RU2639149C2 - Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения - Google Patents

Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2639149C2
RU2639149C2 RU2015106137A RU2015106137A RU2639149C2 RU 2639149 C2 RU2639149 C2 RU 2639149C2 RU 2015106137 A RU2015106137 A RU 2015106137A RU 2015106137 A RU2015106137 A RU 2015106137A RU 2639149 C2 RU2639149 C2 RU 2639149C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridin
crystals
type
carbonitrile
triazol
Prior art date
Application number
RU2015106137A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015106137A (ru
Inventor
Йосиюки ИВАБУТИ
Сатихо МИЯТА
Такахиро САТО
Дзунитиро УДА
Такамицу КАНДОУ
Тадаси Иноуе
Хироюки НАКАНО
Original Assignee
Фудзиякухин Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49997324&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2639149(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фудзиякухин Ко., Лтд filed Critical Фудзиякухин Ко., Лтд
Publication of RU2015106137A publication Critical patent/RU2015106137A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2639149C2 publication Critical patent/RU2639149C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллам типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, демонстрирующим характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах 2θ около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7°. Изобретение также относится к способу получения кристаллов типа I. Технический результат: получены новые кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, имеющие более высокую растворимость и более высокую термическую стабильность, по сравнению с его гидратом и кристаллами типа II. 2 н.п. ф-лы, 8 ил., 4 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и к способу ее получения.
Предшествующий уровень техники
Соединение (1), 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил, известно в качестве лекарственного средства, обладающего ксантиноксидазы ингибирующим действием и способного снизить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (патентный документ 1).
Figure 00000001
Известно несколько способов получения вышеуказанного соединения (1). В одном способе получения N-оксид метилизоникотината подвергают реакции Рейсерта-Хензе, чтобы таким образом сформировать метил-2-цианоизоникотинат, который превращают в гидразид, и гидразид конденсируют с 4-цианопиридином (патентный документ 1, пример 12). В другом способе получения N-оксид изоникотиновой кислоты превращают в гидразид, в который цианогруппу вводят с помощью реакции Рейссерта-Хензе, и полученный продукт конденсируют с 4-цианопиридином (патентный документ 1, пример 39). В альтернативном способе получения N-оксид 4-цианопиридина (исходный реагент) конденсируют с гидразидом изоникотиновой кислоты, чтобы таким образом сформировать триазольное кольцо, которое затем защищают (патентный документ 2) или не защищают (патентный документ 3), и вводят цианогруппу в полученный продукт с помощью реакции Рейссерта-Хензе, чтобы таким образом получить соединение (1).
Между тем кристаллический полиморфизм означает такое условие, при котором соединение, представляющее собой уникальную молекулу, обладающую уникальным химическим составом, существует в двух или более кристаллических формах, содержащих различные молекулярные группировки. Когда фармацевтическое соединение является таким соединением, фармакологическая активность, растворимость, биодоступность, стабильность и другие свойства такого соединения, как известно, различаются в зависимости от физико-химических свойств, присущих данной полиморфной модификации. Таким образом, когда полезное фармацевтическое соединение включает в себя кристаллические полиморфные модификации, предпочтительно получают соединение в кристаллической форме, обеспечивающей высокую полезность.
Перечень ссылок
Патентный документ
Патентный документ 1: WO 2003/064410.
Патентный документ 2: WO 2005/009991.
Патентный документ 3: JP-A-2005-41802.
Сущность изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Хотя вышеупомянутые патентные документы раскрывают способы получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, они не раскрывают кристаллический полиморфизм данного соединения. Раскрытые способы получения обеспечивают повышение выхода и химической чистоты. То есть эти патентные документы не описывают кристаллографические аспекты данного соединения.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение новой фармацевтически полезной кристаллической формы 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, кристаллический полиморфизм которого до сих пор не был освещен. Другой целью изобретения является обеспечение способа ее получения.
Средство решения проблем
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения вышеупомянутых проблем и обнаружили, что обработка свободного 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила кислотой с образованием соответствующей соли, обработка данной соли основанием и нейтрализация данного обработанного основанием продукта кислотой может приводить к образованию его кристаллов типа I. Авторы изобретения также обнаружили, что перекристаллизация свободного 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила из органического растворителя может приводить к образованию его кристаллов типа II. Авторы изобретения также обнаружили, что хранение свободного 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила в увлажненных условиях может приводить к образованию его гидрата.
В связи с этим настоящее изобретение обеспечивает следующие пункты с [1] по [9].
[1] Кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7°.
[2] Кристаллы типа II 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) около 9,9°, 16,3°, 18,2° и 22,4°.
[3] Гидрат 4-(5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила демонстрирует характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) около 8,1°, 14,9°, 16,4°, 25,3°, 26,9° и 27,6°.
[4] Способ получения кристаллов типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, способ, содержащий обработку кислой соли 4-[5-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила основанием и последующую нейтрализацию обработанного продукта кислотой.
[5] Способ получения кристаллов типа II 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, способ, содержащий перекристаллизацию 4-[5-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила из органического растворителя.
[6] Способ получения гидрата 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, способ, содержащий хранение 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила в увлажненных условиях.
[7] Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы типа I, описанные выше в п. [1], и фармацевтически приемлемый носитель.
[8] Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы типа II, описанные выше в п. [2], и фармацевтически приемлемый носитель.
[9] Фармацевтическая композиция, содержащая гидрат, описанный выше в п. [3], и фармацевтически приемлемый носитель.
Действия изобретения
Настоящее изобретение открывает доступ к кристаллам типа I, кристаллам типа II и гидрату 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, которые являются полезными лекарственными препаратами.
Настоящее изобретение открывает доступ к способам раздельного получения кристаллов типа I, кристаллов типа II и гидрата 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила.
В частности, кристаллы типа I данного соединения являются более полезными, чем другие кристаллические формы, с точки зрения промышленного превосходства, растворимости и стабильности кристаллической формы.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллов типа I.
Фиг. 2 - порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллов типа II.
Фиг. 3 - порошковая рентгеновская дифрактограмма гидрата.
Фиг. 4 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллов типа I.
Фиг. 5 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллов типа II.
Фиг. 6 - термограмма (увеличенная) дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллов типа II.
Фиг. 7 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) гидрата.
Фиг. 8 - результаты испытания растворимости различных кристаллических форм.
Способы осуществления изобретения
Кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила (далее как соединение (1)) получают с помощью обработки кислой соли соединения (1) основанием и нейтрализации обработанного продукта кислотой.
Примеры такой кислой соли соединения (1) включают в себя соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат; и соли органических кислот, такие как оксалат, малонат, сукцинат, ацетат и п-толуолсульфонат. Из них предпочтительным является п-толуолсульфонат. Эти кислые соли могут быть получены с помощью любого способа, раскрытого в патентных документах с 1 по 3.
В предпочтительном варианте обработки основанием кислой соли соединения (1) основание растворяют в растворителе, а кислую соль соединения (1) добавляют к раствору. Примеры растворителя, который может растворить кислые соли соединения (1), включают в себя протонные растворители, такие как вода, метанол, этанол, изопропанол, 1-бутиловый спирт, 2-метил-1-пропанол, 2-бутанол, 2-метил-2-пропанол и этиленгликоль. При использовании эти растворители могут быть смешаны в любом соотношении, обеспечивая таким образом смешанный растворитель. Среди этих растворителей предпочтительным является водно-спиртовой смешанный растворитель, более предпочтительным смешанным растворителем является вода-этанол (от 3:1 до 10:1).
Не накладывается особых ограничений на количество, температуру и т.д. вышеуказанного растворителя, при условии, что количество, температура и т.д. позволяют кислой соли соединения (1) растворяться в нем.
Любое основание может быть использовано для обработки основанием кислой соли соединения (1), при условии, что основание может доводить раствор кислой соли соединения (1) до слабо основного состояния. Примеры оснований включают в себя неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, тринатрийфосфат и трикалийфосфат; и третичные амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Из них предпочтительными являются карбонат калия и трикалийфосфат.
Данные основания предпочтительно используют в количестве от 2 до 5 моль, более предпочтительно в количестве от 2 до 4 моль по отношению к 1 моль кислой соли соединения (1).
Для нейтрализации обработанного основанием раствора могут быть использованы кислоты, такие как лимонная кислота, соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Из них предпочтительной является соляная кислота.
Не накладывается особых ограничений на температуру реакции нейтрализации кислотой. Тем не менее предпочтительно температура находится в диапазоне -10°С - 30°С, более предпочтительно в диапазоне 20-30°С.
При нейтрализации кислотой осаждаются кристаллы типа I соединения (1). Кристаллы типа I соединения (1) могут быть выделены при помощи сушки при пониженном давлении и нагревании.
Кристаллы типа II соединения (1) могут быть получены с помощью перекристаллизации соединения (1) из органического растворителя. Примеры растворителя для перекристаллизации включают в себя метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутиловый спирт, 2-метил-1-пропанол, 2-бутанол, 2-метил-2-пропанол, тетрагидрофуран, ацетон, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, эфир, диизопропиловый эфир, хлороформ, гексан, циклогексан, гептан, октан, бензол, толуол и ксилол. Эти растворители могут быть использованы по отдельности или в комбинации из двух или более видов. Вышеупомянутый растворитель для перекристаллизации предпочтительно представляет собой растворитель амидного типа, более предпочтительно N,N-диметилформамид. Перекристаллизация может быть осуществлена при помощи растворения соединения (1) при 60-160°С, предпочтительно при 120-150°С, и последующего охлаждения раствора до 15-40°С, предпочтительно до 20-30°С.
Гидрат соединения (1) может быть получен путем хранения соединения (1) в условиях высокой влажности (например, в диапазоне 20-30°С, относительная влажность (ОВ) в диапазоне 85% - 97%). Срок хранения составляет не менее 10 дней.
Полученные, как описано выше, кристаллы типа I соединения (1) демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактограмме при дифракционных углах (2θ) около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7; порошковая рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг. 1.
Термограмма ДСК на Фиг. 4 имеет эндотермический пик примерно при 327°С.
Полученные, как описано выше, кристаллы типа II соединения (1) демонстрируют характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактограмме при дифракционных углах (2θ) около 9,9°, 16,3°, 18,2° и 22,4°. Порошковая рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг. 2. Термограмма ДСК на Фиг. 5 имеет эндотермический пик примерно при 327°С, а на Фиг. 6 имеет эндотермический пик примерно при 273°С.
Гидрат соединения (1) демонстрирует характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактограмме при дифракционных углах (2θ) около 8,1°, 14,9°, 16,4°, 25,3°, 26,9° и 27,6°. Порошковая рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг. 3.
Термограмма ДСК на Фиг. 7 имеет эндотермические пики примерно при 107°С и 327°С.
Гидрат соединения (1) предпочтительно представляет собой его моногидрат.
В настоящем изобретении спектр порошковой рентгеновской дифракции относится к спектру, измеренному с помощью прибора Mini Flex (производства Rigaku Corporation) при следующих условиях.
Источник рентгеновского излучения: Cu.
Гониометр: вертикальный.
Щель расходимости: переменная.
Щель рассеивания: 4,2 градуса.
Приемная щель: 0,3 мм.
Режим сканирования: непрерывный.
Скорость сканирования: 2°/мин.
Шаг сканирования: 0,02°.
Ось сканирования: θ/2°.
Диапазон сканирования: от 3 до 60°.
Эндотермические пики ДСК относятся к пикам, измеренным с помощью прибора DSC 220U (производства Seiko Instruments Inc.) при следующих условиях.
Скорость повышения температуры: 10°C/мин.
Атмосфера: азот.
Диапазон измерения температуры: от 30 до 400°С.
Когда кристаллы соединения (1) анализируют с помощью указанных выше приборов, кристаллические формы соединения (1), которые имеют сходные друг к другу данные и спектральные характеристики, относят к одной и той же кристаллической форме настоящего изобретения. Кроме того, если кристаллы типа I соединения (1), кристаллы типа II соединения (1) или гидрат соединения (1) по настоящему изобретению содержат другую кристаллическую форму в таком малом количестве, что его невозможно обнаружить с помощью установленного способа измерения, их также относят к одной и той же кристаллической форме настоящего изобретения.
Кроме того, данные о физических свойствах из спектров порошковой рентгеновской дифракции, ДСК и т.д. могут несколько отличаться из-за различий в условиях измерения, таких как направление роста кристаллов и размера частиц. Кристаллическая форма соединения (1) настоящего изобретения главным образом должна определяться по данным о физических свойствах, раскрытых в данном описании. Тем не менее, как описано выше, это положение не должно быть строгим, и может быть допустимо небольшое изменение в данных о физических свойствах. Например, изменение угла ±0,5° в рентгеновской дифракции, попадающее в допустимый диапазон, должно быть включено в объем прав настоящего изобретения.
Среди кристаллических форм соединения (1) по настоящему изобретению кристаллы типа I являются особенно предпочтительными с точки зрения высокой растворимости в воде и превосходной термической стабильности.
Кристаллические формы соединения (1) по настоящему изобретению обладают превосходной растворимостью в воде и термической стабильностью. Таким образом, любая из кристаллических форм может производиться в виде различных фармацевтических композиций в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Такая фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой твердый препарат, особенно предпочтительно твердый препарат для перорального применения.
При получении твердого препарата для перорального применения кристаллы соединения (1) смешивают с необходимыми добавками, такими как наполнитель, связывающее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, краситель, смачивающий агент, сахарный покрывающий агент, антисептический агент, консервант, антиоксидант или вкусовой агент/корригент. Полученную таким образом смесь формируют в препараты в виде таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул и т.п.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является полезной в качестве агента, сокращающего уровень мочевой кислоты или агента профилактики/терапии подагры.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью примеров и примера испытания, которые не следует рассматривать как ограничивающие данное изобретение.
В примерах используются следующие сокращения: 1H ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса, ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид, Гц: герц, J: константа взаимодействия, с: синглет, дд: дублет дублетов и м: мультиплет. Термин "ЯМР" относится к 270 МГц спектру ядерного магнитного резонанса, измеренному с использованием ТМС (тетраметилсилан) в качестве внутреннего стандарта.
Пример 1: Синтез 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил] пиридин-2-карбонитрил п-толуолсульфоната
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (6,62 г) добавляют к смеси вода-2-бутанол (10:1) (55 мл). Далее к смеси добавляют 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил (7,85 г) при 80°С, и полученную в результате смесь перемешивают при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и осажденные кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы промывают смесью вода-2-бутанол (10:1) (40 мл) и сушат при 80°С в течение 10 часов при пониженном давлении, получая таким образом 12,6 г 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил п-толуолсульфоната.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 7,11 (м, 2H), 7,48 (дд, 2Н, J=6,48, 1,62 Гц), 8,32-8,35 (м, 3H), 8,57 (дд, 1Н, J=1,62, 0,81 Гц), 8,94-8,98 (м, 3H).
Пример 2: Приготовление кристаллов типа I
Карбонат калия (8,22 г) и 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил п-толуолсульфонат (10,0 г) растворяют в смеси вода-этанол (9:1) (80 мл). К раствору добавляют 6M соляную кислоту (15 мл), и полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 5 часов. Осажденные кристаллы выделяют фильтрованием и промывают водой (100 мл). Кристаллы сушат при 80°С в течение 23 часов при пониженном давлении, получая таким образом 5,78 г 4-[5-(пиридин-4-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила. Полученные таким образом кристаллы демонстрируют порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на Фиг. 1, и профиль ДСК, показанный на фиг. 4, свидетельствующие о том, что полученные кристаллы являются кристаллами типа I.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,02 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,32 (дд, 1Н, J=5,13, 1,62 Гц), 8,55 (дд, 1Н, J=1,62, 1,08 Гц), 8,80 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,93 (дд, 1H, 5,13, 1,08 Гц).
Температура плавления: 327°С.
Пример 3: Приготовление кристаллов типа II
N,N-диметилформамид (300 мл) добавляют к 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрилу (40,0 г), и данную смесь перемешивают при 150°С в течение 25 минут. Полученный таким образом раствор охлаждают до комнатной температуры, и осажденные кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы дважды промывают водой (200 мл) и сушат в течение ночи при 80°С при пониженном давлении, получая таким образом 30,4 г 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила. Полученные таким образом кристаллы демонстрируют порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на Фиг. 2, и профиль ДСК, показанный на Фиг. 5, свидетельствующие о том, что полученные кристаллы являются кристаллами типа II.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,02 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,32 (дд, 1H, J=5,13, 1,62 Гц), 8,55 (дд, 1H, J=1,62, 1,08 Гц), 8,80 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,93 (дд, 1H, 5,13, 1,08 Гц).
Температура плавления: 327°С.
Пример 4: Приготовление гидрата
4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрил (около 2 г) хранили при 25°С и относительной влажности воздуха 97% в течение 14 дней. Полученные таким образом кристаллы демонстрируют порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на Фиг. 3, и профиль ДСК, показанный на Фиг. 7, свидетельствующие о том, что полученные кристаллы находятся в форме гидрата.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 8,02 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,32 (дд, 1H, J=5,13, 1,62 Гц), 8,55 (дд, 1H, J=1,62, 1,08 Гц), 8,80 (дд, 2Н, J=4,59, 1,62 Гц), 8,93 (дд, 1H, 5,13, 1,08 Гц).
Температура плавления: 327°С.
Пример испытания: Испытание растворимости различных форм кристаллов
Растворимость в воде кристаллов типа I, кристаллов типа II и гидрата соединения (1) определяют путем расчета концентрации насыщенного раствора каждого образца, определяемой путем измерения поглощения. На Фиг. 8 показаны результаты данного испытания. Растворимость в воде для кристаллов типа I составляет 6,2 мкг/мл, для кристаллов типа II - 4,2 мкг/мл, и 1,9 мкг/мл для гидрата.
Как видно из Фиг. 8, кристаллы типа I и кристаллы типа II имеют отличную растворимость в воде. В частности, растворимость в воде кристаллов типа I удивительно превосходна.

Claims (2)

1. Кристаллы типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила, демонстрирующие характеристические пики в рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах 2θ около 10,1°, 16,0°, 20,4°, 25,7° и 26,7°.
2. Способ получения кристаллов типа I 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила по п. 1, включающий обработку кислой соли 4-[5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила основанием и последующую нейтрализацию обработанного продукта кислотой.
RU2015106137A 2012-07-25 2013-07-24 Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения RU2639149C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012177539 2012-07-25
JP2012-177539 2012-07-25
PCT/JP2013/070004 WO2014017515A1 (ja) 2012-07-25 2013-07-24 ４－［５－（ピリジン－４－イル）－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015106137A RU2015106137A (ru) 2016-09-20
RU2639149C2 true RU2639149C2 (ru) 2017-12-20

Family

ID=49997324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015106137A RU2639149C2 (ru) 2012-07-25 2013-07-24 Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9199970B2 (ru)
EP (1) EP2878598B1 (ru)
JP (1) JP6158811B2 (ru)
KR (1) KR20150035585A (ru)
CN (1) CN104411700B (ru)
AU (1) AU2013293973B2 (ru)
CA (1) CA2876391C (ru)
DK (1) DK2878598T3 (ru)
ES (1) ES2732360T3 (ru)
HK (1) HK1205101A1 (ru)
HU (1) HUE045138T2 (ru)
IL (1) IL236130B (ru)
NZ (1) NZ703638A (ru)
RU (1) RU2639149C2 (ru)
TR (1) TR201909969T4 (ru)
TW (1) TWI598346B (ru)
WO (1) WO2014017515A1 (ru)
ZA (1) ZA201500468B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315260A (zh) * 2014-07-29 2016-02-10 北京海步医药科技股份有限公司 一种托布司他一水合物晶型及其制备方法
WO2016134854A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Pharmathen S.A. Methods for the preparation of topiroxostat and intermediates thereof
CN105693699B (zh) * 2015-03-30 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 托吡司他的晶型及其制备方法
CN106279111A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 北京济美堂医药研究有限公司 一种精制托吡司他的新方法
CN104961730B (zh) * 2015-06-18 2017-05-17 山东金城医药化工股份有限公司 托吡司他新晶型及其制备方法
CN105130958B (zh) * 2015-08-31 2017-10-31 济南康和医药科技有限公司 5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑三唑的制备工艺
CN107759570B (zh) * 2016-08-18 2019-09-03 山东诚创医药技术开发有限公司 一种托普司他对甲苯磺酸盐的精制方法
CN108250183A (zh) * 2016-12-29 2018-07-06 北京诚济制药有限公司 一种高纯度的托匹司他的制备方法
US11072174B2 (en) 2017-04-12 2021-07-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Printing subassembly
CN107089971A (zh) * 2017-05-10 2017-08-25 山东新华制药股份有限公司 高纯度托匹司他的制备方法
CN107474040A (zh) * 2017-08-21 2017-12-15 赵剑锋 一种5‑（2‑氰基‑4‑吡啶基）‑3‑（4‑吡啶基）‑1,2,4‑三唑的精制方法
CN109620756B (zh) * 2018-12-10 2021-12-17 广州市晶硅新材料有限公司 一种化妆品用有机硅复合粉末及其制备方法
CN110613692A (zh) * 2019-09-17 2019-12-27 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种托匹司他片剂及其制备方法
CN116421573B (zh) * 2023-05-06 2024-02-23 湖南一格制药有限公司 托吡司特缓释制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1650204A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Fujiyakuhin Co., Ltd. Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor
RU2293733C2 (ru) * 2002-01-28 2007-02-20 Фуджи Якухин Ко., Лтд. Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020071931A (ko) 2000-01-07 2002-09-13 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
US6977723B2 (en) 2000-01-07 2005-12-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions
US20070020662A1 (en) 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computerized control of high-throughput experimental processing and digital analysis of comparative samples for a compound of interest
US20050089923A9 (en) 2000-01-07 2005-04-28 Levinson Douglas A. Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
US20050095696A9 (en) 2000-01-07 2005-05-05 Lemmo Anthony V. Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of compositions
US20050118637A9 (en) 2000-01-07 2005-06-02 Levinson Douglas A. Method and system for planning, performing, and assessing high-throughput screening of multicomponent chemical compositions and solid forms of compounds
US7108970B2 (en) 2000-01-07 2006-09-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state
US20070021929A1 (en) 2000-01-07 2007-01-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Computing methods for control of high-throughput experimental processing, digital analysis, and re-arraying comparative samples in computer-designed arrays
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003023409A2 (en) 2001-09-07 2003-03-20 Transform Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and method for high-throughput preparation and characterization of compositions
JP2005041802A (ja) * 2003-07-25 2005-02-17 Fujiyakuhin Co Ltd １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法
US20060189811A1 (en) 2004-07-23 2006-08-24 Fujiyakuhin Co., Ltd. Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2293733C2 (ru) * 2002-01-28 2007-02-20 Фуджи Якухин Ко., Лтд. Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
EP1650204A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Fujiyakuhin Co., Ltd. Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor

Also Published As

Publication number Publication date
HUE045138T2 (hu) 2019-12-30
TW201408659A (zh) 2014-03-01
TR201909969T4 (tr) 2019-07-22
DK2878598T3 (da) 2019-08-12
IL236130B (en) 2019-08-29
JPWO2014017515A1 (ja) 2016-07-11
ES2732360T3 (es) 2019-11-22
JP6158811B2 (ja) 2017-07-05
NZ703638A (en) 2017-02-24
KR20150035585A (ko) 2015-04-06
CA2876391C (en) 2016-10-18
US9199970B2 (en) 2015-12-01
US20150126558A1 (en) 2015-05-07
EP2878598B1 (en) 2019-06-19
RU2015106137A (ru) 2016-09-20
EP2878598A4 (en) 2016-04-06
EP2878598A1 (en) 2015-06-03
CN104411700B (zh) 2016-06-15
HK1205101A1 (en) 2015-12-11
ZA201500468B (en) 2016-10-26
CA2876391A1 (en) 2014-01-30
CN104411700A (zh) 2015-03-11
AU2013293973B2 (en) 2017-04-06
TWI598346B (zh) 2017-09-11
WO2014017515A1 (ja) 2014-01-30
IL236130A0 (en) 2015-02-01
AU2013293973A1 (en) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2639149C2 (ru) Кристаллический полиморф 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]-пиридин-2-карбонитрила и способ его получения
ES2623608T5 (es) Forma cristalina de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida
EP2571863B1 (en) Nilotinib salts and crystalline forms thereof
RU2483065C2 (ru) Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида
JP6720280B2 (ja) 新規アベキシノスタット塩、関連結晶形態、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物
JP6370377B2 (ja) 非晶質形態のダサチニブの塩
PL204958B1 (pl) Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
EP3433233B1 (en) Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt
EP2883877A1 (en) Crystalline forms of prasugrel salts
US20170313664A1 (en) Novel form of pyrimidine compound having dibenzylamine structure
BR112019026812A2 (pt) sal farmacuticalmente aceitável de alquilcarbamoilnaftaleniloxi- octenoil-hidroxiamida ou seu derivativo e método para preparar o mesmo
EP3430004B1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
US10898461B2 (en) Salts of 3-[(dimethylamino)methyl]-N-{2-[4-(hydroxycarbamoyl) phenoxy]ethyli-1-benzofuran-2-carboxamide, related crystalline forms, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
JP2006306755A (ja) 新規なピラゾール誘導体とそれを有効成分とするｈｓｐ９０阻害剤
EP4293021A1 (en) Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
JP2022527910A (ja) Ａ２ａ受容体アンタゴニストの塩形態、結晶形態及びその製造方法
CN118480054A (zh) 一种磺酰胺衍生物的可药用盐、其结晶形式及用途
WO2019134970A1 (en) Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
SK288226B6 (sk) Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie