BR112019026812A2

BR112019026812A2 - sal farmacuticalmente aceitável de alquilcarbamoilnaftaleniloxi- octenoil-hidroxiamida ou seu derivativo e método para preparar o mesmo

Info

Publication number: BR112019026812A2
Application number: BR112019026812-0A
Authority: BR
Inventors: Jae Pyoung CHO; Yong Ho Jung; Joong Myung Cho
Original assignee: Crystalgenomics, Inc.
Priority date: 2017-06-15
Filing date: 2018-04-18
Publication date: 2020-06-30
Also published as: AU2018283472B2; EP4155292A1; ES2933504T3; EP3640239A4; KR101978364B1; JP2020523401A; AU2018283472A1; US11655207B2; CN110740989B; EP3640239A1; US20200283371A1; CN110740989A; JP6895548B2; WO2018230829A1; RU2736216C1; MX2019014470A; BR112019026812A8; CA3066601C; KR20180136741A; PT3640239T

Abstract

A presente invenção se refere a um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil-naftaleniloxi-octenoilhidroxiamida ou a um seu derivado e a um método para preparálo, e pode melhorar a estabilidade da umidade, enquanto mantém as características, como a eficácia e a dose eficaz, de um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado. Além disso, a presente invenção pode simplificar o processo de produção e fabricação de uma formulação, melhorando a higroscopicidade.

Description

| SAL FARMACEUTICALMENTE ACEITÁVEL DE ALQUILCARBAMOIL- NAFTALENILOXI-OCTENOIL-HIDROXIAMIDA OU SEU DERIVATIVO E

MÉTODO PARA PREPARAR O MESMO Campo da invenção

[001] A presente invenção se refere a um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil- naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado e a um método para produzir o mesmo, em particular, a um composto na forma de um sal capaz de melhorar a estabilidade físico- química e a um método para produzir o mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As histonas são proteínas básicas que se ligam ao DNA no núcleo das células eucarióticas e sofrem acetilação reversível dos grupos amino dos resíduos de lisina em posições específicas em cada molécula de histonas. A acetilação das histonas está relacionada à formação de estruturas superiores da cromatina ou do ciclo de divisão celular e, portanto, está envolvida na regulação da expressão da informação genética e é regulada de forma estável pelas histona acetiltransferases (HATs) e histona desacetilases (HDACS). Sabe-se que essas enzimas neutralizam cargas positivas de resíduos de lisina (quatro resíduos de H4) no terminal amino das histonas por acetilação para induzir a atividade transcricional ou desacetilam-nas para dar carga novamente para inibir a transcrição, induzindo assim o equilíbrio dos níveis de acetilação das histonas e regulação da expressão gênica na fase de transcrição.

[003] Verificou-se recentemente que o HDAC desempenha um papel na promoção da proliferação celular,

sendo altamente expresso em más condições ambientais, como hipóxia, baixa glicose e carcinogênese celular para inibir a expressão de inibidores da proliferação celular. Portanto, tem sido reconhecido como um fator importante na regulação da carcinogenicidade e diferenciação das células. Por outras palavras, se a alta acetilação da cromatina inibe a proliferação celular e promove a diferenciação, o HDAC desempenha um papel crucial na indução da proliferação celular através da desacetilação de histonas. Isto é suportado pelo fato de que o tratamento de inibidores de HDAC resulta na inibição da proliferação e angiogênese celular. É necessário o desenvolvimento de inibidores de HDAC mais seletivos e potentes. Consequentemente, a possibilidade de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil- hidroxiamida como um inibidor de HDAC foi confirmada, e pesquisas sobre isso estão em andamento.

[004] No entanto, essa alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida tem uma propriedade de absorver a umidade do ar e, portanto, existe a preocupação de que ocorra um problema vulnerável à estabilidade física e química. Para resolver esse problema, é necessário passar por vários processos de purificação adicionais para remover substâncias “relacionadas causadas pela propriedade de absorver a umidade, o que pode aumentar o custo de produção. No caso da base livre, é difícil manter um estado sólido devido à higroscopicidade, o que dificulta a produção em massa. Portanto, há uma desvantagem em que meios como um dispositivo de armazenamento ou embalagem de congelamento separado sejam necessários.

[005] Portanto, é necessário um estudo sobre alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida como um inibidor de HDAC fisicoquimicamente estável.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] É um objetivo da presente invenção proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoíl naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado.

[007] É outro objetivo da presente invenção fornecer um método para produzir o sal.

[008] É outro objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica para um agente anticâncer que compreende o sal como ingrediente ativo.

[009] A fim de resolver os problemas acima, a presente invenção fornece um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoilnaftaleniloxi-octenoil hidroxiamida da seguinte fórmula (1) ou um derivado da mesma: [Fórmula 1] e NHOK . Su no em que,

[0010] R1 é Cr; alquil o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halofenil, C;1-;3 alcoxi, Cigzalcoxi Ci-3 alquil, ciclohexanil, furanil, tiofenil, imidazol, imidazolidil Ci-;3alquil, Ci1-3 alquilamino, di-C;i-3 alquilamino,

hidroxilfenil, tetera-hidrofuranil, ciclo-hexil, ciclohexenil, oxopirrolidinil, Cr;3 alcoxifenil, di- Ci3 alquilaminofenil, Ca-3 alquilpirrolidinil e triflurometoxifenil; pirollidina insubstituída ou substituída por cicloalquil C3 8, cicloalquil C3.; alquil Ca-3r benzil, alquil Cr3 ou cicloalquilcarbonil C3-8; piperidina substituída por alquil Cl1-3 ou cicloalquil C3-8; furano; ou cicloalquil C3-8,

[0011] com a condição de que C;,-, alquil insubstituído e Cr7; alquil substituído por C;,-, alquilpirrolidinil sejam excluídos,

[0012] em que o sal é selecionado a partir de um sal de ácido fosfórico, um sal de ácido tartárico, um sal de ácido esteárico, um sal de ácido glucônico, um sal de ácido fumárico, um sal de ácido naftoico, sal de ácido l-hidroxi- 2-naftóico e uma mistura dos mesmos.

[0013] Além disso, a presente invenção fornece um método para a produção de um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado, compreendendo as etapas de: 1) adicionar um solvente orgânico à alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida da fórmula (1) ou um seu derivado para extrair a base livre, e 2) adicionar uma substância ácida à solução de base livre, em que a substância ácida é selecionada a partir de um ácido fosfórico, um ácido tartárico, um ácido esteárico, um ácido glucônico, um ácido fumárico, um ácido naftóico, um ácido l-hidroxi-2-naftóico e uma combinação dos mesmos.

[0014] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para um agente anticâncer compreendendo como ingrediente ativo do sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida da fórmula (1) ou um derivado da mesma.

[0015] Outras concretizações específicas da presente invenção estão incluídas na descrição detalhada a seguir.

[0016] EFEITO DA INVENÇÃO

[0017] De acordo com a presente invenção, é possível melhorar a estabilidade contra a umidade, mantendo propriedades como eficácia do medicamento e quantidade eficaz do sal farmaceuticamente aceitável da alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida ou um seu derivado. Além disso, melhorando a higroscopicidade, é possível simplificar os processos de produção e comercialização da preparação.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] A Fig. 1 é uma fotografia mostrando cada propriedade do composto.

[0019] A Fig. 2 é um gráfico que mostra mudanças no teor de umidade nos Exemplos e Exemplos Comparativos.

[0020] A Fig. 3 é um gráfico que mostra alterações na quantidade de substâncias relacionadas a serem produzidas nos Exemplos e Exemplos Comparativos.

[0021] A Fig. 4 é um gráfico que mostra as mudanças na quantidade de substâncias relacionadas a serem produzidas no Exemplo 1.

[0022] A Fig. 5 é um gráfico mostrando as mudanças na quantidade de substâncias relacionadas a serem produzidas no Exemplo 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0023] Uma vez que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção, concretizações particulares são ilustradas nos desenhos e serão descritas em detalhes na descrição detalhada. Deve ser entendido, no entanto, que a invenção não se destina a ser limitada às concretizações particulares, mas inclui todas as modificações, equivalentes e alternativas que se enquadram no espírito e escopo da invenção. Na descrição a seguir da presente invenção, a descrição detalhada das funções conhecidas será omitida se for determinado que pode obscurecer a essência da presente invenção.

[0024] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, pode ser descrito em combinação com um "sal farmacêutico", e o que significa qualquer formulação de composto inorgânico ou orgânico que possa ser relativamente não-tóxico para um sujeito a ser administrado e ter eficácia inofensiva açao. Além disso, pode significar que qualquer formulação de composto orgânico ou inorgânico nos efeitos colaterais resultantes do sal não prejudica a eficácia do medicamento, que não causa irritação grave ao sujeito ao qual o composto é administrado e não prejudica a eficácia do medicamento. atividade biológica e propriedades do composto.

[0025] O sal farmacêutico pode incluir sais de adição de ácido formados por ácidos que formam sais de adição de ácido não tóxicos contendo um ânion farmaceuticamente aceitável, por exemplo, ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e ácido iodídrico, orgânicos ácidos como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido malônico, ácido glicônico, ácido lático, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico e ácido succínico, ácido sulfônico tais como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido naftalen-2-sulfônico. Por exemplo, o sal de ácido carboxílico farmaceuticamente aceitável inclui sais metálicos ou sais de metais alcalino-terrosos formados com lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, sais de aminoácidos como lisina, arginina e guanidina, sais orgânicos como diciclo-hexilamina, N-metil- D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, dietanolamina, colina e trietilamina.

[0026] Daqui em diante, os sais farmaceuticamente aceitáveis da alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado de acordo com as modalidades da presente invenção serão descritos em mais detalhes

[0027] Foi confirmado que a alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado tem uma possibilidade como inibidor da histona desacetilase (HDAC) (Registro de Patente Coreana No. 0814092).

[0028] De acordo com a presente invenção, é possível fornecer uma preparação farmacêutica na forma de um sal em que a estabilidade contra a umidade é melhorada, mantendo propriedades como eficácia do medicamento e quantidade eficaz de hidroxiamida de alquilcarbamoíl naftaleniloxi- octenoil ou um seu derivado.

[0029] A fim de resolver os problemas acima descritos, a presente invenção fornece um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoíl naftaleniloxi octenoil hidroxiamida da fórmula seguinte (1) ou um seu derivado.

[Fórmula 1]

O NHOK À us no em que,

[0030] R1 é Cr; alquil o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halofenil, C13 alcoxi, Ci3zalcoxi Ci3 alquil, ciclohexanil, furanil, tiofenil, imidazol, imidazolidil C;,-; alquil, C1-3 alquilamino, di-C;i-; alquilamino, hidroxilfenil, tetera-hidrofuranil, ciclo-hexil, ciclohexenil, oxopirrolidinil, C1r3 alcoxifenil, di- Ci3 alquilaminofenil, Ca-3 alquilpirrolidinil e triflurometoxifenil; pirollidina insubstituída ou substituída por cicloalquil C3 8, cicloalquil C3z.; alquil Ca-3r benzil, alquil Ci-3 OU cicloalquilcarbonil C3-87 piperidina substituída por alquil Cl1-3 ou cicloalquil C3-8; furano; ou cicloalquil C3-8,

[0031] com a condição de que C;1-, alquil insubstituído e Ci, alquil substituído por Cl1-2 alquilpirrolidinil sejam excluídos,

[0032] em que o sal pode ser selecionado a partir de um sal de ácido fosfórico, um sal de ácido tartárico, um sal de ácido esteárico, um sal de ácido glucônico, um sal de ácido fumárico, um sal de ácido naftoico, um sal de ácido 1- hidroxi-2-naftóico e uma mistura disso.

[0033] De acordo com uma concretização, o sal pode ser selecionado a partir de um sal de ácido fosfórico, um sal de ácido tartárico e uma mistura dos mesmos, que têm estabilidade e solubilidade em água relativamente altas, por exemplo, pode compreender um sal de ácido fosfórico. Os derivados preferidos da alquilcarbamoil naftaleniloxi- octenoil-hidroxiamida da seguinte fórmula (1) podem ser selecionados do grupo que consiste nos seguintes compostos: 1) (E) -N1- (3- (1H-imidazol-1-il)propil)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)octenediamida, 2) (E) -N8-hidroxi-N1l-(4-hidroxifenetil)-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 3) (E) -N1- (3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)octenediamida, 4) (E) -N1- (2- (di isopropilamino)etil)-N8-hidroxi-2-((naftalen- 1-iloxi)metil)octenediamida, 5) (E) -N8-hidroxi-N1l1- (1-metoxipropan-2-il)-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 6)

(E) -N8-hidroxi-N1l-(4-metoxibenzil)-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 7 (E) -N1- (4-fluorofenetil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 8 (E) -N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-N1- (tetrahidrofuran-2-il)metil)-2-octenediamida, 2) (E) -N1- (2-cyclohexeniletil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 10) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-N1-(3-(2- oxopirrolidin-1-il)propil)-2-octenediamida, 11) (E) -N1- (furan-2-ilmetil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 12) (E) -N1- (4- (dimetilamino)benzil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1- iloxi)metil)-2-octenediamida,

13) (E) -N8-hidroxi-Nl- (2-metoxietil)-2-((naftalen-l iloxi)metil)-2-octenediamida, 14) (E) -Nl-ciclohexil-N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-2- octenediamida, 15) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-Nl-(tiofen-2- ilmetil)-2-octenediamida, 16) (E) -N8-hidroxi-N1l-(4-metoxifenetil)-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 17) (E) -N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-N1-(4- (trifluorometoxi)benzil)-2-octenediamida, 18) (E) -N1- (1- (ciclohexilmetil)pyrrolidin-3-i1l)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)-2-octenediamida, 19)

(E) -N1- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)-2-octenediamida, 20) (E) -N1- (1-benzilpyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 21) (E) -N8-hidroxi-N1l- (l1-isopropilpyrrolidin-3-11)-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)-2-octenediamida, 22) (E) -N1- (1- (ciclohexanecarbonil)pirrolidin-3-il)-N8-hidroxi- 2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida, 23) Ácido (E) -3- (8- (hidroxiamino)-2-((naftalen-l-iloxi)metil)- 8-ox0-2-octeneamido)pyrrolidin-l-carboxílico éster t-butil, 24) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-N1l-(pyrrolidin- 3-il)2-octenediamida, 25) (E) -N1- (1-ciclohexilpyrrolidin-3-1il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-2-iloxi)metil)-2-octenediamida,

26) (E) -N1- (1-ciclopropilpyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)-2-octenediamida, 27) (E) -N1- (1-ciclopropilpiperidin-4-1i1l)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)-2-octenediamida, 28) (E) -N1- (1-etilpiperidin-4-il)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 29) (E) -N1- (1-etilpyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 30) (E) -N8-hidroxi-N1l-(2-(l-metilpyrrolidin-2-il)etil)-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)-2-octenediamida e 31) (E) -N8-hidroxi-N1l- (l1-isopropilpiperidin-4-il)-2-((naftalen- l1-iloxi)metil)-2-octenediamida.

[0034] Além disso, a presente invenção fornece um método para a produção de um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado, compreendendo as etapas de: 1) adicionar um solvente orgânico à alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida da fórmula (1) ou um seu derivado para extrair a base livre, e 2) adicionar uma substância ácida à solução de base livre,

[0035] em que a substância ácida é selecionada a partir de um ácido fosfórico, um ácido tartárico, um ácido esteárico, um ácido glucônico, um ácido fumárico, um ácido naftóico, um ácido l-hidroxi-2-naftóico e uma combinação dos mesmos.

[0036] De acordo com uma concretização, o alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado pode estar em um estado sólido, gel ou solução, e o estado da solução pode se referir a um estado completamente dissolvido em um solvente orgânico ou em um estado de suspensão.

[0037] De acordo com uma concretização, o solvente orgânico pode ser selecionado a partir de metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano, clorofórmio, N, N- dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetil (DMSO) , acetonitrila, acetato de etila e uma combinação dos mesmos, por exemplo, pode compreendem metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano, clorofórmio, N, N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetil (DMSO) e uma combinação dos mesmos, que possuem uma solubilidade relativamente alta.

[0038] De acordo com uma concretização, a substância ácida pode compreender um ácido fosfórico, um ácido tartárico e uma combinação dos mesmos que possuem uma solubilidade em água relativamente alta, por exemplo, pode compreender um ácido fosfórico.

[0039] De acordo com uma concretização, o método para a produção de um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado pode compreender ainda uma etapa de adição adicional de um solvente com menor solubilidade do que o solvente da etapa 1). O solvente com menor solubilidade do que o solvente da etapa 1) pode ser selecionado a partir de álcoois incluindo metanol, etanol e propanol, tetera- hidrofurano, acetonitrila, acetona e uma combinação dos mesmos. Por exemplo, um solvente orgânico é adicionado ao sal livre de alquilcarbamoilnaftalenioxi-octenoil-hidroxi- amida ou um seu derivado, e então é observado se ocorre ou não precipitação, isto é, se um sal é formado. Se necessário, um solvente com menor solubilidade do que o solvente orgânico adicionado pode ser adicionalmente adicionado para observar se ocorre ou não precipitação. A adição do solvente com baixa solubilidade pode ser repetida 2 a 5 vezes, por exemplo 2 vezes para obter um sal.

[0040] o sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil-naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado, de acordo com a presente invenção tem um conteúdo de água de menos de 3% quando armazenado de 20 a 25 º* Ce uma umidade de 50% ou menos por 3 dias, por exemplo, 2% ou menos.

[0041] De acordo com uma concretização, o composto da presente invenção pode ter a quantidade de substâncias relacionadas a ser produzida em menos de 5% quando armazenada de 20 a 25 º C por 3 dias, por exemplo, menos de 1%, por exemplo, menor que 0,5 %, por exemplo, 0,05% ou menos. A substância relacionada pode se referir a uma impureza ou um subproduto que pode ser produzido além do composto desejado no processo de produção do composto.

[0042] De acordo com a presente invenção, é possível melhorar a estabilidade da preparação fornecendo alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, facilitando assim a produção em massa de uma composição farmacêutica para um agente anticâncer que a contém como um ingrediente ativo. Especificamente, vários processos de purificação adicionais necessários para impedir a geração de substâncias relacionadas causadas por uma propriedade de absorção de umidade podem ser simplificados, para que o processo possa ser economicamente prosseguido. Além disso, é possível complementar o problema de que é necessária uma técnica de armazenamento ou embalagem a frio para manter um estado solidificado instável da preparação à temperatura ambiente e minimizar o contato com a umidade.

[0043] Daqui em diante, as concretizações da presente invenção serão descritas em detalhes para que os técnicos versados no assunto possam facilmente realizar a presente invenção. A presente invenção pode, no entanto, ser realizada de várias formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades aqui apresentadas. Exemplo de Preparação 1: Seleção de solvente orgânico

[0044] A solubilidade do composto alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida de fórmula (1) em cada solvente orgânico foi medida para selecionar um solvente orgânico apropriado. Para o teste de solubilidade, cada solvente orgânico é levado até cerca de 10 mL à temperatura ambiente e é adicionada alquil carbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida ao grau de supersaturação. Eles são agitados por 2 horas e depois centrifugados a 10.000 rpm para tomar o sobrenadante. É diluído em metanol e a solubilidade em cada solvente orgânico é medida por um teste de HPLC. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. [Tabela 1] Solubility (20 ºC; mg/mL) Solubility (50 ºC; mg/mL) o Methamol a gg III | E amo a II | | Propamol ro o arbutamol gg | Tetrahydrofuran a O Chloroform Pra Tert-butyImethy1 ether o ag Methylene Ketone [666 67 | Heptare Po o N.N-dimethylformamide —fU> reu E j| Dimethyl sulfoxide > 7

[0045] Como mostrado na Tabela 1, pode-se confirmar que a solubilidade do composto alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida de fórmula (1) é relativamente alta quando o metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano, clorofórmio, N, N-dimetilformamida (DMF) ou sulfóxido de dimetila (DMSO) é usado como solvente orgânico. Além disso, pode-se confirmar que, quando é dissolvido em acetonitrila ou acetato de etila, a solubilidade é relativamente baixa e, no caso do éter t- butilmetílico (TBME), heptano ou tolueno, o composto dificilmente se dissolve nela. Exemplo de preparação 2: Formação de sal

[0046] A triagem de sal foi realizada para avaliar a possibilidade de formação de sal para o composto alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula (1).

[0047] Cada substância ácida, como mostrado na Tabela 2, foi completamente dissolvida em metanol e, em seguida, lentamente adicionada a um sal livre do composto alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida de fórmula (1), seguido de selagem com enchimento de nitrogênio. Este foi armazenado em temperatura ambiente por 24 horas para observar a ocorrência de precipitação e, se necessário, no teste de solubilidade, um solvente com solubilidade significativamente baixa para o composto de fórmula (1) foi selecionado e adicionado, seguido pela observação da ocorrência de precipitação.

[0048] Após a adição do solvente de baixa solubilidade, a observação da ocorrência de precipitação foi repetida até duas vezes. Finalmente, a secagem a vácuo foi realizada sob pressão reduzida e a estabilidade foi avaliada. os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. [Tabela 2]

[IO asia Te LO Gaara | 6 | —— Toluensulfonicacid, para — | 47 | >> stearicaçia ==> | 8 | ——naphthalenegsulfonicaçid | 19 | ———Bdrochloricacia = W E arrmaric acid Pa citricaia = | [Tabela 3] o aeee | uh RSS SS addition |solvent 1º* addition [solvent 2ºº addition | 1 | Naphthoic acid, Imaroo aa | 2 | —— Benzensulfonicaeid a [3 | Phosphoric acid o | La Po Malonie leia A Ls Po Matei eia a A | 6 | —Tolwensulfonicacid, para | XxX Dx | a | | 7 | —— Methanensulfonic acid a A | 8 | naphthaleneaeufonicaçia | xP La o Fwaricaeid xP [Lao | ——-— Taeatarai OL | x JP o | [ul —— Emanesulfonicaçid | x Pa A Pe Benzore acid A [ae Geonicaid DI) | x | o | = | Ped Aeticaid | x | x | a | Las | Sweinic acid a Ra | as Gtario aid [ar] seaicada | x | x pp a | FB o Hippuric acid A | Lao —— gdrochloricaid | x = e a citrie acid a A Par sautuicaid Px [2 | — qeseicadaa | x |] à | = | o: Precipitação em solução clara ou precipitação imediata A: Suspensão ou gel X: sem precipitação

[0049] Como mostrado nas Tabelas 2 e 3 acima, pode- se ver que quando o ácido fosfórico é adicionado ao sal livre da alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida da fórmula (1), um precipitado é gradualmente gerado, ou seja, um sal é formado à temperatura ambiente . No caso do ácido tartárico e ácido glucônico, a precipitação ocorre quando ocorre a primeira adição de um solvente de baixa solubilidade (anti-solvente) e, no caso do ácido fumárico, ácido naftóico e ácido l-hidroxi-2-naftóico, a precipitação ocorre quando o ocorre a segunda adição de um solvente de baixa solubilidade. Além disso, no caso de outros ácidos, é produzida uma suspensão turva ou gel de alta viscosidade. Exemplo Experimental 1: Mudança na aparência à temperatura ambiente

[0050] A fim de avaliar a mudança na aparência dos sais de acordo com o Exemplo de Preparação 2, os respectivos precipitados foram coletados por filtração e secos a vácuo. No caso da suspensão e do gel, em primeiro lugar foi seco a vácuo sob pressão reduzida e em segundo lugar seco a vácuo por 24 a 48 horas.

[0051] O material seco assim recuperado foi deixado à temperatura ambiente durante 24 horas e, em seguida, foi observado o aparecimento dos compostos. Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo e as fotografias das respectivas aparências são mostradas na Fig. 1 abaixo. [Tabela 4]

Ttem Salt Initial Appearance appearance (stored at R.T. for 24 hrs) Lo CG200745 free base Gel-Like Naphthoic acid, l-hydroxy-2 Gel-Like Benzensulfonic acid Gel-like Gel-like Gel-Like Ls | Toluensulfonic acid, para Gel-Like Methanensulfonic acid Gel-like | 8 | -NWaphthalene-g-sulfonic acid Gel-Like Gel-like Taratar acid, (1)-L Ethanesulfonic acid Gel-Like Gel-like Gluconic acid, (D-) Gel-Like Gel-like Gel-Like Gel-Like (Low water solubility) Gel-like ydrochloric acid Gel-like Gel-Like Gel-like Sulfuric acid Gel-Like Gel-like Trifluoracetic acid Gel-Like

[0052] Como mostrado na Tabela 4, no caso de sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartárico, sal de ácido esteárico e similares, nenhuma alteração na aparência foi observada. Exemplo: Preparação de sal [Fórmula 2] x o o Sã HN 2 No, Exemplo 1: Preparação do sal do ácido alquilcarbamoíl naftaleniloxi octenoil hidroxiamida tartárico

[0053] NH,OH HCl (0,75 g) é adicionado a um balão de 3 ml de 50 ml e MeOH anidro (7,5 ml, 0,01% ou menos de teor de água) é adicionado e agitado de 10 a 20 *º Ce, em seguida, resfriado a -25 a -30 º C. Adiciona-se NaOMe a 30% em MeOH (4,67 g, 12 equivalentes) à solução misturada enquanto se mantém a temperatura de -25 a -30 º C e agita-se à mesma temperatura por 40 minutos. Um composto de fórmula (2) (1 g), que é um intermediário, é adicionado a ele e agitado à mesma temperatura por 2 horas. Após a conclusão da reação, uma solução aquosa de L-TTA a 50% (2,2 g) é lentamente adicionada a -20 º C ou inferior e, em seguida, é adicionada água purificada (12 ml), mantendo -10 º C e água purificada (12 ml) é adicionado adicionalmente a O º C ou menos. Depois de adicionar DCM (7 ml) à temperatura ambiente e agitar durante 5 minutos, a camada orgânica é separada e a camada aquosa é retirada. Após repetida operação de lavagem três vezes, a camada de água é resfriada a 5 º C, ajustada a pH 9,3 usando uma solução aquosa de Na2CO3 a 25% (4 g), é adicionado acetato de etila (15 ml) e agitado por 5 minutos para extrair . Esta operação é repetida quatro vezes para coletar o solvente orgânico. Uma solução de L-TTA a 50% (2 g) diluída com água purificada (18 ml) é adicionada à camada orgânica separada, agitada por 5 minutos e, em seguida, a camada aquosa é extraída (a temperatura é mantida abaixo de ºCea camada de água é mantida em pH 3,5 - 4,0). 50% de L-TTA (2,8 g) é adicionado à camada de água extraída para ajustar o pH 2,5 - 2,8. A HP20 lavada (23 g) é adicionada à camada de água extraída e agitada de 0 a 5 º C durante 1 hora para adsorver e depois filtrada. O excesso de HP20 lavado (3 g) é carregado no fundo do tubo da coluna e o HP20 adsorvido na camada de água é carregado e eluído com solvente nas condições da tabela abaixo. [Tabela 5] Temperatura do 5 a8ºc

EE Solvente

[0054] É coletado apenas efluente por 30% de ACN em água purificada e concentrado sob pressão reduzida abaixo de 30 º C para remover o ACN. A solução concentrada foi solidificada usando um liofilizador para obter sal CG0200745 TTA (Obtido: 520 mg, Rendimento: 48%, Pureza: 99,57%). Exemplo 2: Preparação de sal de ácido fosfórico de alquilcarbamoíl naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida

[0055] HO-NH2HCl (13,66 g, 196,58 mmol, 5 equivalentes) é adicionado a um reator, MeOH (136,6 ml) é adicionado e agitado, e depois resfriado a -25 a -30 º* C. Adiciona-se NaOMe (30% em MeOH, 85,0 g, 472,01 mmol, 12 equivalentes) enquanto se mantém a temperatura abaixo de -10 º C e arrefece-se para -25 - -30 º* C e agita-se durante 40 minutos. Um composto de fórmula (2) (18,2 go, 39,31 mmol), que é um intermediário, é adicionado a ele e reagido por 2 a 3 horas, mantendo -20 a -25 º C. Após a reacção estar completa, adiciona-se uma solução aquosa a 50% de ácido L- tartárico (40,0 g) que foi previamente preparada abaixo de -20 *º

C, e depois adiciona-se água purificada (436,8 ml) abaixo de O * C. Após dissolver abaixo de 5 º C, o pH da solução é ajustado para 6,5 a 7, enquanto se adiciona uma solução aquosa a 50% de ácido L-tartárico (13,5 g) (após o ajuste do pH, descarte a solução aquosa de TTA, se for deixada, e se não estiver, prepare adicionalmente). Quando a temperatura subir para 15 - 20 º* Cy a solução da reação é lavada com MC (273 ml). Após a separação das camadas, o carvão ativado SA-1500 (5,4 g) é adicionado à camada aquosa e agitado por 20 minutos. O carvão ativado SA-1500 é filtrado através de um filtro e lavado com água purificada. Enquanto se adiciona uma solução aquosa a 25% de Na2CO3 (72,8 g) à solução aquosa resultante, o pH da solução aquosa é ajustado para 9,3 a 9,5. Mantendo a temperatura entre 15 e 20 * C, é adicionado MC (273 ml) à solução aquosa para extrair substâncias orgânicas. A camada orgânica separada é arrefecida a 5 - 10 º* Ce depois extraída com uma solução aquosa de H3PO4 (H3PO4 a 85%, dissolveu 4,53 gq de H3PO4 em 72,8 ml de água purificada). Adiciona- se acetona (491,4 ml) à camada aquosa separada e a mistura foi agitada de 15 a 20 º C durante 1 hora. Os cristais precipitados são filtrados e lavados com acetona (36,4 ml). O molhado foi seco sob pressão reduzida por 6 horas abaixo de 30 º C para obter um sal H3PO4 bruto de CG200745 (Obtido: 11,77 gq, Rendimento: 57,0%). O composto de sal resultante é completamente dissolvido em água purificada (58,8 ml) e, em seguida, é adicionada acetona (353 ml) e agitada de 15 a 20 * C durante 1 hora. Os cristais precipitados são filtrados e lavados com acetona (36,4 ml). O molhado foi seco sob pressão reduzida por 6 horas abaixo de 30 º C para obter um sal H3PO4 de CG200745 (Obtido: 10 g, Rendimento: 85,0%, pureza por HPLC: 99,5%, Menos de 0,1% de cada impureza).

Exemplo 1-1: Preparação de uma injeção liofilizada de sal de ácido alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida tartárico

[0056] Adiciona-se 120,0 gq de sal de ácido alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida tartárico a 4,0 L de água de injeção com borbulhamento de nitrogênio por 15 minutos e dissolve-se com agitação a 400 rpm por 30 minutos. Após a filtração, a mistura é subdividida em porções de 1 mL de frascos marrons lavados estéreis e liofilizada para preparar uma injeção (30 mg / frasco). A injeção de sal de ácido tartárico é armazenada em frascos de vidro transparentes marrons com sólidos róseos brancos a pálidos e pode ser dissolvida em uso. Exemplo 2-1: Preparação de uma injeção liofilizada de sal de ácido alquilcarbamoíl naftaleniloxi octenoil hidroxiamida fosfórico

[0057] Adiciona-se 125,0 gq e 250,0 g de sal de ácido alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida fosfórico a 4 L de água de injeção com borbulhamento de nitrogênio por 15 minutos, respectivamente, e dissolve-se com agitação a 400 rpm por 30 minutos. Após a filtração, a mistura é subdividida em porções de 4 mL de frascos marrons lavados estéreis e liofilizada para preparar uma injeção (125 mg / frasco e 250 mg / frasco). A injeção de sal de ácido fosfórico é armazenada em frascos de vidro transparentes marrons com sólidos rosados brancos a pálidos e pode ser dissolvida em uso. Exemplo Experimental: Avaliação de Estabilidade

[0058] A fim de avaliar a estabilidade do composto de acordo com os Exemplos acima, como Exemplo Comparativo 1, cada aparência, o teor de água e a quantidade de substâncias relacionadas foram medidos usando o sal livre de alquil carbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida de fórmula

(1).

[0059] A avaliação da estabilidade inclui observar a alteração com o tempo de armazenamento em condições de temperatura ambiente (20 a 25 º C, 50% ou menos), longo prazo (25 + 2 º Ce 60 + 5% RH), aceleração (40 + 2 º Ce 75 t+ 5% UR) e grave (60 + 2 º C).

Exemplo experimental 1: Avaliação da mudança no teor de umidade

[0060] Para avaliar a alteração no teor de umidade, os compostos de acordo com os Exemplos e Exemplos Comparativos foram armazenados em estado aberto à temperatura ambiente (20 a 25 º C, 50% ou menos), e a alteração foi medida pela diferença entre os teor de umidade inicial e o teor de umidade após 3 dias. Os resultados são mostrados na Fig. 2 abaixo.

[0061] Como mostrado na Fig. 2, no Exemplo Comparativo 1, o teor de umidade foi aumentado em cerca de 3%, no Exemplo 1, o teor de umidade foi aumentado em 2%, e no Exemplo 2, a alteração no teor de umidade foi de cerca de 0,01%, o que é extremamente pequeno.

Exemplo Experimental 2: Avaliação da Mudança na Aparência

[0062] A fim de avaliar a alteração na aparência dos compostos de acordo com os Exemplos e Exemplos Comparativos, foi observado após o armazenamento de cada composto de acordo com as condições mostradas na Tabela 6 abaixo.

[Tabela 6] Item Período | Temperatura] Longo Aceleração Grave de ambiente prazo O ess e OS]

Exemplo Valor comparativo | inicial 1 dia Similar a Similar Similar a Similar a gel a gel gel gel [A Exemplo 1 Valor Pó inicial 1 dia Pó Similar | Similar a Pó a gel gel 7 dias Pó Pó (branco) Cor alterada (amarelo pálido) (tamanho de partícula reduzido) Exemplo 2 Valor Pó inicial a e E E | e A

[0063] Como mostrado na Tabela 6, pode ser visto que no Exemplo Comparativo 1 a umidade foi absorvida e a aparência foi alterada de espuma inicial, como uma esponja, para uma estrutura de líquido ou gel altamente viscosa após 1 dia (24 horas) e no Exemplo 2 a aparência permaneceu constante, independentemente das condições. Exemplo Experimental 3: Avaliação de Mudanças no Conteúdo

[0064] A fim de avaliar a alteração no conteúdo dos compostos de acordo com os Exemplos, cada composto foi armazenado em estado aberto ou em uma embalagem de garrafa de polietileno (sílica gel adicionada). Os resultados medidos no estado aberto são mostrados na Tabela 7 abaixo e os resultados medidos no estado de embalagem da garrafa são mostrados na Tabela 8 abaixo. [Tabela 7] Item Período de | Temperatura | Longo Aceleração Grave estocagem ambiente - prazo Exemplo Valor 98.9 1 inicial = = Exemplo Valor 299.5 2 inicial

103.4 104.3 104.6 103.3 *N.T.: Test não realizado devido a observação da alteração na aparência. [Tabela 8] Item Período Temperatura | Longo- Aceleração Grave de ambiente prazo estocagem

Exemplo Valor 98.9 1 inicial ame o Re RAE ARE lr | Ts jo a Res rm Exemplo Valor 99.5 2 inicial *N.T.: Test não realizado devido a observação da alteração na aparência.

[0065] Como mostrado nas Tabelas 7 e 8, pode-se ver que, no caso do Exemplo 1, o conteúdo é mantido constante à temperatura ambiente, independentemente do estado da embalagem, e no caso do Exemplo 2, o conteúdo é mantido constante sem ser afetado pelo estado da embalagem, calor e umidade. Exemplo experimental 4: Avaliação da mudança na quantidade de substância relacionada

[0066] A fim de avaliar a alteração na quantidade de substâncias relacionadas de acordo com Exemplos e Exemplos Comparativos, cada composto foi armazenado em estado aberto à temperatura ambiente por 3 dias. Os resultados são mostrados na Fig. 3. Como mostrado na Fig. 3, no caso do Exemplo Comparativo 1, a quantidade de substâncias relacionadas é aumentada em cerca de 10%, enquanto no Exemplo 1 a mudança é de 0,05% e no Exemplo 2 a variação é de 0,02%,

indicando que o aumento foi relativamente insignificante.

[0067] Além disso, para os compostos de acordo com os Exemplos 1 e 2, a mudança na quantidade de formação das substâncias relacionadas de acordo com a temperatura e o período de armazenamento é mostrada nas Figs. 4 e 5 abaixo. Como mostrado na Fig. 4, no caso do Exemplo 1, a quantidade de formação das substâncias relacionadas foi mantida em um certo intervalo a uma temperatura relativamente baixa. Como mostrado na Fig. 5, no caso do Exemplo 2, pode-se ver que a quantidade de formação das substâncias relacionadas é mantida uniformemente em uma certa faixa de cerca de 0,22% sem ser afetada pela temperatura e período de armazenamento.

[0068] Como pode ser visto a partir dos resultados do exemplo experimental acima, confirma-se que o sal farmacêutico da alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil- hidroxiamida de acordo com a presente invenção melhora significativamente a estabilidade, minimizando os efeitos das condições de armazenamento, temperatura, umidade, etc.

[0069] Embora a presente invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referência a concretizações específicas da mesma, será evidente para os técnicos versados no assunto que essa descrição específica é meramente uma concretização preferida e que o escopo da invenção não é por isso limitado. Pretende-se, portanto, que o escopo da invenção seja definido pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida da fórmula (1) ou um derivado do mesmo caracterizado pelo fato de que é de Fórmula 1

O NHOK eua no em que, R1 é C1-3 alquil o qual é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halofenil, C1-3 alcoxi, Cisalcoxi Ci3 alquil, ciclohexanil, furanil, tiofenil, imidazol, imidazolidil C1-3 alquil, C1-3 alquilamino, di-C1-3 alquilamino, hidroxilfenil, tetera-hidrofuranil, ciclo-hexil, ciclohexenil, oxopirrolidinil, C1i-3 alcoxifenil, di- C1i3 alquilaminofenil, C1-3 alquilpirrolidinil e triflurometoxifenil; pirollidina insubstituída ou substituída por cicloalquil C3-8, cicloalquil C3-;s alquil Ci-37, benzil, alquil C13 Ou cicloalquilcarbonil C3-s; piperidina substituída por alquil Cl-3 ou cicloalquil C3-s; furano; ou cicloalquil C3-s, com a condição de que C1-2 alquil insubstituído e C1-2 alquil substituído por C1i-2 alquilpirrolidinil sejam excluídos, em que o sal é selecionado a partir de um sal de ácido fosfórico, um sal de ácido tartárico, um sal de ácido esteárico, um sal de ácido glucônico, um sal de ácido fumárico, um sal de ácido naftoico, sal de ácido l-hidroxi- 2-naftóico e uma mistura dos mesmos.

2. Sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado a partir de um sal de ácido fosfórico, um sal de ácido tartárico e uma mistura dos mesmos.

3. Sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil- naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um derivado do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a alquilcarbamoil-naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado é selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos 1) (E) -N1- (3- (1H-imidazol-1-il)propil)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l1-iloxi)metil)octenediamida, 2) (E) -N8-hidroxi-Nl-(4-hidroxifenetil)-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 3) (E) -N1- (3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)octenediamida, 4) (E) -N1- (2- (di isopropilamino)etil)-N8-hidroxi-2-((naftalen- 1-iloxi)metil)octenediamida, 5) (E) -N8-hidroxi-Nl-(l1-metoxipropan-2-il)-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 6)

(E) -N8-hidroxi-N1l-(4-metoxibenzil)-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 7) (E) -N1- (4-fluorofenetil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 8) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-N1- (tetrahidrofuran-2-il)metil)-2-octenediamida, 9) (E) -N1- (2-cyclohexeniletil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 10) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-N1-(3-(2- oxopirrolidin-l1-il)propil)-2-octenediamida, 11) (E) -N1- (furan-2-ilmetil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 12) (E) -N1- (4- (dimetilamino)benzil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 13) (E) -N8-hidroxi-N1l-(2-metoxietil)-2-((naftalen-1l iloxi)metil)-2-octenediamida, 14) (E) -Nli-ciclohexil-N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-2- octenediamida, 15) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-Nl1-(tiofen-2- ilmetil)-2-octenediamida,

16) (E) -N8-hidroxi-Nl-(4-metoxifenetil)-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 17) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-N1-(4- (trifluorometoxi)benzil)-2-octenediamida, 18) (E) -N1- (1- (ciclohexilmetil)pyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida, 19) (E) -N1- (1-ciclopentilpiperidin-4-il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida, 20) (E) -N1- (1-benzilpyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 21) (E) -N8-hidroxi-N1l-(1-isopropilpyrrolidin-3-il)-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida, 22) (E) -N1- (1- (ciclohexanecarbonil)pirrolidin-3-il)-N8-hidroxi- 2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida, 23) Ácido (E) -3- (8- (hidroxiamino)-2-((naftalen-l-iloxi)metil)- 8-ox0-2-octeneamido)pyrrolidin-l-carboxílico éster t-butil, 24) (E) -N8-hidroxi-2-((naftalen-l-iloxi)metil)-Nl-(pyrrolidin- 3-il)2-octenediamida, 25)

(E) -N1- (1-ciclohexilpyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-2-iloxi)metil)-2-octenediamida, 26) (E) -N1- (1-ciclopropilpyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida, 27) (E) -N1- (1-ciclopropilpiperidin-4-il)-N8-hidroxi-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida, 28) (E) -N1- (1-etilpiperidin-4-il)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1- iloxi)metil)-2-octenediamida, 29) (E) -N1- (1-etilpyrrolidin-3-il)-N8-hidroxi-2-((naftalen-l- iloxi)metil)-2-octenediamida, 30) (E) -N8-hidroxi-N1-(2-(l-metilpyrrolidin-2-il)etil)-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida e 31) (E) -N8-hidroxi-Nl-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2- ((naftalen-l-iloxi)metil)-2-octenediamida.

4, Método para produzir um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um derivado do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) adicionar um solvente orgânico à alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida da fórmula (1) ou um seu derivado para extrair a base livre e 2) adicionar uma substância ácida à solução de base livre,

em que a substância ácida é selecionada a partir de um ácido fosfórico, um ácido tartárico, um ácido esteárico, um ácido glucônico, um ácido fumárico, um ácido naftóico, um ácido l-hidroxi-2-naftóico e uma combinação dos mesmos.

5. Método para produzir um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida ou um seu derivado, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda uma etapa de: 3) adição adicional de um solvente com menor solubilidade do que o solvente da etapa 1) .

6. Método para produzir um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida ou um derivado do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente com menor solubilidade do que o solvente da etapa 1) é selecionado a partir de álcoois incluindo metanol, etanol e propanol, teterahidrofurano, acetonitrila, acetona e uma combinação dos mesmos.

7. Método para produzir um sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida ou um derivado do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico da etapa 1) é selecionado a partir de metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano, clorofórmio, N, N- dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, acetato de etilo e uma combinação dos mesmos.

8. Sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil- naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal tem um teor de água inferior a 3% quando armazenado em temperatura ambiente por 3 dias.

9. Sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil-hidroxiamida ou um seu derivado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de substâncias relacionadas a ser produzida é inferior a 3% quando armazenada de 20 a 30 º C por 3 dias.

10. Composição farmacêutica para um agente anticâncer caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo o sal farmaceuticamente aceitável de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoil hidroxiamida da fórmula (1) ou um derivado conforme definido pela reivindicação 1.