SK2332004A3 - Dibenzylamine compound and medicinal use thereof - Google Patents

Dibenzylamine compound and medicinal use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK2332004A3
SK2332004A3 SK233-2004A SK2332004A SK2332004A3 SK 2332004 A3 SK2332004 A3 SK 2332004A3 SK 2332004 A SK2332004 A SK 2332004A SK 2332004 A3 SK2332004 A3 SK 2332004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
group
hydrochloride
benzyl
amino
Prior art date
Application number
SK233-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimiya Maeda
Hironobu Nagamori
Hiroshi Nakamura
Hisashi Shinkai
Yasunori Suzuki
Daisuke Takahashi
Toshio Taniguchi
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of SK2332004A3 publication Critical patent/SK2332004A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka nových inhibítorov CETP aktivity, najmä terapeutických alebo profylaktických činidiel pre artériosklerózu alebo hyperlipidémiu.
Doterajší stav techniky
Výsledky mnohých epidemiologických výskumov preukázali, že medzi artériosklerózou a sérom lipoproteinom existuje istý vzťah. Napríklad Badimon a kol. (J. Clin. Invest., 85, 1234 až 1241 (1990)) podáva správy o intravenóznych injekciách obsahujúcich frakcie HDL (lipoprotein s vysokou hustotou, prenášajúci cholesterol v krvi) a VHDL (lipoprotein s veľmi vysokou hustotou, prenášajúci cholesterol v krvi) vstrekovaných králikom s vysokým obsahom cholesterolu, z čoho vyplynulo pozorovanie, že nielen prevencia rastu artériosklerotickej poruchy, ale aj jej recidíva, a HDL a VHDL vykazujú anti-artériosklerotické pôsobenie vo vzťahu medzi artériosklerotickými ochoreniami a sérom lipoproteinom.
V nedávnom období bola objasnená prítomnosť proteínu, ktorý prenáša lipidy medzi krvnými lipoproteinmi alebo CETP (cholesteryl ester transfer proteín). Prítomnosť CETP bola prvý raz potvrdená v roku 1965 Nicholsom & Smithom (J. Lipid Res., 6, 206, 1965) a potom bola v roku 1987 jeho cDNA klonovaná Draynom a kol. Jeho molekulová hmotnosť je 74 000 Da ako glykoproteínu a 58 000 Da, pokým sa reťazec cukru kompletne odštiepi. Jeho cDNA sa skladá z 1656 zvyškov a kóduje 476 aminokyselín nasledujúcich 17 signálnych peptiaov. 44 % aminokyselín sú hydrofóbne aminokyseliny, s extrémne vysokou hydrofobicitou a sú ľahko inaktivované oxidáciou. Bolo tiež potvrdené, že CETP je produkovaný v orgánoch ako sú pečeň, slezina, nadľadvinkové žľazy, tukové tkanivá, črevá, ľadviny, kostrové svalstvo, srdcové svalstvo a pod., a je produkovaný v bunkách ľudských bunkových cypov, od monocytov odvodených makrofágov, B lymfocytov, tukových buniek, malých intestinálnych epiteliálnych buniek, CaCO? buniek, hepatocytov (príkladom je odvodený rad buniek od ľudskej pečeňovej rakovinovej bunky, HepG2 bunky) a pod. Okrem vyššie spomenutých tkanív, je tiež prítomný v mozgovomiechovej kvapaline a spermiách a jeho prítomnosť bola potvrdená v kultivačnom prostredí ľudského neuroblastómu a neurogliomálnych buniek, v choroid plexus u ovce a pod.
Bolo tiež objasnené, že CETP je zahrnutý v metabolizme každého lipoproteínu v živom organizmu a má hlavnú rolu v reverznom systéme, ktorý prenáša cholesterol. Konkrétne, CETP na seba upozornil najmä ako mechanizmus pre prevenciu cholesterolu v akumulácie prevenciu artériosklerózy.
V skutočnosti, s odkazom na HDL, ktorý má významnú úlohu v tomto reverznom systéme prenášajúcim veľa epidemiologických prieskumov preukázalo, 'že pokles
CE (cholesteryl esteru) v HDL v krvi je jedným z faktorov ochorenia koronárnych tepien.
Bolo tiež objasnené, že CETP aktivita je rôzna v závislosti na druhu živočícha, pričom artérioskleróza spôsobená ukladaním cholesterolu je obtiažne indukovaná u zvierat s nižšou aktivitou a opačne, je jednoducho indukovaná u zvierat s vyššou aktivitou a hyper-HDL-émia a hypo-LDL (liporoteín s nízkou hustotou)-émie sú indukované v prípade nedostatku CETP, takže vyjadrenie vývoja artériosklerózy je ťažké, čo určuje význam
CE v HD_, do krvnej LDL.
krvnej HDL, rovnako ako význam CETP, ktorý sprostredkováva prenos
Volný cholesterol (FC) syntetizovaný a vylučovaný z pečene je odovzdaný lipoproteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL). Potom, v dôsledku pôsobenia lipázy lipoproteínu (LPL) a lipázy hepatického triglyceridu (HTGL), je VLDL v krvi metabolizovaný na LDL pomocou lipoproteínu so strednou hustotou (IDL). LDL je postúpený periferálnym bunkám pomocou LDL receptoru a FC je dodaný do buniek. Opačne k tomuto toku z pečene do periferálnych buniek existuje tok cholesterolu od periferálnych buniek smerom k pečeni, ktorý sa nazýva reverzný cholesterový prenosný systém. Inými slovami, FC akumulovaný v periferálnych bunkách je prenesený pomocou HDL, potom sa ďalej esterifikuje na HDL pôsobením LCAT (lecitin-cholesterol acyltransferáza) pri vzniku CF, a ďalej je prenesený do hydrofóbnej jadrovej časti HDL, pomocou čoho HDL dozrie do sférických HDL častíc. CE je v HDL prenášaný pomocou CETP prítomnom v krvi k apoB-obsahujúcemu lipoproteínu ako je VLDL, IDL, LDL a pod., a opačne, TG je prenášaný k HDL pri molárnom pomere 1:1. CE prenášaný k apoBobsahujúcemu lipoproteínu je postúpený do pečene pomocou LDL receptorov v pečeni, čim nepriamo prenáša cholesterol do pečene. Ďalej existuje mechanizmus, v ktorom HDL preberá apoprotein E vylučovaný makrofágmi a pod. a stane sa apoproteinom Ecbsahujúcim HDL zásoby v CE a potom sa priamo prevedie do pečene pomocou LDL receptora alebo zvyškom receptora. Tiež existuje postup, pri ktorom nie sú HDL častice prenášané od pečene a len CE v HDL je selektívne prenesený hepatocytmi. Ďalej existuje iná cesta, pri ktorej sú HDL častice prenesené hepatocytmi pomocou receptorov, ktoré nazývame HDL receptory v pečeni.
Konkrétne, v stave zvýšenej CETP aktivity, po prenose CE od
HDL vzrastá, CE v HDL klesá a CE v VLDL, IDL a LDL narastá. Pokým prenos IDL a LDL pečeňou narastá, je spodná regulácia využívaná
LDL receptorom a LDL v krvi narastá. Naproti tomu, v CETP deficitnom stave HDL priťahuje cholesterol z periferálnych buniek pomocou LCAT, graduálne klesajúci veľkostne a získavajúci apo E. Potom je apo E-zásobný HDL prenesený pečeňou pomocou LDL receptoru v pečeni a je katabolizovaný. Pokým tento mechanizmus dostatočne u človeka nefunguje, množstvo HDL sa zdržuje v krvi a následkom toho je zásoba cholesterolu v pečeni menšia a regulácia je uvalená na LDL receptor, čím klesá LDL. Podľa toho môže selektívna inhibícia CETP znížiť IDL, VDL, VLDL a LDL, čo podporuje artériosklerózu a zvyšuje DHL, ktorý pôsobí supresívne a ponúka nádej pre poskytnutie nebývalého profylaktického alebo terapeutického činidla pre artériosklerózu alebo hyperlipidémiu (nadbytok tuku v krvi).
V nedávnom čase sa uskutočnilo veľa pokusov pre vývoj liečiva, ktoré inhibuje takú aktivitu CETP. Zlúčenina vykazujúca uspokojivú aktivitu však doteraz nebola vyvinutá.
Okrem iného sa v poslednom čase objavili mnohé správy o zlúčeninách, s ktorých pomocou by mohla byť inhibovaná táto CETP aktivita. Napríklad Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42 až 47 (1996) dáva do pozornosti ditiodipyridínové deriváty, substituované ditiodibenzénovými derivátmi a pod. ako zlúčeniny, ktoré inaktivujú CETP modifikáciou cysteínového rezídua. Táto referencia však neobsahuje akýkoľvek popis zlúčeniny predkladaného vynálezu, ani ju nijako nepripomína.
WO 95/06 626 dáva do pozornosti Wiedendiol-A a Wiedendiol-B ako inhibítory CETP aktivity. Táto publikácia avšak neobsahuje akýkoľvek popis navrhujúci zlúčeninu predkladaného vynálezu.
JP-B-45-11 132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 a jP-B-45-2730 dávajú do pozornosti merkaptoanilídy substituované vyššími mastnými kyselinami ako je o-izostearoylaminotíofenol a pod., ako zlúčeniny, vykazujúce preventívne pôsobenie na artériosklerózu. Tieto publikácie len uvádzajú prítomnosť efektu prevencie artériosklerózy a chýba popis Experimentálnych príkladov, ktoré by podporili tento efekt a omnoho menej popisujú inhibíciu CETP aktivity. V týchto publikáciách nebol nájdený predkladaného vynálezu.
JP-T-2001-512 416 (WO biarylové zlúčeniny, ktoré publikácia neobsahuje popis predkladaného vynálezu.
popis, ktorý navrhuje zlúčeninu
98/04 528) dávajú do pozornosti inhibujú CETP. Avšak ani táto ktorý by navrhoval zlúčeninu
WO 00/17164, WO 00/17166 a WO 01/40190 dávajú do pozornosti 4-karboxyamino-2-substituované-l,2,3,4-tetrahydrochinolíny ako CETP inhibítory. Tieto publikácie neobsahujú popis, ktorý by navrhoval zlúčeninu predkladaného vynálezu.
Na druhej strane boli podané správy o rôznych zlúčeninách obsahujúcich štruktúru podobnú zlúčenine predkladaného vynálezu. Napríklad JP-A-2001-106 666 a WO 01/10 825 dávajú do pozornosti karbamátové deriváty charakterizované fenylovou skupinou s oximovou éterovou skupinou. Zlúčeniny týchto publikácií sú zlúčeniny použiteľné ako antimikrobiálne činidlá pre poľnohospodárstvo alebo záhradníctvo a týmto zlúčeninám chýba použiteľnosť ako inhibítory CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínaj úci.
WO 00/69 810 dáva do pozornosti zlúčeniny ako je 3—(4 —{[N— -[3-(2,6-dichlórfenyl)akryloyl]-N-(4-tertbutylbenzyl)aminojmetyl} benzoylam.ino) propiónová kyselina a pod. Zlúčenina z tejto publikácie je použiteľná ako antagonista glukagónu a tejto publikácii chýba oznámenie, že je použiteľná ako inhibítor CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
WO 99/67 204 dáva do pozornosti zlúčeninu ako je
1-[N-(4-chlórbenzyl)-N-(M,N-dimetylkarbamoyl)aminometyl]-4-guanidinmetylbenzén a pod. Zlúčenina v tejto publikácii je použiteľná ako analgetikum a tejto publikácii chýba konštatovanie, že je použitelná ako inhibítor CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
WO 99/44 987 a US 6 218 426 dávajú do pozornosti zlúčeniny ako je N-(4-tert-butylbenzyl)-N-[4-guanidinmetyl)benzyl]benzamid a pod. použiteľné ako antagonisty/agonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín. Tejto publikácii však chýba konštatovanie, že sú tieto zlúčeniny použiteľné ako inhibítory CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
US 5 834 514 a JP-T-9-512 556 (WO 95/29 672) dávajú do pozornosti halometylamidové zlúčeniny ako je N-benzyl-N-(2,4-dichlórbenzyl)chlóracetamid a pod., ktoré sú použiteľné ako inhibítory IĽ-l/? proteázovej aktivity. Tejto publikácii však chýba konštatovanie, že sú tieto zlúčeniny použiteľné ako inhibítory CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
WO 97/24 328 dávajú do pozornosti 2-amino-heterocyklické zlúčeniny ako je N,N-bis(2,4-dimetoxybenzyl)-N'-(4-metoxyfenyl)močovina a pod. Zlúčeniny tejto publikácie sú použiteľné ako inhibítory syntézy leukotriánu a tejto publikácii chýba odhalenie v zmysle použiteľnosti ako inhibítorov CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
WO 96/10 559 dávajú do pozornosti deriváty močoviny ako je 1-benzyl-l-[3-(pyrazol-3-yl)benzylJ-3-(2,4,6-trimetylfenyl) močovina a pod. Zlúčenina tejto publikácie je použiteľná ako inhibítor acyl-CoA: cholesterol acyltransferázy a tejto publikácii chýba odhalenie v zmysle použiteľnosti ako inhibítora CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
US 4 623 662 dáva do pozornosti, že močovinové zlúčeniny ako je 1-benzyl-l-(2,4-dichlórbenzyl)-3-(2,4-dimetylfenyl) močovina a pod. sú použiteľné ako inhibítory acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy. Tejto publikácii chýba odhalenie v zmysle použiteľnosti ako inhibítora CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínaj úci.
US 4 473 57 9 dáva do pozornosti zlúčeniny močoviny ako je 1,l-dibenzyl-3-(2,4-dimetylfenyl)-3-fenylmočovina a pod. Zlúčenina tejto publikácie je použiteľná ako inhibítor acylCoA:cholesterol acyltransferázy a tejto publikácii chýba odhalenie v zmysle použiteľnosti ako inhibítora CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
US 4 122 255, US 4 064 125, US 4 151 354 a US 4 127 606 dávajú do pozornosti zlúčeniny ako je N-[[2-[3-(dimetylamino)propoxy]fenyl]metyl]-3-fenyl-N-(fenylmetyl)-2-propenamid a pod. Zlúčeniny týchto publikácií sú použiteľné ako proti zápalové činidlá a chýba im odhalenie v zmysle použiteľnosti ako inhibítora CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci.
WO 99/18 066 dáva do pozornosti amidy karboxylických kyselín ako je etyl 2-buty1-3-[4-[2 - [ N-benzy1-( 4-pyridín- 2-yl)amino]etoxy]fenyl]propionát a pod. vykazujúci pôsobenie znižujúci lipidy a pod. Tejto publikácii chýba odhalenie v zmysle použiteľnosti ako inhibítoru CETP aktivity alebo dokonca popis to pripomínajúci. Tejto publikácii navyše chýba odhalenie v zmysle štruktúry zlúčeniny predkladaného vynálezu alebo dokonca popis to pripomínajúci.
Na rozdiel od vyššie uvedeného, WO 00/18 724 dáva do pozornosti zlúčeninu so štruktúrou podobnou zlúčenine predkladaného vynálezu a CETP inhibičnú aktivitu. Pre názornosť je uvedená nasledujúca štruktúra.
Pokým R? a R3 tvoria heterocyklický alebo cykloalkenylový kruh v kombinácii, je zlúčenina štruktúrne podobná zlúčenine predkladaného vynálezu. Avšak tomuto vynálezu chýba konkrétne odhalenie (príklad) kruhu B, ako je vidieť v predkladanom vynáleze. V spojení s tým je tento vynález odlišný od predkladaného vynálezu v tom, že vynález obsahuje obvykle Ri (haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoxyalkyl alebo haloalkenyloxyalkyl).
Inými slovami, tento vynález neodhaluje konkrétnu štruktúru zlúčeniny predkladaného vynálezu a neuvádza popis to pripomínajúci.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa zameriava na poskytnutie nových zlúčenín, ktoré selektívne inhibujú CETP aktivitu. Predkladaný vynález sa tiež zameriava na poskytnutie zlúčenín použiteľných ako profylaktické alebo terapeutické činidlá pre artériosklerózu alebo hyperlipidémiu, ktoré zvyšujú HDL cholesterol a súčasne znižujú LDL cholesterol a triglycerid selektívny inhibíciou CETP aktivity a ktoré nevykazujú CYP inhibičný efekt.
Beli vykonané intenzívne výskumy, v ktorých sa uskutočnil pokus na dosiahnutie vyššie uvedených cieľov a bolo zistené, že zlúčeniny uvedené následne v bodoch [1] až [13] vykazujú efekt selektívnej inhibície CETP aktivity (následne bude odkázané ako
CETP inhibičný efekt) a sú použiteľné ako farmaceutické činidlá, najmä ako profylaktické alebo terapeutické činidlá pre artériosklerózu alebo hyperlipidémiu. Okrem toho bolo zistené, že štruktúra uvedená vo vzorci I poskytuje silný CETP inhibičný efekt, ktorý vyplynul pri dokončení predkladaného vynálezu. Konkrétnejšie, boli poskytnuté zlúčeniny uvedené v bodoch [1] až [76] .
[1] Dibenzylamínová zlúčenina reprezentovaná vzorcom I
pričom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina alebo Ci_6 alkylová skupina, pripadne substituovaná atómami halogénu;
R3, R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, halogénu, C;_6 alkylová skupina, pripadne substituovaná atómami halogénu, C>6 alkyltioskupina pripadne substituovaná atómami halogénu alebo Ci-s alkoxylová skupina prípadne substituovaná atómami halogénu alebo R3 a R4 alebo R4 a R3 môžu tvoriť, spoločne s atómami uhlíka, ku ktorému sú viazané, karbocyklický kruh prípadne obsahujúci substituent(y) alebo heterocyklický kruh prípadne obsahujúci substituent(y);
A predstavuje -N (R7) (R8) (pričom R' a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, C1-0 alkylová skupina (pričom C1-6 alkylová skupina je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo -(CH2)m-COOR9 (pričom R9 predstavuje atóm halogénu alebo Ci_,; alkylová skupina a m je 0 alebo celé číslo 1 až 5) ) alebo C4_10 cykloalkylalkylová skupina (pričom C4-10 cykloalkylalkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú s kupinu, kyanoskupinu, acylovú skupinu, Ci-g alkoxylovú skupinu,
Ci-6 alkylovú skupinu (pričom C2-6 alkylová skupina je prípadne substituovaná hycroxylovou skupinou, C2-ô alkoxylovou skupinou alebo fosfónovou skupinou), - (CH2) q-CON (R20) (R21) (pričom R~' a R~4 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka alebo C2-6 alkylová skupina a q je 0 alebo celé číslo 1 až 5) alebo - (CH2) r-COOR10 (pričom R10 je atóm vodíka alebo Ch-s alkylová skupina a r je 0 alebo celé číslo 1 až 5), -C(Rn) (R12) (R13) (pričom R~, R1 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka,
Ci-,- alkylová skupina (pričom Ci-g alkylová skupina je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo -COOR9 (pričom R5 je definované vyššie) ) alebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (pričom C4-- cykloalkylalkylová skupina je pripadne substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylovú skupinu, Ci-6 alkoxylovú skupinu, Ci-6 alkylovú skupinu (pričom Ci-e alkylová skupina je pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou, Ci_6 alkoxylovou skupinou alebo fosfónovou skupinou), - (CH2) q-CON (R2u) (R21) (pričom R20, R21 a q sú definované vyššie) alebo - (CH2) r~COOR10 (pričom R10 a r sú definované vyššie))) alebo -O-C(RU) (R12) (R13) (pričom R11, R12 a R'3 sú definované vyššie);
kruh B predstavuje arylová skupina alebo heterocyklický zvyšok;
R' predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová skupina a Cj-6 alkoxylová skupina, C2-& alkenylová skupina alebo Ci-e alkylová skupina (pričom Ci_6 alkylová skupina je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo -COOR14 (pričom R14 je atóm vodíka alebo Ci-6 alkylová skupina)) ; a n je celé číslo 1 až 3 alebo jej proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
[2] Dibenzylamínová zlúčenina uvedená vyššie v [1] pričom
R2 3, R4 a R5 sú rovnaké alebo iné a každé predstavuje atóm vodíka, halogénu, Ci_s alkylová skupina, prípadne substituovaná atómami halogénu alebo Ci_6 alkoxylovou skupinou, prípadne substituovanou atómami halogénu alebo R3 a R4 alebo R4 a R5 môžu tvoriť, spoločne s atómami uhlíka, ku ktorému sú viazané, karbocyklický kruh, prípadne obsahujúci substituenty alebo heterocyklický kruh, prípadne obsahujúci substituent(y);
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, Ci-6 alkylová skupina (pričom Ci-g alkylová skupina je prípadne substituovaná fenylovou skupinou aleoo -COOR9 (pričom R9 je atóm vodíka alebo Ci-g alkylová skupina) ) alebo C4_i0 cykloalkylalkylová skupina (pričom C4-K) cykloalkylalkylcvá skupina je pripadne substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylovú skupinu, C1-6 alkoxylovú skupinu, Ci_6 alkylovú skupinu alebo -COOR10 (pričom R10 je atóm vodíka alebo Cj-e alkylová skupina) ) ;
R11, R1: a R13 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, Ci_g alkylová skupina (pričom Cj_g alkylová skupina je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo -COOR9 (pričom R9 je definované vyššie) ) alebo C4..10 cykloalkylalkylová skupina (pričom C4-10 cykloalkylalkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami za skupiny zahrnujúce atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, Cľ-S alkylovú skupinu alebo -COOR10 (pričom R10 je definované vyššie) ) ;
R6 predstavuje atóm vodíka, halogénu, nltroskupina, aminoskupina, hydroxylové skupina, kyanoskupina, acylová skupina, Ci_g alkoxylová skupina alebo C1-6 alkylová skupina (pričom Ci_6 alkylová skupina je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo -COOR14 (pričom R‘4 je atóm vodíka alebo Ci_6 alkylová skupina)), alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[3j Dibenzylamínová zlúčenina uvedená vyššie v [1] alebo [2], pričom R* predstavuje Cj-g alkylová skupina substituovaná atómami halogénu alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[4] Dibenzylaminová zlúčenina uvedená vyššie v [3], pričom R1 je trifluórmetylová skupina alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[5] Dibenzylaminová zlúčenina uvedená vyššie v [1], [3] alebo [4], pričom kruh B a (R5 6) n sú každé
R6
R6 R6
R6 RT\\
R62'v,/
N
I
R6
R6
Rs R6
pričom Rc0, R61 a Rc2 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, halogénu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová skupina, Cj-6 alkoxylová skupina,
C2-S alkenylová skupina alebo Ci_g alkylové skupina (pričom
Ch-6 alkylové skupina je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo -COOR14 (pričom R14 je definované vyššie)) alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[6] Dibenzylaminová zlúčenina uvedená vyššie v [5], pričom kruh B a (R°)n sú každé
R6 R6
pričom R60, R61 a R°2 sú definované vyššie alebo jej proliečivo alebo farmakologicky prijateľná soľ.
[7] Dibenzylaminová zlúčenina uvedená vyššie v [6], pričom kruh B a (R°)n sú každé
pričom R6u a Rcl sú definované vyššie alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[8] Dibenzylamínová zlúčenina, ktorákoľvek uvedená vyššie v [1] a [3] až [7], pričom A predstavuje -N (R') (R8) (pričom R7 a R8 sú definované vyššie v [1]) alebo jej prcliečivo alebo farmakologicky prijateľná soľ.
[9] Dibenzylamínová zlúčenina uvedená vyššie v [8] , pričom R7 je
Ci-6 alkylová skupina alebo jej proliečivo alebo farmakologicky prijateľná soľ.
[10] Dibenzylamínová zlúčenina uvedená vyššie v [9], pričom R6 je Ci-6 alkylová skupina alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[11] Dibenzylamínová zlúčenina uvedená vyššie v [1] , ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej
N-[3-(N'-cyklopentylmeuyl-N'-etylamino)-5,6,1,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(2-metyl-ŽH-tetrazol-S-yl)amín,
3-{[N—[3 —(N’-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-crifluórmetylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín hydrochlorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amín, N-[6-(N 1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(pyrimidín-2-yl)amín hydro-chlorid, N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N17
-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzylJ -(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl) -amin, hydrochlorid 5-(N- (6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentánovej kyseliny, metyl trans-4-{ [N- (2-{ [N'- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylammo j metyl} cyklohexánkarboxylát,
3- { [N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N 1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amín,
3-([N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-
-fenylamino}metyl)-5-trifluórmetylbenzonitril,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-
-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)amino]metyl}-5trifluórmetylbenzonitril,
N-[3, 5-bis(trifluórmetyl)benzylJ-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'etylamino)indan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylthiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl] -N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-tri fluórmetylbenzonitril hydrochlorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloxazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylizoxazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylizoxazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N1-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydrochlorid,
N- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl19
-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-3-ylamín hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-2-ylamin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[2-(Ν'-cyklopentylmetyl-N ' -etylamino)-5-trifluórmetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín hydrochlorid,
3-{[N-[2-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluórmetylbenzyl ]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid, metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-pentanoát hydrochlorid, metyl 5—[N—(6—{[Ν'—(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid, metyl 5—[N—(6—{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino] metyl]indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid, hydrochlorid 5—[N—(6—{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino] pentánovej kyseliny, hydrochlorid 5—[N—(6—{[Ν'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino] pentánovej kyseliny, hydrochlorid 5-[N-(β-{ [N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-y1)-N-etylamino] pentánovej kyseliny, hydrochlorid 5—[N—(6—{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etyl amino]pentánovej kyseliny, hydrochlorid metyl trans-4-{ [N- ( 3-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylátu, hydrochlorid metyl trans-4-[[N-(3-{[N’-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylátu, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-í3-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl· )benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino] metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylátu,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopenúylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amin hydrochlorid, hydrochlorid metyl trans-4-{[N-(6-{[N[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-[1-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylátu, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{ [ N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylátu, metyl trans-4-{ [N— ( 6—{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylát, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan— 5 — y1)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarooxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluór rr.etyl) benzyl ] — N ' — ( 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl) amino ]metyl} -indan-5yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-([N'-(3-kyano-5-trifluórrr.etylbenzyl) -N ' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-l) amino] metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórrr.etyl) benzyl] -N ' - (3-metylizoxazol-5-yl) amino] metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl]cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetyl benzyl) -N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid metyl 5-[N-(6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoátu, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-[[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(3-metyl-izoxazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5- [N-(6-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'- (l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}in-dan-5yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl ] -N ' - ( 1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, N-[3,5bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[1,2,4]tiadiazol- 3-yl)amin, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(1-metyl-1H-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid metyl 5-[N-(3-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl] -N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentanoátu, hydrochlorid metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N' -(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentanoátu, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylaminoi pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N 1 -(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 3-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-kyano-5tri fluór-metylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-zetra zol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-y1)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[N[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl] -N'-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, trans-4-{ [N- (3-{ [N'-(3-kyano-5-1rífluórmetylbenzyl)-N'-(1-metyl-ΙΗ-:l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-' 3-{ [N'-[3,5-bis(trifluór23 metyl) benzyl] -N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej , hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)—N'—(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylové j ,
2-(5-{N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N- [ 6 - (N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]amino}tetrazol-2-yl)etanol hydrochlorid, metyl 5—[N—(3—{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-Ν'-(1-metyl-1H- [1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetra-hydronaftalén2-yl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)—N’—(1— -metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{ [N'-[3,5-bis(urifluórmetyl) benzyl]-N'-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl ) -N ' - ( 1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N- ( 3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl ) -N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-( 3-{ [N'-[3,5bis (trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5yl)amino]metyl)--5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-Netylamino]pentánovej , hydrochlorid kyseliny
5-[N-(3-{ [Ν'-(3-kyano-5-trifluór24 metylbenzyl)-N'- í 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej , trans-4-{ [ N- (6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetylJ benzy1]-N'-(5-mety1-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}incan-5-yl)-N-etylamino] metyl ] cyklohexánkarboxylová kyselina, hydrochlorid kyseliny 5-[N- (2-( [N'-[ 3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'- (l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [ N[3,5-bis(trifluórmetyl) benzy 1 ] -N ' - (l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[N'-í3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[N'- [ 3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl] -N ’ - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]pentánovej , hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-{N-[6-({N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-[2- (2-hydroxyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5- [N-(2-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -i¥ -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]pentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{[N'- ]3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentanové, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{ [N'-[3,5-bis(trifluór-metyl)benzyl]N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etyl-amino]hexánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl) amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej , hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 6-{ [N'-[ 3,5bis (trifluór-metyl) benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5yl)amino]metyl}indan-5- -yl)-Netylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny (1-{2-[N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)octovej , trans-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}metyl)cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl ] -N 1 - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tri fluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, (1—{2—[N—(3—{ [N 1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)octová kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N—(2—{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[Ν' -[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylove j , hydrochlorid kyseliny trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl]-N-etylamino}metyl)cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluór metyl ) benzyl ] -N ' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]propyl}cyklohexánkarboxylovej,
5- [N - ( 6-{ [Ν'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentanová kyselina, hydrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N’-[ 3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej , hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N'- [ 3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl·)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej , hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N- (2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} - 4 -trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovéj, hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - ( l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej , hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - (5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej , hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N ' - [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trífluórmetoxyfenyl·)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]hexánovej, ~ hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - (2-metyl-2H-tetrazcl-5-yl)amino]metyl}indan-5-vl!-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej , hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[N[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl ] -N ' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-527
-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylhexánovej, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl~2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5— yl)-N-etylamino]-3, 3-dimetylhexánovej , hydrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N '-[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylpentánovej , hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej , hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylhexánovej, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[ N'- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylhexánovej , hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl] -N' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl) amino]metyl Jatriťluórmetyl f enyl) -N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, trans-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)aminojmetyl}-4-trifluórmethoxy-fenyl)-Netylamino]metyl}cyklohexyl) metanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl)indan-5-yl)-N-etylamino]-5, 5-dimetylhexánovej , hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-propylamino]metylJcyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-izobutylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, amid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trif1normetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, metylamid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)oenzyl]-W-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl} cyklohexánkarboxylovej, dimetylamid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tri fluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(4-chlórfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmethoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N’-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej , hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmecyl)benzyl]-N'-(m-tolyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-dichlórbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl ) -N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-tri fluórmetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)amino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-chlór-5-trifluórmetylbenzyl ) -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-tri fluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-rei:razol-5-yl)-N' - (3-nitro-5-trifluórmetylbenzyl) amino] mezyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)amino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, trans-(4-{ [N- ( 6-{ [N ' - [ 3,5-bis(trifluôrmetyl)benzyl]-N'-(2-mecyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluórbenzo[1,3]29 dioxol-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid, hýdrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(6-{[N3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl ] -N' -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluórbenzo[1,3]dioxol-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklo hexyl )octovej, hýdrochlorid kyseliny trans-3-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metylJcyklohexyl)-propiónovej, trans-(4-{ [N- (7-{ [Ν' -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3, 3-tetrafluór-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl )metanol hýdrochlorid, hýdrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluór metyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluór-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej , trans-2-(4-{ [N-(7 -{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2 -metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluór-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)acetamid hýdrochlorid, trans-N-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N-[2-[N'-etyl-N'-(4 (metoxymetyl)cyklohexylmetyl)amino]-5-trifluórmetoxybenzyl}(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín hýdrochlorid, (4-{[N— (2 — { [N'- [3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'- (2 tetrazol-5-yl)amino] metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N etylamino]metyl}cyklohexyl)etanol hýdrochlorid, (4-{ [N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2 trans-2-metyl-2Htrans-metyl2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-mety1-5-trifluór-metylfenyl)-Netylamino]metyl}cyklohexyl)metanol hýdrochlorid, hýdrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl) octovej , hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl) benzy 1] -N ' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl·) amino] metyl }-4-metyl-5-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octové j , trans-(4-{[N —(2 —{ [N'-[3, 5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metylJcyklohexylmetyl) fosfónová kyselina, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N'-(3-brom-5-trifluórmetylbenzyl)-N 1 -(2-mety1-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, trans- (4-{ [N—(2—{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]—N’ — (2 — -metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-brómfenyl)-N-etylamino] metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2- (N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-brómfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, trans-(4 — { [N —(2 — { [N’ — [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-chlór-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(4-metoxyfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoxy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis (trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4,5-dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, trans-(4-{ [N-(2-{[N ' - (3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]—N' — (2 — -metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetyltio-fenyl)-Netylamino]metyl}cyklohexyl)octovej , hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{ [N- (2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-chlór-5-etylfenyl)-N-ety1amino]metyl}cyklohexyl)octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N- (2-{ ;N3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ ’N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoxy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-({N-[2-< [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-(2,2,2-trifluóretyl)fenyl]-N-etylamino}metyl)cyklohexánkarboxvlovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl ] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl) octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(4-etylfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovéj, hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4 -trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovéj, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(4-izopropenylfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etyl-amino]metyl}cyklohexánkarboxylová kyselina, dihydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N- ( 2-{ [N 1 -[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'- (p-tolyl)amino]metyl}-4-trifluórmethoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej , hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N' - (5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)-octovej , hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmetyl) benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-orifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl) octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmetyl) benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propy!amino]metyl}cyklohexyl) octovej, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl·)amino]metyl}-5-metyl-4-tri fluórmetyl f enyl )-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina, trans-(4-{ [N — (2 — { [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluórmetyl f enyl -N -e tyl amino] metyl}cyklohexyl)octová kyselina, metánsulfonát kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl) octovej, etyl trans-(4-{ [N- (2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetyl fenyl)-N-etylamino]metyl[cyklohexyl)acetát a trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl—4-trifluórmetylf enyl ) -N-etylamino] metyl } cyklohexyl ) octová kyselina alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[12] Dibenzylaminová zlúčenina uvedená vyššie v [1], ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluór33 metyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl·)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl )octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl· )octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl) octovej, hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, trans-(4 —{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl) -N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina, trans- (4 — {[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N’ — (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluórmetylfenyl )-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina a metánsulfonát kyseliny trans-(4-{ [N-í2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklo34 hexyl)octovej alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[13] Dibenzylamínová zlúčenina, uvedená vyššie v [2],ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej
N- [3 - (N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín,
3-{[N-[3-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitrií,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín, N-[3,5-bis(crifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín hydrochlorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)- [3,5-bis(trifluórmeryl)benzyl]amín,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-
- [3, 5-bis(trifluórkometyl)benzyl]-(pyrimidín-2-yl)amín hydrochlorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-
- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amín,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmety1benzonitril ,
N —[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amín,
N-[3, 5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-í N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amín,
3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N35
-fenylamino}metvi)-5-trifluórmetylbenzonitril,
- {lN-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril ,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydrochlorid, 3-({N—[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oxazol-2-yl)amín hydrochlorid, N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N 1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
3-{ [N-[6-(N 1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetyl-benzonitril hydrochlorid,
3-{[N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetyl-benzonitril hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-meryloxazol-2-yl)amín hydrochlorid,
N-[3, 5-bisítrifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylizotiazol-5-yl)amín hydrochlorid,
N-Γ 3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylizoxazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylizoxazol-5-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydrochlorid,
N-[ 3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N ' -etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yljamin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N 1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-3-ylamin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmeryl]-pyridin-2-yiamin hydrochlorid,
N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluórmetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín hydrochlorid a
3-{[N-[2-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluórmetylbenzyl] -N- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
[14] Farmaceutický prostriedok obsahujúci ktorúkoľvek dibenzylaminovú zlúčeninu uvedenú vyššie v [1] až [13] alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú sol a farmaceutický prijateľný nosič.
[15] Ir.hibícor CETP aktivity obsahujúci ktorúkoľvek dibenzylaminovú zlúčeninu uvedenú vyššie v [1] až [13] alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku.
[16] Terapeutické alebo profylaktické činidlo na hyperlipidémiu, ktoré obsahuje ktorúkoľvek dibenzylaminovú zlúčeninu uvedenú vyššie v [1] až [13] alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú sol ako aktívnu zložku.
[17] Spôsob ošetrenia alebo prevencie hyperlipidémie, ktoré zahrnuje podávanie ktorejkoľvek dibenzylamínovej zlúčeniny uvedenej vyššie v [1] až [13] alebo jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli cicavcom.
[18] Použitie ktorejkoľvek dibenzylamínovej zlúčeniny uvedenej vyššie v [1] až [13] alebo jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu terapeutického činidla alebo profylaktického činidla na hyperlipidémiu.
[19] Terapeutické činidlo alebo profylaktické činidlo na artériosklerózu, ktoré obsahuje ktorúkoľvek dibenzylaminovú zlúčeninu uvedenú vyššie v [1] až [13] alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľnú sol ako aktívnu zložku.
[20] Spôsob ošetrenia alebo prevencie artériosklerózy, ktorý obsahuje podávanie ktorejkoľvek dibenzylamínovej zlúčeniny uvedenej vyššie v [1] až [13] alebo jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli cicavcom.
[21] Použitie ktorejkoľvek dibenzylamínovej zlúčeniny uvedenej vyššie [1] až [13] alebo jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu terapeutického činidla alebo profylaktického činidla na artériosklerózu.
[22] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [14], ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu.
[23] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [22], pričom iné terapeutické činidlo na hyperlipidémiu je statinové farmaceutické činidlo.
[24] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [23], pričom statinové farmaceutické činidlo je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej lovastatín, simvastatín, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[25] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [14], ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na obezitu.
[26] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [25], pričom iné terapeutické činidlo na obezitu je mazindol.
[27] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [14], ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na diabetes.
[28] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [27], pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, inzulínové látky podnecujúce sekréciu, sulfónamid, biguanid, a glukozidázový inhibítor a inzulínový senzibilizátor.
[29] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [28], pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformín hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazón hydrochlorid.
[30] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [14], ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hypertenziu.
[31] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [30], pričom iné terapeutické činidlo na hypertenziu je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej diuretiká, inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzin, antagonista receptoru angiotenzínu II, antagonista Ca, β blokátor, a, β blokátor a a blokátor.
[32] Farmaceutický prostriedok uvedený vyššie v [31], pričom iné terapeutické činidlo na hypertenziu je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej preparát podporujúci uvoľňovanie furosemidu, kaptopril, preparát podporujúci uvoľňovanie kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lizinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, preparát podporujúci uvoľňovanie nikardipin hydrochlorid, nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipín, preparát podporuj úci uvoľňovanie nifedipínu, benidipín hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie diltiazem hydrochloridu, nizoldipín, nitrendipín, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipín hydrochlorid, amlodipin bezylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin, propranolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporujúci uvoľňovanie pindololu, indenolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunitrolol hydrochloridu, atenolol, acebutolol hydrochlorid, meccprolol tartrát, preparát podporujúci uvolňovanie metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilizolol hydrochlorid, carvedilol, bizoprolol fumarác, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinoiol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
[33]
Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [16] .
ktoré sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu hyperlipidémie a ktoré je použité v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu.
[34] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [33] , pričom iné terapeutické činidlo na hyperlipidémiu je statinové farmaceutické činidlo.
[35] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [34] , pričom statinové farmaceutické činidle je aspoň jedno činilo vybrané zo skupiny zahrnujúcej lovastatín, simvastatín, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[36] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [16], ktoré sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu hyperlipidémie a ktoré je použité v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na obezitu.
[37] Terapeutické činidlo alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [36] , pričom iné terapeutické činidlo na obezitu je mazindol.
[38] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [16], ktoré usiluje o ošetrenie alebo profylaxiu hyperlipidémie a ktoré je použité v kombinácii s terapeutickým činidlom na diabetes.
[39 j Terapeutické činidlo alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [38], pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, inzulínové látky podporujúce sekréciu, sulfónamid, biguanid, a glukozidázový inhibítor a inzulínový senzibilizátor.
[40] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [39], pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformín hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
[41] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v
[16], ktoré sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu
hyperlipidémie a ktoré je použité v kombinácii s iným
terapeutickým činidlom na hypertenziu.
[42] Terapeutické činidlo alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [41], pričom iné terapeutické činidlo na hypertenziu je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej diuretiká, inhibítor enzýmu konvertujúci angiotenzín, činidlo uvedené vyššie v antagonista receptoru angiotenzinu II, antagonista Ca, β blokátor, c\, β blokátor a a blokátor.
[43] pričom iné terapeutické činidlo na hypertenziu je aspoň j edno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej preparát podporujúci uvoľňovanie furosemidu, kaptopril, preparát podporujúci uvoľňovanie kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril· hydrochlorid, cilazapril, lizínopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan 'draselný, kandesartan cilexet i 1, ni kardipin hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie nikardipin hydrochloridu, nilvadipín, nifedipín, preparát podporujúci uvoľňovanie preparát nizoldipín, benidipín hydrochlorid, podporujúci uvoľňovanie nitrendipin, manidipín diltiazem diltiazem hydrochlorid, hydrochloridu, hydrochlorid, barnidipín hydrochlorid, efonidipín hydrochlorid, amlodipín besylát, felodipín, cilnidipin, aranidipín, propranolol hydrochlorid, preparát podporuj úci uvoľňovanie propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporuj úci uvoľňovanie pindololu, indenolol karteolol hydrochlorid, preparát uvoľňovanie karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporuj úci uvoľňovanie bunitrolol hydrochloridu, atenolol, acebutolol hydrochlorid, metoprolol tartrát, preparát podporujúci uvoľňovanie metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilizolol hydrochlorid, bizoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin podporujúci uvoľňovanie bunazosin hydrochloridu, urapidil hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát a fentolamín mesylát.
[44] Spôsob uvedený vyššie v [17], ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu hyper1ipidémie a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu.
[45] Spôsob uvedený vyššie v [44], pričom iné terapeutické činidlo na hyperlipidémiu je statinové farmaceutické činidlo.
[46] Spôsob uvedený vyššie v [45] , pričom statinové farmaceutické činidlo je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatín, atorvastatín a cerivastatin.
[47] Spôsob uvedený vyššie v [17], ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu hyperlipidémie a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na obezitu.
[48] Spôsob uvedený vyššie v [47], pričom iné terapeutické činidlo na obezitu je mazindol.
[49] Spôsob uvedený vyššie v [17], ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu hyperlipidémie a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na diabetes.
[50] Spôsob uvedený vyššie v [49], pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, inzulínové látky podnecujúce sekréciu, sulfónamid, biguanid, a glukozidázový inhibítor a inzulínový senzibilizátor.
[51] Spôsob uvedený vyššie v [50], pričom; iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nazeglinid, glybuzol, metformín hydrochlorid, buformín hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazon hydrochlorid.
[52] Spôsob uvedený vyššie v [17], ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu hyperlipidémie a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hypertenziu.
[53] Spôsob uvedený vyššie v [52], pričom iné terapeutické činidlo na hypertenziu je aspoň jecno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej diuretiká, inhibitor enzýmu konvertujúci angiotenzín, antagonista receptora angiotenzínu II, ancagonista Ca, β blokátor, C\, β blokátor a c\ blokátor.
.[54] Spôsob uvedený vyššie v [53], pričom iné terapeutické činidlo na furosemidu, kapcoprilu, hypertenziu je aspoň jedno farmaceutické činidlo skupiny zahrnujúcej preparát podporujúci uvoľňovanie kaptopril, preparát podporujúci uvoľňovanie enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lizínopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipín hydrochlorid, preparát podporuj úci uvoľňovanie nikardipín hydrochloridu, nilvadipín, nifedipín, preparát uvoľňovanie nifedipínu, benidipín hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporuj úci uvoľňovanie diltiazem hydrochlorid, nitrendipin, mar.idipín hydrochlorid, barnidipín hydrochlorid, efonidipín arar.idipín, propranolol hydrochlorid, preparát podporuj úci uvoľňovanie propranolol hydrochlorid, amlodipín besylát, felodipín, cilnidipín, hydrochloridu, pindolol, preparát podporujúci uvoľňovanie pindololu, karteolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunitrolol hydrochloridu, atenolol, acebutolol hydrochlorid, metoprolol tartrát, preparát podporujúci uvoľňovanie metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilizolol hydrochlorid, carvedilol, bizoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosín hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
[55] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [19], ktoré sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu artériosklerózy a ktoré je použité v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu.
[56] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [55], pričom iné terapeutické činidlo na hyperlipidémiu je statinové farmaceutické činidlo.
[57] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [56], pričom statinové farmaceutické činidlo je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej lovastatín, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[58] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [19], ktoré sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu artériosklerózy a ktoré je použité v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na obezitu.
59] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v
58] , pričom iné terapeutické činidlo na obezitu je mazindol.
60] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššze v
19] , ktoré sa zameriava na ošet renie alebo profylaxiu
rtér iosklerózy a ktoré je použité v kombinácii s iným
terapeutickým činidlom na diabetes.
[61 j Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [60] , pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, inzulínové látky podnecujúce sekréciu, sulfónamid, biguanid, a glukozidázový inhibítor a inzulínový senzibilizátor.
[62] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [61] , pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformín hydrochlorid, buformin hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazón hydrochlorid.
[63] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [19], ktoré sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu artériosklerózy a ktoré je použité v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hypertenziu.
[64] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie v [63], pričom iné terapeutické činidlo na hypertenziu je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej diuretiká, inhibitor enzýmu konvertujúci angiotenzin, antagonista receptoru angiotenzinu II, antagonista Ca, β blokátor, α, β blokátor a n blokátor.
[60] Terapeutické alebo profylaktické činidlo uvedené vyššie [64], preparát podporujúci uvoľňovanie furosemidu, kaptopril, preparát podporujúci uvoľňovanie kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lizinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumin, losartan draselný, kandesartan cilexetil, nikardipin hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie nikardipin hydrochloridu, nilvadipin, nifedipin, preparát podporujúci uvoľňovanie nifedipinu, benidipin hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie diltiazem hydrochloridu, nizoldipin, nitrendipin, manidipin hydrochlorid, barnidipin hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin besylát, felodipin, cilnidipin, aranidipin, propranolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporujúci uvoľňovanie pindolol, indenolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunitrolol hydrochloridu, atenolol, acebutolol hydrochlorid, metoprolol tartrát, preparát podporujúci uvoľňovanie metoprolol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilizolol hydrochlorid, carvedilol, bizoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosín hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamin mesylát.
[66] Spôsob uvedený vyššie v [20], ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu artériosklerózy a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu.
[67] Spôsob uvedený vyššie v [66], pričom iné terapeutické činidlo na hyperlipidémiu je statinové farmaceutické činidlo.
[68] Spôsob uvedený vyššie v [67], pričom statinové farmaceutické činidlo je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej lovastatín, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a cerivastatin.
[69] Spôsob uvedený vyššie v [20], ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu artériosklerózy a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na obezitu.
[70] Spôsob uvedený vyššie v [69], pričom iné terapeutické činidlo na obezitu mazindol.
[71] Spôsob uvedený vyššie v [20], ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu artériosklerózy a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na diabetes.
[72] Spôsob uvedený vyššie v [71], pričom iné terapeutické činidle na aiabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulínové preparáty, sulfonylmočovinu, inzulínové látky podporujúci sekréciu, sulfónamid, biguanid, a glukozidázový inhibítor a inzulínový senzibilizátor.
[73] Spôsob uvedený vyššie v [72], pričom iné terapeutické činidlo na diabetes je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej inzulín, glibenklamid, tolbutamid, glyklopyramíd, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliclazid, nateglinid, glybuzol, metformin hydrochlorid, buformín hydrochlorid, voglibosu, acarbosu a pioglitazón hydrochlorid.
[74] Spôsob uvedený vyššie v [2C] , ktorý sa zameriava na ošetrenie alebo profylaxiu artériosklerózy a ktorý je použitý v kombinácii s iným terapeutickým činidlom na hypertenziu.
[75] Spôsob uvedený vyššie v [74], pričom iné terapeutické činidlo na hypertenziu je aspoň jedno farmaceutické činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej diuretiká, inhibítor enzýmu konvertujúci angiotenzín, antagonista receptoru angiotenzínu II, antagonista Ca, β blokátor, C\, β blokátor a d blokátor.
uvedený vyššie v [75], pričom iné terapeutické činidlo na vybrané zo furosemidu, kaptoprilu, hypertenziu je aspoň jedno terapeutické činidlo skupiny zahrnujúcej preparát podporujúci uvoľňovanie kaptopril, preparát podporujúci uvoľňovanie enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lizinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, temokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumín, losartán draselný, kandesartán cilexetil, nikardipín hydrochlorid, preparát podporuj úci uvoľňovanie nikardipín hydrochloridu, nilvadipín, nifedipin, preparát podporujúci uvoľňovanie nifedipinu, benidipín hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie diltiazem hydrochloridu, nizoldipin, nitrendipin, manidipín hydrochlorid, barnidipín hydrochlorid, efonidipín hydrochlorid, amlodipín besylát, felodipín, cilnidipín, aranidipín, propranolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporuj lei uvoľňovanie pindololu, indenolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunitrolol hydrochloridu, atenolol, acebutolol hydrochlorid, metonalol tarcrát, preparát podporujúci uvoľňovanie metonalol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilizolol hydrochlorid, carvedilol, bizoprolol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celiprolol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid, labetaloi hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, amosulalol hydrochlorid, prazosin hydrochlorid, terazosin hydrochlorid, doxazosin mesylát, bunazosin hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunazosin hydrochloridu, urapidil a fentolamín mesylát.
Detailný popis vynálezu
Definícia každého substituentu použitého v predkladanom vynáleze je nasledovná.
„Atóm halogénu je atóm chlóru, brómu, fluóru a pod. Pre R1, R-, R3, R3, R°, Rc, Ro0, R01 alebo R predstavuje atóm halogénu výhodne atóm chlóru alebo fluóru. Výhodnejšie predstavuje atóm halogénu ako substituent pre C4_i0 cykloalkylalkylovú skupinu, pre R , Rs, R11, R“ alebo R*3 atóm chlóru alebo brómu.
Cj-g alkenylová skupina je rovná alebo prípadne vetvená alkenylová skupiny obsahujúca 2-6 uhlíkových atómov ako je etenvlová skupina (vinylová skupina), i-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (alvlová skupina), izopropenylová skupina, 1-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina,
1- metyl-l-propenyľová skupina, l-metyl-2-propenylová skupina,
2- metyl-2-propenylová skupina, 1-etylvinylová skupina,
1-pentenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina,
4-pentenylová skupina,
1,2-dimetyl-l-propenylová skupina,
1,2-dimetyl-2-propenylová skupina,
1-etyl-l-propenylová skupina, l-etyl-2-propenylová skupina,
1-metyl-l-butenylová skupina, l-metyl-2-butenylová skupina,
2-netyl-l-butenylová skupina,
1-izopropylvinylová skupina, 2,4-pentadienylová skupina,
1-hexenylová skupina, 2-hexenylová skupina, 3-hexenylová skupina,
4-hexenylová skupina, 5-hexenylová skupina, 2,4-hexadienylová skupina,
1-metyl-l-pentenylová skupina a pod.,
C2-6 alkenylová skupina obsahuje výhodne rovný alebo vetvený reťazec alebo prípadne vetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 uhlíkové atómy. Uprednostnená je najmä etenylová skupina, izopropenylová skupina a 2-metyl-2-propenylová skupina.
C1-6 alkylová skupina je rovná alebo pripadne vetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, secbutylová skupina, tert-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, tert-pentylová skupina, hexylová skupina a pod., Cj.g alkylová skupina obsahuje výhodne rovný reťazec alebo prípadne vetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy. Uprednostnená je najmä metylová skupina, etylová skupina a izopropylová skupina. R20 a R21 sú každé výhodne metylová skupina. Pre Rc, R60, R61 alebo R62 je Ci_6 alkylová skupina výhodne metylová skupina alebo etylová skupina, pre R , Rŕ, R11, R-2 alebo R13, je to výhodne etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina a pre R9 alebo R1C, je to výhodne metylová alebo etylová skupina. Uprednostnená Ci-6 alkylová skupina ako substituent pre C4-1C cykloalkylalkylovú skupinu pre R , Rs, R11, R12 alebo R'? je metylová skupina alebo etylová skupina. Pre Ri4 je to výhodne metylová skupina alebo etylová skupina.
Ci-6 alkylová skupina pripadne substituovaná atómami halogénu je vyššie spomenutá Ci_6 alkylová skupina prípadne substituovaná vyššie uvedenými atómami halogénu, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, sec-butylová skupina, tert-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, tert-pentylová skupina, hexylová skupina, tri fluórmetylová skupina, 1- alebo 2-chlóretylová skupina, 1- alebo 2-brómetylová skupina, 1- alebo 2-fluóretylová skupina, 1-, 2- alebo 3-chlórpropylová skupina, 1-, 2- alebo 3brómpropylová skupina, 1-, 2- alebo 3-fluórpropylová skupina, 1-, 2-, 3- alebo 4-chlórbutylová skupina, 1-, 2-, 3- alebo 4brómbutylová skupina, 1-, 2-, 3- alebo 4-fluórbutylová skupina a pod., výhodne metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina. Pre R1, R2, R3, R4 alebo R5, je to výhodne metylová skupina, etylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.
Ci_6 alkoxylová skupina označuje rovný alebo vetvený reťazec alkoxylovej skupiny obsahujúci až 6 uhlíkových atómov, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, tert-butoxylová skupina, pentyloxylová skupina, tertpentyloxylová skupina a hexyloxylová skupina. Uprednostňované sú metoxylová skupina, etoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina a tert-butoxylová skupina, ktoré obsahujú 1 až uhlíkové atómy.
skupina a etoxylová
Ešte viac uprednostňované sú metoxylová alebo R°2, je Ci-6 skupina. Pre R°,
R60, R61 alkoxylová skupina výhodne metoxylová skupina, a výhodne je Ci-5 alkoxylová skupina skupinu pre R , Rs, ako substituent
R11, °12 pre C-io cykloalkylalkýlovú
R1Z alebo R*3 metoxylová skupina alebo etoxylová skupina.
Ci-g alkoxylová skupina pripadne substituovaná atómami halogénu je vyššie spomenutá Ci_6 alkoxylová skupina prípadne substituovaná vyššie uvedenými atómami halogénu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, butoxylová skupina, tert-butoxylová skupina, pentyloxylová skupina, tert-pentyloxylová skupina, hexyloxylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, 1- alebo 2-chlóretoxylová skupina, 1- alebo 2-brómetoxylová skupina, 1- alebo 2fiuóretoxylová skupina, 1-, 2- alebo 3-chlórpropoxylová skupina,
1- , 2- alebo 3-brómpropoxylová skupina, 1-, 2- alebo 3fluórpropoxylová skupina, 1-, 2-, 3- alebo 4-chlórbutoxylová skupina, 1-, 2-, 3- alebo 4-brómbutoxylová skupina, 1-, 2-, 3alebo 4-fluórbutoxylová skupina a pod. Uprednostňované sú metoxylová skupina, etoxylová skupina a trifluórmetoxylová skupina. Pre R3, R4 alebo R5, je to výhodne metoxylová skupina, etoxylová skupina alebo trifluórmetoxylová skupina.
Ch_6 alkyláioskupina prípadne substituovaná atómami halogénu je skupina, v ktorej je Ci-g alkyltioskupina prípadne substituovaná vyššie uvedenými atómami halogénu, a sú to napríklad metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina, tert-butyltioskupina, pentyltioskupina, tert-pentyltioskupina, hexylrioskupina, trifluórmetyltio-skupina, 1- alebo 2-chlóretyltioskupina, 1alebo 2-brómetyltioskupina, 1- alebo 2-fluóretyltioskupina, 1-,
2- alebo 3-chlórpropyltioskupina, 1-, 2- alebo 3brómpropyltioskupina, 1-, 2- alebo 3-fluórpropyltioskupina, 1-, 2-, 3- alebo 4-chlórbutyltioskupina, 1-, 2-, 3- alebo 4brómbutyltioskupina, 1-, 2-, 3- alebo 4-fluórbutyltioskupina a pod., výhodne metyltioskupina, etyltioskupina alebo trifluórmetyltioskupina. Pre R3, R4 alebo R5, je to výhodne metylticskupina, etyltioskupina alebo orifluórmetyltioskupina.
C4-10 cykloalkylalkylová s substituovaná C3-7 cykloalkylovou skupina označuje cykloalkylovú uhlíkových atómov, ktorá je kupina je alkylová skupina, skupinou. C3-7 cykloalkylová skupinu obsahujúcu 3 až 7 ilustrovaná cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cykiohexylovou skupinou a cykloheptylovou skupinou.
Uprednostňovaná je cykloalkylová skupina obsahujúca až 6 uhlíkových atómov, konkrétne je to cyklopropylová skupina, cyklobut ylová s kupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina. C1-3 alkylová skupina označuje rovnú alebo prípadne vetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, ktorá je ilustrovaná metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou a izopropylovou skupinou. Uprednostňované sú metylová skupina, etylová skupina a propylová skuoina.
Konkrétne príklady C^o cykloalkylalkýlovéj skupiny zahrnujú cyklopropylmetylovú skupinu, cyklobutylmetylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu, cykloheptylmetylovú skupinu, cyklopentyletylovú skupinu (1- alebo 2-(cyklopentyl)etylovú skupinu), cyklohexyletylovú skupinu (1alebo 2-(cyklohexyl)etylovou skupinu), cykiopentylpropylovú skupinu (1-,
2- alebo 3(cyklopentyl)propylovú skupinu) a cyklohexylpropylovú skupinu (1-, 2- alebo 3-(cyklohexyl)propylovú skupinu). Uprednostnená je cykloalkylalkylová skupina výhodne obsahujúca 3 až 7 uhlíkových atómov, ktorá je ilustrovaná najmä cyklopropylmetylovou skupinou, cyklobutylmetylovou skupinou, cyklopentylmetylovou skupinou alebo cyklohexylmetylovou skupinou. Uprednostnená C4_i.o cykloalkylalkylová skupina pre R7, R8, R’1, R12 alebo R13 je cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina alebo 2-(cyklopentyi)etylová skupina.
Acylová skupina zahrnuje alkylkarbonylové skupiny ako sú acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, pivaloylová skupina a pod.; a arylkarbonylové skupiny ako sú benzoylová skupina, naftoylová skupina a pod. Uprednostnená je acetylová skupina. Pre R6, RD°, R61 alebo R°2, je to výhodne acetylová skupina, výhodne acylová skupina ako substituent pre C/_’C cykloalkylalkylovú skupinu, pre R', R8, R11, R12 alebo R13 je acetylová skupina.
Arylová skupina je fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina a pod. Uprednostnená je fenylová skupina.
Heterocyklický zvyšok predstavuje 5- až 8-členná aromatická heterocyklická skupina, obsahujúca okrem atómu uhlíka 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a pod., bicyklické alebo tricyklické heterocyklické skupiny k nim kondenzované a pod.. Ich príklady zahrnujú pyrolylovú skupinu skupinu (2- alebo (1-, 2- alebo 3-pyrolylovú skupinu), furylovú
3-furylovú skupinu) , tienylovú skupinu alebo
3-tienylovú skupinu), imidazolylovú skupinu (1-, 2-,
4alebo
5-imidazolylovú skupinu) , oxazolylovú skupinu
4alebo
5-oxazolylovú skupinu), tiazolylovú skupinu (2-,
4alebo
5-tiazolylovú skupinu), pyrazolylovú skupinu (1-, 3-,
4alebo
5-pyrazolylovú skupinu), izoxazolylovú skupinu (3-,
4alebo
5-izoxazolylovú skupinu), izotiazolylovú skupinu (3-,
4alebo
5-izotiazolylovú skupinu) , oxadiazolylovú skupinu alebo
5-ylovú skupinu,
1,3,4-oxadiazol-2-ylovú skupinu,
1,2, 5-oxadiazol-3-ylovú skupinu), tiadiazolylovú s kupinu
5-ylovú skupinu,
1,3,4-tiadiazol-2-ylovú skupinu, 1,2,5tiadiazol-3-ylovú skupinu), triazolylovú skupinu alebo 4-ylovú skupinu), indolylovú skupinu (1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- alebo 7-indolylovú skupinu), benzofurylovú skupinu
5-, 6- alebo 7-benzofurylovú skupinu), benzotienylovú skupinu (2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú skupinu) , benzimidazolylovú skupinu (1-, 2-, 4-, 5-,
6alebo
7-benzimidazolylovú skupinu), benzoxazolylovú skupinu
4-,5-,
6- alebo
7-benzoxazolylovú skupinu), benzotiazolylovú skupinu
4-,
5-,
6alebo 7-benzotiazolylovú skupinu), pyridylovú skupinu (2-,
3- alebo 4-pyridylovú skupinu), pyridín-1-oxid
3- alebo 4-pyridin-l-oxid skupinu), pyrimidinylovú skupinu (2-, 4- alebo 5-pyrimidinylovú skupinu), tetrazolylovú skupinu (lH-tetrazol-1 alebo 5-ylovú skupinu,
2H-tetrazol-2 alebo 5-ylovú skupinu), chinolylovú skupinu (2-,3-,
4-, 5-, 6-,
7- alebo 8-chinolylovú skupinu), izochinolylovú
7- alebo 8-izochinolylovú
Karbocyklický kruh predstavuje napríklad pripadne kondenzovaný 3- až 7-členný uhlíkový kruh ako je Cg-io cykloalkán (cykloalkyl) (napr. cyklopropán (cyklopropyl), cyklobuzán (cyklobutyl), cyklopentán (cyklopentyl), cyklohexán , cykloheptán (cykloheptyl) atď.),
C3-7 cykloalkén cykloalkenylová cyklopropén cyklobutén (cyklobutenyl) , cyklopentén cyklohexén (cyklohexenyl), cykloheptén
Zátvorky za jednotlivými názvami karbocyklického kruhu znázorňuj karbocyklickú skupinu zodpovedajúcu karbocyklickému kruhu.
Substituent, ktorý by vyššie uvedený karbocyklický kruh mal obsahovať predstavuje napríklad (1) Ci-g alkylová skupina prípadne substituovaná atómami halogénu (uprednostnená je najmä Či-.- alkylová skupina substituovaná atómami halogénu) , (2) C3_io cykloalkylová skupina, (3) C2-10 alkenylová skupina, (4) C2-i; alkynylová skupina, (5) C5-20 arylová skupina, (6) C7-2U aralkylová skupina, (7) nitroskupina, (8) hydroxylová skupina, (9) merkaptoskupina, (10) oxoskupina, (11) tioxoskupina, (12) kyanoskupina, (13) karbamoylová skupina, (14) karboxylová skupina, (15) Ci_6 alkoxykarbonylová skupina (napr., metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina atď.), (16) sulfoskupina, (17) atóm halogénu, (18) Ci-6 alkoxylová skupina, (19) C6-10 aryloxylová skupina (napr. fenoxylová skupina atď.), (20) C1-6 acyloxylová skupina (napr. acetoxylová, propionyloxylová skupina), (21) C1-6 alkyltioskupina (napr., metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, tert-butyltioskupina atď.), (22)
C6_2 2 aryltioskupina (napr. fenyltioskupina atď.), (23) Ci-e alkylsulfinylová skupina (napr., metylsulfinylová skupina, etylsulfir.ylová skupina atď.), (24) C6..io arylsulfinylová skupina (napr. fenylsulfinylová skupina atď.), (25) Ci_6 alkylsulfonylová . s kupina (napr., metylsulfonylová skupina, etylsulfonylová skupina atď.), (26) C6-io arylsulfonylová skupina (napr.
fenylsulfonylová skupina atď.), (27) aminoskupina, (28)
Ci-e acylaminoskupina (napr., acetylaminoskupina, propionylamino-skupina atď.) , (29) mono- alebo di-Ci-4 alkylaminoskupina (metylaminoskupina, etylaminoskupina, n-propylaminoskupina, izopropylaminoskupma, n-butylaminoskupina, dimetylamino skupina, dietylamino skupina atď.),(30) C3_g cykloalkylaminoskupina (napr., cyklopropylaminoskupina, cyklobuťylaminoskupina, cyklopentylaminoskupina, cyklohexylaminoskupina atď.), (31) Cs-io arylaminoskupina (napr., anilínová skupina atď.), (32)Ci_g alkanoylová skupina (napr., formylová skupina, acetylová skupina, hexanoylová skupina atď.), (33) C6-io arylkarbonylová skupina (napr. benzoyiová skupina atď.), (34) 5alebo 6-členná heterocyklická skupina obsahujúca, okrem atómu uhlíka, 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru, dusík a pod. (napr. 2- alebo 3-tienylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5izotiazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina, 3-,
4- alebo 5-izoxazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-imidazolylová skupina, 1,2,3- alebo 1,2,4-triazolylová (1,2,4-triazol-l, 3, 4 alebo 5-ylová skupina, 1,2,3-triazol-l, 2 alebo 4-ylová skupina), 1H alebo 2H-tetrazolylová (lH-tetrazol-1 alebo 5-ylová skupina, 2H-tetrazol-2 alebo 5-ylová skupina), 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidylová skupina, 3- alebo 4pyridazinylová skupina, chinolylová skupina (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylová skupina), izochinolylová skupina (1-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylová skupina), indolylová skupina (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylová skupina) atď.) a pod. Počet substitúcií je 1 až 6, výhodne 1 až 3, ešte výhodnejšie 1 alebo 2.
Uprednostňované príklady karbocyklického kruhu prípadne obsahujúceho substituent tvorí R3 a R4 alebo R4 a R3 spoločne s atómami uhlíka k nim viazanými a sú to C3-7 cykloalkány a benzén a výhodnejšie cyklopentán a cyklohexán.
Heterocyklickým kruhom môže byť skupina, obsahujúca 5až 8-člennú heterocyklickú skupinu okrem atómu uhlíka, 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a pod., a bicyklickú alebo tricyklickú heterocyklickú skupinu k nim kondenzovanú. Konkrétne príklady heterocyklických kruhov zahrnujú (1) 5-členný neterocyklický kruh obsahujúci, okrem atómu uhlíka, 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a pod., ako je tiofén . (tienylová skupina), furán (furylová skupina), pyrol (pyrolylová skupina), pyrolin (pyrolinylová skupina), pyrolidín (pyrolidir.ylová skupina) , 1,3-dioxol (1, 3-dioxolylová skupina), oxazol (oxazolylová skupina), tiazol (tiazolylová skupina), pyrazol (pyrazolylová skupina), imidazol(imidazolylová skupina), imidazolín (imidazolinylová skupina), izoxazol (izoxazolylová skupina) , izotiazol (izotiazolylová skupina), furazan (furazanylová skupina), 1,2,3-tiadiazol (1,2,3-tiadiazolylová skupina), 1,2,5-tiadiazol (1,2,5-tiadiazolylová skupina),
1,2,3-triazol (1,2,3-triazolylová skupina), 1,2,3-triazolidin (triazolidinylová skupina) a pod., (2) 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci, okrem atóm uhlíka, 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a pod., ako je pyridín (pyridylová skupina), pyrimidín (pyrimidinylová skupina), tiomorfolín (tiomorfolinylová skupina), morfolín (morfolinylová skupina), 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín (triazinylová skupina), piperidín (piperidinylová skupina), pyrán (pyranylová skupina), tiopyrán (tiopyranylová skupina), 1,4-oxazín (1,4-oxazinylová skupina), 1,4-dioxán (1,4-dioxanylová skupina), 1,4-tiazín (1,4-tiazinylová skupina), 1,3-tiazín (1,3-tiazinylová skupina), piperazín (piperazinylová skupina), oxotriazín (oxotriazinylová skupina), pyridazín (pyridazinylová skupina), pyrazín (pyrazinylová skupina) a pod., bicyklický alebo tricyklický kondenzovaný heterocyklický kruh, bicyklický alebo tricyklický kondenzovaný heterocyklický kruh obsahujúci, okrem atómu uhlíka, .1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a pod., ako je benzofurán (benzofurylová skupina), benzotiazol (benzotiazolylová skupina), benzoxazol (benzoxazolylová skupina), tetrazolo [1,5-b]pyridazín (tetrazolo[1,5-b]pyridazinylová skupina), triazolo [ 4,5-b]pyri60 dazín (triazolo [4,5-b]pyridazinylová skupina), benzimidazol (benzimidazolyiová skupina), chinolín (chinolylová skupina), izochinolín (izochinolylová skupina), cinnolin (cinnolinylová skupina), ftalazín (ftalazinylová skupina), chinazolin (chinazolinylová skupina), chinoxalín (chinoxalinylová skupina), indolizín (indolizinylová skupina), indol (indolylová skupina), chinolizín (chinolizinylová skupina), 1,8-naftyridin (1,8-naftyridinylová skupina), pteridín (pteridinylová skupina), dibenzofurán (dibenzofuranylová skupina), karbazol(karbazolylová skupina), akridín (akridinylová skupina), fenantridin (fenantridinylová skupina), chróman (chromanylová skupina), benzoxazín (benzoxazinylová skupina), fenazin (fenazinylová skupina), fenotiazin (fenotiazinylová skupina), fenoxazin (fenoxazinylová skupina) a pod. Zátvorky nasledujúce za názvom heterocyklického kruhu uvádzajú heterocyklickú skupinu zodpovedajúcu heterocyklickému kruhu.
Substituent, ktorý môže obsahovať vyššie uvedený heterocyklický kruh predstavuje napríklad (1) Ci-6 alkylová skupina,
C:-5 alkenylová skupina, (3) C2-g alkynylová skupina,
C3-5 cvkloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, (6)
C-7-11 aralkylová skupina,
Cg-14 arylová skupina,
Ci_g alkoxyová skupina, (9)
C«-14 aryloxyová skupina (napr.
Cl-6 alkanoylová skupina formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, n-butyrylová skupina, izo-butyrylová skupina atď.)
Cé-i4 arylkarbonylová skupina (napr.benzoylová skupina atď.), (12)
C1-6 alkanoyloxyová skupina (napr. formyloxyová skupina, acetyloxyová skupina, propionyloxyová skupina, n-butyryloxyová skupina, izo-butyryloxyová skupina atď.),(13) Cg-u arylkarbonyloxyová skupina (napr., benzoyloxyová skupina atď.',(14) karboxylová skupina, (15) C1-6 alkoxykarbonylová skupina (napr., metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová s kupina, n-propoxykarbonylová skupina, izo-propoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová s kupina, tert-butoxykarbonylová karbamoylová s kupina, (17) N-mono-Ci-4 alkylkarbamoylová skupina (napr., Npropylkarbamoylová
N-butylkarbamoylová skupina, N-etylkarbamoylová skupina, Nskupina, N-izopropylkarbamoylová skupina, skupina atď.), (18) N,N-di-Ci_4 alkylkarbamoylová skupina (napr., N,N-dimetylkarbamoylová skupina, N,Ndietylkarbamoylová skupina, N,N-dipropylkarbamoylová skupina,
N,N-dibutylkarbamoylová skupina, cyklická aminokarbonylcvá skupina (napr. 1-aziridinylkarbonylová skupina,
1-azetidinylkarbonylová skupina,
1-pyrolizinylkarbonylová skupina, 1-piperidinylkarbonylová skupina, N-metylpiperazinyl karbonylová skupina, morfolinokarbonylová skupina atď.),(20) atóm halogénu, (21) Ci-6 alkylová skupina, pripadne substituovaná atómami halogénu (napr. chlórmetylová skupina, dichlórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluóretylová skupina atď.), (22) oxoskupina, (23) amidínová skupina, (24) iminová skupina, (25) aminová skupina, (26) mono-alebo di-Ci_4 alkylaminová skupina (napr., metylaminová skupina, etylaminová skupina, propylaminová skupina, izopropylamínová skupina, dimetylamínová skupina, dietylamínová skupina, diizopropylamínová ' skupina, butylamínová skupina, skupina, dipropylamínová dibutylaminová
3- až
6-členná cyklická aminová skupina prípadne obsahujúca, okrem atómu uhlíka jeden atóm dusíka, až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, síry, dusíka a pod. (napr. aziridinylová skupina, azetidinylová s kupina, pyrolizinylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová s kupina, imidazolidinylová skupina, piperidínová skupina, morfolínová skupina, dihydropyridylová skupina, pyridylová skupina, N-metylpiperazinylová skupina,
N-etylpiperazinylová skupina atď.), (28) Ci_6 alkanoylamínová skupina (napr., formamidová skupina, acetamidová skupina, trifluóracetamidová skupina, propionylamidová skupina, butyryiamidová skupina, izobutyrylamidová skupina atď.), (29) benzamidová skupina, (30) karbamoylaminová skupina, (31) N-Ci-4 alkylkarbamoylaminová skupina (napr., N-metylkarbamoylaminová skupina, N-etylkarbamoylaminová skupina, N-propylkarbamoylaminová skupina, N-izopropylkarbamoylaminová skupina, N-butylkarbamoylaminová skupina atď.), (32) N,N-di-Ci-4 alkylkarbamoylaminová skupina(napr. , N,N-dimetylkarbamoylaminová skupina, N,N-dietylkarbamoyl-aminová skupina, N,N-dipropylkarbamoylaminová skupina, N,N-dibutylkarbamoylaminová skupina atď.), (33) Ci-3 alkyléndioxylová skupina metyléndioxylová skupina, etyléndioxylová skupina hydroxylová skupina,(36) epoxyskupina sulfónová skupina, (41)sulfinová skupina, (42) fosfónová skupina, (43) sulfamoylová
Cl-6 alkylsulfamoylová skupina (napr.,
N-metylsulfamoylová skupina,
N-etylsulfamoylová skupina,
N-propyisulfamoylová skupina, N-izopropylsulfamoylová skupina,
N-butylsulfamoylová skupina atď.), (45) di-Ci_6 alkylsulfamoylová skupina (napr., N,N-dimetylsulfamoylová skupina, N,N-dietylsulfamoylová skupina, N,N-dipropylsulfamoylová skupina, N,N-dibutylsulfamoylová skupina atď.), (46) Ci-6 alkyltio skupina (napr., metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, secbutyltio skupina, tert-butyltioskupina atď.),(47)fenyltio skupina, (48)
C1-6 alkylsulfinylová skupina (napr., metylsulfinylová skupina, etylsulfinylová skupina, propylsulf inylová skupina, butylsulfinylová skupina atď.), (49)fenyisulfinylová skupina,(50)
Ci alkylsulfony1ová skupina (napr., metylsulfonylová skupina, etylsulfonylová skupina propylsulfcnylová skupina, butylsulfonylová skupina atď.), (51) fenylsulfonylová skupina a pod. Počet substitúcií je 1 až 6, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 alebo 2.
Uprednostňované príklady heterocyklického kruhu pripadne obsahujúceho substituent tvorí R3 a R? alebo R4 a R5 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané a je to napríklad tiofén, furán, pyrol, pyrolín, oxazol, tiazol, pyrazol, imidazol, imidazolín, izoxazol, izotiazol, furazán, 1,2, 3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín,
1,2,3-triazolidín, 2,2-difluór-1, 3-dioxol a 2,2,3,3-tetrafluór-1,4-dioxán.
Vo vyššie uvedených uskutočneniach je substituent karbocyklického kruhu prípadne obsahujúceho substituenty a substituent heterocyklického kruhu prípadne obsahujúceho substituenty výhodne vybrané zo skupiny zahrnujúcej (1) C1-5 alkylovú skupinu prípadne substituovanú atómami halogénu, (2) nitroskupinu, (3) hydroxylovú skupinu, (4) merkaptoskupinu, (5) kyanoskupinu, (6) karbamoylovú skupinu, (7) karboxylovú skupinu, (8) Ci_ó alkoxykarbonylovú skupinu, (9) sulfoskupinu, (10) atóm halogénu, [11) Ci_6 alkoxylovú skupinu, (12) Ci_6 alkyltioskupinu, (13) Ci-6 alkylsulf inylovú skupinu, (14) Cj-6 alkylsulf onylovú skupinu, (15) aminoskupinu, (16) mono- alebo di-Ci_4 alkylamínovú skupinu, (17) Ci-6 alkanoylovú skupinu a (18) Ci-θ alkanoyloxylovú skupinu.
Farmaceutický prijateľná soľ môže byť akákoľvek netoxická soľ vyššie uvedenej zlúčeniny reprezentovanej vzorcom I.
Príklady farmaceutický prijateľných solí zahrnujú, ale nie sú limitované, soli rôznych anorganických kyselín ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, karbonáty, hydrogénkarbonáty, perchloráty a pod.,;
soli organických kyselín ako sú formáty, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, oxaláty, glykoláty, sukcináty, laktáty, naleáty, hydroxymaleáty, metylmaleáty, fumaráty, adipáty, tartráty, maláty, citráty, benzoáty, cinnamáty, askorbáty, salicyláty,
2-acetoxybenzoáty, nikotináty, izonikotináty a pod.;
etánsulfonáty, izotionáty, naftalénsulfonáty a pod.;
sulfonáty ako sú metánsulf onáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, soli kyslých aminokyselín ako sú aspartáty, glutamáty a pod.; soli alkalických kovov ako sú sodné soli, draselné soli a pod.; soli kovov alkalických zemín ako sú horečnaté soli, vápenaté soli a pod.; amónne soli; soli organických báz ako sú soli tr imetylamínu, t rietylamí nu, pyridinu, pikolínu, dicyklohexylamínu, N,N'dibenzyletyléndiamínu a pod.; soli aminokyselín ako sú lyzín, arginín a pod. V niektorých prípadoch môže byť soľou produkt obsahujúci vodu, hydrát alebo solvát s alkoholom a pod.
Vyššie uvedená zlúčenina reprezentovaná vzorcom I môže byť reprezentovaná rôznymi izomérmi. Napríklad E forma a Z forma predstavujú geometrické izoméry a pokiaľ je v molekule prítomný asymetrický uhlík, existujú enantioméry a diastereoméry ako suereoizoméry. Ďalej môže byť zlúčenina predstavená tautomérmi. Predkladaný vynález zahrnuje všetky tieto izoméry a ich zmesi.
Zlúčenina predkladaného vynálezu zahrnuje tiež zlúčeniny proliečiva a metabolity.
Zlúčenina proliečiva označuje derivát zlúčeniny predkladaného vynálezu, ktorý obsahuje chemicky alebo metabolický rozložiteľnú skupinu a ktorá sa, po podaní do ľudského tela vráti do pôvodnej zlúčeniny a vykáže základnú účinnosť, zahrnujúcu komplex a soľ neobsahujúcu kovalentnú väzbu.
zlúčenina, ktorej karboxylová
Proliečivom zlúčeniny skupina je modifikovaná etylovou skupinou, pivaloyloxymetylovou •skupinou, 1-(acetyloxy)etylovou skupinou, 1-(etoxykarbonyloxy)etylovou skupinou,
1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etylovou skupinou, karboxylmetylovou skupinou, (5-metyl-2-oxo-l, 3-dioxol4-yl)metylovou skupinou, fenylovou skupinou, o-tolylovou skupinou a pod.; zlúčenina, ktorej hydroxylové skupina je modifikovaná acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, izobutyrylovou skupinou, pivaloylovcu skupinou, benzoylovou skupinou, 4-metylbenzoylovou skupinou, skupinou alebo sulfo skupinou; zlúčenina, dimetylkarbamoylovou ktorej aminová skupina je modifikovaná hexylkarbamoylovou skupinou, 3-metyltio-l (acetylamino)propylkarbonylovou skupinou, 1-sulfo-l-(3-etoxy-4hydroxyfenyl)-metylovou skupinou, (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4 vl)metylovou skupinou a pod.
Najvýhodnejšie uskutočnenie vynálezu
Následne budú detailnejšie popísané rôzne substituenty a rôzne miesta substitúcie.
R* je výhodne Ci_6 alkylová skupina prípadne substituovaná atómami halogénu, výhodnejšie trifluórmetylovou skupinou.
Rr je výhodne atóm halogénu, C>6 alkylová skupina prípadne substituovaná atómami halogénu alebo kyanoskupinou, výhodnejšie trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou.
R' a R4 sú každé výhodne atóm vodíka, atóm halogénu, Ci_£ alkylová skupina prípadne substituovaná atómami halogénu,
Ci-g alkoxylová skupina pripadne substituovaná atómami halogénu, C:.g alkyltioskupina prípadne substituovaná atómami halogénu alebo R a R4 tvorí karbocyklický kruh spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú viazané.
R5 je výhodne atóm vodíka.
R° je výhodne atóm vodíka alebo Cí-g alkylová skupina, výhodnejšie atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina.
n je výhodne 0, 1 alebo 2.
Kruh B a (R6) r. sú každé výhodne
R6 R6
pričom RD°, R01 a R62 sú definované vyššie, výhodnejšie
R60 R60 R6 R60 R6 R60 \ R60
N ;! N / \ x \
r.....-n V N / \ ú.....~O H \
N.. • N N N i z,N f H N' /.N alebo -y-2'
pričom R60 a R61 sú definované vyššie.
A je výhodne -N (R7) (R3), výhodnejšie -N (R7) ( R8), pričom R7 je
Ci-6 alkylová skupina a R8 je C4_10 cykloalkylalkylová skupina prípadne obsahujúca - (CH2) r-COOR10 (pričom r a R10 sú definované vyššie) alebo Ci-g alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou.
Uprednostňované príklady zlúčenín predkladaného vynálezu I sú nasledovné:
1. N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín,
2. 3-{ [N-i 3-(N 1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl]-5-trifluórmetylbenzonitril,
3. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín, 4 . N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl) amín hydrochlorid,
5. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amín,
6. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetylJ -N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(pyrimidín-2-yl)amín hydrochlorid,
7. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-
-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amín,
8. hydrochlorid kyseliny 5-(N-(6-{ [N3,5-bis (trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - (5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl) indán-5-yl)-N-etylamino}pentánovej ,
9. metyl trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylát,
10. 3-{ [N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril,
11. N- [ 3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amín,
12. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(1-metyl-lH-[1,2,4]’triazol-3-yl) amin,
13. 3-({N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-trifluórmetylbenzonitril,
14. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril,
15. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
16. 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)aminojmetyl)-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid,
17. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oxazol-2-yl)amín hydrochlorid,
18. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
19. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
20. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] - (4,5-dimetyltiazol-2-
-yl)amin hydrochlorid,
21. 3-{ [N-[6-(N 1-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid
22. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril hydrochlorid,
23. N-[3,5-bis(tri fluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloxazol-2-yl)amín hydrochlorid,
24. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylizotiazol-5-yl)amín hydrochlorid,
25. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylizoxazol-3-yl·)amín hydrochlorid,
26. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylizoxazol-5-yl)amín hydrochlorid,
27. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amín hydrochlorid,
28. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amín hydrochlorid,
29. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydrochlorid,
30. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)amín hydrochlorid,
31. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(Ν'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridín-3-ylamín hydrochlorid,
32. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridín-2-ylamín hydrochlorid,
ΊΟ
33. N — [ 3,5-bis(tri fluórmetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl -N'-etylamino)-5-trifluórmetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hýdrochlorid,
34. -{ [N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluórmetyl benzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-
-trifluórmetylbenzonitril hýdrochlorid,
35. metyl 5-[N-(6-{[N[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N(2-metyl-2H-tetrazol-5-y1)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino] pentanoát hýdrochlorid,
36. metyl 5-[N-(6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoát hýdrochlorid,
37. metyl 5-[N-(6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino] metyl}indan-5-yl)-N-etylamino] pentanoát hýdrochlorid,
38. hýdrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5 -yl)-N-etylamino]pentánovej,
39. hýdrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{[N'-(3-kyano-5-trifluór metylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej ,
40. hýdrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej ,
41. hýdrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N’-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej ,
42. hýdrochlorid metyl trans-4-{ [N-( 3-{ [N3,5-bis(trifluór metyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-
-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamíno]metyl}cyklohexánkarboxylátu,
43. hýdrochlorid metyl trans-4-{ [N-(3-{ [N'-(3-kyano-5-tr fluórmetylbenzyl)-N 1 -(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,1,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylátu,
44. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 3-{ [N'-[ 3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-
-5,6,1,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
45. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,1,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metylJcyklohexánkarboxylovej,
46. N- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amin hydrochlorid,
7. metyl trans-4-{ [N—(6 —{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylát hydrochlorid,
48. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(6-{[N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
49. metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N' - (l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylát,
50. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
51. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
52. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-kyano-5trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
53. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylaminoj metyl}cyklohexánkarboxylovej,
54. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 6-{ [N'-(3-kyano-5-tri- fluórmetylbenzyl)-N' - (3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
55. metyl 5-[N-( 6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)- N'-
-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino] pentanoát hydrochlorid,
56. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluór metylbenzyl)-N'-(3-metyl-izoxazol-5-yl) amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej,
57. hydrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluór metylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej,
58. hydrochlorid kyseliny 5- [N- (6-{ [N'-[3,5-bis(trifluór metyl)benzyl]-Ν'-(1-metyl-1H-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej,
59. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-lH-[1,2,4 jtriazol-3-yl)ami- no] metyl } indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
60. trans-4-{[N-(6-{[N3-kyano-5-trífluórmetylbenzyl)-N'-
- (1-metyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylová kyselina,
61. N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N1-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[l,2,4]thia-diazol-5yl)amín,
62. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(1-metyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej,
63. metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5, 6,7,8-tetrahydronaftalén73
-2-yl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid,
64. metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid,
65. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis (trifluórmetyl )benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,1, 8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej,
66. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluór metylbenzvl)-N'- (l-metyl-lH-pyrazol-3-yl;amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej ,
67. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-( 3-{ [N 1-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,1,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
68. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-; 3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5, 6,1, 8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylove j ,
69. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[N’-[3,5-bis (trifluórmetyl )benzyl]-N'-(1-metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,1,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl} cyklohexánkarboxylovej ,
70. trans-4-{[N—(3—{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylová kyselina,
71. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[N'- [3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]- N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}-
-5,6,1,8-tetrahydronafralén-2-yl)-N-evylamino]metyl} cyklohexánkarboxylovej ,
72. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(3-metylizoxazoi-5-yl)amino]metyl}74
-5,6,7 ,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, . 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylrr.etyl-N ' -etylamino) indan-5-ylmetyl ] amino }tetrazol-2-yl) etanol hydrochlorid,
74. metyl 5-[N-(3-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid,
75. metyl 5-[N-(3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-
-(1-metyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentanoát hydrochlorid,
76. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(1-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej,
77. hydrochlorid kyseliny 5-[N- (3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl )-N'- (1-metyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7, 8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej,
78. hydrochlorid kyseliny 5- [N- (3-{ [N[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(3-metylizoxazol-5-yl)amino]metyl}-
-5,6,7, 8-tetrahydronaftalén-2-y1)-N-etylamino]pentánovej,
79. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl) -N'-(3-metylizoxazol-5-yl) amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej,
80. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej,
81. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(3-{ [N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl) -N’-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-
-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]pentánovej,
82. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino] metyl)cyklohexánkarboxylová kyselina,
83. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(l-metyl-lE-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]pentánovej ,
84. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]pentánovej ,
85. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} - 4-
-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]pentánovej ,
86. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N'-[ 3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]pentánovej ,
87. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl] -N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentánovej,
88. hydrochlorid kyseliny 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino} metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}pentánovej ,
89. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]pentánovej,
90. hydrochlorid kyseliny 5- [N- (6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentánovej,
91. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]hexáncvej,
92. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej,
93. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej, . hydrochlorid kyseliny (1-{2-[N-( 6-( [N'-[ 3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrezol-5-y1)amino]metyl} indan-5-yl) -N-etylamino]etyl}cyklopentyl)octovéj,
95. orar.s-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis (trif luórmetyl) benzyl ] — N ' — [ 2 —
- (2 - r.ydr oxyetyl) -2H-tetrazol-5-yl] amino }metyl) indan-5-yl ] -N-etyiaminoJmetyl)cyklohexánkarboxylová kyselina,
96. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis (tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
97. (1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5, 6,7,8-tetrahydronaftalén-2—y1)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl) octová kyselina,
98. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
99. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(3-{ [N 1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
100. hydrochlorid kyseliny trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroxyetyl) - 2H-tetrazol-5-yl] amino}metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén~2-yl]-N-etylamino}metyl)cyklohexánkarboxylovej,
101. hydrochlorid kyseliny 1—{3—[N—(6—{ [N7-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]propyl}cyklohexánkarboxylovéj ,
102. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N 1 -(1-metyllH-pyrazoi-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánová kyselina,
103. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(6-{ [N'-[3,5-bis(tri fluórmetyl) benzyl ] -N ' - ( 5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej,
104. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N ' -(2-metyl-2H-tetra zol-5-yl)amino]metyl}-4-trr fluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej,
105. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{ [N 1 - [ 3,5-bis (trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-t rifluórmetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej ,
106. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N’-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovéj ,
107. hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[N3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej,
108 . hydrochlorid kyseliny 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N 1 - (5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentánovej, ,
109. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis- (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl) amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
110. hydrochlorid kyseliny 6- [N- (2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]hexánovej ,
111. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej ,
112. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylhexánovej ,
113. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylhexánovej,
114. hydrochlorid kyseliny 5-[N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetyleanténovej,
115. hydrochlorid kyseliny trans- ’ 4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trif luórmetyl) benzyl ] -N ' - (2-met.yl-2H-te~ razol-5-yl) amino] metyl}-4-
-tri fluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]mecyl}cyklohexyl)octovej,
116. hydrochlorid kyseliny 6-[N-í 2-{ [N'-[3,5-bis (tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylhexánovej,
117. hydrochlorid kyseliny 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylhexánovej,
118. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl] -N' -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
119. trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'- í2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl) -N-etylamino]metyl}cyklohexyl)mezanolhydrochlorid,
120. hydrochlorid kyseliny 6-[N-( 6-{ [N'-[3,5-bis (tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]-5,5-dimetylhexánovej,
121. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
122. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-izobutylaminoj metyl}cyklohexánkarboxylovej,
123. amid kyseliny trans-4-{ ΓΝ-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluór metyl) benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazcl-5-yl)amino]metyl}-4 -trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
124. metylamid kyseliny trans-4-{ [N- (2—{ [Ν'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
125. dimetylamid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N'- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl]cyklohexánkarboxylovej,
126. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(4-chlórfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej ,
127. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
128. hydrochlorid kyseliny trans-4-{ [N- (2—{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(m-tolyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
129. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-dichlórbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
130. hydrochlorid kyseliny trans-4-[[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-trifluórmetylbenzyl)amino] metyl ]-4-trifluórmetoxyfenyl)amino]metyl}cyklohexánkarboxylovej ,
131. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-chlór-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
132. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluórmetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)amino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
133. trans-(4 - { [N- ( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl]-2,2-difluórbenzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid,
134. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluórbenzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl) octovej,
135. hydrochlorid kyseliny trans-3- i. 4-{ [N- (2-{ [N ' - [3, 5-bis- . (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl )propiónovej,
136. trans-(4-{ [N-(7-{ [N3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-
-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluór-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-ecylamino]metyl}cyklohexyl ) metanol hydrochlorid,
137. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(7-{ [N'-[3,5-bis- (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-cetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluór-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-yl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
138. trans-2-(4-{ [N—(7 —{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl] -
-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetra-fluór-
2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-yl)-N-etylamino]metyl} cyklohexyl)acetamid hydrochlorid,
139. trans-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-{2 - [N'-etyl-
-N'-(4-(metoxymetyl)cyklohexylmetyl)amino]-5-trifluórmetoxybenzyl}-(2-metyl-2H-tetrazol-5-ylj amín hydrochlorid,
0. trans-2-(4-{ [N- (2-{ [N'- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)etanol hydrochlorid,
141. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-tri- fluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid,
142. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5
-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
143. hydrochlorid kyseliny trans-( 4-{ [N-(2-{ [N'-[ 3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl] -N 1 -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
4. trans - (4-{ [N —(2 —{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl] -N' -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexylmetyl)fosiónovej,
145. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-bróm-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
146. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-brómfenyl)-N-etylamino] metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid,
147. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N- (2—{ [Ν' - [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-brómfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
148. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-
- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-chlór-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)metanol hydrochlorid, '149. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(4-metoxyfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
150. trans-(4-{[N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-
- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoxy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl]metanol hydrochlorid,
151. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4,5-dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
152. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trif luórmetyl )benzyl]-N' - (2-rnetyl-2H-tet razol-5-yl) amino] metyl} - 482
-trifluórmetylfiofenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej ,
153. hycrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-chlór-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)-octovej,
154. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-tri fluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
155. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoxy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej ,
156. hydrochlorid kyseliny trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(tri- fluórmetyl)benzyl]-N'- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-(2,2,2-trifluóretyl)fenyl]-N-etylamino}metyl)cyklohexánkarboxylovej ,
157. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3, 5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
158. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
159. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N 1 - (4-e~ylfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl )-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
160. hydrochlorid kyseliny trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-kyano-5-trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl·)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
161. trans-4-{ [N- (2-{ [N'-[3,5-bis(trifluôrmetyl)benzyl]-N'-(4-izopropenylfenyl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl]cyklohexánkarboxylovej,
162. dihydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl}-4-tri83 fluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej ,
163. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl )octovej,
164. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'- (5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
165. hydrochlorid kyseliny trans-(4 —{ [N-(2-{ [Ν' - [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'- (5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
166. trans-(4 — {[N-(2 —{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'- '-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina,
167. trans-( 4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-
-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina,
168. metánsulfonát kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis- (trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-mety1-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
169. etyl trans-(4-{ [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-
-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl[cyklohexyl)acetát, ,170. trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetyl f enyl ) -N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina,
171. trans-(4-{ [N —(2 —{ [Ν'-(3-metyl-5-trifluórmetylbenzyl)-
-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl[cyklohexyl)octová kyselina,
172. trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3-metyl-5-tri fluórmetylbenzyl)-N ' - ( 5-metyl - [1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl[cyklohexyl)octová kyselina,
173. etyl cis-( 4-{ [N- (2-{ [N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-
-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetyl fenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)acetát,
174. [4 - [2-(2-{[N- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetyl- fenyl)butyl]cyklohexyl}octová kyselina a
175. 5-[2-({N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[2-metyl-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5-metyl-4-trifluórmetylfenoxy]heptánová kyselina.
Z vyššie uvedených zlúčenín sú nižšie uvedené zlúčeniny uprednostnené.
115. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)-octovej, 118. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'~(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
142. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-ζrifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
143. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl ) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
154. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{[N 1 -[3,5-bis(tri85 fluórmetyl)benzyl]-N ' -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
157. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej,
158. hydrochlorid kyseliny trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} - 4-trifluórmetoxyfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octovej, 186. trans- (4-{ [N- (2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-
-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina,
167. trans- (4-{ [N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(tri fluórmetyl)benzyl]-N 1 -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-tri- fluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl) octová kyselina a
168. metánsulfonát kyseliny trans-(4-{[N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]- metyl}-5-mety1-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický prijateľné soli vykazujú vynikajúcu CETP inhibičnú aktivitu u cicavcov (napr. človek, opica, krava, kôň, pes, mačka, králik, krysa, myš a pod.) a môžu byť použité ako inhibítory CETP aktivity. Zlúčeniny vykazujúce vynikajúce CETP inhibičnú aktivitu podľa predkladaného vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický prijateľné soli sú použiteľné ako farmaceutické činidlá účinné na profylaxiu alebo ošetrenie ochorení, v ktorých je zahrnutý CETP (napr., hyperlipidémia, artérioskleróza, ateroskleróza, periférne vaskulárne ochorenie, dyslipidimia, hyperbetaliponateinémia, hypoalfaliponateinémia, hypercholesterolémia hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, kardiovaskulárne ochorenia, angína, ischémia, srdcová ischémia, crombóza, srdcové infarkty, reperfúzne poranenia, angioplastová restenóza, hypertenzia, diabetické vaskulárne komplikácie, obezita alebo endotoxémia atď.), predovšetkým ako nafylaktické alebo terapeutické činidlá na hyperlipidémiu alebo artériosklerózu .
Pokial je zlúčenina, predstavovaná vzorcom I predkladaného vynálezu jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ použitá ako farmaceutický preparát, je obvykle zmiešaná s farmakologicky prijateľným nosičom, internou substanciou na prenos liečebnej látky, riedidlom, plnivom, dezir.tegrátorom, stabilizátorom, konzervačným činidlom, pufrom, emulgantom, aromátom, farbiacim činidlom, sladidlom, zahusťovacím činidlom, prostriedkom na rozpustenie a inými prídavkami, ktoré sú známe, konkrétne je to voda, rastlinný olej, alkohol ako je etanol a benzylalkohol, polyetylénglykol, glycerol triacetát želatína, uhlovodán ako je laktóza, škrob a pod., stearát horečnatý, mastenec, lanolín, sa podať orálne alebo mimočrevne vo forme tabliet, pilúl, práškov, granulí, čapikov, injekcií, očných kvapiek, kvapalín, kapsulí, aerosólov, elixírov, suspenzií, emulzii, sirupov a pod.
Dávka farmaceutického činidla predkladaného vynálezu sa líši v závislosti na druhu a vážnosti ochorenia, zlúčenine, ktorá má byť podaná a spôsobe podania, veku, pohlavia a váhe pacienta a pod. Dávka je obvykle 50 mg až 800 mg množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu reprezentovanej vzorcom I, jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli, denne pre dospelého človeka pri orálnom podaní.
Farmaceutické činidlo predkladaného vynálezu môže byť podávané samostatne alebo súčasne s iným profylaktickým alebo terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu a/alebo profilaktickým alebo terapeutickým činidlom použiť súčasne s iným na artériosklerózu alebo sa môže farmaceutickým činidlom (napr.
terapeutickým činidlom na obezitu, diabetes, hypertenziu, artériosklerózu, koronárne
Predovšetkým pri súčasnom použití s iným terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu (statínové farmaceutické činidlá) sa očakáva dosiahnutie extrémneho mimoriadneho synergického efektu na osobitne nápadné potlačenie krvného cholesterolu.
Ako sa tu používa súčasné podávanie označuje kombinované podávanie zlúčeniny predkladaného vynálezu, jej proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej farmaceutickým činidlom, napríklad terapeutickým činidlom na spôsob jeho použitia nie je konkrétne hyperlipidémiu, pričom obmedzený. Čo napríklad .zahrnuje podávanie farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu predkladaného vynálezu, farmaceutický prijateľnej soli a iného farmaceutického činidla a simultánne alebo striedavé podávanie príslušných preparátov produkovaných oddelene bez zmiešania.
Dávka iného použitého farmaceutického činidla sa líši v závislosti na druhu a vážnosti ochorenia, druhu podávania, veku, pohlaví a telesnej váhe pacienta a pod. a je obvykle 1 až 1000 mg, predovšetkým 50 mg až 800 mg denne na dospelého človeka pri orálnom podávaní.
Ako terapeutické činidlá na hyperlipidémiu sa môžu použiť súčasne so zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu statínové farmaceutické činidlá ako je lovastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín,
Ako terapeutické činidlo na obezitu sa môže súčasne s farmaceutickými činidlami podľa predkladaného vynálezu použiť mazindol a pod.
Ako terapeutické činidlá na diabetes sa môžu súčasne s farmaceutickým činidlom predkladaného vynálezu použiť inzulín, sulfonylmočoviny (napr. glibenklamid, colbutamid, glyklopyramid, acetohexamid, glimepirid, tolazamid, gliklazid atď.), inzulínové látky podnecujúce sekréciu (napr. nateglinid atď.) , sulfónamidy (napr. glybuzol atď.), biguanidy (napr. metformín hydrochlorid, buformín hydrochlorid atď.), a glukozidázové inhibítory (napr. voglibóza, akarbóza atď.), inzulínové senzibilizátory (napr. pioglitazón hydrochlorid atď.) a pod.
Ako terapeutické činidlá na hyperlipidémiu sa môžu použiť súčasne s farmaceutickými činidlami predkladaného vynálezu diuretiká (napr. preparát podporujúci uvoľňovanie furosemidu atď.), inhibítory enzýmu konvertujúceho angictenzin (napr., kaptopril, preparát podporujúci uvoľňovanie kaptoprilu, enalapril maleát, alacepril, delapril hydrochlorid, cilazapril, lizinopril, benazepril hydrochlorid, imidapril hydrochlorid, ternokapril hydrochlorid, quinapril hydrochlorid, trandrapril, perindopril erbumín atď.), antagonisty angiotenzín II receptora (napr. lozartán draselný, kandezartán cilexetil atď.) , Ca antagonisty (napr. nikardipín hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie nikardipin hydrochloridu, nilvadipín, nifedipín, preparát podporujúci uvoľňovanie nifedipinu, oenidipín hydrochlorid, diltiazem hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie diltiazem hydrochloridu, nizoldipín, nitrendipín, manidipín hydrochlorid, barnidipín hydrochlorid, efonidipin hydrochlorid, amlodipin bezylát, felodipín, cilnidipín, aranidipin atď.), β blokátory (napr., propranolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie propranolol hydrochloridu, pindolol, preparát podporujúci uvoľňovanie pindololu, indenolol hydrochlorid, karteolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie karteolol hydrochloridu, bunitrolol hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunitrolol hydrochloridu, atenolol, acebutolol hydrochlorid, metonalol tartrát, preparát podporujúci uvoľňovanie metonalol tartrátu, nipradilol, penbutolol sulfát, tilizolol hydrochlorid, carvedilol, bizcnalol fumarát, betaxolol hydrochlorid, celinalol hydrochlorid, bopindolol malonát, bevantolol hydrochlorid atď.), α, β blokátory (napr. labetalol hydrochlorid, arotinolol hydrochlorid, arr.osulalol hydrochlorid atď.), a blokátory (napr. prazosír. hydrochlorid, terazosín hydrochlorid, doxazosin mezylát, bunazcsín hydrochlorid, preparát podporujúci uvoľňovanie bunazosín hydrochloridu, urapidil, fentolamin mezylát atď.) a pod.
Farmaceutické činidlá predkladaného vynálezu sa môžu podávať nielen ľudským bytostiam, ale aj ostatným cicavcom (ako je napr. opica, krava, kôň, pes, mačka, králik, krysa, myš a pod.)
Jedno uskutočnenie spôsobu výroby dibenzylamínovej zlúčeniny reprezentovanej vzorcom I bolo objasnené. Spôsob výroby podľa predkladaného vynálezu nie je nijak obmedzený týmto príkladom.
Pokiaľ by sa mala nižšie uvedená reakcia uskutočniť, mali by byť funkčné skupiny v iných pozíciách než v mieste reakcie vopred chránené (pokiaľ to je potrebné) a chrániace skupiny by mali byť odstránené vo vhodnom výrobnom kroku.
Každý reakčný krok by sa mal uskutočniť obvyklým spôsobom, pričom izolácia a prečistenie by sa mali uskutočniť vyhovujúcou selekciou alebo kombináciou obvyklých metód ako je kryštalizácia, rekryštalizácia, kolónová chromatografie, preparatívna HPLC atď.
Obvyklé výrobné postupy
Výrobný postup zlúčeniny reprezentovanej vzorcom I je vzorovo uvedený nižšie.
Výrobný postup 1
H. O
...A·.....·-· A .1 Λ
R3 '-f' R5
R4 θ τ (R6)n
NH2 [III]
Krok 1-1 f B T(R6)n y
HN,
Λ A
-·
Á Λ
R3 T R5
R1 I R1
ŕ
r -J R2 [V] x jí: Rr
Krok 1-2 . R j (Ke)
R4
Výrobný postup 2
R1 t 'j
R2 ϊί
O ( B
NH2 [III]
Krok 2-1 R?
Výrobný postup 3
H, O
R4 [II]
R4 [IV]
,NH [VII] [I-a]
HO
ý .. _A 'T
1! J.
R3' x 'R5
^4
[VIII]
Krok 2-2
P1 i í 1 R2Jo^^,nh2 [ix] r í BVwn X [XI]
í1 H -
....... i k
Krok 3-1 R3 ' r r5 Krok 3-2
R4
[X]
Výrobný postup
3'
R1
Me,
R1
R2 [xii]
R2' h2n-n
R4 [X]
Výrobný postup 3
R1
R2 pričom R1,
R-,
R5
Krok 3' [I-b]
R60
0........./
L N N
N
A
R ' R5
Ŕ4 R6°—COCI [XIII]
BrCN
HO-NH2
Krok 3-l
R4 [I-c] [X]
R3, R\ R, R6, A, kruh B a n sú definované vyššie,
X je 'aróm halogénu a Ph je fenyl.
Krok 1-1
Tento krok všeobecne predstavuje reduktivnu amináciu.
Výrobný postup 1
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom II sa nechala zreagovať so zlúčeninou reprezentovanou vzorcom III za prítomnosti redukčného činidla v rozpúšťadle pri vzniku zlúčeniny reprezentovanej vzorcom IV.
Na reakciu sa môže napríklad použiť rozpúšťadlo na báze éteru ako je dietyl éter, tetrahydrofurán (THF), dioxán, 1,2dimetoxyecán, diglym a pod.; uhľovodíkové rozpúšťadlo ako je benzén, toluén, hexán, xylén a pod.; halogénované rozpúšťadlo ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2dichlóretán a pod.; alkohol ako je metanol, etanol, izopropyl alkohol, tert-butanol a pod.; esterové rozpúšťadlo ako je etylacecát, metyl-acetát, butyl-acetát a pod.;
polárne rozpúšťadlo ako je kyselina octová, N,N-dimetylformamid a pod.
Rozpúšťadlá ktoré sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii.
Uprednostnené rozpúšťadlá sú chloroform a dichlórmetán.
Ako redukčné činidlá sa môžu použiť sódium triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborchydrid sodný, borohydrid sodný a pod. Uprednostneným redukčným činidlom pre túto reakciu je triacetoxyborohydrid sodný.
Krok 1-2
Tento krok všeobecne predstavuje alkyláciu. Zlúčenina reprezentovaná vzorcom IV sa nechala zreagovať so zlúčeninou reprezentovanou vzorcom V v rozpúšťadle za prítomnosti báze pri vzniku jednej z cieľových zlúčenín, ktorá je reprezentovaná vzorcom I-a.
Ako rozpúšťadlo sa môže pre túto reakciu použiť napríklad éter ako je dietyl éter, tetrahydrofurán (THF), dioxán, 1,2dimecoxyetán, diglym a pod.; uhľovodík ako je benzén, toluén, hexán, xylén a pod.; alkohol ako je metanol, etanol, izopropyl alkohol, cert-butanol a pod.; ester ako je etyl-acetát, metylacetát, butyl-acetát a pod.; polárne rozpúšťadlo ako acetón, N, N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a pod. Rozpúšťadlá sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je N,N-dimetylformamid.
Ako báze sa môžu napríklad použiť hydridy alkalických kovov (napr.
hydrid sodný, hydrid draselný atď.); alkoxidy alkalickýcn kovov (napr.
etoxid sodný, metoxid sodný, tert-butoxid draselný alkyllítia (napr. n-butyllítium, sec-butyllitium atď.); amidy alkalických kovov diizopropylamid litny, amid sodný, bistrimetylsilylamid litny karbonát draselný litny, karbonáty alkalických kovov draselný, hydrogénkarbonát hydroxidy alkalických sodný, kovov karbonát sodný, hydrogénkarbonát (napr.
hydroxid hvdroxid sodný, hydroxid draselný fosfonáty alkalických kovov (napr.
fosfát sodný, fosfát draselný trietylamin, pyridín, N-metylmorfolin atď.), uprednostňovaný je hydrid sodný a tert-butoxid draselný.
mala reakciou upravená do formy požadovanej soli.
Výrobný postup 2
Krok 2-1
Tento krok všeobecne predstavuje reduktívnu amináciu.
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom VI sa nechala zreagovať so zlúčeninou reprezentovanou vzorcom III v rozpúšťadle za prítomnosti redukčného činidla pri vzniku zlúčeniny reprezentovanej vzorcom VII.
Ako rozpúšťadlá sa môžu na túto reakciu použiť napríklad étery ako je dietyl éter, tetrahydrofurán (THF) , dioxán, 1,2dimetoxyetán, diglym a pod.; uhľovodíky ako je benzén, toluén, hexán, xylén a pod.; halogénované rozpúšťadlá ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a pod.; alkoholy ako je metanol, etanol, izopropyl· alkohol, tertbutanol a pod.; estery ako je etyl-acetát, metyl-acetát, butylacetát a pod.; polárne rozpúšťadlá ako je N,N-dimetylformamid a pod.; ktoré sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je dichlórmetán a toluén.
Ako redukčné činidlo sa sodný, kyanoborohydrid sodný, hydrid hlinitý a pod. reakciu je borohydrid
Odlišným reprezentovaná III pri vzniku reakcii, kde azeotropická etanol a pod. katalyzátoru ako sa tiež použiť sitá a pod. v toluén a pod.
Uprednostneným sodný.
postupom sa nechala vzorcom VI so zlúčeninou Schifovej báze a potom sa tvorí Schifova báza, by dehydratácia v rozpúšťadle ako bez katalyzátoru alebo za je kyselina chlorovodíková, metóda s dehydratačným činidlom aprotickom rozpúšťadle ako je môže použiť triacetoxyborohydrid borohydrid sodný, hydrid lítny, redukčným činidlom pre túto zreagovať zlúčenina reprezentovanú vzorcom nasledovala redukcia. Pri sa mala uskutočniť je benzén, toluén, prítomnosti kyslého octová a pod. Môže ako sú molekulové metylén chlorid,
Krok 2-2
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom VIII, ktorá bola získaná redukciou zlúčeniny podlá vzorca II sa nechala zreagovať s tionyl chloridom v rozpúšťadle ako je toluén, tetrahydrofurán, chloroform hydroxylová skupina zlúčeniny vzorca VIII chlórovaná. Podobná reakcia ako získanie zlúčeniny reprezentovanej vzorcom VII pri vzniku jednej z cieľových zlúčenín, reprezentovanej vzorcom I-a.
Výrobný postup 3
Krok 3-1
Tento krok všeobecne predstavuje reduktívnu amináciu. Zlúčenina reprezentovaná vzorcom II sa nechala zreagovať so zlúčeninou vzorca IX v rozpúšťadle za prítomnosti redukčného činidla pri vzniku zlúčeniny reprezentovanej vzorcom X.
Ako rozpúšťadlá sa môžu pre túto reakciu použiť napríklad étery ako je dietyl éter, tetrahydrofurán (THF), dioxán, 1,2dimetoxyetán, diglym a pod.; halogénované rozpúšťadlá ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a pod.; alkoholy ako je metanol, etanol, izopropyl alkohol, tertbutanol a pod.; estery ako je etyl-acetát, metyl-acetát, butylacetát a pod.; polárne rozpúšťadlá ako je N,N-dimetylformamid a pod.; ktoré sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je dichlórmetán.
Ako redukčné činidlo sa môže použiť triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný a pod.
Uprednostneným redukčným činidlom pre túto reakciu je triacetoxyborohydrid sodný.
Krok 3-2
Tento krok všeobecne predstavuje nukleofilnú substitučnú reakciu. Rovnakým spôsobom ako v Kroku 1-2, sa nechala zreagovať zlúčenina reprezentovaná vzorcom X so zlúčeninou reprezentovanou vzorcom XI pri vzniku jednej z delových zlúčenín, ktorá je reprezentovaná vzorcom I-a.
Okrem postupov obsahujúcich priamu reakciu zlúčeniny s kruhom B, ktorá je reprezentovaná vzorcom XI, existujú tiež postupy tvoriace kruh B na dusíkovom atóme zlúčeniny X známou metódou. Ako príklad sú znázornené metódy výroby 3' a 3.
Výrobný pos tup 3 ’ Μθ. H ú N d Ň
Krok 3'-l
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom X sa nechala zreagovať so zlúčeninou XII v rozpúšťadle. Získané rezíduum sa nechalo zreagovať s hydrátom hydrazínu v rozpúšťadle za prítomnosti kyseliny pri vzniku zlúčeniny reprezentovanej vzorcom I-b, ktorá je jednou z delových zlúčenín.
Rozpúšťadlá použiteľné pre prvú reakciu môžu byť napríklad étery ako je dietyl éter, tetrahydrofurán (THF), dioxán, 1,2dimetoxyetán, diglym a pod.; uhľovodíky ako je benzén, toluén, hexán, xylém a pod.; halogénované rozpúšťadlá ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a pod.; estery ako je etyl-acetát, metyl-acetát, butyl-acetát a pod.; polárne rozpúšťadlá ako je N,N-dimetylformamid a pod.; ktoré sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je dichlórmetán.
Rozpúšťadlá použiteľné pre ďalšiu reakciu sú napríklad étery ako je dietyl éter, tetrahydrofurán (THF), dioxán, 1,2dimetoxyetán, diglym a pod.; uhľovodíky ako je benzén, toluén, hexán, xylén a pod.; halogénované rozpúšťadlá ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a pod.; alkoholy ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, tertbutanol a pod.; estery ako je etyl-acetát, metyl-acetát, butylacetát a pod.; polárne rozpúšťadlá ako je N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a pod.; ktoré sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je 1,2dimetoxyetán.
Kyseliny použité pre túto reakciu môžu byť napríklad anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná a pod.; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, trichlóroctová, octová, metánsulfónová, ptoluénsulfónová a pod.; a ich zmesi, uprednostnená je kyselina metánsulfónová.
Výrobný postup 3
Keď
R60
Krok 3-I
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom X sa nechala zreagovať s brómkyancm v rozpúšťadle za prítomnosti báze a získané rezíduum sa nechalo zreagovať s hydroxylamínom v rozpúšťadle. Získané rezíduum sa nechalo zreagovať s acylačným činidlom ako je chlorid kyseliny reprezentovaný vzorcom XIII a pod., v rozpúšťadle pri vzniku zlúčeniny reprezentovanej vzorcom I-c, ktorá je jednou z cieľových zlúčenín.
Rozpúšťadlo použiteľné pre prvú reakciu môže byť napríklad alkohol ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, tert-butanol a pod.; éter ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, 1,2dimetoxyecán, diglym a pod.; uhľovodík ako je benzén, toluén, hexán, xylén a pod.; halogénované rozpúšťadlo ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a pod.; ester ako je etyl-acetát, metyl-acetát, butyl-acetát a pod.; polárne rozpúšťadlo ako je N,N-dimetylformamid a pod.; a pod., ktoré sa môže použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je metanol.
Báza použitá pre prvú reakciu môže byť napríklad karbonát alkalického kovu (napr. karbonát sodný, karbonát draselný, hydrogénkarbonát sodný, hydrogénkarbonát draselný atď.); fosfát alkalického kovu (napr. fosfát sodný, fosfát draselný atď.); a organická báza (napr. trietylamín, pyridín, N-metylmorfolín atď.), uprednostňovaný je hydrogénkarbonát sodný.
Rozpúšťadlo použiteľné pre druhú reakciu je napríklad éter ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, 1,2dimetoxyetán, diglym a pod.; uhľovodík ako je benzén, toluén, hexán, xylén a pod.; halogénované rozpúšťadlo ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a pod.; alkohol ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, tertbutanol a pod.; polárne rozpúšťadlo ako je N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a pod.; a pod., ktoré sa môže použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je dioxán.
Rozpúšťadlo použiteľné pre konečnú reakciu je napríklad éter ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, 1,2dimetoxyetán, diglym a pod.; uhľovodík ako je benzén, toluén, hexán, xylén a pod.; halogénované rozpúšťadlo ako je dichlórmetán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán a pod.; ester ako je etyl-acetát, metyl-acetát, butyl-acetát a pod.; polárne rozpúšťadlo ako je N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a pod.; a pod., ktoré sa môže použiť samostatne alebo v kombinácii. Uprednostneným rozpúšťadlom pre túto reakciu je pyridín.
V cieľovej zlúčenine sa môžu ďalej premeniť funkčné skupiny A, B a R1 až R° podľa známych metód, po syntéze zlúčeniny I vo vyššie uvedenom výrobnom postupe.
Funkčná skupina pre premenu je napríklad ester, pokiaľ je konečným substituentom skupiny A u získanej zlúčeniny I-a. Ester sa môže podrobiť obvyklej hydrolýze esteru, čím sa ľahko získa zlúčenina, ktorá na konci substituentu A obsahuje karboxylovú kyselinu. Ako rozpúšťadlo pre túto hydrolýzu sa môže použiť napríklad éter ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, 1,2dimetoxyetán, diglym a pod.; alkohol ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, tert-butanol a pod., a voda, ktoré sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii. Ako báza sa môžu pre túto hydrolvzačnú reakciu použiť hydroxidy kovov ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a pod.
100
Jestvujúci postup obsahuje po odstránení chrániacej skupiny hydroxylovej skupiny na konci substituentu A premenu na kyanoskupinu, karboxylovú skupinu a pod.
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom II, ktorá je východzím materiálom vo vyššie uvedenom výrobnom postupe, sa môže vyrobiť všeobecne známymi metódami. Niekolko príkladov je vysvetlených ďalej .
Výrobný postup 4
[XVIII] [Il-a] pričom RJ, R4, R5 a R7 sú definované vyššie a
CH2R8a je skupina zodpovedajúca vyššie uvedenej R8.
Anilín reprezentovaný vzorcom XV sa nechal zreagovať s halogenidom kyseliny a pod. za prítomnosti alebo bez prítomnosti báze pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle, vode alebo bez rozpúšťadla. Tým sa syntetizovala zlúčenina vzorca XVI (Krok 4-1). Zlúčenina reprezentovaná vzorcom XVI sa nechala zreagovať s redukčným činidlom ako je lítium alumínium hydrid,
101
Red-Al, borohydrid sodný a pod. pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle, čim bola syntetizovaná zlúčenina vzorca XVII (Krok 4-2). Zlúčenina reprezentovaná vzorcom XVII sa nechala zreagovať s alkylhalogenidom a pod. za prítomnosti alebo bez prítomnosti báze pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle, vode alebo bez rozpúšťadla, čím bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom XVIII (Krok 4-3). Zlúčenina reprezentovaná vzorcom XVIII sa nechala zreagovať s Vilsmeierovým činidlom pripraveným z POCI3 a N,N-dimetylformamidu a pod. pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, čím bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom Il-a, ktorá je jednou z požadovaných východzích zlúčenín (Krok 4-4).
Výrobný postup 5
A^OCfR^XRi^R^
V^R5 Krok ? = R3/' VzArS
R4
[XX] [Il-b]
pričom R·5, R’, R5, R11, R12 a R13 sú definované vyššie.
Fenol reprezentovaný vzorcom XIX sa nechal zreagovať s alkoholom reprezentovaným vzorcom (R11) (R12) (R1J)COH (pričom R11, R’ a R13 sú definované vyššie) za prítomnosti trifenylfosfínu s použitím kondenzačného činidla ako je dietylizodikarboxylát a pod. pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle, vode alebo bez rozpúšťadlá, čím bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom XX (Krok 5-1). Zlúčenina reprezentovaná
102 vzorcom XX sa nechala zreagovať s Vilsmeierovým činidlom pripraveným z POC13 a N, N-dimetylformamidu a pod. pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, čím bola syntetizovaná zlúčenina vzorca ΙΙ-b, ktorá je jednou z požadovaných východzích látok (Krok 5-2).
Výrobný postup 6
[XXIV] [II-C] pričom R3
R', R5, a R12 sú definované vyššie a
X je atóm halogénu.
Halobenzén reprezentovaný vzorcom XXI a butyllítium sa nechali zreagovať v organickom rozpúšťadle pri chladení až ohrievaní a generovaná lítiová forma bola upravená ketónom, aldehydom a pod. čim bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXII (Krok 6-1). Zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXII bola hydrogénovaná za prítomnosti katalyzátoru ako je paládium hydroxid a pod. pri teplote miestnosti alebo pri ohrievaní v organickom rozpúšťadle alebo vode, čím bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXIII (Krok 6-2). Zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXIII sa nechala zreagovať použitím
103 bromačného činidla ako je brómsukcinimid a pod. pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, čím bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXIV (Krok 6-3) . Zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXIV a butyllítium sa nechali zreagovať v organickom rozpúšťadle pri chladení alebo ohrievaní a generovaná lítiová forma sa nechala zreagovať s N,Ndimetylformamidom a pod., čim bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom II-c, ktorá je jednou z požadovaných východzích zlúčenín (Krok 6-4).
Výrobný postup 7
pričom RJ, R4
R5, R' a R8 sú definované vyššie.
Fluórbenzénová zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXV a LDA, butyllítium a pod. sa nechali zreagovať v organickom rozpúšťadle pri chladení až do teplote miestnosti a generovaná lítiová forma sa nechala zreagovať s N,N-dimetylformamidom a pod., čím bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXVI (Krok 7-1). Zlúčenina reprezentovaná vzorcom XXVI sa nechala zreagovať s amínom reprezentovaným vzorcom (R7) (R8)NH za prítomnosti bázy ako je karbonát draselný a pod. pri chladení až ohrievaní v organickom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, čím bola syntetizovaná zlúčenina reprezentovaná vzorcom ΙΙ-d, ktorá je jednou z požadovaných východzích materiálov (Krok 7-2).
104
Predkladaný vynález je detailnejšie vysvetlený pomocou následujúcich príkladov, ktoré nemajú byť chápané ako limitujúce. Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[3-(Ν'-cyklopentvlmeryl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-[ 3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(2-mety1-2H-tetrazol-5-yl)amín
a) N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino) -5,6,7,8-tetrahyd- ronaftalen-2-ylmetyl]- (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín
K roztoku (10 ml) 3-(N-cyklopentylmetyl-N-etylamino)-5, 6, 7 , 8-tetrahydronaftalén-2-karbaldehydu (333 mg) a 5-amino-2-metyltezrazolu (231 mg) v chloroforme sa počas miešania pridal triacetoxyborohydrid sodný (745 mg) pri teplote miestnosti a postupne sa pridala kyselina octová (13 μΐ) . Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa pridal borohydrid sodný (50 mg) a metanol (3 ml) . Reakčná zmes sa ďalej miešala 2 hod. Reakčná zmes sa následne premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénkarbonátu sodného, vodou a solankou. Organická vrstva sa sušila sulfátom sodným. Sulfát sodný sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát=6:1 -» 3:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (254 mg, 59 %).
^MR (CDC13, 4 COMHz ) δ : l,01(t, J=7,lHz, 3H) , 1,10 až 1,30 (m, 2H) ,
1,30 až 1, 62(m, 4H) , 1,67 až 1,82(m, 6H) , 1,93 až 2,10 (m, IH) ,
2, 63 až 2,77 (m, 4H) , 2,81(d, J=7 ,1Hz, 2H) , 2,94(q, J=7,1Hz, 2H) ,
4,14 (s, 3H) , 4,51 ( d, J=5,8Hz, 2H) , 5, 35 až 5 ,50(brs, IH) ,
6,87 (s, IH) , 7,03 (s , IH) .
105
b) N - [3 - (N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5, 6, 7,8-tetrahyd- ronaftalén-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(2
-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín
K roztoku (2 ml) N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino )-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetra-
zol-5-yl)amínu ( 121 mg) získanému v Príklade 1 a) v N,N-
dimetylf ormam.ide (DMF) sa počas miešania pri teplote
miestnosti pridal hydrid sodný (16 mg). Reakčná zmes sa miešala
hod. a potom sa pridal 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylbromid (73 pl). Reakčná zmes sa ďalej miešala cez noc. Potom sa pridala voda a reakčná zmes sa extrahovala etyl-acetátom. Extrakt sa postupne premyl vodou, soľankou a sušil sa sulfátom sodným. Sulfát sodný sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát=10:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (102 mg, 52 %) (Tabuľka 1).
Príklad 2 .3-( [N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5, 6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril
a) 3-brómmezyl-5-trifluórmetylbenzonitril
K roztoku (10 ml) 3-hydroxymetyl-5-trifluórmetylbenzonitrilu (1,00 g) a tetrabrómmetánu (1,81 g) v dichlórmetáne sa pridal počas miešania pri chladení ľadom trifenylfosfin (1,37 g) a reakčná zmes sa nepretržite miešala 30 min. Reakčná zmes sa skoncentrovala a získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát = 9:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,11 g, 84%) .
:ΗΝΜΕ(CDCI3, 400MHz)δ: 4,50(s, 2H) , 7,85(s, 1H) , 7,87(s, 2H) .
106
b) 3-{ [N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tet- rahydronaftalén-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluórmetylbenzonitril
K roztoku (2 ml) N-[ 3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl) aminu (132 mg) získaného v Príklade 1 a) v DMF sa pridal počas miešania pri teplote miestnosti hydrid sodný (17 mg). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. a potom sa pridal 3-brómmetyl-5-trifluórmetylbenzonitril (114 mg) získaný v Príklade 2 b). Zmes sa ďalej miešala cez noc. Potom sa k reakčnej zmesi pridala voda a zmes bola extrahovaná etyl-acetátom. Extrakt sa postupne premyl vodou a soľankou a sušil sa sulfátom sodným. Sulfát sodný sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát=6:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (86 mg, 44 %) (Tabuľka 1) .
Príklad 3
N- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-Γ 6—(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín
Rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 sa získala titulná zlúčenina (Tabulka 1).
Príklad 4
N- [3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl] -N-[6-(N ' -cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amín hydrochlorid
K roztoku (12 ml) N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)mdan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-~etrazol-5-yl)aminu (550 mg) získanému v Príklade 3 v n-hexáne sa po kvapkách pridal 1 M roztok chlorovodíka
107 v dietyléteri (0,76 ml) počas miešania pri teplote miestnosti. Zrazená pevná látka bola filtrovaná a sušená pri vzniku titulnej zlúčeniny (332 mg) (Tabulka 1).
Príklad 5
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amin
K roztoku (1 ml) zlúčeniny získanej rovnakým spôsobom ako v Príklade 1, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N1-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(2-trifenylmetyl-2Htetrazol-5-yl)amínu (75 mg), v etyl-acetáte sa po kvapkách počas miešania pri teplote miestnosti pridal 4 M chlorovodík v etyl-acetáte (3 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1,5 hod. a potom sa pridal vodný hydroxid sodný a vodná kyselina citrónová. Reakčná zmes bola potom extrahovaná etyl-acetátom a extrakt sa premyl postupne vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným. Síran sodný sa •potom odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa prečistilo na preparatívnej TLC doske (n-hexán:etylacetát=2:l) pri vzniku titulnej zlúčeniny (24 mg,46%) (Tabuľka 1).
Príklad 6
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5—
-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydrochlorid
a) N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl- amino]metyl]indan-5-yl}etylamin
K roztoku (20 ml) 6-(N-cyk1opentylrnety1-N-ety1amino)indan-5-karbaldehydu (1,09 g) a 3,5-bis(trifluórmetyl) benzylamínu (1,26 g) v dichlórmetáne sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal triacetoxyborohydrid sodný (1,70 g).
108
Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa postupne premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénkarbonátu sodného, vodou a solankou a organická vrstva bola sušená síranom sodným. Síran sodný sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát = 6: 1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,65 g, 83 %).
^NMRÍCDCla, 300MHz) δ: 0,95(t, J=7,lHz, 3H) , 1,04 až l,22(m, 2H) , 1,35 až l,78(m, 6H), 1,90 až 2,17 (m, 3H), 2,78(d, J=7,4Hz, 2H) , 2,75 až 2,95(m, 6H), 3,84(s, 2H), 3,88(s, 2H), 7,07(s, 1H), 7,12(s, 1H), 7,75(s,lH), 7,83(s, 2H).
b) N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-
-ylmetyl]- N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(pyrimidín-2yl)amín
K roztoku bis (trifluórmetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}-etylamínu mg) získanému v Príklade 6 a) a
2-chlórpyrimidinu (69 toluéne sa počas miešania pri ceplote miestnosti pridal trietylamín sa miešala pri vare cez noc a potom sa skoncentrovala. Získané rezíduum sa prečistilo na preparatívnej TLC doske titulnej zlúčeniny (68 mg, ' 1HNMR (CDC13, 400MHz) δ : 0,92
2H) , 1,30 až
8H) , 4,86 (s,
1H) , 7,04(s,
c) N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(pyrimidín-2-yl)amín hydrochlorid
Rovnakým spôsobom ako v Príklade 4 bola pripravená titulná zlúčenina (50 mg) z N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)
109 indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(pyrimidín-2-yl)aminu (68 mg) získaného v Príklade 6 b) (Tabuľka 2).
Príklad 7
N- [ 6- (N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N—[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amín
K roztoku (20 ml) N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluórmetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}etylamínu (500 mg) získanému v Príklade 6 a) v dichlórmetáne sa počas miešania pri chladení ľadom pridal diketén (85 μΐ). Reakčná zmes sa miešala 2 hod. Reakčná zmes sa skoncentrovala a časť (250 mg) získaného rezídua sa rozpustilo v dimetoxyetáne (0,7 ml) a potom sa po kvapkách počas miešania pri chladení ľadom pridala metánsulfónová kyselina (0,56 ml) a hydrazín hydrát (0,21 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 dní a potom sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogénkarbonátu sodného. Zmes bola extrahovaná etyl-acetátom a potom sa postupne premyla vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným. Síran sodný sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa prečistilo preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) (n-hexán:etyl-acetát=4:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (58 mg) (Tabulka 2).
Príklad 8 hydrochlorid 5-{N—(6—{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentánovej kyseliny
a) metyl 5-[N-(6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(5-metvl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoát
K suspenzii (10 ml) metyl 5-(N-{6-[N'-(3,5-bis (trifluór
110 metyl)benzylamino)metyl]indan-5-yl}-N-etylamino)pentanoátu (500 mg) získanému rovnakým spôsobom ako v Príklade 6 a) a hydrogénrarbonátu sodnému (160 mg) v metanole sa pridal brómkyan (165 mg) za miešania pri teplote miestnosti po dobu 2 hod.. Reakčná zmes sa zriedila etyl-acetátom a bola premytá postupne vodou a soľankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným. Síran sodný sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa rozpustilo v 1,4-dioxane (5 ml). Potom sa pridal vodný roztok hydroxylamínu (50 %, 0,14 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 hod. Reakčná zmes sa skoncentrovala a získané rezíduum sa rozpustilo v pyridine (10 ml) . Pri chladení ľadom, sa pridal acetylchlorid (0,1 ml). Miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti 30 min a potom pri 130 °C 3 hod. Reakčná zmes sa skoncentrovala a získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát=4:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (178 mg, 31 %).
^NMR (CDC13, 300MHz) δ: 0,88(t, J=7,0Hz, 3H) , 1,25 až 1,60 (m, 4H) ,
1,95 až 2,10(m, 2H), 2,20(t, J=7,3Hz, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,70 až
2,90(m, 8H), 4,56(s, 2H), 4,72(s, 2H), 6,99(s, 1H), 7,02(s, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 1,12 (3, 1H) .
b) hydrochlorid kyseliny 5-{N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) ben zyl]-N'- (5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino Jpentánovej
K roztoku (5 ml) metyl 5-[N-( 6-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl ] -N ' - ( 5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)amino]metyl} indar.-5-yl)-N-etylamino] pentanoátu (178 mg) získanému v Príklade 8 a) v zmesi tetrahydrofurán-metanol (THF-MeOH 4:1) sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal vodný roztok hydroxidu sodného (4 M, 2 ml) . Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa pridala voda. Zmes sa extrahoval etyl-acetátom a extrakt sa postupne premyl vodou a soľankou. Organická vrstva
111 bola sušená síranom sodným a sušidlo sa odfiltrovalo. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát=2 : 1) . K roztoku (7 ml) získanej zlúčeniny v n-hexáne sa počas miešania pri teplote miestnosti pridala po kvapkách 1 M zmes chlorovodíku v dietyl éteri (0,3 ml) . Zrazená pevná látka sa filtrovala a sušila pri vzniku titulnej zlúčeniny (158 mg, 86 %) (Tabulka 2).
Príklad 9 metyl trans-4-{ [N- (2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylát
a) 5-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-metyl-2H-tetrazol
Roztok (70 ml) 3,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu (6,71 g) a 5-amino-2-metyltetrazolu (3,30 g) v toluéne sa ohrieval pri vare 4 hod. Reakčná zmes bola koncentrovaná a získané rezíduum sa rozpustilo v etanole (70 ml) a potom sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal borohydrid sodný (2,10 g). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 min. a potom sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Reakčná zmes bola extrahovaná etyl-acetátom. Extrakt sa premyl postupne vodou a soľankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a potom sa sušidlo odfiltrovalo. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa rekryštalizovalo zo zmesi izopropanol - voda (3:7, 50 ml) pri vzniku titulnej zlúčeniny.
1HNMR(CDC13, 300MHz) δ: 4,16(s,3H), 4,66(d,J=6,3 Hz 2H) , 4,92 (brs, 1H) , 7,79(s,1H) , 7,83 (s,2H) .
b) metyl trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-meoyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4 -trifluórmetoxyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexánkarboxylát
112
K roztoku (5 ml) metyl trans-4-{[N-etyl-N-(2-hydroxymetyl-4-trifluórmetoxyfenyl)amino]metyl}cyklohexyl-karboxylátu (330 mg) v chloroforme sa počas miešania pri chladení ľadom pridal tionylchlorid (0,074 ml) a miešanie pokračovalo 10 min.
Reakčná zmes bola upravená vodným roztokom hydrogénarbonátu sodného, extrahovaná etyl-acetátom a premyla sa postupne vodcu a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odfiltrovalo.
Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa rozpustilo v DMF (3 ml) . Tento roztok sa po kvapkách počas miešania pri teplote miestnosti pridal k roztoku (3ml)5-[[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino]-2-metyl-2H-tetrazolu (331 mg) získanému v Príklade 9 a) a hydridu sodnému (51 mg) v DMF. Miešanie pokračovalo ďalších 15 min. a potom sa pridal· nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Reakčná zmes bola extrahovaná etyl-acetátom. Extrakt sa postupne premyl vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a potom sa síran sodný odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etylacetát=4:l) pri vzniku titulnej zlúčeniny (366 mg, 62%) (Tabuľka 2) .
Príklad 169 etyl trans-(4-{ [N- (2-{ [N'- [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl~2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetyl· fenyl )-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)acetát
a) 2-fluór-4-metyl-5-trifluórmetylbenzaldehyd
K suspenzii (200 ml) 5-fluór-2-jódtoluénu (110,6 g) a jodidu meďnatého (76,2 g) v N-metylmorfoline sa pridal po kvapkách metyl fluórsulfonyl(difluór)acetát (150 g) počas miešania pri 120 °C 2 hod. Miešanie pokračovalo pri rovnakej teplote po dobu 3,5 hod. a reakčná zmes sa destilovala pri atmosférickom tlaku pri vzniku žltej kvapaliny. Táto kvapalina sa zriedila hexánom (300 ml) a potom
113 sa premyla solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a potom sa sušidlo odfiltrovalo. Získaný hexánový roztok sa pridal po kvapkách počas 1,5 hod. ku zmesi tetrahydrofuránu (300 ml) a 1,0 M roztoku (600 ml) s-butyllitia v hexáne, ktorý sa ochladil na -78 °C a miešal. Miešanie pokračovalo 1 hod. a potom sa po kvapkách pridal N,N-dimetylformamid (57 ml). Po ukončení pridávania sa ďalej pridala 2 M vodná kyselina chlorovodíková (600 ml) a zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala hexánom a premyla vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a potom sa síran sodný odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval pri vzniku titulnej zlúčeniny (61,54 g, 52 %).
1HNMR(CDC13,300MHz) δ: 2,56(s, 3H) , 7,14 (d, J=10,7Hz, 1H) ,
8,15(d, J=6,8Hz, 1H), 10,32(s, 1H).
b) etyl trans-8{4-[(N-etylamino)metyl]cyklohexyl}acetát b-1) trans-4-(etoxykarbonylmetyl)cyklohexánkarboxylová kyselina
K roztoku (600 ml) etyl 4-oxocyklohexánkarboxylátu (150 g) v etanole sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal hydroxid sodný (38,8 g). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. a potom sa pridal etyl dietylfosfónacetát (192 ml). K tomuto roztoku sa po kvapkách pridal 21% roztok etoxid sodný/etanol (363 ml) počas miešania pri chladení po dobu 1 hod. Miešanie pokračovalo 1 hod. a potom sa pridala kyselina octová (126 ml). Potom sa ku zmesi pridal amóniumformiát (111 g) a paládium na aktivovanom uhlíku (5%, 15 g) a zmes sa miešala pri 60 °C počas 6 hod. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a nerozpustný materiál sa filtroval pomocou Celitu. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa zriedilo etyl-acetátom. Reakčná zmes sa postupne premyla 2 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a potom sa síran
114 scdný odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval pri vzniku zhruba prečisteného produktu (180,4 g) titulnej zlúčeniny. b-2) etyl trans-[4-(N-etylkarbamoyl)cyklohexyl]acetát
K roztoku (200 ml) zhruba prečisteného produktu (180,4 g) trans-4-(etoxykarbonylmetyl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny získanej v Príklade b-1) v tetrahydrofuráne sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal tionylchlorud (74 ml). Reakčná zmes sa miešala 3 hod. a potom sa skoncentrovala pri vzniku chloridu kyseliny. Roztok (80 ml) vyššie uvedeného chloridu kyseliny v terrahydrofuráne sa počas miešania pri chladení pridal po kvapkách k tetrahydrofuránu (250 ml) a 70% vodnému etylamínu (250 ml i . Tento reakčný roztok sa miešal 30 min. a potom sa pridala voda (800 ml). Zmes bola extrahovaná etyl-acetátom a extrakt sa premyl postupne vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a síran sodný sa potom odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa rekryštalizovalo zo zmesi hexán-etyl-acetát pri vzniku titulnej zlúčeniny (78,9 g, výťažok z etyl 4-oxocyklohexánkarboxylátu 37 %) .
1HNMR(CDC13, 300MHz) δ: 0,90 až 1,10(m, 2H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H), l,25(t, J=7,lHz, 3H), 1,40 až 1,60(m, 2H), 1,72 až l,95(m, 5H), l,99(m, 1H), 2,19(d, J=6,8Hz, 2H), 3,28(m, 2H), 4,13(q, J=7,lHz, 2H), 5,39(brs, 1H).
b-3) etyl trans-8{4-[(N-etylamino)metyl]cyklohexyl}acetát
K suspenzii (800 ml) etyl trans-[4 -(N-etylkarbamoyl)cyklohexyl]acetátu (100 ml) a borohydridu sodnému (75,2 g) v tetrahydrofuráne sa po kvapkách pridala kyselina octová (114 ml) . Suspenzia sa miešala 1 hod. k varu a potom sa reakčná zmes miešala ďalšie 2 hod. Reakcia bola zastavená pridávaním vody po kvapkách (200 ml) miešaním pri chladení ľadom. Potom sa pridal 1,5 M vodný roztok hydroxidu sodného (1000 ml). Zmes sa extrahovala etyl-acerátom a extrakt sa postupne premyl vodou a soľankou. Organická vrstva bcla sušená síranom sodným a síran
115 sodný sa odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa rozpustilo v etanole (500ml). 4 M zmes chlorovodíku v etyl-acetáte (125 ml) sa po kvapkách pridala počas miešania pri teplote miestnosti a miešanie prebiehalo ďalších 20 hod. Reakčná zmes sa zriedila etyl-acetátom a premyla postupne 2 M vodným hydroxidom sodným, vodou a soľankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a síran sodný sa potom odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval pri vzniku titulnej kyseliny (81,9 g, 87 8).
:HNMR(CDC13, 300ΜΗζ)δ: 0,82 až l,08(m, 4H) , l,10(t, J=7,lHz, 3H) , l,25(t, J=7,lHz, 3H), l,37(m, IH) , 1,56 až l,88(m, 5H), 1,99 (m, IH), 2,18(d, J=6,8Hz, 2H) , 2,44(d, J=6,6Hz, 2H) , 2,62(q,
J=7,lHz, 2H), 4,12(q, J=7,lHz, 2H).
c) etyl trans-(4-{ [N-(2-{[N[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N' -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)acetát c-1) etyl trans-(4-{[N-etyl-N-(2-hydroxymetyl-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)amino]metyl}cyklohexyl)acetát p-toluén-
sulfonát
Roztok (470 ml) 2-flucr-4-metyl-5-trifluórmetyl-
benzaldehydu (47,03 g), etyl trans-{4-[(N-etylamino)-
metyl]cyklohexyl) }acetátu (57,05 g) a karbonátu draselného (94,5
g) v toluéne sa zohrieval k varu po dobu 48 hod. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa postupne premyla vodou, vodným hydrogénsulfátom sodným a soľankou. Organická vrstva bola sušená síranom hoŕečnatým a potom sa sušidlo odfiltrovalo. K získanému roztoku sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal etanol (100 ml) a borohydrid sodný (4,31 g). Reakčná zmes sa miešala 1 hod. a potom sa na rozdelenie zmesi pridal vodný roztok chloridu amónneho (200 ml). Organická vrstva sa postupne premyla vodou, soľankou a sušila
116 síranom sodným. Síran sodný sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Získané rezíduum sa rozpustilo v dietyléteri (1060 ml) a potom sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal hydrát p-toluénsulfdnovej kyseliny (43,4 g). Miešanie pokračovalo 2 hod. Vyzrážané pri vzniku titulnej zlúčeniny 1HNMR(CDC13, 300ΜΗζ)δ: 0,70 až
I, 23(t, J=7,lHz, 3H), l,42(m,
1H) , 2,09(d, J=6,7Hz, 2H) , 2
4,15(m, 4H), 4,09(q, J=7,lHz,
J=8,0Hz, 2H), 7,33(s, 1H), 7
II, 57(brs, 1H) .
kryštály sa odfiltrovali a sušili (120 g, 32 %) .
1,14 (m, 4H), 1,21 (t, J=7, 1Hz, 3H),
1H), 1,50 až 1,78 (m, 4H) , 1,93 (m,
,36(s, 3H), 2,54 ( s, 3H) , 3,10 až
2H) , 4,85 až 5,25(m, 2H), 7,07(d, ,54(s, 1H) , 7,77(á, J=8,0Hz, 2H) , c-2) etyl trans-(4-{[N-(2-{[N3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)acetát
Roztok etyl trans-(4-{[N-etyl-N-(2-hydroxymetyl-5-metyl-4
-trifluórmetylfenyl)amino]metyl}cyklohexyl)acetát p-toluénsulfonátu (120 g) a hydrogénkarbonátu sodného (32,3 g) v zmesi toluén-voda (480 ml miestnosti po dobu 30 min. a sa postupne premyla vodou a potom sa rozdelil. Organická vrstva solankou a potom sa sušila síranom horečnatým. Síran hoŕečnatý sa odfiltroval a výsledná zmes bola počas miešania pri chladení ľadom po kvapkách pridaná k roztoku (360 ml) tionylchloridu
Miešanie pokračovalo 30 min. a potom sa k reakčnej zmesi pridal pyridin (33 ml). Zmes sa postupne premyla vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodnými a síran sodný sa potom odfiltroval.
Filtrát sa skoncentroval a potom sa počas miešania pri teplote miestnosti k roztoku (900 ml) získaného rezídua pridal t-butoxrd draselný (27,5 g) a 5-{[3,5-bis(trifluórmetyl) ' benzyl]amino}-2-metyl-2H-tetrazol (69,7 g) získaný v Príklade 9
a) v N,N-dimetylformamide. Miešanie pokračovalo 2 hod. a potom
117 sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Zmes bola extrahovaná etyl-acetátom a extrakt sa postupne premyl vodou a solankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a potom sa sušidlo odfiltrovalo. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etylacetát=4:l) pri vzniku titulnej zlúčeniny (118 q, 80 %) (Tabulka 34) .
Príklad 170 trans - (4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetyl f enyl ) -N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina
K roztoku (326 ml) etyl trans-(4-{[N-(2-{[Ν’-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N 1 -(2-metyí-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl ) acetátu (118 g) v etanole sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal 4 M vodný roztok hydroxidu sodného (163 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C po dobu 2 hod. a potom sa pre neutralizáciu počas miešania pri chladení ľadom pridala vodná kyselina citrónová. Zmes bola extrahovaná etyl-acetátom a extrakt sa postupne premyl vodou a soľankou. Organická vrstva bola sušená síranom sodným a síran sodný sa potom odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval a získané rezíduum sa prečistilo kolónovou chromatografiou (n-hexán:etyl-acetát=2:1) pri vzniku titulnej zlúčeniny (104 g, 92) (Tabuľka 34).
Príklad 142 hýdrochlorid kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{ [W-[3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl )octovej
K roztoku (1,5 ml) trans-(4-{ [N-(2-{ [N'-[3,5-bis(tri
118 fluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl) octovej kyseliny (130 mg) v éteri sa počas miešania pri teplote miestnosti pridal roztok 1 M chlorovodíka v éteri (0,20 ml). Vyzrážaná pevná látka bola filtrovaná a sušená pri vzniku titulnej zlúčeniny (128 mg, 94 %) (Tabulka 29).
Príklad 168 metánsulfonát kyseliny trans-(4-{ [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trif luórmetyl )be.nzyl]-N' - (2-metyl-2H-tetrazol-5-yl) amino] metyl }-5~ -metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl) octovej
K rcztoku (580 ml) trans-(4-{ [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohexyl)octovej kyseliny (96,3 g) v etyl-acetáte bola počas miešania pri teplote miestnosti pridaná kyselina metánsulfónová (13,56 ml). Reakčná zmes sa miešala ďalších 15 hod. a zrazená pevná látka bola filtrovaná a sušená pri vzniku etyl-acetátového solvátu metánsulfonátu. Solvát sa suspendoval v zmesi heptán-etyl-acetát (3:1, 990 ml) a suspenzia sa miešala pri zahrievaní na 80 °C po dobu 20 hod. a potom sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti, potom bola filtrovaná a sušená pri vzniku titulnej zlúčeniny (91,0 g, 83 %) (Tabulka 34).
Rovnakým spôsobom ako v Príkladoch 1 až 9, 142, 168, 169 a 170 sa získali zlúčeniny z Príkladov 10 až 141 a 143 až 167. Ako je znázornené v Tabuľkách 1 až 34 spolu s príkladmi 1 až 9, 142, 168, 169 a 170.
119
Tabulka 1
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
1 CF, N-Z A v 7 r\ A/xÄ/ C? b.t. 98 až 100 °C CDCI3: 0,90 (t,J=7,0Hz,3H), 0,98 až 1,10 (m,2H), 1,32 až 1,60 (m,6H), 1,67 až 1,82 (m,4H), 1,90 (m,1H), 2,53 až 2,63 (m,2H), 2.64 až 2,77 (m,2H), 2,74 (d,J=7,5Hz,2H), 2,81 (q,J=7,0Hz,2H), 4,17 (s,3H),4,67 (s,2H), 4,82(s,2H), 6,79(s,1H), 6,82 (s,1 H), 7.65 (s,2H), 7,72 (s,1H)
2 cf3 n-/ Ä V ^Co b.t. 116 až 119 °C CDCIy 0,91 (t,J=7,0Hz,3H), 0,98 až 1,14 (m,2H), 1,33 až 1,62 (m,6H), 1,68 až 1,82 (m,4H), 1,92 (m,1H), 2,51 až 2,62 (m,2H), 2,65 až 2,77 (m,2H), 2,76 (d,J=7,5Hz,2H), 2,83 (q.J=7,0Hz,2H), 4,18(s,3H), 4,63 (s,2H), 4,81 (s,2H), 6,78 (s,1H), 6,83 (s,1H), 7,64(s,1 H), 7,66 (s,1H), 7,74 (s,1H)
3 / CF, N-N i 3 U 1 Äv p n ΑλΑ/ & DMSO-dy 0,81 (t,J=6,9Hz,3H), 0,90 až 1,10 (m,2H), 1,20 až 1,53 (m,6H), 1,80 (m,1H), 1,96 (m,2H), 2,60 až 2,90 (m,8H), 4,17 (s,3H), 4,75 (s,2H), 4,76 (s,2H), 6,91 (s,1H), 7,07 (S,1H), 7,83 (s,2H), 7,97 (s,1H)
120
Μη 4 / CF. N-N i 3 „ 1 Λ v f p\ č? DMSO-d6: 0,70 až 1,10 (m,4,5H), 1,15 až 1,70 (m,6,5H), 1,70 až 2,14 (m,3H), 2,58 až 3,00 (m,6H), 3,35 až 4,00 (m,2H), 4,16 (s,3H), 4,76 (brs,2H), 4,75 až 5,10 (m,2H), 6,91 (brs,0,5H), 7,07 (brs,1H), 7,62 až 8,10 (m,3,5H)
5 H CF, N-N i 3 >1 V A Y CDCI3: 1,06 (t,J=7,2Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,32 až 1,69 (m,4H), 1,71 až 1,90 (m,2H), 2,06 (m,2H), 2,19 (m,1 H), 2,76 (t,J=7,3Hz,2H), 2,88 (t,J=7,4HzI2H), 2,98 (d,J=6,8Hz,2H), 3,26 (q,J=7,2Hz,2H), 4,38 (S,2H), 5,04 (s,2H), 6,85 (s,1H), 7,10 (s,1H), 7,74 (s,2H), 7,81 (s,1H)
Tabuľka 2
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (Ô hodnota, 300 MHz)
6 Y A y fjC Ya r n HCI Α-Ύ/ čr b.t. 33 až 85 °C DMSO-ds: 0,83 (í,J=6,9Hz,3H), 0,92 až 1,23 (m,2H), 1,23 až 1,60 (m,6H), 1,86 (m,1H), 2,01 (m,2H), 2,76 (t,J=7I3Hz,2H)> 2,87 (t,J=7,4Hz, 2H), 3,00 až 3,80 (m,4H), 5,01 (s,2H), 5,08 (S.2H), 6,83 (t,J=4,7Hz,1 H), 7,09 (s,1H), 7,52 (brs,1H), 7,83 (s,2H), 7,96 (s,1H), 8,50 (d,J=4,7Hz,2H)
121
7 \ Η CF, V N YCo CDCI3·. 0,90 (t,J=7,1Hz,3H), 1,00 až 1,15 (m,2H), 1,30 až 1,60 (m,6H), 1,88 (m,1H), 2,04 (m, 2H), 2,22 (s,1H), 2,70 až 2,91 (m,8H), 4,55 (s,2H), 4,59 (s,2H), 5,37 (s,1H), 7,03 (s,1H), 7,12 (s,1H), 7,71 (s,3H)
8 X pY A Y Y~T \_J hci DMSO-ds: 0,65 až 1,05 (m,5H), 1,05 až 1,70 1,83 až 2,20 2,60 až 3,00 (m,4H), 2,46 (s,3H), 3,00 až 4,20 (m,4H), 4,50 až 5,10 (m,4H), 6,80 až 8,10 (m,5H)
9 / CF, N-N t 3 i, x Y. NfN 0 CDCI3: 0,70 až 0,85 (m,2H), 0,89 (t,J=7,2Hz,3H), 1,10 až 1,50 (m,3H), 1,67 až 1,90 (m,4H), 2,15 (m,1H), 2,69 (d,J=7,2Hz,2H), 2,83 (q,J=7,2Hz,2H), 3,64 (s,3H), 4,20 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,83 (s,2H), 6,96 (s,1H), 7,06 (d,J=8,8Hz,1H), 7,13 (d,J=8,8Hz,1H), 7,65 (s,2H), 7,75 (s,1H)
10 CF, N~NZ Ä Y NC'^/Jx~xN> f rX 7 CDCI3: 0,91 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,18 (m,2H), 1,30 až 1,60 (m,6H), 1,92 (m.1H), 2,04 (m,2H), 2,70 až 2,92 (m,8H), 4,19 (s,3H), 4,64 (s,2H), 4,85 (s,2H), 6,96 (s, 1 H), 7,04 (s,1H), 7,66 (s,2H), 7,75 (s, 1 H)
122
Tabulka 3
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (ô hodnota, 300 MHz)
11 CF, i 3 h \ Ä v CDCI3: 0,90 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,15 (m,2H), 1,30 až 1,62 (m,6H), 1,59 (t,J=7,2Hz, 3H), 1,91 (m,1H), 2,03 (m,2H), 2,75 (d, J=7,5Hz,2H), 2,70 až 2,93 (m.6H), 4,48 (q,J=7,2Hz,2H), 4,66 (s,2H), 4,86 (s,2H), 6,99 (s,1H), 7,04 (s,1H), 7,66 (s,2H), 7,71 (s,1H)
12 9f3 fV Λ V CDCI3: 0,88 (t,J=7,0Hz,3H), 0,95 až 1,10 (m,2H), 1,30 až 1,56 (m,6H), 1,90 (m,1H), 2,02 (m,2H), 2,68 až 2,88 (m,8H), 3,76 (s.3H), 4,63 (s,2H), 4,81 (s,2H), 7,00 (s,1H), 7,04 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,69 (s, 1 H)
13 u CDCI3: 0,75 až 0,95 (m,1H), 0,95 (t,J=7,0Hz,3H), 1,00 až 1,20 (m,2H), 1,30 až 1,60 (m,5H), 1,80 až 2,10 (m,3H), 2,70 až 2,93 (m,8H), 4,65 (s,2H), 4,70 (s,2H), 6,67 (d J=8,2 Hz,2H), 6,76 (t,J=7,2Hz,1H), 7,04 (s,1H), 7,09 (s, 1 H), 7,20 (dd,J=7,2,8,2Hz,2H), 7,72 (s,2H), 7,79 (s,1H)
123
i f ä 14 i ΐ 9F= W Λ y - 2Y DMSO-d6: 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 0,92 až 1,12 (m,2H), 1,25 až 1,58 (m,6H), 1,83 (m,1H), 1,97 (m,2H), 2,04 (s,3H), 2,13 (s,3H), 2,62 až 2,90 (m,8H), 4,64 (s,2H), 4,76 (s, 2H), 6,91 (s,1H), 7,09 (s,1H), 7,91 (s, 1H), 7,93 (s,1 H), 8,31 (s,1H)
i 1 15 ÝF3 í=\ Ä V fU-A f ρΛ „ /UM·-' Η0,ο DMSO-ds: 0,79 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 až 1,12 1,27 až 1,62 (m,6H), 1,86 až 2,05 (m,3H), 2,75 (t,J=7,3Hz,2H), 2,87 (t,J=7,3Hz, 2H), 3,00 až 3,70 (m,4H), 4,92 (s,2H), 5,02 (s,2H), 6,90 (d,J=3,5Hz,1H), 7,17 (s,1H), 7,34 (s,1H), 7,50 (brs,1H), 7,83 (s,1H), 8,00 (s, 1 H)
Tabulka 4
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
16 Cf, /=\ Ay HCI ju DMSO-de: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1.27 až 1,63 1,80 až 2,10 (m,3H), 2,78 (t,J=7,3Hz,2H), 2,88 (t,J=7,3Hz, 2H), 3,00 až 3,70 (m,4H), 4,92 (brs,2H), 4,96 (s,2H), 6,91 (d,J=3,7Hz,1H), 7,20 (brs,1H), 7,35 (d,J=3,7Hz,1H), 7,54 (brs,1H), 7,83 (s, 1 H), 8,00 (s,1H) 8.28 (s,1H)
124
17 9F3 f=\ Ä y - DMSO-d6: 0,81 (t,J=7,0Hz,3H), 0,95 až 1,18 (m,2H), 1,20 až 1,60 (m,6H), 1,75 až 2,10 (m,3H), 2,75 (t,J=7,4Hz,2H), 2,84 (t,J=7,4Hz, 2H), 2,90 až 3,35 (m,4H), 4,79 (s,2H), 4,87 (s,2H), 7,04 (s,1H), 7,09 (s,1H), 7,36 (brs,1H), 7,65 (s,1H), 7,86 <s,2H) 7,99 (s,1H)
18 Y Ä Y F,c-U-% rn DMSO-d6: 0,78 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1.25 až 1,70 (m,6H), 1,85 až 2,10 (m,3H), 2.25 (s,3H), 2,75 (t,J=7,3Hz,2H), 2,88 (t,J=7,3Hz,2H)1 3,16 až 3,62 (m,4H), 4,89 (s,2H), 4,99 (s,2H), 7,07 (s,1H), 7,19 (s,1H), 7,53 (brs.1H), 7,82 (s,2H), 8,02 (s,1H)
19 7» Y Ϋ Y Yyx> DMSO-d6: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,20 (m,2H), 1,20 až 1,60 (m,6H), 1,85 (m,1H), 2,02 (m,2H), 2,24 (s,3H), 2,77 (t,J=7,5Hz,2H), 2,88 (t,J=7,5Hz,2H), 3,10 až 3,60 (m,4H), 4,92 (S,2H), 4,99 (s,2H), 6,50 (s,1H), 7,17 (s,1H), 7,57 (brs,1H), 7,88 (s,2H), 8,02 (s,1H)
125
DMSO-d8:
2,02 (m,2H), 2,17 (s,6H), 2,77
1,20 až 1,60 (m,6H),1,85 (m,1H),
Tabuľka 5
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
21 y. )=\ Λ v - DMSO-ds: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,30 až 1,65 (m,6H), 1,82 až 2,10 (m,3H), 2,25 (s,3H), 2,78 (t,J=7,5Hz,2H), 2.88 (t,J=7,5Hz,2H), 3,10 až 3,60 (m,4H), 4.88 (s,2H), 4,92 (s,2H), 7,06 (s,1H), 7,20 (s,1H), 7,52 (brs,1H), 7,83 (s,1H), 7,99 (s,1H), 8,27 (s, 1 H)
22 y, /=ť A v ncAA^n DMSO-de: 0,82 (t,J=6,9Hz,3H), 0,97 až 1,20(m,2H), 1,25 až 1,60 (m,6H), 1,84 (m,1H), 2,03 (m,2H), 2,38 (s,3H), 2,80 (t,J=7,5Hz,2H), 2,88 (t,J=7,5Hz,2H), 3,00 až 3,60 (m,4H), 4,91 (s,4H), 6,50 (s,1H), 7,17 (s,1H), 7,53 (brs,1H), 7,88 (s,1H), 8,02 (s,1H), 8,28 (s, 1 H) |
126
2 3 9f3 Ä v f3c f ay-A/ Y DMSO-de: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,95 až 1,15 (m,2H), 1,20 až 1,60 (m,6H), 1,85 (m,lH), 2,00 (m,2H), 2,03 (s,3H), 2,76 (t,J=7,3Hz,2H), 2,84 (t,J=7,4Hz,2H), 2,90 až 4,00 (m,4H), 4,76 (s,2H), 4,84 (s,2H), 7,10 (s, 1 H), 7,39 (m,2H), 7,86 (s,2H),8,00(s,1H)
24 A FsC-'^^’S < ρΛ AaA/ HCI í Ύ čr DMSO-d6: 0,70 až 1,15 (m,5H), 1,20 až 1,63 (m,6H), 1,73 až 2,12 (m,3H), 2,18 (s,3H), 2,56 až 3,00 (m,6H), 3,25 až 4,00 (m,2H), 4,50 až 5,00 (m,4H), 6,20 (s,1H), 6,97 (brs,1H), 7,11 (brs,1H), 7,60 až 8,10 (m,3H)
25 v> y° Ä τ - ^N DMSO-d6: 0,70 až 1,15 (m,5H), 1,20 až 1,70 (m,6H), 1,71 až 2,13 (m,3H), 2,27 (s,3H), 2,55 až 3,00 (m,6H), 3,20 až 4,00 (m,2H), 4,40 až 5,00 (m,4H), 6,02 (brs,1H), 6,83 až 7,35 (m,2H), 7,85 (s,2H), 7,98 (s, 1 H)
127
Tabulka 6
l!................................................. Príklad f- — 26 Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
CR \=N Ä 95 r n HC'^ CDCI3: 0,70 až 1,07 (Γη,4,5Η), 1,18 až 1,80 (m, 6,5H), 1,82 až 2,10 (m,3H), 2,17 (s,3H), 2,80 až 3,00 (m,4H), 3,00 až 3,35 (m,2H), 3,45 až 4,05 (m,2H), 4,79 (s,1H), 4,65 až 5,70 (m,4H), 7,03 (s,1H), 7,32 (brs,1H), 7,65 (s,2H), 7,70 (s,1 H>
27 |F’ ľ' A v F,C-k>^R f r-x -f· CDCI3: 1,05 (m,3H), 1,20 až 1,80 (m,8H), 2,00 (m, 1 H), 2,13 (m,2H), 2,80 až 3,30 (m,4H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,93 (s,3H), 4,90 (s,2H), 5,24 (brs,2H), 5,46 (d,J=3,3Hz,1H), 7,10 (brs,1H), 7,23 (d,J=3,3Hz,1H), 7,34 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,74 (s,2H)
28 CF, \-N A v FjCAAa p p DMSO-d«: 0,93 (m,3H), 1,10 až 1,60 (m,8H), 1,84 (m,1H), 2,04 (m,2H), 2,60 až 3,00 (m,4H), 3,56 (m,2H), 3,67 (s,3H), 4,49 4,52 (s,2H), 5,15 (m,2H), 7,06 (s,1H), 7,21 (s,1H), 7,30 (brs,1H), 7,71 (brs,1H), 7,96 (s,3H)
128
j 2'3 y. y A V FjC-W^n·. y AaA/ - y DMSO-d6: 0,85 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 až 1,20 (m,2H), 1,30 až 1,62 (m,6H), 1,84 až 2,06 (m,3H), 2,50 (s,3H), 2,74 (t,J=7,3Hz,2H), 2,86 (t,J=7,3Hz,2H), 2,91 až 3,35 (m,4H), 4,82 (s,2H), 4,99 (s,2H), 7,07 (S,1 H), 7,38 (brs,2H), 7,89 (s,2H), 8,01 (s,1H)
30 <rF3 a A °γΝ DMSO-d6: 0,85 (t,J=6,9Hz,3H), 0,90 až 1,15 (m,2H), 1,24 až 1,56 (m,6H), 1,82 (m,lH), 2,00 (m,2H), 2,33 (s,3H), 2,77 (t,J=7,5Hz,2H), 2,84 (t,J=7,5Hz,2H), 2.92 až 3,25 (m,4H), 4,77 (s,2H), 4,82 (S.2H), 7,08 (s,1H), 7,36 (brs,1H), 7.92 (S,2H), 8,01 (s,1H)
Tabulka 7
Príklad 1 Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
31 rA f3cAAn y hci A-N-A/> čr CDCI3: 1,05 (m,3H), 1,30 až 1,80 (m,8H), 1,87 až 2,22 (m,3H), 2,75 až 3,00 (m,4H), 2.50 až 4,00 (m,4H), 4,93 (s,2H), 4.50 až 6,00 (m,2H), 6,93 (brs,1H), 7,15 (s,1H), 7,45 (m,1H), 7,60 (m,1H), 7,67 (s,2H), 7,82 (S, 1 H), 8,03 až 8,15 (m,2H)
129
32 9f3 O ^íio CDCI3: 1,08 (t, J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,80 (m,8H), 1.96 až 2,20 (m,3H), 2,87 (t,J=7,5Hz,2H), 2,94 (t.J=7,5Hz,2H), 3,20 až 3,90 (m,4H), 5,37 (s,2H), 5,70 (brs,2H), 6,69 (m,1H), 6.96 (m,1H), 7,14 (s,2H), 7,73 (s,2H), 7,75 (s,1H), 7,77 8,34
33 / CF, N-N Ä v CDCI3: 0,95 až 1,23 (m,5H), 1,30 až 1,70 (m,6H), 2,02 (m,1H), 3,05 až 3,40 (m,4H), 4,20 (s,3H), 4,80 (s,2H), 5,12 (s,2H), 7,30 (m,1H), 7,45 (s,1H), 7,56 (m,1H), 7,70 (s,1H), 7,76 (s,2H)
34 / CF, N-N Ä v NC^/^'N'ú f ΓΛ HCI ζΑγΝ F3C'Jx^ CDCI3: 0,90 až 1,25 (m,5H), 1,30 až 1,75 (m,6H), 2,00 (m,1H), 3,05 až 3,45 (m,4H), 4,19 (s,3H), 4,86 (s,2H), 5,13 (s,2H), 7,30 (m,1H), 7,47 (s,1H), 7,56 (m,1H), 7,71 (s,2H), 7,73 (s, 1 H)
35 / cf3 n-n a nťn f3cx^-'n> f „c, λν—r CDCI3: 0,92 až 1,25 (m,4H), 1,40 až 2,00 (m,3H), 2,00 až 2,40 (m,4H), 2,82 (t,J=7,4Hz,2H), 2,93 (t, J=7,2Hz,2H), 3,05 až 4,00 (m,4H), 3,60 (s,3H), 4,17 (s,3H), 5,01 (brs,2H), 5,39 (brs,2H), 7,06 (brs,1H), 7,25 (brs,1H), 8,02 (s,3H)
130
Tabulka 8
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz) I
CDCI3:
/ j 0,88 (m,3H), 1,25 (m,1 H), 1,42 až 1,78 (m,
CF, N~N
H \ Nv x.N 2H), 1,88 (m,1H), 2,12 (m,2H), 2,25 (m,
T
36 r 2H), 2,84 (t,J=7,5Hz,2H), 2,94 (t,
HC! r^Y 'K/' J=7,4Hz,2H), 3,28 (m,2H), 3,61 (s,3H),
0 3,80 (m,2H), 4,17 (s,3H), 4,96 (s,2H), 5,41 (brs,2H), 7,06 (brs,1H), 7,24 (brs,1H), 7,71 (s,2H), 7,77 (s,1 H)
CDCI3:
1,08 (m,3H), 1,34 až 1,80 (m,4H),
0 2,12 (m,2H), 2,23 (m,2H), 2,86 (t,
í l J=7,2Hz,2H), 2,94 (t,J=7,1 Hz,2H),
37 f Ύ0 0 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,60 (s,3H),
HCI fí ,·!</ 3,86 (s,3H), 4,79 (brs,2H), 5,09 (brs, 2H), 5,46 (s,1H), 7,22 (s,1H), 7,24 (brs,1H), 7,30 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,73 (s,2H) J
CDCh:
/ 1,07 (m,3H), 1,27 (m,1H), 1,42 až 1,70 (m,
cf. N-N
H \ NVZ^N 2H), 1,82 (m,1H), 2,10 (m,2H), 2,28 (t,
rii Y
38 f3c ^hk r J=7,3Hz,2H), 2,81 (υ=7,3Ηζ,2Η),
HC! ifY ,N,^, 2,93 (t,J=7,4Hz,2H), 3,10 až 3,45 (m,2H),
A/ 0 3,50 až 4,00 (m,2H), 4,17 (s, 3H),
V_J 4,99 (s,2H), 5,33 (brs,2H),
7,06 (brs,1H), 7,21 (s,1H), 7,70 (s,3H)
131
CDCI3:
/ 1,13 (m,3H), 1,30 (m, 1 H), 1,45 až 2,20 (m,
CF- N-N
// \ Ύ 3H), 2,12 (m,2H), 2,31 (t,J=7,3Hz,2H),
NC'' 2,84 (t,J=7,4Hz,2H), 2,95 (t,J=7,3Hz,
HCI ί|Ύ 2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 4,17 (s,3H),
0 4,94 (s,2H), 5,35 (brs,2H),
V_ J 7,08 (brs,1H), 7,21 (s,1H), 7,73 (s,2H)
7,79 (s,1H)
CDCI3:
X 1,04 (brt,J=6,6Hz,3H), 1,23 (m,1H),
CF, \=N
C''· 1,41 až 1,66 (m,2H), 1,79 (m,1H), 2,13 (m,
Ύ r 2H), 2,17 (s,3H), 2,24 (t,J=7,2Hz,2H),
/Uv- 2,87 (t,J=7,3Hz,2H), 2,94 (t,J=7,4Hz,
HCI (Y 0 2H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,82 (s,1H),
4,84 (s,2H), 5,22 (s,2H), 7,07 (s,1H),
7,26 (s, 1 H), 7,67 (s,2H), 7,70 (s,1H)
132
Tabulka 9
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
41 nú hci pV' N Cj ° CDCI3: 1,04 (brt,J=6,6Hz,3H), 1,18 až 1,73 (m, 4H), 2,12 (m,2H), 2,42 (m,2H), 2,85 (t,J=7,5Hz,2H), 2,98 (t,J=7,0Hz, 2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,89 (s,3H), 4,62 (s,2H), 4,76 (s,2H), 5,47 (d, J=2,2Hz,1H), 7,07 (s,1H), 7,30 (d, J=2,2Hz,1H), 7,45 (brs,1H), 7,66 (s,2H), 7,74 (s, 1 H)
42 cf3 Λ v t U HCI DMSO-d6: 0,80 (t J=6,9Hz,3H), 0,80 až 0,97 (m,2H), 1,02 až 1,20 (m,2H), 1,34 (m, 1 H), 1,58 až 1,80 (m,8H), 2,13 (m,1H), 2,56 (m, 2H), 2,71 (m,2H), 2,90 až 3,70 (m,4H), 3,55 (s,3H), 3,73 (s,3H), 4,58 (S,2H), 4,69 (s,2H), 5,63 (s,1H), 6,97 (s,1H), 7,30 (brs,1H), 7,53 (S,1H), 7,78 (s,2H), 7,93 (s,1H)
43 \ 'ΝΛ r i τ ° nc^^S f <>A>x σ - DMSO-ds: 0,82 (t, J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,00 (m,2H), 1,04 až 1,22 (m,2H), 1,36 (m,1H), 1,60 až 1,84 (m,8H), 2,16 (m,1H), 2,58 (m, 2H), 2,72 (m,2H), 2,90 až 3,70 (m,4H), 3,56 (s,3H), 3,73 (S,3H), 4,58 (s,2H), 4,62 (s,2H), 5,61 (s,1H), 6,99 (s,1H), 7,30 (brs,1H), 7,53 (s,1H), 7,76 (s,1H), 7,87 (s,1H), 8,19 (s,1H)
133
44 - ľ3 H CO'^OH ýJ í 1 HCI DMSO-d6: 0,79 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,01 (m,2H), 1,03 až 1,21 (m,2H), 1,37 (m,1H), 1,60 až 1,84 (m,8H), 2,04 (m,1H), 2,55 (m, 2H), 2,71 (m,2H), 3,00 až 3,60 (m,4H), 3,74 (s,3H), 4,59 (s,2H), 4,70 (s,2H), 5,63 (s,1 H), 6,97 (s,1 H), 7,32 (brs,1H), 7,54 (s,1 H), 7,78 (s,2H), 7,93 (s,1H)
,c 45 iF’ ď Nv s il í 00 °H HCI DMSO-d6: 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,01 (m,2H), 1,04 až 1,21 (m,2H), 1,37 (m,1H), 1,60 až 1,85 (m,8H), 2,05 (m,1H), 2,58 (m, 2H), 2,72 (m,2H), 3,00 až 3,60 (m,4H), 3,74 (s,3H), 4,59 (s,2H), 4,63 (s,2H), 5,62 (s,1H), 7,00 (s,1H), 7,33 (brs,1H), 7,55 (s,1 H), 7,75 (s,1H), 7,87 (s,1H), 8,19 (s,1H)
Tabuľka 10
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
46 v» Y ÄY ” ff CDCI3: 0,70 až 2,20 (m,14H), 2,49 (brs,3H), 2,60 až 4,20 (m,8H), 4,40 až 6,00 (m,4H), 6,70 až 7,50 (m,2H), 7,68 (s,3H)
134
j 47 / CF, /—N 1' O FiCXXa qqV (j DMSO-d6: 0,80 (t,J=7,3Hz,3H), 0,70 až 1,00 (m,2H), 1,00 až 1,20 (m,2H), 1,34 (m,1H), 1,60 až 1,80 (m,4H), 1,99 (m,2H), 2,12 (m,1H), 2,73 (t,J=7,4Hz,2H), 2,84 (t, J=7,3Hz,2H), 2,90 až 3,70 (m,4H), 3,54 (s,3H), 3,69 (s,3H), 4.58 (s,2H), 4,66 (s,2H), 5,58 (s,1H), 7,12 (s,1H), 7,36 (brs,1H), 7,49 (s,1H), 7,80 (s,2H), 7,92 (s,1 H)
48 ?F3 f^XcoXh HCI Ä 3 DMS0-d6: 0,70 až 1,00 (m,5H), 1,00 až 1,20 (m,2H), 1,34 1,60 až 1,80 (m,4H), 1,90 až 2,10 (m,3H), 2,73 (t,J=7,3Hz,2H), 2,85 (t,J=7,4Hz,2H), 2,90 až 4,20 (m,4H), 3,70 (s,3H), 4,59 (s,2H), 4,67 (s,2H), 5,59 (s,1H), 7,12 (s,1H), 7,40 (brs, 1 H), 7.50 (s, 1 H). 7,80 (s,2H), 7,92 (s,1 H)
49 7> rý Λ V 9 ncAA-A r fv'V /V' VJ CDCI3: 0,63 až 0.93 (m,2H), 0,89 (t,J=7,0Hz,3H), 1.12 až 1,42 (m,3H), 1.70 až 1,93 (m,4H), 2,04 (m,2H), 2,14 (m,1H), 2,68 (d,J=7,3Hz,2H), 2.70 až 2,92 (m,6H), 3,64 (s,3H), 3,73 (s,3H), 4.52 (s,2H), 4,54 (s,2H), 5,43 (s,1H), 7,01 (s,1H), 7.12 (s,1 H), 7,13 (s,1H), 7,72 (s,2H), 7,75 (s,1H)
135
DMSO-d6:
0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 0,80 až 1,00 (m,2H),
1,00 až 1,22 (m,2H), 1,37 (m,1H),
1,57 až 1,84 (m,4H), 1,92 až 2,12 (m,3H)
2.77 (t,J=8,0Hz,2H), 2,87 (t,J=7,3Hz,
2H), 3,00 až 3,55 (m,4H),
3,72 (s,3H), 4,63 (s,4H), 5,60 (s,1H),
7,16 (S, 1 H), 7,49 (brs,1 H), 7,52 (s,1H),
7.77 (s,1H), 7,89 (s,1H), 8,19 (s,1H)
Tabuľka 11
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (Ô hodnota, 300 MHz)
51 '^''Xí X' HCI j čr DMSO-dg: 0,55 až 2,20 (m,15H), 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H), 4,50 až 5,20 (m,4H), 6,91,7,07, 7,60 až 8,12 (m,5H)
52 cf3 ,ν-/ Λ iii i 0 Αχ. /A / ,-X NC -' X'/ X II] OH HCI DMSO-ds: 0,60 až 2,20 (m,15H), 2,40 až 3,80 4,15 (s, 3H), 4,00 až 5,20 (m,4H), 6,70 až 7,30, 7,60 až 8,40 (m,5H)
53 CF, )=N A V 9 F,CX^\ f ρΧθπ /χλΑΑ hcí (\ γ čr DMSO-ds: 0,60 až 1,40 (m,8H), 1,60 až 1,85 (m,4H), 1,85 až 2,15 (m,3H), 2,05 (s,3H), 2,50 až 3,00 (m,8H), 4,62 (s,2H), 4,68 (s,2H), 5,11 (s,1H), 6,93 (s,1H), 7,08 (s,1 H), 7,83 (S,2H), 7,99 (s,1H)
136
DMSO-de:
0,60 až 1,22 (m,7H), 1,30 (m,1H),
1,60 až 1,84 (m,4H), 1,87 až 2,15 (m,3H),
2,05 (s,3H), 2,40 až 3,00 (m,8H),
4,62 (s,4H), 5,10 (s,1H), 6,93 (s,1H),
7,08 (s,1H), 7,84 (s,1H), 7,93 (s,1 H),
8,24 (s,1H)
CDCI3:
1,11 (brt,J=6,9Hz,3H), 1,30 až 1,90(m, 4H), 2,13 (m,2H), 2,25 (m,2H), 2,83 až 3,0 (m,4H), 3,20 až 3,80 (m,4H), 3,60 (s,3H),
3.81 (s,3H), 4,77 (s,2H), 5,08 (brs,2H),
5,44 (s,1H), 7,16 (brs,1H), 7,17 (s,1H),
7,33 (S.1H), 7,7 3(s,1H), 7,77 (s,1H),
7.81 (s,1H)
Tabulka 12
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (β hodnota, 300 MHz)
56 CF \=N Λ v H01 CDCI3: 1,05 1,05 až 1,40 (m,2H), 1,42 až 1,96 (m,2H), 2,16 (s,3H), 2,16 2,27 (m,2H), 2,70 až 3,05 (m,4H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,79 (s,3H), 5,22 (s,2H), 7,08 (S,1H), 7,26 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,76 (s,2H)
137
57 !F’ A A T „e. A—T CDCI3: 1,08 (brt,J=6,9Hz,3H), 1,25 až 1,70 (m, 4H), 2,14 (m,2H), 2,38 (m,2H), 2,89 (t, J=7,3Hz,2H), 2,98 (t,J=7,OHz,2H), 3,30 až 4,00 (m,4H), 3,90 (s,3H), 4,71 (s,2H), 4,92 (s,2H), 5,49 (s,1H), 7,15 (s,1H), 7,36 (s,2H), 7,73 (s,1H), 7,77 (s,1H), 7,81 (s,1H)
58 9f3 J\ NVN ,Xq_ 1 /- f.c' '·-' rá r hci (f η p AJ 0 CDCIj: 0,97 (m,3H), 1,27 až 1,80 (m,4H), 2,13 (m,2H), 2,20 až 2,75 (m,2H), 2,82 (t, J=7,3Hz,2H), 2,97 (t,J=7,3Hz,2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,86 (s,3H), 4,80 (s,4H), 6,90 (s,1H), 7,30 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,73 (s,1H), 8,88 (s,1H)
59 9f3 ΓΛ A V 0 JX /*k / >X Ί < A oh HCI & DMSO-d6: 0,80 (t,J=7,0Hz,3H), 0,70 až 1,00 (m, 2H), 1,00 až 1,23 (m,2H), 1,40(m,1H), 1,58 až 1,82 (m,4H), 1,92 až 2,12 (m,3H), 2,74 (t,J=7,0Hz,2H), 2,86 (t,J=7,3Hz, 2H), 3,14 (m,2H), 3,31 (m,2H), 3,71 (s, 3H), 4,75 (s,2H), 4,80 (s,2H), 7,09 (s,1H), 7,46 (s,1H), 7,82 (s,2H), 7,93 (s,1H), 8,26 (s,1H)
138
CDCI3:
0,63 až 0,90 0,87 (t,J=7,0Hz,3H),
1,15 až 1,55 (m,3H), 1,70 až 1,95 (m,4H),
2,03 (m,2H), 2,16 (m,1H),
2,66 (d, J=7,0Hz,2H), 2,67 až 2,92 (m,6H),
3,77 (s,3H), 4,56 (s,2H), 4,79 (s,2H),
7,00 (s,2H), 7,67 (s,2H), 7,72 (s,1H), 7,75 (s,1H)
Tabulka 13
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
61 CF- I 3 / \ ÄY F3C'^^/N> f r-S COCI3: 0,90 (m,3H), 0,90 až 1,20 (m,2H), 1,32 až 1,70 (m,6H), 1,90 (m,1H), 2,06 (t,J=7,2Hz,2H), 2,46 (s,3H), 2,65 až 3,00 (m,8H), 4,68 (s,2H), 4,80 (s,2H), 6,94 (s,1H), 7,06 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,76 (S.1H)
62 y. Vt Ä V HCI ~Y°H čr 0 CDCI3: 1,02 (m,3H), 1,30 až 1,74 (m,4H), 2,15 (m,2H), 2,26 až 2,68 (m,2H), 2,88 (t, J=7,4Hz,2H), 2,98 (t,J=7,7Hz,2H), 3,20 až 4,40 (m,4H), 3,86 (s,3H), 4.79 (s,2H), 4,95 (s,2H), 7,02 (s,1H), 7,31 (S,1H), 7,72 (S,1H), 7,78 (s,1H), 7.80 (s,1H), 8,90 (s,1H)
139
63 FsC CFS -Ô- x j, ď HCl CDCI3: 1,12 (t,J=6,6Hz,3H), 1,30 až 2,00 (m,8H), 2,25 (m,2H), 2,67 (m,2H), 2,76 (m,2H), 3,20 až 3,80 (m,4H), 3,60 (s,3H), 3,95 (s,3H), 4,86 (s,2H), 5,33 (brs, 2H), 5,51 (d,J=2,3Hz,1H), 6,98 (brs, 1H), 7,11 (s,1H), 7,23 (d,J=2,3Hz,1H), 7,72 (s,3H)
^Ύ0-. 0
CDCh:
x 1,15 (t,J=6,9Hz,3H), 1,30 až 2,00 (m,8H),
CF, N-ä
A\ n3 HCl 2,27 (m,2H), 2,69 (m,2H), 2,77 (m,2H),
64 Aj- NC Λ r 3,20 až 3,80 (m,4H), 3,61 (s,3H),
(Γί Y°x 3,93 (s,3H), 4,86 (s,2H), 5,22 (brs,
L T 0 2H), 5,52 (d,J=2,5Hz,1H), 6,99 (brs,
1H), 7,08 (s,1H), 7,24 (d,J=2,5Hz,1H),
7,74 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 (s, 1H)
CDCh:
cf3 \ Ν-λ 1,04 (m,3H), 1,30 až 1,88 (m,8H),
νΔ HCl
M 2,42 (m,2H), 2,65 (m,2H), 2,80 (m,2H),
65 r 3,30 až 4,00 (m,4H),
Αι _/\,0Η
<Q 0 3,96 (s,3H), 4,70 (s,2H), 4,85 (s,2H),
u 5,52 (s,1H), 6,89 (s,1H), 7,26 (s,1H),
7,41 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,75 (s,1H)
140
Tabulka 14
Príklad 1 Štruktúrny vzorec NMR (Ô hodnota, 300 MHz)
CDC13:
x 1,08 (m,3H), 1,30 až 1,88 (m,8H),
CF3 O
HCI 2,38 (m,2H), 2,69 (m,2H), 2,81 (m,2H),
66 r 3,30 až 4,00 (m,4H),
A A 3,94 (s,3H), 4,74( s,2H), 4,90 (s,2H),
0 5,52 (s,1H), 6,94 (s,1H), 7,26 (S,1H),
A. J 7,44 (s,1H), 7,73 (s,1H), 7,78 (s,1H),
7,79 (s,1H)
DMSO-d6:
p A1 0,60 až 0,90 (m,2H), 0,80 (m,3H),
N^N I B ý=O o 1,00 až 1,20 (m,2H), 1,26 (m,1H),
67 1,55 až 1,80 (m,8H), 1,99 (m, 1 H),
AJ 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H),
U HC) 4,74 (s,4H), 6,73 (s,1 H), 6,85 (s,1H),
7,80 (s,2H). 7,95 (s,1H)
DMSO-d6:
CF, í 3 X 0,60 až 0,90 (m,2H), 0,82 (t,J=6,9Hz,3H),
N-^
68 A νο'ΆΑ- ΝγΝ ίχ:~ 1,00 až 1,40 (m,3H), 1,58 až 1,85 (m,8H), 2,02 (m,lH),
A 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H),
J HCI 4,68 (s,2H), 4,73 (s,2H), 6,72 (s,1H), 6,84 (s,1H), 7,80 (S,1H), 7,84 (s,1H) 8,19 (s,1H)
141
69 / CF, r- N 1 J t j < A y t HCI | i Y-^ DMSO-ds: 0,80 (m,3H), 0,80 až 1,00 (m,2H), 1,01 až 1,23 (m,2H), 1,42 (m,1H), 1,57 až 1,804 (m,8H), 2,04 (m,lH), 2,54 (m,2H), 2,71 (m,2H), 3,23 (m,2H), 3,43 (m,2H), 3,71 (s,3H), 4,73 (s,2H), 4,82 (s,2H), 6,93 (s,1H), 7,36 (S,1H>, 7,81 (s,2H), 7,93 (s,1 H), 8,30 (s,1H)
70 / CF3 i // x A. r i) t ° x ,Jk nc > III 0H íY^ CDCI3: 0,65 až 1,00 (m,2H), 0,87 (í,J=7,OHz,3H), 1,15 až 1,50 (m,3H), 1,65 až 2,00 (m,8H), 2,17 (m, 1 H), 2,58 (m,2H), 2,66 (d,J=7,3Hz,2H), 2,69 (m,2H), 2,80 (η,ΰ=7,0Ηζ,2Η), 3,77 (8,314), 4,56(s,2H), 4,73 (s,2H), 6,79 (S,1H), 6,82 (s,1H), 7,66 (s,2H), 7,72 (s,1H), 7,74 (s,1H)
Tabulka 15
Príklad
Štruktúrny vzorec
NMR (δ hodnota, 300 MHz)
DMSO-d6:
0,65 až 0,90 (m,2H), 0,81 (t,J=710Hz,3H),
1,00 až 1,25 (m,2H), 1,25 (m,1H),
1,58 až 1,80 (m,8H), 2,00 (m,1H),
2,05 (s,3H), 2,40 až 2,80 (m.8H),
4,5 9(s,2H), 4,68 (s,2H), 5,11 (s,1H),
6,75 (s,1H), 6,86 (s,1H), 7,82 (s,2H),
7,99 (s, 1 H)
142
72 cf3 Αν Aä NC < II OH AaA-A í T HCI DMSO-ds: 0,65 až 0,90 (m,2H), 0,82 (brt,J=6,9Hz, 3H), 1,00 až 1,30 (m,2H), 1,30 (m,1H), 1,60 až 1,82 (m,8H), 2,04 (m,1H), 2,05 (s,3H), 2,40 až 2,80 (m,8H), 4,59 (s,2H), 4,61 (s,2H), 5,09 (s,1H), 6,73 (s,1H), 6,85 (s, 1H), 7,82 (s,1H), 7,90 (s,1 H), 8,23 (s,1H)
73 z\. OH CF, N-N i 3 n \ X ΝγΝ AA r ” ff DMSO-dô: 0,70 až 1,70 (m, 11 H), 1,70 až 2,11 (m,3H), 2,60 až 3,00 (m,6H), 3,30 až 4,60 (m,6H), 4,71,4,77, 4,88, 4,97 (s,4H), 6,93, 7,06, 7,11, 7,74 (s,2H), 7,83, 7,97, 8,00, 8,03 (s,3H)
74 A A X V HCI f,c-Wn ď s CDCI3: 1,03 (m,3H), 1,20 až 1,86 (m,8H), 2,23 (m,2H), 2,62 (m,2H), 2,77 (m,2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 3,59 (s,3H), 3,80 (s,3H), 4,88 (s,2H), 5,02 (brs,2H), 6,96 (s,1H), 7,01 (brs,1H), 7,69 (s,3H), 8,39 (brs,1H)
75 A A Ä V HC! nc-AAa f iíY^A A-A ° CDCI3: 1.10 (m,3H), 1,20 až 1,86 (m,8H), 2,26 (m.2H), 2,65 (m,2H), 2,78 (m,2H), 3.10 až 4,00 (m,4H), 3,61 (s,3H), 3,80 (s,3H), 4,87 (s,2H), 5,16 (brs,2H), 7,02 (brs,1H), 7,02 (s,1H), 7,72 (s,2H), 7,79 (s,1H), 8,28 (brs,1H)
143
Tabuľka 16
Príklad Štruktúrny vzorec — NMR (δ hodnota, 300 MHz)
76 <rF3 N-y-N hci L· 1 m . F,C An^0H CDCIy 0,97 (m,3H), 1,30 až 1,90 (m,8H), 2,25 až 2,95 (m,2H), 2,60 (m,2H), 2,80 (m,2H), 3,20 až 4,50 (m,4H), 3,8 6(s,3H), 4,77 (s,2H), 4,78 (s,2H), 6,68 (s,1 H), 7,13 (s,1 H), 7,66 (s,2H), 7,75 (s,1H), 8,90 (brs,1H)
77 \ cf3 n-^ Νγ'Ν HCI η < CDCI3: 1,03 (m,3H), 1,30 až 1,90 (m,8H), 2,20 až 2,70 (m,2H), 2,66 (m,2H), 2.81 (m,2H), 3,20 až 4,40 (m,4H), 3,88 (s,3H), 4,78 (s,2H), 4,93 (s,2H), 6.81 (s,1H), 7,12 (s,1H), 7,71 (s,1H), 7,79 (s,2H), 9,01 (brs,1H)
76 ?f3 hci ay A A. /N. ✓ F3c^^ > Y Ύ’ CDCI3: 1,05 (m,3H), 1,12 až 1,90 (m,8H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (m,2H), 2,67 (m,2H), 2,76 (m, 2H), 3,25 (m,2H), 3,45 až 4,00 (m,2H), 4,82 (s,3H), 5,17 (brs,2H), 6,91 (brs,1H), 7,07 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,72 (s, 1 H)
79 A h X <y° HCi Á Jk /N. / nc - η ς JLy 0 CDCI3: 1,10 (m,3H), 1,13 až 1,90 (m,8H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (m,2H), 2,69 (m,2H), 2.77 (m,2H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4.78 (s,2H), 4,82 (s,1H), 5,16 (brs,2H), 6,93 (brs,1H), 7,05 (s,1H), 7,70 (s,1 H), 7,77 (s,2H)
144
CDCI3:
1,09 (m,3H), 1,27 (m,1H),
1,40 až 1,95 (m,7H), 2,28 (t,J=7,3Hz,2H),
2,60 (m,2H), 2,76 (m,2H), 3,30 (m,2H),
3,50 až 3,90 (m,2H), 4,17 (s,3H),
4,98 (brs,2H), 5,28 (brs,2H),
6,91 (brs,1H), 7,02 (s,1H), 7,71 (s,3H)
Tabulka 17
Príklad .. Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
81 9Fs HCI A v NC ΥγΝ·^\/~γ0Η σ 0 CDCI3: 1,00 až 1,43 (m,4H), 1,43 až 1,96 (m,7H), 2,30 (t,J=7,3Hz,2H), 2,63 (m,2H), 2,77 (m,2H), 3,32 (m,2H), 3,55 až 3,95 (m,2H), 4,17 (s,3H), 4.93 (s,2H), 5,29 (brs,2H), 6.94 (brs,1H), 7,02 (s,1H), 7,74 (s,2H), 7,80 (s,1H)
82 y. ,Αλ rrx /9 CDCi3: 0,62 až 0,92 (m,2H), 0,86 (t,J=7,0Hz,3H), 1,20 až 1,94 (m,7H), 2,07 (m,2H), 2,17 (m, 1 H), 2,49 (S,3H), 2,64 (d,J=7,0Hz,2H), 2,70 až 2,90 (m,6H), 4,58 (S,2H), 4,77 (S,2H), 6,98 (s,1H), 7,02 (s, 1H), 7,62 (s,2H), 7,73 (s,1H)
145
a Va CDCIS:
HCI 1,08 (m,3H), 1,40 až 1,80 (m,4H),
83 fA AA A? .A z-OH 2,32 (m,2H), 3,30 až 4,00 (m,4H), 3,90 (s,3H), 4,78 (s,2H), 5,12 (brs,2H),
.JU 0 5,54 (s,1H), 7,16 (s,1H), 7,33 (m,1H), 7,35 (s,1 H), 7,63 (m,1 H), 7,73 (s,3H)
CDCI3:
A Va A V 1,01 (m,3H), 1,33 až 1,70 (m,4H),
HCI 2,31 (t, J=7,0Hz,2H), 2,70 až 4,00 (m,4H),
84 f3c w. r 3,87 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,84 (s,2H),
A A/x/xA 5,53 (s,1H), 7,26 (s,1H), 7,46 (m, 1 H),
o 7,54 (s,1H), 7,60 (m,1H), 7,70 (s,2H), 7,74(s,1 H)
CDCI3:
cf3 \-λ NV* 1,05 (m,3H), 1,36 až 1,70 (m,4H),
HCI 2,31 (t,J=7,0Hz,2H), 2,60 až 4,00 (m,4H),
85 nA UA. r 3,84 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,82 (s,2H),
A Λ_/\ /-s-OH 5,49 (d,J=2,3Hz,1H), 7,23 (d,J=2,3Hz,
F3C^^ 0 1H), 7,39 (m,1H), 7,56 (s,1H), 7,58 (m,
1 H), 7,73 (s,1 H), 7,78 (s,2H)
146
Tabulka 18
Γ Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300MHz)
\ CDCIy
A ΝγΝ HCI 1,08 (m,3H),1,40 až 1,70 (m,4H),
86 FC 2,29 (m,2H), 3,10 až 3,80 (m,4H),
A y- 0 4,18 (s,3H), 4,90 (s,2H), 5,19 (s,2H),
M 7,34 (m,1H), 7,49 (s,1H), 7,60 (m,1H),
f3c
7,74 (s,3H)
DMSO-de:
A N. HC! 0,80 až 1,70 (m,7H), 1,42 (t,J=7,3Hz,3H),
87 „ÍXX r 1,80 až 2,24 (m,4H), 2,60 až 3,05, 3,30 až
Ä /A '·Χ/γΟΗ 4,20 (m,8H), 4,48 (q,J=7,3Hz,2H),
cY 0 4,55 až 5,10 (m,4H), 6,85 až 7,20, 7,60 až
8,13 (m,5H)
^OH DMSO-d6:
CF, N-N'
, S Y HCI 0,70 až 1,70 (m,7H), 1,84 až 2,22 (m,4H),
88 f a η r 2,60 až 3,00, 3,30 až 4,40 (m,8H),
a) 0 4,48 (t,J=5,4Hz,2H), 4,60 až 5,10 (m,4H),
(J 6,86 až 8,13 (m,5H)
DMSO-de-
CF, Ά 0,85 (brt,J=6,6Hz,3H), 1,18 až 1,50 (m,
Ä Y HCI 4H). 2,10 (t,J=7,0Hz,2H),
89 f]CWx M ζχρκ,ΟΗ íi 2,65 až 3,10 (m,4H), 4,14 (s,3H),
A 4,60 až 4,98 (m,4H), 6,90 (s,1H),
zYY 0
F,CO 7,05 až 7,45 (m,2H), 7,86 (s,2H),
7,94 (s,1 H)
147
Príklad Štruktúrny vzorec r—”.................................... —--------:-- NMR (ô hodnota, 300 MHz)
91 \ CF.. N-N X Ν-χ,Ν A y hci f/YY-A X o CDCI3: 1,06 (m,3H), 1,00 až 1,70 (m,5H), 1,86 (m, 1H), 2,11 (m,2H), 2,26 (t,J=6,9Hz,2H), 2,81 (t,J=7,2Hz,2H), 2,92 (t,J=7,5Hz, 2H), 3,00 až 3,40 (m,2H), 3,50 až 3,90 (m, 2H), 4,17 (s,3H), 4,98, 5,03 (brs,2H), 5,37 (brs,2H), 7,03 (brs,1H), 7,22 (s,1H), 7,67 (s,1H), 7,69 (s,2H)
92 cf3 y^ Á NyN HCI f,AY c YxiOH CDCI3: 0,96 (brs,6H), 1,10 (m,3H), 1,28 (m,1 H), 1,86 (m,1 H), 2,10 (m,2H), 2,18 (s,2H), 2,81 (t,J=7,4Hz,2H), 2,93 (t,J=7,4Hz,2H), 3,38 (m,2H), 3,78 (m,2H), 4,16 (s,3H), 4,99 (s,2H), 5,35 (s,2H), 7,10 (s,1H), 7,21 (s,1H), 7,69 (s,3H)
148
93 CF, N—f/ A v HCl pAn a DMSO-de: 0,56 až 1,45 (m,8H), 1,44 (t,J=7I2Hz,3H), 1,52 až 2,10 (m,7H), 2,50 až 3,80 (m,8H), 4,49 (q,J=7,2Hz,2H), 4,71 (s,2H), 4.79 (s,2H), 6,92 (s,1H), 7,08 (s,1H), 7.80 (s,2H), 7,95 (s,1H)
94 \ CF, N-N i 3 z u A ΝγΝ HCl Ja JL / Αν75ϊ°η Jj CDCI3: 1,00 až 2,00 (m,12H), 2,10 (m,1 H), 2,00 až 2,70 (m,3H), 2,80 (t,J=7,0Hz,2H), 2,93 (t,J=7,7Hz,2H), 3,10 až 4,00 (m,4H), 4,16 (s,3H), 5,00 (s,2H), 5,34 (brs,2H), 7,13 (s,1H), 7,22 (brs,1H), 7,67 (s,3H)
95 /-z°H cp 3 A v ° | 1 II f3c °H CDCl3: 0,67 až 0,90 (m,2H), 0,88 (t,J=7,0Hz,3H), 1,15 až 1,96 (m,7H), 2,04 (m,2H), 2,20 (m, 1 H), 2,66 (d,J=6,8Hz,2H), 2,70 až 2,92 (m,6H), 4,12 (m,2H), 4,59 (m,2H), 4,69 (s,2H), 4,86 (s,2H), 6,96 (s,1H), 7,04 (s,1 H), 7,64 (s,2H), 7,73 (s,1H)
Tabulka 20
Príklad Štruktúrn y vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
/ CF, N-N 1 3 II \ DMSO-de: 0,68 až 0,95 (m,2H), 0,90 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,24 (m,2H), 1,32 (m,1 H),
N U Γ H i 0 1,63 až 1,85 (m,4H), 2,02 (m,1H),
96 W'“ 2,80 (d,J=6,9Hz,2H), 2,89 (q,J=6,9Hz,
A 2H), 4,17 (s,3H), 4,80 (s,2H), 4,82 (s,
f3c^ HCl 2H), 7,22 (s,1H), 7,31 (d,J=8,0Hz,1H), 7,45 (d,J=8,0Hz,1H), 7,83 (s,2H), 7.95 (s, 1 H) j
149
97 / CF, N-N 1 3 ’í \ A V AAA CDCI3: 0,91 (t,J=7,0Hz,3H), 1,30 až 1,46 (m,2H), 1,46 až 1,65 (m,10H), 1,68 až 1,85 (m,4H), 2,23 (s,2H), 2,59 (m,2H), 2,71 (m,2H), 2,80 až 2,98 (m,4H), 4,18 (s,3H), 4,66 (s,2H), 4,76 (s,2H), 6,81 (s,1 H), 6,83 (s,1H), 7,67 (s,2H), 7,73 (s,1H)
98 \ 9F3 M y-γ N-yN hci 0 r,cΆκ y pA» F.CO DMSO-ds: 0,66 až 0,90 (m,2H), 0,85 (t,J=7,0Hz,3H), 1,00 až 1,40 (m,3H), 1,60 až 1,80 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 2,69 (m,2H), 2,81 (m,2H), 4,16 (s,3H), 4,80 (s,2H), 4,84 (s,2H), 6,90 (s, 1 H), 7,17 (m,1H), 7,29 (m, 1 H), 7,88 (s,2H), 7,96 (s,1H)
99 CF, N-N^ A, NyN o FiCix«. roA°H HC, Λ-AJ DMSO-de! 0,55 až 2,15 (m,17H), 1,44 (m,3H), 2,40 až 2,90 (m,6H), 3,36, 3,58 (m,2H), 4,49 (q,J=7,3Hz, 2H), 4,74 (s,2H), 4,93,4,95 (s,2H), 6,74,6,85, 6,90,7,55 (s,2H), 7,79 (s,1H), 7,95 (s,2H)
100 /x,OH <?F. A y Y y /A. 0H Af<A> HC1 XT DMSO-de: 0,55 až 2,15 (m,17H), 2,40 až 2,90 (m,6H), 3,34, 3,57 3,83 (m,2H), 4,49 (m,2H), 4,72,4,73 (s,2H), 4,91, 4,98 (s,2H), 6,75, 6,83, 6,92, 7,55 (s,2H), 7,80 (s,1H), 7,95 (s,2H)
150
Tabulka 21
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (Ô hodnota, 300 MHz)
101 Y r Q A/K/xX^OH aJ CDCI3: 0,90 až 1,65 (m,14H), 1,70 až 2,00 (m,3H), 2,10 (m,2H), 2,81 (t,J=7,3Hz, 2H), 2,93 (t,J=7,4H,2H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,18 (s,3H), 4,98 (brs,2H),5,37 (brs, 2H), 7,09 (brs,1H), 7,18 (s,1H), 7,68 (s,1 H}, 7,70 (s,2H)
102 ?p> h J)/ r CDCI3: 0,88 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 (s,6H), 1.52 (m,2H), 2,04 (m,2H), 2,13 (s,2H), 2,73 až 2,97 (m,8H), 3,77 (s,3H), 4.52 (s,2H), 4,57 (s,2H), 5,44 (s,1H), 7,01 (s,1H), 7,08 (s,1H), 7,11 (s,1H), 7,71 (s,3H)
103 y° A ď F c AYYvY j/ - ÉrN^Qr CDCI3: 0,98 (s,6H), 1,08 (m,3H), 1,31 (m,1H), 1,83 (m,1H), 2,10 (m,2H), 2,17 (s,2H), 2,50 (s,3H), 2,82 (m,2H), 2,93 (m,2H), 3,05 až 4,10 (m,4H), 4,94 (s,2H), 5,30 (s,2H), 7,07 (s,1H), 7,18 (brs,1H), 7,66 (s,3H)
104 \ CF, N-N Λ -v HC' F AA / c'-’-n f3co DMSO-d6: 0,88 (s,6H), 0,88 (m,3H), 1,32 (m,2H), 2,04 (s,2H), 2,60 až 3,70 (m,4H), 4,16 (s,3H), 4,84 (brs,2H), 4,86 (s,2H), 6,97 (s,1H), 7,07 až 7,60 (m,2H), 7,87 (S,2H), 7,97 (s,1H)
151
X
DMSO-ds:
0,89 (s,6H), 0,89 (m,3H), 1,35
2,05 (s,2H), 2,82 až 3,20 (m,4H),
4,17 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,82 (s,2H),
7,28 (s,1H), 7,29 (m,1H), 7,50 (d,
J=8,4Hz,1H), 7,81 (s,2H), 7,94 (s,1H)
Tabulka 22
OH
(Ô hodnota, 300 MHz)
0,75 až 1,10 (m,5H), 1,10 až 1,55 (m,3H),
1,60 až 2,00 (m,4H), 2,18 (m,1H),
2,80 až 3,60 (m,4H), 3,84 (s,3H),
4,73 (S.2H), 4,77 (s,2H), 5,42 (s,1H),
7,06 až 7,30 (m,3H), 7,19 (d,J=2,1Hz,1H),
7,73 (s,2H), 7,74 (s,1H)
DMSO-ds:
0,86 (s,6H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H),
1,33 (m,2H), 2,04 (s,2H), 3,20 až 3,55 (m, 4H) ,3,71 (s,3H), 4,70 (s,2H), 4,74 (s, 2H), 5,61 (d,J=2,1Hz,1H), 7,24 (s,1H), 7,39 (d,J=8,1Hz,1H), 7,53 (d,J=2,4Hz,
1H), 7,72 (m, 1 H), 7,83 (s,2H),
7,92 (s,1H)
CDC!3:
1,00 (s,6H), 1,15 (m,3H), 1,20 až 2,00 (m,
2H), 2,19 (s,2H), 2,48 (s,3H),
3,00 až 4,00 (m,4H), 4,94 (s,2H),
5,32 (s,2H), 7,10 (S,1H), 7,20 až 7,60 (m, 2H), 7,74 (s,1H), 7,77 (s,2H)
152
109 CF, 0-·/ Á HCI Ί v zX z\ zNx , ....... /a f3co r O oA DMSO-d5: 0,62 až 0,90 (m,2H), 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H), 1,28 (m,1H), 1,60 až 1,83 (m,4H), 2,00 (m,1H), 2,50 (s,3H), 2,67 (d,J=6,6Hz,2H), 2,80 (q,J=6,9Hz,2H), 4,73 (s,2H), 4,74 (s,2H) ,6,90 (s,1H), 7,18 (d, J=8,7Hz,1H), 7,29 (d,J=8,7Hz,1H), 7,86 (s,2H), 7,97 (s, 1 H)
DMSO-dô:
\ 0,85 (m,6H), 1,06 až 1,35 (m,4H),
CF, N-N I 3 1 M
χΚ NVzN HCI 1' H T 1,40 (m,2H), 2,09 (t,J=7,2Hz,2H),
110 Αή r 0 2,60 až 3,60 (m,4H), 4,16 (s,3H),
A— ΌΗ 4,78 (s,2H), 4,84 (s,2H), 6,93 (s,1 H),
f3cox^ 7,08 až 7,40 (m,2H), 7,87 (s,2H),
7,95 (s,1H)
Tabulka 23
| Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
111 'n 1 NyN HCI DMSO-ds: 1 0,57 až 2,14 (m,15H), 1,97 (d,J=6,6Hz, 2H), 2,40 až 3,80 (m,8H), 4,16 (s,3H), 4,60 až 5,20 (m,4H), 6,91,7,07, 7,60 až 8,10 (m,5H)
x 12 \ CF, N-H X ΝγΝ HCI DMSO-d6: 0,60 až 1,65 (m,13H) ,1,80 až 2,16 (m,4H), 2.60 až 4,30 (m,8H), 4,15 (s,3H), 4.60 až 5,10 (m,4H), 6,86 až 7,10, 7,64 až 8,10 (m,5H)
153
113 cf3 A Λ N o. ΤΊ HC, A r FlC 1 Γ vi ΥγΝ^^.Χ^0Η U DMSO-d6: 0,79 (s,6H), 0,96 (m,3H), 0,83 až 1,74 (m. 4H),1,82 až 2,16 (m,4H), 2,60 až 3,00 (m,6H), 3,40 až 3,78 (m,2H), | 4,14(s,3H),4,60až5,10(m,4H), \ 6,90 až 7,20, 7,60 až 8,07 (m,5H)
114 / CF. N-N j 1 H ' n v HCI fYNX7™ CDCí3: 0,69 (brs,6H), 0,95 (m,3H), 1,44 (m,2H), i 2,07 (brs,2H), 2,18 (m,2H), 2,50 až 3,40 (m,8H), 4,19 (s,3H), 4,81 (s,2H), 4,97 (brs,2H), 6,98 (s,1H), 7,10 (s,1 H), 7,71 (s,1H), 7,73 (s,2H)
115 A /V. Nrz N HCI ľ H 1 f3cJ^x--n> f ΑΎΟΗ f3cÁ DMSO-d3: 0,63 až 0,85 (m,4H), 0,83 (t,J=6,9Hz,3H), 1,22 (m,1H), 1,47 (m,1H), 1,45 až 1,73 (m,4H), 1,98 (d,J=6,7Hz, 2H), 2,67 (d,J=6,5Hz,2H), 2,79 (q, J=6,9Hz,2H), 4,15 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,81 (s,2H), 6,87 (s, 1 H), 7,15 (d, J=8,7Hz,1H), 7,26 (d,J=8,7Hz,1H), 7,84(s,2H),7,95(s,1H)
154
CDCI3:
x 0,88 (s,6H), 1,12 (m,3H), 1,27 (m,2H),
CF, N-N HCI
Λ v 1,57 (m,2H), 2,29 (m,2H),
117 F,C d. A. .N. -Z· . r ,M 0 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,19 (s,3H),
\\ J '^χ^'-^ΌΗ 4,99 (s,2H), 5,36 (s,2H), 7,26 (m,1H),
f3c^Y 7,52 (s,1H), 7,70 (m,1H), 7,74 (s,1H),
7,77 <s,2H)
DMSO-ds:
0,63 až 0,85 (m,4H), 0,87 (t,J=6,9Hz,3H),
\ 1,24 (m,1H), 1,47 (m, 1 H),
CF., N~N(
A N^N M Y HCI X o h Ú 1,40 až 1,73 (m,4H), 1,97 (d,J=6,9Hz,
118 F3C' \Az\ 1 2H). 2,76 (d,J=6,7Hz,2H), 2,86 (q,
JO \X ° J=6,9Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,77 (s,2H),
4,78 (s,2H),7,18(s,1H), 7,29 (d,
J=8,2Hz,1H), 7,45 (d,J=8,2Hz,1H),
7,78 (s,2H), 7,92 (s,1 H)
?p= CDCI3:
HCI 0,70 až 2,00 (m,13H), 3,00 až 3,85 (m,4H),
ΛΥ 3,36 (d,J=6,1Hz,2H), 4,17 (s,3H),
119 F,C' dAdk X Y OH
4,98 (s,2H), 5,37 (brs,2H),
yL 7,05 až 7,45 (m,2H), 7,14 (s,1H),
f3co^^ 7,74 (s, 1 H), 7,76 (s,2H)
x CF. N-N | -’ l 0 ΓΊ V -XJX-N. HCI CDCI3: 0,82 (brs,6H), 0,94 (m,3H), 0,80 až 1,75
(m,4H), 2,09 (m,2H), 2,21 (m,2H),
120 ΓΎ 'NYYdY^-0H 2,81 (m,2H), 2,90 (m,2H), 2,88 až 3,80 (m,
Y 4H) ,4,19 (s,3H), 4,60 až 5,90 (m,4H), |
7,14 (brs,2H), 7,70 (s,3H) |
155
Tabulka 25
[ Príklad Štruktúrny vzorec NMR (6 hodnota, 300 MHz)
\ CF3 HCl JL N^_ .N fsi Y i 0 λόύ F,CcJ'Y DMSO-d6: 0,65 až 0,85 (m,2H), 0,71 (t,J=7,2Hz,3H), 1,04 až 1,18 (m,2H), 1.18 až 1,37 (m,3H), 1.60 až 1,78 (m,4H), 1,99 (m,1H), 2.60 až 2,80 (m,4H), 4,14 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,82 (s,2H), 6,87 (s,1H), 7,15 (d,J=8,9Hz,1H), 7,29 (d,J=8,9Hz, 1H), 7,86 (s,2H), 7,96 (s,1H)
122 \ CF, N-N HCl t 3 i W 1 N.,N „tu. <rX f.coAA DMSO-de: 0,65 až 0,85 (m,2H), 0,74 (t,J=6,5Hz,3H), 1,05 až 1,20 (m,2H), 1,58 (m,1H), 1,60 (m, 1H), 1,62 až 1,80 (m,4H), 1,98 (m,1 H), 2,57 (d,J=7,1Hz,2H), 2,59 (d, J=7,9Hz, 2H), 4,14 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,85 (s, 2H), 6,86 (s,1H), 7,16 (d,J=8,8Hz,1H), 7,34 (d,J=8,8Hz,1H), 7,89 (s,2H), 7,98 (s, 1 H)
123 9f3 Y y y ° fA f Aí''''^2 FjCO^'^Y CDCI3: 0,70 až 0,90 (m,2H), 0,89 (t, J=7,0Hz,3H), 1,27 až 1,52 (m,3H), 1,71 až 1,86 (m,4H), 2,02 (m,1H), 2,69 (d,J=7,0Hz,2H), 2,84 (q,J=7,0Hz,2H), 4,20 (s,3H), 4,69 (s,2H), 4,83 (s,2H), 5,19 (s,1H), 5,33 (s,1H), 6,96 (s,1H), 7,06 (d, J=8,8Hz,1H), 7,13 (d,J=8,8Hz,1H), 7,66 (s,2H), 7,76 (s,1H)
156
124 F 11 F.,C \ N-N v N λ XN T 0 Á., X- N J H ----------------—---— 1 CDCI3: j 0,67 až 0,90 (m,2H), 0,89 (t,J=7,0Hz,3H), | 1,22 až 1,50 (m,3H), 1,72 až 1,82 (m,4H), 1,92 (m,1H), 2,68 (d,J=7,0Hz,2H), 2,79 (d,J=4,7Hz,3H), 2,83 (q,J=7,0Hz, 2H), 4,20 (s,3H), 4,68 (S,2H), 4,82 (s,2H), 5,34 (m,1H), 6,96 (s,1H), 7,06 (d,J=8,6Hz,1H), 7,12 (d,J=8,6Hz, 1H), 7,65 (s,2H), 7,75 (s,1H)
CDCI3:
0,70 až 0,85 (m,2H), 0,88 (t,J=7,0Hz,3H),
cp 3 h 1,30 až 1,70 (m,5H), 1,70 až 1,82 (m,2H),
1 H ΝγΝ O n 2,38 (m,1H), 2,67 (d,J=7,0Hz,2H),
12 5 -“Ί r r i | 2,85 (q,J=7,0Hz,2H), 2,92 (s,3H),
íV^ J 1 3,00 (s,3H), 4.20 (s,3H), 4,67 (s,2H),
f3co 4,82 (s,2H), 6,96 (s,1H), 7,07 (d,
J=8,8Hz,1H), 7,13 (d,J=8,8Hz,1H),
7,66 (s,2H), 7,74 (s,1H)
Tabulka 26
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz, DMSO-dg)
Cl cf3 rS ί^Ί o 0,70 až 1,00 (m,2H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H), 1,05 až 1,30 (m,2H), 1,36 (m,1H), 1,65 až 1,90 (m,4H), 2,04 (m,1H), 2,76 (d, J=6,6Hz,2H), 2,88 (q,J=6,9Hz,2H),
12 6 r n x 4,72 (s,2H), 4,91 (s,2H), 6,64 (d,
J=9,0Hz,2H), 6,94 (s,1 H), 7,13 (d,
F3CO’H hci J=9,0Hz,2H), 7,13 (d,J=9,0Hz,lH), 7,32 (d,J=9,0Hz,1H), 7,89 (s,2H), 7,99 (s,1H)
157
127 Γ3 í] 9 | I 0 F,COX HC1 0,75 až 0,95 (m,2H), 0,90 (t,J=7,0Hz,3H), 1,06 až 1,25 (m,2H), 1,34 (m, 1 H), 1,70 až 1,83 (m,4H), 2,02 (m,1H), 2,12 (s, 3H), 2,74 (d,J=7,0Hz,2H), 2,89 (q, J=7,0Hz,2H), 4,65 (s,2H), 4,84 (s,2H), 6,52 (d,J=8,6Hz,2H), 6,90 (d,J=8,6Hz, 2H), 6,96 (s,1H), 7,16 (d,J=8,8Hz,1H), 7,29 (d,J=8,8Hz,1H), 7,88 (s,2H), 7,96 (s, 1 H) j
128 r ex 1) 0 p aA« ./yMJ F3C</^ HC1 0,75 až 0,95 (m,2H), 0,90 (t,J=6,9Hz,3H), 1,06 až 1,25 (m,2H), 1,33 (m,1H), 1,66 až 1,82 (m,4H), 2,01 (m.lH), 2,12 (s, 3H), 2,74 (d,J=5,3Hz,2H), 2,86 (q, J=6,9Hz,2H), 4,67 (s,2H), 4,86 (s,2H), 6,41 (m,1H), 6,46 (s,1H), 6,47 (m,1H), 6,95 (s,1 H), 6,97 (m,1H), 7,17 (d, J=8,3Hz,1H), 7,30 (d,J=8,3Hz,1H), 7,88 (s,2H), 7,96 (s, 1 H)
129 / Cl N-N Λ v i rnÄ°H JvMJ f3co^ hci 0,68 až 0,90 (m,2H), 0,86 (t,J=6,9Hz,3H), 1,07 až 1,23 (m,2H), 1,31 (m,1H), 1,62 až 1,85 (m,4H), 2,03 (m,1H), 2,69 (d, J-5,1Hz,2H), 2,82 (q,J=6,9Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,61 (s,2H), 4,72 (s,2H), 6,90 (s,1H), 7,17 (d,J=8,3Hz,1H), 7,22 (s,2H), 7,28 (d,J=8,3Hz,1H), 7,46(5,1 H)
158
130
0,62 až 0,85 (m,2H), 0,83 (t,J=6,7Hz,3H),
1,03 až 1,19 (m,2H), 1,27 (m,1H),
1,60 až 1,78 2,00 (m,1H), 2,30 (s,
3H), 2,66 (d,J=6,1Hz,2H), 2,78 (q,
J=6,7Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,66 (s,2H),
4,71 (s,2H), 6,89 (s,1 H), 7,16 (d,
J=8,1Hz,1H), 7,27 (d,J=8,1Hz,1H), 7,29 (S-1H)’7·31 <S’1H), 7,39 (s,1H) j
Tabulka 27
Príklad Štruktúrny vzorec NMR {S hodnota, 300 MHz, DMSO-dg)
131 / Cl A X F- 0H ρ,οο-Ύ HCI 0,67 až 0,85 (m,2H), 0,85 (t,J=6,9Hz,3H), 1,05 až 1,22 (m,2H), 1,30 (m,1H), 1,60 až 1,80 (m,4H), 2,01 (m,1H), 2,68 (m,2H), 2,81 (q,J=6,9Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,71 (s,2H), 4,74 (s,2H), I 6,89 (s,1H), 7,18 (d,J=8,4Hz,1H), 7,28 (d,J=8,4Hz,1H), 7,50 (s,1 H), 7,56 (s,1 H), 7,70 (s,1 H)
132 / CF, N—N A Y oJXs CO OH F3CO'^^ HCI 0,67 až 0,85 (m,2H), 0,85 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 až 1,20 (m,2H), 1,29 (m,1H), 1,62 až 1,80 (m,4H), 2,00 (m,1H), 2,79 (d,J=6,3Hz,2H), 2,81 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,14 (s,3H), 4,79 (s,2H), 4,85 (s, 2H), 6,90 (s,1H), 7,16 (d,J=8,8Hz,1H), 7,27 (d,J=8,8Hz,1H), 8,02 (s,1H), 8,33 (s,1 H), 8,35 (s,1 H)
159
1 1 \ CF, N—N Λ v - íj 0 T fY-o F 0,55 až 0,80 (m,4H), 0,80 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 až 1,32 (m,2H), 1,47 až 1,78 (m,4H), 2,61 (d,J=6,6Hz,2H), 2,75 (q,J=6,9Hz, 2H), 3,11 (d,J=6,3Hz,2H), 4,17 (s,3H), 4,78 (s,2H), 4,81 (s,2H), 7,01 (s,1H), 7,35 (s,1H), 7,81 (s,2H), 7,95 (s,1H)
134 \ CF, N-N Y n'Yn HCI Άγ rn-Y A/NYY ° V 0 7 fY-o F 0,60 až 0,80 (m,4H), 0,78 (t,J=6,9Hz,3H), 1.15 (m, 1 H), 1,45 (m,1H), 1,45 až 1,68 (m, 4H), 1,97 (d,J=6,8Hz,2H), 2,58 (d, J=6,5Hz,2H), 2,72 (q, J=6,9Hz,2H), 4.15 (s,3H), 4,75 (s,2H), 4,79 (s,2H), 7,00 (s,1H), 7,34 (s,1H), 7,79 (s,2H), 7,93 (s,1H)
135 X cf3 n-n Y^ Ý N HCI 0 Fŕlx WA F3COx^Y 0,56 až 0,75 (m,4H), 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 1,02 (πί,1Η), 1,22 (m,1H), 1,30 (m,2H), 1,45 až 1,70 (m,4H), 2,12 (d,J=7,6Hz,2H), 2,65 (m,2H), 2,79 (m,2H), 4,15 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,80 (s,2H), 6,89 (s,1H), 7,15 (d,J=8,1Hz,1H), 7,26 (d,J=8,1Hz, 1H),7,84(s,2H),7,96(s,1H) |
Tabuľka 28
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
136 / N'ťN HC, F7X CDCI3: j 0,70 až 0,92 (m,2H), 1,06 (m,3H), 0,94 až 1,17 (m,2H), 1,36 (m,1H), 1,47 (m, 1H), 1,61 až 1,82 (m,4H), 3,19 (m,2H), 3,37 (m,2H), 3,38 (d,J=6,0Hz,2H), 4,19 (s,3H), 4,94 (s,2H), 5,22 (brs,2H), 7,06 (brs,1H), 7,08 (s,1H), 7,73 (s,3H)
160
137 1 CF., N-r/ óí: ŕ J o Y Ύ° r F F rxnr HCI CDCI3: 0,70 až 1,18 (m,4H), 1,03 (m,3H), 1,45 (m,lH), 1,55 až 1,82 (m,5H), 2,16 (d, J=6,7Hz,2H), 3,07 (m,2H), 3,24 (m,2H), 4,19 (s,3H), 4,89 (s,2H), 5,11 (s,2H), 7,02 (brs,1H), 7,03 (s,1H), 7,72 (s,2H), 7,75 (s,1H)
/ CDCI3:
cf3 ri
A ΝΎ r ii t 0,70 až 1,20 (m,4H), 1,00 (m,3H),
138 JA J1 fsj F>c r co'-'r 1,30 až 2,40 (m,8H), 2,97 (m,2H), 3,14 (m,
2H), 4,20 (s,3H), 4,85 (s,2H), 5,04 (s,
? 1 F7x° F F F HCI 2H), 5,39 (s,2H), 6,98 (brs, 1 H), 6,99 (s,1H), 7,70 (s,2H), 7,75 (s,1H)
CDCI3:
X 0,70 až 1,10 (m,4H), 1,00 (m,3H),
1 3 í v rA nyn HCI 1,33 až 1,82 (m,6H), 2,75 až 3,40 (m,4H),
139 AJA-<k f>c > CO'·' 3,10 (d,J=6,0Hz,2H), 3,28 (s,3H),
o 4,18 (s,3H), 4,82 (s,2H), 5,08 (brs,2H),
F3coxÁ^ 7,04 (s,1H), 7,06 až 7,30 (m,2H),
7,70 (s,2H), 7,74 (s,1H)
DMSO-d6:
x CF, N-N 0,55 až 0,85 (m,4H). 0,85 (t,J=6,9Hz,3H),
1,05 až 1,35 (m,4H), 1,40 až 1,80 (m,4H),
Ay HCI
CO'·^ 2,68 (d,J=6,6Hz,2H), 2,81 (q,J=6,9Hz,
140 F;CYAYx. 2H), 3,36 (d,J=6,9Hz,2H), 4,17 (s,3H),
jCy 4,79 (s,2H), 4,81 (S,2H), 6,89 (s,1H),
F3CO
7,16 (d,J=8,7Hz,1H), 7,28 (d,J=8,7Hz,
1H), 7,86 (s,2H), 7,97 (s,1 H)
161
Tabulka 29
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
141 /' CF, N—N I 3 U \ Ä y F.jC YY\/Y γγγΗ h3CAy hcí CF, CDCI3: 0,65 až 0,95 (m,2H), 0,95 až 1,25 (m,2H), 1,06 (m,3H), 1,25 až 1,95 (m,6H), 2,38 (s,3H), 3,05 až 3,70 (m,4H), 3.35 (m,2H), 4,19 (s,3H), 4,96 (s,2H), 5,34 (brs,2H), 7,26 (s,1H), 7.36 (brs,1H), 7,74 (s,3H)
142 l y y^ ho A v γ.·^Υ r o.....VH A 0 CH, DMSO-d6: 0,63 až 0,90 (m,4H), 0,89 (t,J=619Hz,3H), 1,29 (m,1H), 1,50 (m, 1 H), 1,45 až 1,80 (m, 4H). 2,00 (d,J=6,6Hz,2H), 2,33 (s,3H), 2,77 (d,J=6,6Hz,2H), 2,88 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,17 (S,3H), 4,77 (s,4H), 7,14 (s,1H), 7,16 (s, 1 H), 7,78 (s,2H), 7,93 (s,1H)
143 / CF, N-N f 3 17 i A v „tcV HCI cf3 CDCIa: 0,70 až 0,95 (m,2H), 0,95 až 1,32 (m,2H), 1,07 (m,3H), 1,35 až 1,95 (m,6H), 2,12 (d,J=6,7Hz,2H), 2,38 (s,3H), 3,34 (m,2H), 3,50 (m,2H), 4,18 (s,3H), 4,99 (s,2H), 5,36 (s,2H), 7,22 (s,1H), 7,38 (brs,1H), 7,73 (s,1H), 7,76 (s,2H)
162
CDCI3:
\ A ,NA ± NVN Γ i ' r- .•'.„.OH FC ArCU 0,68 až 0,95 (m,4H), 0,87 (t,J=6,9Hz,3H), |
144 1,27 (m,1H),1,50až1,85(m,7H), 2,67 (d,J=6,5Hz,2H), 2,81 (q,J=6,9Hz, 2H). 4,17 (s,3H), 4,67 (s,2H), 4,81 (s,2H), 6,92 (s,1H), 7,03 (d, J=8,4Hz,1H), 7,10 (d,J=8,4Hz,1H), 7,62 (s,2H), 7,73 (s, 1 H)
DMSO-d6:
0,66 až 0,85 (m,2H), 0,83 (t,J=6,9Hz,3H),
/ Br N-N 1,04 až 1,22 (m,2H), 1,29 (m,1H),
145 Λ A f.c-AVn p pl Aaaj 1,60 až 1,82 (m,4H), 2,00 (m,1H), 2,66 (d,J=6,7Hz,2H), 2,79 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,13 (S,3H), 4,69 (s,2H),
.co'^a HC1 4,72 (s,2H), 6,87 (s, 1 H), 7,15 (d,
J=8,3Hz,1H), 7,26 (d,J=8,3Hz,1H),
7,52 (s,1 H), 7,68 (s,1H), 7,80 (S,1H)
Tabulka 30
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
DMSO-ds:
\ 0,57 až 0,80 (m,4H), 0,84 (t,J=7,2Hz,3H),
A N--N 1,05 až 1,35 (m,2H), 1,47 až 1,75 (m,4H),
146 A HCI 2,67 (d,J=6,6Hz,2H), 2,79 (q,J=7,2Hz,
F.A''A U r fY°H aA/ 2H), 3,11 (d,J=6,0Hz,2H), 4,17 (s,3H),
B.A 4,76 (s,2H), 4,82 (s,2H), 7,11 (S,1H),
7,12 (d,J=8,4Hz,1H), 7,35 (d,J=8,4Hz,
1H), 7,86 (s,2H), 7,99 (s,1H)
163
14 7 cf3 Ά Jv N^ZN HCI A r;A Br'·''''-^ DMSO-d5: 0,60 až 0,90 (m,4H), 0,84 (t,J=6,9Hz,3H), 11,23 (m,1H), 1,40 až 1,75 (m,5H), 1,99 (d,J=6,9Hz,2H), 2,66 (d,J=6,6Hz, 2H), 2,78 (q,J=6,9Hz,2H), 4,17 (s,3H), 4,76 (s,2H), 4,82 (s,2H), 7,11 (s,1H), 7,13 (d,J=8,4Hz,1H), 7,36 (d,J=8,4Hz, 1 H), 7,86 (s,2H), 7,98 (s, 1 H)
14 8 \ CF, N-N I N ’n HCI cr-M DMSO-d5: 0,55 až 0,75 (m,4H), 0,81 (t,J=6,7Hz,3H), 1,09 (t,J=7,5Hz,3H), 1,15 (m,1H), 1,22 (m, 1 H), 1,50 až 1,69 (m,4H), 2,53 až 2,68 (m,4H), 2,76 (q,J=6,7Hz,2H), 3,08 (d,J=6,1Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,70 (s,2H), 4,77 (s,2H), 6,92 (s,1H), 7,08 (s,1H), 7,80 (s,2H), 7,94 (s,1H)
14 9 OMe <?p 3 ífS ;il V 0 FSC > 1 f 1 0H JL J HCI FXCT '-' DMSO-d5: 0,72 až 1,00 (m,2H), 0,91 (t>6,9Hz,3H), 1,02 až 1,35 (m,2H), 1,33 (m,1H), 1,69 až 1,87 (m,4H), 2,03 (m,1H), 2,76 (d, J=6,6Hz,2H), 2,86 (q,J=6,9Hz, 2H), 3,62 (s,3H), 4,61 (s,2H), 4,82 (s, 2H), 6,60 (d,J=9,0Hz,2H), 6,73 (d, J=9,0Hz,2H), 7,06 (s,1H), 7,18 (d, J=8,4Hz,1H), 7,31 (d,J=8,4Hz,1H), 7,91 (s,2H), 7,97 (s,1 H)
164
CDCI3:
0,60 až 1,80 (m,13H), 2,12 (s,3H),
2,60 až 4,00 (m,4H), 3,05 (m,2H),
3,84 (S.3H), 4,16 (s,3H), 4,17 (s,2H),
4,87 (brs,2H), 6,56 (brs,1H),
7,10 (brs, 1 H), 7,67 (s,3H)
Tabulka 31
| Príklad Štruktúrny vzorec NMR (Ô hodnota, 300 MHz)
s 151 / CF3 n-n A NyN f,c'A<An^ ¢- νγ-γ0 /y hci cdci3.· 0,65 až 1,85 (m,10H), 1,03 (m,3H), 2,09 (m,2H), 2,15 (s,3H), 2,27 (s,3H), 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,15 (s,3H), 4,93 (s,2H), 5,34 (s,2H), 6,90 (s,1H), 7,10 (s,1 H), 7,69 (s,3H)
152 \ CF, N-N Λ M HCI r ζγγΗ Α'··Α 0 F^CS^^ DMSO-de: 0,60 až 0,90 (m,4H), 0,89 (t,J=6,9Hz,3H), 1,27 (m,1H), 1,35 až 1,75 (m,5H), 1,99 (d,J=6,6Hz,2H), 2,77 (d, J=6,9Hz, 2H), 2,88 (q,J=6,9Hz,2H), 4,16 (s,3H), 4,77 (s,2H), 4,80 (s,2H), 7,26 (d, J=7,8Hz,1H), 7,28 (s,1H), 7,49 (d, J=7,8Hz,1H), 7,85 (s,2H), 7,97 (s,1H)
153 X CF, N-N A ýxN HCI Ax r p.-VH ,αλΑ ° A 1 DMSO-d6: 0,61 až 0,80 (m,4H), 0,81 (t,J=6,3Hz,3H), 1,09 (t,J=7,4Hz,3H), 1,22 (m,1H), 1,45 (m,1H), 1,45 až 1,67 (m,4H), 1,96 (d,J=6,7Hz,2H), 2,52 až 2,67 (m,4H), 2,76 (q,J=6,3Hz,2H), 4,14 (s,3H), 4,70 (s,2H), 4,77 (s,2H), 6,93 (S,1H), 7,08 (s,1H), 7,80 (s,2H), 7,93 (s, 1H)
165
154 Y A hcí A NvN »,AM <γ-γΟΗ ααΎΥ o FCÁJ f3c DMSO-d5: 0,66 až 0,83 (m,4H), 0,71 (t)J=7,4Hz,3H), 1,20 až 1,38 (m,3H), 1,47 (m,1H), 1,45 až 1,70 (m,4H), 1,97 (d,J=6,7Hz,2H), 2,70 až 2,83 (m,4H), 4,14 (s,3H), 4,76 (s,2H), 4,79 (s,2H), 7,19 (s,1H), 7,30 (d,J=8,3Hz,1H), 7,45 (d,J=8,3Hz, 1H),7,79 (s,2H), 7,93 (s,1 H)
1 155 z CF. N—N Ä v ν-ΤΑγ r pj VH A»V\/ 0 /V HCI OMe CDCI3: 0,66 až 1,87 (m,10H), 1,04 (m,3H), 2.11 (s,3H), 2,15 (m,2H), 3,00 až 3,80 (m, 4H), 3,85 (s,3H), 4,16 (s,3H), 4,93 (s,2H), 5,30 (s,2H), 6,55 (s,1H), 7.11 (s,1H),7,66(s,3H)
Tabulka 32
| Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
DMSO-de:
\ CF. N—N | 3 I v 0,60 až 0,85 (m,2H), 0,83 (m,3H),
HCI 1,00 až 1,18 (m,2H), 1,28 (m,1H),
156 xík N-yN 1,58 až 1,80 (m,4H), 1,99 (m,1H),
,·Αυ 2,65 (m,2H), 2,79 (m,2H), 3,47 (m,2H),
4,16 (s,3H), 4,76 (s,2H), 4,78 (s,2H), 7,08 (s,1H), 7,19 (s,2H), 7,85 (s,2H), 7,97 (s,1H)
166
157 \ CF, Ν~Ν X Ν.χ ,ν γίι r HCI fJ p ,VH DMSO-ds: 0,65 až 0,83 (m,4H), 0,70 (t,J=7,4Hz,3H), 1,22 až 1,38 (m,3H), 1,41 až 1,73 (m,5H), 1,97 (d,J=6,9Hz,2H), 2,30 (s,3H), 2,68 až 2,83 (m,4H), 4,14 (s,3H), 4,73 (s,2H), 4,75 (s,2H), 7,12 (s,2H), 7,75 (s,2H), 7,91 (S,1H)
f3c' .-Ά í
DMSO-ds:
0,60 až 0,85 (m,4H), 0,73 (t,J=7,1 Hz,3H),
CF, N-N i 3 ! υ HCI 1,15 až 1,38 (m,3H), 1,40 až 1,73 (m,5H),
Aa nvn
H 1 1,99 (d,J=6,7Hz,2H),
| 158 F,C' Azx/n\ r ΛΎ0
Aa 1 I ii Λ,/ΧΖ 0 2,57 až 2,80 (m,4H), 4,16 (s,3H),
ľ f3coAa 4,79 (s,2H), 4,83 (s,2H), 6,90 (s,1H),
7,16 (d,J=8,1Hz,1H), 7,32 (d,J=8,1Hz,
1H), 7,87 (s,2H), 7,98 (s,1H)
DMSO-ds:
0,70 až 0,98 (m,2H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H),
1,09 (t,J=7,5Hz,3H), 1,00 až 1,25 (m,2H),
r 1,34 (m,1H), 1,66 až 1,88 (m,4H),
ľ- o HCI 2,04 (m,1H), 2,44 (q,J=7,5Hz,2H),
159 ι Ί T A A. .N. 0 A /A 2,76 (d,J=6,1Hz,2H), 2,88 (q,J=6,9Hz,
F,C XZ '-A A ý f ] 0H
Ax ^-νά^α 2H), 4,67 (s,2H), 4,86 (s,2H),
J 6,56 (d,J=8,7Hz,2H), 6,95 (d,J=8,7Hz,
2H), 6,99 (s,1H), 7,18 (d,J=8,4Hz,1H),
7,31 (d,J=8,4Hz,1H), 7,91 (s,2H),
_ 7,97 (s,1H)
167
DMSO-ds:
0,67 až 0,90 (m,2H), 0,86 (t,J=6,9Hz,3H),
1,05 až 1,30 (m,2H), 1,30 (m,1H),
1,64 až 1,85 (m,4H), 2,03 (m,1H),
2,70 (d,J=6,6Hz,2H), 2,83 (q,J=6,9Hz,
2H), 4,15 (s,3H), 4,77 (s,4H),
6,92 (s,1H), 7,18 (d,J=8,4Hz,1H),
7,29 (d,J=8,4Hz,1H), 7,88 (s,1H),
7,98 (s, 1 H), 8,23 (s,1H)
Tabulka 33
Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz)
161 CF3 [ίΊ Δ Ψ 1ΛΑ F,C f Y A OH CDCIy. 0,70 až 1,00 (m,2H), 0,95 (t,J=7,2Hz,3H), 1.10 až 1,50 (m,3H), 1,70 až 2,00 (m,4H), 2.10 (s,3H), 2,19 (m,1H), 2,74 (d, J=6,9Hz,2H), 2,86 (q,J=7,2Hz,2H), 4,68 (s,2H), 4,70 (s,2H), 4,93 (s,1H), 5,25 (s,1H), 6,60 (d,J=8,7Hz,2H), 7,06 (S,1H), 7,08 (d,J=8,7Hz,1H), 7,18 (d,J=8,7Hz,1H), 7,34 (d,J=8,7Hz, 2H), 7,70 (s,2H), 7,79 (s, 1 H)
168
162 CF, [ΤΑ j J 11 ! 2 HCI í i yy JXzn. Υ,^ζ- oh f3JO DMSO-dg: 0,70 až 0,95 (m,4H), 0,91 (t,J=6,9Hz,3H), 1,27 (m,1H), 1,42 až 1,80 (m,5H), 2,02 (d,J=6,9Hz,2H), 2,14 (s,3H), 2,76 (d,J=6,1Hz,2H), 2,87 (q,J=6,9Hz, 2H), 4,66 (s,2H), 4,86 (s,2H), 6,54 (d, J=8,7Hz,2H), 6,92 (d,J=8,7Hz,2H)1 6,98 (s,1H), 7,17 (d,J=8,1Hz,1H), 7,31 (d,J=8,1Hz,1H), 7,89 (s,2H), 7,97 (s,1H)
163 x py A v aaá r .' V-..ľoH ΑΆΑ ° F3COA HCI DMSO-ds: 0,62 až 0,84 (m,4H), 0,83 (t,J=6,9Hz,3H), 1,22 (m,1H), 1,39 až 1,73 (m,5H), 1,99 (d,J=6,7Hz,2H), 2,47 (s.3H), 2,67 (d,J=6,1Hz,2H), 2,79 (q,J=6,9Hz, 2H),4,73 (s,4H), 6,90 (s,1H),7,17 (d, J=8,4Hz,1H), 7,29 (d,J=8,4Hz,1H), 7,85 (s,2H), 7,98 (s,1H)
164 X p! A N<yN HC| Jl X. ,-\^0H f3c^^/ -> f <Α· γ JE ’ DMSO-ds: 0,65 až 0,90 (m,4H), 0,88 (t,J=6,9Hz,3H), 1,29 (m,1H), 1,42 až 1,78 (m,5H), 2,00 (d,J=6,7Hz,2H), 2,34 (s,3H), 2,50 (s,3H), 2,76 (d,J=6,9Hz,2H), 2,85 (q,J=6,9Hz,2H), 4,68 (s,4H), 7,12 (s,1H), 7,14 (s,1H), 7,75 (s,2H), 7,94 (S,1H)
169
DMSO-de:
0,65 až 0,83 (m,4H), 0,70 (t,J=7,5Hz,3H),
1,22 až 1,37 (m,3H), 1,40 až 1,70 (m,5H),
1,97(d,J=6l7Hz,2H),2,31 (s,3H),
2,46 (s,3H), 2,67 až 2,80 (m,4H),
4,66 (s,4H), 7,11 (s,2H), 7,73 (s,2H),
7,92 (s,1H)
Tabulka 34
| Príklad Štruktúrny vzorec NMR (δ hodnota, 300 MHz) ..........................
1 1 I 166 CY ,Ν-V Ä V j AaA/ 0 ρ,Αγ CDCI3: 0,76 (t,J=7,4Hz,3H), 0,77 až 0,90 (m,4H), 1,30 až 1,42 (m,4H), 1,42 až 1,75 (m,5H), 2,17 (d,J=6,4Hz,2H), 2,38 (s,3H), 2,74 (d,J=7,0Hz,2H), 2,77 (m,2H), 4,19 (s,3H), 4,62 (s,2H), 4,79 (s,2H), 6,92 (s,1H), 7,25 (s,1H), 7,57 (s,2H), 7,70 (s,1H)
167 cf3 A γ YL y ,·’*\Χ·ΟΗ f3c η γ ry Y Y JJ 0 cf3 CDCI3: 0,65 až 1,00 (m,4H), 0,88 (t,J=7,0Hz,3H), 1,31 (m,1H), 1,57 až 1,77 (m,5H), 2,17 (d,J=6,7Hz,2H), 2,30 (s,3H), 2,68 (d,J=7,0Hz,2H), 2,83 (q,J=7,0Hz, 2H),4,20 (s,3H), 4,68 (s,2H), 4,85 (s,2H), 6,98 (s,1H), 7,33 (s,1H), 7,63 (s,2H), 7,74 (s,1H)
170
/ CF, N-N l 3 CDCI3: 0,75 až 1,30 (m,4H), 1,05 (m,3H),
íí> Y 1,32 až 1,85 2,13 (d,J=6,5Hz,2H), |
168 2,50 (s,3H), 2,80 (s,3H),
lj 3,00 až 4,00 (m,4H), 4,18 (s,3H),
F;CY J MsOH 4,02 (s,2H), 4,97 (s,2H), 7,20 (s,1H),
7,38 (s,1 H), 7,77 (s,3H)
CDCI3:
0,70 až 1,00 (m,4H), 0,92 (t,J=7,0Hz,3H),
/ 1,24 (t,J=7,1Hz,3H), 1,36 (m,1H),
Y ZY
Ä Y 1,45 až 1,85 (m,5H), 2,12 (d,J=6,6Hz,2H),
179 C O' V^ 2,39 (s,3H), 2,75 (d,J=7,0Hz,2H),
l y 2,88 (q,J=7,0Hz,2H), 4,11 (q,J=7,1Hz,
Y' 'f 2H), 4,20 (s,3H), 4,63 (s,2H),
4,80 (s,2H), 6,93 (s,1H), 7,26 (s,1H),
7,59 (s,2H), 7,72 (s,1H)
CDCI3:
/ 0,68 až 1,05 (m,4H), 0,92 (t,J=7,0Hz,3H),
CF, N-N Y 3 1/ l 1 N , N 1,36 (m,1H), 1,57 až 1,81 (m,5H),
170 A Y Y AA ,N, r nY υΛ/ θ 2,18 (d,J=6,6Hz,2H), 2,40 (s,3H),
F,c Λ 2,76 (d,J=7,0Hz,2H), 2,88 (q,J=7,0Hz,
Αγ 2H), 4,20 (s,3H), 4,63 (s,2H),
4,80 (S,2H), 6,93 (s,1H), 7,27 (S,1H),
7,59 (s,2H), 7,72 (s,1 H) |
Zlúčeniny uvedené v Tabuľke 35 boli vyrobené rovnakým spôsobom.
171
Tabulka 35
Štruktúrny vzorec Názov zlúčeniny j
N U X N„ ζ,Ν í A T ,A _,<A ,Ň. .a OH f3c h f r t a zA -N. 0 c ľ fY Y j ........... ....... trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3-metyl-5- -trifluórmetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl }-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-metylamino]metyl} cyklohexyl)octová kyselina
px7 A V < xyVh Ax/NxzA/ 0 XX F,C V 1 trans-(4-{[N-(2-[[N'-(3-metyl- -5-trifluórmetylbenzyl)-N’ -(5-metyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-amino]metyl}-5- -metyl-4-trifluórmetylfenyl)-N-metylamino]metyl}cyklohexyl)octová kyselina
[ / CF. N-N A Ά /-\γγ0Η Λ/Αχ 0 ,IJ ‘ F 0 Ά i 3 í etyl cis-(4-{[N-(2-{[N’-[3,5- -bis(trifluórmetyl)benzyl]-N' -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]metyl}-5-metyl-4-tri- 1 fluórmetylfenyl)-N-metylamino] metyl]cyklohexyl)acetát
CF, A Y - ^·)ΥΑΑΑ0Η Á. 1 f,c γ ; J {4-[2- (2-{[N-[3,5-bis(trifluórmetyl )benzyl]- -N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl) amino] metyl}-5-metyl-4-trifluórmetylfenyl)- 1 -butyl]cyklohexyl}octová kyselina ..
172
CY N Y .A. n-.vn 5-[2-({N-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]-N-
’l i F c Αχ....·*·, -[2-metyl-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-
Γ'ϊΓ°^ 0 -5-metyl-4-trifluórmetylfenoxy]-
F3C'''’Y^ -heptánová kyselina
Experimentálne príklady
Nasledujúce testy ukázali CETP inhibičnú aktivitu zlúčeninu predkladaného vynálezu.
Príprava aonoru lipoproteinu
Bromid draselný (KBr) sa pridal k plazme (40 ml) zdravého objektu a zmes bola upravená na konkrétnu hustotu d=l,125 g/ml. Zmes sa podrobila hustotnej gradientovej centrifugácii (227 OOOxg, 4 °C, 17 h) a potom bola oddelená frakcia vykazujúca konkrétnu hustotu d>l,125 g/ml (HDL3 frakcia). Získaná frakcia bola dialyzovaná proti PBS roztoku [10 mmol/l Na2HPC4; 10 mmol/l NaH3PCh; 0,15 mol/1 NaCl; 1 mol/1 EDTA (pH 7,4)1. Potom bol trítiom označený cnolesterol (37 MBq) rozpustený v 95% etanole a počas miešania sa pozvoľna pridával k vyššie uvedenej HDL3 frakcii a potom bol mkubovaný pri 37 °C počas 18 hod. [Touto operáciou bol trítiom označený cholesterol esterifikovaný pomocou pôsobenia lecitín acvl transferázy (LCAT) prítomnej na povrchu HDL3. Pripravený bol HDL3 ako trítiom značený cholesteryl ester . ( [JHjCE' ] . Po inkubácii sa pridal KBr a zmes bola upravená na konkrétnu hustotu d=l,21 g/ml a potom sa zmes podrobila hustotnej gradientovej centrifugácii (288 0 0 Oxg, 4 0 C, 17 hod.· = bola oddelená frakcia s konkrétnou hustotou d>l,21 g/ml. Získaná frakcia bola dialyzovaná proti vyššie uvedenému roztoku PBS pri vzniku HDL3 obsahujúcu [3H]CE ( [3H]CE-HDL3,
173 konkrétna hustota: 1, 125<d<l,21, konkrétna aktivita:
000 dpm//ŕl) , ktorá bola použitá ako donor lipoproteinu.
Experimentálny príklad 1:
Inhibičný efekt in vitro na CETP aktivitu v plazme
Vyššie získaný donor lipoproteinu sa pridal k plazme zdravého objektu, čim sa pripravila
L3H] CE-HDL3-obsahujúca plazma (1 000 dpm///l) .
Zlúčenina sa rozpustila v dimetylsulfoxide.
Roztok zlúčeniny alebo samotného rozpúšťadla (2 /71) a [3H] CE-HDL-j-obsahuj ica plazma (100 //1) boli pridané do mikrotrubičky, ktorá bola inkubované pri 37°C alebo pri 4°C počas 4 hod. Po ochladení ľadom sa pridal do každej mikrotrubičky roztok TBS [10C /íl, 20 mmol/1 Tris; 0,15 mol/1 NaCl (pH 7,4)] obsahujúci 1 mol/1 chloridu horečnatého a 2% dextrán sulfátu a zmes sa dôkladne premiešala. Teplota bola udržovaná pri 4 cC po dobu 30 min, zmes sa centrifugovala (10 OOOxg, 4 °C, 10 min) a potom sa merala rádioaktivita v získanom supernatar.te (HDL frakcia) scintilačným počítačom. Rozdiel medzi nameranými hodnotami získanými inkubáciou samotného rozpúšťadla pri 4 °C a 37 °C bol označený ako CETP aktivita a podiel v úbytku rozdielu pri nameraných hodnotách vzorky bol označený ako percentuálna inhibícia CETP aktivity. Koncentrácia zlúčeniny, ktorá je potrebná pre inhibíciu 50 % CETP aktivity bola označená ako ICjj hodnota. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 36.
174
Tabulka 36
rríkíad čísle IC50 (//M) Príklad číslo IC50 (//M)
1 0,23 2 0,08
3 0,24 4 0,18
7 0,27 8 0,63
10 0,23 -· d _L ± 0,63
12 0,25 13 0,58
2 6 0,47 27 0,58
28 0,44 33 0,56
34 0,22 35 0,35
36 0,34 37 0,80
38 0,47 39 0,88
40 0,39 4 1 0,51
42 0,70 43 0,55
44 0,36 45 0,49
46 0,39 51 0,41
52 0,37 53 0,70
54 0,79 5 5 0,77
58 0,715 59 0,43
60 0,78 63 0,64
6 4 0,75 65 0,29
66 0,87 67 0,26
68 0,28 Ό 5 0,34
“0 0, 54 71 0,44
— -J 0,39 73 0,19
^4 0,40 75 0,41
175
Hodnota IC- v tabuľke ukazuje priemerné hodnoty.
Tabulka 37
Príklad čislo IC50 (//M) Príklad číslo IX (//M)
76 0,29 77 0,54
78 0,32 79 0,89
80 0,43 81 0, 33
82 0,59 8 6 0, 941
89 0,69 91 0,56
92 0,19 93 0,76
96 0,31 98 0,30
99 0,53 102 0,59
103 0,43 10 4 0, 35
105 0,60 107 0,56
108 0,25 1C 9 0,16
111 0,19 114 0,28
115 0,09 118 0,09
119 0,13 12 0 0,28
121 0,23 122 0,24
127 0,37 129 0, 61
131 0,17 135 0,22
137 0,14 138 0,16
140 0,12 141 0,12
142 0,06 143 0,10
dnový IC=< v tabuľke uvádzajú priemernú hodnotu.
176
Experimentálny Príklad 2: Inhibičný efekt exo vivo na CETP aktivitu v plazme u normálneho škrečka
Zlúčenina predkladaného vynálezu bola suspendovaná v 0,5% metylcelulóze a oola orálne naraz podávaná zdravému škrečkovi. Škrečkovi bola odobratá krv 2 alebo 4 hod. po podaní a bola meraná CETP aktivita v plazme nasledujúcou metódou.
Donor lipoproteínu získaný vyššie bol pridaný do škrečkovej plazmy (100 //1). Bola pripravená [3H] CE-HDL3-obsahujúca plazma (cca. 1 000 dpm///l) . [3H] CE-HDL3-obsahujúca plazma bola rozdelená do dvoch mikrorúrok po 25 /11 každá a jedna bola inkubovaná pri 37 °C a ďalšia bola inkubovaná pri 4 °C každá po dobu 4 hod. Po ochladení ľadom sa pridal roztok TBS (25 //1) obsahujúci 1 mol/l chloridu horečnatého a 2% dextrán sulfát do každej mikrcrúrky a zmes sa riadne premiešala. Teplota 4 °C bola udržovaná 30 min. a potom sa zmes centrifugovala (10 OOOxg, 4 °C, 20 min.) a potom bola v získanom supernatante (HDL frakcia) meraná rádioaktivita scintilačným počítačom.
Rádioaktivita [ JH]CE-HDL3-obsahujúca plazmy bola meraná scintilačným počítačom a bola stanovená ako celková rádioaktivita. Prenosná rýchlosť [3H]CE bola vypočítaná z nasledujúceho vzorca použitím celkovej rádioaktivity (celková hodnota), rádioaktivity pri inkubácii pri 37 °C (37 °C hodnota) a rádioaktivity pri inkubácii pri 4 °C (4 °C hodnota) každej jednotlivej vzorky a bola uvedená ako CETP aktivita.
CETP aktivita (prenášači pomer (%) ) = {[(4 °C hodnota)-(37 °C hodnota)]/(celková hodnota)}xl00
CETP inhibícia každej zlúčeniny podanej skupiny založenej na CETP aktivite rozpúšťadla podanej skupiny (ako 100 %) bola vyrátaná z nasledujúceho vzorca a bola vyjadrená v %.
CETP inhibícia (%) = 100-[(CETP aktivita každej zlúčeniny podanej skupiny)/(CETP aktivita rozpúšťadla podanej skupiny)xl00] Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
177
Tabulka 38
Zlúčenina Dávka (mg/kg) CETP inhibícia (%)
Po 2 hodinách Po 4 hodinách
35 30 37,8 -
3 6 30 33,3 -
37 30 45,4 -
38 3 0 79,4 -
39 30 49, 6 -
40 30 59, 5 -
41 30 36,0 -
89 10 77,7 -
91 10 44,7 -
92 10 46,9 -
96 10 41,1 -
98 10 43,3 -
107 10 41, 9 -
108 10 53,8 -
109 10 42,8 -
115 3 - 62,1
118 3 - 55,4
142 3 - 71, 6
143 3 - 42,2
154 3 - 64,2
157 3 - 80,4
158 3 - 55,6
CETP inhibície sú uvedené v priemerných hodnotách
8
Experimentálny príklad 3: Efekt zvyšujúci krvný HDL cholesterol u normálneho škrečka.
K plazme (40 ml) získanej z vyššie uvedeného zvieraťa po 4 alebo 8 rod. po podaní sa pridal 157 polyetylénglykolový roztok (40 ml). Zmes sa riadne premiešala pri teplote miestnosti po dobu 10 min., potom sa zmes centrifugovala (10 OOOxg, 4 °C, 20 min.) a potom sa meral obsah cholesterolu (obsah HDL cholesterolu) v získanom supernatante (HDL frakcia). Nárast pomeru obsahu HDL cholesterolu každej zlúčeniny podanej skupiny, pokiaľ bol obsah HDL cholesterolu v rozpúšťadle podanej skupiny 1002, bol vyrátaný z nasledujúceho vzorca, vyjadrené v %.
Nárast pomeru HDL cholesterolu (%) = [(obsah HDL cholesterolu každej zlúčeniny podanej skupiny/obsah HDL cholesterolu rozpúšťadla podanej skupiny)xlOO]-100
Výsledky sú uvedené v Tabuľke 39.
Tabulka 39
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Nárast pomeru cholesterolu HDL (%)
po 4 hocinách Po 4 hodinách
115 3 23,3 30,7
118 3 21,1 31,7
142 3 20,3 31,9
143 3 17,0 21, 3
154 3 13, 3 22,4
157 3 17,9 27,1
158 3 14,8 23,7
Pomery HDL cholesterolu uvedené v tabuľke sú priemerné
179
Experimentálny príklad 4: Sprievodný test použitia
Na experiment sa použili 10 týždňov staré samce japonských bielych králikov (KITAYAMA LABES Co. , Ltd.) . Zviera sa aklimatizovalo na normálnu potravu (RC-4, vyrábaný v Oriental Bio-Service Cc. ) a potom sa mu potrava odoprela na 24 hod. Potom
sa každému zvieraťu podávala strava s vysokým obsahom
cholesterolu (0,25 % cholesterol-RC-4, vyrábaný v Oriental Bio-
Service Co. ) a to 100 g/deň na zviera počas 3 dní (predbežné
kŕmenie). Ďalší deň predbežného kŕmenia bola zvieraťu pred kŕmením odobratá krv z ušnej artérie a zvieratá sa rozdelili do skupín po 6 podía parametrov (obsah HDL cholesterolu, celkový 'obsah cholesterolu, obsah triglyceridu) plazmy a telesnej hmotnosti.
bola pripravená prídavkom simvastatínu (0,002 %) , zlúčeniny z Príkladu z Príkladu
168 k potrave s vysokým obsahom
Potrava bola podávaná skupinám škrečkov po 100 g/deň na zviera počas 15 dni.
hodín po kŕmení 15 deň bola odobraná krv z krčnej tepny a zmeral sa obsah HDL cholesterolu, celkový obsah cholesterolu a obsah ApoA-I v plazme. Index artériosklerózy sa vyrátal z [(celkový obsah cholesterolu - obsah HDL cholesterolu)/obsah HDL cholesterolu]. Ďalej bola od plazmy ultracentrifugáciou oddelená
HDL3 frakcia a zmeral sa obsah cholesterolu vo frakcii. V tabuľke sú uvedené index artériosklerózy, ApoA-I a obsah HDL3 cholesterolu založenej na hodnote kontrolnej skupiny ako 100 %.
180
Tabulka 40
Skupina Index artériosklerózy (¾) Obsah ApoA-I (%) Obsah HDL3 cholesterolu (%)
kontrolná 100 100 100
simvastatín 53 114 128
zlúčenina príkladu 168 82 114 124
Simvastatín + zlúčenina prixladu 168 37 150 170
Priemyselná využiteľnosť
Z výsledkov predošlých testov je zrejmé, že zlúčenina predkladaného vynálezu a jej soľ vykazujú významný efekt inhibície CETP aktivity. Tieto zlúčeniny môžu znížiť IDL, VLDL a LDL, ktoré podporujú artériosklerózu a zvyšujú HDL, ktorý ju potláča. Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú použiteľné ako profylaktické alebo terapeutické činidlá na hyperlipidémiu. Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú použiteľné ako profylaktické alebo terapeutické činidlá na artériosklerotické ochorenia a pod.
Súčasné použitie zlúčeniny predkladaného vynálezu s iným terapeutickým činidlom na hyperlipidémiu (statínové farmaceutické činidlá) podporuje vzrast HDL cholesterolu, predovšetkým významne podporuje pokles indexu artériosklerózy a vykazuje extrémne vyšší synergický efekt. Je zrejmé, že zlúčenina predkladaného vynálezu môže byť súčasne použitá s iným farmaceutickým činidlom,
181 preacvšetKým s iným farmaceutickým činidlom na hyperlipidémiu, artériosklerózu, koronárne artériové ochorenia, obezitu, diabetes alebo hypertenziu.
Táto prihláška je podložená patentovou žiadosťou číslo 255 604/2002 a 1 071 610/2003 podanej v Japonsku, ktorých obsah je začlenený do literatúry.

Claims (5)

  1. Dioenzylamínová zlúčenina reprezentovaná vzorcom I ľCčý
    R1 / j.. B (R6)n R2 i I ľ A R3 R5 [I]
    pričom
    R ' a R3 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina alebo Ci_g alkylová skupina, prípadne substituovaná atómami halogénu;
    R', R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, halogénu, C;-.' alkylová skupina, prípadné substituovaná atómami halogénu, Cg-g alkyltioskupina prípadne substituovaná atómami halogénu alebo Ci_6 alkoxylová skupina prípadne substituovaná atómami halogénu alebo R3 a R4 alebo R4 a R5 môžu tvoriť, spoločne s atómami uhlíka, ku ktorému sú viazané, karbocyklický kruh pripadne obsahujúci substituent(y) alebo heterocyklický kruh prípadne obsahujúci substituent(y);
    A preostavuje -N (R ) (R8) (pričom R? a Pú sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, Cg-g alkylová skupina (pričom C>g alkylová skupina je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo - (CH2) :t-COORs (pričom R9 predstavuje atóm halogénu alebo
    183
    Ci-e alkylová skupina a m je 0 alebo celé číslo 1 až 5) ) alebo halogénu alebo cykloalkylalkylová skupina (pričom Ch-io cykloalkylalkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylovú skupinu, Ci_g alkoxylovú skupinu, Cx-6 alkylovú skupinu (pričom C-_-ó alkylová skupina je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, Cí-e alkoxylovou skupinou alebo fosfónovou skupinou), - (CH2) q-CON (RiJ) (R21) (pričom R20 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka alebo Cb-g alkylová skupina a q je 0 alebo celé číslo 1 až 5) alebo (CH?) ,-COOR10 (pričom R1·0 je atóm vodíka alebo Cj-6 alkylová skupina a r je 0 alebo celé číslo 1 až 5), -C (R11) (R12) (R13) (pričom R11, R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, Cx-g alkylová skupina (pričom Ci_e alkylová skupina je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo -COOR5 (pričom R9 je definované vyššie) ) alebo C4-10 cykloalkylalkylová skupina (pričom C4_10 cykloalkylalkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny zahrnujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, Ci_6 skupina je prípadne atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú s substituovaná
    alkoxylovou skupinou alebo CON (R20) (R21) (pričom R20, R21 a (CH2) r-COOR10 (pričom R10 a r -O-C(rA (R12) (R13) (pričom R11,
    nitroskupinu, aminoskupinu, acylovú skupinu, Cj.-6 kupinu (pričom C>6 alkylová hydroxylovou skupinou, Ci_s fosfónovou skupinou), -(CH2)q~ q sú definované vyššie) alebo sú definované vyššie))) alebo pA a R*3 sú definované vyššie);
    kruh B predstavuje arylová skupina alebo heterocyklický zvyšok;
    R' predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, acylová skupina a C?-,5 alkoxylová skupina, C;_? alkenylová skupina alebo
    18 4
    C;-c- alkylová skupina (pričom Ci_6 alkylová skupina je pripadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo -COOR14 (pričom R14 je atóm vodíka alebo C:-ž alkylová skupina) ); a n je celé číslo 1 až 3;
    alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Dibenzylamínová zlúčenina podľa nároku 1,
    R3, R4 a R5 pričom sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, halogénu, Ci_c- alkylová skupina, prípadne substituovaná atómami halogénu alebo Ci_g alkoxylová skupina, prípadne substituovaná atómami halogénu alebo R3 a R4 alebo R4 a R5 môžu tvoriť, spolu s atómom uhlíka, ku karbocyklický kruh, prípadne heterocyklický kruh, prípadne
    R' a R8 sú viazané, substituenty alebo substituent(y);
    sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka, Ci-6 alkylová skupina (pričom Ci-g alkylová skupina je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo -COOR9 (pričom R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina)) alebo C4_ic cykloalkylalkylová skupina (pričom C4-1- cykloalkylalkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylovú skupinu, Ci-e aikoxylovú skupinu, C1-6 alkylovú skupinu alebo -COOR10 (pričom R je atóm vodíka alebo Ci_g alkylová skupina));
    R11, R12 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavuje atóm vodíka,
    O_,- alkylová skupina (pričom C3-e alkylová skupina je pripadne substituovaná fenylovou skupinou alebo -COOR9 (pričom Rľ; je definované vyššie)) alebo C4-2o cykloalkylalkylová
    185 skúpi na (pričom C4-10 cykloalkylalkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentarr.i zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, acylovú skupinu, Ci_6 alkoxylovú skupinu, Ci_6 alkylovú skupinu alebo -COCR10 (pričom R10 je definované vyššie));
    Rc' predstavuje atóm vodíka, halogénu, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylové skupina, kyanoskupina, acylová skupina,
    C1-6 alkoxylová skupina alebo Ci_g alkylová skupina (pričom Ci-galkylcvá skupina je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou alebo -COOR14 (pričom R~4 je atóm vodíka alebo
    C;-6 alkylová skupina)); alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Dibenzylamínová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, pričom R1 je C.-g alkylová skupina substituovaná atómami halogénu; alebo jej proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Dibenzylamínová zlúčenina podľa nároku 3, pričom R1 je trifluórmetylová skupina; alebo jej proliečivo alebo farmaceuticky prijateľná soľ.
  5. 5. Dibenzylamínová zlúčenina podľa nároku 1, 3 alebo 4, pričom kruh B a (Rc)n sú každé
SK233-2004A 2002-08-30 2003-08-29 Dibenzylamine compound and medicinal use thereof SK2332004A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002255604 2002-08-30
JP2003107161 2003-04-10
PCT/JP2003/011041 WO2004020393A1 (ja) 2002-08-30 2003-08-29 ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2332004A3 true SK2332004A3 (en) 2004-12-01

Family

ID=31980551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK233-2004A SK2332004A3 (en) 2002-08-30 2003-08-29 Dibenzylamine compound and medicinal use thereof

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7332514B2 (sk)
EP (2) EP1533292B1 (sk)
KR (1) KR100634195B1 (sk)
CN (1) CN1289467C (sk)
AT (1) ATE353870T1 (sk)
AU (1) AU2003261826B2 (sk)
BR (1) BR0306208A (sk)
CA (1) CA2464846C (sk)
CY (1) CY1106425T1 (sk)
CZ (1) CZ2004627A3 (sk)
DE (1) DE60311821T2 (sk)
DK (1) DK1533292T3 (sk)
ES (1) ES2277142T3 (sk)
HK (1) HK1077567A1 (sk)
IL (2) IL161559A0 (sk)
MX (1) MXPA04005350A (sk)
NO (1) NO328886B1 (sk)
NZ (1) NZ532494A (sk)
PT (1) PT1533292E (sk)
RU (1) RU2293078C2 (sk)
SI (1) SI1533292T1 (sk)
SK (1) SK2332004A3 (sk)
TR (1) TR200401413T1 (sk)
WO (1) WO2004020393A1 (sk)
ZA (1) ZA200403137B (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
CN1289467C (zh) * 2002-08-30 2006-12-13 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
EP1670446A2 (en) * 2003-09-26 2006-06-21 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
AU2008201550B2 (en) * 2003-09-26 2011-02-10 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003927A (es) * 2003-10-08 2008-02-07 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
JP4587685B2 (ja) * 2004-03-23 2010-11-24 セントラル硝子株式会社 ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
US20070208003A1 (en) * 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
EP1737811B1 (en) 2004-04-13 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
KR20070041452A (ko) * 2004-06-24 2007-04-18 일라이 릴리 앤드 캄파니 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법
KR100854864B1 (ko) * 2004-08-05 2008-08-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌, 인다졸 또는 인돌린 유도체
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EP1942904A4 (en) * 2005-09-30 2009-11-18 Merck & Co Inc CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS
WO2007047591A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
BRPI0620020A2 (pt) * 2005-12-22 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical preparação sólida, e, partìcula revestida
AU2006330072B2 (en) * 2005-12-28 2012-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
RU2008130922A (ru) * 2005-12-29 2010-02-10 Новартис АГ (CH) Производные пиридиниламина в качестве ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7572823B2 (en) 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds
CN101378731B (zh) 2006-02-09 2014-03-05 默沙东公司 Cetp抑制剂的聚合物制剂
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
GB0609268D0 (en) * 2006-05-10 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
MX2008014284A (es) 2006-05-10 2008-11-18 Novartis Ag Derivados biciclicos como inhibidores de cetp.
WO2007132906A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Novartis Ag Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8022217B2 (en) 2006-07-31 2011-09-20 Cadila Healthcare Limited Compounds suitable as modulators of HDL
KR100821688B1 (ko) 2006-08-10 2008-04-11 (주)유케이케미팜 암로디핀 라셈화물의 입체이성질체의 분리방법과 그의친수성 약물 및 그의 제조방법
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
DK2149563T3 (en) * 2007-04-13 2015-02-02 Kowa Co Novel pyrimidine compound with dibenzylaminstruktur, and medicine comprising the compound
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
WO2010061621A1 (ja) 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ｔｒａｎｓ－｛４－［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
TWI450896B (zh) 2009-06-30 2014-09-01 Lilly Co Eli 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸
CA2841117A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
TW201512175A (zh) 2013-05-31 2015-04-01 Kowa Co 具有二苄基胺構造之嘧啶化合物的新穎形態
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
EP3490579A1 (en) 2016-07-27 2019-06-05 Hartis-Pharma SA Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576830A (en) 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US4064125A (en) 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4623662A (en) 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4473579A (en) 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
CA2189036A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Roland E. Dolle Halomethyl amides as il-1.beta. protease inhibitors
AU3577995A (en) 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5834514A (en) 1995-05-30 1998-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Halomethyl amides as IL-1β protease inhibitors
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
ID24376A (id) 1997-10-02 2000-07-13 Sankyo Co Turunan-turunan asam amidokarboksilat
CA2322444A1 (en) * 1998-03-05 1999-09-10 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide gnrh agents
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
WO2000018723A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
CA2345103C (en) * 1998-09-25 2011-04-26 Monsanto Company (r)-chiral halogenated 1-substitutedamino-(n+1)-alkanols useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
EP1183229B1 (en) 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
UA73307C2 (uk) 1999-08-05 2005-07-15 Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. Похідна карбамату і фунгіцид сільськогосподарського/садівницького призначення
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
WO2004005266A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers
CN1289467C (zh) * 2002-08-30 2006-12-13 日本烟草产业株式会社 二苄胺化合物及其药物用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1533292A4 (en) 2005-11-02
RU2293078C2 (ru) 2007-02-10
IL161559A0 (en) 2004-09-27
RU2004119546A (ru) 2005-08-10
ES2277142T3 (es) 2007-07-01
US20050059810A1 (en) 2005-03-17
KR100634195B1 (ko) 2006-10-16
US7807701B2 (en) 2010-10-05
MXPA04005350A (es) 2004-09-27
DE60311821D1 (de) 2007-03-29
TR200401413T1 (tr) 2005-06-21
AU2003261826A1 (en) 2004-03-19
NO20042584L (no) 2004-06-18
US20080146620A1 (en) 2008-06-19
NZ532494A (en) 2006-03-31
KR20040075908A (ko) 2004-08-30
HK1077567A1 (en) 2006-04-13
CA2464846C (en) 2010-04-06
ZA200403137B (en) 2005-06-29
DE60311821T2 (de) 2007-10-31
EP1533292B1 (en) 2007-02-14
CN1617850A (zh) 2005-05-18
AU2003261826B2 (en) 2006-02-02
EP1829858A2 (en) 2007-09-05
BR0306208A (pt) 2004-10-13
IL161559A (en) 2009-12-24
CA2464846A1 (en) 2004-03-11
EP1533292A1 (en) 2005-05-25
DK1533292T3 (da) 2007-06-04
PT1533292E (pt) 2007-05-31
CN1289467C (zh) 2006-12-13
NO328886B1 (no) 2010-06-07
CY1106425T1 (el) 2011-10-12
SI1533292T1 (sl) 2007-08-31
WO2004020393A1 (ja) 2004-03-11
ATE353870T1 (de) 2007-03-15
CZ2004627A3 (cs) 2004-10-13
US7332514B2 (en) 2008-02-19
EP1829858A3 (en) 2007-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2332004A3 (en) Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
CA2918365C (en) Sulfonamides as modulators of sodium channels
RU2301804C2 (ru) Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую св1-активность
CA2693588C (en) Sodium channel inhibitors
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
JP2017523972A (ja) Ｆｌｔ３レセプターアンタゴニスト
EA021479B1 (ru) Замещенные производные карбамоилметиламиноуксусной кислоты в качестве новых ингибиторов nep
JP2014505660A (ja) 造影剤誘発性腎症の処置方法
TW201100393A (en) Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
JP2008526858A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬としてのアダマンチル誘導体
CA2577608A1 (en) 4-aminomethyl benzamidine derivatives and their use as factor viia inhibitors
WO2006098394A1 (ja) 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
JP2011522854A (ja) イミダゾリジン誘導体
JP3630676B2 (ja) ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
AU2010311466A2 (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
ES2907746T3 (es) Compuestos de amida y uso de los mismos
CA2861847A1 (en) Substituted phenylazole derivative
HU207839B (en) Process for producing benzanilides and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2011024468A1 (ja) 新規なスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬
KR20110129340A (ko) １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CA2834429C (en) 5-membered ring aromatic heterocyclic derivative having npy y5 receptor antagonistic activity
KR100847448B1 (ko) 3-아릴-5-알킬-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물
JP2010180183A (ja) 新規なピリミジン−４（３ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
KR20120108999A (ko) 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application