CN101282949B - *唑和噻唑衍生物及其用途 - Google Patents
*唑和噻唑衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101282949B CN101282949B CN200680037447XA CN200680037447A CN101282949B CN 101282949 B CN101282949 B CN 101282949B CN 200680037447X A CN200680037447X A CN 200680037447XA CN 200680037447 A CN200680037447 A CN 200680037447A CN 101282949 B CN101282949 B CN 101282949B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- methyl
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(*)(C(*1)=NC=C1*(C)(C)C)O Chemical compound CC(*)(C(*1)=NC=C1*(C)(C)C)O 0.000 description 2
- JLYXVGXXUUCXOC-UHFFFAOYSA-N C=CCNC(C(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound C=CCNC(C(c1ccccc1)=O)=O JLYXVGXXUUCXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDBSMJLFIAFQZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)Cc1cnc(C(C2CCCCC2)(c2ccccc2)O)[o]1 Chemical compound CN(C)Cc1cnc(C(C2CCCCC2)(c2ccccc2)O)[o]1 CXDBSMJLFIAFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDBSMJLFIAFQZ-LJQANCHMSA-N CN(C)Cc1cnc([C@](C2CCCCC2)(c2ccccc2)O)[o]1 Chemical compound CN(C)Cc1cnc([C@](C2CCCCC2)(c2ccccc2)O)[o]1 CXDBSMJLFIAFQZ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NEPUVVVGTZJAQX-UHFFFAOYSA-N CN(CCCOc1ccccc1)Cc1cnc(C(C2CCCCC2)c2ccccc2)[o]1 Chemical compound CN(CCCOc1ccccc1)Cc1cnc(C(C2CCCCC2)c2ccccc2)[o]1 NEPUVVVGTZJAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSGZGCKFYFXSMA-UHFFFAOYSA-N COCCCCCCCCOS(C)(=N)=O Chemical compound COCCCCCCCCOS(C)(=N)=O QSGZGCKFYFXSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKVTKBRFWDDDC-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(CCOCc1ccccc1)Cc1cnc(C(c2ccccc2)[I]=C2CCCCC2)[o]1 Chemical compound C[N+](C)(CCOCc1ccccc1)Cc1cnc(C(c2ccccc2)[I]=C2CCCCC2)[o]1 ZGKVTKBRFWDDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYQTOYPFWGAFJ-UHFFFAOYSA-O C[NH+](Cc1cnc(C(c2ccccc2)(O)[I]2CCCC2)[o]1)Cc1ccccc1 Chemical compound C[NH+](Cc1cnc(C(c2ccccc2)(O)[I]2CCCC2)[o]1)Cc1ccccc1 GRYQTOYPFWGAFJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SYKVRPFRVUCELE-UHFFFAOYSA-O C[NH2+]CCCCCCCCCO Chemical compound C[NH2+]CCCCCCCCCO SYKVRPFRVUCELE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(O)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(O)(=O)=O JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYAQKSXHEMAJSX-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(C(C2CCCCC2)(c2ccccc2)O)[o]1 Chemical compound Cc1cnc(C(C2CCCCC2)(c2ccccc2)O)[o]1 DYAQKSXHEMAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUAJZJHYMGKPY-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ncc(CBr)[o]1)c1ccccc1 Chemical compound O=C(c1ncc(CBr)[o]1)c1ccccc1 WNUAJZJHYMGKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
式(I)化合物可用于治疗其中涉及M3受体活性增强的疾病，例如呼吸道疾病：其中(i)R1是C1-C6-烷基或氢；以及R2是氢或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-[AE11]C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；或者(ii)R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是孤对电子或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-[AE12]C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；或者(iii)R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-[AE13]C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7所取代；以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；R4和R5独立地选自芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基；R6是-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、腈、基团CONR8 2或氢原子；A是氧或硫原子；X是亚烷基、亚烯基或亚炔基；R7是C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、环烷基或杂环烷基；R8是C1-C6-烷基或氢原子；Z是C1-C16-亚烷基、C2-C16-亚烯基或C2-C16-亚炔基；Y是化学键或氧原子；R9和R10独立地是氢原子、C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的杂环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-基团；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成具有4-8个环原子、任选含有另外的氮或氧原子的杂环。
Description
发明领域
本发明涉及噁唑和噻唑衍生物、药物组合物、它们的制备方法以及在治疗其中涉及M3受体活性增强的疾病中的用途。
发明背景
抗胆碱能药物阻止经过副交感神经各种刺激的通道或者由该通道引起的各种效应。这也是这类化合物通过阻断与毒蕈碱胆碱能受体的结合而能够抑制乙酰胆碱(Ach)活动的结果。
存在被称作M1-M5的五种毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)亚型，它们分别是不同基因的产物，各自显示出其独特的药理性质。mAChRs广泛分布于脊椎动物器官中，这类受体可以同时对抑制和刺激作用进行调节。例如，在可见于气道、膀胱和胃肠道的平滑肌中，M3 mAChRs可以调节收缩反应(有关综述参见Caulfield，1993，Pharmac.Ther.，58，319-379)。
在肺部，毒蕈碱受体M1、M2和M3已被证实是重要的，且分布于气管、支气管、粘膜下腺和副交感神经节中(有关综述参见Fryer和Jacoby，1998，AmJ Resp Crit Care Med.，158(5part 3)S 154-160)。位于气道平滑肌的M3受体可以调节收缩，从而产生支气管收缩。刺激集中分布于粘膜下腺的M3受体将导致黏液分泌。
在各种不同病理生理状态包括哮喘和COPD中，已经注意到通过毒蕈碱性乙酰胆碱受体的信号有所增强。在COPD中，迷走神经功能既可能得到增强(Gross等人.1989，Chest；96：984-987)，和/或因为各种几何学原因也可能引起更大程度的闭塞(如果适用于出现水肿或充满粘液的气道壁表面的话)(Gross等人.1984，Am Rev Respir Dis；129：856-870)。此外，炎性病症可能引起抑制性M2受体活性降低，这将导致在刺激迷走神经之后的乙酰胆碱释放水平升高(Fryer等人，1999，Life Sci.，64，(6-7)449-455)。所产生的M3受体活性增强导致气道闭塞更趋严重。因此，鉴别出强效的毒蕈碱受体拮抗剂可用于 治疗性处理其中涉及M3受体活性增强的疾病状态。实际上，现代治疗策略目前支持常规性使用M3拮抗剂支气管扩张药用于COPD患者的一线治疗(Pauwels等人.2001，Am Rev Respir Crit Care Med；163：1256-1276)。
由膀胱高收缩性引起的失禁同样也被证实是通过M3mAChRs刺激增加介导的。因此，M3mAChR拮抗剂可用作那些由mAChR介导的疾病的治疗剂。
尽管大量证据支持使用抗毒蕈碱受体治疗可以治疗气道疾病状态，但是在临床中目前几乎很少抗毒蕈碱化合物可用于肺部适应症。因此，仍然需要能够在M3毒蕈碱受体引起阻断的新化合物，特别是具有长作用持续时间、且能够实现每天给药一次剂量的化合物。由于毒蕈碱受体广泛分布于体内，因而能够将抗胆碱能药物直接递送至呼吸道，这是很有利的且能降低被施用药物的剂量。设计并使用具有长作用持续时间且能滞留在受体上或肺部中的局部活性药物，可以减轻如果全身性施用同一药物而观察到的不希望的副作用。
噻托铵(SpirivaTM)是当前上市的一种长效毒蕈碱拮抗剂，其通过吸入途径给药用于治疗慢性阻塞性肺病。
噻托铵
此外，异丙托铵也是上市用于治疗COPD的毒蕈碱拮抗剂。
异丙托铵
Chem.Pharm.Bull.27(12)3149-3152(1979)和J.Pharm.Sci 69(5) 534-537(1980)描述了具有阿托品样活性的呋喃基衍生物。
Med.Chem.Res 10(9)，615-633(2001)描述了作为毒蕈碱拮抗剂的异噁唑和Δ2-异噁唑啉。
WO97/30994描述了作为毒蕈碱受体拮抗剂的噁二唑和噻二唑。
EP0323864描述了作为毒蕈碱受体调节剂的与单或二环连接的噁二唑。
β2肾上腺素能受体激动剂的种类是众所周知的。很多已知的β2-激动剂、特别是长效β2-激动剂例如沙美特罗和福莫特罗在哮喘和COPD的治疗中具有重要作用。这些化合物通常也是通过吸入给药。目前作为每天给药一次的β2激动剂且正在接受评估的化合物描述在Expert Opin.Investig.Drugs 14(7)，775-783(2005)中。熟知的β2-激动剂药效基团为下述部分：
另外，本领域还已知用于治疗呼吸障碍的既含有毒蕈碱拮抗剂又含有β2-激动剂的药物组合物。例如，US2005/0025718描述了与噻托铵、氧托铵(oxotropium)、异丙托铵和其它毒蕈碱拮抗剂组合的β2-激动剂；WO02/060532描述了异丙托铵与β2-激动剂的组合；以及WO02/060533描述了氧托铵与β2-激动剂的组合。其它的M3拮抗剂/β2-激动剂组合描述在WO04/105759和WO03/087097中。
另外，本领域还已知具有在同一分子中同时表现出来的毒蕈碱受体拮抗剂和β2-激动剂活性的化合物。这类双功能分子通过两种单独的作用模式提供支气管扩张作用，同时却具有单一的分子药代动力学。这类分子相对于两种单独的化合物而言，可以更方便地配制用于治疗用途，同时还可以更方便地与第三活性成分例如甾类组合配制。这类分子描述在例如WO04/074246、WO04/089892、WO05/111004、WO06/023457和WO06/023460中，它们都使用了不同的连接基团来共价连接M3拮抗剂和β2-激动剂，这表明连接基团的结构对于同时保留两种活性并不起决定作用。由于不要求分子同时与M3和β2受体相互作用，因此这并不意外。
发明概述
根据本发明，提供了式(I)化合物：
其中
(i)R1是C1-C6-烷基或氢；以及R2是氢或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；或
(ii)R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是孤对电子或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；或
(iii)R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7取代；以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；
R4和R5独立地选自芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基；
R6是-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、腈、基团CONR8 2或氢原子；
A是氧或硫原子；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
R7是C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、环烷基或杂环烷基；
R8是C1-C6-烷基或氢原子；
Z是C1-C16-亚烷基、C2-C16-亚烯基或C2-C16-亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R9和R10独立地是氢原子、C1-C6-烷基、芳基、芳基稠合的杂环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或杂芳基(C1-C6-烷基)-基团；或者R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成具有4-8个原子、任选含有另外的氮或氧原子的杂环；
或者其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在本发明化合物一子集中：
R1是C1-C6-烷基或氢原子；R2是C1-C6-烷基、氢原子或基团-Z-Y-R7以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；或者
R1和R2一起与和它们相连的氮表示杂环烷基环；或者R1和R3一起与和它们相连的氮表示杂环烷基环；
R4和R5独立地选自芳基、杂芳基、C1-C6-烷基、环烷基；
R6是-OH、卤素、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基或氢原子；
A是氧或硫原子；
X是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
Z是亚烷基、亚烯基或亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R7是芳基、杂芳基、杂环烷基。
应该理解的是，与R4、R5和R6相连的碳原子可以是不对称中心，因此本发明化合物可以为单个对映异构体或对映异构体混合物形式。
优选的一类本发明化合物包括式(I)的季铵盐，其中式(I)中所示氮为带有正电荷的四价氮。
本发明化合物可用于治疗或预防其中涉及激活毒蕈碱受体的疾病，例如本发明化合物可用于治疗各种适应症，包括但不限于呼吸道障碍例如慢性阻塞性肺病、各种类型的慢性支气管炎(包括与其有关的呼吸困难)、哮喘(变应性和非变应性；‘喘鸣婴儿综合征’)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性呼吸阻塞、支气管活动过度、肺纤维化、肺气肿和变应性鼻炎、由其它药物治疗引起的气道高反应性加重(特别是其它吸入药物治疗)、肺尘病(例如矾土肺、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺病、烟草尘肺和棉屑沉着病)；胃肠道障碍例如肠易激综合征、痉挛性结肠炎(spasmodic colitis)、胃十二指肠溃疡、胃肠道抽搐或蠕动亢进(hyperanakinesia)、憩室炎、伴随胃肠道平滑肌肉组织痉挛的疼痛；伴随排尿障碍的尿路障碍包括神经性尿频、神经源性膀胱、夜间遗尿症、心身性膀胱、与膀胱痉挛或慢性膀胱炎有关的失禁、尿急或尿频；运动病；以及心血管障碍例如迷走神经诱导的窦性心动过缓。
为了治疗呼吸病症，通常优选通过吸入给药，在该情形中通常优选给药季铵盐的化合物(I)。在大多数情形中，通过吸入给药典型剂量的本发明季铵盐的作用持续时间可以超过12、或超过24小时。为了治疗胃肠道障碍和心血管障碍，可以优选以非肠道途径给药，通常是口服途径。
本发明另一方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物和可药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防其中涉及毒蕈碱M3受体活性的疾病或病症的药物中的用途。
定义性描述
除非在其应用的上下文中另外指出，下述术语当用于本文中时具有下面的含义：
″酰基″是指-CO-烷基，其中烷基如本文所述。示例性酰基包括-COCH3 和-COCH(CH3)2。
“酰氨基”是指-NR-酰基，其中R和酰基如本文所述。示例性酰氨基包括-NHCOCH3和-N(CH3)COCH3。
“烷氧基”和“烷基氧基”是指-O-烷基，其中烷基如下所述。示例性烷氧基包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OC2H5)。
“烷氧羰基”是指-COO-烷基，其中烷基定义如下。示例性烷氧羰基包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基”作为基团或基团一部分时是指链中具有1-12、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。示例性烷基包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
“烯基”作为基团或基团一部分时是指链中具有2-12、优选2-6个碳原子和1个碳碳双键的直链或支链烃基。示例性烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
“烷氨基”是指-NH-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷基氨基包括甲基氨基和乙氨基。
“亚烷基”是指-烷基-，其中烷基定义同前。示例性亚烷基包括-CH2-、-(CH2)2-和-C(CH3)HCH2-。
“亚烯基”是指-亚烯基-，其中烯基定义同前。示例性亚烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-。
“亚炔基”是指-炔基-，其中-炔基-是指链中具有2-12、优选2-6个碳原子和1个碳碳叁键的直链或支链烃基。示例性亚炔基包括乙炔基和丙炔基。
“烷基亚磺酰基”是指-SO-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”是指-SO2-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷基磺酰基包括甲磺酰基和乙磺酰基。
“烷硫基”是指-S-烷基，其中烷基定义同上。示例性烷硫基包括甲硫基和乙硫基。
“氨基酰基”是指-CO-NRR，其中R如本文所述。示例性氨酰基包括-CONH2和-CONHCH3。
“氨基烷基”是指烷基-NH2，其中烷基如前所述。示例性氨基烷基包括-CH2NH2。
“氨基磺酰基”是指-SO2-NRR，其中R如本文所述。示例性氨基磺酰基包括-SO2NH2和-SO2NHCH3。
“芳基”作为基团或基团一部分时是指任选被取代的具有6-14个碳原子、优选6-10个碳原子的单环或多环芳香性碳环部分，例如苯基或萘基。芳基可以被一个或多个取代基取代。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如上所述。优选的芳基烷基含有C1-4烷基。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳基-烷氧基-，其中芳基和烷氧基如上所述。优选的芳烷氧基包括C1-4烷基。示例性芳基烷基包括苄氧基。
“芳基稠合的环烷基”是指与环烷基稠合的单环芳基环例如苯基，其中芳基和环烷基如本文所述。示例性芳基稠合的环烷基包括四氢萘基和茚满基。芳基和环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。芳基稠合的环烷基可以通过任意可能的碳原子与化合物剩余部分相连。
“芳基稠合的杂环烷基”是指与杂环烷基稠合的单环芳基环例如苯基，其中芳基和杂环烷基如本文所述。示例性芳基稠合的杂环烷基包括四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benxodioxolyl)、二氢苯并呋喃基和异吲哚酮基。该芳基和杂环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。芳基稠合的杂环烷基可以通过任意可能的碳原子或氮原子与化合物剩余部分相连。
“芳基稠合的杂环烷基”是指与杂环烷基稠合的单环芳基环例如苯基，其中芳基和杂环烷基如本文所述。示例性芳基稠合的杂环烷基包括四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benxodioxolyl)、二氢苯并呋喃基和异吲哚酮基。该芳基和杂环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。芳基稠合的杂环烷基可以通过任意可能的碳原子或氮原子与化合物剩余部分相连。
“芳基氧基”是指-O-芳基，其中芳基如上所述。示例性芳基氧基包括苯氧基。
“环状胺”是指任选被取代的其中一个环碳原子被氮替代的3-8元单环环烷基环系，且其可以任选含有选自O、S或NR(其中R如本文所述)中的其它杂原子。示例性环状胺包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。环状胺基团可以被一个或多个取代基取代。
“环烷基”是指任选被取代的具有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子、更优选3-6个碳原子的饱和单环或二环环系。示例性单环环烷基环包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以被一个或多个取代基取代。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷基如上所述。示例性单环环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
“枝状分子(dendrimer)”是指具有与各官能位置相连的分支基团的多功能核心基团。各分支位置可以与另一分支分子相连，且这种形式可以重复多次。
“二烷基氨基”是指-N(烷基)2，其中烷基定义同上。示例性二烷基氨基包括二甲基氨基和二乙基氨基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟或氯。
“卤代烷氧基”是指其中烷基被一个或多个卤素原子取代的-O-烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲氧基和二氟甲氧基。
“卤代烷基”是指其中烷基被一个或多个卤原子取代的烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲基。
“杂芳基”作为基团或基团一部分时是指任选被取代的芳香性单环或多环有机基团，其具有5-14个环原子、优选5-10个环原子，且一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。这类基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。杂芳基可以被一个或多个取代基取代。杂芳基可以通过任意可能的碳原子或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基部分如上所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。示例性杂芳基烷基包括吡啶基甲基。
“杂芳基烷氧基”是指杂芳基-烷氧基-，其中杂芳基和烷氧基部分如上所 述。优选的杂芳基烷氧基含有低级烷基。示例性杂芳基烷氧基包括吡啶基甲氧基。
“杂芳基氧基”是指其中杂芳基如前所述的杂芳基氧基。示例性杂芳基氧基包括吡啶氧基。
“杂芳基稠合的环烷基”是指与环烷基稠合的单环杂芳基，例如吡啶基或呋喃基，其中杂芳基和环烷基如上所述。示例性杂芳基稠合的环烷基包括四氢喹啉基和四氢苯并呋喃基。杂芳基和环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。杂芳基稠合的环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂芳基稠合的杂环烷基”是指与杂环烷基稠合的单环杂芳基，例如吡啶基或呋喃基，其中杂芳基和杂环烷基如上所述。示例性杂芳基稠合的杂环烷基包括二氢二噁英并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基和二氧杂环戊二烯并吡啶基(dioxolopyridinyl)。杂芳基和杂环烷基环各自可以被一个或多个取代基取代。杂芳基稠合的杂环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂环烷基”是指：(i)任选被取代的具有4-8个环成员且其中含有一个或多个选自O、S或NR中的杂原子的环烷基；(ii)具有4-8个环成员且含有CONR和CONRCO中的环烷基(这类基团的实例包括琥珀酰亚胺基和2-氧代吡咯烷基)。杂环烷基可以被一个或多个取代基取代。杂环烷基可以通过任意可能的碳或氮原子与化合物剩余部分相连。
“杂环烷基烷基”是指其中杂环烷基和烷基部分如上所述的杂环烷基-烷基-。
“低级烷基”作为基团除非另有限定，是指链中具有1-4个碳原子、可以为直链或支链的脂肪族烃基，即甲基、乙基、丙基(丙基或异丙基)或丁基(丁基、异丁基或叔丁基)。
“磺酰基”是指-SO2-烷基，其中烷基如本文所述。示例性磺酰基包括甲磺酰基。
“磺酰基氨基”是指-NR-磺酰基，其中R和磺酰基如本文所述。示例性磺酰基氨基包括-NHSO2CH3。R是指本文所述的烷基、芳基或杂芳基。
″可药用盐″是指生理学或毒物学上可耐受的盐，适宜包括可药用碱加成盐、可药用酸加成盐和可药用季铵盐。例如：(i)当本发明化合物含有一个 或多个酸性基团例如羧基时，可形成的可药用碱加成盐包括钠、钾、钙、镁和铵盐，或者与有机胺例如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)的盐等；(ii)当本发明化合物含有碱性基团例如氨基时，可形成的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等；(iii)当化合物含有季铵基团时，可接受的抗衡离子可以是例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根、琥珀酸根等。
应该理解的是，本文中使用的本发明化合物还包括其可药用盐。
“前药”是指在体内通过代谢方式(例如水解、还原或氧化)转化为本发明化合物的化合物。形成前药的适宜基团描述在‘The Practice of MedicinalChemistry，2nd Ed.pp561-585(2003)和F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18，379.(1987)。
应该理解的是，本文中使用的本发明化合物还包括其前药形式。
“饱和”是指不含任何碳碳双键或碳碳叁键的化合物。
环状基团是指可以被一个或多个取代基取代的上述即芳基、杂芳基、环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基稠合的环烷基、杂环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基稠合的杂环烷基和环状胺。适宜的任选取代基包括酰基(如-COCH3)、烷氧基(如-OCH3)、烷氧羰基(如-COOCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(如-SOCH3)、烷基磺酰基(如-SO2CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基酰基(如-CON(CH3)2)、氨基烷基(如-CH2NH2)、芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卤素、卤代烷氧基(如-OCF3 或-OCHF2)、卤代烷基(如-CF3)、烷基(如-CH3或-CH2CH3)、-OH、-CHO、-NO2、芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂环烷基、氨基酰基(如-CONH2、-CONHCH3)、氨基磺酰基(如-SO2NH2、-SO2NHCH3)、酰基氨基(如-NHCOCH3)、磺酰基氨基(如-NHSO2CH3)、杂芳基烷基、环状胺(如吗啉)、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷基氧基(如苄氧基)和杂芳基烷氧基。
亚烷基或亚烯基可以任选被取代。适宜的任选取代基包括烷氧基(如-OCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(如-SOCH3)、烷基磺酰基(如-SO2CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基烷基(如-CH2NH2)、芳基烷基 (如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卤素、卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)、卤代烷基(如-CF3)、烷基(如-CH3或-CH2CH3)、-OH、-CHO和-NO2。
本发明化合物可以一种或多种几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮-和烯醇-形式。除非另外指出，对于特定化合物而言，包括其所有这类异构体形式，包括其外消旋体和其它混合物。适宜时，这类异构体可以由其混合物通过使用已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)或对其进行适当变型而分离得到。适宜时，这类异构体可以通过使用已知方法(例如不对称合成)或对其进行适当变型而制备得到。
基团R1、R2和R3
存在基团R1、R2和R3的三种组合。
在组合(i)中，R1是C1-C6-烷基或氢；以及R2是氢，或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。
在组合(ii)中，R1和R3与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，以及R2是孤对电子(即取代基R2不存在)，或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7。在该情形中，当然当R2不是孤对电子时，与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。特别地，R1和R3与和它们相连的氮一起可以形成具有3-7个环原子的单环，其中杂原子是氮。这类环的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基以及吡咯烷基环。
在组合(iii)中，R1和R2与和它们相连的氮一起形成杂环烷基环，所述环被基团-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7取代，以及R3是孤对电子(即取代基R3不存在)或C1-C6-烷基，特别是甲基。特别地，R1和R2与和它们相连的氮一起可以形成具有3-7个环原子的单环，其中杂原子是氮。这类环的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基以及吡咯烷基环。当然，当R3不是孤对电子时，与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。
当基团-R7或者-Y-R7、-Z-Y-R7、或基团-Z-NR9R10；或基团-Z-CO-NR9R10； 或基团-Z-NR9-C(O)O-R7或基团-Z-CO2-R7存在于R2或者由R1、R2与和它们相连的氮形成的环中时：
Z可以是例如-(CH2)1-8-，后者任选在链中的至多3个碳原子上被甲基取代；
Y是化学键或-O-；
R7可以是：
C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-或叔丁基；
任选被取代的芳基例如苯基或萘基，或芳基稠合的杂环烷基例如3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基或二氢苯并呋喃基；
任选被取代的杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基；
任选被取代的芳基(C1-C6-烷基)-，例如其中芳基部分是任意一种前面具体提及的芳基以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-的芳基(C1-C6-烷基)-；
任选被取代的芳基稠合的环烷基，例如茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；
任选被取代的杂芳基(C1-C8-烷基)-，例如其中杂芳基部分是任意一种前面具体提及的杂芳基以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-的杂芳基(C1-C8-烷基)-；
任选被取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；或
任选被取代的杂环烷基(C1-C8-烷基)-，例如其中杂环烷基部分是氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基或吡咯烷基以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-的杂环烷基(C1-C8-烷基)-；
R9和R10可以独立地选自氢；C1-C6-烷基例如甲基、乙基或者正-或异丙基；或在前面讨论R7中具体提及的任意一个任选被取代的芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基或芳基(C1-C8-烷基)-；或
R9和R10一起与和它们相连的氮原子可以形成具有4-8个环原子、优选4-6个环原子且任选含有另外的氮或氧原子的杂环，例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗 啉基(thiomorpholinyl)。
在本发明一优选实施方案中，在基团-NR1R2R3中，R1是甲基或乙基，R2是同上定义和讨论的-Z-NR9R10或-Z-Y-R7，Y是化学键或-O-以及-Z-是通过具有至多16个、例如至多10个碳原子的链将氮和-NR9R10或-YR7连接的直链或支链亚烷基，以及R3是甲基，以致于所述氮被季化且带有正电荷。在上述情形中，R7优选是环状亲脂性基团，例如苯基、苄基、二氢苯并呋喃基或苯乙基，以及R9和R10同上定义和讨论。
在本发明另一优选实施方案中，在基团-NR1R2R3中，R2是同上定义和讨论的-Z-NR9R10或-Z-Y-R7，Y是化学键或-O-，以及-Z-是通过具有至多16个、例如至多10个碳原子的链连接氮和-NR9R10或-YR7的直链或支链亚烷基，以及R1和R3与和它们相连的氮一起形成具有4-8个环原子、优选4-6个环原子且任选含有另外的氮或氧原子的杂环，例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基例如甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或硫吗啉基环，以致于所述氮被季化且带有正电荷。在上述情形中，R7优选是环状亲脂性基团，例如苯基、苄基、二氢苯并呋喃基或苯乙基；R9和R10定义同上。在该实施方案的一子集化合物中，R1和R3与和它们相连的氮一起形成哌啶基或吡咯烷基环。
基团R4、R5和R6
R4和R5可以独立地选自前面讨论R5时提及的所述芳基、芳基稠合的杂环烷基、芳基稠合的环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基或环烷基中任意一个。R6 可以是-OH、氢原子、C1-C6-烷基例如甲基或乙基、C1-C6-烷氧基例如甲氧基或乙氧基、羟基-C1-C6-烷基例如羟甲基、腈、或基团CONR8 2，其中每个R8 独立地是C1-C6-烷基例如甲基或乙基、或氢原子。在该情形中优选其中R6 是-OH。R4和R5的优选组合，特别是当R6是-OH时的优选组合包括其中(i)每个R4和R5是任选被取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基，例如吡啶基、噁唑基、噻唑基、呋喃基，特别是噻吩基例如2-噻吩基；(ii)每个R4和R5 是任选被取代的苯基；(iii)R4和R5之一是任选被取代的苯基，另一个是环烷基例如环丙基、环丁基，或者特别是环戊基或环己基；以及(iv)R4和R5之一是任选被取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基例如吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基或呋喃基；以及另一个是环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基 或环己基。
环原子A
A可以是氧或硫原子。
取代基R8
尽管R8可以是C1-C6-烷基例如甲基或乙基，但是通常优选R8是氢原子。
基团X
尽管X可以是亚烷基、亚烯基或亚炔基，但是优选其为亚烷基，例如亚乙基或亚甲基。
本发明涉及的优选亚类化合物包括式(IA)化合物
其中A是-O-或-S-；m是1或2；环A是任选被取代的苯环、或具有5或6个环原子的单环杂环、或苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环；R4是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R5是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于16；Y是化学键或-O-，以及X-是可药用阴离子。
本发明涉及的另一优选亚类化合物包括式(IB)化合物
其中A是-O-或-S-；m是1或2；环B是吡咯烷鎓或哌啶鎓环；环A 是任选被取代的苯环、或具有5或6个环原子的单环杂环、或苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环；R4是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R5是苯基；噻吩基、环戊基或环己基；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于16；Y是化学键或-O-，以及X-是可药用阴离子。
本发明涉及的另一优选亚类化合物包括式(IC)化合物
其中A是-O-或-S-；m是1或2；环B是吡咯烷鎓或哌啶鎓环；R4是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R5是苯基；噻吩基、环戊基或环己基；R9 和R10独立地是氢原子或任选被取代的C1-C6-烷基或芳基，例如任选被取代的苯基；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于16；Y是化学键或-O-，以及X-是可药用阴离子。
在化合物(IA)和(IB)中，优选环A是：(i)任选被取代的苯基，其中任选的取代基选自烷氧基、卤素特别是氟或氯、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基、氨基C1-C3-烷基；或(ii)苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环例如二氢苯并呋喃基。
在各亚类(IA)、(IB)和(IC)中，s+t可以是例如1、2、3、4、5、6或7，在t和s的适宜组合中，例如其中t是0、1、2、3、4、5或6以及s是1、2、3、4、5、6或7。
在化合物(IA)和(IB)中，t、Y和s的优选组合是其中t是0，s是3以及Y是-O-的组合。另一优选组合是其中Y是化学键以及s+t是2、3或4的组合。
在化合物(IC)中，t、Y和s的优选组合是其中Y是化学键以及s+t是8、9或10的组合。
应该理解的是，R4、R5和R6的某些组合可能得到旋光对映异构体。在 该情形中，本发明的两种对映异构体通常对M3受体均具有亲和性，但是就对M3受体的效力和/或对M2受体的选择性而言，通常优选其中一种。在本发明部分实施方案中，优选对映异构体的绝对立体化学是已知的。例如，在一优选实施方案中，R4是苯基；R5是环己基或环戊基；R6是羟基；以及与它们相连的碳原子具有由Cahn-Ingold-Prelog规则命名的R-绝对构型。
本发明化合物的实例包括本文所述的实施例化合物。
优选的本发明化合物包括：
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
-二甲基-苯乙基-铵盐
-二甲基-(4-甲基-戊-3-烯基)-铵盐
-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-二甲基-铵盐
-二甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-铵盐
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
1-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷鎓盐
-二甲基-(4-苯氧基-丁基)-铵盐
(2-苄氧基-乙基)-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐
-二甲基-(4-苯基-丁基)-铵盐
-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-二甲基-铵盐
-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵盐
-二甲基-(2-苯氧基-乙基)-铵盐
-二甲基-(3-对甲苯氧基-丙基)-铵盐
-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐
-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-二甲基-铵盐
-二甲基-(8-甲基氨基-辛基)-铵盐
-二甲基-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-铵盐
{2-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
{2-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
二甲基-(3-苯氧基丙基)铵盐
(3-苄氧基丙基)-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐
-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐。
正如前面发明背景部分指出的那样，具有二元M3受体拮抗和β2-肾上腺素受体激动活性的化合物是已知的，因此使用这类二元活性化合物治疗呼吸疾病已达成治疗共识。获得具有这种二元活性机理的化合物的已知策略是将具有M3受体拮抗活性的化合物与具有β2-肾上腺素受体激动活性的化合物简单共价连接。前面定义和讨论的M3受体激动化合物(I)和β2-肾上腺素受体激动剂的共价轭合物也构成了本发明一部分。例如，这种二元活性轭合物包括将前面定义和讨论的式(I)化合物通过使用基团-L-B替代R2基团进行修饰，其中L是连接基团，且B是具有β2肾上腺素受体激动活性的基团。在结构上，这类二元活性轭合物可以由下式(III)表示：
其中R1、R3、R4、R5、R6和R8同相应于本发明化合物(I)的定义和讨论，L是二价连接基团以及B是具有β2-肾上腺素受体激动活性的基团，例如在前面发明背景部分所称的β2-激动剂药效基团。这类化合物(III)构成了本发明另一方面。这类化合物的实例是本文中实施例编号77的化合物。
本发明还涉及其中含有本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以同本发明化合物组合用于预防和治疗肺部炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗呼吸道障碍例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿和变应性鼻炎的药物组合物，其含有治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。
可以将其它化合物与本发明化合物组合用于预防和治疗肺部炎性疾病。因此，本发明包括前述的本发明药剂与一种或多种抗炎剂、支气管扩张药、抗组胺剂、解充血剂或抗咳嗽剂的组合，所述前述的本发明药剂和所述组合药剂可以存在于同一或不同药物组合物中，可以分开或同时给药。优选的组合可以具有两种或三种不同的药物组合物。适合与本发明化合物用于组合治疗的治疗剂包括：
一种或多种其它支气管扩张药，例如PDE3抑制剂；
甲基黄嘌呤，例如茶碱；
其它毒蕈碱受体拮抗剂；
皮质类固醇，例如丙酸氟替卡松、环索奈德、康酸莫米松或布地奈德，或者WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的类固醇；
非甾类糖皮质激素受体激动剂；
β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、沙美特罗、奥西那林、特布他林、非诺特罗、丙卡特罗、卡莫昔罗、茚达特罗、福莫特罗、阿福特罗、吡库特罗、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、 GSK-678007、TA-2005以及EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964，EP 1460064、WO04/087142、WO04/89892，EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471中的化合物；
白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；
蛋白酶抑制剂，例如基质金属蛋白酶如MMP12的抑制剂以及TACE抑制剂如马立马司他、DPC-333、GW-3333；
人嗜中性细胞弹性酶抑制剂，例如西维来司他和WO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930中描述的人嗜中性细胞弹性酶抑制剂；
磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，例如罗氟司特、阿罗茶碱、西洛司特、ONO-6126或IC-485；
磷酸二酯酶-7抑制剂；
止咳剂，例如可待因或dextramorphan；
激酶抑制剂，特别是P38MAP激酶抑制剂；
P2X7拮抗剂；
iNOS抑制剂；
非甾类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬；
多巴胺受体拮抗剂；
TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体如Remicade和CDP-870以及TNF受体免疫球蛋白分子如Enbrel；
A2a激动剂例如描述在EP1052264和EP1241176中的A2a激动剂；
A2b拮抗剂例如描述在WO2002/42298中的A2b拮抗剂；
趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1和CCR8的拮抗剂，如SB-332235、SB-656933、SB-265610、SB-225002、MCP-1(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284；
调节前列腺素受体作用的化合物，例如PGD2(DP1或CRTH2)或者血栓素A2拮抗剂如ramatrobant；
调节Th1或Th2功能的化合物，例如PPAR激动剂；
白介素1受体拮抗剂，例如Kineret；
白介素10激动剂，例如伊洛白介素；
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)，例如罗苏伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀；
粘液调节剂例如INS-37217、地夸磷索、sibenadet、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956、吉非替尼；
抗感染剂(抗生素或抗病毒剂)和抗变应性药物，包括但不限于抗组胺剂。
第一和第二活性成分的重量比例可以变化，取决于各成分的有效剂量。通常可以使用各成分的有效剂量。
使用有效剂量的本发明化合物，任何适宜的给药途径均可用于提供给哺乳动物，特别是人。在治疗应用中，可以将活性化合物通过任何方便、适宜或有效的途径给药。适宜的给药途径是本领域普通技术人员已知的，包括口服、静脉内、直肠、非肠道、局部、眼内、鼻内、口腔和肺部给药。
本发明化合物的预防或治疗剂量大小当然取决于各种因素，包括所使用特定化合物的活性、患者年龄、体重、饮食、一般健康状况和性别、给药时间、给药途径、排泄速率、所使用的任何其它药物以及待治疗疾病的严重性。通常，用于吸入的日剂量可以为单剂量或多剂量，为大约0.1μg至大约10mg/kg人体重，优选0.1μg至大约0.5mg/kg，更优选0.1μg至50μg/kg。另 一方面，在某些情形中也可能需要用到上述限制以外的剂量。适合吸入给药的组合物是已知的，其中可以含有已知可用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。组合物中可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选单位剂量含有用量为1μg至10mg的活性化合物。对于口服给药，适宜的剂量是10μg/kg至100mg/kg，优选为40μg/kg至4mg/kg。
本发明另一方面提供了药物组合物，其含有本发明化合物和可药用载体。药物组合物中的术语“组合物”是指含有(一种或多种)活性成分和(一种或多种)弥补载体的惰性成分的产品以及直接或间接由组合、络合或聚集任何两种或多种成分或由分解一种或多种成分或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用得到的任何产品。因此，本发明药物组合物包括通过混合本发明化合物、其它活性成分和可药用赋形剂制得的任何组合物。
本发明的药物组合物含有本发明化合物或其可药用盐作为活性成分，同时还含有可药用载体和任选的其它治疗成分。术语“可药用盐”是指由可药用无毒性碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制得的盐以及季铵化合物与可药用抗衡离子的盐。
为了吸入给药，活性化合物优选为微粒形式。其可以通过各种技术制备，包括喷雾干燥、冻干和微粉化。
举例来说，可以将本发明组合物制备成由雾化器递送的混悬剂或在液体推进剂中的气溶剂形式，例如在加压计量吸入器(PMDI)中使用。适合用于PMDI中的推进剂是本领域技术人员已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(C2H4F2)和异丁烷。
在本发明优选实施方案中，本发明组合物为使用干粉吸入器(DPI)进行递送的干燥粉末形式。很多类型的DPI是已知的。
可以将通过给药递送的微粒与有助于递送和释出的赋形剂一起配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以使用有助于由DPI流入肺部的大载体颗粒配制。适宜的载体是已知的，包括乳糖颗粒；它们可以具有大于90μm的块平均空气动力学直径。
在气溶剂基质制剂的情形中，实例如：
本发明化合物 24mg/罐
卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg/罐
三氯氟代甲烷，NF 4.025g/罐
二氯二氟代甲烷，NF 12.15g/罐。
根据所使用的吸入体系，活性化合物可以按照上述进行配量。除了活性化合物以外，给药形式可以另外含有赋形剂，例如推进剂(如在计量气溶剂情形中含有氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(如在粉末吸入器情形中含有乳糖)或者适合的话含有其它的活性化合物。
对于吸入给药，可以使用多种体系，借助这些体系利用适合患者的吸入技术可以生成和施用具有最佳粒径的气溶剂。除了使用适配器(间隔器、膨胀器)和梨形容器(如 )以外，还可以利用发射吹气喷雾( 
)、计量气溶剂的自动装置，特别是在粉末吸入器情形中可以利用各种溶液剂(如 
或例如EP-A-0505321中描述的吸入器)。此外，可以将本发明化合物以多层装置递送，从而实现组合药剂的递送。
合成方法
本发明化合物可以按照下述流程图和实施例中的步骤，使用适宜的原料制备，在下面的具体实施例中将进一步示例性说明。此外，借助本文所包括内容中描述的步骤，本领域普通技术人员可以方便地制备得到本文所要求保护的其它本发明化合物。然而，在实施例中示例性说明的化合物并不能理解为属于本发明的唯一一类化合物。这些实施例进一步示例性说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员可以方便地理解，针对下述制备性步骤的条件和方法所进行的各种已知变型也可用于制备上述化合物。
本发明化合物可以以其可药用盐形式分离，例如前面所述的可药用盐形式。
可能需要对用于制备本发明化合物的中间体的反应官能基团(如羟基、氨基、硫基或羧基)进行保护，以避免其不希望地参与反应而导致化合物的形成。可以使用常规的保护基团例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”John Wiley and Sons，1999中描述的保护基团。
本发明化合物可以按照流程图1-4中示例性给出的路线制备。
流程图1
流程图2
流程图3
其中Rc、Rd和Re定义同R1、R2和R3且不是氢原子的式(I-b)化合物可由式(I-a)化合物通过与式(XXI)的烷基化试剂反应制备：
Re-W(XXI)
其中W是离去基团，例如卤素、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯。反应可以在各种溶剂优选DMF、氯仿或乙腈中、在0℃至溶剂回流温度下进行。按照类似的方式，式(I-e)、(I-g)、(I-i)、(I-k)和(I-n)化合物也可以分别由式(I-d)、(I-f)、(I-h)、(I-j)和(I-m)化合物制备。
显然某些化合物可能含有手性中心，因而存在对映异构体形式，它们可以通过手性制备型HPLC技术使用本领域技术人员已知的条件(以下示例性给出)分离。
通式(I-a)化合物可由通式(II)化合物：
通过与通式(XXII)化合物反应制备：
RbM (XXII)
其中Ra和Rb同通式(I)中R4和R5定义，以及M表示金属抗衡离子例如Li或MgBr。反应可以在非质子溶剂例如THF或乙醚中、在各种温度优选-78℃至溶剂回流温度的温度下进行。
通式(XXII)化合物是本领域熟知的，可方便获得或者通过已知方法制备得到。
通式(II)化合物可由通式(III)化合物：
通过与式(XXIII)的胺反应制备：
RcRdNH(XXIII)
其中Rc和Rd同通式(I)中R1和R2定义。反应在各种溶剂优选THF/DCM中、在各种温度优选0-100℃的温度下进行。
通式(XXIII)化合物是本领域熟知的，可以通过已知方法制备或者商购得到。
式(III)化合物可由通式(IV)化合物：
通过与溴化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺在自由基引发剂例如AIBN或苯甲酰过氧化物存在下反应制备。反应可以在适宜溶剂例如CCl4中、在各种温度优选环境温度至溶剂回流温度的温度下进行。
式(IV)化合物可由通式(V)化合物：
通过与酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟甲磺酸在各种溶剂例如THF、DCM、水(优选1，4-二噁烷)中、在各种温度优选环境温度至溶剂回流温度的温度下反应制备。
或者，式(IV)化合物可由通式(V)化合物使用钯催化剂例如双(二亚苄基丙酮)钯(bis(dibenzylidene acetone)palladium)在配体例如三苯基膦和碱例如叔丁醇钠存在下、在溶剂例如THF中、在室温至溶剂回流温度的温度下通过钯催化的环化反应制备。
或者，式(IV)化合物可由式(XVI)化合物
按照J.Chem.Soc.1948，1960中描述的方法制备。通式(XVI)化合物是本领域已知的，可以通过已知方法例如Tetrahedron 2002，58(14)，2813中描述的方法制备。
或者，式(IV)化合物可由式(XVII)化合物：
按照J.Org.Chem.，1938，2，319中描述的方法制备。通式(XVII)化合物 是本领域熟知的，可以通过已知方法例如GB2214180中描述的方法制备。
通式(V)化合物可由通式(VI)化合物：
通过与炔丙基胺在适宜偶联试剂例如DCC/HOBt存在下反应或者通过诸多其它已知的偶联方法制备。或者，可以将式(VI)化合物转化为例如酰氯化合物，然后任选在适宜非亲核碱和相适应的溶剂存在下、在熟知条件下实现酰胺的形成。通式(VI)化合物可方便获得或者通过已知方法制备得到。
或者，通式(I-a)化合物可由通式(VII)化合物：
按照前面由式(III)化合物制备式(II)化合物所述的方法制备。
通式(VII)化合物可由式(VIII)化合物：
按照前面由上述式(IV)化合物制备式(III)化合物所述的方法制备。
通式(VIII)化合物可由式(IV)化合物按照前面由式(II)化合物制备式(I-a)化合物所述的方法制备。
或者，式(VIII)化合物可由式(XIX)化合物：
按照前面由式(XVII)化合物制备式(IV)化合物所述的方法制备。通式 (XIX)化合物可通过已知方法例如GB2214180中描述的方法制备。
或者，式(VIII)化合物可由式(XX)化合物：
按照前面由式(V)化合物制备式(IV)化合物所述的方法制备。
通式(XX)化合物可由式(XVIII)化合物按照前面由式(VI)化合物制备式(V)化合物所述的方法制备。
或者，式(I-b)化合物可以直接由式(VII)化合物通过使用上述被适当取代的叔胺季铵化制备得到。
或者，其中-NRcRd是仲胺(即Rc或Rd之一是氢原子)的式(I-a)化合物可由其中-NRcRd是-NH2基团的式(I-a)化合物，通过与被适当取代的醛进行还原烷基化反应制备得到。反应在还原剂例如氰基硼氢化钠或硼氢化钠、优选三乙酰氧基硼氢化钠存在下、在各种有机溶剂优选二氯乙烷中进行。
式(I-d)和(I-e)化合物可由式(I-c)化合物通过上述还原烷基化方法制备，或者通过本领域技术人员熟知的标准方法制备。
式(I-c)化合物可由通式(IX)化合物：
通过与还原剂例如氢化铝锂、二异丁基氢化铝或硼烷在各种非质子溶剂例如乙醚或THF中反应制备，或者优选通过在催化剂例如阮尼镍存在下、在适宜溶剂例如EtOAc或EtOH中、在室温至溶剂回流温度的温度下氢化制备。
通式(IX)化合物可由通式(VIII)化合物通过与氰化物离子源例如丙酮合氰化氢或无机氰化物、优选氰化钠在非亲核碱例如四甲基胍存在下、在各种溶剂优选乙醇中、在优选环境温度至溶剂回流温度的温度下反应制备。
式(I-f)化合物可由式(I-a)化合物通过与还原剂例如三乙基甲硅烷在酸例 如三氟乙酸存在下、在溶剂例如DCM中、在室温至溶剂回流温度下反应制备。
式(I-h)化合物可由式(I-a)化合物通过与式(XXIV)的烷基化试剂反应制备：
RfY(XXIV)
其中Rf定义同通式(I)中的R6以及Y是离去基团例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯。反应在碱例如氢化钠存在下、在溶剂例如THF中、在0℃至溶剂回流温度下进行。
通式(I-m)化合物可由式(I-1)化合物使用前面由式(I-c)化合物制备式(I-d)化合物所述的方法制备。
通式(I-1)化合物可由式(XIV)化合物使用前面由式(IX)化合物制备式(I-c)化合物所述的方法制备。
通式(XIV)化合物可由式(XIII)化合物使用前面由式(VII)化合物制备式(IX)化合物所述的方法制备。
或者，式(I-k)化合物可直接由式(XIII)化合物通过使用上述被适当取代的胺季铵化制备。
通式(I-j)化合物可由式(XIII)化合物使用前面由式(VII)化合物制备式(I-a)化合物所述的方法制备。
通式(XIII)化合物可由式(XII)化合物使用前面由式(IV)化合物制备式(III)化合物所述的方法制备。
通式(XII)化合物可由通式(XI)化合物：
通过与还原剂例如阮尼镍在溶剂例如乙醇中、在室温至溶剂回流温度的温度下按照J.Org.Chem.2006，71(8)，3026中描述的方法反应制备。
通式(XI)化合物可由通式(X)化合物：
通过与1-(甲硫基)丙酮在三氟甲磺酸酐存在下、在溶剂例如DCM中、在0℃至溶剂回流温度的温度下按照J.Org.Chem.2006，71(8)，3026中描述的方法反应制备。
通式(X)化合物是本领域熟知的，可以通过已知方法制备或者商购得到。
流程图4
式(XXIX)化合物可由式(XXVI)化合物通过使用与上述流程图1中由式(VIII)化合物制备式(I-b)化合物类似的反应顺序制备。
其中Ra和Rb相同的式(XXVD化合物可由其中R是适宜的烷基(例如乙基或甲基)的式(XXV)化合物，通过使用适宜的有机金属试剂例如Grignard试剂在适宜溶剂例如THF或乙醚中处理制备得到。其中Ra和Rb不同的式(XXVI)化合物可由式(XXV)化合物通过转化为中间体胺优选Weinreb酰胺，然后通过其相应的有机金属试剂以分步方式引入Ra和Rb制备得到。
式(XXV)化合物是文献中已知的-例如Helv.Chim.Acta 1946，29，1957。
下述非限制性实施例对本发明进行示例性说明。
一般实验细节：
除非另外指出，所有反应均在氮气氛下进行。
NMR谱在具有在400MHz下操作的5mm反相检测三倍共振探头的Varian Unity Inova 400光谱仪或者具有在400MHz下操作的5mm反相检测三倍共振TXI探头的Bruker Avance DRX 400光谱仪或者具有在300MHz下操作的5mm二元频率探头的Bruker Avance DPX 300光谱仪上获得。位移以相对于四甲基甲硅烷而言的ppm给出。
当产物通过柱色谱法纯化时，‘快速二氧化硅’是指色谱用硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(如Fluka硅胶60)，以及所施用氮气压至多10p.s.i以加速柱洗脱。当使用薄层色谱法(TLC)时，是指使用薄板的硅胶TLC，通常是具有荧光指示剂(254nm)的在铝箔板上的3×6cm硅胶(如Fluka60778)。所有溶剂和商业试剂均使用标准品。
除非另外指出，通过HPLC纯化的含有(一个或多个)碱性中心的所有化合物以TFA盐形式获得。
制备型HPLC条件：
C18-反相柱(100×22.5mm i.d Genesis柱，7μm粒径)。UV在230nm处检测。
LC/MS体系
使用液相色谱-质谱法(LC/MS)体系：
LC-MS方法1
Waters Platform LCT，具有C 18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，5μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，在线UV在254nm处检测)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子)
LC-MS方法2
Waters Platform LC，具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
LC-MS方法3
Waters Micromass ZQ，具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
LC-MS方法4
Waters ZMD，具有C18-反相柱(30×4.6mm i.d.Phenomenex Luna，具有3μm粒径)，使用溶剂A(含有0.1％甲酸的水)和溶剂B(含有0.1％甲酸的乙腈)。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(200μL/分钟裂缝MS，具有在线Waters 996 DAD检测器)。
MS离子化方法-电喷雾(阳离子和阴离子)
LC-MS方法5
Waters Micromass ZQ，具有C18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，具有5μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器，254nm)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子)
LC-MS方法6
Waters Micromass ZQ，具有C18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，5μm粒径)，使用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
梯度-时间 流速ml/分钟 ％A ％B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
检测-MS、ELS、UV(100μl裂缝MS，具有在线UV检测器，254nm)
MS离子化方法-电喷雾(阳离子)
实验部分使用的缩写：
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
IMS＝工业级甲基化产物
MeOH＝甲醇
RT＝室温
Rt＝保留时间
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
Sat＝饱和
中间体制备
中间体1
2-氧代-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺(V)：Ra＝Ph
将草酰氯(6.1g，48mmol)加入至苯酰甲酸(phenylglyoxylic acid)(6.0g，40mmol)和3滴DMF的无水DCM(50ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后除去溶剂。残余物溶于无水DCM(50ml)中，溶液冷却至0℃。在10分钟内小心加入炔丙基胺(2.2g，40mmol)和三乙胺(4.05g，40mmol)的混合物，混合物随后温热至室温。继续搅拌2.5小时，然后加入水(10ml)。混合物先后用1M HCl(2×20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)、盐水洗涤。有 机相随后干燥(Na2SO4)并除去溶剂。残余物从环己烷中结晶得到产物，为浅褐色固体。
收率：5.75g，76％
LC-MS(方法3)：Rt 2.47分钟，m/z 188[MH+]。
中间体2
(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(IV)：Ra＝Ph
将甲磺酸(10g，104mmol)逐滴加入至2-氧代-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺(中间体1)(2.4g，12.83mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液中。所得到的溶液在90℃下加热66小时。反应混合物冷却后除去溶剂。深色残余物在DCM和水之间分配。DCM部分先后用1M HCl(2x)、饱和碳酸氢钠(2x)和盐水洗涤。溶液干燥(Na2SO4)并除去溶剂得到粗产物。通过柱色谱法纯化，使用4∶1环己烷∶乙酸乙酯洗脱。从而得到产物，为白色固体。
收率：1.0g(41％)
LC-MS(方法3)：RT 2.94分钟，m/z 188[MH+]。
中间体3
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(III)：Ra＝Ph
将(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(中间体2)(0.8g，4.28mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.9g，5.06mmol)和2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(56mg，0.34mmol)在四氯化碳(8ml)中的混合物加热回流1.5小时。反应混合物冷却至环境温度后过滤。滤液用DCM(20ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(Na2SO4) 并除去溶剂。通过柱色谱法纯化，使用4∶1环己烷∶乙酸乙酯洗脱。从而得到产物，为黄色固体。
收率：0.9g(79％)
LC-MS(方法3)：Rt 3.26分钟，m/z 266，268[MH+]。
中间体4
(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(II)：Ra＝Ph，Rc，Rd＝CH3 将(5-溴甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(中间体3)(0.18g，0.68mmol)溶解于2M二甲胺的THF(3ml，6mmol)溶液中。混合物在环境温度下搅拌1小时，几乎立即形成沉淀。除去溶剂，残余物在DCM和饱和碳酸氢钠(水溶液，5ml)之间分配。水相用DCM萃取，合并的有机相干燥(Na2SO4)，除去溶剂得到产物，为橙色油状物，静置结晶。
收率：0.16g(99％)
LC-MS(方法2)：Rt 1.22分钟，m/z 231[MH+]。
通过类似方法将中间体3与甲胺反应还制备了
中间体5
(5-甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(II)：Ra＝Ph，Rc＝CH3，Rd＝H
收率：2.37g(83％)
LCMS(方法3)：Rt 0.26和1.44分钟，m/z 217[MH+]。
中间体6
环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(VIII)：Ra＝Ph，Rb＝环己基
在0℃和氮气下，将(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(中间体2)(3.0g，16mmol)在32mL无水THF中的溶液在10分钟内使用2M环己基氯化镁的乙醚(10ml，20mmol)溶液逐滴处理。所得到的深黄色溶液在0℃下搅拌大约30分钟，期间形成沉淀，然后在室温下搅拌1.5小时。反应混合物再次冷却至0℃，小心使用饱和氯化铵溶液水溶液(10mL)处理。混合物在室温下搅拌10分钟，然后用水(10mL)稀释。分离各相，有机相用盐水洗涤。合并的水相用DCM(3×20mL)萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩得到粗产物，用乙醚(10mL)研磨，滤出并干燥。
收率：3.65g(84％)
LCMS(方法3)：Rt 3.78分钟，m/z 272[MH+]。
通过类似方法将中间体2与氯化环戊基镁反应还制备了
中间体7
环戊基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(VIII)：Ra＝Ph，Rb＝环戊基收率：3.82g(70％)
LC-MS(方法2)：Rt 3.68分钟258[MH+]。
通过类似方法将中间体2与苯基溴化镁反应还制备了
中间体8
(5-甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(VIII)：Ra，Rb＝Ph
收率：2.06g(73％)
LC-MS(方法3)：Rt 3.78分钟272[MH+]。
中间体9
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇(VII)：Ra＝Ph，Rb＝环己基
将环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(中间体6)(3.0g，11.1mmol)的1，2-二氯乙烷(22mL)溶液先后使用N-溴-琥珀酰亚胺(2.16g，12.2mmol)和2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.18g，2.1mmol)处理。混合物加热至80℃，持续2.5小时，然后放冷至室温。加入饱和碳酸氢钠溶液，分离各相。有机层用盐水洗涤，合并的水层用DCM萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩得到粗产物，为褐色油状物。通过柱色谱法纯化，先后使用33-100％DCM/环己烷和25％EtOAc/DCM洗脱。
收率：1.85g(48％)
LCMS(方法3)：Rt 4.27分钟，m/z 350，352[MH+]。
通过类似方法由中间体7还制备了
中间体10
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环戊基-苯基-甲醇(VII)：Ra＝Ph，Rb＝环戊基
收率：10.7g(83％)
LCMS(方法3)：Rt 3.90分钟，m/z 336，338[MH+]。
通过类似方法由中间体8还制备了
中间体11
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(VII)：Ra，Rb＝Ph
收率：1.63g(63％)
LCMS(方法4)：Rt 3.53m/z 326，328[MH+-H2O]
中间体12
-乙腈(IX)：Ra＝Ph，Rb＝环己基
向±-(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇(中间体9)(1.05g，3.0mmol)的IMS(15mL)溶液中加入氰化钠(169mg，3.45mmol)。混合物在70℃下加热1小时，然后真空浓缩，在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至橙 色油状物。通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用40％乙酸乙酯：60％环己烷混合物作为洗脱剂，然后从DCM使用己烷重结晶得到标题化合物，为白色结晶固体。
收率：700mg(79％)
LC-MS(方法3)：Rt 3.66分钟，m/z 279[MH+-H2O]。
通过类似方法由中间体11还制备了
中间体13
-乙腈(IX)：Ra，Rb＝Ph
收率：0.11g(54％)
LC-MS(方法3)：Rt 2.96分钟m/z 291[MH+]。
中间体14
2-(1，1-二苯基-乙基)-5-甲基-4-甲硫基-噁唑(XI)：Ra，Rb＝Ph，Rg＝CH3
向1-甲硫基-2-丙酮(0.98mL，9.7mmol)在13mL无水DCM中的无色溶液中在0℃和氮气下逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.62mL，9.7mmol)的10mL无水DCM溶液。所得到的黄色溶液在0℃下搅拌1小时，然后快速逐滴加入2，2-二苯基丙腈(1g，4.8mmol)的10mL无水DCM溶液。反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在0℃至室温之间搅拌5天，颜色转为深红色。反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液小心处理。分离各相，水层用DCM(x2)萃取。合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发至深色粘性油状物(1.67g)。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5％乙醚/ 环己烷(Rf＝0.25)洗脱得到标题化合物，为浅黄色油状物，静置结晶。
收率：0.79g(53％)
LCMS(方法2)：Rt 4.37分钟m/z 310[MH+]。
中间体15
2-(1，1-二苯基-乙基)-5-甲基-噁唑(XII)：Ra，Rb＝Ph，Rg＝CH3
将2-(1，1-二苯基-乙基)-5-甲基-4-甲硫基-噁唑(中间体14)(0.70g，2.3mmol)在15mL IMS中的悬浮液温热至溶解。加入阮尼镍2800(～3g)，引起快速逸出气体。反应混合物在氮气下回流搅拌。1.25小时后，LCMS显示为起始原料∶产物的1∶1混合物，再过1小时后无变化。再加入3g阮尼镍2800，反应混合物搅拌回流1小时。Tlc显示所有起始原料反应完全。通过hi-flow滤出催化剂，挥发物蒸发后得到无色粘性油状物(0.57g)。油状物通过硅胶色谱法纯化，使用15％EtOAc/环己烷(Rf＝0.36)洗脱得到标题化合物，为无色油状物。
收率：0.57g(89％)
LCMS(方法2)：Rt 3.96分钟m/z 264[MH+]。
中间体16
5-溴甲基-2-(1，1-二苯基-乙基)-噁唑(XIII)：Ra，Rb＝Ph，Rg＝CH3
由中间体15按照用于制备中间体9的方法制备。
收率：0.75g(定量)
LCMS(方法2)：Rt 4.06分钟m/z 342，344[MH+]。
中间体17
甲磺酸8-甲氧基-辛基酯
将二异丙基乙基胺(170mg，1.49mmol)加入至8-甲氧基-辛-1-醇(217mg，1.35mmol)的无水DCM(1mL)溶液中。溶液在冰浴中冷却，在氮气下加入甲磺酰氯(170mg，1.49mmol)。溶液温热至环境温度过夜。Tlc显示存在部分起始原料。加入更多甲磺酰氯(231mg，2.01mmol)，溶液在环境温度下搅拌过夜。反应混合物用水处理，分离各相。有机层干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化，先后使用乙醚∶环己烷(1∶1)和乙醚∶环己烷(2∶1)洗脱得到标题化合物，为油状物。8-甲氧基-辛-1-醇可以按照Synthesis 2004，4，595中描述的方法制备。
收率：135mg(42％)
LCMS(方法2)：Rt 3.14分钟，没有观察到质谱峰
中间体18
甲磺酸8-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-辛基酯
标题化合物按照制备中间体17所述的方法制备，使用(8-羟基-辛基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯替代8-甲氧基-辛-1-醇。(8-羟基-辛基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯可以按照US2005277688或US2004254219中描述的方法制备。
收率：225mg(71％)
1H NMR(CDCl3)：δ1.20-1.57(m，19H)，1.75(m，2H)，2.83(s，3H)，3.01(s，3H)，3.19(t，2H)，4.22(t，2H)。
中间体19
2-(4-溴甲基-苯基)-乙醇
将4-(溴甲基)苯基乙酸(458mg，2.0mmol)在10mL甲苯和8mL THF中的溶液在氮气下使用2M硼烷二甲硫醚(borane dimethylsulfide)络合物的THF(2mL，4.0mmol)溶液处理，反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS显示不再发生反应。再加入1.5mL(3.0mmol)硼烷二甲硫醚络合物，反应搅拌2小时。加入EtOAc和水，分离各相。有机层干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂，得到标题化合物。
收率：347mg(81％)
1H NMR(CDCl3)：δ2.89(t，2H)，3.49(s，1H)，3.86(t，2H)，4.49(s，2H)，7.21(d，2H)，7.35(d，2H)。
中间体20
2-{4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-乙醇
将2-(4-溴甲基-苯基)-乙醇(中间体19)(347mg，1.6mmol)的15mL乙腈溶液先后使用碳酸钾(557mg，4.0mmol)和N-甲基苄基胺(293mg，2.4mmol)处理。反应搅拌回流6小时，此时LCMS显示起始原料完全转化。反应冷却至室温，蒸发除去溶剂。残余物在EtOAc和水之间分配，分离各相。有机层干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用DCM至1％甲醇/DCM洗脱得到标题化合物，为油状物。
收率：258mg(63％)
1H NMR(CDCl3)：δ2.09(br s，1H)，2.16(s，3H)，2.81(t，2H)，3.48(s，2H)，3.50(s，2H)，3.79(t，2H)，7.15(d，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.26-7.37(m，6H)。
中间体21
2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙醇
将2-{4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-乙醇(中间体20)(258mg，1.0mmol)的10mL IMS溶液使用20％氢氧化钯-碳(50mg)处理。反应混合物在氢气氛下搅拌3小时，此时LCMS显示起始物质完全转化。反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发除去溶剂。粗产物装填在SCX-2柱上，使用10％甲醇/DCM洗脱，杂质通过使用甲醇/DCM冲洗柱子除去。柱子使用1∶1 2M甲醇氨水/DCM洗脱，除去溶剂得到标题化合物。
收率：91mg(55％)
1H NMR(MeOD)：δ2.35(s，3H)，2.79(t，2H)，3.65(s，2H)，3.72(t，2H)，7.18-7.25(m，4H)。
中间体22
-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙醇(中间体21)(91mg，0.55mmol)的3mL无水DCM溶液在0℃下使用碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl carbonate)(144mg.0.66mmol)的2mL无水DCM溶液逐滴处理，反应混合物温热至室温。2小时后加入水，混合物搅拌10分钟。分离两层，有机层干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂，得到标题化合物。
收率：146mg(定量)
1H NMR(CDCl3)：δ1.48(s，9H)，2.81(br s，3H)，2.86(t，2H)，3.86(br t，2H)，4.40(br s，2H)，7.14-7.22(m，4H)。
中间体23
甲磺酸2-{4-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-乙基酯
标题化合物按照制备中间体17所述的步骤制备，使用中间体22替代8- 甲氧基-辛-1-醇。
收率：106mg(50％)
1H NMR(CDCl3)：δ1.48(s，9H)，2.75-2.84(br s，3H)，2.87(s，3H)，3.04(t，2H)，4.36-4.44(m，4H)，7.15-7.22(m，4H)。
中间体24
4-(3-溴-丙氧基)-苯磺酰胺
将4-羟基苯磺酰胺(4.1g，23mmol)、1，3-二溴丙烷(6.83g，34mmol)和碳酸钾(3.17g，23mmol)的乙腈(35mL)悬浮液在55℃下加热过夜。混合物冷却至环境温度后过滤。滤液蒸发得到残余物，将其在DCM和0.1M NaOH水溶液之间分配。有机层干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化，先后使用环己烷和乙醚洗脱，然后用异丙醇重结晶。
收率：483mg(7％)
LCMS(方法2)：Rt 3.01分钟，没有观察到质谱峰
中间体25
(9-羟基-壬基)-甲基-铵溴化物
向9-溴-1-壬醇(10.2g，45.7mmol)的IMS(50mL)溶液中在0℃下加入甲胺(57mL，8M EtOH溶液，456mmol)溶液。在0℃下30分钟后，反应混合物温热至室温，搅拌26小时。蒸发除去溶剂，得到白色固体，用乙醚研磨得到标题化合物，为白色固体。
收率：9.97g，86％。
LC-MS(方法3)：Rt 1.51分钟，m/z 174[MH+]。
中间体26
9-{[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-甲基-氨基}-壬-1-醇
将(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇(1.0g，2.86mmol)加入至(9-羟基-壬基)-甲基-铵溴化物(686mg，2.86mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.0mL，5.7mmol)的无水DCM溶液中。混合物在室温下搅拌4小时后，加入饱和NaHCO3水溶液。分离各相，水层用DCM萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度5-10％的甲醇/DCM作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色油状物。
收率：0.80g，63％。
LC-MS(方法2)：Rt 2.42分钟，m/z 443[MH+]。
中间体27
9-{[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-甲基-氨基}-壬醛
在-78℃和氮气氛下，将DMSO(0.17mL，2.3mmol)的无水DCM(3mL)溶液逐滴加入至草酰氯(94μL)的无水DCM(3mL)溶液中。然后加入9-{[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-甲基-氨基}-壬-1-醇(0.49g，1.1mmol)的无水DCM(5mL)溶液，反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入三乙胺(0.62mL，4.4mmol)，反应混合物温热至室温。1小时后加入饱和NaHCO3水溶液，分离各相，水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到黄色/褐色粘性油状物。粗产物在相同反应条件下再次处理，进一步将起始原料转化得到黄色粘性油状固体。将其使用乙醚研磨，上清液浓缩至干得到固体泡沫，直接使用不再进一步纯化。
收率：0.59g。
LC-MS(方法2)：Rt 2.74分钟，m/z 441[MH+]。
中间体28
5-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(9-{[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-甲基-氨基}-壬基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮
将9-{[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-甲基-氨基}-壬醛(0.49g，1.1mmol)、5-[(R)-2-氨基-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(0.37g，1.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.6mmol)在无水DCE(10mL)中的混合物在氮气氛和室温下搅拌19小时。真空蒸发除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM/甲醇/乙酸/水(120∶15∶3∶2)混合物作为洗脱剂，得到产物，为极浅褐色树胶。残余物投入甲醇，通过SCX-2柱，使用2M氨水的甲醇溶液洗脱。真空蒸发除去溶剂得到标题化合物，为非对映异构体混合物，黄色/绿色树胶。
收率：78mg，9％。
LC-MS(方法2)：Rt 2.64分钟，m/z 760[MH+]。
中间体29
5-甲基噻唑-2-羧酸乙酯
按照Helv.Chim.Acta.，1946(29)，1957制备。
中间体30
(5-甲基噻唑-2-基)二苯基甲醇
向冰冷却的中间体29(0.24g，1.402mmol)的无水THF(7ml)溶液中在氮气氛下逐滴加入3M苯基溴化镁的乙醚(0.934ml，2.80mmol)溶液。一旦加料结束，反应混合物温热至室温，同时搅拌20分钟。溶液随后倾倒入1M HCl中，用乙醚萃取2次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物经柱色谱法处理(SiO2，40g)，使用10％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到所需物质。
收率＝0.27g(67％)
LC-MS(方法6)：Rt 3.20分钟，m/z 282[MH]+。
1H NMR，400MHz，DMSO-d6：7.4(1H，m)，7.3(4H，m)，7.3-7.2(6H，m)，7.1(1H，s)和2.4(3H，d)。
中间体31
甲磺酸2-(4-甲基-苄氧基)-乙基酯
按照类似于J.Am.Chem.Soc.2002，124(28)，8206中描述的方法制备。
LC-MS(方法4)：Rt 2.44分钟，没有观察到分子离子峰。
中间体32
甲磺酸2-(4-氯-苄氧基)-乙基酯
按照与中间体31类似的方式制备。
LC-MS(方法2)：Rt 3.34分钟，没有观察到分子离子峰。
中间体33
甲磺酸2-(4-氯-苄氧基)-乙基酯
按照与中间体31类似的方式制备。
LC-MS(方法4)：Rt 3.59分钟，没有观察到分子离子峰。
中间体34
1-苄氧基-3-甲基-3-苯氧基丁烷
在氮气下，向(3-甲基-丁-3-烯氧基甲基)-苯(4.22g，23.9mmol)和苯酚(2.25g，23.9mmol)的20mL无水DCM溶液中加入BF3·Et2O(0.582mL，4.78mmol)。溶液在环境温度下搅拌过夜，加入H2O，分离各相。水相用DCM(x2)萃取，有机层干燥(MgSO4)，除去溶剂得到油状物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度环己烷至于5％乙醚的环己烷溶液洗脱。
收率：0.9g(14％)
LC-MS(方法4)：Rt 4.47分钟，没有观察到分子离子。
中间体35
3-甲基-3-苯氧基-丁-1-醇
在惰性气氛下，将氢氧化钯(II)-碳(20重量％)(150mg)加入至烧瓶中，再加入冷却后的IMS(5ml)和(3-苄氧基-1，1-二甲基-丙氧基)-苯(0.73g，2.7mmol)。烧瓶用氢气(x3)除气，混合物在环境温度和氢气氛下搅拌过夜。 混合物在惰性气氛下通过硅藻土过滤，滤液蒸发得到粗产物，通过柱色谱法纯化，使用梯度环己烷至50％乙醚的环己烷溶液洗脱。
收率：71mg，14％
LC-MS(方法4)：Rt 2.87分钟，没有观察到分子离子峰。
中间体36
甲磺酸3-甲基-3-苯氧基-丁酯
标题化合物按照制备中间体17所述的方法制备。
收率：37mg，37％
LC-MS(方法2)：Rt 3.45分钟，没有观察到分子离子。
中间体37
-乙腈(IX)：Ra＝Ph，Rb＝环戊基按照制备中间体12所述的方法制备。
收率：0.75g(57％)
LC-MS(方法4)：Rt 3.47分钟，m/z 265[MH+-H2O]。
实施例
流程图5
下述化合物使用如流程图5所示的路线制备。
实施例1
(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(I-a)：Ra，Rb＝Ph，Rc，Rd＝CH3
将苯基溴化镁(0.75ml的1M THF溶液，0.75mmol)逐滴加入至(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(中间体4)(0.15g，0.65mmol)在无水THF(1.5ml)中的冷(0℃)溶液中。混合物搅拌冷却1.5小时，然后逐滴加入另外的苯基溴化镁(0.4ml的1M THF溶液，0.4mmol)。混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后使用过量饱和氯化铵溶液水溶液处理。混合物用DCM(x2)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并除去溶剂得到粗产物。通过HPLC纯化，使用含有0.1％TFA的5-70％乙腈/水洗脱18.5分钟。
收率：0.19g(69％，为其TFA盐)
LC-MS(方法1)：Rt5.56分钟，m/z 309[MH+]。
LC-MS(方法3)：Rt 1.72分钟，m/z 309[MH+]。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.74(s，6H)，4.48(s，2H)，7.25-7.37(m，10H)，7.40(s，1H)，10.23(br s，1H)。
将该物质的样品通过SCX-2柱，先后使用甲醇(x3)和2M氨水/甲醇(x3)纯化转化为游离碱，得到所需化合物，为白色固体。
LC-MS(方法1)：Rt 5.68分钟，m/z 309[Mh+]。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，6H)，3.47(s，2H)，6.98(s，1H)，7.02(s，1H)7.22-7.34(m，10H)。
实施例2
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵甲酸盐(I-b)：Ra＝Rb＝Ph，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基
将(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(实施例1)(24mg，0.078mmol)的乙腈(0.3mL)和氯仿(0.5mL)中的溶液使用3-苯氧基溴丙烷(37μL，0.23mmol)处理，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌42小时。蒸发除去挥发物，粗产物通过制备型HPLC纯化，使用含有0.1％甲酸的25-75％乙腈/水洗脱30分钟得到产物，为无色树胶。
收率24mg，63％
LC-MS(方法1)：Rt 7.56分钟m/z 443[M+]
1H NMR(MeOD)：δ2.29(m，2H)，3.11(s，6H)，3.45(m，2H)，3.98(t，2H)，4.79(s，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.24-7.38(m，12H)，7.56(s，1H)，8.51(br s，1H)。
通过类似于如流程图2所示路线的方法还制备了下述化合物：
流程图6
下述化合物使用如流程图6所示的路线制备。
实施例4
环己基-(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(I-a)：Ra，＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3
将(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇(中间体9)(3.2g，9.2mmol)的40mL THF溶液使用2M二甲胺的THF(40mL，80mmol)溶液处理。搅拌数分钟后形成悬浮液。反应混合物在室温下静置过夜，然后滤出固体弃去。滤液减压浓缩后，残余物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层干燥(Na2SO4)后蒸发得到标题化合物，为固体。
收率：2.74g(95％)
LC-MS(方法1)：Rt 6.57分钟，m/z 315[MH+]。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92-1.29(m，6H)，1.42-1.74(m，4H)，2.10(s，6H)，2.22(m，1H)，3.45(s，2H)，5.90(s，1H)，6.98(s，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.40-7.46(m，2H)。
环己基-(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(实施例4)(2.74g)的两种对映异构体通过手性制备型HPLC分离，使用250×20mm IA柱，装备有固定在5μm硅胶上的淀粉酶三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。柱子使用5％乙醇的庚烷溶液(用0.1％二乙胺缓冲)以15ml/分钟洗脱。第一洗脱对映异构体(Rt 8.5分钟)得到(S)-环己基-(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(I-a)：Ra，＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3(实施例5)，为白色固体。
实施例5
收率：0.73g(27％)
LC-MS(方法1)：Rt 6.50分钟，m/z 315[MH+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.12-1.39(m，7H)，1.62-1.76(m，3H)，2.25(s，6H)，2.29-2.32(m，1H)，3.54(ddAB，2H)，3.70(br.s，1H)，6.84(s，1H)，7.24(t，1H)，7.33(t，2H)，7.64(d，2H)。
第二洗脱对映异构体(Rt 10.3分钟)得到(R)-环己基-(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(I-a)：Ra，＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，(实施例6)，为白色固体。
实施例6
收率：1.04g(38％)
LC-MS(方法1)：Rt 6.48分钟，m/z 315[MH+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.10-1.39(m，7H)，1.62-1.76(m，3H)，2.25(s，6H)，2.29-2.35(m，1H)，3.54(ddAB，2H)，3.70(br.s，1H)，6.84(s，1H)，7.24(t，1H)，7.33(t，2H)，7.64(d，2H)。
实施例7
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基
将(S)-环己基-(5-二甲基氨基甲基噁唑-2-基)-苯基-甲醇(实施例5)(0.060g，0.19mmol)和3-苯氧基溴丙烷(0.215g，1mmol)在乙腈(1.33ml)和氯仿(2ml)中 的溶液在室温下放置5天。除去溶剂后得到粗产物。通过柱色谱法完成纯化，依次使用DCM、2.5％、5％、10％和20％甲醇的DCM溶液洗脱。
收率：50mg(43％)
LC-MS(方法1)：Rt 8.32分钟，m/z 449[M+]
1H NMR(CDCl3)：δ1.06-1.17(m，3H)，1.23-1.36(m，4H)，1.52-1.85(m，3H)，2.28-2.35(m，3H)，3.32(s，3H)，3.33(s，3H)，3.63(dd，2H)，4.04(t，2H)，5.23(ddAB，2H)，6.85(d，2H)，6.98(t，1H)，7.20(t，1H)，7.26-7.30(m，4H)，7.55-7.58(m，3H)。
实施例8
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基
将(R)-环己基-(5-二甲基氨基甲基噁唑-2-基)-苯基-甲醇(实施例6)(98mg，0.31mg)和3-苯氧基溴丙烷(740mg，3.44mmol)在氯仿(1.5mL)和乙腈(1.5mL)中的溶液在50℃下加热22小时。将RM浓缩至干得到无色粘性油状物，用乙醚研磨得到白色树胶。将其通过柱色谱法纯化，使用2.5-25％甲醇/DCM洗脱得到产物，为混浊粘性油状物。在45℃下真空干燥1-2天，得到白色固体。
收率：142mg(86％)
LC-MS(方法1)：Rt 8.41分钟，m/z 449[MH+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.06-1.16(m，3H)，1.21-1.37(m，4H)，1.59-1.74(m，3H)，2.32(m，3H)，3.32(s，3H)，3.33(s，3H)，3.61(dd，2H)，4.03(t，2H)，4.14(br.s，1H)，5.20(ddAB，2H)，6.85(d，2H)，6.98(t，1H)，7.19(t，1H)，7.26-7.30(m，4H)，7.55-7.58(m，3H)。
实施例9
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵甲苯磺酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基
按照实施例8使用的方法制备，只是使用3-苯氧基丙基甲苯磺酸酯替代3-苯氧基丙基溴。
收率：80％
LC-MS(方法5)：Rt 7.72分钟，m/z 449[MH]+。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.25(m，6H)，1.54-1.71(m，4H)，2.18-2.27(m，3H)，2.28(s，3H)，3.03(s，3H)，3.04(s，3H)，3.33-3.39(m，2H)，3.99(t，2H)，4.76(s，2H)，6.10(s，1H)，6.92(d，2H)，6.96(t，1H)，7.11(d，2H)，7.22(t，1H)，7.31(dt，4H)，7.45-7.49(m，4H)，7.54(s，1H)。
实施例10
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵(Z)-3-羧基-丙烯酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基
将氧化银(I)(59mg，0.25mmol)和[(R)-2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(实施例8)(265mg，0.500mmol) 在水(10mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将马来酸(58mg，0.50mmol)加入至反应混合物中，再加入甲醇(10mL)。悬浮液在室温下剧烈搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，冻干得到标题化合物，为白色固体。
收率：97％
LC-MS(方法5)：Rt 7.92分钟，m/z 449[M+]
1H NMR(CDCl3)：δ1.05-1.42(m，7H)，1.59-1.72(m，3H)，2.23-2.33(m，3H)，3.13(s，6H)，3.53(m，2H)，4.00(m，2H)，4.89(ddAB，2H)，6.20(s，2H)，6.83(d，2H)，6.96(t，1H)，7.19(t，1H)，7.25-7.30(m，4H)，7.47(s，1H)，7.55(d，2H)。
实施例11
按照实施例10使用的方法制备，只是使用琥珀酸替代马来酸。
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵3-羧基-丙酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基
收率：97％
LC-MS(方法5)：Rt 7.90分钟，m/z 449[M+]
1H NMR(CDCl3)：δ1.03-1.35(m，6H)，1.42-1.45(m，1H)，1.59-1.73(m，3H)，2.22-2.33(m，3H)，2.46(s，4H)，3.14(s，6H)，3.52(m，2H)，4.00(m，2H)，4.93(ddAB，2H)，6.84(d，2H)，6.97(t，1H)，7.19(t，1H)，7.26-7.30(m，4H)，7.48(s，1H)，7.55(d，2H)。
实施例12
按照实施例10使用的方法制备，只是使用(S)-苹果酸替代马来酸
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵(S)-3-羧基-2-羟基-丙酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re ＝3-苯氧基丙基
收率：89％
LC-MS(方法5)：Rt 7.90分钟，m/z 449[M+]
1H NMR(CDCl3)：δ1.02-1.34(m，6H)，1.38-1.47(m，1H)，1.58-1.72(m，3H)，2.17-2.35(m，3H)，2.60-2.71(m，2H)，3.09(br.s，6H)，3.44(br.s，2H)，3.98-4.10(m，3H)，4.85(br.s，2H)，6.84(d，2H)，6.96(t，1H)，7.18(t，1H)，7.25-7.29(m，4H)，7.47(s，1H)，7.54(d，2H)。
实施例13
环己基-(5-{[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(I-a)：Ra，＝Ph，Rb＝环己基，Rc＝CH3，Rd＝3-苯氧基丙基
将(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇(中间体9)(102mg，0.286mmol)、N-甲基-3-苯氧基-丙基胺(57mg，0.34mmol)和二异丙基乙基胺(65μL，0.37mmol)在THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌1.75小时。反应混合物使用饱和碳酸氢钠溶液水溶液处理，分离有机相。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到浅褐色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度25-30％乙酸乙酯/DCM作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色油状物。
收率：60％
LC-MS(方法1)：Rt 8.61分钟，m/z 435[M+]
1H NMR(CDCl3)：δ1.09-1.39(m，7H)，1.61-1.74(m，3H)，1.96(p，2H)，2.27-2.33(m，4H)，2.53(t，2H)，3.67(s，3H)，3.99(t，2H)，6.83(s，1H)，6.89(d，2H)，6.94(t，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.63(d，2H)。
实施例14
环己基-(5-{[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(实施例13)的两种对映异构体按照类似于实施例4的方式分离，使用10％EtOH/庚烷+0.1％二乙胺洗脱。第一洗脱对映异构体(Rt 8.3分钟)得到(S)-环己基-(5-{[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(I-a)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc＝CH3，Rd＝3-苯氧基丙基。
LC-MS(方法1)：Rt 8.44分钟，m/z 435[MH+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.09-1.39(m，7H)，1.61-1.74(m，3H)，1.96(p，2H)，2.27-2.33(m，4H)，2.53(t，2H)，3.67(s，3H)，3.99(t，2H)，6.83(s，1H)，6.89(d，2H)，6.94(t，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.63(d，2H)。
实施例15
第二洗脱对映异构体(Rt 10.9分钟)得到(R)-环己基-(5-{[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-甲基}-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(I-a)：Ra，＝Ph，Rb＝环己基，Rc＝CH3，Rd＝3-苯氧基丙基
LC-MS(方法1)：Rt 8.51分钟，m/z 435[MH+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.09-1.39(m，7H)，1.61-1.74(m，3H)，1.96(p，2H)，2.27-2.33(m，4H)，2.53(t，2H)，3.67(s，3H)，3.99(t，2H)，6.83(s，1H)，6.89(d，2H)，6.94(t，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.63(d，2H)。
下述实施例化合物按照类似方式，使用如流程图3所示的路线制备。
| m)。 |
使用如流程图3所示的路线还制备了：
实施例58
1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-甲基-4-苯氧基-哌啶鎓溴化物(I-b)：Ra＝Rb＝Ph，Rc，Rd＝哌啶基，Re＝CH3
向[5-(4-苯氧基-哌啶-1-基甲基)-噁唑-2-基]-二苯基-甲醇(实施例26)(35mg，0.08mmol)的0.5mL乙腈溶液中加入1.5mL(～5mmol)40wt％甲基溴的乙腈溶液。反应混合物在40℃密闭瓶中加热18小时，期间形成白色沉淀。蒸发除去溶剂，残余物用乙醚研磨。固体用乙腈重结晶得得标题化合物，为顺式∶反式异构体的8∶1混合物，为白色固体。
收率：6mg(14％)
LCMS(方法1)：Rt 7.93分钟，m/z 455[M+]
1H NMR(CDCl3)δ2.11-2.37(m，4H)，3.15(s，3H，非主要异构体)，3.30(s，3H)，3.58(br s，4H)，3.67(br s，4H，非主要异构体)，4.67(br s，1H)，4.71(br s，1H，非主要异构体)，5.04(br s，2H)，5.23(br s，2H，非主要异构体)，6.87(d，2H)，6.91(d，2H，非主要异构体)，7.02(t，1H)，7.26-7.38(m，12H)，7.58(br s，1H)，7.63(br s，1H，非主要异构体)。
实施例59
按照实施例58使用的方法制备，只是使用实施例28替代实施例26。
苄基-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环戊基Rc，Rd＝CH3，Re＝苄基
收率：11mg，(17％)
LC-MS(方法1)：Rt 6.70分钟，m/z 391[M+]
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(1H，m)，1.38(2H，m)，1.52(3H，m)，1.68(2H，m)，2.88(3H，s)，2.92(3H，s)2.97(1H，m)，4.55(2H，s)，4.70(2H，s)，6.18(1H，s)，7.25(1H，m)，7.34，(2H，m)，7.48-7.58(7H，m)。
实施例60
按照实施例58使用的方法制备，只是使用实施例29替代实施例26。
苄基-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环戊基、Rc＝Rd＝CH3，Re＝苄基
收率：27mg，(58％)
LC-MS(方法1)：Rt 7.30分钟，m/z 391[M+]
1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(1H，m)，1.37(2H，m)，1.52(3H，m)，1.67(2H，m)，2.88(3H，s)，2.92(3H，s)2.97(1H，m)，4.55(2H，s)，4.70(2H，s)，6.18(1H，s)，7.25(1H，m)，7.34，(2H，m)，7.48-7.58(7H，m)。
实施例61
-二甲基-(8-甲基氨基-辛 基)-铵甲磺酸盐氢氯酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基Rc＝Rd＝CH3，Re＝8-甲基氨基-辛基
将[8-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-辛基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵甲磺酸盐(实施例47)(60mg，0.09mmol)溶解于6mL1M HCl的二噁烷溶液中。溶液在环境温度下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用梯度DCM至20％甲醇/DCM洗脱得到标题化合物，为固体。
收率：21mg(42％)
LC-MS(方法1)：Rt 5.50，m/z 456[M+]
1H NMR(CDCl3)δ1.01-2.19(22H，m)，2.33(1H，m)，2.64(3H，s)，2.69(3H，s)，2.21(2H，m)，3.16(6H，s)，3.35-3.50(2H，m)，4.78-5.08(2H，m)，7.16-7.36(3H，m)，7.46-7.60(3H，m)，9.31(2H，s)。
实施例62
按照实施例61使用的方法制备，只是使用实施例50替代实施例47。
-二甲基-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-铵甲磺酸盐酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基
收率：51％
LC-MS(方法5)：Rt 4.64分钟，m/z 462[M+]
1H NMR(MeOD)δ1.01-1.41(6H，m)，1.50-1.81(4H，m)，2.39(1H，m)，2.69(3H，s)，2.71(3H，s)，3.08-3.27(8H，m)，3.39-3.57(2H，m)，4.19(2H，s)，7.20-7.35(3H，m)，7.39-7.59(7H，m)。
流程图7
下述实施例化合物使用如流程图7所示的路线制备。
实施例63
-环己基-苯基-甲醇(I-c)：Ra＝Ph，Rb＝环己基
向在55℃下加热的[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基]-乙腈(中间体12)(600mg，2.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入硼烷-二甲硫络合物(2mL的2M THF溶液，4mmol)。混合物加热回流90分钟，然后放冷至室温。混合物随后在冰浴上冷却，通过先后逐滴加入甲醇(5mL)和盐酸(1N，2mL)猝灭。上述混合物搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。混合物在水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)之间分配，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸发至油状物。残余物通过SCX柱纯化，先后使用甲醇和4N氨水的甲醇溶液洗脱得到标题化合物，为无色油状物。
收率：400mg(67％)
LC-MS(方法2)：Rt 2.18分钟，m/z 283[MH+-H2O]
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.38(7H，m)，1.54-1.77(3H，m)，2.28(1H，m)，2.80(2H，t)，2.98(2H，t)，3.67(1H，br s)，6.72(1H，s)，7.24(1H，m)，7.34(2H，m)， 7.62(2H，m)。
实施例64
环己基-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噁唑-2-基]-苯基-甲醇(I-d)：Ra＝Ph，Rb ＝环己基，Rc＝Rd＝CH3
向[5-(2-氨基-乙基)-噁唑-2-基]-环己基-苯基-甲醇(实施例63)(250mg，0.83mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液制加入甲醛(0.3mL的37％的水溶液，4.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(352mg，1.7mmol)。上述混合物在室温下搅拌6小时，然后加入DCM(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，充分混合。有机层通过相分离柱分离后蒸发至油状物。通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用10％甲醇：90％DCM的混合物作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。
收率：200mg(73％)
LC-MS(方法2)：Rt 2.20分钟，m/z 329[MH+]。
NMR相应于实施例66。
实施例65
{2-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(I-e)：RaPh，Rb＝环己基，Rc＝Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基
向环己基-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噁唑-2-基]-苯基-甲醇(实施例64)(10.5mg，0.03mmol)在乙腈(0.5mL)和氯仿(0.75mL)混合物中的溶液中加入 3-苯氧基溴丙烷(50μL，0.32mmol)。上述混合物在50℃下加热6小时，然后真空除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用梯度2-10％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。
收率：8.6mg(53％)
LC-MS(方法1)：Rt 8.66分钟，m/z 463[M+]
1H NMR(MeOD)δ1.06-1.35(6H，m)，1.66(4H，m)，2.24(2H，m)，2.37(2H，m)，3.17(6H，s)，3.29(1H，m)，3.59(2H，m)，3.66(2H，m)，4.06(2H，t)，6.91-6.97(3H，m)，6.99(1H，s)，7.20-7.33(5H，m)，7.50(2H，m)。
实施例66
-环己基-苯基-甲醇(I-d)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc＝Rd＝CH3(第一洗脱对映异构体)
标题化合物通过实施例64的制备性手性HPLC分离(Chiralpax IA，250×20mm i.d.；5％乙醇/95％庚烷/0.1％二乙胺；15mL/分钟；Rt 12分钟)。
LC-MS(方法1)：Rt 6.74分钟，m/z 329[MH+]。
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.37(7H，m)，1.61-1.76(3H，m)，2.26(6H，s)，2.57(2H，t)，2.81(2H，t)，3.66(1H，s)，6.69(1H，S)，7.24(1H，m)，7.34(2H，t)，7.63(2H，d)。
实施例67
-环己基-苯基-甲醇(I-d)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc＝Rd＝CH3(第二洗脱对映异构体)
标题化合物通过实施例64的制备性手性HPLC分离，使用实施例66所用的条件(Rt 13.5分钟)。
LC-MS(方法1)：Rt 6.76分钟，m/z 329[MH+]。
NMR相应于实施例66。
实施例68
{2-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(I-e)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc＝Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基-对映异构体1
标题化合物由实施例66的化合物使用实施例65的方法制备。
LC-MS(方法1)：Rt 8.54分钟，m/z 463[M+]
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95-1.28(6H，m)，1.48-1.70(4H，m)，2.12-2.28(3H，m)，3.11(6H，s)，3.20(2H，t)，3.51(2H，m)，3.61(2H，m)，4.03(2H，t)，5.89(1H，s)，6.92-6.98(3H，m)，7.00(1H，s)，7.20-7.24(1H，m)，7.28-7.34(4H，m)，7.43-7.47(2H，m)。
实施例69
{2-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(I-e)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc＝Rd＝CH3，Re＝3-苯氧基丙基-对映异构体2
标题化合物由实施例67的化合物使用实施例65的方法制备。
LC-MS(方法1)：Rt 8.62分钟，m/z 463[M+]
NMR相应于实施例68。
实施例70
-二苯基-甲醇(I-c)：Ra＝Rb＝Ph
向[2-(羟基-二苯基-甲基)噁唑-5-基]-乙腈(中间体13)(0.36g，1.2mmol)的IMS(7mL)溶液中加入阮尼镍(催化用量)，悬浮液在氢气氛(气球)和室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用IMS洗涤后滤液真空浓缩得到褐色油状物，其直接使用不再进一步纯化。
LC-MS(方法2)：Rt 1.85分钟，m/z 295[M+]
1H NMR(CDCl3)δ2.66-2.73(m，2H)，2.81-2.86(m，2H)，6.64(s，1H)，7.25-7.37(m，10H)。
下述实施例化合物按照类似于如流程图7所示路线的方法制备。
| 化物(I-e)：Ra＝Rb＝ Ph，Rc＝Rd＝CH3， Re＝3-苯氧基丙基 | (m，3H)，6.99(s，1H)，7.04 (s，1H)，7.24-7.34(m， 12H)。 |
下述实施例化合物使用如流程图8所示的路线制备。
流程图8
实施例73
(2-二苯甲基-噁唑-5-基甲基)-二甲基-胺(I-f)：Ra＝Rb＝Ph，Rc，Rd＝CH3
将三乙基甲硅烷(720μL，4.51mmol)加入至(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(实施例1)(100mg，0.325mmol)的DCM(0.7mL)溶液中，再加入TFA(0.7mL)，同时加热回流6小时。反应混合物浓缩后，通过SCX-2柱，使用2M氨水的甲醇溶液洗脱。蒸发除去挥发物后，残余物通过二氧化硅纯化，使用梯度1-5％甲醇/DCM作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色油状物。
收率：74mg(78％)
LC-MS(方法5)：Rt 5.03分钟，m/z 293[MH+]。
1H NMR(CDCl3)：δ2.24(s，6H)，3.50(s，2H)，5.59(s，1H)，6.91(s，1H)，7.22-7.33(m，10H)。
实施例74
(2-二苯甲基-噁唑-5-基甲基)-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(I-g)：Ra ＝Rb Ph，Rc，Rd＝Me，Re＝3-苯氧基丙基
标题化合物由实施例73按照制备实施例8使用的方法制备。
收率：87％
LC-MS(方法1)：Rt 8.05分钟，m/z 427[M+]
1H NMR(CDCl3)：δ2.32(m，2H)，3.39(s，6H)，3.59(m，2H)，3.93(m，2H)，5.30(s，2H)，5.62(s，1H)，6.79(d，2H)，6.97(t，1H)，7.20-7.32(m，12H)，7.61(s，1H)。
实施例75
-二甲基-胺(I-h)：Ra＝Rb＝Ph，Rc＝Rd＝Rf＝Me
向(5-二甲基氨基甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(实施例1)(100mg，0.32mmol)的3mL DMF溶液中在氮气氛下加入氢化钠(60％油分散体，16mg，0.40mmol)，反应混合物搅拌5分钟。加入碘甲烷(40μL，0.65mmol)，反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水和EtOAc，分离各相。有机层干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂。粗产物通过10g Isolute NH2柱纯化，使用5-10％EtOAc/环己烷洗脱得到标题化合物。
收率：56mg(53％)
LCMS(方法4)：Rt 2.22分钟，m/z 323[MH+]。
1H NMR(CDCl3)：δ2.21(s，6H)，3.27(s，3H)，3.55(s，2H)，6.99(s，1H)，7.23-7.37(m，6H)，7.43-7.52(m，4H)。
实施例76
-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵溴化物(I-i)：Ra＝Rb＝Ph，Rc，Rd Me，Re＝3-苯氧基丙基，Rf＝Me
标题化合物由实施例75按照制备实施例8使用的方法制备。
收率：40mg(45％)
LCMS(方法5)：Rt 7.46分钟，m/z 457[M+]
1H NMR(MeOD)：δ2.27(m，2H)，3.09(s，6H)，3.23(s，3H)，3.42(m，2H)，3.98(t，2H)，4.78(s，2H)，6.88(dd，2H)，6.96(m，1H)，7.25-7.34(m，8H)，7.47(m，4H)，7.62(s，1H)。
实施例77
5-[(R)-2-(9-{[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-甲基-氨基}-壬基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮
将5-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(9-{[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-甲基-氨基}-壬基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(75mg，0.10mmol)的无水THF(1mL)溶液在氮气氛下使用三乙胺三氟化氢(triethylamine trihydrofluoride)(48μL，0.30mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，反应混合物使用饱和NaHCO3水溶液中和，DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到绿色/褐色树胶。将其通过 HPLC纯化(体系1，25％B+1.7％B/分钟)。产物馏分浓缩后，残余物投入甲醇/DCM中，通过SCX-2柱，使用2M氨水的甲醇溶液洗脱。真空蒸发除去溶剂得到标题化合物，为黄色树胶。
收率：21mg，33％。
LC-MS(方法2)：Rt 2.22分钟，m/z 645[MH+]。
实施例78
(5-二甲基氨基甲基噻唑-2-基)二苯基甲醇(XXVIII)：Ra＝Ph，Rb＝Ph，Rc＝Me，Rd＝Me
将DCE(3ml)加入至AIBN(5.84mg，0.036mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.070g，0.391mmol)和中间体30(0.1g，0.355mmol)的混合物中。悬浮液置于在90℃下预热的油浴中。40分钟后，根据LC-MS分析判断反应完全。将溶液倾倒入乙醚和饱和碳酸氢钠的混合物中，分离各层。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物溶解于THF(2ml)中，在氮气氛下冷却至-10℃，使用2M二甲胺的THF溶液(0.178ml，0.355mmol)处理。温热至室温后，蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱法处理(SiO2，8g)，使用50％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到所需物质。
收率＝0.06g(51％)
LC-MS(方法6)：Rt 2.84分钟，m/z 325[MH]+。
1H NMR，400MHz，DMSO-d6：7.5(1H，s)，7.4(4H，m)，7.3-7.2(7H，m)，3.6(2H，s)和2.1(6H，s)。
实施例79
二甲基-(3-苯氧基丙基)铵溴化物(XXIX)：Ra Ph，Rb＝Ph，Rc＝Me，Rd＝Me，Re＝3-苯氧基-1-丙基
将苯氧基溴丙烷(0.438g，2.034mmol)加入至中间体3(0.055g，0.170mmol)的CHCl3(1ml)和MeCN(1ml)溶液中。溶液在55℃下加热20小时，此后TLC(10％甲醇的DCM溶液)显示反应几乎完全。蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱法纯化(SiO2，8g)，使用5-15％甲醇的DCM溶液洗脱得到所需产物，为白色固体。
收率＝0.061g(66.7％)
LC-MS(方法1)：Rt 2.39分钟，m/z 459[M-Br]+。
1H NMR，400MHz，DMSO-d6：8.0(1H，s)，7.5(1H，s)，7.4(4H，m)，7.3-7.2(8H，m)，6.9(3H，m)，4.9(2H，s)，4.0(2H，s)，3.4(2H，m)，6.1(6H，s)和2.2(2H，m)。
实施例80
(3-苄氧基-丙基)-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-苄氧基-丙基
标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备。
LC-MS(方法5)：Rt 7.26分钟，m/z 463[M+]
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.29(m，6H)，1.50-1.74(m，4H)，2.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.98(s，3H)，2.99(s，3H)，3.27(m，2H)，3.45(t，2H)，4.46(s，2H)，4.72(s，2H)，6.08(s，1H)，7.24(t，1H)，7.28-7.39(m，7H)，7.46(d，2H)，7.52(s，1H)。
实施例81
-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵甲磺酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝2-(4-氯-苄氧基)-乙基
标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备。
LC-MS(方法1)：Rt 8.73分钟，m/z 483[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.02-1.49(7H，m)，1.56-1.79(3H，m)，2.21-2.34(1H，m)，2.67(3H，s)，3.14(6H，s)，3.64(2H，b s)，3.88(2H，b s)，4.49(2H，s)，4.79-4.99(3H，m)，7.16-7.36(7H，m)，7.43(1H，s)，7.51-7.58(2H，m)。
实施例82
-二甲基-(2-氧代-2-苯基-乙基)-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝2-氧代-2-苯基-乙基
标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备。
LC-MS(方法2)：Rt 2.53和2.60分钟，m/z 433[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.02-1.87(10H，m)，2.17-2.32(1H，m)，3.59(3H，s)，3.60(3H，s)，3.89(1H，b s)，5.28(1H，d)，5.47(1H，d)，5.76(2H，s)，7.17-7.33(3H，m)，7.42(1H，s)，7.45-7.54(4H，m)，7.61-7.67(1H，m)，8.05-8.11(2H，m)。
实施例83
-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝2-苯乙基氧基-乙基
标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备。
LC-MS(方法1)：Rt 8.51分钟，m/z 463[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.07-1.40(m，7H)，1.60-1.80(m，3H)，2.32(m，1H)，2.87(t，2H)，3.12(s，6H)，3.72-3.87(m，6H)，4.17(s，1H)，4.91(dd，2H)，7.16(m，3H)，7.20-7.28(m，3H)，7.29-7.37(m，3H)，7.57(d，2H)。
实施例84
-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵溴化物(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-(4-羧基-苯氧基)-丙基
将1M NaOH(0.209mL)加入至[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(4-甲氧羰基-苯氧基)-丙基]-二甲基-铵溴化物(实施例53)(41mg，0.069mmol)的H2O(3mL)和甲醇(3mL)溶液中。溶液在环境温度下搅拌2天，然后加入1M HCl(2mL)。溶液冻干后，粗产物通过柱色谱法纯化，使用20％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，预期其为溴化物盐。
收率：40mg(100％)
LC-MS(方法1)：Rt 7.35分钟，m/z 493[M+]。
1H NMR(CD3OD)：δ1.02-1.39(6H，m)，1.53-1.79(4H，m)，2.22-1.46(3H，m)，3.12(6H，s)，3.39-3.52(2H，m)，4.05-4.16(2H，m)，4.77(2H，s)，6.93-7.01(2H，m)，7.16-7.35(3H，m)，7.48-7.56(4H，m)，7.95-8.02(2H，m)。
实施例85
-二甲基-[2-(4-甲基-苄氧基)-乙基]-铵甲磺酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝2-(4-甲基-苄氧基)-乙基
标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备。
LC-MS(方法1)：Rt 8.67分钟，m/z 463[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.03-2.07(10H，m)，2.22-2.43(4H，m)，2.69(3H，s)，3.14(6H，s)，3.64(2H，b s)，3.86(2H，b s)，4.48(2H，s)，4.60(1H，b s)，4.82-5.02(2H，m)，7.04-7.37(7H，m)，7.42(1H，s)，7.55(2H，d)。
实施例86
-[2-(3，4-二氯-苄氧基)-乙基]-二甲基-铵甲磺酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝2-(3，4-二氯-苄氧基)-乙基
标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备。
LC-MS(方法1)：Rt 9.09分钟，m/z 517[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.03-1.39(7H，m)，1.58-1.80(3H，m)，2.23-2.35(1H，m)，2.71(3H，s)，3.17(6H，s)，3.71-3.77(2H，m)，3.89-3.98(2H，m)，4.42(1H，s)，4.49(2H，s)，4.87-5.04(2H，m)，7.11-7.33(4H，m)，7.36-7.49(3H，m)，7.53-7.59(2H，m)。
实施例87
(2-苄氧基-乙基)-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵甲苯-4-磺酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝2-苄氧基-乙基
标题化合物标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备，使用2-(苄氧基乙基)-对甲苯磺酸酯。
LC-MS(方法2)：Rt 2.60m/z 449[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.02-1.76(10H，m)，2.22-2.37(4H，m)，3.19(6H，s)，3.69(2H，b s)，3.86(2H，b s)，4.25(1H，b s)，4.48(2H，s)，4.89-5.07(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.16-7.43(9H，m)，7.55(2H，d)，7.73(2H，d)。
实施例88
-环戊基-苯基-甲醇(I-c)：Ra＝Ph，Rb＝环戊基.
标题化合物按照用于制备实施例70的方法制备。
LC-MS(方法2)：Rt 2.03分钟，m/z 287[MH+]。
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.71(m，11H)，2.78(t，2H)，2.97(m，3H)，6.72(s，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.59-7.64(m，2H)。
实施例89
环戊基-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-噁唑-2-基]-苯基-甲醇(I-c)：Ra＝Ph，Rb ＝环戊基、Rc＝Rd＝CH3.
标题化合物按照用于制备实施例64的方法制备。
LC-MS(方法2)：Rt 2.05分钟，m/z 315[MH+]。
1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.70(m，8H)，2.26(s，6H)，2.57(m，2H)，2.80(t，2H)，2.97(m，1H)，3.68(br s，1H)，6.69(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.33(t，2H)，7.62(d，2H)。
实施例90
-二甲基-(3-甲基-3-苯氧基-丁基)-铵甲磺酸盐(I-b)：Ra＝Ph，Rb＝环己基，Rc，Rd＝CH3，Re＝3-甲基-3-苯氧基-丁基
标题化合物按照用于制备实施例8的方法制备。
收率：5mg(6％)
LC-MS(方法4)：Rt.2.85分钟，m/z 477[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ0.70-2.00(16H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.16-2.30(1H， m)，2.62(3H，s)，3.07(6H，s)，3.44-3.55(2H，m)，4.77-4.91(2H，m)，6.83(2H，d)，6.97-7.27(5H，m)，7.43-7.52(4H，m)。
生物学实施例
本发明化合物对M3毒蕈碱受体及β2肾上腺素能受体(在实施例77情形中)的抑制作用通过下面的结合测定测量：
毒蕈碱受体放射配体结合测定
应用使用[3H]-N-甲基东莨菪碱([3H]-NMS)和商购得到的表达人毒蕈碱受体(M2和M3)的细胞膜的放射性配体结合研究来测定毒蕈碱拮抗剂对M2和M3受体的亲和力。将TRIS缓冲液的细胞膜在96孔板中使用不同浓度的[3H]-NMS和M3拮抗剂培养3小时。细胞膜和结合放射性配体随后通过过滤采集，放置干燥过夜。然后加入闪烁液体，结合放射性配体使用CanberraPackard Topcount闪烁计数器计数。
拮抗剂针对每种毒蕈碱受体的半衰期使用替代放射性配体[3H]-QNB和上述亲和力测定的变型测量。将拮抗剂在比其Ki高10倍的浓度下培养3小时，Ki使用[3H]-QNB配体和表达人毒蕈碱受体的细胞膜测得。结束时，将[3H]-QNB加入至比其对待研究受体Kd高25倍的浓度，继续培养介于15分钟至180分钟之间的不同时间段。细胞膜和结合放射性配体随后通过过滤采集，放置干燥过夜。随后加入闪烁液体，结合放射性配体使用Canberra PackardTopcount闪烁计数器计数。
所检测到[3H]-QNB对毒蕈碱受体的结合比例与拮抗剂解离受体的比例即拮抗剂在受体上的半衰期有关。
在受体结合测试中测试了下述化合物：
| 1 | ++ |
| 2 | +++ |
| 3 | NT |
| 4 | +++ |
| 5 | + |
| 6 | +++ |
| 8 | +++ |
| 9 | +++ |
| 10 | NT |
| 11 | +++ |
| 12 | +++ |
| 13 | ++ |
| 14 | + |
| 15 | ++ |
| 16 | NT |
| 17 | NT |
| 18 | NT |
| 19 | NT |
| 20 | NT |
| 21 | NT |
| 22 | NT |
| 23 | NT |
| 24 | NT |
| 25 | NT |
| 26 | + |
| 27 | NT |
| 28 | + |
| 29 | + |
| 30 | + |
| 31 | + |
| 32 | +++ |
| 33 | +++ |
| 34 | +++ |
| 35 | ++ |
| 36 | +++ |
| 38 | ++ |
| 39 | + |
| 40 | +++ |
| 41 | + |
| 42 | ++ |
| 43 | +++ |
| 44 | +++ |
| 45 | +++ |
| 46 | +++ |
| 47 | ++ |
| 48 | +++ |
| 49 | +++ |
| 50 | + |
| 51 | ++ |
| 52 | ++ |
| 53 | ++ |
| 54 | ++ |
| 55 | +++ |
| 56 | +++ |
| 57 | +++ |
| 58 | ++ |
| 59 | ++ |
| 60 | + |
| 61 | +++ |
| 62 | +++ |
| 63 | NT |
| 64 | NT |
| 65 | +++ |
| 66 | ++ |
| 实施例 | M3结合Ki |
| 37 | +++ |
| 7 | ++ |
| 67 | +++ |
| 68 | ++ |
| 69 | +++ |
| 70 | NT |
| 71 | ++ |
| 72 | +++ |
| 73 | + |
| 74 | + |
| 75 | NT |
| 76 | + |
| 77 | + |
| 78 | NT |
| 79 | +++ |
| 80 | +++ |
| 81 | +++ |
| 82 | NT |
| 83 | NT |
| 84 | NT |
| 85 | NT |
| 86 | NT |
| 87 | NT |
| 88 | NT |
| 89 | NT |
| 90 | NT |
具有M3结合Ki＜1nM的化合物标为‘+++’；具有Ki介于1-10nM之间的化合物标为‘++’以及高于10nM的化合物标为‘+’。所有测试化合物所具有Ki值＜5μM。标记‘NT’的化合物在上述测试中未进行测试。
β-肾上腺素能受体放射配体结合测定
应用利用[125I]-碘氰心得舒(iodocyanopindol)和商购得到的表达人β2肾上腺素能受体的细胞膜的放射性配体结合研究来测定拮抗剂对β2-肾上腺素能受体的亲和力。将细胞膜和SPA-珠使用不同浓度的[125I]-碘氰心得舒和β2拮抗剂在室温下、TRIS缓冲液中培养3小时。测定在96孔板中进行，后者使用Wallac Microbeta计数器读数。实施例77在该测定中所具有Ki值＜100nM。
通过钙动员分析对M3受体活动的抑制
将表达人M3受体的CHO细胞播种后在用胶原涂布的96孔板(黑壁亮底)中以介质在3％血清中为50000/75μl的密度培养过夜。第二天，在HBSS缓冲液中通过加入5mM丙磺舒(pH 7.4)制备得到钙敏染料(Molecular Devices，Cat#R8041)。将等体积的染料溶液(75μl)加入至细胞中并培养45分钟后，然后加入50μl毒蕈碱拮抗剂或溶媒。再过15分钟后，培养板在FLEXstationTM (激发488nm，发射525nm)上读数15秒钟测量基线荧光。然后在EC80浓度时加入毒蕈碱激动剂氨甲酰胆碱，继续测量荧光持续60秒钟。通过由不存在拮抗剂的对照孔中的平均基线荧光减去峰响应计算得到信号。随后计算在拮抗剂存在下的最大响应百分比，从而生成IC50曲线。
在离体豚鼠气管中评价效力和作用持续时间
实验在37℃下使用95％O2/5％CO2充气的改性Krebs-Henseleit溶液(114mM NaCl、15mM NaHCO3、1mM MgSO4、1.3mM CaCl2、4.7mM KCl、11.5mM葡萄糖和1.2mM KH2PO4，pH 7.4)中进行。加入吲哚美辛至最终浓度为3μM。
除去成年雄性Dunkin Hartley豚鼠中的气管，切去粘附组织，然后沿着相对肌肉的线纵向切开。切得宽度为2-3个软骨环的单个气管带，使用棉线悬浮于10ml水加套的器官浴中与压力传感器相连，确保组织位于两个铂电极之间。通过与PC相连的MP100W/Ackowledge数据采集系统记录响应。将组织在1g的静止张力下平衡1小时，然后接受频率为80Hz、脉冲宽度为0.1ms的单极脉冲电场刺激，每隔2分钟触发一次。生成每种组织的“电压-响应”曲线，然后将次最大的电压按照其自身对电压的响应情况施加至每段组织上。组织使用Krebs溶液洗涤，在刺激下稳定，然后加入测试化合物。通过累积加入半对数增量的测试化合物，获得浓度响应曲线。一旦对每次加 料的响应到达平高线，则进行下次加料。针对加入不同浓度的每种化合物计算其对EFS-刺激收缩的抑制作用百分比，使用Graphpad Prism软件制作剂量响应曲线，计算每种化合物的EC50。
作用起始时间和持续时间研究通过将之前测得的EC50浓度的化合物加入至EFS收缩组织中，使响应到达平高线而进行。将达到上述响应50％的时间测定为起始时间。随后通过使用现制的Krebs溶液冲洗组织而洗掉组织中的化合物，测得收缩响应由EFS恢复至在化合物存在下50％响应所需要的时间。将其称为作用持续时间。
由乙酰基甲胆碱诱导的体内支气管收缩
将以每5只一组家养的称重500-600g的雄性豚鼠(Dunkin Hartley)单独进行标记。使动物适应其周围环境至少5天。在这段时间和研究期间，动物可随意饮水和进食。
将豚鼠使用吸入麻醉剂氟烷(5％)麻醉。向其鼻内给药测试化合物或溶媒(0.25-0.50ml/kg)。动物置于加热垫上让其恢复，然后送回家笼中。
给药长达72小时后，豚鼠最终使用乌拉坦(250μg/ml，2ml/kg)麻醉。在手术麻醉时，将颈静脉插入protex静脉注射导管，用于静脉注射给药乙酰基甲胆碱，其中protex导管中填充有肝素化磷酸盐缓冲盐水(hPBS)(10U/ml)。将气管露出，插入硬质portex导管，食管使用可弯曲的portex婴儿喂养试管插入导管。
然后将该自发呼吸的动物与肺测量系统(EMMS，Hants，UK)相连，后者由呼吸速度扫描器和压力传感器组成。气管插管与呼吸速度气流计相连，食管插管和压力传感器相连。
放置食管插管使得基线抗力(baseline resistance)为0.1-0.2cmH20/ml/s。记录2分钟的基线读数后，静脉注射给药乙酰基甲胆碱(至多30μg/kg，0.5ml/kg)。从静脉注射给药开始起算，记录2分钟的诱导收缩。
在每2分钟记录期间，使用软件计算峰抗力和曲线下抗力面积(AUC)，其用于分析测试化合物的支气管保护作用。在MCh(10μg/kg i.v.)诱导支气管收缩4小时之前，实施例32化合物(0.1、0.3和1μg/kg i.n.)及对照化合物噻托铵在该测定中得到的结果如图1所示。
通过鼻内给药化合物对毛果芸香碱诱导的分泌唾液过多的抑制作用
豚鼠(450-550g)由Harlan UK或David Hall，Staffs UK提供，在使用之前使其适应设施内环境至少3天。将豚鼠随机分入治疗组并称重。每只动物轻微麻醉(4％氟烷)后，在使用毛果芸香碱作用前长达24小时，向其鼻内给药化合物或者给药溶媒(0.5ml/kg)。测试时，将豚鼠最终使用乌拉坦(25％的H20溶液，1.5g/kg)麻醉。一旦充分麻醉后(无趾捏反射)，为每只动物在嘴里提供吸收垫持续5分钟收集干燥的残余唾液，除去吸收垫后使用新的预称重垫持续5分钟，从而确定基线唾液生成读数。在5分钟结束时，除去吸收垫并称重。将新的预称重垫插入嘴中，然后让每只动物在颈背皮肤下通过皮下给药毛果芸香碱(0.6mg/kg2ml/kg)。除去吸收垫，称重后，每隔5分钟使用新的预称重垫替换，直至15分钟。
通过由每5分钟期间后称重的吸收垫重量减去吸收垫的预称重重量，计算得到唾液生成量，然后将这些数字加合起来得到15分钟期间的累计唾液。除了整个15分钟记录期间以外，还可以对每个5分钟期间进行分析。假定唾液基线生成量保持恒定，乘以3得到15分钟期间的基线唾液生成量的读数。
化合物所产生的唾液抑制作用可以使用下面的方程式计算：
(1-(测试-基线)/(溶媒-基线))*100。
Claims (36)
1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
(i)R1是C1-C6-烷基或氢；以及R2是氢或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；或
(ii)R1和R3与和它们相连的氮一起形成具有3-7个环原子的单环杂环烷基环，以及R2是孤对电子或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；或
(iii)R1和R2与和它们相连的氮一起形成具有3-7个环原子的单环杂环烷基环，所述环被基团-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7所取代；以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；
R4和R5的组合包括其中(i)每个R4和R5是具有5或6个环原子的单环杂芳基；(ii)每个R4和R5是苯基；(iii)R4和R5之一是苯基，另一个是C3-C12-环烷基；以及(iv)R4和R5之一是具有5或6个环原子的单环杂芳基，另一个是C3-C12-环烷基；
R6是-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或氢原子；
A是氧或硫原子；
X是C1-C12-亚烷基、C2-C-12亚烯基或C2-C12-亚炔基；
R7是C1-C6-烷基；
苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；或
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、
唑基、异
唑基、苯并异
唑基、苯并
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、
二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基部分是苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或
杂芳基-(C1-C6-烷基)-，其中杂芳基部分是吡啶基、吡咯基、嘧啶基、唑基、异
唑基、苯并异
唑基、苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或
茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；或
环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R8是C1-C6-烷基或氢原子；
Z是C1-C16-亚烷基、C2-C16-亚烯基或C2-C16-亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R9和R10独立地是氢原子、C1-C6-烷基；
苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、
唑基、异
唑基、苯并异
唑基、苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、
二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基部分是苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或硫吗啉基环；
其中，任意一个上述环状基团作为芳基、杂芳基、环烷基、芳基稠合的环烷基、杂环烷基或芳基稠合的杂环烷基可以被一个或多个选自下述的基团的取代基所取代：酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷硫基、-NH2、氨基酰基、氨基-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷基氨基-(C1-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-、氰基、二C1-C6-烷基氨基、卤素、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、任选被C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基或卤代C1-C6-烷基取代的芳基、任选被C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基或卤代C1-C6-烷基取代的杂芳基、杂环烷基、氨基酰基、氨基磺酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、环胺、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C6-烷基氧基)-和杂芳基-(C1-C6-烷氧基)-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是C1-C6-烷基或氢原子；R2是C1-C6-烷基、氢原子或基团-Z-Y-R7以及R3是孤对电子或C1-C6-烷基；或者
R1和R2一起与和它们相连的氮表示具有3-7个环原子的单环杂环烷基环；或者R1和R3一起与和它们相连的氮表示具有3-7个环原子的单环杂环烷基环；
R4和R5的组合包括其中(i)每个R4和R5是具有5或6个环原子的单环杂芳基；(ii)每个R4和R5是苯基；(iii)R4和R5之一是苯基，另一个是C3-C12-环烷基；以及(iv)R4和R5之一是具有5或6个环原子的单环杂芳基，另一个是C3-C12-环烷基；
R6是-OH、C1-C6-烷基或氢原子；
A是氧或硫原子；
X是C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基；
Z是C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基；
Y是化学键或氧原子；
R7是苯基、二氢苯并呋喃基、萘、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、
唑基、异
唑基、苯并异
唑基、苯并
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、
二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，且R7可被一个或多个如权利要求1中定义的取代基所取代。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基或乙基、或氢原子；R2是氢、C1-C6-烷基或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7；以及R3是孤对电子，或C1-C6-烷基，在该情形中与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R3是甲基，使得与其相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。
5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1和R3与和它们相连的氮一起形成具有3-7个环原子的单环杂环烷基环，其中杂原子是氮；以及R2是孤对电子或C1-C6-烷基或基团-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1和R3与和它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吡咯烷基环。
7.如权利要求5所述的化合物，其中与R1和R3相连的氮原子是四价氮且带有正电荷。
8.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中在任何基团-R7、-Y-R7、-Z-Y-R7、-Z-NR9R10、-Z-CO-NR9R10、-Z-NR9-C(O)O-R7或-Z-C(O)-R7中：
Z是-(CH2)1-8-，任选在至多3个碳上被甲基取代；
Y是化学键或-O-；
R7是甲基、乙基、正-或异丙基、正-、仲-或叔丁基；或
苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；或
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、
唑基、异
唑基、苯并异
唑基、苯并
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、
二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基部分是苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或
杂芳基-(C1-C6-烷基)-，其中杂芳基部分是吡啶基、吡咯基、嘧啶基、
唑基、异
唑基、苯并异唑基、苯并
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、
二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或
茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；或
环丙基、环丁基、环戊基或环己基；以及
R9和R10独立地是
氢、甲基、乙基或者正-或异丙基；
苯基、二氢苯并呋喃基、萘基；
吡啶基、吡咯基、嘧啶基、唑基、异
唑基、苯并异
唑基、苯并
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、
二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；或
芳基-(C1-C6-烷基)-，其中芳基部分是苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基或萘基，以及-(C1-C6-烷基)-部分是-CH2-或-CH2CH2-；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或硫吗啉基环；
以及当R7是芳基、杂芳基、环烷基、芳基稠合的环烷基、杂环烷基或芳基稠合的杂环烷基时，其可以被一个或多个如权利要求1中定义的取代基所取代。
9.如权利要求1所述的化合物，其中在基团-NR1R2R3中，R1是甲基或乙基，R2是-Z-NR9R10或-Z-Y-R7，Y是化学键或-O-，以及-Z-是通过至多具有16个碳原子的链将氮和-NR9R10或-YR7连接的直链或支链亚烷基，以及R3是甲基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R7是苯基、苄基、二氢苯并呋喃基或苯乙基，其中苯基、苄基、二氢苯并呋喃基或苯乙基可以被一个或多个如权利要求1中定义的取代基所取代。
11.如权利要求9或权利要求10所述的化合物，其中R9和R10同权利要求8中定义。
12.如权利要求1所述的化合物，其中在基团-NR1R2R3中，R2是-Z-NR9R10或-Z-Y-R7，Y是化学键或-O-，以及-Z-是通过至多具有16个碳原子的链将氮和-NR9R10或-YR7连接的直链或支链亚烷基，以及R1和R3与和它们相连的氮一起形成具有4-8个环原子、任选含有另外的氮或氧原子的杂环。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1和R3与和它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或硫吗啉基环。
14.如权利要求12或权利要求13所述的化合物，其中R7是环状亲脂性基团，其选自苯基、苄基、二氢苯并呋喃基或苯乙基，所述苯基、苄基、二氢苯并呋喃基或苯乙基可以被一个或多个如权利要求1中定义的取代基所取代。
15.如权利要求12所述的化合物，其中R9和R10同权利要求8中定义。
16.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中(i)每个R4和R5是噻吩基；或(ii)每个R4和R5是苯基；或(iii)R4和R5之一是苯基，另一个是环戊基或环己基；或(iv)R4和R5之一是噻吩基，另一个是环戊基或环己基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R6是-OH。
18.如权利要求1所述的化合物，其中R8是氢。
19.如权利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-或-CH2CH2-。
20.如权利要求1所述的化合物，具有式(IA)
其中A是-O-或-S-；m是1或2；环A是任选被取代的苯环，或具有5或6个环原子的单环杂环，或苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环；R4是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R5是苯基；噻吩基、环戊基或环己基；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于16；Y是化学键或-O-，
其中任意一个任选被取代的苯环可以被一个或多个选自下述的基团的取代基所取代：酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷硫基、-NH2、氨基酰基、氨基-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷基氨基-(C1-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-、氰基、二C1-C6-烷基氨基、卤素、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、任选被C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基或卤代C1-C6-烷基取代的芳基、任选被C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基或卤代C1-C6-烷基取代的杂芳基、杂环烷基、氨基酰基、氨基磺酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、环胺、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C6-烷基氧基)-和杂芳基-(C1-C6-烷氧基)-；
以及X-是可药用阴离子。
21.如权利要求1所述的化合物，具有式(IB)
其中A是-O-或-S-；m是1或2；环B是吡咯烷
或哌啶
环；环A是任选被取代的苯环，或具有5或6个环原子的单环杂环，或苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环；R4是苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R5是苯基；噻吩基、环戊基或环己基；s是1、2、3、4、5、6或7，以及t是0、1、2、3、4、5、6或7，条件是s+t不大于16；Y是化学键或-O-，
其中任意一个任选被取代的苯环可以被一个或多个选自下述的基团的取代基所取代：酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷硫基、-NH2、氨基酰基、氨基-(C1-C6-烷基)-、C1-C6-烷基氨基-(C1-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-、氰基、二C1-C6-烷基氨基、卤素、卤代C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、-OH、-CHO、-COOH、-NO2、任选被C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基或卤代C1-C6-烷基取代的芳基、任选被C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷基或卤代C1-C6-烷基取代的杂芳基、杂环烷基、氨基酰基、氨基磺酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、环胺、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基-(C1-C6-烷基氧基)-和杂芳基-(C1-C6-烷氧基)-；
以及X-是可药用阴离子。
22.如权利要求20所述的化合物，其中环A是(i)任选被取代的苯基，其中任选的取代基选自C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3-烷基、氨基C1-C3-酰基和氨基C1-C3-烷基，或(ii)苯基稠合的杂环烷基环系，其中杂环烷基环是具有5或6个环原子的单环杂环。
23.如权利要求20-22中任意一项的化合物，其中t是0、1、2、3、4、5或6，以及s是1、2、3、4、5、6或7，以及s+t是1、2、3、4、5、6或7。
24.如权利要求20或权利要求21所述的化合物，其中t是0，s是3，以及Y是-O-。
25.如权利要求20或权利要求21所述的化合物，其中Y是化学键以及s+t是2、3或4。
26.如权利要求1所述的化合物，选自：
[2-(羟基-二苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-苯乙基-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-唑-5-基甲基]-二甲基-(4-甲基-戊-3-烯基)-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-二甲基-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-铵盐
[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
1-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-1-(3-苯氧基-丙基)-吡咯烷
盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(4-苯氧基-丁基)-铵盐
(2-苄氧基-乙基)-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(4-苯基-丁基)-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-[3-(4-氟-苯氧基)-丙基]-二甲基-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯基-丙基)-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯氧基-乙基)-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-唑-5-基甲基]-二甲基-(3-对甲苯氧基-丙基)-铵盐
[3-(4-氯-苯氧基)-丙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-二甲基-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(8-甲基氨基-辛基)-铵盐
[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-[2-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-铵盐
{2-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
{2-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐，以及
{2-[2-(羟基-二苯基-甲基)-
唑-5-基]-乙基}-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐
[2-(羟基二苯基甲基)噻唑-5-基甲基]二甲基-(3-苯氧基丙基)铵盐
(3-苄氧基丙基)-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐
[2-(4-氯-苄氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐。
27.权利要求1的化合物，其为[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐。
28.权利要求1的化合物，其为[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-唑-5-基甲基]-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙基]-二甲基-铵盐。
29.权利要求1的化合物，其为[2-(4-氯-苄氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐。
30.权利要求1的化合物，其为[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵盐。
31.权利要求1的化合物，其为[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-
唑-5-基甲基]-[2-(3，4-二氯-苄氧基)-乙基]-二甲基-铵盐。
32.药物组合物，其包含如权利要求1-31中任意一项所述的化合物和可药用载体或赋形剂。
33.如权利要求32所述的药物组合物，其为适合吸入的形式。
34.如权利要求1-31中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症是由M3受体介导的呼吸道障碍。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、支气管活动过度、肺纤维化、肺气肿或变应性鼻炎。
36.如权利要求1-31中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症是肠易激综合征、痉挛性结肠炎、胃十二指肠溃疡、胃肠道抽搐或蠕动亢进、憩室炎、伴随胃肠道平滑肌肉组织痉挛的疼痛；伴随排尿障碍的尿路障碍；运动病；以及心血管障碍。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0516313.4A GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-08-08 | Azole derivatives and their uses |
| GB0516313.4 | 2005-08-08 | ||
| PCT/GB2006/002956 WO2007017669A1 (en) | 2005-08-08 | 2006-08-08 | Azole and thiazole derivatives and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101282949A CN101282949A (zh) | 2008-10-08 |
| CN101282949B true CN101282949B (zh) | 2012-05-23 |
Family
ID=34984297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200680037447XA Expired - Fee Related CN101282949B (zh) | 2005-08-08 | 2006-08-08 | *唑和噻唑衍生物及其用途 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100113540A1 (zh) |
| EP (2) | EP1924570B1 (zh) |
| JP (1) | JP5047175B2 (zh) |
| KR (1) | KR20080046179A (zh) |
| CN (1) | CN101282949B (zh) |
| AT (1) | ATE485282T1 (zh) |
| AU (1) | AU2006277768B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0614291A2 (zh) |
| CA (1) | CA2617964A1 (zh) |
| CY (1) | CY1111720T1 (zh) |
| DE (1) | DE602006017715D1 (zh) |
| DK (1) | DK1924570T3 (zh) |
| EC (1) | ECSP088253A (zh) |
| ES (1) | ES2352755T3 (zh) |
| GB (1) | GB0516313D0 (zh) |
| HK (1) | HK1117147A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20100713T1 (zh) |
| IL (1) | IL189267A (zh) |
| NO (1) | NO20081214L (zh) |
| NZ (1) | NZ566069A (zh) |
| PL (1) | PL1924570T3 (zh) |
| PT (1) | PT1924570E (zh) |
| RS (1) | RS51547B (zh) |
| RU (1) | RU2436779C2 (zh) |
| SI (1) | SI1924570T1 (zh) |
| UA (1) | UA95255C2 (zh) |
| WO (1) | WO2007017669A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200801603B (zh) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008023157A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Argenta Discovery Limited | Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as m3-receptor modulators |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| WO2008096093A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Argenta Discovery Ltd. | Oxazole and thiazole derivatives and their uses |
| GB0702385D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| RU2459810C2 (ru) * | 2007-02-07 | 2012-08-27 | Арджента Дискавери Лтд | Нападизилатная соль антагониста мускаринового м3-рецептора |
| GB0702382D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New salt |
| GB0702416D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| WO2008096129A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Argenta Discovery Ltd | Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors |
| GB0702414D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | Oxazole and thiazole derivatives and their uses 2 |
| CL2008000474A1 (es) * | 2007-02-15 | 2008-08-22 | Argenta Discovery Ltd | Compuestos derivados de azonia-biciclo-[2.2.2]octano, moduladores del receptor m3; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como epoc, asma, sindrome del intestino irritable, entre otras. |
| US20110136843A1 (en) * | 2007-02-23 | 2011-06-09 | Tomas Eriksson | Novel Combination of Compounds to be Used in the Treatment of Airway Diseases, Especially Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Asthma |
| ES2425592T3 (es) | 2007-04-24 | 2013-10-16 | Theravance, Inc. | Compuestos de amonio cuaternario de utilidad como antagonistas de los receptores muscarínicos |
| WO2008149110A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Argenta Discovery Limited | Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated |
| WO2009035542A2 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Theravance, Inc. | Guanidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| EP2222637A1 (en) | 2007-12-14 | 2010-09-01 | Theravance, Inc. | Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2009098453A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists |
| WO2009098455A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease |
| EA017627B1 (ru) | 2008-05-13 | 2013-01-30 | Астразенека Аб | Хинуклидиновые производные в качестве антагонистов мускаринового м3 рецептора |
| US8263623B2 (en) | 2008-07-11 | 2012-09-11 | Pfizer Inc. | Triazol derivatives useful for the treatment of diseases |
| WO2010008341A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Astrazeneca Ab | A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist |
| WO2010015792A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Argenta Discovery Limited | Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors |
| WO2010018352A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Argenta Discovery Limited | Heterocyclic compounds used in the treatment of diseases where enhanced m3 receptor activation is implicated |
| TW201036957A (en) | 2009-02-20 | 2010-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel salt 628 |
| WO2011081937A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-07-07 | Gilead Sciences, Inc. | Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy |
| EP3066072B1 (en) | 2013-11-07 | 2021-11-03 | The University of Kansas | Biphenylamide derivative hsp90 inhibitors |
| TR201908031T4 (tr) * | 2014-08-26 | 2019-06-21 | Astellas Pharma Inc | İdrar kesesi hastalıklarının tedavisine yönelik muskarinik m3 ligandları olarak 2-aminotiyazol türevleri veya bunların tuzu. |
| TWI703138B (zh) * | 2015-02-12 | 2020-09-01 | 義大利商吉斯藥品公司 | 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物 |
| EP4118070A4 (en) * | 2020-03-11 | 2024-04-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE |
| MX2023012132A (es) * | 2021-04-16 | 2023-10-25 | Ads Therapeutics Llc | Cofarmacos agonistas alfa-2 adrenergicos conjugados con farmacos agonistas muscarinicos. |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0307141A2 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia |
| EP0323864A2 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Lipophilic oxadiazoles |
| EP0462573A1 (en) * | 1990-06-18 | 1991-12-27 | Mitsubishi Chemical Corporation | Pyrazolecarboxamide, insecticidal and miticidal composition, and fungicidal composition for use in agriculture and horticulture |
| US6242448B1 (en) * | 1998-12-17 | 2001-06-05 | American Home Products Corporation | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands |
Family Cites Families (119)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2214180A (en) | 1988-01-12 | 1989-08-31 | Shell Int Research | Pytotoxic pyrrole-3,4-dicarboxylate derivatives |
| AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
| JPH0525045A (ja) | 1991-07-18 | 1993-02-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
| WO1993018007A1 (en) | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
| GB9603755D0 (en) * | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6384035B1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-05-07 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US6057340A (en) * | 1998-02-03 | 2000-05-02 | American Home Products Corporation | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists |
| CN1289333A (zh) * | 1998-02-03 | 2001-03-28 | 美国家用产品公司 | 用作血清素－1a受体激动剂的噁唑衍生物 |
| US6362371B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-03-26 | Advanced Medicine, Inc. | β2- adrenergic receptor agonists |
| GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| YU25500A (sh) | 1999-05-11 | 2003-08-29 | Pfizer Products Inc. | Postupak za sintezu analoga nukleozida |
| US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
| IL152140A0 (en) | 2000-04-27 | 2003-05-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments |
| US20020052312A1 (en) * | 2000-05-30 | 2002-05-02 | Reiss Theodore F. | Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists |
| GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0113042B8 (pt) | 2000-08-05 | 2021-05-25 | Glaxo Group Ltd | composto da fórmula ou um seu solvato fisiologicamente aceitável, uso do mesmo, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para preparar um composto ou um seu solvato |
| GB0028383D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10104367A1 (de) | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen |
| DE10104370A1 (de) | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen |
| GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2004526720A (ja) | 2001-03-08 | 2004-09-02 | グラクソ グループ リミテッド | βアドレナリン受容体のアゴニスト |
| EP1241176A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
| ES2296923T3 (es) | 2001-03-22 | 2008-05-01 | Glaxo Group Limited | Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2. |
| BR0209271A (pt) | 2001-04-30 | 2004-06-15 | Glaxo Group Ltd | Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto |
| US20040248867A1 (en) | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
| USRE44874E1 (en) | 2001-09-14 | 2014-04-29 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases |
| GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
| AU2002356759A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| ES2271365T3 (es) | 2001-12-20 | 2007-04-16 | Bayer Healthcare Ag | Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina. |
| AU2003202044A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-09 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| AU2003201693A1 (en) | 2002-01-21 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| BR0309185A (pt) | 2002-04-12 | 2005-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medicamento contendo beta-miméticos e um novo anticolinérgico |
| AU2003222841A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
| US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
| GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| AR040962A1 (es) | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| GB0219896D0 (en) | 2002-08-27 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Dihydropyridine derivatives |
| US7230017B2 (en) | 2002-08-27 | 2007-06-12 | Bayer Healthcare Ag | Dihydropyridinone derivatives |
| GB0220730D0 (en) | 2002-09-06 | 2002-10-16 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| BR0314186A (pt) | 2002-09-10 | 2005-08-09 | Bayer Healthcare Ag | Derivados de pirimidinona como agentes terapêuticos contra processos inflamatórios, isquêmicos e remodeladores, agudos e crÈnicos |
| EP1539710B1 (en) | 2002-09-10 | 2010-10-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclic derivatives |
| DE10246374A1 (de) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2004032921A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Pfizer Limited | Indole derivatives as beta-2 agonists |
| EP1440966A1 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-28 | Pfizer Limited | Indole derivatives useful for the treatment of diseases |
| ES2291733T3 (es) | 2002-10-22 | 2008-03-01 | Glaxo Group Limited | Compuestos de ariletanolamina medicinales. |
| GB0225030D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| SI1556342T1 (sl) | 2002-10-28 | 2008-08-31 | Glaxo Group Ltd | Fenetanolaminski derivat za zdravljenje respiratornih bolezni |
| GB0225287D0 (en) | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0225535D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| GB0225540D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| JP2004161702A (ja) | 2002-11-14 | 2004-06-10 | Hokko Chem Ind Co Ltd | γ−ジャスモラクトンの製造方法 |
| DE10253220A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10253282A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
| DE10258695A1 (de) | 2002-12-16 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neuer, langwirksamer Beta-agonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| JP4606408B2 (ja) | 2003-01-21 | 2011-01-05 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体 |
| GB0303396D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| EP1460064A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-22 | Pfizer Limited | Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists |
| US7317102B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diarylmethyl and related compounds |
| JP4516064B2 (ja) | 2003-04-04 | 2010-08-04 | ノバルティス アーゲー | 気道疾患の処置のためのキノリン−２−オン誘導体 |
| EP1477167A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-11-17 | Pfizer Limited | [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists |
| US7268147B2 (en) | 2003-05-15 | 2007-09-11 | Pfizer Inc | Compounds useful for the treatment of diseases |
| DE10323966A1 (de) | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| US7358244B2 (en) | 2003-05-28 | 2008-04-15 | Theravance, Inc. | Azabicycloalkane compounds |
| CA2527334A1 (en) | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Pfizer Inc. | 2-amino-pyridine derivatives as beta-2 adrenoreceptor agonists |
| GB0312832D0 (en) | 2003-06-04 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases |
| TW200510298A (en) | 2003-06-13 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Substituted pyrrolidine and related compounds |
| US20050025718A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
| SE0302324D0 (sv) | 2003-08-28 | 2003-08-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302323D0 (sv) | 2003-08-28 | 2003-08-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302487D0 (sv) | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302486D0 (sv) | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2005033121A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs |
| GB0323701D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
| GB0324654D0 (en) | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| GB0324886D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| GB0328490D0 (en) | 2003-12-09 | 2004-01-14 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| GB0329182D0 (en) | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US7534342B2 (en) | 2003-12-19 | 2009-05-19 | Shell Oil Company | Systems, methods, and catalysts for producing a crude product |
| DE102004001413A1 (de) | 2004-01-09 | 2005-08-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
| TW200531692A (en) | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
| ES2293530T3 (es) | 2004-01-22 | 2008-03-16 | Pfizer, Inc. | Derivados de sulfonamidas para el tratamiento de enfermedades. |
| ATE369333T1 (de) | 2004-01-22 | 2007-08-15 | Pfizer | Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten |
| DE102004003428A1 (de) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JP4916317B2 (ja) | 2004-02-14 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規持続作用性β−２−アゴニスト及び薬剤としてのその使用 |
| WO2005080372A1 (en) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Bayer Healthcare Ag | Dihydropyridinone derivatives |
| CA2557271C (en) | 2004-02-26 | 2012-08-21 | Bayer Healthcare Ag | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
| EP1730121B1 (en) | 2004-02-26 | 2013-08-07 | Bayer Intellectual Property GmbH | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
| WO2005092861A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use |
| EP1577292A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists |
| EP1577306A1 (de) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| HN2004000023A (es) | 2004-03-22 | 2007-11-23 | Mars Inc | Mascadura para animales |
| WO2005092841A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Compounds having beta-agonist activity |
| WO2005092860A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Compounds for the treatment of diseases |
| WO2005092887A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Compounds for the treatment of diseases |
| WO2005092840A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Formamide derivatives useful as adrenoceptor |
| EP1595873A1 (de) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen |
| WO2005110990A1 (de) | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| DE102004024451A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004024453A1 (de) | 2004-05-14 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| WO2005121065A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Theravance, Inc. | DIAMINE β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
| TW200540154A (en) | 2004-06-10 | 2005-12-16 | Theravance Inc | Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound |
| JP2008507532A (ja) | 2004-07-21 | 2008-03-13 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト |
| WO2006016245A1 (en) | 2004-08-05 | 2006-02-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Muscarinic receptor antagonists |
| US7528253B2 (en) | 2004-08-16 | 2009-05-05 | Theravance, Inc. | Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| US7569586B2 (en) | 2004-08-16 | 2009-08-04 | Theravance, Inc. | Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| WO2006031556A2 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-23 | Theravance. Inc. | Amidine substituted aryl aniline compounds |
| DE102004045648A1 (de) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| WO2006051373A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Pfizer Limited | Compounds for the treatment of diseases |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2459810C2 (ru) * | 2007-02-07 | 2012-08-27 | Арджента Дискавери Лтд | Нападизилатная соль антагониста мускаринового м3-рецептора |
| GB0702385D0 (en) * | 2007-02-07 | 2007-03-21 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
-
2005
- 2005-08-08 GB GBGB0516313.4A patent/GB0516313D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-08-08 EP EP06765253A patent/EP1924570B1/en active Active
- 2006-08-08 ES ES06765253T patent/ES2352755T3/es active Active
- 2006-08-08 US US12/063,216 patent/US20100113540A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-08 DK DK06765253.7T patent/DK1924570T3/da active
- 2006-08-08 AU AU2006277768A patent/AU2006277768B2/en not_active Ceased
- 2006-08-08 JP JP2008525626A patent/JP5047175B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 DE DE602006017715T patent/DE602006017715D1/de active Active
- 2006-08-08 PT PT06765253T patent/PT1924570E/pt unknown
- 2006-08-08 WO PCT/GB2006/002956 patent/WO2007017669A1/en active Application Filing
- 2006-08-08 BR BRPI0614291-5A patent/BRPI0614291A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 NZ NZ566069A patent/NZ566069A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 CA CA002617964A patent/CA2617964A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-08 CN CN200680037447XA patent/CN101282949B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-08 PL PL06765253T patent/PL1924570T3/pl unknown
- 2006-08-08 AT AT06765253T patent/ATE485282T1/de active
- 2006-08-08 RS RSP-2010/0563A patent/RS51547B/en unknown
- 2006-08-08 UA UAA200802945A patent/UA95255C2/ru unknown
- 2006-08-08 SI SI200630862T patent/SI1924570T1/sl unknown
- 2006-08-08 RU RU2008109023/04A patent/RU2436779C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 KR KR1020087005725A patent/KR20080046179A/ko active IP Right Grant
- 2006-08-08 EP EP10170818A patent/EP2280006A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-02-04 IL IL189267A patent/IL189267A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-18 ZA ZA200801603A patent/ZA200801603B/xx unknown
- 2008-03-07 EC EC2008008253A patent/ECSP088253A/es unknown
- 2008-03-07 NO NO20081214A patent/NO20081214L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-07-07 HK HK08107404.7A patent/HK1117147A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-16 CY CY20101101158T patent/CY1111720T1/el unknown
- 2010-12-21 HR HR20100713T patent/HRP20100713T1/hr unknown
-
2012
- 2012-04-24 US US13/454,159 patent/US20120277275A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0307141A2 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia |
| EP0323864A2 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Lipophilic oxadiazoles |
| EP0462573A1 (en) * | 1990-06-18 | 1991-12-27 | Mitsubishi Chemical Corporation | Pyrazolecarboxamide, insecticidal and miticidal composition, and fungicidal composition for use in agriculture and horticulture |
| US6242448B1 (en) * | 1998-12-17 | 2001-06-05 | American Home Products Corporation | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101282949B (zh) | *唑和噻唑衍生物及其用途 | |
| US11420934B2 (en) | PPAR agonists | |
| US11130779B2 (en) | PPAR agonists and methods of use thereof | |
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| US9199927B2 (en) | Guanidinobenzoic acid compound | |
| CA2858787A1 (en) | Prodrugs of tertiary amine compounds | |
| MX2011002149A (es) | Compuestos que modulan el calcio intracelular. | |
| JP2010501533A (ja) | Ｍ３レセプター調節物質として有用な窒素含有複素環化合物 | |
| CN101657452A (zh) | 作为m3毒蕈碱性受体的杂环衍生物 | |
| US20110230497A1 (en) | Biologically active amides | |
| WO2008096128A1 (en) | Oxazole and thiazole derivatives and their uses 2 | |
| WO2008096093A1 (en) | Oxazole and thiazole derivatives and their uses | |
| JP2009519310A (ja) | 環状アミン誘導体およびそれらの使用 | |
| TWI387589B (zh) | 唑衍生物及彼等之用途 | |
| US9428447B2 (en) | Bis-(aryl/heteroaryl)-methylene compounds, pharmaceutical compositions containing same and their use for treating cancer | |
| CN101282928A (zh) | 二环[2.2.1]庚-7-基胺衍生物及其用途 | |
| SA07280031B1 (ar) | مشـتقات الأزول والثيازول واستعمالها في علاج الأمراض المتضـمنة على تنشيط محسن لمستقبل m3 | |
| MX2008001836A (en) | Azole and thiazole derivatives and their use | |
| TW391958B (en) | Substitued 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma | |
| JPH05194222A (ja) | 血糖降下剤 | |
| JP2003277357A (ja) | 電位依存性ナトリウムチャネル阻害活性を有する新規誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬組成物 | |
| CN101374803A (zh) | 环状胺衍生物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120523 Termination date: 20140808 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |