg, 0,83 mmol)em 1,2-dicloroetano (5 ml) foram adicionados formaldeido(0,3 ml de uma solução 37% em água, 4,0 mmol) etriacetoxiborohidreto de sódio (352 mg, 1,7 mmol) . Estamistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 6horas então foram adicionados DCM (10 ml) ehidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) emisturados completamente. Os orgânicos foram isoladosatravés de um cartucho de - separação de fase e evaporados aum óleo. A purificação por cromatografia flash em colunasobre silica gel utilizando-se uma mistura de metanol 10%:DCM 90% como eluente, produziu o composto titulo como umsólido branco.
Rendimento: 200 mg (73%).
LC-MS (Método 2): Tr 2,20 min, m/z 329 [MH+].0 NMR corresponde ao Exemplo 66.Exemplo 65
<formula>formula see original document page 126</formula>
Brometo de {2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio. (I-e).Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc = Rd = CH3, R6 = 3-Fenoxipropil
A uma solução de ciclohexil-[5-(2-dimetilamino-etil)-oxazol-2-il]-fenil-metanol (Exemplo 64) (10,5 mg, 0,03mmol) em uma mistura de acetonitrila (0,5 ml) e clorofórmio(0,75 ml) foi adicionado brometo de 3-fenoxipropil (50 μΐ,0,32 mmol). Esta mistura foi aquecida a 50°C por 6 horasentão o solvente foi removido a vácuo. A purificação porcromatografia flash em coluna sobre silica gel utilizando-se um gradiente de metanol 2-10% em DCM como eluenteproduziu o composto titulo como um sólido branco.
Rendimento: 8,6 mg (53%).
LC-MS (Método 1): Tr 8,66 min, m/z 463 [M+].
1H NMR (MeOD) δ 1, 06-1, 35 (6H, m) , 1,66 (4H, m) , 2,24(2H, m) , 2,37 (2H, m) , 3,17 (6H, s) , 3,29 (1H, m) , 3,59(2H, m) , 3,66 (2H, m) , 4,06 (2H, t) , 6,91-6,97 (3H, m) ,6,99 (1H, s), 7,20-7,33 (5H, m), 7,50 (2H, m).Exemplo 66
<formula>formula see original document page 127</formula>
[5- (2-Amino-etil) -oxazol-2-il] -ciclohexil-fenil-metanol. (I~d) : Ra = Ph. Rb = c-Hexil, Rc = Rd = CH3(primeiro enantiômero a eluir).
0 composto titulo foi isolado após a HPLC preparativaquiral do Exemplo 64, (Chiralpax IA, 250 χ 20 mm i.d.; 5%etanol/95% heptane/0,1% dietilamina; 15 ml/min; Tr 12minutos).
LC-MS (Método 1): Tr 6,74 min, m/z 329 [MH+].
1H NMR (CDCl3) δ 1,10-1,37 (7H, m) , 1,61-1,76 (3H, m) ,2,26 (6H, s), 2,57 (2H, t) , 2,81 (2 H, t) , 3,66 (1H, s),6,69 (1H, S), 7,24 (1H, m), 7,34 (2H, t), 7,63 (2H, d).
Exemplo 67
<formula>formula see original document page 127</formula>
[5- (2-Amino-etil) -oxazol-2-il] -ciclohexil-fenil-metanol. (I-d) : Ra = Ph, Rb c-Hexil, Rc = Rd = CH3 (segundoenantiômero a eluir).
0 composto titulo foi isolado após a HPLC preparativaquiral do Exemplo 64 utilizando-se as condições reportadaspara o Exemplo 66; (Tr 13,5 minutos).LC-MS (Método 1): Tr 6,76 min, m/z 329 [MH+].
0 NMR corresponde ao Exemplo 66.
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 128</formula>
Brometo de (2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio (I-e):Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc = Rd = CH3, Re = 3-fenoxipropil -Enantiômero 1
0 composto titulo foi preparado a partir do compostodo Exemplo 66 utilizando-se o método do Exemplo 65.
LC-MS (Método 1): Tr 8,54 min, m/z 463 [M+].
1H NMR (DMSO-de) δ 0, 95-1, 28 (6H, m) , 1, 48-1, 70 (4H,m) , 2,12-2,28 (3H, m) , 3,11 (6H, s) , 3,20 (2H, t) , 3,51(2H, m) , 3,61 (2H, m) , 4,03 (2H, t) , 5,89 (1H, s), 6,92-6,98 (3H, m) , 7,00 (1H, s) , 7, 20-7, 24 (1H, m) , 7,28-7,34(4H, m), 7,43-7,47 (2H, m).
Exemplo 69
<formula>formula see original document page 128</formula>
Brometo de {2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio (I-e):Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc = Rd CH3, Re = 3-fenoxipropil -Enantiômero 2
0 composto título foi preparado a partir do compostodo Exemplo 67 utilizando-se o método do Exemplo 65.
LC-MS (Método 1): Tr 8,62 min, m/z 463 [M+].
0 NMR corresponde ao Exemplo 68.
Exemplo 70
<formula>formula see original document page 129</formula>
[5- (2-Amino-etil) -oxazol-2-il] -diferiil-metanol" (I-c)r:Ra = Rb = Ph.
A uma solução de [2-(hidroxi-difenil-metil)oxazol-5-:il]-acetonitrila (Intermediário 13) (0,36 g, 1,2 mmol) emIMS (7 ml) foi adicionado .Raney-Nickel (quantidadecatalítica) e a suspensão foi posta sob agitação sob umaatmosfera de gás hidrogênio (balão) à TA por uma noite. Amistura reacional foi filtrada sobre Celite, lavada com IMSe o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir um óleomarrom, o qual foi utilizado1sem purificação adicional.LC-MS (Método 2): Tr 1,85 min, m/z 295 [M+].
1H NMR (CDCl3) δ 2, 66-2, 73 (m, 2H) , 2,81-2,86 (m, 2H) ,6,64 (s, 1H), 7,25-7, 37 (m, 10H).
Os compostos a seguir foram preparados de maneirasimilar, utilizando-se a rota mostrada no Esquema 7.<table>table see original document page 130</column></row><table>
Os compostos a seguir foram preparados utilizando-sea rota mostrada no Esquema 8.
<formula>formula see original document page 130</formula>
Esquema 8Exemplo 73
<formula>formula see original document page 131</formula>
(2-Benzidril-oxazol-5-ilmetil)-dimetil-amina. (I-f):Ra = Rb = ph, Rc, Rd = CH3.
Trietilsilano (720 μΐ, 4,51 mraol) foi adicionado auma solução de (5-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-difenil-metanol (Exemplo 1) (100 mg, 0, 325 mmol) em DCM (0,7 ml),seguido de TFA (0,7 ml), e aquecido ao refluxo por 6 h. Amistura reacional foi concentrada, passada por um cartuchoSCX-2 e liberada com uma solução 2M de amônia em metanol.
Após a evaporação dos voláteis, o resíduo foi purificadosobre sílica utilizando-se um gradiente de 1-5% MeOH/DCMcomo eluente para produzir o composto título como um óleoincolor.
Rendimento: 74 mg (78%).
LC-MS (Método 5): Tr 5,03 min, m/z 293 [MH+].
1H NMR (CDCl3): δ 2,24 (s, 6H) , 3,50 (s, 2H) , 5,59 (s,1H) , 6,91 (s, 1H), 7, 22-7, 33 (m, 10H).
Exemplo 74
<formula>formula see original document page 131</formula>Brometo de (2-benzidril-oxazol-5-ilmetil)-dimetil-(3-fenoxi-propil)-amônio, (I-q) : Ra = Rb = Ph, Rc, Rd = Me, Re =3-Fenoxipropil.
O composto titulo foi preparado a partir do Exemplo73 de acordo com o método utilizado para preparar o Exemplo 8.
Rendimento: 87%.
LC-MS (Método 1) ': Tr 8,05 min, m/z 427 [M+].1H NMR (CDCl3): δ 2,32 (m, 2H) , 3,39 (s, 6H) , 3,59 (m,3,93 (m, 2H) , 5,30 (S, 2H) , 5,62 (s,, IH),. 6,79 (d,6,97 (t, 1H), 7,20-7,32 (m, 12H), 7,61 (S, 1H).
Exemplo 75
<formula>formula see original document page 132</formula>
[2- (Metoxi-difenil-met.il) -oxazol-5-i Ime ti 1 ] -dime t i 1 -amina. (I-h) : Ra = Rp = Ph, Rc = Rq = R1 = Me.
A uma solução de (5-dimetilaminometil-oxazol-2-il)-difenil-metanol (Exemplo 1) (100 mg, 0,32 mmol) em 3 ml deDMF sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado hidreto desódio (dispersão 60% em óleo, 16 mg, 0,40 mmol) e a misturareacional foi posta sob agitação por 5 minutos. Foiadicionado iodo-metano (40 μΐ, 0,65 mmol) foi e a misturareacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por18 h. Água e EtOAc foram adicionados e as fases foramseparadas. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e osolvente foi evaporado. 0 produto bruto foi purificadoutilizando-se um cartucho de 10 g Isolute NH2 eluindo com5-10% EtOAc/ciclohexano para produzir o composto titulo.
Rendimento: 56 mg (53%).
LCMS (Método 4): Tr 2,22 min, m/z 323 [MH+].
1H NMR (CDCl3): δ 2,21 (s, 6H) , 3,27 (s, 3H) , 3,55 (s,2H), 6,99 (s, 1H), 7,23-7,37 (m, 6H), 7,43-7,52 (m, 4H).
Exemplo 76
<formula>formula see original document page 133</formula>
Brometo_de_[2- (metoxi-difeniIVmet i 1) -oxaζolτ-5-ilmetil) -dimetil- (3-fenoxi-propil)-ãmônio .j (I-I) : 1 Rja ~ Rb =Ph, Rc, Rd = Me, Re = 3-Fenoxipròpil; RfS = Me::
0 composto titulo foi preparado a partir do Exemplo75 de acordo com o método utilizado para preparar o Exemplo 8.
Rendimento: 4 0 mg. (45%).
LCMS (Método 5): Tr 7,46 min, m/z 457 [M+].
1H NMR (MeOD) : δ 2,27 (m, 2H), 3,09 (s, 6H) , 3,23 (s,3H) / 3,42 (m, 2H) , 3,98 (t, 2H) , 4,78 (s, 2H) , 6,88 (dd,2H) , 6,96 (m, 1H) , 7,25-7, 34 (m, 8H) , 7,47 (m, 4H) , 7,62(s, 1H).Exemplo 77
<formula>formula see original document page 134</formula>
5-[(R)-2-(9-{[Ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-metil-amino)-nonilamino) -l—hiciroxi-etil]-8-hidroxi-l-H-quinolin-2-ona.
Uma solução de 5-[(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(9-{[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxãζoi-5-iImetil]-metil-amino}-nonilamino)-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (75 mg, 0,10 mmol) em THF seco (1 ml) sobatmosfera de nitrogênio foi tratada com trihidrofluoreto detrietilamina (48 μΐ, 0,30 mmol). Após agitação à TA poruma noite, a mistura reacional foi neutralizada com NaHCC>3satd. (aq) e extraída com DCM. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) ,filtradas, e concentradas à secura para produzir uma gomaverde/marrom. Esta foi purificada por HPLC preparativa(sistema 1, 25% B + 1,7% B/min). As frações de produtoforam concentradas, o resíduo foi tomado em MeOH/DCM,passado por um cartucho SCX-2, e liberado utilizando-se umasolução de amônia 2M em MeOH. A evaporação do solvente avácuo produziu o composto título as uma goma amarela.
Rendimento: 21 mg, 33%.
LC-MS (método 2): Tr 2,22 min, m/z 645 [MH+].Exemplo 78
<formula>formula see original document page 135</formula>
(5-Dimetilaminometiltiazol-2-il)difenil metanol.
(XXVIII) : Ra = Ph, Rb = Ph, Rc = Me, Rd = Me.
Foi adicionado DCE (3 ml) a uma mistura de AIBN (5,84mg, 0,036 mmol), N-bromosuccinimida (0,070 g, 0,391 mmol) eo Intermediário 30 (0,1 g, 0,355 mmol). A suspensão foicolocada em um banho de óleo pré-aquecido a 90°C. Após 40minutos a reação foi considerada como completa de acordocom a análise -LC-MS-. A solução foi derramada sobre umamistura de éter. · dietílico. e hidrogenocarbonato de sódiosatd. e as camadas foram separadas. A fase orgânica foilavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e evaporada. 0resíduo foi dissolvido em THF (2 ml) , resfriado para -IO0Csob uma atmosfera de nitrogênio e tratado com uma solução2M de dimetilamina em THF (0,178 ml, 0, 355 mmol). Apósaquecimento para a TA, o solvente foi evaporado, e oresíduo foi submetido a cromatografia em coluna .(SiO2, 8 g)eluindo com EtOAc 50% em iso-hexano para produzir materialdesejado.
Rendimento = 0,06 g (51%).
LC-MS (Método 6): Tr 2,84 min, m/z 325 [MH]+.
1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7,5 (1H, s) , 7,4 (4H, m),7,3-7,2 (7H, m), 3,6 (2H, s) e 2,1 (6H, s).Exemplo 79
<formula>formula see original document page 136</formula>
Brometo de [2-(hidroxidifenilmetil) tiazol-5-ilmetil] -dimetil- (3- fenoxipropil)amônio. (XXIX): Ra = Ph, Rb = Ph,Rc = Me, Rd = Me, Re = 3-fenoxi-l-propil.
Brometo de fenoxipropil (0,438 g, 2,034 mmol) foiadicionado a uma solução do intermediário 3 (0,055 g, 0,170mmol) em CHCl3 (1 ml) e MeCN (1 ml) . A solução foiaquecida a 55°C por 20 h, quando a TLC (MeOH 10% em DCM)indicou que. a reação estava quase completa. Os solventesforam evaporados e o resíduo foi submetido a cromatografiaem coluna (SiO2, 8 g) eluindo com MeOH 5 a 15% em DCM paraproduzir o material desejado como um sólido branco.
Rendimento = 0,061 g (66,7%).
LC-MS (Método 1): Tr 2,39 min, m/z 459 [M-Br]+.
1H NMR, 400 MHz, DMS0-d6: 8,0 (1H, s), 7,5 (1H, s) ,7,4 (4H, m), 7,3-7,2 (8H, m), 6,9 (3H, m), 4,9 (2H, s), 4,0(2H, s), 3,4 (2H, m), 6,1 (6H, s) e 2,2 (2H, m).
Exemplo 80
<formula>formula see original document page 136</formula>Brometo de (3-benziloxi-propil)-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 3-Benziloxi-propil.
0 composto título foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar o Exemplo 8.
LC-MS (Método 5): Tr 7,26 min, m/z 463 [M+].
1H NMR (DMSO-de) : δ 0, 90-1,29 (m, 6H) , 1, 50-1, 74 (m,4H) , 2,04 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,98 (s, 3H) , 2,99 (s,3.0 3H) , 3,27 (m, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 4,72 (s,2H) , 6,08 (S, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7, 28-7, 39 (m, 7H) , 7,46(d, 2H), 7,52 (s, 1H).
Exemplo 81
<formula>formula see original document page 137</formula>
Metanosulfonato de [2-(4-cloro-benziloxi)-etil]-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3,Re = 2-(4-Cloro-benziloxi)-etil.
0 composto título foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar o Exemplo 8.
LC-MS (Método 1): Tr 8,73 min, m/z 483 [M+].1H NMR (CDCl3): δ 1, 02-1, 49 (7H, m) , 1, 56-1, 79 (3H,m), 2,21-2,34 (1H, m) , 2,67 (3H, s), 3,14 (6H, s), 3,64(2Η, b s), 3,88 (2Η, b s) , 4,49 (2Η, s), 4,79-4,99 (3Η, m),7,16-7,36 (7Η, m), 7,43 (1Η, s), 7,51-7,58 (2Η, m).
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 138</formula>
Brometo de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil] -dimetil- (2-oxo-2-fénil-etil) -ámônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3 , Re = 2-Oxo-2-fenil-etil.
0 composto titulo foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar o Exemplo 8.
LC-MS (Método 2): Tr 2,53 e 2,60 min, m/z 433 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1,02-1, 87 (10H, m) , 2,17-2,32 (1H,m) , 3,59 (3H, s), 3,60 (3H, s) , 3,89 (1H, b s) , 5,28 (1H,d), 5,47 (1H, d), 5,76 (2H, s), 7,17-7,33 (3H, m) , 7,42(1H, s), 7, 45-7, 54 (4H, m) , 7,61-7,67 (1H, m) , 8,05-8,11(2H, m).
Exemplo 83
<formula>formula see original document page 138</formula>
Brometo de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil] -dimetil- (2-fenetiloxi-etil) -amônio._(I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 2-Fenetiloxi-etil.
O composto titulo foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar o Exemplo 8.
LC-MS (Método 1): Tr 8,51 min, m/z 463 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1, 07-1, 40 (m, 7H) , 1, 60-1, 80 (m,3H), 2,32 (m, 1H) 1 2,87 (t, 2H) , 3,12 (s, 6H) , 3,72-3,87(m, 6H) , 4,17 (s, 1H) , 4,91 (dd, 2H) , 7,16 (m, 3H) , 7,20-7,28 (m, 3H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,57 (d, 2H) .
Exemplo 84
<formula>formula see original document page 139</formula>
Brometo de [3-(4-carboxi-fenoxi)-propil]-[2-((R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amônio Brometo de. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil. Rc, Rd =CH3f Re = 3- (4-Carboxi-fenoxi) -propil.
NaOH IM (0,209 ml) foi adicionado a uma solução debrometo de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(4-metoxicarbonil-fenoxi)-propil]-dimetil-amônio (Exemplo 53) (41 mg, 0, 069 mmol) em H2O (3 ml) eMeOH (3 ml). A solução foi posta sob agitação àtemperatura ambiente por 2 dias, e então HCl IM (2 ml) foiadicionado. A solução foi liofilizada e o produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna eluindo com MeOH20% em DCM para produzir o composto titulo, o qual foiassumido como sendo o sal brometo.Rendimento: 40 mg (100%).
LC-MS (Método 1): Tr 7,35 min, m/z 493 [M+].1H NMR (CD3OD): δ 1, 02-1, 39 (6H, m) , 1, 53-1, 79 (4H,m) , 2, 22-1, 46 (3H, m) , 3,12 (6H, s), 3, 39-3, 52 (2H, m) ,4, 05-4, 16 (2H, m) , 4,77 (2H, s) , 6,93-7,01 (2H, m) , 7,16-7,35 (3H, m), 7,48-7,56 (4H, m), 7,95-8,02 (2H, m).
Exemplo 85
<formula>formula see original document page 140</formula>
Metanosulfonato de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-[2-(4-metil-benziloxil-etil] -amônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re= 2-(4-Metil-benziloxi)etil.
0 composto titulo foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar o Exemplo 8.
LC-MS (Método 1): Tr 8,67 min, m/z 463 [M+].1H NMR (CDCl3): δ 1, 03-2, 07 (10H, m) , 2, 22-2, 43 (4H,m) , 2,69 (3H, s), 3,14 (6H, s), 3,64 (2H, b s), 3,86 (2H, bs), 4,48 (2H, s), 4,60 (1H, b s), 4, 82-5, 02 (2H, m) , 7,04-7,37 (7H, m), 7,42 (1H, s), 7,55 (2H, d).
Exemplo 86<formula>formula see original document page 141</formula>
Metanosulfonato de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-[2-(3,4-dicloro-benziloxi)-etil)-dimetil-amônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3,R6 = 2-(3,4-Dicloro-benziloxi)-etil.
O composto titulo foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar o Exemplo 8.
LC-MS (Método 1): Tr 9,09 min, m/z 517 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1, 03-1, 39 (7H, m) , 1, 58-1, 80 (3H,m) , 2,23-2, 35 (1H, m) , 2,71 (3H, s), 3,17 (6H, s) , 3,71-3,77 (2H, m) , 3, 89-3, 98 (2H, m) , 4,42 (1H, s) , 4,49 (2H,S) , 4, 87-5, 04 (2H, m) , 7,11-7,33 (4H, m) , 7, 36-7, 49 (3H,m), 7,53-7,59 (2H, m).
Exemplo 87
<formula>formula see original document page 141</formula>
Tolueno-4-sulfonato de (2-benziloxi-etil)-[2-((R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-amônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 2-Benziloxi-etil.O composto título foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar Exemplo o 8 utilizando-se 2-(benziloxietil)-p-toluenesulfonato.
LC-MS (Método 2): Tr 2,60 m/z 449 [M+].
1H NMR (CDCl3): δ 1, 02-1, 76 (10H, m) , 2, 22-2, 37 (4H,m) , 3,19 (6H, s), 3,69 (2H, b s), 3,86 (2H, b s), 4,25 (1H,b s), 4,48 (2H, s), 4, 89-5, 07 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) ,7,16-7,43 (9H, m), 7,55 (2H, d), 7,73 (2H, d).
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 142</formula>
[5-(2-Amino-etil)-oxazol-2-il]-ciclopentil-fenil-metanol. (I-c): Ra = Ph, Rb = c-Penti1.
Preparado de acordo com o método utilizado parapreparar o Exemplo 70.
LC-MS (Método 2): Tr 2,03 min, m/z 287 [MH+].1H NMR (CDCl3) δ 1,28-1,71 (m, 11H) , 2,78 (t, 2H) ,2,97 (m, 3H), 6,72 (s, 1H) , 7, 22-7, 28 (m, 1H) , 7,30-7,36(m, 2H), 7,59-7,64 (m, 2H).
Exemplo 90
<formula>formula see original document page 142</formula>Metanosulfonato de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-metil-3-fenoxi-butil)-amônio. (I-b) : Ra = Ph, Rb = c-Hexil, Rc, Rd = CH3, Re = 3-Metil-3-fenoxi-butil.
O composto título foi preparado de acordo com ométodo utilizado para preparar o Exemplo 8.
Rendimento: 5 mg (6%).
LC-MS (Método 4): Tr 2,85 min, m/z 477 [M+].
1H NMR (CDCl3): 5 0, 70-2, 00 (16H, m) , 2,02-2,13 (2H,m) , 2,16-2,30 (1H, m) , 2,62 (3H, s) , 3,07 (6H, s), 3,44-3,55 (2H, m) , 4,77-4,91 (2H, m) , 6,83 (2H, d), 6,97-7,27(5H, m) , 7, 43-7, 52 (4H, m).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os efeitos inibidores dos compostos da presenteinvenção no receptor muscarínico M3 e no receptoradrenérgico (32 (no caso do Exemplo 77), foram determinadospelos ensaios de ligação a seguir:
Ensaios de Ligação a Radioligante do ReceptorMuscarínico
Os estudos de ligação a radioligante utilizando [3H]-N-metil escopalamina ([3HJ-NMS) e membranas celularesdisponíveis comercialmente expressando receptoresmuscarínicos humanos (M2 e M3) foram utilizados para seacessar antagonistas muscarínicos para os receptores M2 eM3. Membranas em tampão TRIS foram incubadas em placas de96 poços com [3HJ-NMS e antagonistas de M3 em váriasconcentrações por 3 horas. As membranas e radioliganteligado foram então coletados por filtração e deixados secarpor uma noite. Foi então adicionado fluido de cintilação eo radioligante ligado foi contado utilizando-se um contadorde cintilação Canberra Packard Topcount.
A meia vida dos antagonistas em cada receptormuscarinico foi determinada utilizando-se o radioligantealternativo [3H]-QNB e uma adaptação do ensaio de afinidadeacima. Os antagonistas foram incubados por 3 horas a umaconcentração 10 vezes mais alta que seus Ki, conformedeterminado com ò ligante [3HJ-QNB, com membranasexpressando os receptores muscarinicos humanos. Ao finaldeste tempo, foi adicionado [3HJ-QNB para uma concentraçãode 25 vezes mais alta que seu Kd para o receptor em estudoe a incubação foi mantida por vários periodos de tempo apartir de 15 minutos até 180 minutos. Membramas eradioligante ligado foram então coletados por filtração edeixados secar por uma noite. Foi então adicionado fluidode cintilação e o radioligante ligado foi contadoutilizando-se um contador de cintilação Canberra PackardTopcount.
A taxa na qual é detectado [3HJ-QNB ligado aosreceptores muscarinicos está relacionada à taxa na qual oantagonista se dissocia do receptor, isto é, à meia vidados antagonistas nos receptores.
Os seguintes compostos foram testados no ensaio deligação a receptor:
<table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>
Os compostos com um Ki de ligação a M3 < 1 nM estãoindicados como "+++"; aqueles com Ki entre 1 e 10 nM como"++" e aqueles com Ki acima de 10 nM como " + ". Todos oscompostos testados apresentaram valores de Ki < 5 jaM. Oscompostos marcados como "NT" não foram testados nesteensaio.
Ensaios de Ligação a Radioligante do ReceptorAdrenérgico P
Os estudos de ligação a radioligante utilizando[125I]-iodocianopindolol e membranas celularescomercialmente disponíveis expressando o receptoradrenérgico P2 humano foram utilizados para se acessar aafinidade de antagonistas para o receptor adrenérgico P2.
As membranas e pérolas SPA foram incubadas com[125I ] iodocianopindolol e antagonista de (32 em váriasconcentrações por 3 horas à temperatura ambiente em tampãoTRIS. 0 ensaio foi realizado em placas de 96 poços queforam lidas utilizando-se o contador Wallac Microbeta. 0
Exemplo 77 exibiu um valor Ki de < 100 nM neste ensaio.
Análise da Inibição da Ativação do Receptor M3 pormeio de Mobilização de Cálcio
Células CHO expressando o receptor M3 humano foramsemeadas e incubadas por uma noite em placas de 96 poçosrevestidas com colágeno (parede escura, fundo claro) a umadensidade de 50000/75 jal de meio em soro a 3%. No diaseguinte, foi preparado um corante sensivel a cálcio emtampão HBSS com a adição de 5 mM de probenecid (pH 7,4).
Um volume igual da solução de corante (75 ]il) foiadicionado às células e incubou-se por 45 minutos seguindo-se a adição de 50 jal de antagonistas muscarinicos ouveiculo. Após mais 15 minutos a placa foi lida em umFLEXstation™ (excitação a 488 nm, emissão a 525 nm) por 15segundos para se determinar a fluorescência de base. Foientão adicionado o agonista miscarinico Carbachol a umaconcentração de EC50 e a fluorescência foi determinada pormais 60 segundos. 0 sinal foi calculado pela subtração daresposta pico da média da florescência de base das placasde controle na ausência de antagonista. A percentagem daresposta máxima na presença de antagonista foi entãocalculada de maneira a se gerar curvas IC50.
Avaliação da potência e duração da ação em traquéiaisolada de cobaias
Os experimentos foram conduzidos a 37°C em solução deKrebs-Henseleit modificada, (114 mM NaCl, 15 mM NaHCO3, 1mM MgSO4, 1,3 mM CaCl2, 4,7 mM KCl, 11,5 mM glicose e 1,2 mMKH2PO4 , pH 7,4) gaseif içada com O2 95%/C02 5%. Foiadicionada indometacina para uma concentração final de 3l_tM.
Foram removidas traquéias de machos adultos decobaias Dunkin Hartley e liberadas de tecido aderente antesde serem cortadas longitudinalmente em uma linha oposta aomúsculo. Tiras individuais com espessura de 2-3 anéis decartilagem foram cortadas e suspendidas utilizando-se fiosde algodão em banhos de órgão com jaquetas contendo 10 mlde água e fixadas a um transdutor de força assegurando queo tecido estivesse localizado entre dois eletrodos deplatina. As respostas foram registradas por meio de umsistema de coleta de dados MP lOOW/Ackowledge conectado aum PC. Os tecidos foram equilibrados por uma hora sob umpeso constante de 1 g e foram então submetidos a umestimulo de campo elétrico a uma freqüência de 80 Hz comuma largura de pulsação de 0,1 ms, pulso unipolar, acionadoa cada 2 minutos. Uma curva "voltagem-resposta" foi geradapara cada tecido e foi então aplicada uma voltagem sub-máxima a cada peça de tecido de acordo com sua própriaresposta à voltagem. Os tecidos foram lavados com soluçãode Krebs e deixados estabilizar sob estimulo antes daadição do composto de teste. As curvas de reposta àconcentração foram obtidas por uma adição cumulativa docomposto de teste em incrementos de meio Iog. Uma vez aresposta a cada adição ter alcançado um platô, foirealizada a adição seguinte. A percentagem de inibição dacontração estimulada por EFS é calculada para cadaconcentração de cada composto adicionado e as curvas deresposta a dose foram construídas utilizando-se o programaGraphpad Prism e o EC50 foi calculado para cada composto.
0 estabelecimento e duração do tempo dos estudos deação foram realizados pela adição da concentração EC50previamente determinada do composto aos tecidos contraídospor EFS e deixou-se a resposta atingir um platô. 0 tempoconsumido para alcançar 50% desta resposta foi determinadocomo sendo o tempo estabelecido. Os tecidos foram entãoliberados do composto por lavagem irrigando-se o banho detecido com solução de Krebs fresca e o tempo consumido paraa contração em resposta a EFS para retornar para 50% daresposta na presença do composto foi determinado. Esta échamada de duração da ação.
Bronco-constrição induzida por metacolina in vivo
Cobaias machos (Dunkin Hartley), pesando 500-600 gconfinados em grupos de 5 foram identificadosindividualmente. Os animais foram deixados aclimatar a seuambiente local por pelo menos 5 dias. Durante este tempo etempo de estudo, os animais tiveram acesso a água ealimento ab Iibitum.
As cobaias foram anestesiadas com o anestésicoinalável halotano (5%). 0 composto de teste ou veiculo(0,2-0,50 ml/kg) foi administrado de forma intranasal. Osanimais foram colocados em uma almofada aquecida e deixadosse recuperar antes de retornarem para suas gaiolas deorigem.
Até 72 horas após a dosagem as cobaias foramanestesiadas terminalmente com uretana (250 )jg/ml, 2ml/kg). No ponto da anestesia cirúrgica, a veia jugularfoi canulada com uma cânula portex i.v. preenchida com umasolução tampão fosfato heparinizada (hPBS) (10 U/ml) paraadministração i.v. de metacolina. A traquéia foi exposta ecanulada com uma cânula portex rigida e o esôfago foicanulado de maneira trans-oral com um tubo de alimentaçãoinfantil portex flexivel.
0 animal respirando espontaneamente foi entãoconectado a um sistema de medição pulmonar (EMMS, Hants,UK) consistindo em um pneumotacógrafo de fluxo e a cânulado esôfago foi fixada a um transdutor de pressão.
A cânula do esôfago foi posicionada de maneira a seobter uma resistência básica de entre 0,1 e 0,2 cmH20/ml/s.Uma leitura de linha de base de 2 minutos foi registradaantes da administração i.v. de metacolina (de até 30 pg/kg,0,5 ml/kg). Um registro de 2 minutos da constriçãoinduzida foi tomada a partir do ponto da administração i.v.
O programa de computador calculou uma resistência de pico euma área de resistência sob a curva (AUC) durante cadaperiodo de registro de 2 minutos, aa quais foram utilizadaspara a análise dos efeitos bronco-protetores dos compostosde teste. Os resultados obtidos neste ensaio para ocomposto do Exemplo 32 (0,1, 0,3 e 1 yg/kg i.n.) 4 horasantes que a metacolina (10 yg/kg i.v.) induzisse a bronco-constrição, e o composto de comparação tiotrópio, sãomostrados na Figura 1.
Inibição da salivação induzida por pilocarpina porcompostos administrados i.n.
Cobaias (450-550 g) fornecidas pela Harlan UK ouDavid Hall, Staffs UK e aclimatadas às instalações deconfinamento por um minimo de três dias antes dautilização. As cobaias foram divididas randomicamente emgrupos de tratamento e pesadas. Cada animal foiligeiramente anestesiado (halotano 4%) recebeu composto ouveiculo por administração intranasal (0,5 ml/kg) em até 24horas antes do desafio com pilocarpina. No momento doteste, as cobaias foram anestesiadas terminalmente comuretana (solução 25% em H2O, 1,5 g/kg). Uma vezsuficientemente anestesiadas (ausência de reflexo porpinçamento do dedo) foi colocada uma almofada absorvente naboca de cada animal por 5 minutos para secar a salivaresidual, esta almofada foi removida e substituída por umanova almofada pré-pesada por 5 minutos para se estabeleceruma leitura da produção de saliva de base. Ao final desteperiodo de 5 minutos, a almofada foi removida e pesada.
Uma nova almofada pré-pesada foi inserida na boca antes decada animal receber pilocarpina por administração s.c. soba pela nas costas e no pescoço (0,6 mg/kg @ 2 ml/kg). Aalmofada foi removida, pesada e substituída por uma novaalmofada pré-pesada a cada 5 minutos até 15 minutos.
A produção de saliva foi calculada por subtração dopeso da almofada obtido previamente de cada periodo de 5minutos pelo peso posterior e estes números foram somadospara se produzir um acúmulo de saliva durante 15 minutos.
Cada periodo de 5 minutos pode ser analisado adicional aoperiodo de registro total de 15 minutos. A produção desaliva de base foi assumida como sendo constante emultiplicada por três para produzir uma leitura para aprodução de saliva de base durante 15 minutos.
A inibição da salivação produzida pelo composto podeser calculada pela utilização da seguinte equação:
(1-(Teste-base)/(veiculo-base))*100 .

Claims (41)

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar afórmula (I): <formula>formula see original document page 154</formula> onde:(i) R1 é alquil Ci-C6 ou hidrogênio; e R2 é hidrogênioou um grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10; -Z-CO-NR9R10,-Z-NR9-C(O)O-R7, ou -Z-C(O)-R7; e R3 é um par único, oualquil C1-C6; ou(ii) R1 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados formam um anel heterocicloalquil, e R2 é um parúnico ou um grupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10,-Z-NR9-C(O)O-R7; ou; -Z-C(O)-R7; ou(iii) R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qualestão ligados formam um anel heterocicloalquil, o dito anelsendo substituído por um grupo -Y-R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10;-Z-CO-NR9R10; -Z-NR9-C(O)O-R7; ou; -Z-C(O)-R7; e R3 é um parúnico, ou alquil C1-C6;R4 e R5 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em aril, aril fundido com heterocicloalquil,heteroaril, alquil Ci-C6, cicloalquil;R6 é -0H, alquil Ci-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi-alquilC1-C6, nitrila, um grupo CONR82 ou um átomo de hidrogênio;A é um átomo de oxigênio ou de enxofre;X é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno;R7 é um grupo alquil Ci-C6, aril, aril fundido comcicloalquil, aril fundido com heterocicloalquil,heteroaril, aril(alquil Ci-C8)-, heteroaril(alquil Ci-C8)-,cicloalquil ou heterocicloalquil;R e alquil C1-C6 ou um átomo de hidrogênio;Z é um grupo alquileno Ci-Ci6, alquenileno C2-C16 oualquinileno C2-C16;Y é uma ligação ou átomo de oxigênio;R9 e R10 são independentemente um átomo de hidrogênio,um grupo alquil C1-C6, aril, aril fundido comheterocicloalquil, aril fundido com cicloalquil,heteroaril, aril (alquil Ci-C6)-, ou heteroaril (alquil C1-C6)-;ou R e R juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados formam um anel heterociclico de 4-8 átomos,opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ou deoxigênio adicional;onde qualquer grupo aril, heteroaril, cicloalquil,aril fundido com cicloalquil, heterocicloalquil e arilfundido com heterocicloalquil pode ser substituído por umou mais grupos substituintes selecionados de acil, alcoxi,alcoxicarbonil, alcoxicarbonil-N-(alquil)aminoalquil,alquilamino, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquiltio,-NH2, aminoacil, aminoalquil, alquilaminoalquil,arilalquil, ciano, dialquilamino, halogênio, haloalcoxi,haloalquil, alquil, -0H, -CHO, -C00H, -NO2, aril(opcionalmente substituído com alcoxi, haloalcoxi,halogênio, alquil ou haloalquil), heteroaril (opcionalmentesubstituído com alcoxi, haloalcoxi, halogênio, alquil ouhaloalquil), heterocicloalquil, aminoacil, aminosulfonil,acilamino, sulfonilamino, heteroarilalquil, amina cíclica,ariloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi e heteroaril-alquiloxi;ou um sal, solvato, N-óxido ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de:R1 ser alquil Ci-C6 ou um átomo de hidrogênio; R2 seralquil Ci-C6, um átomo de hidrogênio ou um grupo -Z-Y-R7 eR3 ser um par único ou alquil Ci-C6, ouR1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados representarem um anel heterocicloalquil;R4 e R5 serem independentemente selecionado do grupoconsistindo em aril, heteroaril, alquil Ci-C6, cicloalquil;R6 ser -0H, halogênio, alquil Ci-C6, hidroxialquilC1-C6 ou um átomo de hidrogênio;A ser um átomo de oxigênio ou de enxofre;X ser um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno;Z ser um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno;Y ser uma ligação ou um átomo de oxigênio;R7 ser aril, heteroaril, heterocicloalquil, os quaispodem ser substituídos por um ou mais grupos substituintesconforme definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de R1 ser metil ou etil, ou umátomo de hidrogênio; R2 ser hidrogênio, alquil C1-C6, ou umgrupo -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-CO-R7 ou;-Z-C(O)-R7; e R3 ser um par único, ou alquil C1-C6 caso emque o átomo de nitrogênio ao qual está ligado é umnitrogênio quaternário e apresenta uma carga positiva.
4. Composto < de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de R3 ser metil, de tal forma que oátomo de nitrogênio ao qual está ligado é um nitrogênioquaternário e apresenta uma carga positiva.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de R1 e R3 juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados formarem um anelheterocicloalquil monociclico de 3 a 7 átomos no anel, noqual os heteroátomos são nitrogênio; e R2 ser um par únicoou alquil Ci-C6, ou um grupo -R7, -Z-Y-R5, -Z-NR9R10,-Z-NR9-C(O)O-R7 ou -Z-C(O)-R7.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de R1 e R3 juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados formarem um anelazetidinil, piperidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil,ou pirrolidinil.
7. Composto de acordo com as reivindicações 5 ou 6,caracterizado pelo fato do átomo de nitrogênio ao qual R1 eR3, ou R1 e R2, estão ligados ser um nitrogênio quaternárioe apresentar uma carga positiva.
8. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de emqualquer dos grupos -R7, -Y-R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10,-Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 ou; -Z-C(O)-R7:Z ser -(CH2) i-8-, opcionalmente substituído em atétrês carbonos por metil,Y ser uma ligação ou -O-;R ser metil, etil, n- ou iso-propil, n-, sec- outert-butil; oufenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil,dihidrobenzofuranil, naftil; oupiridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil,benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, piridazinil,triazinil, indolil ou indazolil; ouarilalquil onde a parte aril é fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil, dihidrobenzo-furanil, ou naftil, e a parte - (alquil Ci-C6)- é -CH2- ou-CH2CH2-; ouheteroarilalquil onde a parte heteroaril é piridil,pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil, benzo-isoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, triazinil, indolilou indazolil, e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou -CH2CH2-;ouindanil ou 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil; ouheterocicloalquil(alquil Ci-C6)-, onde a parteheterocicloalquil é azetidinil, piperidinil, piperazinil,piperazinil N-substituido tal como metilpiperazinil, outetrahidropirrolil e a parte -(alquil Ci-C6)- é -CH2- ou-CH2CH2-. ouciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil; eR9 e R10 serem independentementehidrogênio; metil, etil ou n- ou isopropil;fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil,dihidrobenzofuranil, naftil;piridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil, isoxazolil,benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil, benzotiazolil,quinolil, tienil, benzotienil, furil, benzofuril,imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil, benzoisotiazolil,pirazolil, isotiazolil, triazolil, benzotriazolil,tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil, piridazinil,triazinil, indolil ou indazolil; ouarilalquil em que a parte aril é fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil, dihidrobenzo-furanil, ou naftil, e a parte - (alquil Ci-C6)- é -CH2- ou-CH2CH2-; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados formam um anel azetidinil, piperidinil,piperazinil, N-metilpiperazinil, pirrolidinil, morfolinil,ou tiomorfolinil;ReR serem independentemente selecionados dehidrogênio; alquil Ci-C6; ou qualquer um destes gruposgo opcionalmente substituídos aril, aril fundido comheterocicloalquil, heteroaril ou aril(alquil C1-C8)-especificamente definidos para R7 nesta reivindicação; ouReR juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados formarem um anel heterociclico de 4-8 átomosno anel opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ouátomo de oxigênio adicional;e quando R7 é um grupo heteroaril, cicloalquil, arilfundido com cicloalquil, heterocicloalquil, ou aril fundidocom heterocicloalquil, pode ser substituído por um ou maisgrupos substituintes conforme definidos na reivindicação 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de, no grupo -NR1R2R3, R1 ser metilou etil, R2 ser -Z-NR9R10 ou -Z-Y-R7, Y ser uma ligação ou-O-, e -Z- ser um radical alquileno de cadeia reta ouramificada ligando o nitrogênio e -NR9R10 ou -YR7 por umacadeia de até 16 átomos de carbono, e R3 ser metil.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de R7 ser fenil, benzil,dihidrobenzofuril ou feniletil, os quais podem sersubstituídos por um ou mais grupos substituintes conformedefinidos na reivindicação 1.
11. Composto de acordo com as reivindicações 9 ou 10,caracterizado pelo fato de R9 e R10 serem como definidos nareivindicação 8.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de no grupo -NR1R2R3, R2 ser -Z-NR R ou -Z-Y-R , Y ser uma ligação ou -0-, e -Z- ser umradical alquileno de cadeia reta ou ramificada ligando onitrogênio e -NR9R10 ou -YR7 por uma cadeia de até 16 átomosde carbono, e R1 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qualestão ligados formarem um anel heterociclico de 4-8 átomosno anel, opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio ouátomo de oxigênio adicional.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de R1 e R3 juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados formarem um anelazetidinil, piperidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil,pirrolidinil, morfolinil, ou tiomorfolinil.
14. Composto de acordo com as reivindicações 12 ou-13, caracterizado pelo fato de R7 ser pref erivelmente umgrupo lipofílico cíclico tal como fenil, benzil,dihidrobenzofuril ou feniletil, os quais podem sersubstituídos por um ou mais grupos substituintes conformedefinidos na reivindicação 1.
15. Composto de acordo com as reivindicações 12 a 14,caracterizado pelo fato de R9 e R10 serem como definidos nareivindicação 8.
16. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R4 eR5 serem independentemente selecionados de metil, etil, n-ou iso-propil, n-, sec- e tert-butil; fenil, 3,4-metilenodioxifenil, 3,4-etilenodioxifenil, dihidrobenzo-furanil, naftil; piridil, pirrolil, pirimidinil, oxazolil,isoxazolil, benzoisoxazolil, benzoxazolil, tiazolil,benzotiazolil, quinolil, tienil, benzotienil, furil,benzofuril, imidazolil, benzimidazolil, isotiazolil,benzoisotiazolil, pirazolil, isotiazolil, triazolil,benzotriazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piridazinil,piridazinil, triazinil, indolil ou indazolil; indanil e-1,2, 3, 4-tetrahidronaftalenil; ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil e ciclohexil; e R6 ser -0H, um átomo dehidrogênio, metil, etil, hidroximetil, nitrila, ou um grupoCONR82 onde cada R8 é independentemente metil, etil, ou umátomo de hidrogênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de (i)cada um de R4 e R5 ser tienil; ou (ii) cada um de R4 e R5ser fenil; ou (iii) um de R4 e R5 ser fenil e o outro serciclopentil ou ciclohexil; ou (iv) um de R4 e R5 ser tienil,e o outro ser ciclopentil ou ciclohexil.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de R6 ser -0H.
19. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R8ser hidrogênio.
20. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de Xser -CH2- ou -CH2CH2-.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (IA) <formula>formula see original document page 162</formula> onde A é -0- ou -S-; m é 1 ou 2; o anel A é um anelfenil opcionalmente substituído, ou anel heterociclicomonociclico de 5 ou 6 átomos no anel, ou um sistema defenil fundido com anel heterocicloalquil onde o anelheterocicloalquil é um anel heterociclico monociclico de 5ou 6 átomos no anel; R4 é fenil, tienil, ciclopentil ouciclohexil; R5 é fenil; tienil, ciclopentil ou ciclohexil;s é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 e t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7desde que s+t não seja maior que 16; Y é uma ligação ou -0-,e X" é um ânion farmaceuticamente aceitável.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (IB):<formula>formula see original document page 163</formula> onde A é -0- ou -S-; m é 1 ou 2; o anel B é um anelpirrolidinio ou piperidinio; o anel A é um anel fenilopcionalmente substituído, ou anel heterocíclicomonocíclico de 5 ou 6 átomos no anel, ou um sistema fenilfundido com anel heterocicloalquil onde o anelheterocicloalquil é um anel heterocíclico monocíclico de 5ou 6 átomos no anel; R4 é fenil, tienil, ciclopentil ouciclohexil; R5 é fenil; tienil, ciclopentil ou ciclohexil;sé 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 e t é 0,. 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7desde que s+t não seja maior que 16; Y é uma ligação ou -0-,e X~ é um ânion farmaceuticamente aceitável.
23. Composto de acordo com as reivindicações 21 ou-22, caracterizado pelo fato do anel A ser (i) fenilopcionalmente substituído, onde os substituintes opcionaissão selecionados de alcoxi Ci-C3, halogênio, alquil Ci-C3,aminoacil C1-C3, e amino alquil C1-C3, ou (ii) um sistemafenil fundido com anel heterocicloalquil em que o anelheterocicloalquil é um anel heterocíclico monocíclico de 5ou 6 átomos no anel, tal como dihidrobenzofuranil.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (IC)<formula>formula see original document page 164</formula> onde A é -0- ou -S-; m é 1 ou 2; o anel B é um anelpirrolidinio ou piperidinio; R4. é fenil, tienil,ciclopentil ou ciclohexil; R5 é fenil; tienil, ciclopentilou ciclohexil; R9 e R10 são independentemente um átomo dehidrogênio, ou alquil Ci-C6 ou aril opcionalmentesubstituídos, tais como fenil opcionalmente substituído; sél, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 e t é 0, 1., 2, 3, 4, 5, 6 ou 7desde que s+t não seja maior que 16; Y é uma ligação ou -0-,e X" é um ânion farmaceuticamente aceitável.
25. Composto de acordo com as reivindicações 21 a 23,caracterizado pelo fato de t ser 0, 1, 2, 3, 4, 5ou6esser 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 e s+t ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7.
26. Composto de acordo com as reivindicações 21 ou 22,caracterizado pelo fato de t ser 0, s ser 3, e Y ser -O-.
27. Composto de acordo com as reivindicações 21 ou-22, caracterizado pelo fato de Y ser uma ligação e s+t ser-2, 3 ou 4.
28. Composto de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de Y ser uma ligação e s+t ser 8, 9ou 10.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo em:Sais de amônio de [2-(hidroxi-difenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)Sais de amônio de [2-( (R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-fenetilSais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-metil-pent-3-enil)Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil] - [2- (2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -etil]-dimetilSais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)Sais de amônio de [2-(ciclopentil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)Sais de amônio de [2-(ciclopentil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenoxi-propil)Sais de pirrolidinio de 1-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-1-(3-fenoxi-propil)Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-fenoxi-butil)Sais de amônio de (2-benziloxi-etil)-[2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetilSais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil) -oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(4-fenil-butil)Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-dimetilSais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-fenil-propil)Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(2-fenoxi-etil)Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(3-p-toliloxi-propil)Sais de amônio de [3-(4-cloro-fenoxi)-propil]-[2((R)-ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetilSais de amônio de [2-( (R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-propil]-dimetilSais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-(8-metilamino-octil)Sais de amônio de [2-((R)-ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil-[2-(4-metilaminometil-fenil)-etil]Sais de amônio de {2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)Sais de amônio de {2-[2-(ciclohexil-hidroxi-fenilmetil)-oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil), eSais de amônio de {2-[2-(hidroxi-difenil-metil)oxazol-5-il]-etil}-dimetil-(3-fenoxi-propil)Sais de amônio de [2-(hidroxidifenilmetil)tiazol-5ilmetil]dimetil-(3-fenoxipropil)Sais de amônio de (3-benziloxipropil)-[2-((R)ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetilSais de amônio de [2-(4-cloro-benziloxi)-etil]-[2((R) -ciclohexil-hidroxi-fenil-metil)-oxazol-5-ilmetil]-dimetil.
30. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de sermodificado pela substituição do grupo R2 por um grupo -L-Bonde L é um radical de ligação e B é um radicalapresentando atividade de agonista do adrenoreceptor (32.
31. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de serpara uso em terapia.
32. Composição farmacêutica caracterizada pelo fatotio de compreender um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 30 e um veiculo ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
33. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 32, caracterizada pelo fato de estar em umaforma adequada para inalação.
34. Uso de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para uso no tratamentopreventivo de uma doença ou condição na qual está implicadaa atividade do receptor muscarinico M3.
35. Método para o tratamento de uma doença oucondição na qual está implicada a atividade do receptormuscarinico M3, caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um individuo necessitando deste tratamento,de uma quantidade efetiva de um composto tal como definidonas reivindicações 1 a 30.
36. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser um distúrbio do tratorespiratório.
37. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser um distúrbio do tratogastrintestinal.
38. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelofato da doença ou condição ser um distúrbio cardiovascular.
39. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser doença pulmonarobstrutiva crônica, bronquite crônica, asma, obstruçãorespiratória crônica, hiperatividade brônquica, fibrosepulmonar, enfisema pulmonar, ou rinite alérgica.
40. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser sindrome dos intestinosirritáveis, colite espasmódica, úlcera gastroduodenal,convulsões gastrintestinais ou hipercinésia, diverticulite,dor acompanhada de espasmos da musculatura lisagastrintestinal; distúrbios do trato urinário que acompanhamdistúrbios de micção incluindo polaciúria neurogênica, bexiganeurogênica, enurese noturna, distúrbio psicossomático dabexiga, incontinência associada com espasmos da bexiga oucistite crônica, urgência urinária ou polaciúria; doença domovimento; e distúrbios cardiovasculares tais comobradiocardia sinusal induzida pelo vago.
41. Uso de acordo com a reivindicação 34 ou método detratamento de acordo com a reivindicação 35, caracterizadospelo fato da doença ou condição ser bradicardia sinusalinduzida pelo vago.
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