TW201512175A - 具有二苄基胺構造之嘧啶化合物的新穎形態 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供對血脂異常症等疾病的預防及/或治療屬有用的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸之新穎形態。 (S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽。

Description

具有二苄基胺構造之嘧啶化合物的新穎形態
本發明係關於血脂異常症等疾病之預防及/或治療，屬有用的具二苄基胺構造之嘧啶化合物的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸之新穎形態。
下述式(1)：
所示(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸(以下，在本說明書中有稱「嘧啶化合物(1)」的情況)， 係具有膽固醇酯運輸蛋白(CETP：Cholesteryl ester transfer protein)抑制作用、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型(PCSK9：Proprotein convertase subtilisin/kexin 9)蛋白質量低下作用等，已知有用於血脂異常症等疾病的預防與治療(專利文獻1、2、3)。
相關嘧啶化合物(1)，截至目前除了在專利文獻1的實施例45中有揭示依淡黃色油狀物獲得其外消旋體之外，在專利文獻2的實施例1、專利文獻3的製造例2中則揭示獲得白色非晶質。
然而，相關嘧啶化合物(1)的結晶截至目前均尚未有報告。
一般，關於可利用為醫藥品之有效成分的低分子化合物，若能確立結晶化手法，便可利用再結晶化提升純度，所以可提供高純度的醫藥品。又，相較於非晶質、非結晶性固體等結晶性差的形態，結晶的均質性優異，且溶解性等不易出現變動，因而可提供均質的醫藥品。又，因為結晶通常呈固態，處置較為容易，因而在醫藥品製劑製造時較為有利。
從以上的優點而言，一般最好將能利用為醫藥品之有效成分用的低分子化合物形成為結晶形態。然而，現況係化合物結晶形成的預測性極低，關於能否形成結晶．結晶形成條件等若實際未進行檢討便完全無法獲知。
[專利文獻1]國際公開第2008/129951號
[專利文獻2]國際公開第2011/152508號
[專利文獻3]國際公開第2012/046681號
本發明課題在於提供：有用於血脂異常症等疾病之預防及/或治療的嘧啶化合物(1)之新穎形態。
為解決上述問題，本發明者等首先針對嘧啶化合物(1)的游離體結晶化進行深入鑽研。然而，難以將嘧啶化合物(1)依游離體狀態結晶化，即便在各種條件下進行檢討仍無法獲得結晶。
緣是，本發明者等更進一步針對將嘧啶化合物(1)形成各種鹽後再施行結晶化進行深入鑽研，結果發現，嘧啶化合物(1)的硫酸鹽、精胺酸鹽等、甚至屬於鹵化氫酸鹽之一種的氫溴酸鹽並無法結晶化，相對地，將嘧啶化合物(1)形成為同樣地屬於鹵化氫酸鹽之一種的鹽酸鹽時，特別地可獲得熱安定性優異的結晶，若使用該結晶便可提供安定的醫藥組成物，遂完成本發明。
即，本發明係例如相關以下的發明。
[1]一種(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸的鹽酸鹽。
[2]如[1]所記載的鹽酸鹽，係單鹽酸鹽。
[3]一種(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的結晶。
[4]如[3]所記載的結晶，係單鹽酸鹽。
[5]如[3]或[4]所記載的結晶，其中，依銅Kα線照射所獲得的粉末X射線繞射圖案，係在從14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近、及24.0±0.2°附近所構成群組中選擇1個以上的繞射角(2θ)處具有尖峰。
[6]如[3]或[4]所記載的結晶，其中，依銅Kα線照射所獲得的粉末X射線繞射圖案，係在20.5±0.2°附近的繞射角(2θ)處具有尖峰。
[7]如[3]或[4]所記載的結晶，其中，依銅Kα線照射所獲得的粉末X射線繞射圖案，係在18.3±0.2°附近及20.5±0.2°附近的繞射角(2θ)處具有尖峰。
[8]如[3]或[4]所記載的結晶，其中，依銅Kα線照射所獲得的粉末X射線繞射圖案，係在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近、及24.0±0.2°附近的繞射角(2θ)處具有尖峰。
[9]如[3]或[4]所記載的結晶，其中，依銅Kα線照射所獲得的粉末X射線繞射圖案，係與圖1所示者實質相同。
[10]如[3]~[9]中任一項所記載的結晶，其中，微分熱分析(DTA)時，在162±5.0℃附近具有吸熱尖峰。
[11]如[3]~[9]中任一項所記載的結晶，其中，熱分析測定(微分熱分析(DTA)及熱質量測定(TG))結果係與圖2所示者實質相同。
[12]一種醫藥組成物，係含有上述[1]~[11]中任一項所記載的化合物。
[13]一種醫藥組成物，係含有上述[1]~[11]中任一項所記載的化合物、及製藥上容許的載體。
[14]一種醫藥組成物之製造方法，係包括有：將上述[1]~[11]中任一項所記載的化合物，與製藥上容許的載體相混合之步驟。
[15]一種為醫藥組成物之製造而使用，係使用上述[1]~[11]中任一項所記載的化合物。
[16]一種使用為醫藥組成物之製造原料，係上述[1]~[11]中任一項所記載的化合物。
[17]如上述[1]~[11]中任一項所記載的化合物，係供使用於醫藥組成物之製造。
[18]如上述[1]~[11]中任一項所記載的化合物，係供使用為醫藥組成物之製造原料。
本發明的嘧啶化合物(1)之鹽酸鹽，係可利用為結晶化困難的嘧啶化合物(1)之結晶形成時的原料。
再者，嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶係熱安定性良好，有效使用為品質良好的醫藥品之製造。
圖1係實施例1中，由1-3所獲得嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶之粉末X射線繞射圖案圖。
圖2係實施例1中，由1-3所獲得嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶之熱分析測定(TG-DTA測定)數據圖。
(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸(嘧啶化合物(1))係上述式(1)所示，其游離體在例如專利文獻2、專利文獻3中有揭示。本說明書中參考引用該等文獻的記載。
嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽中，鹽酸的數量並無特別的限定，可為單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽及四鹽酸鹽中之任一者，又亦可為該等的混合物，但從獲得安定的酸加成鹽之觀點而言，較佳係單鹽酸鹽。
本發明中，嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽，較佳係下述式(2)：
所示(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 單鹽酸鹽。
作為嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶，其具體的結晶形並無特別的限定，不同的結晶形任一種均可，又亦可為該等的混合物，且亦可為與嘧啶化合物(1)鹽酸鹽之非晶質的混合物。
嘧啶化合物(1)鹽酸鹽是否為結晶，可利用例如X射線繞射測定(具體係粉末X射線繞射測定等)、熱分析測定(具體係微分熱分析法(DTA)、微分掃描熱量測定法(DSC)等)、偏光性確認(具體係利用偏光顯微鏡進行觀察等)、固態NMR測定等判斷結晶性的公知方法進行確認。例如針對某固體狀嘧啶化合物(1)鹽酸鹽利用銅Kα線照射施行粉末X射線繞射測定，當有觀察到明確尖峰時，便可確認該嘧啶化合物(1)鹽酸鹽係屬於結晶。另外，判斷結晶性的方法(粉末X射線繞射測定法、熱分析法等)係可參考日本藥典、美國藥典、歐洲藥典等的記載實施。
再者，該等的結晶確認亦可在其他成分共存下實施。例如針對含有嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽、及製藥上容許的載體之固形狀醫藥組成物(錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等)，將固形狀醫藥組成物視需要粉碎並施行X射線繞射測定，當有觀察到源自嘧啶化合物(1)之鹽酸鹽的尖峰時，便可確認該嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽係屬於結晶。
本發明中，嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶係當照射銅Kα線時所獲得的粉末X射線繞射圖案，較佳至少在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近、及24.0±0.2°附近所構成群組中選擇1以上的繞射角(2θ)處具有尖峰之結晶，更佳係至少在20.5±0.2°附近的繞射角(2θ)處具有尖峰的結晶，特佳係至少在18.3±0.2°附近及20.5±0.2°附近的繞射角(2θ)處具有尖峰的結晶，又更佳係至少在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近及24.0±0.2°附近的繞射角(2θ)處具有尖峰的結晶，最佳係與 圖1所示者實質相同的結晶。
再者，從其他觀點而言，本發明中，嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶較佳係微分熱分析(DTA)時在約162±5℃附近具有吸熱尖峰的結晶，更佳係熱分析測定[微分熱分析(DTA)及熱質量測定(TG)]結果與圖2所示者實質相同的結晶。
另外，本發明的嘧啶化合物(1)之鹽酸鹽、及其結晶可為水合物等溶劑合物，亦可為去水物等非溶劑合物，較佳係去水物。
本發明中，嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽及其結晶係例如分別可利用以下步驟進行製造：
(步驟1)從嘧啶化合物(1)的游離體形成鹽酸鹽
(步驟2)從嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽形成結晶
以下，針對各步驟分開進行詳述，惟本發明的嘧啶化合物(1)之鹽酸鹽、及其結晶之製造方法，並不僅侷限於以下所記載的方法。
<步驟1：從嘧啶化合物(1)的游離體形成鹽酸鹽>
本步驟係在溶劑存在下，使嘧啶化合物(1)與氯化氫共存而形成鹽酸鹽的步驟。具體而言，本步驟係將嘧啶化合物(1)的游離體溶解於溶劑中，再供應氯化氫而施行鹽形成的步驟。
本步驟中，成為起始原料的嘧啶化合物(1)之游離體，係例如可依照專利文獻2所記載方法進行製造。
本步驟係在溶劑存在下實施。溶劑若不參與鹽酸鹽形成，則其餘並無特別的限制，可舉例如：苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、硝化苯等芳香族烴類；二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲醚、1,4-二烷等醚類；醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯等醋酸酯類；丙酮、2-丁酮、3-戊酮等酮類；正戊烷、正己烷、正庚烷、環己烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等醯胺類；二甲亞碸等亞碸類，該等係可單獨使用、或組合使用2種以上。另外，當使用2種以上溶劑時，可在將該等混合後才使嘧啶化合物(1)溶解，亦可在1種溶劑中溶解嘧啶化合物(1)之後，再添加剩餘的溶劑。
溶劑較佳係從二異丙醚、第三丁基甲醚、1,4-二烷、正己烷、正庚烷、醋酸乙酯及醋酸異丙酯之中選擇1種以上，更佳係從二異丙醚、第三丁基甲醚、1,4-二烷及醋酸異丙酯之中選擇1種以上，特佳係第三丁基甲醚或醋酸異丙酯。
溶劑量並無特別的限制，相對於嘧啶化合物(1)的游離體重量之下，容量比只要使用1~20倍量(V/W)、較佳係5~15倍量(V/W)便可。
氯化氫的供應源並無特別的限制，除將氯化氫氣體直接吹入溶液中之外，尚亦可利用取得容易的濃鹽酸、4M HCl/醋酸乙酯溶液、4M HCl/1,4-二烷溶液等。
氯化氫的量並無特別的限制，相對於嘧啶化合物(1)的游離體之下，較佳係1~5莫耳當量、更佳係1~4莫耳當量。
鹽形成的溫度並無特別的限制，通常係-50~150℃範圍、較佳係-20~80℃、更佳係-10~40℃。鹽形成所需要的時間並無特別的限制，通常係5分鐘~48小時、較佳係30分鐘~24小時、更佳係30分鐘~3小時。
所生成嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽係可離析。此情況，依固體形式析出的鹽，只要利用過濾等該技術領域通常採用的方法進行離析，更視需要利用該技術領域通常採用的方法進行乾燥便可。乾燥手段並無特別的限定，可舉例如加熱及/或減壓條件下的乾燥等。乾燥溫度較佳係50℃以下、更佳係40~50℃。乾燥時間較佳係1~24小時、更佳係6~12小時。
<步驟2：從嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽形成結晶>
本步驟係在溶劑存在下，將步驟1所獲得嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽(例如非晶質物)施行結晶化的步驟。具體而言，本步驟係將步驟1所獲得嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽添加於溶劑中，視需要施行加熱等而使溶解，然後再冷卻等而施行結晶化的步驟。
本步驟係在溶劑存在下實施。溶劑係可舉例如2-丙醇與庚烷的混合溶液、或甲乙酮與庚烷的混合溶液，較佳係2-丙醇與庚烷的混合溶液。溶劑的混合比率並無特別的限定，相對於2-丙醇或甲乙酮的容量之下，容量比係只要庚烷使用0.1~2倍量(V/V)、較佳係0.2~1倍量(V/V)便可。
將嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽溶解於溶劑時，可預先混合溶劑後才使 嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽溶解，但最好在使嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽溶解於2-丙醇或甲乙酮中之後，才添加庚烷。
溶劑量並無特別的限制，混合溶劑總量係相對於嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽重量之下，只要容量比係使用1~20倍量(V/W)、較佳係5~10倍量(V/W)便可。
將嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽溶解於溶劑時的溫度並無特別的限制，通常只要依40~100℃範圍實施便可，較佳係50~80℃。
嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽之結晶化溫度並無特別的限制，通常係依5~40℃範圍實施，較佳係10~35℃、更佳係10~30℃、特佳係15~25℃。另外，當將嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽溶解於溶劑時的溫度、與結晶化溫度有乖離的情況，只要配合溫度差，適當地依1~10小時程度徐緩冷卻便可。
結晶化所需要的時間並無特別的限制，通常係1小時以上、較佳係6~24小時、更佳係8~16小時。
所析出嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶，只要利用過濾等該技術領域通常採用的方法進行離析，更視需要利用該技術領域通常採用的方法進行乾燥便可。乾燥手段並無特別的限定，可舉例如加熱及/或減壓條件下的乾燥等。乾燥溫度較佳係50℃以下、更佳係40~50℃。乾燥時間較佳係1~24小時、更佳係6~12小時。
另外，步驟2亦可在另行製造的嘧啶化合物(1)鹽酸鹽之結晶(種晶)存在下實施。此情況，溶劑亦可取代上述，改為使用醋酸異丙酯。 種晶量並無特別的限制，相對於嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽，只要使用0.00001~0.05質量份、較佳係0.0001~0.01質量份便可。
種晶最好在將嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽溶解於溶劑中之後才添加。
再者，製造本發明嘧啶化合物(1)鹽酸鹽之結晶時，從製造步驟簡略化的觀點而言，可在未離析嘧啶化合物(1)之鹽酸鹽的情況下，連續施行步驟1與步驟2，而在溶劑存在下從嘧啶化合物(1)的游離體製造鹽酸鹽之結晶。此情況，溶劑較佳係醋酸異丙酯。
再者，亦可在步驟1中省略用於進行鹽形成的時間並實施步驟2。即，將嘧啶化合物(1)的游離體溶解於溶劑中，並供應氯化氫之後，施行加熱等，然後冷卻等而施行結晶化。
其他各項步驟的操作等均同上述。
嘧啶化合物(1)係具有CETP抑制作用、PCSK9蛋白質量低下作用等。所以，本發明嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽、及其結晶係可利用為例如血脂異常症、高LDL血症、低HDL血症等疾病的預防及/或治療之有用醫藥成分。
本發明嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽之結晶，由後述試驗例2得知具有優異的熱安定性，能特別適用為安定的醫藥組成物成分。
再者，因為本發明嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽之結晶具有優異熱安定性，因而在當作原料並保存時的安定性亦良好，頗適用為醫藥組成物的製造原料。該原料使用時，在所製造的醫藥組成物中未必一定要維持結晶形態。
當製造含有本發明嘧啶化合物(1)之鹽酸鹽、或其結晶的醫藥時，可單獨使用該等，但最好製造成口服投藥用或非口服投藥用的醫藥組成物。口服投藥用醫藥組成物具體可舉例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服液劑、糖漿劑、口服果凍劑等劑形的醫藥組成物。又，非口服投藥用醫藥組成物具體可舉例如：注射劑、吸入劑、點眼劑、點耳劑、點鼻劑、栓劑、外用固形劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑等劑形的醫藥組成物。
該等醫藥組成物係可添加製藥上容許的載體(添加物)進行製造。此種添加物係可舉例如：賦形劑、結合劑、增量劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、矯味劑、香料、被膜劑、稀釋劑等，惟並不僅侷限於該等。
嘧啶化合物(1)的投藥量係依照患者的體重、年齡、性別、症狀等而所有差異，通常成人的情況，依嘧啶化合物(1)的游離體換算計，可單日將約0.01~1000mg分開1~4次投藥。較佳係單日分開1~4次投藥約0.1~100mg。
[實施例]
以下，利用實施例、試驗例等針對本發明進行更具體說明，惟本發明並不因該等而受任何限定。以下的實施例、試驗例等之中，(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟用基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸的游離體(嘧啶化合物(1)的游離體)，係可依照專利文獻2所記載 方法進行製造。
另外，下述實施例中所使用的代號係表示下述涵義：s：單態(singlet)
d：二重態(doublet)
t：三重態(triplet)
q：四重態(quartet)
m：多重態(multiplet)
br：寬(broad)
J：耦合常數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
DMSO-d6：重二甲亞碸
1H-NMR：質子核磁共振
[試驗例1]結晶化條件之檢討
針對各種樣品[嘧啶化合物(1)的游離體、及其鹽類(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、D-(-)-精胺酸鹽、辛可尼丁鹽(cinchonidine))]，利用以下方法檢討結晶化條件。
另外，嘧啶化合物(1)的鹽酸鹽係依照實施例1中在1-1的步驟1所記載方法便可獲得。又，其他的鹽類係藉由將溶解於甲醇中的嘧啶化合物(1)之游離體、與溶解於水中的酸或鹼，依等莫耳進行混合攪拌後，再餾除溶劑便可獲得。
各種樣品溶解於4~100倍量(V/W)的溶劑1中。在所獲得溶液中，添加溶劑2直到該溶液開始出現渾濁為止之後，施行既定的操作。然 後，目視觀察溶液狀態，評價有無結晶形成。
結果相關嘧啶化合物(1)的游離體係如表1所示，相關鹽酸鹽係如表2所示，相關氫溴酸鹽係如表3所示，相關硫酸鹽係如表4所示，相關D-(-)-精胺酸鹽係如表5所示，相關辛可尼丁鹽係如表6所示。
由以上的檢討結果得知，當嘧啶化合物(1)形成鹽酸鹽時，能特異地析出結晶。
[實施例1](S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的結晶之製造 1-1：嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶之製造 其一 步驟1
將(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸的游離體1.1kg(1.35mol)，在氬環境下，溶解於第三丁基甲醚(15.3kg)中，冷卻至0℃。接著，在所獲得溶液中，於0~10℃下滴下16.7%鹽酸/1,4-二烷溶液503.9g(鹽酸2.31mol)之後，依同溫度攪拌1小時。濾取所析出固體後，利用冷卻的第三丁基甲醚(1.85kg)洗 淨，依40~50℃施行12小時減壓乾燥，便獲得(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的非晶質1.14kg(產率100%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.72-0.92(7H,m),1.30(1H,m),1.50(3H,d,J=6.6Hz),1.62-1.70(5H,m),2.02(2H,d,J=6.8Hz),2.71(1H,m),2.75(1H,brs),2.90(3H,brs),3.07(3H,s),3.62(2H,t,J=5.5Hz),4.40(2H,t,J=5.7Hz),4.67(1H,d,J=17.6Hz),4.80(1H,d,J=17.8Hz),6.24(1H,q,J=6.8Hz),7.10(1H,s),7.33(1H,brs),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.84(2H,s),7.94(1H,s),8.35(2H,s).
步驟2
使步驟1所獲得(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的非晶質(676mg)，依50~55℃使加熱溶解於2-丙醇(1.35mL)中之後，於50℃下添加庚烷(676μL)，再於5~15℃下鎖蓋靜置14小時。濾取所析出的固體，依40℃施行減壓乾燥，便獲得(S)反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的結晶576mg(產率85%)。
1-2：嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶之製造 其二
將依照上述1-1的步驟1所記載方法而獲得的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸鹽酸鹽的非晶質1.14kg(1.35mol)，懸浮於醋酸異丙酯(9.98kg)中，加熱至65~75℃而使溶解。在所獲得溶液中，將依相同溫度依照上述1-1的步驟2所記載方法而獲得的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的結晶11g，當作種晶並添加，且攪拌3小時。然後，歷時2小時冷卻至45~55℃，另歷時3小時冷卻至15~25℃，更進一步依相同溫度攪拌16小時。濾取所析出的結晶，利用醋酸異丙酯(1720g)洗淨後，依35~45℃施行12小時減壓乾燥，獲得(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的結晶1.02kg(產率85%)。
另外，元素分析的結果係如下，得知所獲得鹽酸鹽係屬於單鹽酸鹽。
元素分析結果：
計算值(單鹽酸鹽)：C 50.91%、H 4.98%、N 6.60%、Cl 4.17%
實測值：C 50.79%、H 4.70%、N 6.40%、Cl 3.94%
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.72-0.92(7H,m),1.29(1H,m),1.49(3H,d,J=6.8Hz),1.62-1.70(5H,m),2.02(2H,d,J=6.6Hz),2.71(1H,m),2.80-2.90(3H,m),3.07(3H,s),3.62(2H,t,J=5.5Hz),4.40(2H,t,J=5.7Hz),4.65(1H,d,J=16.4Hz),4.78(1H,d,J=17.1Hz),6.23(1H,q,J=6.8Hz),7.09(1H,s),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.83(2H,s),7.94(1H,s),8.35(2H,s).
1-3：嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶之製造 其三
將(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸的游離體16.1kg(19.8mol)，在氬環境下溶解於醋酸異丙酯(124kg)中，加熱至40~50℃。接著，在所獲得溶液中滴下6.3%鹽酸/醋酸異丙酯溶液15.0kg(鹽酸25.98mol)後，升溫至65~75℃。在所獲得溶液中，將依相同溫度依照上述1-1的步驟2所記載方法而獲得的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的結晶25g當作種晶並添加，更滴下6.3%鹽酸/醋酸異丙酯溶液7.0kg(鹽酸12.08mol)，攪拌7小時。然後，歷時3小時冷卻至45~55℃，另歷時4小時冷卻至15~25℃，更進一步依相同溫度攪拌16小時。濾取所析出的結晶，利用醋酸異丙酯(32.4kg)洗淨後，依40~50℃施行12小時減壓乾燥，獲得(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸 鹽酸鹽的結晶15.35kg(產率91%)。
另外，元素分析的結果係如下，得知所獲得鹽酸鹽係屬於單鹽酸鹽。
元素分析結果：
計算值(單鹽酸鹽)：C 50.91%、H 4.98%、N 6.60%、Cl 4.17%
實測值：C 50.82%、H 4.98%、N 6.56%、Cl 4.15%
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.72-0.92(7H,m),1.29(1H,m),1.49(3H,d,J=6.8Hz),1.62-1.70(5H,m),2.02(2H,d,J=6.6Hz),2.71(1H,m),2.80-2.90(3H,m),3.07(3H,s),3.62(2H,t,J=5.5Hz),4.40(2H,t,J=5.7Hz),4.65(1H,d,J=16.4Hz),4.78(1H,d,J=17.1Hz),6.23(1H,q,J=6.8Hz),7.09(1H,s),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.83(2H,s),7.94(1H,s).8.35(2H,s).
1-4：嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶之物性評價
針對上述1-3所獲得結晶，依如下述施行粉末X射線繞射測定、及熱分析測定。
<粉末X射線繞射測定>
針對上述1-3所獲得結晶施行粉末X射線繞射的測定。粉末X射線繞射的測定係將經粉碎的結晶樣品填充於X射線繞射用矽無反射試料板的試料支撐架部分，並依以下條件實施。
粉末X射線繞射測定裝置：RINT-UltimaIV-Protectus(Rigaku(股)製)
X射線種：銅Kα線(λ=1.54Å)
繞射角2θ的掃描範圍：3.00°~40.00°
取樣幅度：0.02°
掃描速度：2.00°/分
所獲得繞射圖案係如圖1所示。另外，圖1中，縱軸係表示繞射強度(計數/秒(cps))，橫軸係表示繞射角2θ(°)。
再者，相關相對強度達30以上的主要尖峰，就其繞射角2θ、半值寬、d值、強度及相對強度係如表7所示。
由圖1及表7中得知，在14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近、及24.0±0.2°附近的繞射角(2θ)處，具有主要尖峰。
再者，得知在18.3±0.2°附近及20.5±0.2°附近的繞射角(2θ)[特別係20.5±0.2°附近的繞射角(2θ)]處，具有強度較強的尖峰。
<熱分析測定>
針對實施例1-3所獲得的結晶施行熱分析測定。熱分析測定係在熱分析用鋁鍋中精密秤量樣品約5mg，且基準物質係使用Al2O3，於氮環境下(150mL/min)、升溫速度10℃/分，使用熱分析裝置Thermo Plus 2系統(Rigaku公司製)，依照微分熱分析法(DTA)及熱質量測定法(TG)實施。
熱分析測定的結果係如圖2所示。另外，圖2中，縱軸係表示相對於DTA曲線的熱電偶之熱電勢(μV)，對TG曲線的質量變化(mg)，橫軸係表示溫度(℃)。
如圖2中所見，嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶在微分熱分析(DTA)時，於162±5℃附近(詳細係161.6℃)具有吸熱尖峰。由以上的熱分析測定結果可認為嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶在約162±5℃附近具有熔點。
[試驗例2]熱安定性試驗
將試驗化合物裝入玻璃瓶中，於80℃、100℃、或120℃的溫度條件下保存一定期間後，測定試驗化合物中的嘧啶化合物(1)之殘存率(%)。
殘存率係針對試驗化合物中所含嘧啶化合物(1)的比例，使用高速液相色層分析儀測定尖峰面積百分率。另外，在利用高速液相色層分析儀進行的測定中，管柱係使用ODS管柱，溶劑係混合使用0.1%TFA水溶液與0.1%TFA乙腈溶液等2種，檢測波長係設為242nm。
從所獲得嘧啶化合物(1)的面積百分率，依以下的計算式計算出殘存率。
[數1]殘存率(%)=保存後的嘧啶化合物(1)之面積百分率/保存前的嘧啶化合物(1)之面積百分率×100
另外，試驗化合物係使用實施例1-3所獲得結晶(嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶)、及嘧啶化合物(1)的游離體。
結果如表8所示。
由表8所記載的試驗結果得知，嘧啶化合物(1)鹽酸鹽的結晶係熱安定性優異。
(產業上之可利用性)
根據本發明，能依高純度、均質、且適用於製造品質優異醫藥品的形態，提供對血脂異常症等疾病的預防及/或治療屬有用的嘧啶化合物(1)，故可利用於例如醫藥品產業等。

Claims (8)

  1. 一種鹽，係(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸鹽酸鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之鹽，其中，鹽酸鹽係單鹽酸鹽。
  3. 一種結晶，係(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸鹽酸鹽的結晶。
  4. 如申請專利範圍第3項之結晶，其中，鹽酸鹽係單鹽酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第3項之結晶，其中，依銅Kα線照射所獲得的粉末X射線繞射圖案，在從14.0±0.2°附近、18.3±0.2°附近、20.1±0.2°附近、20.5±0.2°附近、21.3±0.2°附近、21.8±0.2°附近、23.3±0.2°附近及24.0±0.2°附近所構成群組中選擇之1個以上的繞射角(2θ)具有尖峰。
  6. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物及製藥上容許的載體。
  7. 一種醫藥組成物之製造方法，係包括有將申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物與製藥上容許的載體相混合之步驟。
  8. 一種醫藥組成物之製造原料的使用，係將申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物使用為醫藥組成物的製造原料。
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