CN101657452A - 作为m3毒蕈碱性受体的杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及：式(I)的M3拮抗剂，式中R2、R4、R5、R6、W、V、A、D、X、t、u和v如文中所定义的；含它们的药物组合物；它们的制备方法；以及它们在牵涉有增强的M3受体活化的疾病治疗中的用途。

Description

作为M3毒蕈碱性受体的杂环衍生物
技术领域
本发明涉及杂环，药物组合物，它们的制备方法，以及涉及在牵涉有M3受体活化增强的疾病的治疗中的用途。
背景技术
抗胆碱能药阻止神经冲动通行经过副交感神经，或者阻止因神经冲动通行经过副交感神经而引起的作用。因而，这些化合物能够通过阻断乙酰胆碱(Ach)与毒蕈碱性胆碱能受体结合进而抑制乙酰胆碱。
毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)有五种亚型，称为M1、M2、M3、M4和M5，每个受体均为不同基因的产物，且每个受体都具有独特的药理性质。mAChR广泛分布于脊椎动物的器官，这些受体能够既能介导抑制作用，又能介导兴奋作用。例如，在气道、膀胱和胃肠道的平滑肌中，M3 mAChR介导收缩反应(参考Caulfield，1993，Pharmac.Ther.，58，319-379的评述)。
在肺中，已经证实，毒蕈碱性受体M1、M2和M3是重要的，且它们定位于气管、支气管、粘膜下腺和副交感神经节(参考Fryer and Jacoby，1998，Am J Resp Crit Care Med.，158(5part 3)S 154-160的评述)。气道平滑肌上的M3受体介导收缩，因此，介导支气管收缩。刺激定位于粘膜下腺的M3受体引起粘液分泌。
在包括哮喘和COPD在内的多种不同病理生理学状态中，已经注意到经毒蕈碱性乙酰胆碱受体的信号传递的增加。在COPD中，迷走神经张力(vagal tone)会增加(Gross et al.1989，Chest；96：984-987)和/或如果施用于水肿的或者载有粘液的气道壁之上，迷走神经张力会由于几何原因而引起更高程度的阻塞(Gross et al.1984，Am Rev Respir Dis；129：856-870)。另外，炎性症状也会引起抑制性M2受体活性的丧失，这会导致迷走神经刺激之后的乙酰胆碱释放水平的增加(Fryer et al，1999，Life Sci.，64，(6-7)449-455)。所产生的M3受体活性增加，导致气道阻塞的增强。因而，鉴别有效的毒蕈碱性受体拮抗剂，对于在牵涉有M3受体活化增强的疾病的治疗性处置将是是有益的。实际上，目前的治疗策略支持对定期使用M3拮抗剂-支气管扩张药作为COPD患者的一线疗法(Pauwels et al.2001，Am Rev Respir Crit Care Med；163：1256-1276)。
此外还证实了，由于膀胱收缩过强所引起的失禁是由刺激增加的M3mAChR介导的。因而，M3 mAChR拮抗剂可用于治疗这些mAChR-介导的疾病。
尽管大量证据支持使用抗毒蕈碱性受体疗法来治疗气道疾病病症，但是用于临床肺部适应症的抗毒蕈碱性化合物却很少。因而，仍然需要能够阻断M3毒蕈碱性受体的新化合物，特别是那些作用期限长、能够实现每日给药一次方案的化合物。由于毒蕈碱性受体广泛地分布于身体各处，所以能够将抗胆碱能药直接递送至呼吸道是有利的，因为这可以降低给药的剂量。作用期限长且保留在受体上或肺部中的局部活性化合物的设计和使用将会减少在用相同药物系统给药时所发现的有害副作用。
噻托铵(SpirivaTM)是目前市场上销售的长效毒蕈碱性拮抗剂，用于治疗慢性阻塞性肺疾病，通过吸入途径给药。
噻托铵
另外，异丙托铵也是市售的毒蕈碱性拮抗剂，用于治疗COPD。
Figure G2008800120839D00022
异丙托铵
Chem.Pharm.Bull.27(12)3149-3152(1979)和J.Pharm.Sci 69(5)534-537(1980)记载了具有类阿托品活性的呋喃基衍生物。
Med.Chem.Res 10(9)，615-633(2001)记载了作为毒蕈碱性拮抗剂的异噁唑和Δ2-异噁唑啉。
WO97/30994记载了作为毒蕈碱性受体拮抗剂的噁二唑和噻二唑。
EP0323864记载了作为毒蕈碱性受体调节剂的连接到单环或二环上的噁二唑。
发明内容
本发明提供式(I)化合物：
Figure G2008800120839D00031
式中
R2为H、-(Z)p-R7、-Z-Y-R7或-Y-R7；
p为0或1；
R4和R5独立地选自：芳基、芳基稠合的杂环烷基(aryl-fused-heterocycloalkyl)、杂芳基、C1-C6-烷基和环烷基；
R6为-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、氰基、CONR1R9或者氢原子；
W、V和A之一为N或NR11；W、V和A中的另一个为N、O、S或CR8；以及W、V和A中的最后一个为N或CR8；
X为C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基；
R7为C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、杂环烷基或环烷基；
t、u和v独立地选自1、2或3，条件是t、u和v不能同时全部为1；
Z为C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基；
Y为氧原子、基团-OC(O)-、基团-N(H)C(O)-或基团-S(O)n；
n为0、1或2；
R1、R8、R9和R11独立地为氢原子或C1-C6-烷基；以及
D-为药学上可接受的反离子；
其中，除非另外说明，每次出现的烷基、烯基、杂环烷基、芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、环烷基、烷氧基、亚烷基、亚烯基、亚炔基或芳基稠合的环烷基可任选地被取代；以及
其中每个亚烯基链在可能的情况下包含至多2个碳-碳双键，每个亚炔基链在可能的情况下包含至多2个碳-碳叁键。
在一具体方面，本发明提供本申请中所定义的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供本申请中所定义的式(I)化合物的前药，或者其药学上可接受的盐。
又一方面，本发明提供本申请中所定义的式(I)化合物的N-氧化物，或者其前药或药学上可接受的盐。
再一方面，本发明提供本申请中所定义的式(I)化合物的溶剂化物(如水合物)，或者其N-氧化物、前药或药学上可接受的盐。
应当理解，在上面的式(I)化合物中，取代基R2可以连接在氮杂二环的任何碳原子上。
应当理解，R4、R5和R6所连接的碳原子可以是不对称中心，所以本发明的化合物可以呈单独对映异构体的形式或者对映异构体混合物的形式。这种情况下，本发明的两种对映异构体一般都对M3受体具有亲和力，尽管按照对M3受体的效力和/或对M2受体的选择性的原则，一般优选一个对映异构体。
本发明的化合物可用于治疗或预防牵涉有毒蕈碱性受体的活化的疾病，例如，本发明的化合物可用于治疗多种适应症，包括但不限于：
呼吸道病症，如慢性阻塞性肺部疾病(也称作慢性阻塞性肺疾病或COPD)、所有类型的慢性支气管炎(包括与其相关的呼吸困难)、哮喘(变应性哮喘和非变应性哮喘；“喘鸣-婴儿综合征(wheezy-infant syndrome)”)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性呼吸阻塞、支气管高反应性(bronchialhyperactivity)、肺纤维化、肺气肿和变应性鼻炎、由其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)引起的气道高反应性的恶化，或尘肺病(pneumoconiosis)(例如矾土肺(aluminosis)、炭末沉着(anthracosis)、石棉肺(asbestosis)、石末肺(chalicosis)、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、铁沉着(siderosis)、矽肺(silicosis)、烟草尘肺(tabacosis)和棉尘肺(byssinosis)；
胃肠道病症，如肠应激综合征(irritable bowel syndrome)；痉挛性结肠炎(spasmodic colitis)；胃十二指肠溃疡(gastroduodenal ulcers)；胃肠痉挛(gastrointestinal convulsions)或蠕动亢进(hyperanakinesia)；憩室炎(diverticulitis)；伴随胃肠平滑肌痉挛的疼痛(pain accompanying spasms ofgastrointestinal smooth musculature)；伴随排尿障碍的尿道疼痛(urinary-tractdisorders accompanying micturition disorders)，所述排尿障碍包括神经原性尿频(neurogenic pollakisuria)、神经原性膀胱障碍(neurogenic bladder)、夜间遗尿症(nocturnal enuresis)、受心理影响的膀胱障碍(psychosomatic bladder)、与膀胱痉挛或慢性膀胱炎有关的失禁(incontinence associated with bladderspasms or chronic cystitis)、尿急(urinary urgency)或尿频(pollakiuria)；运动病(motion sickness)；以及
心血管病症，如迷走神经引起的窦性心动过缓(vagally induced sinusbradycardia)。
另一方面，本发明的化合物可用于治疗或预防呼吸道病症，如慢性阻塞性肺部疾病(也称作慢性阻塞性肺疾病，COPD)、所有类型的慢性支气管炎(包括与其相关的呼吸困难)、哮喘(变应性哮喘和非变应性哮喘；‘喘鸣-婴儿综合征’)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性呼吸阻塞、支气管高反应性、肺纤维化、肺气肿、变应性鼻炎、由其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)引起的气道高反应性的恶化、尘肺病(例如矾土肺、炭末沉着、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁沉着、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺)。
对于呼吸病症的治疗，通常优选吸入给药，这种情况下，经常优选给药季铵盐形式的化合物(I)。多数情况下，就典型剂量而言，经吸入给药的本发明的季铵盐的作用持续时间可以大于12小时，甚至大于24小时。对于胃肠道病症和心血管病症的治疗，可以优选胃肠外给药途径，通常采用经口给药途径。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面是本发明的化合物在制备用于治疗或预防牵涉有毒蕈碱性M3受体活性的疾病或症状的药物中的用途。牵涉有毒蕈碱性M3受体活性的疾病或症状包括呼吸道病症、胃肠道病症和心血管病症。这类疾病和症状的具体实例包括上面所列举的那些。
本发明的又一方面提供用于治疗或预防牵涉有毒蕈碱性M3受体活性的疾病或症状的本发明的化合物。牵涉有毒蕈碱性M3受体活性的疾病或症状包括呼吸道病症、胃肠道病症和心血管病症。这类疾病和症状的具体实例包括上面所列举的那些。
本发明的又一方面提供治疗牵涉有M3毒蕈碱性受体活性的疾病或症状的方法，包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。牵涉有毒蕈碱性M3受体活性的疾病或症状包括呼吸道病症、胃肠道病症和心血管病症。这类疾病和症状的具体实例包括上面所列举的那些。
本发明的又一方面提供用于治疗的本发明的化合物。
定义的说明
除非在采用它们的上下文中另外限定，否则下列术语用于本申请时具有如下含义：
“酰基”意指烷基-CO-，其中烷基如本申请中所描述的。示例性的酰基包括-COCH3和-COCH(CH3)2。
“酰氨基”意指酰基-NR-，其中R和酰基如本申请中所描述的。示例性的酰氨基包括-NHCOCH3和-N(CH3)COCH3。
“烷氧基”和“烷基氧基”意指烷基-O-，其中烷基如下面所描述的。示例性的烷氧基包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OC2H5)。
“烷氧基羰基”意指烷基-OCO-，其中烷基如下面所定义的。示例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“烷基”，作为基团或者基团的一部分，意指直链或支链的饱和烃基，其链中具有1～12个，通常是1～6个碳原子。示例性的烷基包括甲基、乙基、丙-1-基和丙-2-基。
“烯基”，作为基团或者基团的一部分，意指直链或支链烃基，其链中具有2～12个，通常是2～6或者2～4个碳原子以及一或多个碳-碳双键。示例性的烯基包括乙烯基、丙-1-烯基以及丙-2-烯基。
“烷基氨基”意指烷基-NH-，其中烷基如上面所定义的。示例性的烷基氨基包括甲基氨基和乙基氨基。
“亚烷基”意指-烷基-，其中烷基如前面所定义的。示例性的亚烷基包括-CH2-、-(CH2)2-以及-C(CH3)HCH2-。
“亚烯基”意指-烯基-，其中烯基如前面所定义的。示例性的亚烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-以及-CH2CH＝CH-。
“亚炔基”意指-炔基-，其中炔基意指直链或支链烃基，其链中具有2～12，通常是2～6个或者2～4个碳原子以及一或多个碳-碳叁键。示例性的亚炔基包括乙炔基和丙炔基。
“烷基亚磺酰基”意指烷基-SO-，其中烷基如上面所定义的。示例性的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”或“磺酰基”各自意指烷基-SO2-，其中烷基如上面所定义的。示例性的烷基磺酰基包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
“烷硫基”意指烷基-S-，其中烷基如上面所定义的。示例性的烷硫基包括甲硫基和乙硫基。
“氨基酰基”意指NRR-CO-基团，其中R如本申请中所描述的。示例性的氨基酰基包括-CONH2和-CONHCH3。
“氨基烷基”意指NH2烷基-，其中烷基如前面所述。示例性的氨基烷基包括-CH2NH2。
“氨基磺酰基”意指NRR-SO2-基团，其中R如本申请中所描述的。示例性的氨基磺酰基包括-SO2NH2和-SO2NHCH3。
“芳基”，作为基团或者基团的一部分，意指任选取代的单环或者多环的芳族碳环部分，其具有6～14个碳原子，通常具有6～10个碳原子，如苯基或萘基。苯基是典型的芳基。该芳基，特别是苯基，可被一或多个取代基所取代。
“芳基烷基”意指芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如前面所述。典型的芳基烷基包含C1-4烷基部分。示例性的芳基烷基包括苄基，苯乙基，以及萘甲基。
“芳基烷氧基”意指芳基-烷基氧基-基团，其中芳基和烷基氧基部分如前面所述。典型的芳基烷氧基包含C1-4烷基部分。示例性的芳基烷基包括苄氧基。
“芳基稠合的环烷基”意指单环芳基环(如苯基)稠合到环烷基上，其中芳基和环烷基如本申请中所描述的。示例性的芳基稠合的环烷基包括四氢萘基和茚满基。芳基和环烷基环可各自被一或多个取代基所取代。芳基稠合的环烷基可通过任何可用的碳原子连接到化合物的余下部分。
“芳基稠合的杂环烷基”意指单环芳基环(如苯基)稠合到杂环烷基上，其中芳基和杂环烷基如本申请中所描述的。示例性的芳基稠合的杂环烷基包括四氢喹啉基、二氢吲哚基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基和异吲哚酮基。芳基和杂环烷基环可各自被一或多个取代基所取代。芳基稠合的杂环烷基可通过任何可用的碳原子或氮原子连接到化合物的余下部分。
“芳氧基”意指芳基-O-，其中芳基如上所述。示例性的芳氧基包括苯氧基。
“环状胺”意指环碳原子之一被氮所取代的任选取代的3～8元单环环烷基环系，并且所述环系可任选地包含选自O、S或NR(这里R如本申请中所述)的其它杂原子。示例性的环状胺包括吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，以及N-甲基哌嗪。环状胺基团可以被一或多个取代基所取代。
“环烷基”意指任选取代的饱和单环或二环环系，其具有3～12个碳原子，通常具有3～8个碳原子，更通常具有3～6个碳原子。示例性的单环环烷基包括环丙基，环戊基，环己基，以及环庚基。环烷基可以被一或多个取代基所取代。
“二烷基氨基”意指-N(烷基)2基团，其中烷基如上面所定义的。示例性的二烷基氨基包括二甲基氨基和二乙基氨基。
“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。通常为氟或氯。
“卤代烷氧基”意指其中烷基被一或多个卤原子所取代的烷基-O-。示例性的卤代烷基包括三氟甲氧基和二氟甲氧基。
“卤代烷基”意指被一或多个卤原子取代的烷基。示例性的卤代烷基包括三氟甲基。
“杂芳基”，作为基团或者基团的一部分，意指任选取代的芳族单环或多环有机部分，其具有5～14个环原子，通常是5～10个环原子，其中一或多个环原子是除碳之外的其它元素，例如氮、氧或硫。该基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基以及三唑基。杂芳基可以被一或多个取代基所取代。杂芳基可通过任何可用的碳原子或氮原子连接到化合物的余下部分。
“杂芳基烷基”意指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基部分如前面所述。典型的杂芳基烷基包含低级烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括吡啶基甲基。
“杂芳基烷氧基”意指杂芳基-烷基氧基-，其中杂芳基和烷基氧基部分如前面所述。典型的杂芳基烷氧基包含低级烷基部分。示例性的杂芳基烷氧基包括吡啶基甲氧基。
“杂芳氧基”意指杂芳氧基-基团，其中杂芳基如前面所述。示例性的杂芳氧基包括吡啶氧基。
“杂环烷基”意指：(i)任选取代的包含一或多个选自O、S或NR的杂原子的4～8元环烷基；(ii)包含CONR或CONRCO的4～8元环烷基(该基团的实例包括琥珀酰亚胺基和2-氧代吡咯烷基)。杂环烷基可以被一或多个取代基所取代。杂环烷基可通过任何可用的碳原子或氮原子连接到化合物的余下部分。
作为基团的“低级烷基”，除非另外说明，意指可以是直链或支链的且链中具有1～4个碳原子的脂族烃基，即甲基、乙基、丙基(丙基或异丙基)或者丁基(丁基、异丁基或叔丁基)。
“磺酰基氨基”意指基团磺酰基-NR-，其中R和磺酰基如本申请中所描述的。示例性的磺酰基氨基包括-NHSO2CH3。
上述所有定义中的取代基名称R意指本申请中所述的氢、烷基、芳基或杂芳基，如果基团上存在两个基团R(例如在-SO2-NRR中)，则基团R可以相同或相异。
“药学上可接受的盐”意指生理学或毒理学上容许的盐，在适当的情况下包括药学上可接受的碱加成盐，药学上可接受的酸加成盐，以及药学上可接受的季铵盐。例如，(i)如果本发明的化合物包含一或多个酸性基团如羧基，则可以形成的药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或者与有机胺如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(如赖氨酸)等形成的盐；(ii)如果本发明的化合物包含碱性基团如氨基，则可以形成的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐等；(iii)如果本发明的化合物包含季铵基团，则可接受的反离子可以为，例如，氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根(tosylate)、萘二磺酸根(萘-1，5-二磺酸根或萘-1-(磺酸)-5-磺酸根)、乙二磺酸根(乙烷-1，2-二磺酸根或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸根)、羟乙基磺酸根(2-羟基乙磺酸根)、昔萘酸根、对乙酰氨基苯甲酸根(p-acetamidobenzoates)、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、马来酸根、延胡索酸根、乙酰氨基苯甲酸根、琥珀酸根等；其中季铵根的数目平衡药学上可接受的反离子D-，使得式(I)化合物没有净电荷。
应当理解，当本申请中提到本发明的化合物时，其意思是还包括药学上可接受的盐。
“前药”意指可在体内通过代谢手段(如水解、还原或氧化)转化成本发明的化合物的化合物。适于形成前药的基团记载于The Practice of MedicinalChemistry，2nd Ed.pp561-585(2003)和F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18，379(1987)中。
应当理解，当本申请中提到本发明的化合物时，其意思是还包括前药形式。
“饱和的”涉及没有碳-碳双键或碳-碳叁键的化合物和/或基团。
上面提及的环状基团，即芳基、杂芳基、环烷基、芳基稠合的环烷基、杂环烷基、芳基稠合的杂环烷基和环状胺是未取代的或者被一或多个相同或不同的取代基所取代。任选取代基的具体实例包括-Cl，-F，CH3，-OCH3，-OH，-CN，-COOCH3，-CONH2，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2。一般地，该取代基可分为两类：
(a)第一类取代基包括酰基(如-COCH3)，烷氧基(如-OCH3)，烷氧基羰基(如-COOCH3)，烷基氨基(如-NHCH3)，烷基亚磺酰基(如-SOCH3)，烷基磺酰基(如-SO2CH3)，烷硫基(如-SCH3)，-NH2，氨基酰基(如-CON(CH3)2)，氨基烷基(如-CH2NH2)，氰基，二烷基氨基(如-N(CH3)2)，卤素，卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)，卤代烷基(如-CF3)，烷基(如-CH3或-CH2CH3)，-OH，-CHO，-COOH，-NO2，氨基酰基(如-CONH2、-CONHCH3)，氨基磺酰基(如-SO2NH2、-SO2NHCH3)，酰氨基(如-NHCOCH3)，以及磺酰氨基(如-NHSO2CH3)；
(b)第二类取代基包括芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)，芳基，杂芳基，杂环烷基，杂芳基烷基，环状胺(如吗啉)，芳氧基，杂芳氧基，芳基烷氧基(如苄氧基)，以及杂芳基烷氧基，所有取代基的环状部分任选被上述任意第一类取代基(如烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基和卤代烷基)所取代。
烷基、烷氧基和烯基可是任选取代的。对烷基和烯基而言，合适的任选取代基包括烷氧基(如-OCH3)，烷基氨基(如-NHCH3)，烷基亚磺酰基(如-SOCH3)，烷基磺酰基(如-SO2CH3)，烷硫基(如-SCH3)，-NH2，氨基烷基(如-CH2NH2)，芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)，氰基，二烷基氨基(如-N(CH3)2)，卤素，卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)，卤代烷基(如-CF3)，-OH，-CHO，以及-NO2。对于烷氧基而言，合适的任选取代基包括烷基氨基(如-NHCH3)，烷基亚磺酰基(如-SOCH3)，烷基磺酰基(如-SO2CH3)，烷硫基(如-SCH3)，-NH2，氨基烷基(如-CH2NH2)，芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)，氰基，二烷基氨基(如-N(CH3)2)，卤素，卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)，卤代烷基(如-CF3)，烷基(如-CH3或-CH2CH3)，-OH，-CHO，以及-NO2。
亚烷基或亚烯基可以是任选取代的。合适的任选取代基包括烷氧基(如-OCH3)，烷基氨基(如-NHCH3)，烷基亚磺酰基(如-SOCH3)，烷基磺酰基(如-SO2CH3)，烷硫基(如-SCH3)，-NH2，氨基烷基(如-CH2NH2)，芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)，氰基，二烷基氨基(如-N(CH3)2)，卤素，卤代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)，卤代烷基(如-CF3)，烷基(如-CH3或-CH2CH3)，-OH，-CHO，以及-NO2。
本发明的化合物可以以一或多种几何异构、光学异构、对映异构体、非对映异构体和互变异构体形式存在，包括但不限于顺式-和反式-型，E-和Z-型，R-、S-和内消旋-型，酮-和烯醇-型。除非另外说明，当提及具体的化合物时，其意思是包括所有这些同分异构形式，包括其外消旋混合物和其它混合物。如果合适，这类异构体可通过应用或适应已知的方法(如色谱法和重结晶法)由其混合物中分离出来。如果合适，这类异构体可通过应用或适应已知的方法(如非对称合成)制备。
本发明还包括式(I)化合物的子集，其中：
R4和R5独立地选自：芳基，杂芳基，C1-C6-烷基，以及环烷基；
R6为-OH；以及
R7为芳基，杂芳基或杂环烷基，
其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基如前面所定义的。
本发明还包括式(I)化合物的又一子集，其中：
R2选自：-(Z)p-R7，-Z-Y-R7，以及-Y-R7；
P为1；
R4和R5独立地选自：芳基和环烷基；
R6为-OH；
W为N，V和A之一为N、O或S，以及V和A中的另一个为N或CR8；
X为C1-C4-亚烷基；
R7为C2-C6-烯基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C8-烷基)-，或者杂芳基(C1-C8-烷基)-；
t、u和v为2；
Z为C1-C4-亚烷基；
Y为氧原子或基团-S(O)n；以及
n为0；
其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基如前面所定义的。
本发明还包括式(I)化合物：
Figure G2008800120839D00121
式中
R2为H、-(Z)p-R7、-Z-Y-R7或-Y-R7；
p为0或1；
R4和R5独立地选自：芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基和环烷基；
R6为-OH，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基-C1-C6-烷基，氰基，基团CONR1R9或氢原子；
W、V和A之一为N或NR11，W、V和A中的另一个为N、O、S或CR8，以及W、V和A中的最后一个为N或CR8；
X为C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基；
R7为C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、杂环烷基或环烷基；
t、u和v独立地选自1、2或3，条件是t、u和v不能同时全部为1；
Z为C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基；
Y为氧原子、基团-OC(O)-、基团-N(H)C(O)-或基团-S(O)n；
n为0、1或2；
R1、R8、R9和R11独立地为氢原子或C1-C6-烷基；以及
D-为药学上可接受的反离子；
其中每次出现的烷基可任选被一或多个取代基所取代，该取代基选自：C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，CN，以及卤素；以及每次出现的烯基、杂环烷基、芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、环烷基、烷氧基、亚烷基、亚烯基、亚炔基或者芳基稠合的环烷基可任选被一或多个取代基所取代，该取代基选自：C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，CN，以及卤素；以及
其中每个亚烯基链在可能的情况下包含至多2个碳-碳双键。而每个亚炔基链在可能的情况下包含至多2个碳-碳叁键。
本发明还包括下列可供选择的实施方案及其组合：
基团R 2
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2为基团-(Z)p-R7，p为1，以及-Z-为直链或支链的亚烷基，其通过至多4个(例如至多2个)碳原子的链连接氮杂二环和-R7。在这些情况下，R7通常为环状的亲油基团，如苯基，苄基，二氢苯并呋喃基或苯乙基(其中苯环如文中所述任选被取代)。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2为基团-Y-R7，以及Y为氧或硫原子。在这些情况下，R7通常为环状的亲油基团，如苯基，苄基，二氢苯并呋喃基或苯乙基(其中苯环如文中所述任选被取代)。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2选自：-(Z)p-R7，-Z-Y-R7，以及-Y-R7。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2选自-Z-Y-R7和-Y-R7。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2为-(Z)p-R7。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2为-Y-R7。
在进一步可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R2为H。
基团R 4 、R 5 和R 6
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R4和R5独立地为芳基(如苯基)，C4-C8环烷基(如环戊基或环己基)，或者杂芳基(如噻吩基)。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R4为芳基(如苯基)或杂芳基(如噻吩基)。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R5为C4-C8环烷基(如环戊基或环己基)，或者杂芳基(如噻吩基)。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R4为芳基(例如苯基)，而R5为C4-C7环烷基(例如环戊基或环己基)。
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R6为羟基，C1-C4烷基(如甲基)，C1-C4烷氧基(如甲氧基)，或者氰基。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R6选自：-OH，氢原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基甲基，氰基，或者基团CONR9 2。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R6为-OH。
在一个可供选择的实施方案中，式(I)化合物包括具有特定的R4和R5的组合(特别是当R6为-OH时)的化合物，其中这些组合为(i)R4和R5各自为任选取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基，如吡啶基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，特别是噻吩基如噻吩-2-基；(ii)R4和R5各自是任选取代的苯基；(iii)R4和R5之一是任选取代的苯基，而另一个是环烷基，如环丙基、环丁基，特别是环戊基或环己基；以及(iv)R4和R5之一是任选取代的具有5或6个环原子的单环杂芳基如吡啶基、噻吩基、噁唑基噻唑基或呋喃基，另一个为环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R4和R5二者均为苯基，而R6为-OH。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R4和R5之一为苯基，R4和R5中的另一个为环烷基，以及R6为-OH。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R4和R5之一为苯基，R4和R5中的另一个为环己基，以及R6为-OH。
如前面所述，应当理解，R4、R5和R6所连接的碳原子可以是不对称中心，如此本发明的化合物可以呈单独的对映异构体或者对映异构体的混合物的形式。该碳原子的构型的实例包括：
其中标有*的键与含有W、V和A的环相连。
该碳原子的构型的进一步实例包括：
Figure G2008800120839D00152
其中标有*的键与含有W、V和A的环相连。
基团R 7
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R7为芳基(例如苯基)，芳基稠合的环烷基(例如茚满基)，或者芳基(C1-C8-烷基)-(例如苯基-CH2-或苯基-CH2CH2-)。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R7选自：C2-C6-烯基(例如3-甲基-丁-2-烯基或烯丙基)，芳基(例如苯基)，杂芳基(例如噻吩基)，芳基(C1-C8-烷基)-(例如苯基-CH2-或苯基-CH2CH2-)，或者杂芳基(C1-C8-烷基)-(例如噻吩基-CH2-)。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R7选自：
·C1-C6-烷基，如甲基，乙基，正或异丙基，正、仲或叔丁基；
·任选取代的芳基如苯基或萘基，或者芳基稠合的杂环烷基如3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基或二氢苯并呋喃基；
·任选取代的杂芳基如吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基以及吲唑基；
·任选取代的芳基(C1-C6-烷基)-，如其中的芳基部分为前面具体提及的任何芳基且-(C1-C6-烷基)-部分为-CH2-或-CH2CH2-的基团；
·任选取代的芳基稠合的环烷基，如茚满基或1，2，3，4-四氢萘基；
·任选取代的杂芳基(C1-C8-烷基)-，如其中的杂芳基部分为前面具体提及的杂芳基且-(C1-C6-烷基)-部分为-CH2-或-CH2CH2-的基团；以及
·任选取代的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
基团R 8
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R8为氢。
基团R 1 和R 9
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中每次出现的R1和R9独立地选自：甲基，乙基，或者氢原子。
基团R 11
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R11为氢或C1-C3烷基。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R11为甲基。
基团Y
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中Y为氧原子或基团-S(O)n。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中Y为氧原子。
整数n、p、t、u和v
在一个可选实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中n为1或2。
在另一个可选实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中n为0。
在一个可选实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中p为1。
在一个可选实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中t为2。
在一个可选实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中u为1或2。
在另一个可选实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中u为2。
在一个可选实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中v为2。
环原子W、V和A
在一个可供选择的实施方案中，式(I)化合物中W、V和A的具体组合包括：
(a)W为基团CR8，V为氧原子，以及A为氮原子；
(b)W为基团CR8，V为硫原子，以及A为氮原子；
(c)W为基团CR8，V为氮原子，以及A为氧原子；
(d)W为基团CR8，V为氮原子，以及A为硫原子；
(e)W为氮原子，V为氮原子，以及A为氧原子；
(f)W为氮原子，V为氧原子，以及A为氮原子；
(g)W为氧原子，V为氮原子，以及A为氮原子；
(h)W为氮原子，V为基团CR8，以及A为氧原子；
(i)W为氮原子，V为基团CR8，以及A为硫原子；
(j)W为基团N-R11，V为基团CR8，以及A为氮原子；
(k)W为氮原子，V为氧原子，以及A为基团CR8；
(l)W为基团NR11，V为氮原子，以及A为基团CR8；
(m)W为氧原子，V为氮原子，以及A为基团CR8；
(n)W为氮原子，V为硫原子，以及A为氮原子；
(o)W为氮原子，V为氮原子，以及A为硫原子；
(p)W为硫原子，V为氮原子，以及A为氮原子；
(q)W为氮原子，V为基团CR8，以及A为基团NR11。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中含W、V和A的5-元环选自：
Figure G2008800120839D00171
式中标有*的键与基团R4R5R6C-相连；标有**的键与基团-XN+相连；以及R11如本申请中所定义的。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中含W、V和A的5-元环选自：
Figure G2008800120839D00181
式中标有*的键与基团R4R5R6C-相连；标有**的键与基团-XN+相连；以及R11如本申请中所定义的。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中含W、V和A的5-元环选自：
式中标有*的键与基团R4R5R6C-相连；标有**的键与基团-XN+相连；以及R11如本申请中所定义的。
在进一步可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中含W、V和A的5-元环选自：
Figure G2008800120839D00183
式中标有*的键与基团R4R5R6C-相连；标有**的键与基团-XN+相连。
基团X
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中X为C1-C4-亚烷基。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中X为C1-C3亚烷基。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中X为亚乙基或亚甲基。
在又一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中X为亚甲基。
基团Z
在一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中Z为C1-C4亚烷基(-(CH2)1-4-)，其链上至多3个碳原子任选被甲基取代。
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中Z为亚乙基或亚甲基。
氮杂二环基团
在一可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中基团
Figure G2008800120839D00191
选自：
Figure G2008800120839D00192
在另一个可供选择的实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中基团
Figure G2008800120839D00193
在本申请所定义的式(I)化合物中，基团R2可以连接在氮杂二环基团的任何碳原子上。在一个可供选择的实施方案中，本发明提供具体连接点如下的化合物：
Figure G2008800120839D00194
应当理解，某些氮杂二环基团，或者固有地或者在被基团R2适当取代时，以对映异构体或非对映异构体基团的形式存在。所有这些基团均视作本发明的化合物的部分。这些基团的实例包括：
Figure G2008800120839D00195
本发明的化合物的实例包括本申请实施例中的那些化合物。
本发明的化合物的具体实例包括：
1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噻唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[5-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-甲基-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯乙基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
3-苄基硫基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氯-苄氧基)-1-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3，4-二氯-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(噻吩-3-基甲氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环辛基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环丁基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-烯丙氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(2-氟-苄氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
3-烯丙氧基甲基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氟-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄基硫基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氟-苯基硫基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-[((E)-丁-2-烯基)氧基]-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(噻吩-3-基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-异丁基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-(环丁基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄基硫基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄基硫基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氟-苄氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及包含以本发明的化合物为活性组分的药物制剂。其它化合物可与本发明的化合物组合，用于治疗或预防肺部的炎性疾病。因而，本发明还涉及药物组合物，该药物组合物用于治疗或预防呼吸道病症，如慢性阻塞性肺部疾病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿及变应性鼻炎，并且包含治疗有效量的本发明的化合物以及一种或多种其它治疗剂。
其它化合物可与本发明的化合物组合，用于治疗或预防肺部的炎性疾病。因此，本发明包括上文所述的本发明的药剂与一种或多种消炎药、支气管扩张药、抗组胺剂、减充血剂或止咳剂的组合，上文所述的本发明的药剂与所述的组合药剂存在于相同或不同的药物组合物中，并且分开或者同时给药。典型的组合具有两种或三种不同的药物组分。适合与本发明的化合物进行组合治疗的治疗剂包括：
一种或多种支气管扩张药，如PDE3抑制剂；
甲基黄嘌呤，如茶碱；
其它毒蕈碱性受体拮抗剂；
皮质类固醇，例如丙酸氟替卡松，环索奈德，糠酸莫米松或布地奈德，或者WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中记载的类固醇；
非类固醇类糖皮质激素受体激动剂；
β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(柳丁氨醇)，沙美特罗，间羟异丙肾上腺素，间羟叔丁肾上腺素，非诺特罗，丙卡特罗，卡莫昔罗，茚达特罗，福莫特罗，酒石酸福莫特罗，吡库特罗，GSK-159797，GSK-597901，GSK-159802，GSK-64244，GSK-678007，TA-2005，以及EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00/075114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/89892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471中的化合物；
白细胞三烯调节剂，例如孟鲁司特，扎鲁司特或普仑司特；
蛋白酶抑制剂，例如基质金属蛋白酶抑制剂如MMP12，以及TACE抑制剂如马立马司他，DPC-333，GW-3333；
人中性白细胞弹性酶抑制剂，如西维来司他，以及WO04/043942，WO05/021509，WO05/021512，WO05/026123，WO05/026124，WO04/024700，WO04/024701，WO04/020410，WO04/020412，WO05/080372，WO05/082863，WO05/082864，WO03/053930中所记载的化合物；
磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，例如罗氟司特，阿罗茶碱，西洛司特，ONO-6126或IC-485；
磷酸二酯酶-7抑制剂；
止咳剂，如可待因或右旋吗吩烷(dextramorphan)；
激酶抑制剂，特别是P38MAP激酶抑制剂；
P2X7拮抗剂；
iNOS抑制剂；
非类固醇抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或优洛芬；
多巴胺受体拮抗剂；
TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体如英利昔单抗和CDP-870，以及TNF受体免疫球蛋白分子如依那西普(Enbrel)；
A2a激动剂，如EP1052264和EP1241176中所记载的；
A2b拮抗剂，如WO2002/42298中所记载的；
趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1好CCR8的拮抗剂，如SB-332235，SB-656933，SB-265610，SB-225002，MCP-1(9-76)，RS-504393，MLN-1202，INCB-3284；
调节类前列腺素受体的作用的化合物，例如PGD2(DP1或CRTH2)，或者血栓烷A2拮抗剂eg ramatrobant；
调解Th1或Th2功能的化合物，例如，PPAR激动剂；
白细胞介素1受体拮抗剂，如阿那白滞素(Kineret)；
白细胞介素10激动剂，如伊洛白介素；
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)，例如罗苏伐他汀，美伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀或氟伐他汀；
粘液调节剂，如INS-37217，地夸磷索(diquafosol)，sibenadet，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956，吉非替尼；
抗感染药(抗菌或抗病毒)，以及抗过敏药包括但不限于抗组胺药。
第一和第二活性组分的重量比可以是变化的，并且取决于各活性成分的有效剂量。一般使用各自的有效剂量。
可以采用任何适宜的给药途径，以便提供哺乳动物尤其是人以有效剂量的本发明的化合物。在治疗应用中，活性化合物可通过任何方便、适宜或有效的途径给药。适宜的给药途径是本领域的技术人员熟知的，包括经口给药、静脉内给药、直肠给药、注射给药、局部给药、经眼给药、经鼻给药、含服给药和肺部给药。
当然，本发明的化合物的治疗或预防剂量的大小随各种因素而变化，这些因素包括所使用的具体化合物，患者的体重、饮食、健康状况和性别，给药时间，给药途径，排泄速度，其它药物的使用，以及要治疗的疾病的严重性。一般地，吸入剂按单次剂量或分次剂量的日剂量范围为约0.1μg至约10mg/kg人体重量，通常为0.1μg至约0.5mg/kg，更通常为0.1μg至50μg/kg。另一方面，在某些情况下下需要使用超出这些界限的剂量。适于吸入给药的组合物是已知的，其可以包含众所周知的用于这类组合物的载体和/或稀释剂。该组合物可包含0.01-99％重量的活性化合物。通常，单位剂量包含数量为1μg至10mg的活性化合物。对于经口给药，适宜的剂量为10μg/kg至100mg/kg，通常为40μg/kg至4mg/kg。
本发明的又一方面提供药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。术语“组合物”，在药物组合物中，意欲包括含活性组分和组成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产物，以及通过一种或多种成分的结合、络合或集合，或者通过一种或多种成分的离解，或者通过一种或多种成分的其它类型反应或相互作用而直接或间接得到的产物。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物，其它活性组分，以及药学上可接受的赋形剂而得到的任何组合物。
本发明的药物组合物包含作为活性组分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，还可以包含药学上可接受的载体及任选的其它治疗剂。术语“药学上可接受的盐”意指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸以及有机碱或酸)制成的盐，以及由药学上可接受的反离子制成的化合物的季铵盐。
对于吸入递药，活性化合物通常呈微粒形式。它们可通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种方法制备。
举例来说，本发明的组合物可以制成雾化器递药的悬浮液或者制成于液体喷射剂中的气溶胶，例如用于压力定量的气雾剂(PMDI)。适用于PMDI的喷射剂是本领域的技术人员熟知的，包括CFC-12，HFA-134a，HFA-227，HCFC-22(CCl2F2)，以及HFA-152(C2H4F2)和异丁烷。
在本发明的具体实施方案中，本发明的组合物为利用干粉吸入装置(DPI)递药的干粉形式。多种类型的DPI是已知的。
用于递药的微粒可与帮助递送和释放的赋形剂一起配制。例如，在干粉制剂中，微粒可与帮助从DPI流入肺部的大的载体颗粒一起配制。适宜的载体颗粒是已知的，并且包括乳糖颗粒，它们可以具有大于90μm的质量中值空气动力学直径。
对于以气溶胶为基础的制剂，其例子为：
本发明的化合物24mg/罐；
卵磷脂，NF Liq.Conc.1.2mg/罐；
三氯氟甲烷，NF 4.025g/罐；
二氯二氟甲烷，NF 12.15g/罐。
活性化合物可依据所用吸入器系统的说明给药。除活性化合物之外，给药剂型还可以包含赋形剂，例如，喷射剂(如计量气雾剂情形下的氟利昂)，表面活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，调味剂，充填剂(如干粉吸入装置情形下的乳糖)，或者合适情况下的其它活性化合物。
对于吸入剂而言，现有多种系统，通过这些系统，利用适于患者的吸入技术，可以产生和给药最佳粒径的气溶胶。除了可以利用转接件(衬套，膨胀器)和梨形容器(如
Figure G2008800120839D00291
，
Figure G2008800120839D00292
)以及发射压力喷雾的用于计量气溶胶的自动装置(
Figure G2008800120839D00293
)(尤其是在干粉吸入器的情况下)之外，还可以采用多种技术方案(如
Figure G2008800120839D00294
，
Figure G2008800120839D00295
，
Figure G2008800120839D00296
或如EP-A-0505321中所述的吸入器)。此外，本发明的化合物可以用多室装置递送，故允许递送组合药剂。
合成方法
本发明的化合物可利用适当的原料根据下面的反应方案和实施例的方法制备，并且以下面的具体实例举例说明。此外，利用本公开中所述的方法，本领域的技术人员容易制备本发明的其它化合物。然而，实施例中举例的化合物不应解释为构成本发明的唯一的种类。实施例进一步说明了本发明的化合物的制备详情。本领域的技术人员容易理解，可以使用下列制备方法的条件和工艺的各种已知的变体制备这些化合物。
本发明的化合物可以其药学上可接受的盐的形式(如本申请前面内容中所描述的盐)分离。可能需要保护本发明的化合物的制备中所使用的中间体的反应性基团(如羟基、氨基、硫基或羧基)，以避免其不当地参与形成化合物的反应。常规的保护基，例如可以使用T.W.Greene and P.G.M.Wuts in“Protective groups in organic Chemistry”John Wiley and Sons，1999所述的那些保护基。
本发明的化合物可根据反应方案1-11中所示的途径制备。
在接下来的反应方案中，
+NRcRdRe表示
Figure G2008800120839D00301
且R4、R5和D-如式(I)化合物中所定义的；
Figure G2008800120839D00302
反应方案1
Figure G2008800120839D00303
反应方案2
Figure G2008800120839D00311
反应方案3
应当理解的是，一些化合物可包含手性中心，因而存在对映异构体形式，该对映异构体可利用本领域的技术人员熟知的技术通过手性制备性HPLC技术分离，现举例如下。
通式(I-a)的化合物可如下制备由通式(II)的化合物，采用下面针对由式(IV)的化合物制备式(VIII)的化合物所述的方法来制备，
Figure G2008800120839D00312
通常，式(Ia)的化合物由式(VII-a)的化合物制备如下。
通式(II)的化合物可由通式(III-a)的化合物与式(XXIII)的胺反应来制备，通式(III-a)的化合物：
Figure G2008800120839D00313
式中LG表示离去基团如溴、氯、碘；
式(XXIII)的胺
RcRdReN  (XXIII)
式中RcRdReN表示氮杂二环化合物，其中t、u、v和R2如前面所定义：
Figure G2008800120839D00321
该反应可在多种溶剂中进行，通常在THF/DCM的混合物或乙腈/氯仿的混合物中进行，温度范围通常为0℃至回流温度，或者更典型地，在乙腈中于0～50℃的温度进行，最典型地在50℃进行。
LG为溴的式(III-a)的化合物可如下制备：由通式(IV)的化合物与溴化试剂如N-溴琥珀酰亚胺在自由基引发剂如AIBN或过氧化苯甲酰存在下反应，
通式(IV)的化合物：
Figure G2008800120839D00322
该反应可于适宜的溶剂如CCl4中，在一定温度范围，通常是室温至溶剂回流温度进行。
式(IV)的化合物可如下制备：由通式(V)的化合物与酸如盐酸、硫酸或者更具代表性的甲磺酸或三氟甲磺酸，于多种溶剂如THF、DCM、水或更具代表性的1，4-二噁烷中，在一定的温度范围、通常是室温至溶剂回流温度下进行反应来制备，
通式(V)的化合物
可供选择的是，式(IV)的化合物可如下制备：在配位体如三苯基膦和碱如叔丁醇钠存在下，在溶剂如THF中，于室温至溶剂回流温度下，采用钯催化剂如二(二亚苄基丙酮)钯，对通式(V)的化合物进行钯催化环化。
可供选择的是，式(IV)的化合物可由式(XVI)的化合物制备：
Figure G2008800120839D00324
所依据的方法见J.Chem.Soc.1948，1960。通式(XVI)的化合物是已知的，并且可通过已知的方法如Tetrahedron 2002，58(14)，2813中所述的方法，由例如式(XV)的化合物制备。
可供选择的是，式(IV)的化合物可由式(XVII)的化合物制备：
Figure G2008800120839D00331
所依据的方法见J.Org.Chem.，1938，2，319。通式(XVII)的化合物是现有技术中已知的，并且可通过例如GB2214180中所述的已知方法制备。
通式(V)的化合物可如下制备：由通式(VI)的化合物与炔丙胺在适宜的偶联剂如DCC/HOBt存在下或者通过多种其它已知的偶联方法反应，
通式(VI)的化合物：
Figure G2008800120839D00332
可供选择的是，式(VI)的化合物可以转化成例如酰基氯，且酰胺的形成任选在适宜的非亲核碱和相容溶剂存在下于公知条件下进行。通式(VI)的化合物容易得到，或者也可以根据已知的方法制备。
可供选择的是，通式(I-a)的化合物可根据上面对由式(III-a)的化合物制备式(II)的化合物所述的方法，由LG为离去基团的式(VII-a)的化合物制备：
Figure G2008800120839D00333
通式(VII-a)的化合物可根据上面对由式(III-a)的化合物制备式(IV)的化合物所述的类似方法，由式(VIII)的化合物制备：
Figure G2008800120839D00334
通式(VIII)的化合物可通过由式(IV)的化合物与通式(XXII)的化合物反应来制备：
R5M(XXII)
式中M表示金属反离子如Li或MgBr。该反应可在非质子有机溶剂如THF或乙醚中，在一定范围的温度，通常是-78℃至溶剂回流温度下进行。
通式(XXII)的化合物是本领中所熟知的，并且容易得到或者可以提供已知的方法制得。
可供选择的是，式(VIII)的化合物可由式(XIX)的化合物制备：
Figure G2008800120839D00335
所采用的方法是上面对由式(XVII)的化合物制备式(IV)的化合物所述的方法。通式(XIX)的化合物可按已知的方法如GB2214180中所述的方法制备。
可供选择的是，式(VIII)的化合物可由式(XX)的化合物制备：
Figure G2008800120839D00341
所采用的方法是上面所述的由式(IV)的化合物制备式(V)的化合物的方法。
通式(XX)的化合物可由式(XVIII)的化合物，采用上面对由式(VI)的化合物制备式(V)的化合物所述的方法来制备。
式(I-f)的化合物可如下制备：在酸如三氟乙酸存在下，在溶剂如DCM中，于室温至溶剂回流温度下，使由式(I-a)的化合物与还原剂如三乙基硅烷反应。
式(I-h)的化合物可通过式(I-a)的化合物与式(XXIV)的烷化剂的反应来制备：
RfLG(XXIV)
式中Rf为C1-C6-烷基，LG为离去基团如卤素、甲苯磺酸根、甲磺酸根。该反应在碱如氢化钠存在下，在溶剂如THF中，于0℃至溶剂回流温度下进行。
式(I-k)的化合物，可通过式(XIII-a)的化合物与如上所述的适当取代的叔胺反应直接制备。
通式(XIII-a)的化合物可以利用上述对由式(IV)的化合物制备式(III-a)的化合物所述的方法，由式(XII)的化合物制得。
通式(XII)的化合物可由通式(XI)的化合物制备：
Figure G2008800120839D00342
办法是，根据J.Org.Chem.2006，71(8)，3026中所述方法，在溶剂如乙醇中，在室温至溶剂回流温度下，与还原剂如Raney镍反应。
通式(XI)的化合物可由通式(X)的化合物与1-(甲硫基)丙酮反应制备：
条件是根据J.Org.Chem.2006，71(8)，3026中所述方法，在三氟甲磺酸酐存在下，在溶剂如DCM中，在0℃至溶剂回流温度下。
通式(X)的化合物是现有技术中公知的，并且可以提供已知的方法制得或者从商业上得到。
可供选择的是，式(VII-a)的化合物可由式(XVIII)的化合物制得，如下面的反应方案3a所示：
Figure G2008800120839D00351
反应方案3a
LG为溴的式(VII-a)的化合物可如下制备：由式(VIII-a)的化合物与溴在相容溶剂如四氯化碳中，在0℃至溶剂回流温度，通常在0～25℃的温度下反应：
Figure G2008800120839D00352
其中R4和R5的定义同上。
式(VIII-a)的化合物可如下制备：在相容溶剂例如甲苯中，在0～60℃，通常是0～10℃的温度，用非亲核碱如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理式(VII-b)的化合物来制备，
式(VII-b)的化合物：
Figure G2008800120839D00353
其中R4和R5的定义同上。
式(VII-b)的化合物可如下制备：在碘和碱如叔丁醇钾或碳酸钾存在下，在相容溶剂如甲苯中，对式(XX-a)的化合物进行环化来制备，
式(XX-a)的化合物：
Figure G2008800120839D00361
其中R4和R5的定义同上。该反应通常在10～30℃的温度进行。
式(XX-a)的化合物可由式(XVIII)的化合物制备，采用上述对由式(VI)的化合物制备式(V)的化合物所述的类似方法。
应当理解的是，反应方案3和3a中的式(XVIII)的化合物在R4和R5不同的情况下是手性的。如果式(XVIII)的化合物是非外消旋的(单独对映异构体)，则反应方案3和3a构成制备本身为纯手性的式(I-a)的化合物的方法。式(XVIII)的化合物的非外消旋实例是文献中已知的，也可以利用手性色谱法通过分离对映异构体由外消旋物制备，或者通过分离由非外消旋碱形成的非对映异构体盐制备，或者通过不对称合成法制备，参见例如US2004192962；WO2000023414；WO9636584；J.Chromatog.(1988)，450(2)，255-269；J.Chem.Soc C(Organic)(1968)，13，1693-9。
Figure G2008800120839D00362
反应方案4
式(I-b)的化合物可由式(XXVI)的化合物制备，办法是采用与上述反应方案1中由式(VIII)的化合物制备式(I-a)的化合物所使用的反应类似的反应次序。
R4和R5相同的式(XXVI)的化合物可如下制备：在适宜的溶剂如THF或乙醚中，用适宜的有机金属试剂如Grignard试剂处理R为适当烷基(如乙基或甲基)的式(XXV)的化合物。R4和R5不相同的式(XXVI)的化合物可由式(XXV)的化合物制备，办法是转化成中间的酰胺，通常是Weinreb酰胺，并通过其各自的有机金属试剂逐步地引入R4和R5。
式(XXV)的化合物是文献(如Helv.Chim.Acta 1946，29，1957)中已知的化合物。
一般地说，其中W、V和A具有如反应方案5所示数值且R4和R5定义同上的式(I-c)的化合物，可由式(XXIX)的化合物制备，采用上面给出的由式(XXV)的化合物制备式(I-b)的化合物的反应次序。
Figure G2008800120839D00371
V＝O，A＝N，W＝C；
V＝S，A＝N，W＝C；
V＝N，A＝O，W＝C；
V＝N，A＝S，W＝C；
V＝O，A＝C，W＝N；
V＝N，A＝C，W＝N；
V＝N；A＝N；W＝N；
反应方案5
式(XXIX)的化合物可从商业上得到，或者是文献中已知的，例如：
Figure G2008800120839D00372
可供选择的是，式(I-d)的化合物可由式(XXVIII)的化合物制备，采用上面所述的由式(VII-a)的化合物制备式(I-a)的化合物所述的方法：
Figure G2008800120839D00381
反应方案6
式(XXVIII)的化合物可由式(XXXI)的化合物制备，采用与上面的由式(XXV)的化合物制备式(XXVI)的化合物类似的方法。
R通常为甲基或乙基的式(XXXI)的化合物可如下制备：在溶剂如吡啶或氯仿和吡啶的混合物中，在0℃至室温的温度下由式(XXXII)的化合物与氯乙酰氯反应来制备。式(XXXII)的化合物可从商业上得到。
可供选择的是，在反应方案6a中，式(XXVIII)的化合物可由式(XXXIII)的化合物制备，采用上面由式(IV)的化合物制备式(VIII)的化合物所使用的方法。
反应方案6a
式(XXXIII)的化合物由式(XXXIV)的化合物制备，采用上述由式(XXXII)的化合物制备式(XXXI)的化合物所述的方法。式(XXXIV)的化合物是现有技术中已知的，或者容易根据已知的方法制得。
Figure G2008800120839D00391
V＝N，W＝C，A＝S
W＝N，V＝C，A＝N-Me
反应方案7
W、V和A的值如反应方案7中所示的式(I-c)的化合物可如下制备：在相容溶剂如乙醚或四氢呋喃中由式(XXXV)的化合物与强碱如正丁基锂反应，接着与式(XXXVI)的化合物反应；
Figure G2008800120839D00392
式(XXXVI)的化合物可从商业上得到，或者容易根据已知的方法制得。
反应方案5、6和7示出了如何将上面反应方案1-4的方法应用于各种不同的杂环。式(XXXI)的中间体或者从商业上得到或者是已知的化合物。
Figure G2008800120839D00393
反应方案8
反应方案8示出了可供选择的方法，通过该方法可以引入+NRcRdRe。式(I-c)的化合物可在溶剂如氯仿/乙腈的混合物中，在高温如180℃于微波反应器中，由式(XXXVII)的化合物与式(XXIII)的化合物反应来制备。
式(XXXVII)的化合物可在高温下，利用烷化剂如MeBr，于非质子溶剂如THF中，由式(XXXVIII)的化合物制备。
式(XXXVIII)的化合物可通过对式(XXX)的化合物进行溴化来制备，采用与上述合成式(III-a)的化合物(LG＝溴)的方法类似的方法。然后将中间体溴化物在0℃至室温，于适宜的非质子溶剂如THF中，用烷基胺如二甲胺处理。
式(I-g)的1，3，4-噁二唑(A＝氧)和噻二唑(A＝硫)化合物可按反应方案9所示制备。
Figure G2008800120839D00401
反应方案9
式(I-g)的化合物可由式(XXXIX)的化合物制备，采用与由式(VII-a)的化合物制备式(I-a)的化合物类似的方法。
式(XXXIX)的化合物可在环境温度和适当的溶剂如二氯甲烷中，用溴化氰处理式(XXXVIII-a)的化合物来制备(von Braun反应)。
R′和R″为低级烷基且A＝氧的式(XXXVIII-a)的化合物可如下制备：在高温例如在90℃用乙酸酐处理式(XL)的化合物来制备；R′和R″为低级烷基且A＝硫的式(XXXVIII-a)的化合物可如下制备：在惰性溶剂如甲苯中和高温(通常是回流温度)下用Lawesson试剂处理式(XL)的化合物。
式(XL)的化合物可如下制备：在环境温度和偶联剂如羰基二咪唑存在下于适当溶剂如二氯甲烷中由式(XVIII)的化合物与式(XLI)的化合物反应。式(XLI)的化合物是现有技术中已知的或者可从商业上得到。
Figure G2008800120839D00402
式(I-i)的化合物可由PG为保护基如四氢吡喃基的式(XLII)的化合物如下制备(反应方案10)：a)通过适当的方式如在酸性条件下除去保护基；接着b)在环境温度于溶剂如二氯甲烷中用CBR4和三苯基膦处理，以将自由的醇基转换到离去基团如溴上；其后c)利用与上述的由式(VII-a)的化合物制备式(I-a)的化合物类似的条件，与适宜的叔胺NRcRdRe反应。
Figure G2008800120839D00411
反应方案10
式(XLII)的化合物可由式(XLIII)的化合物制备，采用与上面述所的将式(XXV)的化合物转化成式(XXVI)的化合物类似的方法。
式(XLIII)的化合物可如下制备：在室温由适当保护的硝基醇与丙炔酸乙酯和t-BOC酐在适当的溶剂如乙腈中反应，任选在催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下(参见Tetrahedron 2003，59，5437-5440)。
式(I-j)的异噁唑可根据反应方案11中所示的方法制备：
反应方案11
式(I-j)的化合物可由式(XLV)的化合物制备，采用与由式(XXXIII)的化合物制备式(I-d)的化合物中所述一系列方法制备。式(XLV)的化合物及由式(XLVI)的化合物的制备该化合物的方法记载在文献Medicinal ChemistryResearch 2001，10(9)，615-633中。
式(XXIII)的化合物通常是文献中已知的化合物，也可以根据文献中记载的方法制得。
Figure G2008800120839D00413
更具体地
其中t、u和v各自为2且R2表示基团-O-芳基或-S-芳基的式(XXIII)的化合物，记载在EP497415和EP458214中；
其中t、u和v各自为2且R2表示基团-Y-R7或-Z-Y-R7，以及Z、Y和R7如上面式(I)化合物中所述的式(XXIII)的化合物，记载在EP458214和Bioorg Med Chem Lett 2004，3781-3784中；
其中t、u和v为2且R2表示上述式(I)化合物的基团-(Z)p-R7的式(XXIII)的化合物，记载在例如Bioorg Med Chem 2003，1493-1502；Bioorg Med Chem2002，2681-2691；Biorg Med Chem 2000，449-454；J Med Chem 1997，538-546；J Med Chem 1995，3469-3481；J Med Chem 1992，1280-1290；J Med Chem 1992，295-305；J Med Chem 1990，2052-2059；以及J Chem Soc Chem Commun，1988，1618-1619中；
其中R2表示基团-Y-R7且Y表示-N(H)C(O)-的式(XXIII)的化合物，记载在WO04/052461和J Med Chem 1993，683-9中；
其中t＝1、u＝1、v＝3且R2＝-(Z)p-R7的式(XXIII)的化合物，记载在EP413545中；以及
式(XXIII)的化合物可根据上述方法制备。
现以下面非限定性的实施例说明本发明。
一般实验具体内容
所有反应均在氮气氛下进行，除非另外说明。
NMR光谱得自在400MHz操作的具有5mm逆检测三共振探针的VarianUnity Inova 400光谱仪，或者在400MHz操作的具有5mm逆检测三共振TXI探针的Bruker Avance DRX 400光谱仪，或者在300MHz操作的具有标准的5mm双频探针的Bruker Avance DPX 300光谱仪。化学位移相对于四甲基硅烷的以ppm给出。
如果产物经柱色谱进行纯化，则‘快速硅胶’意指用于色谱的硅凝胶，0.035～0.070mm(220～440目)(如Fluka硅凝胶60)，且所施加的氮气压力相当于10p.s.i以加速柱洗脱，或者采用Companion纯化系统。如果使用薄层色谱(TLC)，则是指硅凝胶TLC，采用的载玻板通常是铝箔上的带有荧光指示剂(254nm)的3×6cm硅凝胶载玻板(如Fluka 60778)。所有溶剂和商业试剂均原样使用。
所使用的液相色谱-质谱(LC/MS)和手性制备性HPLC系统：
方法1
Micromass Platform LCT，带有C18-反相色谱柱(粒径5μm的100×3.0mm Higgins Clipeus)，洗脱液A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
梯度-时间    流量mL/分钟    ％A   ％B
0.00         1.0            95    5
1.00         1.0            95    5
15.00        1.0            5     95
20.00        1.0            5     95
22.00        1.0            95    5
25.00        1.0            95    5
检测-MS，ELS，UV(100μl裂解成MS，利用在线紫外检测器)；MS电离方法-电喷(正离子)。
方法2
Waters Micromass ZQ，带有C18-反相色谱柱(粒径3μm的30×4.6mmPhenomenex Luna)，洗脱液A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
梯度-时间   流量mL/分钟    ％A   ％B
0.00        2.0            95    5
0.50        2.0            95    5
4.50        2.0            5     95
5.50        2.0            5     95
6.00        2.0            95    5
检测-MS，ELS，UV(100μl裂解成MS，利用在线紫外检测器)；MS电离方法-电喷(正离子和负离子)。
方法3
将手性化合物分离成单纯的对映异构体，采用250×20mmIA色谱柱，其装填有固定在5μm硅胶上的淀粉酶三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。该色谱柱以0.1％二乙胺缓冲的所需溶剂洗脱。流速，18mL/分钟。波长，220nm。
方法4
将手性化合物分离为单纯的对映异构体，采用25×0.46cmIA色谱柱，其装填有固定在5μm硅胶上的淀粉酶三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。该色谱柱以所需溶剂洗脱。流速，1mL/分钟。波长，220nm。
方法5
将手性化合物分离为单纯的对映异构体，采用250×4.6mm
Figure G2008800120839D00441
AD色谱柱，其装填有固定在10μm硅胶上的淀粉酶三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。该色谱柱以0.1％二乙胺缓冲的所需溶剂洗脱。流速，8mL/分钟。波长，220nm。
方法6
Waters Micromass ZQ2000，带有C18-反相色谱柱(粒径5μm的100×3.0mm Higgins Clipeus)，洗脱液A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
梯度-时间    流量mL/分钟    ％A   ％B
0.00         1.0            95    5
1.00         1.0            95    5
15.00        1.0            5     95
20.00        1.0            5     95
22.00        1.0            95    5
25.00        1.0            95    5
检测-MS，ELS，UV(100μl裂解成MS，利用在线紫外检测器)；MS电离方法-电喷(正离子)。
方法7
Waters Platform LC Quadrupole质谱仪，带有C18-反相色谱柱(3μm粒径，30×4.6mm Phenomenex Luna)，洗脱液A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
梯度-时间   流量mL/分钟    ％A   ％B
0.00        2.0            95    5
0.50        2.0            95    5
4.50        2.0            5     95
5.50        2.0            5     95
6.00        2.0            95    5
检测-MS，ELS，UV(100μl裂解成MS，利用在线紫外检测器)；MS电离方法-电喷(正离子和负离子)。
方法8
Waters ZMD质谱仪，带有C18-反相色谱柱(3μm粒径，30×4.6mmPhenomenex Luna)，洗脱液A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
梯度-时间   流量mL/分钟    ％A      ％B
0.00        2.0            95        5
0.50        2.0            95        5
4.50        2.0            5         95
5.50        2.0            5         95
6.00        2.0            95        5
检测-MS，ELS，UV(100μl裂解成MS，利用在线紫外检测器)；MS电离方法-电喷(正离子和负离子)。
方法9
将手性化合物分离成单纯的对映异构体，采用50×250Varian′Load andLock′色谱柱，其装填有Chiralpak OJ(20um)硅胶。该色谱柱以80∶20的异己烷∶乙醇洗脱，流速为118mL/分钟，于220nm监测。
实验部分所使用的缩写：AIBN＝2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)；DCM＝二氯甲烷；DEA＝二乙胺；DIPEA＝二异丙基乙基胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；IMS＝工业用甲醇变性酒精；IPA＝2-丙醇；MeOH＝甲醇；RT＝室温；Rt＝保留时间；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Sat＝饱和的；MeCN＝乙腈；SCX＝强阳离子交换色谱。
中间体1
Figure G2008800120839D00451
2-氧代-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺
将草酰氯(6.1g，48mmol)加到苯甲酰甲酸(phenylglyoxylic acid)(6.0g，40mmol)和3滴DMF于无水DCM(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后除去溶剂。将残余物吸收于无水DCM(50mL)中，并将该溶液冷却至0℃。历时10分钟，小心地加入炔丙胺(2.2g，40mmol)和三乙胺(4.05g，40mmol)，然后使该混合物温热至室温。继续搅拌2.5小时，然后加入水(10mL)。将该混合物先后用1M HCl(2×20mL)，饱和NaHCO3(水溶液)(2×20mL)和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，残余物用环己烷结晶，得到标题化合物，其为淡棕色固体(5.75g，76％)。LCMS(方法2)：Rt2.47分钟，m/z 188[MH+]。
中间体2
Figure G2008800120839D00461
(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮
将甲磺酸(10g，104mmol)滴至2-氧代-2-苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺(2.4g，12.83mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的溶液中。将所得溶液在90℃加热66小时。将反应混合物冷却并除去溶剂。将暗色的残余物分配在DCM和水之间。DCM级分用1M HCl(2×)、饱和NaHCO3(2×)和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。经柱色谱进行纯化(采用4∶1的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)，得到标题化合物，其为灰白色固体(1.0g，41％)。LCMS(方法2)：Rt 2.94分钟，m/z 188[MH+]。
中间体3
Figure G2008800120839D00462
(+/-)-环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇
在0℃和氮气氛下，历时10分钟滴加2M的环己基氯化镁于乙醚中的溶液(10mL，20mmol)，以处理(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮(3.0g，16mmol)于32mL无水THF中的溶液。将所得深黄色溶液在0℃搅拌30分钟，期间形成沉淀，然后在室温搅拌1.5小时。将反应混合物再次冷却至0℃，并用饱和NH4Cl(10mL)小心处理。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后用水(10mL)稀释。分相，并将有机相用盐水洗涤。将合并的水相用DCM(3×20mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)且真空浓缩，得到粗产物，该粗产物经乙醚(10mL)研磨、过滤和干燥，得到标题化合物(3.65g，84％)。LCMS(方法2)：Rt 3.78分钟，m/z 272[MH+]
中间体4
Figure G2008800120839D00471
环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇，对映异构体1。
采用利用方法4和庚烷/IPA/乙腈(98.5∶1.0∶0.5)作为洗脱液，将(+/-)-环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇分离成单纯的对映异构体。Rt 8.84分钟。
中间体5
Figure G2008800120839D00472
环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇，对映异构体2。
利用方法4和庚烷/IPA/乙腈(98.5∶1.0∶0.5)作为洗脱液，将(+/-)-环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇分离成单纯的对映异构体。Rt 10.31分钟。
中间体6
Figure G2008800120839D00473
(5-甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇。
在类似于对环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇所述的条件下，采用苯基溴化镁，由(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲酮制备标题化合物(2.06g，73％)。
LCMS(方法7)：Rt 3.78分钟266[MH+]
中间体7
Figure G2008800120839D00474
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇。
将环己基-(5-甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(3.0g，11.1mmol)于1，2-二氯乙烷(22mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(2.16g，12.2mmol)处理，接着用2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.18g，2.1mmol)处理。将该混合物在80℃加热2.5小时，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO3溶液并分相。有机层用盐水洗涤，并将合并的水层用DCM萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗产物，其为棕色油状物。经柱色谱进行纯化(先后采用33-100％的DCM/环己烷、25％的EtOAc/DCM作为洗脱液)，得到标题化合物(1.85g，48％)。LCMS(方法2)：Rt 4.27分钟，m/z 350，352[MH+]。
中间体8
Figure G2008800120839D00481
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇
在类似于对(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇所述的条件下，由(5-甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇制备标题化合物(1.63g，63％)。
LCMS(方法2)：Rt 3.53m/z 326，328[MH+-H2O]。
中间体9
Figure G2008800120839D00482
3-苯氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷，对映异构体1
通过手性分离方法5(采用乙醇作为洗脱液)，分离标题化合物的对映异构体。对映异构体1：Rt12.50分钟1H NMR，400MHz，CDCl3：δ7.25-7.30(2H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.82-6.90(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，3.22-3.31(1H，m)，2.93-3.05(1H，m)，2.73-2.92(4H，m)，1.95-2.20(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.51-1.61(1H，m)，1.34-1.45(1H，m)。
中间体10
Figure G2008800120839D00483
3-苯氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷，对映异构体2
通过手性分离方法5(采用乙醇作为洗脱液)，分离标题化合物的对映异构体。对映异构体2：Rt 17.00分钟1H NMR，400MHz，CDCl3：δ7.25-7.30(2H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.82-6.90(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，3.22-3.31(1H，m)，2.93-3.05(1H，m)，2.73-2.92(4H，m)，1.95-2.20(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.51-1.61(1H，m)，1.34-1.45(1H，m)。
中间体11
Figure G2008800120839D00491
(S)环己基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇
将(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇(3.2g，9.2mmol)于40mLTHF中的溶液用2M的二甲胺/THF溶液(40mL，80mmol)处理。搅拌数分钟之后形成悬浮液。将反应混合物在室温静置过夜，然后滤出固体并弃去。在减压下浓缩滤液，并将残余物分配于DCM和饱和NaHCO3溶液之间。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，得到环己基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇固体(2.74g，95％)。LCMS(方法1)：Rt 6.57min，m/z 315[MH+]1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.46(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.18-7.22(m，1H)，6.98(s，1H)，5.90(s，1H)，3.45(s，2H)，2.22(m，1H)，2.10(s，6H)，1.42-1.74(m，4H)，0.92-1.29(m，6H)。
通过手性制备性HPLC方法3(采用5％的乙醇/庚烷，流速为15mL/分钟)，分离环己基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(2.74g)的两种对映异构体。第一洗脱对映异构体(Rt 8.5分钟)，得到标题化合物，其为白色固体(0.73g，27％)。LCMS(方法1)：Rt6.50分钟，m/z 315[MH+]。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H)，7.33(t，2H)，7.24(t，1H)，6.84(s，1H)，3.70(br.s，1H)，3.54(ddAB，2H)，2.29-2.32(m，1H)，2.25(s，6H)，1.62-1.76(m，3H)，1.12-1.39(m，7H)。
中间体12
Figure G2008800120839D00492
(R)-环己基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇
按照中间体11所述的操作，第二洗脱对映异构体(Rt 10.3分钟)，得到标题化合物，其为白色固体(1.04g，38％)。LCMS(方法1)：Rt6.48分钟，m/z315[MH+]。1H NMR(CDCl3)：δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d，2H)，7.33(t，2H)，7.24(t，1H)，6.84(s，1H)，3.70(br.s，1H)，3.54(ddAB，2H)，2.29-2.35(m，1H)，2.25(s，6H)，1.62-1.76(m，3H)，1.10-1.39(m，7H)。
中间体13
Figure G2008800120839D00501
溴化[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-三甲基-铵
向反应容器中加入(S)-环己基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(100mg，0.318mmol)、1mL的甲基溴/THF(30％w/v，300mg，3.18mmol)以及氯仿(1mL)。将反应混合物搅拌并于50℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温，并于真空中除去溶剂。粗残余物用氯仿(2mL)洗涤。过滤固体，并于真空中干燥，以定量收率得到标题化合物(129.9mg，100％)。LCMS(方法2)：Rt 4.24分钟，m/z 329[M+]。1HNMR(CDCl3)：δ0.95-1.68(m，10H)，2.22-2.32(m，1H)，3.02(bs，9H)，4.43(s，1H)，4.54-4.65(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.36-7.37(m，1H)，7.46-7.49(m，2H)。
中间体14
Figure G2008800120839D00502
(R)-(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇
在室温和历时10分钟，将(R)-环己基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(中间体12)(500mg，1.6mmol)于DCM(8mL)中的溶液加到溴化氰(3M的DCM溶液，1.06mL)中的溶液中。再过35分钟之后，对反应混合物进行真空蒸发，并经硅胶色谱纯化(用石油醚和DCM洗脱)，得到标题化合物(439mg，77％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66-7.61(2H，m)，7.38-7.32(2H，m)，7.29-7.23(1H，m)，6.97(1H，s)，4.47(2H，s)，3.65(1H，s)，2.35-2.26(1H，m)，1.78-1.61(3H，m)，1.39-1.11(7H，m)。
中间体15
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环丁基-苯基-甲醇，对映异构体2
步骤1：按类似于中间体11的制备中所使用的方法，由中间体2制得(RS)-环丁基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇。通过手性HPLC方法(方法3，以90∶10∶0.1的庚烷/IPA/DEA洗脱)，将该化合物拆分成它的两种对映异构体。对映异构体1的保留时间为7.41分钟，对映异构体2的保留时间为9.00分钟。对映异构体2的LCMS(方法7，1.95分钟)MH+＝287。
步骤2：利用对中间体14所述的操作，由前述化合物即对映异构体2，得到标题化合物(73mg，75％)。(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环丁基-苯基-甲醇即对映异构体2的数据：LCMS(方法7，3.75分钟)MH+＝324。
中间体16
(R)-(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环戊基-苯基-甲醇
采用对中间体14所述的操作，由(R)-环戊基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇(如WO 2007/017669中的实施例19所述)，得到标题化合物(268mg，52％)。(R)-(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环戊基-苯基-甲醇的数据：LCMS(方法7，4.00分钟)。MH+＝336.05。
中间体17
Figure G2008800120839D00513
(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环辛基-苯基-甲醇，对映异构体2
步骤1：采用类似于中间体12的方法，由中间体2得到(RS)-环辛基-(5-二甲氨基甲基-噁唑-2-基)-苯基-甲醇。通过手性HPLC方法(方法3，以97.4/2.5/0.1的庚烷/IPA/DEA洗脱)，将该化合物拆分成它的两种对映异构体。对映异构体1的保留时间为17.47分钟，对映异构体2的保留时间为19.54分钟。LCMS(方法8，2.35分钟)。MH+＝343。
步骤2：利用中间体14的方法，由前述化合物即对映异构体2，得到标题化合物(159mg，65％)。(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环辛基-苯基-甲醇，对映异构体2的数据：LCMS(方法8，4.49分钟)。MH+＝378。
中间体18
Figure G2008800120839D00521
(R)-(5-溴甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇
标题化合物由(R)-环己基-扁桃酸如下制备：
步骤1：在室温，将1，1′-羰基二咪唑(6g)加到搅拌着的(R)-环己基-羟基-苯基-乙酸(8g)于无水DCM(280mL)中的悬浮液中。搅拌2小时之后，迅速滴加二甲氨基-乙酰肼(4g)于无水DCM(40mL)中的溶液。在室温搅拌3天之后，将反应混合物用DCM和饱和的碳酸氢钠溶液稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经硅胶色谱进行纯化(用20-100％乙酸乙酯/DCM洗脱)，得到(R)-环己基-羟基-苯基-乙酸N′-(2-二甲氨基乙酰基)-酰肼(5.13g，45％)，其为白色泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.51(2H，brs)，7.55-7.6(2H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.18-7.25(1H，m)，5.53(1H，s)，2.88(2H，s)，2.2-2.8(1H，m)，2.2(6H，s)，1.68-1.79(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，1.0-1.38(6H，m)。
步骤2：将上述化合物(5.13g)于乙酸酐(65mL)中的溶液在90℃加热1小时。将反应混合物冷却并倒入冰-水-NaHCO3混合物中。再加入NaHCO3溶液，直至该混合物呈碱性。将该混合物用DCM萃取，有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到粗固体。经硅胶色谱进行纯化(用20-100％乙酸乙酯/DCM和0-20％甲醇/DCM洗脱)，得到(R)-环己基-(5-二甲氨基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基-甲醇(3.29g，69％)，其为黄色泡沫。LCMS(方法7，2.37分钟)。MH+＝316。
步骤3：按照对中间体14所述，使上述化合物(1g)与溴化氰反应，得到标题化合物(0.26g，23％)，其为白色泡沫。标题化合物的数据：LCMS(方法7，3.90分钟)。MH+＝353。
中间体19
Figure G2008800120839D00531
(RS)-(5-溴甲基-噻唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇
步骤1：在N2气氛下，将5-甲基噻唑(2.5g，25.2mmol)于无水THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃。历时5分钟滴加正丁基锂(11mL，2.5M的己烷溶液)。将反应混合物搅拌10分钟，之后滴加环己基苯基酮于无水THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至环境温度，接着加入饱和Na2CO3使反应淬灭，并将其萃取至乙醚中。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经色谱进行纯化(采用0-10％的EtOAc/庚烷)，得到环己基-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基-甲醇(6.15g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G2008800120839D00532
7.6-7.7(2H，m)，7.15-7.40(4H，m)，3.8(1H，s)，2.30-2.40(4H，m)，1.6-1.8(3H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.05-1.3(5H，m)。
步骤2：将上述化合物(0.5g)、N-溴琥珀酰亚胺(0.35g)和AIBN(50mg)于CCl4(50mL)中的悬浮液在120℃加热90分钟。将反应混合物冷却，过滤并真空蒸发，得到标题化合物(600mg，94％)，其为粘稠的泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.64(2H，m)，7.63(1H，s)，7.37-7.31(2H，m)，7.27-7.22(1H，m)，4.63(2H，m)，3.45(1H，s)，2.52-2.41(1H，m)，1.78-1.04(10H，m)。
中间体20
Figure G2008800120839D00533
(5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-环己基-苯基-甲醇，对映异构体1和2
步骤1：在-78℃，将环己基氯化镁(14.08mL，2.0M的乙醚溶液)滴至搅拌着的(5-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-苯基-甲酮(5.7g)(H.Brachwitz，J.Prakt.Chem.，1969，311，661-70)于THF(120mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后在-60℃用1M HCl淬灭并使之温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经硅胶色谱进行纯化(用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到(5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-环己基-苯基-甲醇，其为淡黄色油状物(6.4g，82％)并在静置时固化。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.63-7.57(2H，m)，7.38-7.31(2H，m)，7.29-7.22(1H，m)，4.64(1H，s)，3.12(2H，s)，2.38-2.25(1H，m)，1.81-1.07(10H，m)。
步骤2：通过手性HPLC，将上述化合物(1g)分离为它的对映异构体，采用AD-H色谱柱(50×500，20μM)，以80％异己烷/20％2-丙醇洗脱；流速236mL/min；温度25℃，检测波长220nm。对映异构体1：99.4％ee(380mg)。对映异构体2：97.3％ee(393mg)。
中间体21
Figure G2008800120839D00541
(5-氯甲基-异噁唑-3-基)-环己基-苯基-甲醇，对映异构体1和2
在氮气氛和-78℃，历时10分钟，向(5-(氯甲基)异噁唑-3-基)(苯基)甲酮(7g，31.58mmol)(Med.Chem.Res 10(9)，615-633(2001))的溶液中，滴加2M的环己基氯化镁/乙醚(17.37mL，34.74mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入1M HCl(水溶液，200mL)。将该混合物温热至室温，然后用乙醚(200mL)稀释。分离有机层，水层用乙醚(2×100mL)重新萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化所得粗油状物，以乙酸乙酯/异己烷(10/90)洗脱，得到(5-(氯甲基)异噁唑-3-基)-环己基-苯基-甲醇，其为灰白色固体(5.60g，58.0％)。通过制备性的手性HPLC分离外消旋物的对映异构体。对映异构体1：(方法9；20％乙醇/80％异己烷；Rt 6.41分钟)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.45-7.49(2H，m)，7.31(2H，t，J＝7.7Hz)，7.20(1H，tt，J＝7.3，1.4Hz)，6.50(1H，s)，5.80(1H，s)，4.89(2H，s)，2.15-2.26(1H，m)，1.51-1.78(4H，m)，0.94-1.44(6H，m)。对映异构体2：(方法9；20％乙醇/80％异己烷；Rt 10.1分钟)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.43-7.52(2H，m)，7.31(2H，t，J＝8.0Hz)，7.20(1H，dt，J＝14.5，1.3Hz)，6.50(1H，s)，5.80(1H，s)，4.89(2H，s)，2.14-2.25(1H，m)，1.53-1.72(4H，m)，0.96-1.33(6H，m)。
中间体22
Figure G2008800120839D00551
(5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二苯基-甲醇
由氨基-[N-羟基亚氨基]-乙酸乙酯如下制备标题化合物：
步骤1：将二异丙胺(21.6mL)滴至冷却至-10℃且搅拌着的氨基-[(Z)-羟基亚氨基]-乙酸乙酯(15g)于无水DCM(300mL)中的悬浮液中。搅拌10分钟之后，历时20分钟，向该冷却的混合物中滴加氯乙酰氯(9.96mL)于无水DCM(30mL)中的溶液。在室温搅拌过夜之后，将反应混合物倒入冰/水混合物(1L)中，得到两层。将底层过滤，得到棕色的沉淀物，该沉淀物用EtOAc(50mL)洗涤并于真空中干燥，得到氨基-{N-[氯乙酸盐]亚氨基}-乙酸乙酯(21.54g，91％)，其为奶油色固体。LCMS(方法7)：Rt 2.41分钟，m/z 209[MH]+。
步骤2：使氨基-{N-[氯乙酸根]亚氨基}-乙酸乙酯(11.43g)于甲苯(200mL)中的稠悬浮液在Dean-Stark装置中回流12小时。将反应混合物冷却至室温，并用MgSO4干燥。过滤固体残余物，并于真空中蒸发溶剂，得到5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯油状物。LCMS(方法7)：Rt2.97分钟，m/z 190[无MH]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.17(s，2H)，4.45(q，2H)，1.28(t，3H)。
步骤3：在-78℃和N2气氛下，将苯基溴化镁(3M的乙醚溶液；13.44mL)迅速滴至5-氯甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(3.48g)于无水THF(85mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟，然后温热至-20℃，接着重新冷却至-78℃，并再搅拌30分钟。将反应混合物用冷的1M HCl溶液(40mL)淬灭，使之温热至室温，并用EtOAc(2×70mL)萃取。合并的有机萃取液用水、NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经硅胶色谱进行纯化(用0-15％EtOAc/环己烷洗脱)，得到标题化合物(2.96g，54％)，其为奶油色固体。LCMS(方法7)：Rt3.64分钟(无[MH]+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.34-7.24(m，10H)，7.09-7.05(m，1H)，5.10(s，2H)。
下列中间体通过一般方法B由R-3-奎宁醇(3-R-quinuclidinol)制备：
Figure G2008800120839D00561
Figure G2008800120839D00571
一般方法A：3-R-苄氧基奎宁环的制备
步骤1：在0℃，将硼烷-THF溶液(1.0M的THF溶液，24.8mL)滴至R-3-奎宁醇(3g)于THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌24小时，并于真空中蒸发。所得残余物用氯仿稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将所得残余物溶于乙醚，并用0-50％的DCM/石油醚(bp 40-60℃)处理。过滤收集所生成的细沉淀，得到(R)-1-硼烷基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-醇(2.1g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.02-3.97(1H，m)，3.19-3.12(1H，m)，2.98-2.67(6H，m)，2.11-2.01(1H，m)，1.83-1.75(1H，m)，1.66-1.27(3H，m)。
步骤2：将上述化合物(360mg)于DMF(5mL)中的溶液用NaH(101mg60％于矿物油中的分散液)，搅拌5分钟，然后用苄基溴(0.302mL)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，真空蒸发，并经硅胶色谱进行纯化(用石油醚40-60℃/DCM[1∶0至1∶1]洗脱)，得到(R)-3-苄氧基-1-硼烷基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷，其为澄清的油状物(433mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.24(5H，m)，4.52(1H，d，J＝11.6)，4.44(1H，d，J＝11.6)，3.74-3.67(1H，m)，3.23-2.78(7H，m)，2.26-2.20(1H，m)，2.13-2.01(1H，m)，1.87-1.76(1H，m)，1.64-1.49(1H，m)。
步骤3：在0℃，将上述化合物(433mg)于丙酮(5mL)中的溶液用1.25MHCl-MeOH(10.45mL)处理，在0℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌0.5小时。将反应混合物真空蒸发，并经硅胶色谱(用0-50％DCM/甲醇洗脱)进行纯化，得到标题化合物(399mg，69％)，其为白色固体。LCMS(方法7，Rt 0.35分钟)。MH+＝218.
一般方法B：3-(3-氟苯氧基)-奎宁环的制备
将R-3-奎宁醇(1.25g)、CuI(93.1mg)、1，10-菲咯啉(176mg)、Cs2CO3(3.19g)和3-氟-碘-苯(1.11g)于甲苯(2.5mL)中的溶液在100℃加热20小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并用硅藻土过滤。不溶物用乙酸乙酯洗涤几次。滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经SCX和硅胶色谱进行纯化(DCM-[2M NH3-甲醇]混合物)，得到(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(490mg，45％)，其为棕色油状物。LCMS(方法7，Rt 2.09分钟)。MH+＝222。
一般方法C1：由3-氯奎宁环盐酸盐制备(RS)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
将苄基硫醇(3.87mL)溶于DMF(20mL)，并用NaH(2.64g，60％于矿物油中的分散液)小心处理。20分钟之后，将反应混合物用3-氯奎宁环盐酸盐(5g)处理，并将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经SCX和硅胶色谱进行纯化(用2-5％[2M NH3/甲醇溶液]：DCM洗脱)，得到(RS)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(3.3g，52％)，其为无色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.20(5H，m)，3.69(2H，s)，3.18(1H，ddd，J＝13.86，9.60，2.37Hz)，2.96-2.66(5H，m)，2.55(1H，ddd，J＝13.87，6.00，2.20Hz)，2.09-1.95(1H，m)，1.85-1.78(2H，m)，1.52-1.30(2H，m)。
一般方法C2：由甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯制备(R)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷
在0℃，将苄基硫醇(0.34mL)缓慢加到NaH(234mg，60％的矿物油分散液)于DMF(1mL)中的悬浮液中。10分钟之后，将反应混合物用甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯(0.5g)(J.Med.Chem.，1992，35，2392-2406)处理，并将反应混合物在100℃加热20分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经SCX进行纯化，得到(R)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(37mg，6.5％)，其为无色油状物。
一般方法D：3-苯甲酰氨基奎宁环的制备
将3-R-氨基-奎宁环二盐酸盐(550mg)于THF(10mL)和DMF(5mL)中的溶液用DIPEA(1.41mL)和苯甲酰氯(0.321mL)处理，并在室温搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，并经硅胶色谱进行纯化(用10％甲醇/DCM洗脱)，得到(R)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-苯甲酰胺(375mg，87％)，其为白色固体。LCMS(方法7，Rt 0.32分钟)。MH+＝231。
一般方法E：(3-苯乙基)奎宁环的制备
步骤1：将3-奎宁环酮盐酸盐(16g)的溶液用饱和的NaHCO3水溶液处理。将反应混合物用乙醚萃取两次并用DCM萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到白色的游离碱固体。将其溶于乙醚(20mL)，并在0℃缓慢地加到苯乙基溴化镁(1.0M的THF溶液，100mL)于乙醚(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，冷却至0℃，并小心地加入水使之淬灭。将反应混合物温热至室温，真空蒸发，并用CHCl3/2-丙醇(10∶1)萃取。将有机萃取液真空蒸发，得到粗残余物。经SCX进行纯化，得到3-苯乙基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-醇(5.5g，24％)，其为白色固体。
步骤2：将上述化合物(1g)的溶液用SOCl2(5mL)处理，使之溶解并放出气体。将反应混合物真空蒸发，并用乙醚研磨，得到3-[2-苯基-乙-(E)-亚基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷、3-[2-苯基-乙-(Z)-亚基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷和3-苯乙基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-烯的混合物(1g，93％)，其为白色固体。
步骤3：在氢气氛和室温下，将上述混合物(1g)和Pd-C(10％，0.3g)于乙醇(15mL)中的溶液搅拌5小时。将反应混合物过滤，并经SCX和柱色谱进行纯化(用2-6％[2M NH3/甲醇溶液]-DCM洗脱)，得到标题化合物(0.44g，51％)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.25(2H，m)，7.22-7.16(3H，m)，3.14-3.04(1H，m)，2.88-2.76(4H，m)，2.59(2H，appt，J＝7.83Hz)，2.39(1H，ddd，J＝13.42，6.00，2.25Hz)，1.76-1.33(8H，m)。
一般方法F：由奎宁环和烷基卤形成季铵盐
将奎宁环(0.1mmol)和烷化剂(0.1mmol)的等摩尔溶液在50℃于MeCN(0.8mL)中加热过夜。若所生成的产物沉淀，则过滤收集之，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤，且于真空中干燥；若其不沉淀，则将反应混合物蒸发，并经硅胶色谱和/或HPLC分离产物。
实施例1
溴化1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，对映异构体1
Figure G2008800120839D00601
向(5-溴甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(0.119g，0.344mmol)于乙腈(1mL)和氯仿(1mL)中的溶液中加入3-苯氧基奎宁环对映异构体1(0.014g，0.069mmol)。在50℃加热48小时之后，将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。残余物经柱色谱进行纯化(采用0-15％MeOH/DCM)，得到标题化合物(13mg，34％)。LCMS(方法1)：Rt 7.72分钟，m/z 467[M-Br]+。1H NMR，400MHz，CD3OD：δ7.50(1H，s)，7.25-7.38(12H，m)，6.99-7.04(1H，m)，6.90-6.95(2H，m)，4.85-4.93(1H，m)，4.63-4.72(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，3.35-3.58(5H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.08-2.18(1H，m)，1.88-2.05(2H，m)。
实施例2
溴化1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，对映异构体2
Figure G2008800120839D00611
将(5-溴甲基-噁唑-2-基)-二苯基-甲醇(0.102g，0.295mmol)和3-苯氧基奎宁环对映异构体2(0.012g，0.059mmol)的溶液按类似于实施例1所述的方式反应，得到标题化合物(11mg，34％)。LCMS(方法1)：Rt 7.68分钟，m/z467[M-Br]+。1H NMR，(400MHz，CD3OD)：δ7.50(1H，s)，7.25-7.38(12H，m)，6.99-7.04(1H，m)，6.90-6.95(2H，m)，4.85-4.93(1H，m)，4.61-4.72(2H，m)，3.83-3.92(1H，m)，3.38-3.58(5H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.28-2.39(1H，m)，2.08-2.18(1H，m)，1.88-2.05(2H，m)。
实施例3
溴化1-[2-[(RS)-(环己基-羟基-苯基-甲基)]-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷，对映异构体1
Figure G2008800120839D00612
使(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇外消旋体(0.021g，0.060mmol)和3-苯氧基奎宁环对映异构体1(0.010g，0.050mmol)的溶液按类似于实施例1所述的方式反应，得到标题化合物(9mg，32％)。LCMS(方法1)：Rt8.62分钟，m/z 473[M-Br]+。1H NMR，(400MHz，CD3OD)：δ7.50-7.55(2H，m)，7.45(1H，s)，7.21-7.35(5H，m)，6.99-7.05(1H，m)，6.90-6.96(2H，m)，4.80-4.95(1H，m)，4.60-4.68(2H，m)，3.83-3.93(1H，m)，3.38-3.57(5H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.26-2.45(2H，m)，2.07-2.18(1H，m)，1.87-2.05(2H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.50-1.59(1H，m)，1.05-1.40(6H，m)。
实施例4
溴化1-[2-[(RS)-(环己基-羟基-苯基-甲基)]-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷，对映异构体2
Figure G2008800120839D00621
使(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇外消旋体(0.021g，0.060mmol)和3-苯氧基奎宁环对映异构体2(0.010g，0.050mmol)的溶液按类似于实施例1所述的方式反应，得到标题化合物(11mg，33％)。LCMS(方法1)：Rt8.57分钟，m/z 473[M-Br]+。1H NMR，(400MHz，CD3OD)：δ7.50-7.55(2H，m)，7.45(1H，s)，7.21-7.36(5H，m)，6.99-7.04(1H，m)，6.90-6.96(2H，m)，4.80-4.95(1H，m)，4.59-4.68(2H，m)，3.83-3.93(1H，m)，3.38-3.57(5H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.26-2.43(2H，m)，2.07-2.18(1H，m)，1.87-2.05(2H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.50-1.59(1H，m)，1.05-1.40(6H，m)。
实施例5
溴化1-[2-((S))-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00622
向微波反应容器中加入溴化[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-三甲基-铵(20mg，0.049mmol)、奎宁环(55mg，0.490mmol)、乙腈(0.9mL)和氯仿(0.6mL)。将该容器密封，并通过微波辐射在180℃加热30分钟。使反应混合物冷却至室温。LCMS(方法2)：Rt 2.29分钟，m/z 381[M+]。
实施例6
溴化(S)-1-[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00623
方法A：
向微波反应容器中加入溴化[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-三甲基-铵(20mg，0.049mmol)、(S)-3-苯氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(99mg，0.490mmol)、乙腈(0.9mL)和氯仿(0.6mL)。将该容器密封，并通过微波辐射在180℃加热30分钟。使反应混合物冷却至室温。LCMS(方法2)：Rt 2.64分钟，m/z 473[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.73(s，1H)，7.54(d，2H)，7.36(s，1H)，7.29(d，2H)，7.25-7.14(m，3H)，6.99(t，1H)，6.82(d，2H)，4.80(s，2H)，4.40-4.31(m，1H)，3.83(s，2H)，3.60(t，2H)，3.48(d，2H)，3.16(d，2H)，2.38(s，1H)，2.27(s，2H)，2.25-2.13(m，1H)，1.91(d，3H)，1.88-1.66(m，3H)，1.26(d，3H)，1.13-1.04(m，2H)。
方法B：
向反应容器中加入溴化[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-三甲基-铵(20mg，0.049mmol)、(S)-3-苯氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(99mg，0.490mmol)、乙腈(0.9mL)和氯仿(0.6mL)，并于50℃加热48小时。使反应物冷却至室温。LCMS(方法2)：Rt2.64分钟，m/z 473[M+]。
实施例7
溴化(R)-1-[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00631
根据一般方法F，由R-苯氧基奎宁醇和(S)-(5-溴甲基-噁唑-2-基)-环己基-苯基-甲醇[由中间体11通过对合成中间体14所述的方法制备]，制备标题化合物(40.2mg，51％)。标题化合物的数据：MS(方法6)：Rt8.17分钟，m/z 473[M+]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53-7.49(m，2H)，7.46(s，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，4.90(d，1H)，4.69-4.58(m，2H)，3.90(ddd，1H)，3.57-3.41(m，5H)，2.54-2.50(m，1H)，2.42-2.27(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，2.07-1.87(m，2H)，1.79-1.59(m，3H)，1.53(d，1H)，1.40-1.02(m，7H)。
实施例8
溴化(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00641
根据一般方法F制备标题化合物(28mg，36％)。标题化合物的数据：LCMS(方法6，8.10分钟)。M+＝473。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53-7.49(m，2H)，7.46(s，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，4.89(s，1H)，4.69-4.57(m，2H)，3.88(ddd，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.47-3.38(m，4H)，2.55-2.51(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，2.07-1.87(m，2H)，1.80-1.60(m，3H)，1.54(d，1H)，1.40-1.05(m，6H)。
实施例9
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00642
根据一般方法F制备标题化合物(62mg，75％)。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.02分钟)。M+＝473。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53-7.49(m，2H)，7.46(s，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，4.89(s，1H)，4.69-4.57(m，2H)，3.88(ddd，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.47-3.38(m，4H)，2.55-2.51(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，2.07-1.87(m，2H)，1.80-1.60(m，3H)，1.54(d，1H)，1.40-1.05(m，6H)。
实施例10
甲酸(S)-3-苯甲酰氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00651
利用一般方法F，由苯甲酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯(Eur.J.Org.Chem.，2003，295)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法1，Rt 8.56分钟)。M+＝501。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.50-7.40(m，3H)，7.23(d，2H)，7.13(t，1H)，5.30(s，1H)，5.07-4.90(m，2H)，4.15(dd，1H)，3.90-3.77(m，1H)，3.70(s，2H)，3.44(d，1H)，3.37(d，1H)，2.46(s，1H)，2.29(s，1H)，2.16(s，1H)，2.03(s，2H)，1.95(s，3H)，1.70-1.53(m，3H)，1.35-1.22(m，3H)，1.12(d，3H)。
实施例11
甲酸1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-4-苯基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00652
利用一般方法F，由4-苯基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法1，Rt 8.34分钟)。M+＝457。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，7.58(d，2H)，7.44(s，1H)，7.34(t，2H)，7.32-7.24(m，3)，7.23-7.15(m，3H)，4.99(d，1H)，4.88(d，1H)，3.66(s，8H)，2.13(t，6H)，1.76-1.61(m，3H)，1.29(d，4H)，1.17-1.06(m，3H)。
实施例12
溴化(R)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00661
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-苄氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法1，Rt8.66分钟)。M+＝487。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.48(s，1H)，7.39-7.27(m，3H)，7.25(d，4H)，7.16(t，1H)，5.16-4.95(m，2H)，4.50-4.40(m，2H)，4.34(s，1H)，4.28-4.20(m，1H)，4.09-3.89(m，2H)，3.84-3.73(m，2H)，3.21-3.10(m，2H)，2.32(d，2H)，2.17-2.08(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.86(d，3H)，1.69(d，2H)，1.36-1.17(m，4H)，1.20-1.03(m，3H)。
实施例13
甲酸(R)-3-苯甲酰基氨基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00662
步骤1：按照一般方法D中所述方法，由苯甲酰氯和3-R-氨基奎宁环二盐酸盐，制备(R)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-苯甲酰胺。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法1，Rt 7.77分钟)。M+＝500。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(d，1H)，8.57(s，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.48(d，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.32(t，2H)，7.28(s，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.16(t，1H)，4.63-4.35(m，3H)，4.30(d，1H)，4.11(s，1H)，3.42(t，1H)，3.15(s，4H)，2.33(d，2H)，2.32-2.20(m，1H)，1.98-1.84(m，2H)，1.68(s，2H)，1.55(s，2H)，1.23(s，4H)，1.16-0.98(m，3H)。
实施例14
甲酸(R)-3-苯甲酰氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00671
利用一般方法F，由苯甲酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯(Eur.J.Org.Chem.，2003，295)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法1，Rt 8.39分钟)。M+＝501。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，7.95(d，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.48-7.41(m，3H)，7.27(d，1H)，7.22(s，1H)，7.13(t，1H)，5.28(s，1H)，4.91(s，2H)，4.36(s，5H)，4.16-4.06(m，1H)，3.74(s，1H)，3.62(s，2H)，3.41(d，1H)，3.33(d，1H)，2.43(s，1H)，2.28(s，1H)，2.13(s，1H)，2.00(s，1H)，1.92(d，3H)，1.31-1.20(m，2H)，1.07(d，3H)。
实施例15
甲酸(S)-3-苯甲酰基氨基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00672
步骤1：按照一般方法D中所述方法，由苯甲酰氯和3-S-氨基奎宁环二盐酸盐，制备(S)-N-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-苯甲酰胺。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法1，Rt 7.75分钟)。M+＝500。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.77(d，1H)，8.66(s，1H)，8.06(d，2H)，7.54-7.36(m，5H)，7.30(d，3H)，7.25-7.18(m，1H)，4.56(d，4H)，4.41(s，1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.20(t，2H)，3.13(s，1H)，2.49-2.24(m，4H)，2.08-1.92(m，1H)，1.81-1.56(m，4H)，1.58(d，1H)，1.35-1.23(m，3H)，1.13(d，3H)。
实施例16
甲酸3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00681
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由苄基溴和RS-3-奎宁醇，制备(RS)-3-苄氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。通过方法5中的手性HPLC(洗脱液：99.9％乙醇，0.1％DEA)，分离上述混合物的对映异构体，得到对映异构体纯的(S)-3-苄氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(S)-3-苄氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(第一洗脱对映异构体)的保留时间为12.18分钟。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.47分钟)。M+＝487。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.34-7.25(m，4H)，7.25-7.16(m，4H)，7.13(t，1H)，4.85-4.63(m，2H)，4.43-4.33(m，2H)，3.85(s，2H)，3.43(s，3H)，3.12(q，1H)，3.00(d，1H)，2.24(s，2H)，2.16-2.04(m，1H)，1.86(s，2H)，1.67(d，1H)，1.47(d，1H)，1.31-1.03(m，6H)。
实施例17
溴化(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
步骤1：按照一般方法D中所述方法，由3-三氟甲基-苯甲酰氯和3-S-氨基奎宁环二盐酸盐，制备N-(S)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺。N-(S)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺的数据：LCMS(方法7，Rt 1.94分钟)。MH+＝299。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.27分钟)。M+＝568。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.17-8.08(m，2H)，7.85(d，1H)，7.67(t，1H)，7.51(d，3H)，7.46(s，1H)，7.28(t，2H)，7.18(t，1H)，4.60(s，2H)，4.42(s，1H)，3.95(ddd，1H)，3.53-3.28(m，5H)，2.40-2.33(m，2H)，2.28(d，1H)，2.10(dd，2H)，1.96(t，1H)，1.73-1.46(m，5H)，1.35-0.98(m，6H)。
实施例18
甲酸(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-[(萘-1-羰基)-氨基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00691
步骤1：按照一般方法D中所述方法，由萘-1-甲酰氯和3-S-氨基奎宁环二盐酸盐，制备N-(S)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基-萘-1-基-苯甲酰胺。N-(S)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基-萘-1-基-苯甲酰胺的数据：LCMS(方法7，Rt 1.89分钟)。MH+＝281。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.12分钟)。M+＝550。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.50(s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，8.01(d，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.60-7.49(m，6H)，7.48(s，1H)，7.32(t，2H)，7.22(t，1H)，4.62(s，2H)，4.57(s，2H)，4.08-3.97(m，1H)，3.50-3.42(m，4H)，3.37-3.33(m，1H)，2.46-2.37(m，2H)，2.26(s，1H)，2.19-2.11(m，2H)，2.04-1.95(m，1H)，1.79-1.51(m，3H)，1.40-1.21(m，4H)，1.20-1.05(m，3H)。
实施例19
甲酸(S)-3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00692
步骤1：按照一般方法D中所述方法，由4-氯苯甲酰氯和3-S-氨基奎宁环二盐酸盐，制备N-(S)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基-4-氯甲基-苯甲酰胺。N-(S)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基-4-氯甲基-苯甲酰胺的数据：LCMS(方法7，Rt 1.91分钟)。MH+＝265。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt7.91分钟)。M+＝534。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(s，2H)，7.86-7.82(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.49(dd，3H)，7.34-7.29(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，4.60(s，2H)，4.42(s，1H)，3.95(ddd，1H)，3.53-3.38(m，4H)，3.36-3.31(m，1H)，2.44-2.34(m，2H)，2.28(s，1H)，2.15-2.08(m，2H)，2.03-1.93(m，1H)，1.77-1.50(m，4H)，1.40-1.21(m，3H)，1.23-1.03(m，4H)。
实施例20
甲酸(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由4-三氟甲氧基苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.34分钟)。MH+＝302。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，9.10分钟)。M+＝未检到离子。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，7.55(d，2H)，7.37(s，1H)，7.29(d，2H)，7.28-7.11(m，6H)，5.14(s，4H)，4.91-4.56(m，2H)，4.44(s，2H)，3.97(s，1H)，3.58(s，2H)，3.56-3.37(m，3H)，3.18-3.04(m，2H)，2.26(s，2H)，2.21-1.93(m，1H)，1.87(s，2H)，1.31-1.14(m，3H)，1.16-1.03(m，3H)。
实施例21
甲酸(R)-3-(4-氰基-苄氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00711
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由4-氰基苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-氰基苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-氰基-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.35分钟)。MH+＝243。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.97分钟)。M+＝512。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，7.63(d，2H)，7.56(d，2H)，7.38(d，3H)，7.27(d，1H)，7.27-7.13(m，3H)，4.96-4.55(m，2H)，4.61-4.45(m，2H)，4.30(s，4H)，4.03(d，1H)，3.96(s，1H)，3.62(s，1H)，3.48(t，1H)，3.38(s，1H)，3.25-3.08(m，2H)，2.28(s，2H)，2.10(d，1H)，1.88(s，2H)，1.77(s，2H)，1.25(d，3H)，1.20-1.03(m，2H)。
实施例22
甲酸(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3，4-二氯-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00712
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由3，4-二氯苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(3，4-二氯-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(3，4-二氯-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 2.25分钟)。MH+＝286。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.11分钟)。M+＝555。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42-7.34(m，3H)，7.24(d，2H)，7.17(t，1H)，7.11(dd，1H)，4.72(s，2H)，4.45-4.30(m，2H)，4.15(s，5H)，3.92(s，2H)，3.55(s，1H)，3.41(d，2H)，3.17-3.02(m，2H)，2.25(d，2H)，2.09-1.95(m，1H)，1.86(s，1H)，1.74(s，2H)，1.25(d，3H)，1.20-0.99(m，3H)。
实施例23
溴化(R)-3-(4-氯-苄氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由4-氯苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-氯-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-氯-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，0.37分钟)。MH+＝252。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.73分钟)。M+＝521。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.48(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.21-7.14(m，3H)，5.17-4.97(m，2H)，4.42(s，2H)，4.37-4.23(m，2H)，4.08-3.95(m，2H)，3.81-3.66(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.32(d，2H)，2.18-2.08(m，1H)，2.06-1.80(m，3H)，1.72-1.61(m，3H)，1.37-1.21(m，4H)，1.22-1.03(m，3H)。
实施例24
溴化(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00722
方法1
步骤1：将(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-甲醇(Heterocycles 1987，25(1)，251-8)(982mg)、碘代苯(0.78mL)、碘化亚铜(133mg)、1，10-菲咯啉(251mg)和Cs2CO3(4.53g)于甲苯(1.75mL)中的溶液在110℃加热2天。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，残余物用DCM洗涤。将合并的有机相真空蒸发，重新溶于DCM并用水和硫酸铜溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经SCX进行纯化，得到所需化合物(509mg，34％)，其为灰白色固体。利用HPLC方法3，将一部分的该化合物(0.2g)分离成其对映异构体，得到对映异构体1(S)-构型(保留时间＝14.16分钟)(58.4mg)和对映异构体2(R)-构型(保留时间＝15.86分钟)(56.8mg)，二者均为无色油状物。3R-苯氧基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，0.35分钟)。MH+＝218。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物(对映异构体1)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，8.40分钟)。M+＝487.33。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ7.54-7.49(m，2H)，7.47(s，1H)，7.34-7.19(m，5H)，6.98-6.87(m，3H)，4.59(s，2H)，4.05-3.99(m，2H)，3.69(t，1H)，3.47(d，4H)，3.41(s，1H)，3.20(dd，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.27(d，1H)，2.19(s，1H)，2.07(t，2H)，1.98-1.88(m，1H)，1.78-1.52(m，4H)，1.33-1.04(m，6H)。
方法2
标题化合物也可以按照下面的方法制备。
步骤1：将氢化钠(380mg，60％于矿物油中的分散液)于DMF(5mL)中的悬浮液小心地用苯酚(0.9g)处理。10分钟之后，将反应混合物用甲磺酸(S)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(L)-酒石酸盐(0.5g)(Y.Guminski etal.，Org.Prep.Proc.Int.，1999，31，399)处理，并将反应混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却，并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机相，用1M NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经SCX和硅胶色谱进行纯化，得到3S-苯氧基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(0.19g，65％)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.40分钟)。M+＝487.
实施例25
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00731
利用一般方法F，由实施例24步骤1的化合物(对映异构体2)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，8.42分钟)。M+＝487。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.56-7.52(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.33-7.19(m，5H)，6.98-6.90(m，3H)，4.72-4.51(m，2H)，4.10-3.99(m，2H)，3.70(ddd，1H)，3.53-3.38(m，5H)，3.21(ddd，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.42(t，1H)，2.28(d，1H)，2.11-2.04(m，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.79-1.60(m，3H)，1.56(d，1H)，1.42-1.28(m，4H)，1.29-1.05(m，3H)。
实施例26
溴化(R)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00741
利用一般方法F，由实施例24步骤1的化合物(对映异构体2)和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.81分钟)。M+＝481。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.51(s，1H)，7.37-7.25(m，12H)，6.97-6.89(m，3H)，4.63(s，2H)，4.08-3.98(m，2H)，3.68(ddd，1H)，3.51-3.36(m，5H)，3.20(ddd，1H)，2.66(q，1H)，2.27(d，1H)，2.21-2.14(m，1H)，2.13-2.03(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)。
实施例27
溴化(R)-3-苄氧基-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00742
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.61分钟)。M+＝481。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(s，1H)，7.38-7.29(m，7H)，7.31-7.25(m，3H)，7.26-7.19(m，5H)，5.74(s，1H)，4.73(s，2H)，4.48-4.38(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，3.93(s，1H)，3.88-3.77(m，1H)，3.74-3.64(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.00(d，1H)，2.29(s，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.83(d，2H)。
实施例28
溴化(R)-3-(4-氯-苄氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00751
利用一般方法F，由实施例23步骤1的化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.11分钟)。M+＝515。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.39-7.35(m，6H)，7.34-7.24(m，6H)，7.13(s，1H)，4.72-4.61(m，2H)，4.57-4.43(m，2H)，4.01-3.95(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.47-3.31(m，2H)，3.31-3.20(m，3H)，2.42(s，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.78(s，2H)。
实施例29
溴化(R)-3-苄氧基-1-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噻唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00752
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体19，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.62分钟)。M+＝503。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，7.20(t，1H)，6.30(d，1H)，4.74-4.64(m，2H)，4.56-4.42(m，2H)，3.97(s，1H)，3.68-3.56(m，1H)，3.44-3.33(m，3H)，2.38(s，2H)，2.04(s，2H)，1.98-1.88(m，1H)，1.84-1.70(m，3H)，1.68-1.52(m，4H)，1.35-1.18(m，3H)，1.21-1.04(m，3H)。
实施例30
甲酸(R)-3-苄氧基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00761
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体20对映异构体2，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.56分钟)。M+＝488。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.32-7.27(m，3H)，7.27(s，1H)，7.25-7.13(m，2H)，5.18(d，1H)，4.76(d，1H)，4.57-4.43(m，2H)，4.15-4.05(m，1H)，4.01(s，1H)，3.90(s，5H)，3.82(d，4H)，3.39(t，2H)，2.36(s，1H)，2.23(d，2H)，1.90(s，2H)，1.27(d，3H)，1.22-1.06(m，3H)。
实施例31
甲酸(R)-3-苄氧基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00762
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体21对映异构体2，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.69分钟)。M+＝487。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.38-7.35(t，1H)，7.32-7.23(m，5H)，7.20(t，1H)，7.38-7.35(t，1H)，7-7.11(s，1H)，5.04-4.85(m，2H)，4.54-4.46(m，2H)，4.22-4.10(m，1H)，3.98(s，1H)，3.82(s，1H)，3.73(t，1H)，3.52(s，1H)，3.39-3.28(m，1H)，3.26(d，1H)，2.43(d，3H)，2.25(s，3H)，1.98(s，1H)，1.85(s，3H)，1.73(s，1H)，1.32-1.22(m，3H)，1.20-1.05(m，3H)。
实施例32
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00771
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由4-氟苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.36分钟)。MH+＝236。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.36分钟)。M+＝505。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H)，7.48(s，1H)，7.28(s，1H)，7.28-7.16(m，4H)，7.03(t，2H)，5.16-4.98(m，2H)，4.41(s，2H)，4.28(s，3H)，3.99(s，2H)，3.81-3.69(m，2H)，3.18(d，2H)，2.34(s，2H)，2.29(s，1H)，2.13(s，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.94-1.79(m，3H)，1.34-1.17(m，4H)，1.22-1.01(m，3H)。
实施例33
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00772
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由4-氟苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-三氟甲基-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.36分钟)。MH+＝286。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.96分钟)。M+＝555。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62-7.54(m，4H)，7.49(s，1H)，7.39(d，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.16(t，1H)，5.17-5.00(m，2H)，4.56-4.47(m，2H)，4.37-4.27(m，2H)，4.06-3.95(m，2H)，3.82-3.64(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.38(s，1H)，2.30(s，1H)，2.24-2.05(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.82(s，5H)，1.36-1.20(m，4H)，1.19-1.03(m，3H)。
实施例34
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-甲基-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00781
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由4-甲基苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-甲基-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-甲基-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.37分钟)。MH+＝232。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.76分钟)。M+＝501。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，2H)，7.46(s，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.20-7.11(m，5H)，5.15-4.95(m，2H)，4.45-4.35(m，2H)，4.22(s，2H)，3.96(s，2H)，3.77(s，3H)，3.18-3.06(m，2H)，2.34(s，4H)，2.12(s，1H)，1.97(d，1H)，1.90-1.75(m，5H)，1.29(d，4H)，1.23-1.03(m，3H)。
实施例35
甲酸(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00782
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由3-氟苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(3-氟-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(3-氟-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.36分钟)。MH+＝236。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.45分钟)。M+＝505。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.36(s，1H)，7.31(td，1H)，7.26-7.13(m，3H)，7.07-6.95(m，3H)，5.83(s，2H)，4.83-4.66(m，2H)，4.44(s，2H)，4.06-3.96(m，1H)，3.92(s，1H)，3.67-3.47(m，2H)，3.44(d，1H)，3.11(d，2H)，2.27(s，2H)，2.14-2.04(m，1H)，1.87(s，1H)，1.75(d，2H)，1.72-1.54(m，3H)，1.42-1.14(m，3H)，1.18-1.02(m，3H)。
实施例36
溴化1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯乙基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00791
步骤1：按照一般方法E中所述的方法，制备(RS)-3-苯乙基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.68分钟)。M+＝485。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.45(d，3H)，7.32-7.25(m，4H)，7.24-7.16(m，4H)，6.06(d，1H)，4.59-4.48(m，2H)，3.56-3.44(m，1H)，3.33(s，4H)，2.87(dt，1H)，2.54-2.50(m，2H)，2.25(t，1H)，1.98(s，3H)，1.94-1.71(m，3H)，1.70-1.54(m，6H)，1.27(d，1H)，1.18(t，2H)，1.13-0.90(m，3H)。
实施例37
溴化1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯乙基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00792
利用一般方法F，由实施例36步骤1的化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.98分钟)。M+＝479。1H MR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52(s，1H)，7.39-7.36(m，4H)，7.34-7.26(m，7H)，7.27-7.17(m，4H)，7.11(s，1H)，4.65-4.50(m，2H)，3.59-3.47(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.01(d，4H)，1.95-1.87(m，1H)，1.88-1.72(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.40(s，4H)。
实施例38
甲酸(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00801
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由异戊二烯基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，0.37分钟)。MH+＝196。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.15分钟)。M+＝465。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.36(d，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.24-7.15(m，1H)，5.25-5.20(m，1H)，4.91(s，3H)，4.81-4.66(m，2H)，3.99-3.79(m，3H)，3.62-3.39(m，3H)，3.09-2.95(m，2H)，2.32-2.16(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.87(d，1H)，1.81-1.65(m，6H)，1.64(s，3H)，1.57(t，2H)，1.27(d，3H)，1.23-1.02(m，3H)。
实施例39
溴化3-苄基硫基-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
步骤1：按照一般方法C1中所述的方法，由苄基硫醇和3-氯奎宁环盐酸盐，制备(RS)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(RS)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 2.12分钟)。MH+＝234。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.14分钟)。M+＝497。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49(s，1H)，7.39-7.35(m，4H)，7.36-7.34(m，5H)，7.33-7.30(m，3H)，7.29-7.24(m，3H)，7.12(s，1H)，4.61(s，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.78-3.70(m，1H)，3.44-3.36(m，3H)，3.31-3.23(m，2H)，3.06(ddd，1H)，2.16(d，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.84(d，2H)。
实施例40
溴化(S)-3-苄基硫基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00811
步骤1：按类似于一般方法C2中所述的方法，由甲磺酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯和苄基硫醇，制备(S)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.76分钟)。M+＝503。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，2H)，7.38(s，1H)，7.37-7.19(m，4H)，7.21(dd，4H)，5.12-4.92(m，2H)，4.14(t，1H)，3.83(s，2H)，3.75-3.71(m，1H)，3.68(s，2H)，3.33-3.19(m，1H)，3.15(s，1H)，2.86(dd，1H)，2.32-2.17(m，2H)，2.00(d，2H)，1.84(d，4H)，1.72(d，2H)，1.34(d，1H)，1.31-1.16(m，3H)，1.20-1.08(m，3H)。
实施例41
溴化(R)-3-苄基硫基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00812
步骤1：按照一般方法C2中所述的方法制备(R)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.79分钟)。M+＝503。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54-7.50(m，2H)，7.37-7.23(m，9H)，4.49(s，2H)，3.83(s，2H)，3.62(d，1H)，3.41-3.32(m，5H)，3.29-3.20(m，3H)，3.03-2.97(m，1H)，2.40(s，2H)，2.15(d，1H)，1.90(d，2H)，1.68(s，2H)，1.54(s，1H)，1.33(dd，3H)，1.21-1.10(m，3H)。
实施例42
甲酸(R)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00821
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体16，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.04分钟)。M+＝473。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.38-7.28(m，4H)，7.27-7.10(m，5H)，4.70(s，2H)，4.49-4.39(m，5H)，3.94-3.82(m，2H)，3.59-3.37(m，3H)，3.11-2.98(m，2H)，2.99-2.86(m，1H)，2.26(s，1H)，2.06(t，1H)，1.88(s，1H)，1.80-1.60(m，4H)，1.61-1.49(m，3H)，1.31-1.22(m，1H)。
实施例43
溴化(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00822
步骤1：将苯硫酚(1g)加到搅拌着的氢化钠(379mg，60％于矿物油中的分散液)于DMF(5mL)中的悬浮液中。10分钟之后，加入甲磺酸(S)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(L)-酒石酸盐(0.5g)(Y.Guminski et al.，Org.Prep.Proc.Int.，1999，31，399)，并将反应混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却，用水和乙酸乙酯稀释。分离有机相，并用1M NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经SCX和硅胶色谱进行纯化(用0-10％[2M NH3/MeOH溶液]-DCM洗脱)，得到(S)-3-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(200mg，53％)，其为无色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.36-7.27(4H，m)，7.21-7.15(1H，m)，3.16-2.73(7H，m)，2.51-2.43(1H，m)，1.89-1.35(6H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.81分钟)。M+＝503。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50-7.44(m，3H)，7.41-7.29(m，6H)，7.26-7.20(m，2H)，7.15(s，1H)，6.07(s，1H)，4.62(d，2H)，3.18-3.01(m，3H)，2.28-2.17(m，2H)，2.11(s，1H)，2.04(d，2H)，1.85(d，3H)，1.69(s，1H)，1.65-1.52(m，3H)，1.40(s，4H)，1.32-1.14(m，3H)，1.15-0.89(m，2H)。
实施例44
甲酸(R)-3-(4-氯-苄氧基)-1-[2-((R)-环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由实施例23步骤1的化合物和中间体16，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.52分钟)。M+＝507。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.36(s，1H)，7.31(d，2H)，7.26-7.12(m，5H)，4.94(s，4H)，4.70(s，2H)，4.40(s，2H)，3.90(s，2H)，3.58-3.34(m，3H)，3.14-3.02(m，2H)，2.96-2.85(m，1H)，2.25(s，1H)，2.05(t，1H)，2.01-1.74(m，1H)，1.74(d，2H)，1.77-1.51(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.32-1.22(m，1H)。
实施例45
甲酸(R)-1-[2-((R)-环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3，4-二氯-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00832
利用一般方法F，由实施例22步骤1的化合物和中间体16，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.86分钟)。M+＝541。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.43-7.31(m，3H)，7.24(t，2H)，7.16(t，1H)，7.11(dd，1H)，5.88(s，3H)，4.71(s，2H)，4.44-4.34(m，2H)，3.94(d，2H)，3.60-3.43(m，2H)，3.39(d，1H)，3.19-3.06(m，2H)，2.97-2.84(m，1H)，2.27(s，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.88(s，1H)，1.76(s，3H)，1.67-1.58(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)，1.32-1.19(m，1H)。
实施例46
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(噻吩-3-基甲氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00841
步骤1：按照一般方法A中所述的方法由3-溴甲基-噻吩(Tetrahedron，2006，62，6182)和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(噻吩-3-基甲氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(噻吩-3-基甲氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.37分钟)。MH+＝224。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.27分钟)。M+＝493。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.59-7.54(m，2H)，7.47(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，6.99(dd，1H)，5.15-4.99(m，2H)，4.52-4.42(m，2H)，4.28-4.20(m，2H)，4.07-3.93(m，2H)，3.82-3.67(m，2H)，3.25-3.10(m，2H)，2.32(s，2H)，2.19-2.09(m，1H)，2.06-1.78(m，3H)，1.74(d，1H)，1.68(d，2H)，1.39-1.24(m，4H)，1.21-1.06(m，3H)。
实施例47
溴化4-苄氧基甲基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00842
步骤1：将(1-硼烷基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-4-基)-甲醇(步骤2，实施例55)(100mg)于DMF(2mL)中的溶液用氢化钠(29mg，60％于矿物油中的分散液)处理，在室温搅拌15分钟，然后用苄基溴(0.086mL)处理。在室温3小时之后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将所得产物溶于丙酮，用过量的1.25MHCl-MeOH处理，搅拌0.5小时，真空蒸发，并经SCX进行纯化，得到4-苄氧基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(100mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(5H，m)，4.49(2H，s)，3.10(2H，s)，2.91-2.85(6H，m)，1.46-1.40(6H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.62分钟)。M+＝501。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60-7.55(m，2H)，7.49(s，1H)，7.38-7.27(m，6H)，7.26-7.20(m，2H)，5.21-5.02(m，2H)，4.46(s，2H)，4.14(s，1H)，3.71(d，6H)，3.30(t，1H)，3.19(s，2H)，2.32(d，1H)，1.75(d，1H)，1.43(s，1H)，1.41-1.25(m，4H)，1.20-1.08(m，3H)。
实施例48
甲酸(R)-3-苄氧基-1-[2-(环辛基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00851
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体17，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.02分钟)。M+＝515。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.38-7.31(m，4H)，7.30-7.23(m，4H)，7.18(t，1H)，4.82(s，2H)，4.50-4.41(m，2H)，4.09-3.97(m，1H)，3.94(s，1H)，3.71(s，6H)，3.61-3.43(m，2H)，3.20-3.06(m，2H)，2.63(d，1H)，2.30(s，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.91(s，1H)，1.78(d，2H)，1.44(dd，7H)，1.39-1.31(m，2H)，1.27-1.19(m，1H)。
实施例49
甲酸(R)-3-(3-氟-苄氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00861
利用一般方法F，由实施例35步骤1的化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.70分钟)。M+＝499。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，7.41-7.29(m，6H)，7.28-7.16(m，6H)，7.05-6.95(m，3H)，5.58(s，3H)，4.67-4.50(m，2H)，4.38(s，2H)，3.91-3.81(m，2H)，3.47(t，2H)，3.37(d，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.20(s，1H)，2.04(s，1H)，1.80(s，1H)。
实施例50
甲酸(R)-3-苄氧基-1-[2-(环丁基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00862
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体15，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.64分钟)。M+＝459。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.40-7.27(m，6H)，7.29-7.12(m，5H)，5.88(s，3H)，4.86-4.44(m，2H)，4.49-4.36(m，2H)，3.89(d，2H)，3.52(d，2H)，3.44(s，1H)，3.28(p，1H)，3.08(d，2H)，2.30-2.16(m，2H)，2.13-1.98(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.84-1.65(m，3H)。
实施例51
甲酸(R)-3-烯丙氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00871
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由烯丙基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-烯丙氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-烯丙氧基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.38分钟)。MH+＝168。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt7.58分钟)。M+＝437。1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.38(s，1H)，7.30(t，2H)，7.22(t，1H)，5.82(ddt，1H)，5.38(s，4H)，5.27-5.17(m，2H)，4.75(s，2H)，3.98-3.84(m，4H)，3.64-3.38(m，3H)，3.15-3.01(m，2H)，2.28(d，2H)，2.07(t，1H)，1.93-1.84(m，1H)，1.75(s，3H)，1.38-1.24(m，3H)，1.24-1.03(m，3H)。
实施例52
甲酸(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(2-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00872
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由2-氟苄基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(2-氟-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(2-氟-苄氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.38分钟)。MH+＝236。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.41分钟)。M+＝505。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.35(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.23(t，2H)，7.19-7.09(m，2H)，7.07-7.00(m，1H)，5.26(s，3H)，4.81-4.67(m，2H)，4.52(d，1H)，4.45(d，1H)，4.03-3.88(m，2H)，3.67-3.39(m，3H)，3.11-2.98(m，2H)，2.33-2.21(m，2H)，2.14-2.01(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.75(d，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.35-1.14(m，3H)，1.18-1.00(m，3H)。
实施例53
甲酸(R)-3-(2-环己基-乙氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00881
步骤1：按照一般方法A中所述的方法，由2-环己基乙基溴和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(2-环己基-乙氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(2-环己基-乙氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 0.37分钟)。MH+＝238。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.65分钟)。M+＝507。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.36(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，5.59(s，3H)，4.79-4.64(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.75(s，1H)，3.60-3.26(m，5H)，3.09-2.91(m，2H)，2.29(s，1H)，2.23(s，1H)，2.18-1.84(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.80-1.64(m，9H)，1.44-1.32(m，2H)，1.33-1.04(m，10H)，0.94-0.81(m，2H)。
实施例54
溴化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由实施例32步骤1的化合物和中间体21对映异构体2，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.90分钟)。M+＝505。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(dd，2H)，7.30(t，4H)，7.27-7.19(m，1H)，7.07-7.00(m，3H)，5.20(d，2H)，4.46(s，2H)，4.39(ddd，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.98(s，1H)，3.80(d，1H)，3.60(d，1H)，3.39(d，1H)，3.31(d，1H)，2.38(s，1H)，2.26(s，2H)，2.02-1.97(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.55(s，2H)，1.32-1.23(m，6H)，1.17-1.05(m，3H)。
实施例55
溴化1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-4-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00891
步骤1：将4-乙氧羰基奎宁环(10.92g)于THF(155mL)中的溶液在-78℃用硼烷-THF(1.0M，77.5mL)处理。将所得混合物在-78℃搅拌4小时，然后用水(50mL)处理，温热至室温，并再搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，分出水相并用另外两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤(两次)，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经硅胶色谱进行纯化(用环己烷-乙酸乙酯[1∶0至1∶1]洗脱)，得到1-硼烷基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(7.12g，61％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(2H，q，J＝6.9)，3.10-3.05(6H，m)，1.98-1.93(6H，m)，1.26(3H，t，J＝6.9)。
步骤2：将上述化合物(455mg)溶于乙醚(15mL)并冷却至-78℃。将反应混合物用LiAlH4溶液(1.0M的THF溶液)(4.2mL)处理，搅拌30分钟，然后使之温热至室温，并再搅拌2小时。将反应混合物冷却至-40℃，并通过小心和连续地加入水(0.24mL)、4N NaOH(0.24mL)和水(0.24mL)而使之淬灭。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，过滤，用乙醚洗涤。蒸发滤液，并将残余物溶于DCM，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到(1-硼烷基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-4-基)-甲醇，其为白色固体(310mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.41(2H，d，J＝3.2)，3.08-3.03(6H，m)，1.66-1.59(6H，m)。
步骤3：将上述化合物(200mg)、碘代苯(0.144mL)、1，10-菲咯啉(23.2mg)、碘化铜(24.5mg)、Cs2CO3(419mg)于甲苯(0.35mL)中的悬浮液在密封容器中加热34小时。将反应混合物冷却，用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯和DCM洗涤。将滤液真空蒸发，所得残余物吸收于丙酮中，并用过滤的HCl-MeOH(1.25M)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟，真空蒸发，经SCX和硅胶色谱进行纯化(用2-10％[2M NH3/MeOH溶液]-DCM洗脱)，得到4-苯氧基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(42mg，15％)，其为淡彩色的固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.23(2H，m)，6.96-6.86(3H，m)，3.59(2H，s)，2.96-2.90(6H，m)，1.56-1.49(6H，m)。
步骤4：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，8.56分钟)。M+＝487.34。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61-7.56(m，2H)，7.51(s，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.83-6.80(m，2H)，5.25-5.08(m，2H)，4.22(s，1H)，3.83-3.75(m，6H)，3.69(s，2H)，2.33(s，1H)，1.97(t，6H)，1.75(d，1H)，1.64(s，3H)，1.36(s，3H)，1.13(s，3H)。
实施例56
甲酸(R)-3-苄氧基-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00901
利用一般方法F，由实施例12步骤1的化合物和中间体18，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.42分钟)。M+＝488。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.39-7.23(m，5H)，7.22-7.11(m，2H)，6.47(s，3H)，4.81(s，1H)，4.47(s，2H)，4.11-4.01(m，1H)，3.96(s，1H)，3.84-3.58(m，4H)，3.47-3.33(m，2H)，2.34-2.08(m，4H)，1.98-1.91(m，1H)，1.87-1.76(m，2H)，1.70(s，2H)，1.66-1.52(m，3H)，1.31-1.14(m，3H)，1.16-0.96(m，3H)。
实施例57
溴化(R)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00902
步骤1：按一般方法B中所述的方法，由1-碘-4-三氟甲基苯和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt2.39分钟)。MH+＝272。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.15分钟)。M+＝535。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，2H)，7.51(s，1H)，7.42-7.35(m，4H)，7.28(d，2H)，7.26-7.22(m，4H)，6.95(d，2H)，6.10(s，1H)，4.89(s，1H)，4.62(dd，3H)，3.92(t，1H)，3.81-3.65(m，2H)，3.27-3.17(m，1H)，3.07(d，1H)，2.39(s，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.09-1.85(m，3H)。
实施例58
溴化(R)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-对甲苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00911
步骤1：按一般方法B中所述的方法由1-碘-4-甲基苯和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-甲基-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-甲基-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 2.20分钟)。MH+＝218。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.95分钟)。M+＝481。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(d，1H)，7.38(d，5H)，7.37-7.27(m，4H)，7.27(s，1H)，7.09(d，2H)，6.72(d，2H)，5.82(s，1H)，4.92(s，2H)，4.74(s，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.81-3.65(m，2H)，3.28-3.14(m，2H)，2.59-2.56(m，1H)，2.47(s，1H)，2.29(s，3H)，2.04(d，3H)。
实施例59
溴化(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00921
步骤1：按一般方法B中所述的方法由1-碘-3-氯-4-甲基苯和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt2.38分钟)。MH+＝252。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.33分钟)。M+＝517。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，7.40-7.36(m，4H)，7.32-7.26(m，4H)，7.26(s，2H)，7.12(d，1H)，6.86(d，1H)，6.66(dd，1H)，5.69(s，1H)，4.77(d，2H)，4.72(s，1H)，4.53(dd，1H)，4.02(s，1H)，3.72(d，2H)，3.19(d，1H)，3.08(d，1H)，2.40(s，1H)，2.30(s，3H)，2.17(s，1H)，2.01-1.94(m，2H)，1.87(d，1H)。
实施例60
溴化(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00922
利用一般方法F，由实施例59步骤1的化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.05分钟)。M+＝521。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59-7.54(m，2H)，7.50(s，1H)，7.29(d，2H)，7.23(d，1H)，7.14(d，1H)，6.85(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.20-5.01(m，2H)，4.79(s，1H)，4.73-4.65(m，1H)，4.26(t，1H)，4.12(s，1H)，3.82-3.67(m，2H)，3.24(d，2H)，2.49(s，1H)，2.31(s，3H)，2.26-2.15(m，1H)，2.12-2.01(m，2H)，1.93-1.82(m，1H)，1.75(d，1H)，1.66(s，3H)，1.37-1.23(m，4H)，1.14(d，3H)。
实施例61
甲酸3-苄基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00931
步骤1：按一般方法E中所述的方法，由苄基溴化镁和3-奎宁环酮盐酸盐，制备(RS)-3-苄基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(RS)-3-苄基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法8，Rt 1.90分钟)。MH+202。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.38分钟)。M+＝471。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，7.56(t，2H)，7.36(d，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.21(d，3H)，7.10(t，2H)，4.84-4.67(m，2H)，4.65(s，3H)，3.62-3.47(m，2H)，3.46(s，2H)，3.31(d，1H)，3.02-2.89(m，1H)，2.69(td，1H)，2.54(dt，1H)，2.29(s，2H)，2.05(s，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.72(d，4H)，1.37-1.22(m，3H)，1.23-1.03(m，3H)。
实施例62
溴化(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00932
步骤1：按一般方法B中所述的方法，由1-碘-3-氯苯和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，2.21分钟)。MH+＝238。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.99分钟)。M+＝501。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，7.41-7.37(m，4H)，7.28(d，5H)，7.27-7.18(m，3H)，7.00(dd，1H)，6.88(t，1H)，6.76(dd，1H)，5.92(s，1H)，4.79-4.65(m，2H)，4.59-4.50(m，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.81-3.65(m，2H)，3.21(q，1H)，3.09(d，1H)，2.39(s，1H)，2.17(dd，1H)，2.01-1.95(m，2H)，1.94-1.82(m，1H)。
实施例63
溴化(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00941
步骤1：按一般方法B中所述的方法，由1-碘-4-氯苯和R-3-奎宁醇，制备(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，Rt 2.26分钟)。MH+＝238。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.02分钟)。M+＝501。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(s，1H)，7.37(d，4H)，7.34-7.18(m，8H)，6.78(d，2H)，5.67(s，1H)，4.75(s，3H)，4.60(d，1H)，4.03(s，1H)，3.68(s，2H)，3.21(d，1H)，3.09(d，1H)，2.40(s，1H)，2.21(s，1H)，2.01(d，2H)，1.88(d，1H)。
实施例64
溴化(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00942
利用一般方法F，由实施例63步骤1的化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.74分钟)。M+＝507。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.48(s，1H)，7.29-7.24(m，3H)，7.25-7.18(m，2H)，6.81-6.76(m，2H)，5.14-4.99(m，2H)，4.82(s，1H)，4.77-4.69(m，1H)，4.23(t，1H)，4.16(s，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.32-3.19(m，2H)，2.47(s，1H)，2.34-2.16(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)，1.69(d，5H)，1.37-1.23(m，4H)，1.15-1.08(m，2H)。
实施例65
溴化(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00951
利用一般方法F，由实施例62步骤1的化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.74分钟)。M+＝507。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.50(m，2H)，7.46(s，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，6.98-6.95(m，1H)，6.81(t，1H)，6.71(ddd，1H)，5.14-4.97(m，2H)，4.81(s，1H)，4.74-4.66(m，1H)，4.22(t，1H)，4.10(s，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.28-3.16(m，2H)，2.47(s，1H)，2.28(s，1H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.71(d，1H)，1.62(s，2H)，1.34-1.19(m，4H)，1.16-1.04(m，3H)。
实施例66
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
由中间体23和中间体14，利用一般方法F，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.32分钟)。M+＝491。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.53(m，2H)，7.48(s，1H)，7.28(d，2H)，7.21(d，1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.83-6.76(m，2H)，5.16-5.00(m，2H)，4.78(s，1H)，4.74-4.66(m，1H)，4.23(t，1H)，4.14(s，1H)，3.79-3.63(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.47(s，1H)，2.27(dd，2H)，2.14-1.98(m，2H)，1.92-1.81(m，1H)，1.74(d，1H)，1.66(s，2H)，1.38-1.22(m，4H)，1.19-1.09(m，3H)。
实施例67
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00961
利用一般方法F，由中间体24和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.33分钟)。M+＝491。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.54(m，2H)，7.49(s，1H)，7.28(dd，2H)，7.22(d，2H)，6.73(td，1H)，6.63(dd，1H)，6.56(dt，1H)，5.17-5.00(m，2H)，4.85(s，1H)，4.79-4.71(m，1H)，4.27(t，1H)，4.10(s，1H)，3.80-3.64(m，2H)，3.29-3.18(m，2H)，2.51(s，1H)，2.27(d，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.88(d，1H)，1.68(m，2)，1.74(d，2H)，1.37-1.25(m，3H)，1.13(d，3H)。
实施例68
溴化1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00962
步骤1：按照一般方法C1中所述的方法，由苯硫酚和3-氯奎宁环盐酸盐，制备(RS)-3-(苯基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。通过方法3的手性HPLC，将该化合物拆分成它的对映异构体。(S)-对映异构体(对映异构体1)的保留时间为10.4分钟。(R)-对映异构体(对映异构体2)的保留时间为11.5分钟。(R)-3-(苯基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷的数据：LCMS(方法7，2.12分钟)。MH+＝220。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物(对映异构体2)和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.89分钟)。M+＝483。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.46-7.41(m，3H)，7.37-7.30(m，13H)，4.58(s，2H)，3.84(d，2H)，3.48-3.45(m，5H)，3.24(m，1H)，3.12(t，1H)，2.21(d，1H)，2.17(m，1H)，1.98(m，2H)。
实施例69
甲酸1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00971
利用一般方法F，由(RS)-3-(苯基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(按实施例68步骤1中所述制备)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.53分钟)。M+＝489。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.47-7.41(m，3H)，7.39-7.29(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，4.55(s，2H)，3.84(s，2H)，3.53-3.31(m，5H)，3.25-3.18(m，1H)，2.47-2.34(m，2H)，2.23-2.19(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，2.04-1.89(m，2H)，1.76(d，1H)，1.73-1.60(m，2H)，1.54(d，1H)，1.37-1.24(m，3H)，1.24-1.06(m，3H)。
实施例70
氯化1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00972
利用一般方法F，由中间体21(对映异构体2)和实施例68步骤1的化合物(对映异构体2)，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.95分钟)。M+＝489。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.52(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30(s，1H)，7.20(t，1H)，7.05(s，1H)，5.22-4.98(m，2H)，4.44(t，1H)，3.94(s，1H)，3.82(s，1H)，3.74(s，3H)，3.50(s，1H)，3.17(dd，1H)，2.26-2.15(m，1H)，1.93(s，8H)，1.75(s，1H)，1.27(d，4H)，1.16-1.06(m，2H)。
实施例71
溴化1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D00981
利用一般方法F，由中间体18和实施例68步骤1的化合物(对映异构体2)，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.54分钟)。M+＝490。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(dd，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.24-7.13(m，3H)，4.92(dd，2H)，4.42(t，1H)，3.84(d，4H)，3.63(s，1H)，3.34-3.26(m，1H)，2.45(s，2H)，2.29(s，2H)，1.77(d，4H)，1.63(dd，3H)，1.31-1.22(m，3H)，1.16-1.01(m，3H)。
下面实施例的化合物按照一般方法F由中间体23-31和中间体8制备：
Figure G2008800120839D00982
实施例81
溴化1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01001
步骤1：按实施例24步骤1所述的方法，由1-碘-3-氟-苯和(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-甲醇，制备3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt0.38分钟)。MH+＝236。利用HPLC方法3，将部分的该化合物(0.2g)拆分成它的对映异构体，得到对映异构体1(保留时间＝9.16分钟)(81.7mg)和对映异构体2(保留时间＝10.67分钟)(104mg)，二者均为无色油状物。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物(对映异构体2)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.63分钟)。M+＝505.09。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.50(m，2H)，7.48(s，1H)，7.34-7.18(m，4H)，6.76-6.67(m，3H)，4.61(s，2H)，4.09-4.01(m，2H)，3.69(t，1H)，3.52-3.39(m，5H)，3.19(ddd，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.26(d，1H)，2.17(d，1H)，2.07(dd，2H)，1.93(dd，1H)，1.78-1.59(m，3H)，1.55(d，1H)，1.32(d，3H)，1.26-1.01(m，3H)。
实施例82
溴化1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01002
步骤1：按实施例24步骤1中所述的方法，由1-碘-4-氟-苯和(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-甲醇，制备3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt 0.38分钟)。MH+＝236。利用HPLC方法3，将部分的该化合物(0.2g)拆分成它的对映异构体，得到对映异构体1(保留时间＝9.71分钟)(82.4mg)和对映异构体2(保留时间＝11.33分钟)(102mg)，二者均为无色油状物。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物(对映异构体2)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.51分钟)。M+＝505。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.51(m，2H)，7.47(s，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.94-6.87(m，2H)，4.60(s，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.68(ddd，1H)，3.51-3.35(m，5H)，3.19(ddd，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.26(d，1H)，2.18(d，1H)，2.06(dd，2H)，1.98-1.88(m，1H)，1.80-1.57(m，3H)，1.54(s，1H)，1.32(d，3H)，1.25-1.00(m，3H)。
实施例83
溴化3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由实施例81步骤1的化合物(对映异构体1)和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.87分钟)。M+＝498。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(s，1H)，7.38-7.33(m，5H)，7.33-7.24(m，6H)，6.77-6.68(m，3H)，4.64(s，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.69(ddd，1H)，3.52-3.38(m，5H)，3.21(ddd，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.27(d，1H)，2.21-2.02(m，3H)，1.93(dd，1H)。
实施例84
溴化3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01012
利用一般方法F，由实施例81步骤1的化合物(对映异构体2)和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.94分钟)。M+＝499.02。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.51(s，1H)，7.37-7.32(m，5H)，7.32-7.24(m，6H)，6.76-6.67(m，3H)，4.63(s，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.68(ddd，1H)，3.50-3.36(m，5H)，3.20(ddd，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.26(d，1H)，2.22-2.02(m，3H)，1.93(dd，1H)。
实施例85
甲酸1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由实施例81步骤1的化合物(对映异构体1)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.67分钟)。M+＝505。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.46(s，1H)，7.32-7.19(m，4H)，6.75-6.67(m，3H)，4.57(s，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.67(ddd，1H)，3.51-3.38(m，4H)，3.20-3.12(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.26(d，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.12-2.01(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.78-1.51(m，4H)，1.37-1.01(m，7H)。
实施例86
溴化3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由实施例82步骤1的化合物(对映异构体2)和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.88分钟)。M+＝499。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.52(s，1H)，7.38-7.25(m，10H)，7.05-6.98(m，2H)，6.94-6.87(m，2H)，4.63(s，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.68(ddd，1H)，3.52-3.38(m，5H)，3.21(ddd，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.27(d，1H)，2.23-2.03(m，3H)，1.98-1.88(m，1H)。
实施例87
溴化1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01031
利用一般方法F，由实施例82步骤1的化合物(对映异构体1)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.52分钟)。M+＝505。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54-7.49(m，2H)，7.46(s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.93-6.86(m，2H)，4.59(s，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.72-3.64(m，1H)，3.52-3.40(m，5H)，3.19(ddd，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.40(t，1H)，2.26-2.11(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.77-1.50(m，4H)，1.33-1.01(m，6H)。
实施例88
溴化1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01032
步骤1：按与一般方法E类似的方法，由3-奎宁环酮盐酸盐和苯基溴化镁，制备3-苯基奎宁环。3-苯基奎宁环的数据：LCMS(方法7，Rt1.93分钟)。MH+＝188。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.23分钟)。M+＝457。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62-7.58(m，2H)，7.49(d，1H)，7.45-7.09(m，8H)，5.32-5.12(m，2H)，4.17(t，1H)，3.85(d，2H)，3.74(dd，4H)，3.52-3.42(m，1H)，2.32(s，2H)，2.23-2.11(m，3H)，1.41-1.33(m，3H)，1.28(d，4H)，1.14(s，4H)。
实施例89
甲酸3-烯丙氧基甲基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01041
步骤1：按一般方法A中所述的方法，由烯丙基溴和(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)-甲醇，制备3-(烯丙氧基甲基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt 0.38分钟)。MH+＝182。利用手性HPLC方法3，将部分的该化合物(0.15g)拆分为它的对映异构体，得到对映异构体1(保留时间＝8.54分钟)(50.8mg)和对映异构体2(保留时间＝11.11分钟)(41mg)，二者均为无色油状物。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物(对映异构体2)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.75分钟)。M+＝451。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.37(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.19(t，1H)，5.80(ddt，1H)，5.24-5.13(m，2H)，4.86-4.59(m，3H)，3.94-3.84(m，2H)，3.61-3.46(m，2H)，3.39(d，2H)，3.30(d，2H)，2.94(dd，1H)，2.24(s，2H)，2.02-1.86(m，2H)，1.80(t，3H)，1.67(s，4H)，1.23(s，4H)，1.17-0.98(m，3H)。
实施例90
甲酸3-烯丙氧基甲基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01042
利用一般方法F，由实施例89步骤1的化合物(对映异构体1)和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.84分钟)。M+＝451。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.39(s，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.21(t，1H)，5.82(ddt，1H)，5.26-5.16(m，2H)，4.85-4.66(m，3H)，3.97-3.87(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，3.50-3.24(m，4H)，2.94(dd，1H)，2.29(s，3H)，2.04(s，1H)，1.99(s，1H)，1.92-1.77(m，3H)，1.73(d，4H)，1.33-1.23(m，3H)，1.19-1.06(m，3H)。
实施例91
氯化(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01051
利用一般方法F，由中间体21(对映异构体2)和实施例24方法2(步骤1)的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.85分钟)。M+＝487。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.48(dd，2H)，7.33-7.27(m，4H)，7.24-7.18(m，1H)，6.98-6.91(m，3H)，6.79(d，1H)，5.91(s，1H)，4.70(s，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.54-3.36(m，4H)，2.60(t，1H)，2.24-2.11(m，2H)，2.03-1.86(m，3H)，1.83(t，1H)，1.67(d，1H)，1.59(s，4H)，1.32-1.14(m，3H)，1.15-0.99(m，3H)。
实施例92
溴化(S)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01052
利用一般方法F，由实施例24步骤1的化合物(对映异构体1)和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.78分钟)。M+＝481。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.53(s，1H)，7.39-7.22(m，11H)，7.11(s，1H)，6.96(dd，3H)，4.63(s，2H)，4.03(d，2H)，3.67-3.55(m，1H)，3.50-3.32(m，5H)，3.22-3.13(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.16(s，1H)，2.07(m，1H)，1.94(d，2H)，1.82(t，1H)。
实施例93
氯化(S)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由实施例24步骤1的化合物(对映异构体1)和中间体22，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.97分钟)。M+＝482。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.36(m，4H)，7.33-7.24(m，8H)，7.15(s，1H)，6.99-6.93(m，3H)，4.97(s，2H)，4.12-4.02(m，2H)，3.83(t，1H)，3.66-3.59(m，4H)，3.42(dd，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.18(d，1H)，2.09(s，1H)，1.98(s，2H)，1.95-1.77(m，1H)。
实施例94
氯化(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01062
利用一般方法F，由中间体24和中间体22，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.91分钟)。M+＝486。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.35(m，5H)，7.34-7.25(m，7H)，7.15(s，1H)，6.92-6.80(m，3H)，5.11-4.99(m，2H)，4.98(s，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.71-3.50(m，4H)，2.47(s，1H)，2.16(s，1H)，2.12-2.02(m，1H)，2.00-1.83(m，2H)。
实施例95
氯化(R)-3-(4-氟-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01071
利用一般方法F，由中间体23和中间体22，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt7.94分钟)。M+＝486。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.38(dd，4H)，7.35-7.26(m，6H)，7.22-7.13(m，3H)，7.03-6.96(m，2H)，5.05(s，2H)，4.89(s，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.70-3.49(m，5H)，2.43(s，1H)，2.17(s，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.98-1.82(m，2H)。
实施例96
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01072
步骤1：将R-奎宁醇(1.5g)于DCM(30mL)中的溶液用甲磺酸(1.19g)和3，4-二氢-2H-吡喃(1.98g)处理，并于室温搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸钾水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。经硅胶色谱进行纯化(用0-10％[2M NH3-MeOH]-DCM洗脱)，得到3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(2.1g，84％)，其为淡麦秆色油状物。
步骤2：按一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物(35mg，33％)。标题化合物的数据：LCMS(方法7，Rt 7.95分钟)。M+＝481。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50-7.45(m，3H)，7.35-7.28(m，2H)，7.24(t，1H)，6.08(s，1H)，4.68-4.60(m，3H)，4.16-4.10(m，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.49-3.39(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，2.12-1.86(m，2H)，1.64(s，7H)，1.46(s，5H)，1.39(s，5H)，1.30-1.13(m，3H)，1.16-0.92(m，3H)。
实施例97
溴化(R)-3-(4-氟-苯基硫基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01081
步骤1：按类似于一般方法C2中所述的方法，由甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯和4-氟苯硫酚，制备(R)-3-(4-氟-苯基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)：δ7.52-7.44(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，3.58(ddt，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.13-2.89(m，4H)，2.83-2.73(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.69-1.54(m，1H)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.05分钟)。M+＝501。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ7.53-7.47(m，3H)，7.37-7.28(m，10H)，7.14-7.07(m，2H)，4.59(s，2H)，3.85-3.72(m，2H)，3.54-3.31(m，5H)，3.24(ddd，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)。
实施例98
溴化(R)-3-(3-氟-苯基硫基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01082
步骤1：按类似于一般方法C2中所述的方法，由甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯和3-氟苯硫酚，制备(R)-3-(3-氟-苯基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(300MHz，CH3OH-d4)：δ7.33(td，1H)，7.22-7.13(m，2H)，7.01-6.93(m，1H)，3.75(ddt，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.12-2.92(m，4H)，2.88-2.78(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，2.02-1.78(m，3H)，1.70-1.57(m，1H)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.02分钟)。M+＝501。1HNMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ7.47(s，1H)，7.37-7.27(m，12H)，7.24-7.19(m，2H)，7.05(tdd，1H)，4.59(s，2H)，3.96-3.89(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.55-3.32(m，3H)，3.26-3.23(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)，2.01-1.88(m，1H)。
实施例99
溴化(R)-3-(3，4-二氟-苯基硫基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01091
步骤1：按类似于一般方法C2中所述的方法，由甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯和3，4-二氟苯硫酚，制备(R)-3-(3，4-二氟-苯基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(300MHz，CHCl3-d)：δ7.27-7.19(m，1H)，7.19-7.07(m，2H)，3.57-3.41(m，2H)，3.08-2.72(m，5H)，2.27-2.13(m，1H)，1.99-1.82(m，2H)，1.80-1.53(m，2H)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.20分钟)。M+＝519。1HNMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ7.48-7.41(m，2H)，7.36-7.25(m，12H)，4.59(s，2H)，3.85(d，2H)，3.51-3.33(m，5H)，2.41-2.39(m，1H)，2.22(d，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.05-1.91(m，2H)。
实施例100
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01092
步骤1：按类似于实施例43步骤1中所述的方法，由甲磺酸(R)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(D)-酒石酸盐和苯硫酚，制备(R)-3-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.23(4H，m)，7.20-7.12(1H，m)，3.18-3.07(1H，m)，3.04-2.91(2H，m)，2.89-2.70(4H，m)，2.52-2.43(1H，m)，1.90-1.80(2H，m)，1.74-1.59(2H，m)，1.55-1.35(2H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.72分钟)。M+＝5031H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.58(d，2H)，7.48(s，1H)，7.39-7.26(m，7H)，7.23(d，1H)，5.23-5.03(m，2H)，4.10(d，1H)，3.78(d，3H)，3.69(s，1H)，3.55(s，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.32(s，1H)，2.22(s，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.86(s，2H)，1.73(d，1H)，1.67(m，3H)，1.36-1.27(m，3H)，1.18-1.06(m，3H)。
实施例101
氯化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01101
利用一般方法F，由中间体24和中间体21(对映异构体2)，制备制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.70分钟)。M+＝491。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49(dd，2H)，7.40-7.29(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，6.93-6.79(m，4H)，5.90(s，1H)，4.96(s，1H)，4.77(s，2H)，3.95(dd，1H)，3.49(d，4H)，2.43(s，1H)，2.26-2.10(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.69(d，1H)，1.59(s，4H)，1.28-1.14(m，3H)，1.10-0.98(m，3H)。
实施例102
溴化(R)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(噻吩-2-基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01102
利用一般方法F，由中间体32和中间体8，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.38分钟)。M+＝473。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54(s，1H)，7.39-7.24(m，10H)，7.12(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.41(dd，1H)，4.76-4.70(m，3H)，3.84(ddd，1H)，3.56-3.34(m，6H)，2.16-1.94(m，2H)，1.87(d，2H)。
实施例103
氯化(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01111
利用一般方法F，由R-3-苯氧基奎宁环和中间体22，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.76分钟)。M+＝468。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39-7.26(m，12H)，7.13(s，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.05(s，2H)，4.93(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.60(dd，5H)，2.45(s，1H)，2.19(s，1H)，2.10-2.01(m，1H)，2.00-1.83(m，2H)。
实施例104
氯化(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01112
利用一般方法F，由中间体22和实施例59步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.57分钟)。M+＝516。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.39-7.34(m，4H)，7.34-7.25(m，7H)，7.12(s，1H)，7.08(d，1H)，6.88(dd，1H)，5.04(s，2H)，4.95(s，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.70-3.50(m，5H)，2.44(s，1H)，2.27(s，3H)，2.15(s，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.98-1.83(m，2H)。
实施例105
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01121
利用一般方法F，由中间体14和实施例98步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.62分钟)。M+＝507。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50-7.37(m，4H)，7.34-7.19(m，5H)，7.17-7.11(m，1H)，6.07(s，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.10(t，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.53-3.31(m，4H)，3.30-3.23(m，1H)，2.24(t，1H)，2.16(s，2H)，2.02(d，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.69(s，1H)，1.65-1.50(m，3H)，1.29-0.89(m，6H)。
实施例106
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01122
步骤1：按类似于实施例43步骤1中所述的方法，由甲磺酸(R)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(D)-酒石酸盐和4-氟苯硫酚，制备(R)-3-(4-氟-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.30(2H，m)，7.05-6.93(2H，m)，3.15-3.03(1H，m)，3.00-2.70(6H，m)，2.49-2.40(1H，m)，1.89-1.74(2H，m)，1.72-1.58(2H，m)，1.55-1.35(2H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.81分钟)。M+＝521。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.60-7.55(m，2H)，7.48(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.31(t，2H)，7.22(t，1H)，7.06-6.99(m，2H)，5.20-5.07(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.87(t，1H)，3.73(d，3H)，3.63-3.54(m，1H)，3.38(dd，1H)，2.97-2.84(m，2H)，2.32(s，1H)，2.21(d，2H)，2.01(s，2H)，1.86(s，2H)，1.73(d，1H)，1.65(d，4H)，1.35-1.24(m，3H)，1.17-1.07(m，2H)。
实施例107
溴化(R)-3-(4-氯-苯基硫基甲基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01131
步骤1：通过类似于实施例43步骤1中所述的方法，由甲磺酸(R)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(D)-酒石酸盐和4-氯苯硫酚，制备(R)-3-(4-氯-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.20(4H，m)，3.15-3.05(1H，m)，3.03-2.70(6H，m)，2.50-2.38(1H，m)，1.89-1.78(2H，m)，1.73-1.59(2H，m)，1.55-1.35(2H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.17分钟)。M+＝537。1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.59-7.54(m，2H)，7.47(s，1H)，7.32-7.25(m，6H)，7.24-7.18(m，1H)，5.15-5.04(m，2H)，4.19(s，1H)，3.90-3.66(m，4H)，3.57(d，1H)，3.41(dd，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.31(s，2H)，2.28-2.15(m，3H)，2.02(d，2H)，1.85(s，2H)，1.72(d，1H)，1.36-1.23(m，4H)，1.19-1.04(m，3H)。
实施例108
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01132
步骤1：通过类似于实施例43步骤1中所述的方法，由甲磺酸(R)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(D)-酒石酸盐和3-氟苯硫酚，制备(R)-3-(3-氟-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.16(1H，m)，7.10-6.95(2H，m)，6.89-6.80(1H，m)，3.18-3.08(1H，m)，3.05-2.91(2H，m)，2.90-2.72(4H，m)，2.52-2.43(1H，m)，1.91-1.80(2H，m)，1.75-1.60(2H，m)，1.56-1.35(2H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.83分钟)。M+＝521。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.59-7.54(m，2H)，7.51-7.45(m，1H)，7.37-7.21(m，3H)，7.26-7.18(m，1H)，7.10(ddd，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.91(tdd，1H)，5.17-5.04(m，2H)，4.19(d，1H)，3.87-3.71(m，4H)，3.62-3.52(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，3.06-2.91(m，2H)，2.27(d，3H)，2.03(d，3H)，1.87(s，3H)，1.72(d，1H)，1.37-1.23(m，4H)，1.20-1.04(m，3H)。
实施例109
溴化(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01141
步骤1：通过类似于实施例43步骤1中所述的方法，由甲磺酸(S)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(L)-酒石酸盐和4-氟苯硫酚，制备(S)-3-(4-氟-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.30(2H，m)，7.05-6.95(2H，m)，3.15-3.03(1H，m)，2.98-2.70(6H，m)，2.50-2.41(1H，m)，1.89-1.74(2H，m)，1.70-1.59(2H，m)，1.55-1.35(2H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.82分钟)。M+＝521。1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.61-7.54(m，2H)，7.47(d，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.30(t，2H)，7.21(t，1H)，7.06-6.97(m，2H)，5.19(d，1H)，5.09(d，1H)，3.92-3.73(m，3H)，3.69(s，1H)，3.55(d，1H)，3.34(dd，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.33(s，1H)，2.18(s，2H)，2.02(d，3H)，1.85(s，3H)，1.73(d，2H)，1.36-1.19(m，4H)，1.22-1.06(m，3H)。
实施例110
溴化(S)-3-(4-氯-苯基硫基甲基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01142
步骤1：通过类似于实施例43步骤1中所述的方法，由甲磺酸(S)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(L)-酒石酸盐和4-氯苯硫酚，制备(S)-3-(4-氯-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.20(4H，m)，3.17-3.09(1H，m)，3.02-2.60(6H，m)，2.50-2.42(1H，m)，1.90-1.79(2H，m)，1.72-1.60(2H，m)，1.55-1.35(2H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.19分钟)。M+＝537。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.56(d，2H)，7.46(s，1H)，7.29(dd，6H)，7.21(s，1H)，5.15(d，1H)，5.07(d，1H)，3.80(d，3H)，3.68(s，2H)，3.52(d，1H)，3.37(d，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.32(s，2H)，2.19(s，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.85(s，2H)，1.73(d，2H)，1.37-1.21(m，4H)，1.19-1.08(m，3H)。
实施例111
溴化(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01151
步骤1：通过类似于实施例43步骤1中所述的方法，由甲磺酸(S)-1-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)甲基酯(L)-酒石酸盐和3-氟苯硫酚，制备(S)-3-(3-氟-苯基硫基甲基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.20(1H，m)，7.10-7.05(1H，m)，7.03-7.00(1H，m)，6.89-6.82(1H，m)，3.20-3.10(1H，m)，3.05-2.92(2H，m)，2.90-2.73(4H，m)，2.51-2.44(1H，m)，1.90-1.80(2H，m)，1.73-1.60(2H，m)，1.56-1.38(2H，m)。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.89分钟)。M+＝521。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.56-7.51(m，2H)，7.45(s，1H)，7.27(t，3H)，7.24-7.16(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.89(td，1H)，5.08(q，2H)，3.78(t，4H)，3.70(s，1H)，3.48(d，1H)，3.34(dd，1H)，3.02-2.89(m，2H)，2.30(s，2H)，2.27-2.14(m，3H)，2.00(d，2H)，1.84(d，2H)，1.70(d，1H)，1.33-1.16(m，4H)，1.17-1.02(m，3H)。
实施例112
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(2-甲基-烯丙氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
步骤1：利用一般方法A，由(R)-3-奎宁醇和3-溴-2-甲基-丙烯，制备(R)-3-(2-甲基-烯丙氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt 1.82分钟)。MH+＝182.12。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.15分钟)。M+＝451。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.48(d，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，6.09(s，1H)，4.94(dd，1H)，4.87(d，1H)，4.68-4.58(m，2H)，3.93-3.76(m，3H)，3.64-3.56(m，1H)，3.40(t，1H)，3.30-3.13(m，4H)，2.33(s，1H)，2.26(t，1H)，2.02-1.89(m，2H)，1.85-1.47(m，6H)，1.40(s，3H)，1.28-0.91(m，6H)。
实施例113
溴化(R)-3-[((E)-丁-2-烯基)氧基]-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01162
步骤1：利用一般方法A，由(R)-3-奎宁醇和(E)-1-溴-丁-2-烯，制备(R)-3-[((E)-丁-2-烯基)氧基]-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt 1.93分钟)。MH+＝182.12。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.05分钟)。M+＝451。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.45-7.40(m，3H)，7.29(t，2H)，7.23-7.16(m，1H)，6.06-6.01(m，1H)，5.69-5.57(m，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.63-4.53(m，2H)，3.90-3.78(m，3H)，3.59-3.50(m，1H)，3.40-3.27(m，1H)，3.25-3.16(m，3H)，3.15-3.05(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，2.20(d，1H)，1.97-1.83(m，2H)，1.71-1.48(m，9H)，1.27-0.89(m，6H)。
实施例114
溴化(R)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(噻吩-3-基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由中间体8和中间体33，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt7.40分钟)。M+＝473。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.53(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.39-7.30(m，8H)，7.30-7.23(m，3H)，7.11(s，1H)，6.81(dd，1H)，6.64(dd，1H)，4.76-4.68(m，3H)，3.84(dd，1H)，3.50-3.31(m，5H)，2.45(s，1H)，2.12-1.94(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)。
实施例115
氯化(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(噻吩-3-基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01172
利用一般方法F，由中间体22和中间体33，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.77分钟)。M+＝474。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50(dd，1H)，7.40-7.26(m，10H)，7.15(s，1H)，6.82(dd，1H)，6.68(dd，1H)，5.05(s，2H)，4.78(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.73-3.49(m，6H)，2.19-1.97(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)。
实施例116
氯化(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(噻吩-2-基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01181
利用一般方法F，由中间体22和中间体32，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.65分钟)。M+＝474。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.26(m，10H)，7.16(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.42(dd，1H)，5.11-5.02(m，2H)，4.78(s，1H)，4.09(ddd，1H)，3.79-3.46(m，6H)，2.15(d，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)。
实施例117
氯化(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01182
利用一般方法F，由中间体22和实施例62步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.26分钟)。M+＝502。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.26(m，11H)，7.13(s，1H)，7.09-7.06(m，2H)，6.97-6.93(m，1H)，5.10-4.96(m，2H)，4.14-4.05(m，1H)，3.72-3.50(m，6H)，2.46(s，1H)，2.16(s，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.99-1.82(m，2H)。
实施例118
氯化(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01183
步骤1：按类似于一般方法C2中所述的方法，由甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯和苯硫酚，制备(R)-3-(苯基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt 2.17分钟)。MH+＝220.1。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体22，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt7.96分钟)。M+＝484。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.44-7.26(15H，m)，7.16-7.11(1H，m)，4.99(2H，s)，4.15-4.07(1H，m)，4.05-3.97(1H，m)，3.69-3.51(5H，m)，2.26-2.15(2H，m)，2.09-1.99(2H，m)，1.98-1.87(1H，m)。
实施例119
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-环己基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01191
步骤1：按类似于一般方法C2中所述的方法，由甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯和环己基硫醇，制备(R)-3-(环己基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt 2.25分钟)。MH+＝226.16。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.03分钟)。M+＝495。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.47(d，3H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，6.07(s，1H)，4.64-4.51(m，2H)，3.83-3.72(m，1H)，3.48-3.34(m，4H)，3.31-3.21(m，1H)，3.06(ddd，1H)，2.78(td，1H)，2.24(t，1H)，2.12-2.02(m，2H)，1.97(t，2H)，1.92-1.81(m，3H)，1.68(s，4H)，1.67-1.50(m，5H)，1.37-1.03(m，7H)，1.03-0.92(m，2H)。
实施例120
溴化(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-异丁基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01192
步骤1：按类似于一般方法C2中所述的方法，由甲磺酸(S)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基)酯和异丁基硫醇，制备(R)-3-(异丁基硫基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。LCMS(方法7，Rt 2.31分钟)。MH+＝200.14。
步骤2：利用一般方法F，由上述化合物和中间体14，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.56分钟)。M+＝469。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.60-7.55(m，2H)，7.49(s，1H)，7.33(t，2H)，7.27-7.20(m，1H)，5.18-5.02(m，2H)，4.49-4.40(m，1H)，4.17-4.05(m，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，3.33-3.22(m，2H)，2.92(ddd，1H)，2.40(d，2H)，2.30(s，2H)，2.22-2.00(m，3H)，1.92-1.81(m，1H)，1.77(dq，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.41-1.09(m，7H)，0.97(dd，6H)。
实施例121
溴化(S)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01201
利用一般方法F，由中间体18和实施例43步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.65分钟)。M+＝504。1HNMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.39-7.27(m，6H)，7.26-7.16(m，4H)，5.59(s，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.80(d，1H)，4.04-3.83(m，4H)，3.70-3.62(m，1H)，3.54-3.46(m，1H)，3.11-2.96(m，2H)，2.37-2.19(m，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.91-1.71(m，4H)，1.85-1.38(m，2H)，1.41-1.23(m，3H)，1.21-1.01(m，3H)。
实施例122
溴化(S)-1-[2-(环丁基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01202
利用一般方法F，由中间体15和实施例43步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.06分钟)。M+＝475。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.45(s，1H)，7.41-7.29(m，6H)，7.28(d，1H)，7.26-7.15(m，3H)，5.00-4.79(m，2H)，3.88-3.66(m，4H)，3.52-3.41(m，1H)，3.38-3.25(m，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.41-2.15(m，3H)，2.13-1.88(m，4H)，1.85-1.70(m，5H)，1.64-1.55(m，1H)。
实施例123
氯化(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01211
利用一般方法F，由中间体21(对映异构体2)和实施例43步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.04分钟)。M+＝503。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.56-7.51(m，2H)，7.37-7.26(m，5H)，7.27-7.17(m，3H)，7.04(s，1H)，5.31-5.13(m，1H)，4.38(s，1H)，3.94-3.70(m，4H)，3.58-3.49(m，1H)，3.43(dd，1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.23(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.83(s，5H)，1.73(s，2H)，1.36-1.05(m，6H)。
实施例124
氯化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01212
利用一般方法F，由中间体21(对映异构体2)和实施例100步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.07分钟)。M+＝503。1H NMR(400M[Hz，CHCl3-d)：δ7.54(d，2H)，7.37-7.25(m，6H)，7.28-7.16(m，2H)，7.04(s，1H)，5.35(d，1H)，5.09(d，1H)，3.96-3.70(m，5H)，3.56(s，1H)，3.45(s，1H)，3.07-2.94(m，2H)，2.23(s，4H)，2.01(s，2H)，1.84(s，2H)，1.73(s，1H)，1.35-1.21(m，4H)，1.19-1.01(m，4H)。
实施例125
氯化(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01221
利用一般方法F，由中间体21(对映异构体2)和实施例109步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt9.15分钟)。M+＝521。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.52(d，2H)，7.37(dd，2H)，7.28(d，2H)，7.19(t，1H)，7.03-6.97(m，3H)，5.27(d，1H)，5.17(d，1H)，3.91(t，1H)，3.81(d，2H)，3.69(s，1H)，3.59(d，1H)，3.44(d，1H)，2.97-2.88(m，2H)，2.22(d，4H)，2.06-1.96(m，3H)，1.85(s，3H)，1.72(s，1H)，1.63(s，1H)，1.32-1.13(m，3H)，1.15-1.03(m，3H)。
实施例126
氯化(R)-3-苄基硫基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01222
利用一般方法F，由中间体21(对映异构体2)和(R)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(一般方法C2)，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.09分钟)。M+＝503。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.55-7.50(m，2H)，7.34-7.25(m，7H)，7.19(d，1H)，7.03-6.97(m，1H)，5.26(d，1H)，5.00(d，1H)，4.22-4.13(m，2H)，3.85-3.71(m，4H)，3.44-3.36(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.26(d，3H)，2.04-1.92(m，2H)，1.85(d，2H)，1.76(s，4H)，1.36-1.22(m，3H)，1.14-1.04(m，3H)。
实施例127
氯化(R)-3-苄基硫基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01231
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和(R)-3-苄基硫基-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(一般方法C2)，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.89分钟)。M+＝504。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.48-7.42(m，2H)，7.35-7.24(m，5H)，7.25-7.17(m，3H)，5.56(d，1H)，5.04(d，1H)，4.60(s，1H)，4.31-4.19(m，1H)，4.16(s，1H)，4.16-3.96(m，2H)，3.76(s，2H)，3.51(s，1H)，3.26(d，2H)，2.26(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.92(d，2H)，1.76(d，1H)，1.62(d，2H)，1.39-1.18(m，3H)，1.20-1.06(m，3H)。
实施例128
氯化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01232
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和中间体24，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.62分钟)。M+＝492。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.46-7.41(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，7.29-7.15(m，3H)，6.74(td，1H)，6.68-6.59(m，2H)，5.66(d，1H)，5.09(d，1H)，4.86(s，2H)，4.74-4.64(m，1H)，4.48-4.31(m，1H)，4.09(t，2H)，3.63-3.47(m，2H)，2.49(s，1H)，2.34-2.15(m，2H)，2.11-1.94(m，2H)，1.71(s，2H)，1.62(d，3H)，1.35-1.14(m，3H)，1.16-1.05(m，3H)。
实施例129
氯化(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01241
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和实施例59步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.31分钟)。M+＝522。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.44(d，2H)，7.27-7.12(m，4H)，6.90(d，1H)，6.70(dd，1H)，5.68(d，1H)，5.08(d，1H)，4.83-4.74(m，2H)，4.68-4.59(m，1H)，4.43(s，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.63-3.45(m，2H)，2.48(s，1H)，2.31(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，2.08(s，2H)，2.05-1.91(m，1H)，1.74(s，1H)，1.69-1.55(m，4H)，1.34-1.22(m，3H)，1.24-1.08(m，2H)。
实施例130
氯化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01242
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和实施例32步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt8.76分钟)。M+＝506。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.44-7.39(m，2H)，7.30-7.24(m，2H)，7.27-7.13(m，3H)，7.08-6.99(m，2H)，5.60(d，1H)，4.95(d，1H)，4.72(s，1H)，4.47(d，2H)，4.36-4.23(m，2H)，4.02(d，4H)，3.51-3.37(m，2H)，2.35(s，1H)，2.26-2.16(m，2H)，2.09-1.89(m，3H)，1.73(d，1H)，1.61(s，2H)，1.39-1.21(m，3H)，1.17-1.04(m，3H)。
实施例131
氯化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01251
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和实施例118步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.76分钟)。M+＝490。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.49-7.37(m，4H)，7.42-7.21(m，3H)，7.22(dd，3H)，5.65(d，1H)，5.17(d，1H)，4.56(d，2H)，4.36(s，1H)，4.14(s，1H)，4.04(d，1H)，3.83(s，1H)，3.63(s，1H)，3.48(dd，1H)，2.46(s，1H)，2.25(s，2H)，2.19-2.06(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，1.76(d，1H)，1.61(s，2H)，1.39-1.18(m，3H)，1.20-1.08(m，3H)。
实施例132
氯化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01252
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和实施例100步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.85分钟)。M+＝504。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.48-7.43(m，2H)，7.39-7.27(m，4H)，7.26-7.16(m，4H)，5.59(d，1H)，5.22(a，1H)，4.62(s，1H)，4.06-3.91(m，4H)，3.86-3.78(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.09-2.95(m，2H)，2.35-2.19(m，3H)，2.07(d，2H)，1.89(s，2H)，1.74(d，1H)，1.61(s，3H)，1.35-1.16(m，3H)，1.18-1.03(m，3H)。
实施例133
氯化(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01261
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和实施例111步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 9.01分钟)。M+＝522。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.45-7.40(m，2H)，7.29(d，1H)，7.29-7.09(m，4H)，7.04(dt，1H)，6.91(td，1H)，5.62(d，1H)，5.04(d，1H)，4.95(s，1H)，4.11-3.99(m，3H)，3.92(d，1H)，3.81-3.72(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.13-2.99(m，2H)，2.38-2.17(m，3H)，2.13-2.07(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.68-1.54(m，4H)，1.34-1.16(m，3H)，1.18-0.99(m，3H)。
实施例134
溴化(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01262
利用一般方法F，由中间体18和中间体24，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.28分钟)。M+＝492。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49-7.44(m，2H)，7.39-7.24(m，5H)，6.91-6.78(m，3H)，6.43(s，1H)，4.99-4.90(m，3H)，4.00(dd，1H)，2.45(s，1H)，2.27(t，1H)，2.15(s，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.98-1.82(m，3H)，1.71(s，3H)，1.68-1.53(m，3H)，1.36(d，1H)，1.29-1.08(m，3H)，1.09-0.91(m，2H)。
实施例135
氯化(R)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01263
利用一般方法F，由中间体22和中间体30，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.74分钟)。M+＝512。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.25(m，10H)，7.14(s，1H)，6.84(d，1H)，6.71(d，1H)，6.41(dd，1H)，5.99(s，2H)，5.05(s，2H)，4.81(s，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.67-3.46(m，5H)，2.41(s，1H)，2.16(s，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)。
实施例136
氯化(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01271
利用一般方法F，由中间体22和实施例63步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.20分钟)。M+＝502。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40-7.26(m，12H)，7.15(s，1H)，7.02-6.97(m，2H)，5.12-5.00(m，2H)，4.94(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.72-3.49(m，5H)，2.45(s，1H)，2.15(s，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.99-1.82(m，2H)。
实施例137
氯化(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01272
利用一般方法F，由中间体22和中间体26，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.49分钟)。M+＝536。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(t，1H)，7.39-7.25(m，13H)，7.14(s，1H)，5.08(d，3H)，4.13(dd，1H)，3.73-3.50(m，5H)，2.47(s，1H)，2.18(s，1H)，2.10-2.01(m，1H)，2.01-1.83(m，2H)。
实施例138
氯化(R)-3-环己基硫基-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01281
利用一般方法F，由中间体22和实施例119步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.54分钟)。M+＝490。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.32(m，7H)，7.32-7.26(m，3H)，7.13(s，1H)，4.95(s，2H)，4.03(t，1H)，3.61-3.42(m，5H)，3.41-3.33(m，1H)，2.79(t，1H)，2.18-2.03(m，2H)，2.02(s，2H)，1.88(s，3H)，1.68(s，2H)，1.56(d，1H)，1.37-1.17(m，5H)。
实施例139
氯化(R)-3-(3-氰基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01282
利用一般方法F，由中间体22和中间体31，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 7.57分钟)。M+＝493。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.56-7.45(m，3H)，7.40-7.36(m，4H)，7.35-7.25(m，7H)，7.17(s，1H)，5.15-4.97(m，3H)，4.15(dd，1H)，3.72-3.53(m，5H)，2.49-2.46(m，1H)，2.19-1.97(m，2H)，2.01-1.83(m，2H)。
实施例140
溴化(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01283
利用一般方法F，由中间体18和实施例32步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.44分钟)。M+＝506。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49-7.44(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.43(s，1H)，4.91(s，2H)，4.54-4.41(m，2H)，3.99(s，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.38(d，4H)，2.41(s，1H)，2.25(t，1H)，2.14-1.90(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，1.73-1.53(m，4H)，1.34(d，1H)，1.27-1.09(m，3H)，1.07-0.92(m，3H)。
实施例141
氯化(R)-3-(4-氟-苄氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01291
利用一般方法F，由中间体22和实施例32步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.02分钟)。M+＝500。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.25(m，12H)，7.22-7.15(m，2H)，7.13(s，1H)，5.01(s，2H)，4.56-4.44(m，2H)，4.01(d，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.66-3.43(m，5H)，2.43(s，1H)，2.13-1.92(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)。
实施例142
溴化(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01292
利用一般方法F，由中间体18和中间体23，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.29分钟)。M+＝492。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.44-7.39(m，2H)，7.34-7.21(m，3H)，7.16-7.09(m，2H)，6.97-6.90(m，2H)，6.39(s，1H)，4.92(s，2H)，4.82(s，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.59-3.37(m，5H)，2.38(s，1H)，2.22(t，1H)，2.11(s，1H)，2.00(s，1H)，1.84(s，2H)，1.66(s，2H)，1.57(t，2H)，1.32(d，1H)，1.23-1.00(m，3H)，1.03-0.88(m，2H)。
实施例143
氯化(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
Figure G2008800120839D01301
利用一般方法F，由中间体21(对映异构体2)和中间体23，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.68分钟)。M+＝491。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.51-7.46(m，2H)，7.32(t，2H)，7.25-7.12(m，3H)，7.02-6.95(m，2H)，6.79(s，1H)，5.90(s，1H)，4.88(s，1H)，4.77(s，2H)，3.91(dd，1H)，3.54-3.34(m，5H)，2.39(s，1H)，2.24-2.09(m，2H)，2.06-1.97(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.68(d，1H)，1.58(d，3H)，1.28-1.13(m，3H)，1.10-0.98(m，3H)。
实施例144
氯化(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
利用一般方法F，由中间体20(对映异构体2)和实施例24(方法2)步骤1的化合物，制备标题化合物。标题化合物的数据：LCMS(方法6，Rt 8.71分钟)。M+＝488。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)：δ7.42-7.37(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，7.29-7.11(m，3H)，6.99-6.92(m，1H)，6.86(d，2H)，5.61(d，1H)，5.01(d，1H)，4.88(s，1H)，4.22(t，1H)，4.09(s，1H)，4.03-3.91(m，3H)，3.85(s，1H)，3.63-3.55(m，1H)，2.69(s，1H)，2.24(d，3H)，2.07(s，2H)，1.92(d，1H)，1.71(s，5H)，1.36-1.15(m，3H)，1.17-1.02(m，3H)。
生物学实施例
由以下结合测定，确定本发明的化合物对M3毒蕈碱性受体的抑制作用：
毒蕈碱性受体放射配体结合测定
放射配体结合研究利用了[3H]-N-甲基东莨菪碱([3H]-NMS)和表达人毒蕈碱性受体(M2和M3)的市售细胞膜，该研究用于评价毒蕈碱性受体拮抗剂对M2和M3受体的亲和力。将于TRIS缓冲液中的细胞膜在96孔板中[3H]-NMS和用各种浓度的M3拮抗剂孵育3小时。然后经过滤收集膜和已结合的放射配体，并使其干燥过夜。然后加入闪烁液，使用Canberra PackardTopcount闪烁计数器对已结合的放射配体进行计数。
每种毒蕈碱性受体拮抗剂的半衰期使用供选的放射配体[3H]-QNB和上述亲和力测定的适应性方法进行测量。将拮抗剂以高于其Ki10倍的浓度(用[3H]-QNB配体确定)与表达人毒蕈碱性受体的膜一起孵育3小时。在孵育时间后期，将[3H]-QNB加至高于所研究的受体的Kd 25倍的浓度，然后继续孵育不同的时间段，从15分钟至多180分钟。然后经过滤收集膜和已结合的放射配体，并使其干燥过夜。然后加入闪烁液，使用Canberra PackardTopcount闪烁计数器对已结合的放射配体进行计数。
所检测的[3H]-QNB与毒蕈碱性受体结合的速率与拮抗剂与受体解离的速率相关，即与拮抗剂在受体上的半衰期相关。
可供选择的是，将重组人M3受体表达在CHO-K1细胞中。制备细胞膜，通过亲近闪烁试验(SPA)评价[3H]-N-甲基东茛菪碱([3H]-NMS)与化合物的结合。孵育时间为16小时，孵育在室温和1％(v/v)DMSO存在下进行。测定于白色透明96孔底的NBS板(Corning)中进行。在测定之前，将含M3受体的CHO细胞膜涂在SPA WGA(麦芽凝集素)珠(GE Healthcare)上。在1μM阿托品存在下，测定非特异性结合。
利用3H方案，每孔读数时间为2分钟，在Microbeta闪烁计数器(PerkinElmer)上测量放射性。通常利用范围为0.03nM至1μM的浓度，测定[3H]-NMS结合的化合物抑制性，并表示为相对于对板的板特异性放射配体结合的抑制百分数。取决于对化合物的[3H]-NMS结合的抑制浓度表示为pIC50。
所测试的本发明实施例的结合数据如下表中所示。
  实施例   M3Ki(滤板格式)   M3Ki(SPA格式)
  1   +   +
  2   +++   +++
  3   ++
  4   +++
  5   +++
  6   +
  7   ++
  8   ++
  9   +++
  10   ++   ++
  11   +   +
  12   +++
  13   +
  14   ++
  15   +++
  16   +++
  17   +
  18   +
  19   +++
  20   +++
  21   +++
  22   +++
  23   +++
  24   +++
  25   +++
  26   +++
  27   +++
  28   ++
  29   +++
  30   +++
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  实施例   M3Ki(滤板格式)   M3Ki(SPA格式)
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M3Ki＜5nM“+++”；5-20nM“++”，＞20nM“+”
所测试的所有化合物在大于1μM的M3结合测定中均表现为有效的(见Ki值)。具体地，在滤板测定中，实施例4具有2.0nM的Ki值，实施例2具有0.9nM的Ki值；在SPA格式试验中，实施例42的Ki为0.09nM，实施例66的Ki为0.09nM，实施例25的Ki为0.13nM，实施例70的Ki为0.65nM，以及实施例95的Ki为0.17nM。
M3受体活化对钙动员的抑制分析
在胶原涂布的96孔板(黑壁，透明底)中，于3％血清中，以50000/75μl培养基的密度，接种表达人M3受体的CHO细胞并孵育过夜。第二天，于HBSS缓冲液中准备钙-敏染料(Molecular Devices，Cat#R8041)，并加入5mM的丙磺舒(pH 7.4)。向细胞中加入等体积的染料溶液(75μl)并孵育45分钟，接着加入50μl的毒蕈碱性拮抗剂或媒介物。再过15分钟之后，将板在FLEXstationTM(激发波长488nm，发射波长525nm)上读数15秒，以确定基线荧光。然后以EC80浓度加入毒蕈碱性激动剂卡巴胆碱，并再测量荧光60秒。自没有拮抗剂的对照孔的基线荧光的平均值中减去峰值响应，由此算出信号。然后计算拮抗剂存在时的最大响应百分数，以生成IC50曲线。
在分离的豚鼠气管中的功效和作用持续时间的评价
测定在37℃和充有95％O2/5％CO2气体的改良Krebs-Henseleit溶液(114mM NaCl，15mM NaHCO3，1mM MgSO4，1.3mM CaCl2，4.7mM KCl，11.5mM葡萄糖，以及1.2mM KH2PO4，pH 7.4)中进行。加入吲哚美辛至3μM的终浓度。
从成年雄性Dunkin Hartley豚鼠取下气管并切去粘合组织，然后沿相对于肌肉的方向纵向切开。在宽度方向上剥切2-3个软骨环的单个条，利用棉线将其悬浮在10mL水夹套的离体组织浴槽中，并与测力传感器连接，以确保组织定位于两个铂电极之间。通过与个人计算机相连的MP100W/Ackowledge数据采集系统记录响应。使组织在1g的静息张力下平衡1小时，然后经受频率为80Hz、脉冲宽度为0.1ms且每2分钟触发一次的电场的刺激。对各组织生成“电压-响应”曲线，然后根据各条组织自身对电压的响应，向各组织施加亚极限电压(submaximal voltage)。将组织用Krebs溶液洗涤，并且刺激下使其稳定，然后加入试验化合物。以半对数增量累积添加试验化合物，由此获得浓度响应曲线。一旦对每次加入的响应达到平缓，即进行下一次加入。对于所加入的每一化合物的每个浓度，计算EFS-刺激的收缩的抑制百分数，并利用Graphpad Prism软件作出剂量响应曲线，且算出各化合物的IC50。作为进一步的示例，在该测定中，实施例25的IC50为1.9nM，实施例42的IC50为0.7nM，实施例70的IC50为2.8nM，以及实施例95的IC50为0.6nM。
起效时间(onset time)和作用持续时间的研究如下进行：将先前测定了EC50浓度的化合物添加至EFS刺激收缩的组织中，并使响应达到稳定。将达到该响应的50％所用的时间确定为起效时间。然后，通过用新鲜的Krebs溶液冲洗组织浴槽，将组织洗去化合物，并测量响应EFS的收缩返回化合物存在时的响应的50％时所用的时间。该时间称为作用持续时间。
乙酰甲胆碱引起的体内支气管狭窄
单独地鉴别雄性豚鼠(Dunkin Hartley)，重量为500～600g，5个一组饲养。使动物适应其周围环境至少5天。在整个该时段和研究时段，使动物能够随意地接近水和食物。
用吸入的麻醉剂氟烷(5％)对豚鼠进行麻醉。将试验化合物或媒介物(0.25-0.50mL/kg)经鼻内给药。将动物放置在热垫上恢复，之后使之返回笼中。
在给药后最长72小时内，使用尿烷(250μg/mL，2mL/kg)对豚鼠进行末梢麻醉。在手术麻醉点，将颈静脉插入装有肝素化的磷酸盐缓冲盐水(hPBS)(10U/mL)的portex静脉给药套管，用于静脉给药乙酰甲胆碱。露出气管，插入硬质portex套管，并经口将柔性的portex婴儿进食管插入食管中。
然后将自主呼吸的动物连接到肺部测量系统(EMMS，Hants，UK)，该系统包括气流速度计和压力传感器。将气管套管连接到气流速度计上，并将食管套管连接到压力传感器上。
将食管套管定位，以给出0.1～0.2emH2O/mL/s的基线阻力。记录2分钟基线读数，然后静脉给药乙酰甲胆碱(达30μg/kg，0.5mL/kg)。自静脉给药点开始记录所引起的收缩的2分钟记录。
用软件计算出每2分钟记录期间的峰值阻力和曲线(AUC)下的阻力面积，并用它们分析试验化合物的支气管保护作用(bronchoprotective effect)。
鼻内给药化合物对匹鲁卡品引起的流涎症的抑制
豚鼠(450-550g)由Harlan UK或David Hall，Staffs UK提供，并且在使用前使豚鼠对内部设施(in-house facilities)适应至少3天。将豚鼠随机分成处理组，并称重。将每只豚鼠都轻度麻醉(4％的氟烷)，并通过鼻内给药化合物或媒介物(0.5ml/kg)，然后在最长24小时时用匹鲁卡品刺激。在该测试时间点，将豚鼠用聚氨酯(浓度为25％的H2O溶液，1.5g/kg)进行末梢麻醉。一旦形成充分麻醉(即，不再出现脚趾挟捏反射(toe pinch reflex))，将吸收垫放在每只豚鼠的嘴内以使残留的唾液干燥，取出该吸收垫，并更换经预先称重的新吸收垫并保持5分钟，从而形成了唾液产生的基线读数。在该5分钟结束时，取出吸收垫并称重。将经过预先称重的新吸收垫插进豚鼠的嘴中，然后在颈部的皮肤下对豚鼠进行皮下给药匹鲁卡品(0.6mg/kg，2ml/kg)。取出吸收垫，称重，并且每5分钟就更换一个经预先称重的新吸收垫，共进行15分钟。
从每5分钟后吸收垫的重量中减去预先称出的吸收垫重量，由此计算得到所产生的唾液量，将这些重量加起来，由此得到历时15分钟累积产生的唾液量。除了整个15分钟的记录时间外，可以对每5分钟时间内的情况进行分析。假设所产生的唾液的基线值是恒定的，该基线值乘以3便得到历时15分钟所产生的唾液的基线读数。
所述化合物对唾液产生的抑制率通过下式进行计算：(1-(测试值-基线值)/(媒介物值-基线值))*100。

Claims (20)

1.式(I)化合物：
Figure A2008800120830002C1
式中
R2为H、-(Z)p-R7、-Z-Y-R7或-Y-R7；
p为0或1；
R4和R5独立地选自：芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、C1-C6-烷基和环烷基；
R6为-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷基、氰基、CONR1R9或者氢原子；
W、V和A之一为N或NR11；W、V和A中的另一个为N、O、S或CR8；以及W、V和A中的最后一个为N或CR8；
X为C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基；
R7为C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、芳基、芳基稠合的环烷基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、杂芳基(C1-C8-烷基)-、杂环烷基或环烷基；
t、u和v独立地选自1、2或3，条件是t、u和v不能同时全部为1；
Z为C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基；
Y为氧原子、基团-OC(O)-、基团-N(H)C(O)-或基团-S(O)n；
n为0、1或2；
R1、R8、R9和R11独立地为氢原子或C1-C6-烷基；以及
D-为药学上可接受的反离子；
其中，除非另外说明，每次出现的烷基、烯基、杂环烷基、芳基、芳基稠合的杂环烷基、杂芳基、环烷基、烷氧基、亚烷基、亚烯基、亚炔基或者芳基稠合的环烷基任选地被取代；以及
其中每个亚烯基链在可能的情况下包含至多2个碳-碳双键，以及每个亚炔基链在可能的情况下包含至多2个碳-碳叁键。
2.根据权利要求1的化合物，其中W、V和A表示下列组合之一：
(a)W为基团CR8，V为氧原子，以及A为氮原子；
(b)W为基团CR8，V为硫原子，以及A为氮原子；
(c)W为基团CR8，V为氮原子，以及A为氧原子；
(d)W为基团CR8，V为氮原子，以及A为硫原子；
(e)W为氮原子，V为氮原子，以及A为氧原子；
(f)W为氮原子，V为氧原子，以及A为氮原子；
(g)W为氧原子，V为氮原子，以及A为氮原子；
(h)W为氮原子，V为基团CR8，以及A为氧原子；
(i)W为氮原子，V为基团CR8，以及A为硫原子；
(j)W为基团N-R11，V为基团CR8，以及A为氮原子；
(k)W为氮原子，V为氧原子，以及A为基团CR8；
(l)W为基团NR11，V为氮原子，以及A为基团CR8；
(m)W为氧原子，V为氮原子，以及A为基团CR8；
(n)W为氮原子，V为硫原子，以及A为氮原子；
(o)W为氮原子，V为氮原子，以及A为硫原子；
(p)W为硫原子，V为氮原子，以及A为氮原子；以及
(q)W为氮原子，V为基团CR8，以及A为基团NR11。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R8为氢。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R4和R5二者均为苯基，且R6为-OH。
5.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R4为苯基，R5为环烷基，以及R6为-OH。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中基团
Figure A2008800120830003C1
选自：
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为基团-Y-R7。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中含W、V和A的5-元环选自：
Figure A2008800120830004C1
式中标有*的键与基团R4R5R6C-相连，以及标有**的键与基团-XN+相连；且R11如权利要求1中所定义的。
9.根据权利要求1的化合物，该化合物选自：
1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环己基-羟基-苯基-甲基)-噻唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[5-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-甲基-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯乙基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
3-苄基硫基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氯-苄氧基)-1-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-(环戊基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3，4-二氯-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(噻吩-3-基甲氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环辛基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[2-(环丁基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-烯丙氧基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(2-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄氧基-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
3-烯丙氧基甲基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氟-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氟-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄基硫基-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯氧基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氟-苯基硫基)-1-[2-(羟基-二苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯氧基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-[((E)-丁-2-烯基)氧基]-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(噻吩-3-基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(3-氯-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-异丁基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[2-(环丁基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄基硫基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-苄基硫基-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苄氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-苯基硫基甲基-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(S)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯基硫基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氯-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(4-氟-苄氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-[3-(环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
及其药学上可接受的盐。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～9中任一项的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其呈适于吸入给药的形式。
13.根据权利要求1～9中任一项的化合物在制备用于治疗或预防牵涉有M3毒蕈碱性受体活性的疾病或症状的药物中的用途。
14.一种治疗牵涉有M3毒蕈碱性受体活性的疾病或症状的方法，包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1～9中任一项的化合物。
15.根据权利要求13的用途或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或症状为呼吸道病症。
16.根据权利要求13的用途或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或症状为胃肠道病症。
17.根据权利要求13的用途或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或症状为心血管病症。
18.根据权利要求13的用途或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或症状为慢性阻塞性肺部疾病、慢性支气管炎、哮喘、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性呼吸阻塞、支气管高反应性、肺纤维化、肺气肿或者变应性鼻炎。
19.根据权利要求13的用途或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或症状为肠应激综合征；痉挛性结肠炎；胃十二指肠溃疡；胃肠痉挛或蠕动亢进；憩室炎；伴随胃肠平滑肌痉挛的疼痛；伴随排尿障碍的尿道疼痛，所述排尿障碍包括神经原性尿频、神经原性膀胱障碍、夜间遗尿症、受心理影响的膀胱障碍、与膀胱痉挛或慢性膀胱炎有关的失禁、尿急或尿频；或者运动病。
20.根据权利要求13的用途或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或症状为迷走神经引起的窦性心动过缓。
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