CN1251099A - 作为β3激动剂治疗糖尿病和肥胖症的三唑苯磺酰胺类 - Google Patents

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Abstract

噻唑取代的苯磺酰胺为β3肾上腺素能受体的兴奋剂,伴有极弱的β1和β2肾上腺素能受体活性;因而该化合物能增加细胞的脂分解和能量消耗。该化合物具有较强的治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的活性。该化合物还可用于降低血甘油三酯和胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平或降低肠道蠕动。此外,该化合物可用于减轻气管神经原性炎症或用作抗抑郁药。该化合物通过使氨基烷基苯基－磺酰胺与适当取代的环氧化物偶合来制备。还公开了使用该化合物治疗糖尿病和肥胖症以及降低血甘油三酯和胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平或降低肠道蠕动的组合物和方法。

Description

作为β3激动剂治疗糖尿病和肥胖症的三唑苯磺酰胺类
本发明背景
自1967年以来，β-肾上腺素能受体被再分为β1和β2。心率增加是β1受体刺激的主要后果，而β2刺激则典型地引起支气管扩张和平滑肌松弛。起初认为脂细胞的脂分解仅仅是β1-介导的过程。然而，晚近的结果表明，自然条件下，介导脂分解的受体是非典型的。已在白色脂细胞和棕色脂细胞的细胞表面发现这些非典型的受体(后来称作β3-肾上腺素能受体)，这些受体的兴奋既促进脂分解(脂肪分解)，又促进能量消耗。
该领域的早期开发产生了具有较刺激心率(β1)和支气管松弛(β2)更强的刺激脂分解的激动剂活性(β3活性)的化合物。Ainsworth等在美国专利4478849和4396627中公开的这些早期开发物是苯基乙醇胺的衍生物。
这种的β3-肾上腺素能受体的选择性使该类化合物有望用作减肥药。此外，据报道，这些化合物在非胰岛素依赖性糖尿病的动物模型中显示出抗血糖升高的作用。
用β3激动剂治疗慢性病的一个主要障碍是刺激其它受体及由此而来的副作用的可能性。最可能的副作用包括肌肉震颤(β2)和心率增加(β2)。尽管这些苯基乙醇胺衍生物对β3具有一些选择性，但在人类志愿者已观察到这类副作用。有理由认为这些副作用是由对β1和/或β2的部分兴奋作用引起的。
Ainsworth等(美国专利5153210)、Caulkett等(美国专利4999377)、Alig等(美国专利5017619)、Lecount等(欧洲专利427480)和Bloom等(欧洲专利455006)公开了该领域的最近进展。
虽然这些较近的进展旨在描述具有超过β1和β2活性的、对β3有更大选择性的化合物，但此种选择性是用啮齿动物，特别是大鼠作为试验动物来测定的。当将该化合物在人体中进行试验时，由于即使是这些实验所测定的具有最高选择性的化合物也因其残留的对β1和β2的兴奋活性而表现出副作用，因而很明显，啮齿动物不是预测人体β3选择性的很好模型。
最近，已开发出可较准确预测期望在人中出现的所述作用的测定法。这些测定法使用表达于中国仓鼠卵细胞的克隆的人β3受体。参见Emorine等，Science，1989，245：1118-1121；Liggett，Mol.Pharmacol.，1992，42：634-637；及Grannemann等，Mol.Pharmacol.，1992，42：964-970。各种化合物对培养细胞的兴奋和拮抗作用提供这些化合物在人中减肥和抗糖尿病作用的适应症。
美国专利5451677公开了下式的选择性β3激动剂：
Figure A9880358500121
1995年2月2日公布的美国专利5561142公开了下式的选择性β3激动剂：
Figure A9880358500122
在美国专利5561142公开范围内的本发明化合物，代表一种新的选择性。
本发明概述
本发明涉及用作减肥和抗糖尿病化合物的噻唑取代的苯磺酰胺类。因此，描述此类化合物是本发明的一个目的。本发明的另一个目的是描述特别优选的取代磺酰胺的立体异构体。本发明的又一个目的是描述制备此类化合物的方法。再一个目的是用该化合物作为其活性成分的方法和组合物。阅读以下描述将使其它目的变得显而易见。
本发明详述
本发明提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物前体
Figure A9880358500131
其中X为(1)键，
(2)C1-C3亚烷基，任选由1或2个选自甲基和卤素的基团取代，
(3)C1-C3亚烷基，其中所述亚烷基含有氧，任选由1或2个选自甲基和卤素的基团取代；m是0-5；A为(1)苯基，
(2)具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)与C5-C10碳环稠合的苯环，
(4)与具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或
(5)与C5-C10碳环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个选自下列的基团取代：
   (a)羟基。
   (b)卤素，
   (c)氰基，
   (d)QR2，
   (e)C3-C8环烷基，
   (f)任选由多达5个选自卤素的C1-C10烷基和C1-C10烷氧基取代的A，
   (g)Q’COR3，
   (h)S(O)nR3，
   (I)NR2SO2R3，
   (1)NR2CO2R2，及
   (k)CO2R2，
(2)C3-C8环烷基，
(3)氧代，
(4)卤素，
(5)氰基，
(6)QR2，
(7)S(O)nR3，其中n为0-2，
(8)Q’COR3，
(9)NR2SO2R3，
(10)NR2CO2R2，
(11)任选由多达5个独立选自下列的基团取代的A：
   (a)R2，
   (b)QR2，
   (c)卤素，及
   (d)氧代；或
(12)CO2R2；R2为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个选自下列的基团取代：
   (a)羟基。
   (b)卤素，
   (c)CO2R4，
   (d)S(O)n-C1-C10烷基，其中n为0-2，
   (e)C3-C8环烷基，
   (f)C1-C10烷氧基，及
   (g)任选由多达5个选自卤素的C1-C10烷基和C1-C10烷氧基取代的A，
(3)C3-C8环烷基，或
(4)任选由多达5个选自下列的基团取代的A：
   (a)卤素。
   (b)硝基，
   (c)氧代，
   (d)NR4R4，
   (e)C1-C10烷氧基，
   (f)S(O)n-C1-C10烷基，其中n为0-2，及
   (g)C1-C10烷基，任选由多达5个选自下列的基团取代：羟基、卤素、CO2R4、S(O)n-C1-C10烷基(其中n为0-2)、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基，及任选由多达5个选自卤素、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基取代的A；R3为(1)(a)R2或
   (b)NR2R2；R4为(1)H，或
(2)C1-C10烷基；Q为(1)N(R2)，
(2)氧或
(3)S(O)n，而n为0-2；Q’为(1)N(R2)，
(2)氧或
(3)键。
式(I)的一个亚组化合物提供这样的化合物，其中X为(1)键，
(2)CH2，
(3)CH2O，其中C与噻唑连接，而O与A连接；
式(I)的另一个亚组化合物提供这样的化合物，其中R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：
(2)卤素，
(3)QR2，
(4)Q’COR3，
(5)苯基；R2为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：R3为(1)C1-C10烷基；及Q为(1)O。
有一个亚组式(I)化合物，其中噻唑基部分通过噻唑环2位碳(C2)连接于苯磺酰胺部分。还有另一亚组式(I)化合物，其中噻唑基部分与X连接，或在此X为键，通过噻唑环2位碳直接连接于A。苯磺酰胺部分或X(或A，如果X为键的话)最好连接于噻唑环的C2上，而其它部分连接于噻唑环的C4位上。
式(I)的另一亚组化合物提供这样的化合物，其中A选自苯基、萘基、与苯环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，及具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环。优选A选自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基和苯并呋喃基。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐的优选实施方案中，X为(1)键，
(2)CH2，
(3)CH2O，其中C与噻唑连接，而O与A连接；m是0-5；A为(1)苯基，
(2)具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)与C5-C10碳环稠合的苯环，
(4)与具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或
(5)与C5-C10碳环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：
(2)卤素，
(3)QR2，
(4)Q’COR3，
(5)苯基；R2为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：R3为(1)C1-C10烷基；及Q为(1)O。
在更优选的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的实施方案中，X为(1)键，
(2)CH2，
(3)CH2O，其中C与噻唑连接，而O与A连接；m是0-5；A为(1)苯基，
(2)具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)萘基，或
(4)与苯环稠合的，具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂环；R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：
(2)卤素，
(3)QR2，
(4)Q’COR3，
(5)苯基；R2为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：R3为(1)C1-C10烷基；及Q为(1)O；及苯磺酰胺部分或X(或A，如果X为键的话)连接于噻唑环的C2上，其它部分连接于噻唑环的C4位上。
本发明化合物在美国专利5561142公开的generic结构范围内，代表其新的选择性。本发明化合物为有效的β3激动剂，并改善了动物口服的生物利用度。
本发明的代表性的减肥和抗糖尿病的化合物包括如下：1.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-萘基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；2.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；3.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；4.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(3，4-二氟苯基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；5.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；6.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(4-氟代苯基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；7.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；8.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲基)苯基甲基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；9.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[1-(2-苯基)乙基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；10.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；11.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(4-氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；12.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-萘基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；13.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4，5-三氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；14.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-己基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；15.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基甲基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；16.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基甲基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；17.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；18.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-喹啉基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；19.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(6-喹啉基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；20.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-苯并[b]呋喃基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；21.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-吲哚基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；22.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；23.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，5-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；24.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；25.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2，3-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；26.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；27.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(二氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；28.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；29.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[2-(三氟甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；30.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[2-氟代-4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；31.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-氟代-2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；32.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[2，4-双(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；33.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(4-氟代苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；34.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-4-基]苯磺酰胺；35.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯磺酰胺；36.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；37.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4-二羟基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；38.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；39.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-乙酰氧基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；40.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；41.N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯磺酰胺。
本发明化合物均具有至少一个不对称中心，在式(I)结构式上用星号注明。分子上可以存在其它的非对称中心。每个这样的非对称中心将产生两种旋光异构体，而且所有此类旋光异构体，如分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体或其外消旋混合物均包括在本发明范围内。在式(I)中用星号表示非对称中心的例子中，发现其中羟基取代基在结构平面上方的化合物(如式Ic所示)比其中羟基取代基在结构平面下方的化合物更有活性，因而是更为优选的。
下面的立体特异结构表示本发明的优选立体异构体：所述噻唑基部分编号如下：
Figure A9880358500221
下列术语在本申请全文中具有指定的意义：
“亚烷基”指-(CH2)p-，其中p为标示的碳原子号；一个或两个氢原子可以由甲基或卤素任选取代。当任选取代的亚烷基含有氧时，该氧原子可以在亚烷基链的末端，或可以嵌入该链中。实例包括OCH2、CH2O、CH2OCH2、C(CH3)2O等。
以上所指的烷基其意包括在直链或支链构型中的指定长度的那些烷基。此类烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
以上所指烷氧基其意包括在直链或支链构型中的指定长度的那些烷氧基。此类烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
术语“卤素”其意包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语“碳环”其意包括仅含有碳原子的芳族环和非芳族环。因此，与C5-C10碳环稠合的苯环包括萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基和茚基。与C5-C10碳环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环包括稠合于杂环的苯以及稠合于杂环的非芳族碳环。所述碳环优选为C5-C7。
5和6元杂环(无论是分离的，还是作为稠合环系的一部分)其意包括芳族和不饱和的非芳族杂环；在所述杂环为稠合环的一部分时，至少一个环为芳族的。5或6元环的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基、咪唑烷基、吡唑基、异噁唑基。与5或6元杂环稠合的苯环实例包括苯并噻二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基。与5或6元杂环稠合的5或6元杂环的实例包括嘌呤基、呋喃并吡啶(furopyridine)和噻吩并吡啶。稠合于非芳族碳环的5或6元杂环的实例包括四氢苯并噻唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、2，3-环戊并吡啶基(cyclopentenopyridyl)、4，5，6，7-四氢吲哚基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基。
术语“组合物”(如药用组合物)其意包括含有活性成分和载体(由惰性成分组成)的产品，以及由任何两种或两种以上成分经组合、配合或聚集而直接或间接产生的产品，或由一种或多种成分离解产生的，或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用产生的产品。因此，本发明的药用组合物包括由本发明化合物与药学上可接受的载体混合制备的任何组合物。
在本申请中，当涉及“式I化合物”时，除非另有说明，其意包括其药学上可接受的盐和药物前体。药物前体为能在体内转化为活性药物分子的式I化合物的衍生物；药物前体包括游离羟基、氨基或羧基的衍生物如酯、醚、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯，以及N-烷基衍生物。式I化合物的药物前体的特殊实例包括：(a)二级胺的衍生作用如N-烷基化(如甲基、乙基、异丙基和2-甲氧基乙基)和N-酰基化(1-吡咯烷基乙酰基、4-吗琳基乙酰基、(1-乙酰氧基)乙氧基羰基和二甲基氨基乙酰基)；(b)二级羟基的衍生作用如O-烷基化(乙基)和O-酰基化(乙酰基、叔-丁氧基羰基、苯甲酰基、环丙基羰基)；和(c)连位的二级胺和二级羟基一起形成下式的基团
Figure A9880358500241
其中U和V独立为键、羰基、亚甲基、CH(OH)或C(OH)(CH3)。采用本领域技术人员所熟知的方法，可以很容易由式I化合物制备上述各种类型的药物前体。上述定义的一些术语可以在上式多次出现，而每一术语出现时，应具有与其它术语相互独立的定义；因此，例如NR2R2
可以表示NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等。
如以下流程所述可以制备本发明的式(I)化合物。通过Hantzsch噻唑合成法(Sainsbury，M.In“Rodd’s Chemistry of Carbon Compound”，Coffey，S.，Ausell，M.F.，Eds.；Elsevier：Amsterdam，1986；Vol.IV C，399-455)可以由适合的硫羰胺和2-卤代羰基衍生物制备噻唑Ia、Ib和Ic。如流程1制备噻唑Ia所说明的，通过一般在乙醇中回流加热6-24小时使4-溴代硫代苯甲酰胺(E.P.，Papadopopoulos，J.Org.Chem.1976，41，962)与适合的氯代酮2缩合，得到溴代苯基噻唑3。于-78℃，用正-丁基锂在四氢呋喃中方便地进行处理，接着在升温至室温时，用二氧化硫处理，提供生成的亚硫酸锂。通过用氯化剂如N-氯代琥珀酸亚酰胺处理可以很容易将其转化为相应的磺酰氯4。于-20-50℃，优选0℃，在无水溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用磺酰氯4和碱如吡啶处理保护的苯胺衍生物5(Fisher等，US 5561142，1996年10月1日)，接着在氨基甲酸叔-丁酯的情况下，用酸如三氟乙酸或甲醇化的氯化氢脱去保护基团，提供噻唑Ia。流程1
Figure A9880358500251
所述氯代酮可从商业获得，从文献得知或通过本领域技术人员所熟知的方法很容易制备。如流程2所示，用重氮甲烷处理相应的酰氯6，接着用氯化氢处理可方便地获得氯代酮2。流程2
Figure A9880358500261
流程3说明了合成噻唑Ia的另一条途径。在碱如三乙胺存在下，通过用硫化氢处理使腈7(Fisher等，US 5561142，1996年10月1日)转化为相应的硫羰胺。如上所述由氯代酮2形成噻唑。用在二氯甲烷中的酸如三氟乙酸或甲醇化的氯化氢处理脱去叔-丁氧基羰基(Boc)保护基团，提供所需的噻唑(Ia)。流程3
噻唑Ib如流程4所述制备。在升高的温度下，在惰性溶剂如乙腈或乙腈/氯仿混合物中，于回流温度下，用合适的2-溴代醛9处理硫代酰胺8，如上所述去保护后提供噻唑Ib。流程4
Figure A9880358500281
所述氯代醛9可从文献得知或通过本领域技术人员所熟知的方法很容易制备。方便地，例如通过溶于DMSO中的o-碘代氧基苯甲酸处理使相应的醇10氧化为醛11(Frigerio和Santagostino，Tetrahedron Lett.1994，35，8019)。通过用溴化剂叔丁基二甲基硅烷基溴化物/DMSO处理可以方便地完成溴化作用(Bellesia等，J.Chem.Research(S)1986，428)，提供所需的溴代醛9。流程5
噻唑Ic如流程6所述合成。合适的腈12可从商业获得，从文献得知或通过本领域技术人员所熟知的方法很容易合成，在碱如三乙胺存在下，通过用硫化氢处理腈12，生成的硫羰胺在升高的温度下(在回流的乙醇中较方便)，用α，4-二溴代苯乙酮(13)处理，提供噻唑14。然后于5位保护该化合物，例如用正-丁基锂，接着用三甲基硅烷基氧化物处理使之成为5-三甲基硅烷基衍生物。使生成的溴代衍生物15转化为相应的磺酰氯，接着与苯胺5形成磺酰胺，并如上面流程1所述，用TFA除去Boc保护基团。然后在乙腈中，通过用氟化氢处理，方便地除去甲硅烷基，提供所需的噻唑Ic。流程6
Figure A9880358500301
噻唑Id如流程7所述合成。采用改进的Delepine反应(Goddard，C.J.J.Heterocyclic Chem.1991，28，17)，用六亚甲基四胺17，接着用盐酸在甲醇中处理化合物13，可由溴代衍生物13制备氨基苯乙酮18。然后用适当的酰氯处理胺18得到酮20。在升高的温度下，在回流的甲苯中，通过用Lawesson’s试剂处理可实现所述噻唑的形成。如上面流程1中制备噻唑Ia所述将生成的溴代衍生物21转化为所需的噻唑Id。
酰氯19可从商业获得，从文献得知或通过本领域技术人员所熟知的方法很容易制备。流程7
Figure A9880358500321
在某些情况下，流程1-7中所述反应的产物I可以被进一步修饰，例如通过除去保护基团或处理R1上的取代基。这些处理包括(但不限于)本领域技术人员共知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
式I化合物含有一个或多个非对称中心，因而可以存在外消旋体和外消旋混合物、单一的对映体、非对映的混合物和单一的非对映体。本发明意在包括所有这些式I化合物的此类异构体形式。
本文所述的某些化合物含有烯双键，除非另有说明，其意包括E和Z几何异构体。
本文所述的某些化合物可以作为互变异构体如酮-烯醇互变异构体存在。单一的互变异构体及其混合物包括在式I化合物中。
通过例如从合适的溶剂(如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分步结晶可以将式I化合物分离为非对映的成对的对映体。因此，通过常规方法，例如使用旋光活性的酸作为拆解剂，可以将获得的成对的对映体分离为单独的异构体。
或者，通过使用已知构型的旋光纯原料经立体特异合成可以获得通式I或Ia化合物的任何对映体。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱或酸包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的无毒的有机碱衍生的盐，这些有机碱包括伯铵、仲铵和叔铵、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明化合物为碱性时，可以由药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
本发明化合物为有效的β3-肾上腺素能受体激动剂，因而用于治疗或预防由β3-肾上腺素能受体激活介导的疾病、紊乱或病症。因此，本发明的一个方面提供在哺乳动物中治疗、控制或预防此类疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物。术语“哺乳动物”包括人和非人哺乳动物，例如狗和猫等。本发明化合物用于治疗或预防的疾病、紊乱或病症包括(但不限于)(1)糖尿病，(2)高血糖，(3)肥胖症，(4)高脂血症，(5)血甘油三酯过多，(6)高胆固醇血症，(7)冠脉、脑血管和外周动脉粥样硬化，(8)胃肠紊乱包括消化性溃疡、食管炎、胃炎和十二指肠炎(包括由幽门螺杆菌引起的)、肠溃疡形成(包括炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、Crohn’s病和直肠炎)和胃肠溃疡，(9)气管神经原性炎症，包括咳嗽、哮喘，(10)抑郁症，(11)前列腺疾病如良性前列腺增生，(12)过敏性肠道综合征和其它需要减少肠道运动的紊乱及(13)升高的眼内压和青光眼。
可以采用任何适合的给药途径以提供哺乳动物，尤其是人有效剂量的本发明化合物。例如可以采用口服、直肠、局部、胃肠外、眼内、肺吸入、鼻内等途径。剂型包括片剂、糖锭剂、分散液、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、软膏剂、气溶胶等。优选口服给予式I化合物。
使用的活性成分的有效剂量可根据使用的具体化合物、给药方式、接受治疗的哺乳动物的种类、待治疗的疾病及其严重程度而变化。这样的剂量很容易由人类医学或兽医领域专业人员确定。
在人和非人哺乳动物例如狗和猫等中治疗肥胖症(与糖尿病和/或高血糖一起，或单独)时，当以日剂量每公斤动物体重0.01mg至约100mg给予本发明化合物时，获得基本满意的效果，优选每日给予单一剂量或将每日剂量分为2-6次给药，或以缓释形式给予。在70kg成人病例中，总的日剂量一般为约0.7mg至约3500mg。可以调节该剂量给药方案，以提供最佳的治疗效应。
当治疗糖尿病和/或高血糖，以及式I化合物有效的其它疾病时，以日剂量每公斤动物体重约0.001mg-约100mg给予本发明化合物时，获得基本满意的效果，优选每日给予单一剂量或每日2-6次给药的分剂量，或以缓释形式给予。在70kg成人病例中，总的日剂量一般为约0.07mg至约350mg。可以调节该剂量给药方案，以提供最佳的治疗效应。
本发明的另一方面提供由式I化合物和药学上可接受的载体组成的药用组合物。本发明的药用组合物包括作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，还可以包括药学上可接受的载体及任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱或酸包括无机碱或无机酸和有机碱或有机酸制备的盐。
所述组合物包括适于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、眼内(眼部)、肺(鼻内或口腔吸入)或鼻内给予，然而，在任何给定的例子中，最合适的途径将取决于所治疗疾病的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可以很方便地以单位剂量形式存在并可通过本领域熟知的任何方法制备。
在实际运用中，根据常规的药用化合物技术，式I化合物可以作为活性成分与药用载体充分混合。根据需要制备的给药形式，例如口服或胃肠外(包括静脉内)，载体可以采取各种形式。在制备口服剂型时，可以采用任何常规的药用介质。例如在口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液的情况下可以使用水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等介质；在口服固体制剂如粉末剂、硬和软胶囊和片剂的情况下，可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，优选固体口服制剂超过液体制剂。
由于其给药方便，片剂和胶囊代表了最佳的口服剂量单位形式，显然，其中使用了固体药用载体。如果需要，可通过标准的含水或不含水的技术对片剂进行包衣。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，在这些组合物中的活性化合物的百分含量可以不同，但在单位重量约2％-60％之间较便利。在此类治疗上有用的组合物中，活性化合物的量应为获得有效剂量的量。活性化合物也可以鼻内给予，如液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊等也可以含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除上述类型的物质外，它还可以含有液体载体如脂肪油。
可以存在其它各种物质如包衣物或改善剂量单位的物理形式的物质。例如，片剂可以用紫胶、糖或两者进行包衣。除了活性成分外，糖浆剂或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、着色剂和矫味剂如草莓或橙子调料。
式I化合物也可以经胃肠外给予。这些活性化合物可以在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合而制备其溶液或悬浮液。也可以在甘油、液体聚乙二醇和及其在油中的混合物中制备分散液。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以预防微生物的生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及用以临时配制无菌溶液或分散液的无菌粉末。在所有的情况下，该形式必须是无菌的且必须为易于注射的流体。它在生产和贮存条件下必须是稳定的且必须能避免微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合液及植物油的分散液。
式I化合物可以与其它药物联合使用，这些药物用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物治疗有效的疾病或病症。这样的其它药物可以以其常用的途径和量与式I化合物同时或顺序给予。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了式I化合物，还含有其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物包括除了式I化合物，还含有一种或多种其它活性成分的药用组合物。可以与式I化合物联合(分开给予或在同一药用组合物)用药的其它活性成分的实例包括(但不限于)：
   (a)胰岛素致敏物包括(i)PPARγ激动剂如glitazones(如troglitazone、pioglitazone、englitazone、MCC-555、BRL49653等)以及在WO97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中分开的化合物；(ii)双胍如二甲双胍和降糖灵；
   (b)胰岛素或胰岛素模拟物；
   (c)磺酰脲如甲苯磺丁脲和格列吡嗪；
   (d)α-葡糖苷酶抑制剂(如拜糖平)；
   (e)胆固醇降低剂如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他丁、simvastatin和帕伐他丁、氟伐他丁、atorvastatin和其它statins)；(ii)Sequestrants(消胆胺、降脂2号树脂和交联葡聚糖的二烷氨基烷基衍生物，(ii)烟醇、烟酸或其盐，(iii)α-受体激动剂扩增-激活剂，如对氧苯氧苯氧丙酸衍生物(二甲苯氧庚酸，安妥明，降脂异丙脂及必降脂)，(iv)胆固醇吸收抑制剂如β-谷甾醇和(乙酰辅酶A：胆甾醇酰基转移酶抑制剂如亚油甲苄胺，(v)丙丁酚，(vi)维生素E，及(vii)拟甲状腺素药；
   (f)PPARδ激动剂如WO 97/28149公开的那些；
   (g)减肥化合物如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯丁胺西布茶明、orlistat和其它β3-肾上腺素能受体激动剂；
   (h)饮食行为改善剂如神经肽Y拮抗剂(如神经肽Y5)如WO97/19682、WO97/20820、WO97/20822和WO97/20823公开的那些；
   (I)如Glaxo在WO97/36579中所述的PPARα激动剂；
   (j)如WO97/10813中所述的PPARγ拮抗剂；和
   (k)血清素再吸收抑制剂如氟西汀和舍曲林。
下列体外试验适于筛选具有β3激动剂活性的化合物并测定对β3受体优于β1/β2受体的选择性：
功能测定法：根据Barton等(1991，在人Y-79成视网膜细胞瘤细胞中D2多巴胺受体的激动剂诱导的脱敏作用.Mol.Pharmacol.v3229：650-658)作如下改进的测定响应配体的cAMP产生量。传代培养3天后，收获用克隆的β3-肾上腺素能受体(β1、β2或β3)转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。用无酶离解培养基(Enzyme-free Dissociation Media)(Specialty Media)进行收集。将细胞悬浮于含有抗氧化剂和和磷酸二脂酶抑制剂的Tris缓冲液(ACC缓冲液：75mM Tris，pH7.4，250mM蔗糖，12.5mM氯化镁，1.5mM EDTA，0.2mM偏亚硫酸氢钠，0.6mMIBMX)后，计数细胞并分配至测定管中。通过将在100μl中的200,000个细胞与20μl 6x配体原液/未知待测(unknown to be tested)混合以开始反应。于室温下，以275rpm振摇该试管45分钟。通过将该试管沸腾3分钟以停止反应。将细胞溶解物用0.1N NCl稀释5倍，然后通过150μl酸稀解的样品与6μl乙酰化混合物(乙酸酐/三乙胺，1∶2.5)的混合使之乙酰化。使用自动RIA仪(ATTOFLO，Atto Instruments，Baltimore，MD，Brooker等，1979，Radioimmuunoassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP.Advanced in Cyclic Nucleotide Research.第10卷，1-32.)通过与125I-cAMP竞争结合125I-cAMP-定向抗体(directed antibody)测定溶解物中的响应配体产生的cAMP。通过与标准曲线比较来确定未知的cAMP水平。或者根据制造商的使用说明书用购自Amersham的cAMP SPA试剂盒(编码号RPA556)测定cAMP。采用后一方法测试的样品不需要乙酰化。
使用非选择性的完全激动剂β-肾上腺素能受体配体异丙肾上腺素测定对所有三种受体的最大的刺激。在所有试验中，采用人β3-肾上腺素能受体(AR)选择性配体(S)-N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]-苯基]-4-碘代苯磺酰胺作为对照。滴定异丙基肾上腺素，使在β3 AR测定中的终浓度为10-10M-10-5M，在β1 AR和β2 AR测定中的终浓度为10-11M-10-6M。滴定(S)-N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]-苯基]-4-碘代苯磺酰胺，使之在β3受体测定时的浓度为10-11M-10-6M。在β1 AR测定时，采用浓度有10-8M、10-7M、3×10-7M、10-6M、3×10-6M和10-5M。对于β2 AR，采用单一浓度10-5M。
在β3 AR试验中，测定未知配体的起始终浓度为10-7M。若化合物此浓度下的刺激作用等于或大于异丙基肾上腺素刺激作用的35％，则在β3 AR测定中，等于对照物(S)-N-[4-[2-[[2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)丙基]氨基]乙基]-苯基]-4-碘代苯磺酰胺的滴定浓度滴定该化合物，以测定其EC50。所述EC50被定义为化合物产生其最大活性50％时的浓度。用Prism程序(GraphPan，San Diego，CA)进行数据分析。
结合测定法：也在β1和β2受体上测定化合物以确定其选择性。对于所有的化合物，采用如下的6点测定法(6 point binding assay)进行：使分裂后可表达β1和β2受体的CHO细胞生长3-4天。用PBS洗涤贴附的细胞并于在冰浴中的1mM Tris(pH7.2)保持10分钟使之溶解。刮净烧瓶并于4℃以38000×g离心膜15分钟。使膜以1mg蛋白/ml的浓度再悬浮于TME缓冲液(75mM Tris，pH7.4，12.5mM氯化镁，1.5mM EDTA)中。可以制备大批的膜，等分并与-70℃贮存一年而不失去效力。该结合测定法通过将膜(20-50μg蛋白)、放射标记示踪物125I-cyanopindolol(125I-CYP，45pM)，以及终浓度为10-10M-10-5M的试验化合物在终体积为250μl的TME缓冲液中孵育而进行。于室温，将这些试管振荡孵育1小时，在IMSCO 96-孔细胞收集器中过滤样品。在γ计数器中对过滤物计数，在RS1(由室内应用文件统计分析程序开发的程序)中的4参数拟合程序分析数据，以确定IC50。所述IC50被定义为化合物可抑制放射标记示踪物(125I-CYP)结合50％时的浓度。化合物对β3受体的选择性可以通过计算比率(IC50 β1 AR，β2AR)/(IC50 β3 AR)确定。
提供下列实施例以便更全面地了解本发明。它们不应被认为以任何方式构成对本发明的限制。实施例1
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-萘基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺
步骤A.2-萘基甲基氯代甲基酮
将2-萘基乙酸(0.75g)和5ml亚硫酰氯的混合物回流温热1小时。减压除去过量的亚硫酰氯，接着与两份苯共沸蒸馏。使残留的黄色液体溶于10ml无水乙醚中，并滴加到过量重氮甲烷醚合物(于0℃由Diazald和氢氧化钾水溶液生成)的冰冷溶液中。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩。使黄色油状残留物溶于40ml无水乙醚中，用冰冷却，滴加盐酸的甲醇溶液(于0℃由0.30ml乙酰氯和2.0ml甲醇制备)。1小时后，减压浓缩该溶液。从己烷中重结晶蜡状固体残留物，提供0.81g标题化合物，mp 78-79℃：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，3H)，7.68(s，1H)，7.47(m，2H)，7.31(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.04(s，2H)。
步骤B.2-(4-溴代苯基)-4-(2-萘基甲基)噻唑
将0.50g 4-溴代硫代苯甲酰胺(E.P.Papadopoulos，J.Org.Chem.1976，41，962)和得自上面的0.44g 2-萘基甲基氯代甲基酮的10ml无水乙醇溶液回流温热18小时。用冰冷却该混合物，收集固体，用冷乙醇洗涤，提供0.53g褐色粉末，mp 136-138℃：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74-7.84(m，4H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(s，3H)，7.28(s，1H)，4.40(s，2H)。
步骤C.4-[4-(2-萘基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰氯
将上面的芳基溴(0.53g)的10ml无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃，并滴加正丁基锂(1.0ml在1.6M己烷中)溶液。30分钟后，在5分钟的时间里将二氧化硫的稳定气流引入深棕红色溶液中。于-78℃搅拌生成的黄色溶液10分钟，然后使温热至室温。1小时后，减压浓缩混合物。将残留物与20ml乙醚∶己烷的1∶1混合物搅拌。弃去上清液，减压干燥生成的灰白色粉末，随后悬浮于10ml二氯甲烷并于冰浴上冷却。一次性加入N-氯代琥珀亚酰胺(0.175g)，于0℃搅拌该混合物15分钟。移去冷浴，30分钟后，用二氯甲烷稀释该混合物并通过硅藻土垫过滤。蒸发后得到的残留物经硅胶柱快速层析(8％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供0.042g为灰白色固体的标题化合物，mp 78-79℃：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70-7.85(m，4H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(m，3H)，7.26(s，1H)，4.43(s，2H)。
步骤D.(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-萘基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺
用上面的亚磺酰氯(0.042g)和吡啶(0.015ml)处理在1.5ml二氯甲烷中的(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(Fisher等.，US5561142，1996年10月1日)。于25℃搅拌该溶液18小时，加入三氟乙酸(3ml)。搅拌1.5小时后，减压浓缩该溶液，与甲醇(10ml)共沸蒸馏留下橙色的粘稠油，经硅胶柱快速层析(9∶1乙酸乙酯∶10％氢氧化铵/甲醇洗脱剂)纯化，提供0.083g为黄色泡沫的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.9和1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64-7.80(m，4H)，7.58(s，1H)，7.3-7.5(m，7H)，7.04(两个重叠d峰，d，J＝8.6Hz，4H)1H)，4.79(dd，J＝7.3和5.7Hz，1H)4.36(s，2H)，2.4-2.9(m，6H)。FAB MS m/z 621。实施例2
Figure A9880358500421
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺和盐
步骤A.(R)-N-[4-[2-[N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-N-[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-氨基硫代羰基)苯磺酰胺
于25℃，将硫化氢的稳定气流鼓入10.2g(R)-N-[4-[2-[N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-N-[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-氰基苯磺酰胺(Fisher等.，US5561142，1996年10月1日)和三乙胺(2.9ml)的100ml吡啶溶液15分钟。搅拌绿色的溶液2.5小时，然后将氮气鼓入该溶液30分钟。减压浓缩该溶液，残留物经硅胶柱快速层析(在二氯甲烷中的8％甲醇洗脱剂)纯化，提供9.31g为亮黄色泡沫的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(m，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(m，1H)，7.70(m，2H)，7.01(重叠的s，4H和m，1H)，4.84(m，1H)，3.15-3.45(s，4H)，2.7(m，2H)，1.30(s，9H)。
步骤B.(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺
将得自上面步骤A的1.77g硫代酰胺和1.02g 4-(三氟甲基)苯基氯代甲基酮(如实施例1步骤A所述由4-(三氟甲基)苯甲酰氯和重氮甲烷合成)在无水乙醇(10ml)中的混合物回流温热18小时。减压浓缩冷却的反应混合物，使残留物溶于8ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸(TFA)中。于室温下搅拌1小时后，减压浓缩该溶液，残留的TFA通过与二氯甲烷共沸蒸馏除去，残留物经硅胶柱快速层析(在甲醇中的9∶1二氯甲烷/10％氢氧化铵洗脱剂)纯化，提供为白色粉末的标题化合物(1.36g)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝5.0和1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，2H)，8.12(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(m，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.9和5.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，4H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，4.80(dd，J＝7.3和5.7Hz，1H)，2.70-2.90(m，6H)。FAB MS m/z625。
标题化合物的二盐酸盐
将得自上面步骤B的游离碱(2.50g)与盐酸的甲醇溶液(于0℃通过用15分钟加入0.64ml乙酰氯至10ml甲醇中制备)一起略微搅拌。减压浓缩并真空干燥，留下2.81g淡黄色粉末，将该粉末溶于35ml无水乙醇中，过滤，种晶并于室温缓慢蒸发，收集生成的结晶固体，用冷乙醇洗涤，真空干燥提供标题化合物(2.60g)，mp 215-218℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.82(d，J＝5.8Hz，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，2H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.08(dd，J＝8.0和5.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，5.30(dd，J＝10.0和2.9Hz，1H)，3.44(dd，J＝12.7和2.9Hz，1H)，3.20-3.35(m，4H)，2.97(t，J＝8.3Hz，2H)。FAB MS m/z 625(M+1)。
标题化合物的二氢溴酸盐
用2.2当量的甲醇化氢溴酸溶液处理在甲醇中的游离碱，于室温下搅拌30分钟，过滤，浓缩滤液并减压干燥。使残留的粉末悬浮于2-丙醇中并回流温热18小时。搅拌下缓慢冷却该溶液至室温，接着于冰水浴中冷却。收集淡黄色结晶粉末，用冷2-丙醇洗涤，真空干燥，提供标题化合物，mp 199-202℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.97(s，1H)，8.82(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.08(dd，J＝8.0和5.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，5.31(dd，J＝10.0和3.1Hz，1H)，3.44(dd，J＝12.8和3.1Hz，1H)，3.20-3.35(m，4H)，2.98(t，J＝8.3Hz，2H)。
标题化合物的二马来酸盐
将游离碱悬浮于2-丙醇中，用2.0当量的马来酸处理。于回流温热该悬浮液直至所有固体溶解，过滤，使缓慢冷却，种晶，然后于室温下静置过夜。收集沉淀的固体，用2-丙醇洗涤，真空干燥，提供标题化合物，为灰白色的结晶粉末，mp 154-156℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.9和1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，2H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.93(m，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8和4.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，6.27(4H，s，马来酸)，5.02(dd，J＝10.1和3.3Hz，1H)，3.15-3.35(m，4H)，2.95(m，2H)。
                        实施例3
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯磺酰胺
步骤A.α-氨基-4-溴代乙酰苯盐酸盐
采用改进的Delepine反应的通用方法(Goddard，C.J.J.Heterocyclic Chem.1991，28，17)。将α，4-二溴代乙酰苯(2.78g)和六亚甲基四胺(1.47g)在40ml氯仿中的混合物剧烈搅拌过夜。收集沉淀的固体，用氯仿洗涤，真空干燥，然后悬浮于6ml浓盐酸和30ml甲醇的混合物中并搅拌过夜。收集沉淀的固体，用甲醇洗涤并真空干燥，得到1.38g白色粉末，可不经进一步纯化而使用。
步骤B.α-氨基-4-溴代乙酰苯4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将上述盐酸盐(1.38g)和三乙胺(1.50ml)在40ml氯仿中的混合物在冰浴中冷却，滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.21g)的5ml氯仿溶液。于0℃搅拌该混合物1小时，用30ml氯仿稀释并顺序用水、5％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。干燥并减压除去溶剂，得到灰白色固体，用乙酸乙酯∶己烷(6∶1)研磨该固体，收集、干燥，得到1.20g为白色固体的标题化合物：mp173-174℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，4.92(明显的d，J＝4.3Hz，2H)；FAB MS m/z 387.4(M+1)。
步骤C.5-(4-溴代苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑
将上面步骤B的酰胺(0.386g)和Lawesson’s试剂(0.410g)的6ml无水甲苯回流温热1.5小时。冷却该溶液并直接应有于硅胶柱上。用己烷，接着用10％乙酸乙酯∶己烷顺序洗脱，提供0.380g为白色固体的标题化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)；FAB MS m/z 385.9(M+1)。
步骤D.5-(4-氯代磺酰基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑
用正丁基锂(0.63ml，1.6M在己烷中)，接着用二氧化硫，然后用上面实施例1步骤C中所述的N-氯代琥珀酸亚酰胺处理上面芳基溴(0.356g)的6ml无水THF溶液。所得的粗品磺酰氯(0.171g)可不经进一步纯化而使用：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.58(m，4H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤E.(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯磺酰胺
用上面的亚磺酰氯(0.171g)和0.040ml吡啶处理在1.6ml二氯甲烷中的0.131g(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，接着如实施例1步骤D中所述，通过加入三氟乙酸处理。粗产物经硅胶柱快速层析(9∶1二氯甲烷∶10％氢氧化铵/甲醇洗脱剂)纯化，提供0.227g为淡黄色泡沫的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝5.0和1.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(m，7H)，7.09(m，7H)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，4.78(dd，J＝7.3和5.2Hz，1H)，2.7-2.9(m，6H)。FAB MS m/z 625.3(M+1)。
实施例4
Figure A9880358500461
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺
根据实施例2所述方法制备标题化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.9和1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，2H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.83(重叠的d，J＝8.5Hz，2H和m，1H)，7.38(dd，J＝7.9和5.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，4.85(dd，J＝8.8和4.2Hz，1H)，2.7-3.1(m，6H)。FAB MS m/z 641(M+1)。
根据实施例1和2所述方法，制备表1中所列出的化合物。表1
Figure A9880358500471
实施例 R Selected 1H NMR(CD3OD)
5  3，4-二氟代苯基甲基 7.97(d，J＝7.0Hz，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.12-7.2(重叠的m，2H，和d，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，2H).
6  3-吡啶基 9.16(s，1H)，8.49(m，2H)，8.40(m，2H)，8.11(重叠的d，J＝8.5Hz，2H and s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.4和4.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.9和5.0Hz，1H).
7  4-氟代苯基甲基 7.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.5和5.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.96-7.10(m，6H)，4.11(s，2H).
8  3，4-二氟苯基 8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.91(m，1H)，7.75-7.85(重叠的d，J＝8.6Hz，2H和m，2H)，7.25-7.38(m，2H).
9  4-(三氟甲基)苯基甲基 7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(s，1H)，4.22(s，2H).
10  2-吡啶基 8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(重叠的s，1H和m，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.88(m，1H)，7.80(重叠的d，J＝8.6Hz，2H和m，1H)，7.36(m，2H).
1 1  1-(2-苯基)乙基 8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(重叠的d，J＝8.3Hz，2H和m，1H)，7.15-7.25(m，6H)，3.06(m，4H).
12  4-氟代苯基 8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，8.00(dd，J＝8.8和5.4Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(明显的t，J＝8.8Hz，2H).
13  2-萘基 8.12(d，J＝8.6Hz，2H)，8.04(dd，J＝8.6 and 1.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.80-7.95(重叠的d，J＝8.6Hz，2H和m，4H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(m，2H).
14  3，4，5-三氟苯基 8.07(d，J＝8.6Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.76(dd，J＝9.3 and 6.7Hz，2H).
15  4-己基苯基 8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(m，3H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.27(m，6H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
16  4-(三氟甲氧基)-苯基甲基 7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16(s，2H).
  17  4-(三氟甲氧基)-苯氧基甲基 8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(m，6H)，5.22(s，2H)
  18   2-苯丙[b]噻吩基   8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(m，5H)，7.32(m，3H).
  19 3-喹啉基 9.42(s，1H)，8.84(s，1H)，8.19(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(m，2H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(明显的t，J＝7.0Hz，1H)，7.60(明显的t，J＝7.0Hz，1H).
  20   6-喹啉基   8.84(d，J＝4.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.40(m，2H)，8.18(d，J＝8.6Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(m，1H).
  21   2-苯丙[b]呋喃基   8.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.58(d，J＝7.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.22(s，1H).
  22   3-吲哚基   8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，8.05(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(m，2H).
  23   2，4-二氟苯基   8.27(m，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(m，6H).
  24   2，4-二氟苯基   8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.8和2.3Hz，2H)，6.93(tt，J＝8.8和2.3Hz，1H).
  25   4-(1，1-二甲基乙基)苯基   8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，1.32(s，9H).
26 2，3-二氟苯基 8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(m，1H)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，2H).
27  3-(三氟甲基)苯基 8.31(s，1H)，8.25(d，J＝6.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(m，2H).
28  4-(二氟甲基)苯基 8.12(d，J＝8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(t，J＝73Hz，1H).
29 2，4-二氯代苯基 8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H).
30 2-(三氟甲基)苯基 8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(m，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(m，3H)；7.61(m，1H).
31 2-氟代-4-(三氟甲基)苯基 8.47(m，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.56(d，J＝5.0Hz，1H).
32 4-氟代-2-(三氟甲基)苯基 8.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4和5.5Hz，1H)，7.70(s，1H)；7.59(dd，J＝9.2和2.8Hz，1H)，7.46(明显的td，J＝8.6和2.8Hz，1H).
33  2，4-双(三氟甲基)-苯基 8.10(m，3H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(m，4H).
34  4-联苯基 8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42(t，J＝7.2Hz，2H)，7.25-7.35(m，2H).
35  3，4-二羟基苯基 8.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79-7.83(m，3H)，7.79(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2 and 2.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，2H).
36  4-羟基苯基 8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77-7.83(m，4H)，7.67(s，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H).
37  4-乙酰氧基苯基 8.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，2.30(s，3H).
38  4-乙酰胺基苯基 8∶11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77-7.83(m，4H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，2.14(s，3H).
实施例39
Figure A9880358500511
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(4-氟代苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺
步骤A.2-溴代-2-(4-氟代苯基)乙醛
将250μl 2-(4-氟代苯基)乙醇加入672mg邻-碘酰基苯甲酸的二甲亚砜(5ml)的溶液中并继续搅拌3小时。加入水(20ml)，过滤反应混合物，用乙醚(3×20ml)萃取滤液，用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到为不稳定的油状物2-(4-氟代苯基)乙醛。于0℃将该物质立即溶于乙腈(3.5ml)中，加入264μl溴代三甲基硅烷和142μl二甲亚砜。搅拌1小时后，加入水(10ml)并用乙醚((3×20ml)萃取反应混合物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到为不稳定的油状标题化合物(220mg)，该物质可不经进一步纯化而直接使用。
步骤B.(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(4-氟代苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺
将得自实施例2步骤A的50mg硫代酰胺和220mg 2-溴代-(4-氟代苯基)乙醛在氯仿/乙腈(2/1 1.5ml)中的混合物回流温热16小时。减压浓缩冷却的反应混合物，经制备经薄层层析(9∶1二氯甲烷/甲醇洗脱剂)纯化，得到(R)-N-[4-[2-[N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-N-[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-氟代苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺(12mg)。将该物质溶于2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸(TFA)中。于室温下搅拌2小时后，减压浓缩溶液。残留的TFA通过与二氯甲烷共沸蒸馏除去，残留物经制备性薄层层析(9∶1二氯甲烷/10％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱剂)纯化，再经制备性反相HPLC(65/35甲醇/10％TFA的水溶液洗脱剂)纯化，提供标题化合物(5.0mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.75(m，1H)，8.66(m，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.79-7.69(m，3H)，7.22-7.09(m，6H)，5.16-5.10(m，1H)，3.30-3.17(m，4H)，2.98-2.91(m，2H)。实施例40
Figure A9880358500531
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-氟代甲基苯基)噻唑-4-基]苯磺酰胺
步骤A.4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺
如实施例2步骤A所述，用三乙胺(2.12g)和硫化氢的吡啶溶液处理4-(三氟甲基)苄腈。用己烷(150ml)研磨粗产物并收集得到3.80g的黄色粉末：mp 133-136℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤B.4-(4-溴代苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑
将上述硫代酰胺(0.41g)和α，4-二溴苯乙酮(0.56g)的5ml无水乙醇溶液加热回流14小时。用冰冷却反应混合物，收集固体，并以乙醇洗涤，得到0.67g白色结晶固体：mp143-144℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝7.9Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)；7.53(s，1H)；FAB MS m/z 386.1(M+1)。
步骤C.4-(4-溴代苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-5-(三甲基硅烷基)噻唑
将上面获得的芳基溴(0.576g)的10ml无水四氢呋喃(THF)溶液在干冰-丙酮浴中冷却，滴加正丁基锂溶液(10ml，1.6M的己烷液)。10分钟后，移去冷浴，用1小时使反应混合物温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(1ml)，减压浓缩该混合物。经乙醚-水分配的洗涤提供白色蜡样固体，该物质经硅胶柱快速层析(5％乙酸乙酯-己烷洗脱剂)纯化，提供0.49g为白色固体的标题化合物：mp 88-89℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，0.25(s，9H)；FAB MS m/z458.0(M+1)。
步骤D.4-(4-氯代磺酰基苯基)-2-(4-三氟甲基)苯基-5-(三甲基硅烷基)噻唑
如上面实施例1步骤C所述，用正丁基锂溶液，接着用二氧化硫，然后用N-氯代琥珀酸亚酰胺处理得自上面的芳基溴(0.456g)。粗产物(0.223g)可不经进一步纯化而使用。
步骤E.(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-4-基]苯磺酰胺
如实施例1步骤D所述，用上面的亚磺酰氯(0.223g)和0.040ml吡啶处理在1.6ml二氯甲烷中的0.150g(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(Fisher等，US5561142，1996年10月1日)，接着加入三氟乙酸。粗产物经硅胶柱快速层析(9∶1二氯甲烷∶10％氢氧化铵/甲醇洗脱剂)纯化，提供0.171g淡黄色泡沫状物质，将其溶于2ml乙腈中并用15％HF的乙腈溶液处理。于室温搅拌该混合物1.5小时，然后减压浓缩。粗产物经硅胶柱快速层析(9∶1二氯甲烷∶10％氢氧化铵/甲醇洗脱剂)纯化，提供0.091g为淡黄色泡沫的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.9和1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，2H)，8.11(d，J＝8.6Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.78(明显的t，J＝8.5Hz，4H)，7.35(dd，J＝5.0和7.9，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，4.77(dd，J＝7.4和5.2Hz，1H)，2.7-2.9(m，6H)。FAB MS m/z625.3(M+1)。实施例41
Figure A9880358500551
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-氟代甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯磺酰胺
根据实施例40所述方法制备目的化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.9和1.6Hz，1H)，8.11(d，J＝2.9Hz，2H)，8.09(d，J＝2.9Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.78(明显的d，J＝8.7Hz，3H)，7.37(明显的d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.76(dd，J＝7.4和5.1Hz，1H)，2.7-2.9(m，6H)；FAB MS m/z 641.3(M+1)。

Claims (18)

1.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物前体
Figure A9880358500021
其中X为(1)键，
(2)C1-C3亚烷基，任选由1或2个选自甲基和卤素的基团取代，
(3)C1-C3亚烷基，其中所述亚烷基含有氧，任选由1或2个选自甲基和卤素的基团取代；m是0-5；A为(1)苯基，
(2)具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)与C5-C10碳环稠合的苯环，
(4)与具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或
(5)与C5-C10碳环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个选自下列的基团取代：
   (a)羟基。
   (b)卤素，
   (c)氰基，
   (d)QR2，
   (e)C3-C8环烷基，
   (f)任选由多达5个选自卤素、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基取代的A，
   (g)Q’COR3，
   (h)S(O)nR3，其中n为0-2，
   (I)NR2SO2R3，
   (l)NR2CO2R2，及
   (k)CO2R2，
(2)C3-C8环烷基，
(3)氧代，
(4)卤素，
(5)氰基，
(6)QR2，
(7)S(O)nR3，其中n为0-2，
(8)Q’COR3，
(9)NR2SO2R3，
(10)NR2CO2R2，
(11)任选由多达5个独立选自下列的基团取代的A：
   (a)R2，
   (b)QR2，
   (c)卤素，及
   (d)氧代；或
(12)CO2R2；R2为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个选自下列的基团取代：
   (a)羟基。
   (b)卤素，
   (c)CO2R4，
   (d)S(O)n-C1-C10烷基，其中n为0-2，
   (e)C3-C8环烷基，
   (f)C1-C10烷氧基，及
   (g)任选由多达5个选自卤素、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基取代的A，
(3)C3-C8环烷基，或
(4)任选由多达5个选自下列的基团取代的A：
   (a)卤素。
   (b)硝基，
   (c)氧代，
   (d)NR4R4，
   (e)C1-C10烷氧基，
   (f)S(O)n-C1-C10烷基，其中n为0-2，及
   (g)C1-C10烷基，任选由多达5个选自下列的基团取代：羟基、卤素、CO2R4、S(O)n-C1-C10烷基(其中n为0-2)、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基，及任选由多达5个选自卤素、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基取代的A；R3为(1)R2或
(2)NR2R2；R4为(1)H，或
(2)C1-C10烷基；Q为(1)N(R2)，
(2)氧或
(3)S(O)n，而n为0-2；Q’为(1)N(R2)，
(2)氧或
(3)键。
2.权利要求1的化合物，其中X为(1)键，
(2)CH2，
(3)CH2O，其中C与噻唑连接，而O与A连接。
3.权利要求1的化合物，其中R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：
(2)卤素，
(3)QR2，
(4)Q’COR3，
(5)苯基；R2为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：R3为(1)C1-C10烷基；及Q为(1)O。
4.权利要求1的化合物，其中X为(1)键，
(2)CH2，
(3)CH2O，其中C与噻唑连接，而O与A连接；m是0-5；A为(1)苯基，
(2)具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)与C5-C10碳环稠合的苯环，
(4)与具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或
(5)与C5-C10碳环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：
(2)卤素，
(3)QR2，
(4)Q’COR3，
(5)苯基；R2为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：R3为(1)C1-C10烷基；及Q为(1)O。
5.权利要求1的化合物，其中苯磺酰胺部分或X(或A，如果X为键的话)连接于噻唑环的C2上，其它部分连接于噻唑环的C4位上。
6.权利要求5的化合物，其中X为(1)键，
(2)CH2，
(3)CH2O，其中C与噻唑连接，而O与A连接；m是0-5；A为(1)苯基，
(2)具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)萘基，或
(4)与苯环稠合的具有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1为(1)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：
(2)卤素，
(3)QR2，
(4)Q’COR3，
(5)苯基；R2为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，任选由多达5个卤素取代：R3为(1)C1-C10烷基；及Q为(1)O。
7.权利要求6的化合物，其中A选自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基和苯并呋喃基。
8.选自下列的化合物：N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-萘基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(3，4-二氟苯基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(4-氟代苯基甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲基)苯基甲基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(2-吡啶基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[1-(2-苯基)乙基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[(4-氟代苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-萘基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4，5-三氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-己基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯基甲基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基甲基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-苯并[b]噻吩基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-喹啉基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(6-喹啉基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-苯并[b]呋喃基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-吲哚基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，5-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2，3-二氟苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[3-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-(二氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[2-(三氟甲基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[2-氟代-4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[4-氟代-2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-[2，4-双(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(4-氟代苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-4-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3，4-二羟基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-乙酰氧基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)噻唑-4-基]苯磺酰胺。
9.具有下式的权利要求1的化合物：
Figure A9880358500101
10.治疗糖尿病的方法，该方法包括给予糖尿病患者有效量的权利要求1的化合物。
11.在哺乳动物中治疗肥胖症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
12.降低血甘油三酯水平和胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平的方法，该方法包括给予需要降低血甘油三酯和胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平的患者有效量的权利要求1的化合物。
13.降低肠道蠕动的方法，该方法包括给予需要降低肠道蠕动的患者有效量的权利要求1的化合物。
14.减轻气管神经原性炎症的方法，该方法包括给予需要减轻神经原性炎症的患者有效量的权利要求1的化合物。
15.减轻抑郁症的方法，该方法包括给予抑郁症患者有效量的权利要求1的化合物。
16.治疗胃肠道紊乱的方法，该方法包括给予患有胃肠道紊乱的患者有效量的权利要求1的化合物。
17.用于治疗糖尿病或肥胖症或降低血甘油三酯和胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平或减少肠蠕动或减轻神经原性炎症或治疗抑郁症或治疗胃肠机能紊乱的组合物，其包括惰性载体和有效量的权利要求1的化合物。
18.包含式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
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