JP6109785B2 - ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態 - Google Patents
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Description
ピリミジン化合物(1)については、これまでに特許文献1 実施例45においてそのラセミ体が淡黄色油状物として得られた旨開示されているほか、特許文献2 実施例1や特許文献3 製造例2において白色アモルファスとして得られた旨開示されている。
しかしながら、ピリミジン化合物(1)の結晶については、これまでに報告されていない。
以上のような利点から、一般に、医薬品の有効成分として利用可能な低分子化合物を結晶の形態とすることが望まれる。しかしながら、化合物の結晶形成は予測性が極めて低く、結晶形成の可否・結晶形成の条件等については実際に検討してみなければ全く分からないのが実情である。
そこで、本発明者らは、ピリミジン化合物(1)を種々の塩とした上で結晶化を更に鋭意検討したところ、ピリミジン化合物(1)の硫酸塩やアルギニン塩等、さらにはハロゲン化水素酸塩の一種である臭化水素酸塩では結晶化できなかったのに対し、ピリミジン化合物(1)を、同じくハロゲン化水素酸塩の一種である塩酸塩とした場合に特異的に、熱安定性に優れた結晶が得られ、当該結晶を用いれば安定な医薬組成物が提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[1](S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸の塩酸塩。
[2]1塩酸塩である、[1]記載の塩酸塩。
[3](S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の結晶。
[4]1塩酸塩である、[3]記載の結晶。
[5]銅Kα線の照射で得られる粉末X線回折パターンが、14.0±0.2°付近、18.3±0.2°付近、20.1±0.2°付近、20.5±0.2°付近、21.3±0.2°付近、21.8±0.2°付近、23.3±0.2°付近及び24.0±0.2°付近よりなる群から選ばれる1以上の回折角(2θ)にピークを有する、[3]又は[4]記載の結晶。
[6]銅Kα線の照射で得られる粉末X線回折パターンが、20.5±0.2°付近の回折角(2θ)にピークを有する、[3]又は[4]記載の結晶。
[7]銅Kα線の照射で得られる粉末X線回折パターンが、18.3±0.2°付近及び20.5±0.2°付近の回折角(2θ)にピークを有する、[3]又は[4]記載の結晶。
[8]銅Kα線の照射で得られる粉末X線回折パターンが、14.0±0.2°付近、18.3±0.2°付近、20.1±0.2°付近、20.5±0.2°付近、21.3±0.2°付近、21.8±0.2°付近、23.3±0.2°付近及び24.0±0.2°付近の回折角(2θ)にピークを有する、[3]又は[4]記載の結晶。
[9]銅Kα線の照射で得られる粉末X線回折パターンが、図1に示されたものと実質的に同一である、[3]又は[4]記載の結晶。
[10]示差熱分析(DTA)において、162±5.0℃付近に吸熱ピークを有する、[3]〜[9]のいずれかに記載の結晶。
[11]熱分析測定(示差熱分析(DTA)及び熱質量測定(TG))結果が、図2に示されたものと実質的に同一である、[3]〜[9]のいずれかに記載の結晶。
[12]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
[13]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[14]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容される担体と混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
[15]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物の、医薬組成物の製造のための使用。
[16]前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物の、医薬組成物の製造原料としての使用。
[17]医薬組成物の製造に使用するための、前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[18]医薬組成物の製造原料として使用するための、前記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
また、ピリミジン化合物(1) 塩酸塩の結晶は、熱安定性が良好であり、品質の良好な医薬品の製造に有用である。
本発明において、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩としては、下記式(2):
ピリミジン化合物(1) 塩酸塩が結晶であるか否かは、例えばX線回折測定(具体的には、粉末X線回折測定等)、熱分析測定(具体的には、示差熱分析法(DTA)、示差走査熱量測定法(DSC)等)、偏光性の確認(具体的には、偏光顕微鏡による観察等)、固体NMR測定など、結晶性を判断する公知の方法により確認できる。例えば、ある固体状のピリミジン化合物(1) 塩酸塩について銅Kα線の照射による粉末X線回折測定を行い、明確なピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物(1) 塩酸塩は結晶であると確認できる。なお、結晶性を判断する方法(粉末X線回折測定法、熱分析法など)は、日本薬局方、米国薬局方、欧州薬局方等の記載を参考に実施できる。
また、これらの結晶の確認は他の成分の共存下で行ってもよい。例えば、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩、及び製薬上許容される担体を含有する固形状の医薬組成物(錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など)においては、固形状の医薬組成物を必要に応じて粉砕し、X線回折測定を行い、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩由来のピークが観察される場合には、そのピリミジン化合物(1)の塩酸塩は結晶であると確認できる。
(工程1)ピリミジン化合物(1)のフリー体からの、塩酸塩の形成
(工程2)ピリミジン化合物(1)の塩酸塩からの、結晶の形成
により製造することができる。
以下、各工程に分けて詳述するが、本発明のピリミジン化合物(1)の塩酸塩やその結晶の製造方法は、以下に記載の方法に何ら限定されるものではない。
本工程は、溶媒存在下、ピリミジン化合物(1)と塩化水素を共存させて塩酸塩を形成する工程である。具体的には、本工程は、ピリミジン化合物(1)のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給して塩形成を行う工程である。
溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルから選ばれる1種以上が好ましく、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン及び酢酸イソプロピルから選ばれる1種以上がより好ましく、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸イソプロピルが特に好ましい。
溶媒の量は特に制限は無いが、ピリミジン化合物(1)のフリー体の重量に対する容量比として、1〜20倍量(V/W)、好ましくは5〜15倍量(V/W)を用いればよい。
塩化水素の量は、特に制限は無いが、ピリミジン化合物(1)のフリー体に対して、1〜5モル当量が好ましく、1〜4モル当量が特に好ましい。
本工程は、溶媒存在下、工程1で得られたピリミジン化合物(1)の塩酸塩(例えば、非晶質のもの)を結晶化する工程である。具体的には、本工程は、工程1で得られたピリミジン化合物(1)の塩酸塩を溶媒に添加し、必要に応じて加熱等して溶解し、その後冷却等して結晶化を行う工程である。
ピリミジン化合物(1)の塩酸塩を溶媒に溶解する場合、あらかじめ溶媒を混合した後にピリミジン化合物(1)の塩酸塩を溶解させてもよいが、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩を2−プロパノール又はメチルエチルケトンに溶解させた後、ヘプタンを添加するのが好ましい。
溶媒の量は特に制限は無いが、混合溶媒総量として、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩の重量に対する容量比として、1〜20倍量(V/W)、好ましくは、5〜10倍量(V/W)を用いればよい。
ピリミジン化合物(1)の塩酸塩の結晶化の温度は、特に制限は無いが、通常5〜40℃の範囲で行えばよく、好ましくは10〜35℃、より好ましくは10〜30℃、特に好ましくは15〜25℃である。なお、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩を溶媒に溶かす際の温度と、結晶化の温度に乖離がある場合は、温度差に応じて、適宜1〜10時間程度でゆっくりと冷却すればよい。
結晶化に要する時間は、特に制限は無いが、通常1時間以上、好ましくは6〜24時間、より好ましくは8〜16時間である。
種晶は、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩を溶媒に溶解した後に添加するのが好ましい。
また、工程1において塩形成のための時間を省略して工程2を行うことも可能である。すなわち、ピリミジン化合物(1)のフリー体を溶媒に溶解し、塩化水素を供給した後、加熱等し、その後冷却等して結晶化を行うことも可能である。
その他の各工程の操作等は、前記したものと同様である。
また、本発明のピリミジン化合物(1)の塩酸塩の結晶は優れた熱安定性を有するため、原料として保存する際の安定性も良好であり、医薬組成物の製造原料としても好適に利用できる。斯かる原料としての使用の場合、製造された医薬組成物中において結晶形態が維持されていることは必ずしも要しない。
ピリミジン化合物(1)の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、ピリミジン化合物(1)のフリー体に換算して、約0.01〜1000mgを1日1〜4回に分けて投与することができる。好ましくは約0.1〜100mgを1日1〜4回に分けて投与することができる。
なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:クアルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴
各種サンプル(ピリミジン化合物(1)のフリー体、及びその塩類(塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、D−(−)−アルギニン塩、シンコニジン塩))について、以下の方法により結晶化条件を検討した。
なお、ピリミジン化合物(1)の塩酸塩は実施例1中、1−1の工程1記載の方法にて得た。また、他の塩類は、メタノールに溶解したピリミジン化合物(1)のフリー体と、水に溶解した酸又は塩基とを、等モルで混合撹拌した後で溶媒を留去することにより得た。
結果を、ピリミジン化合物(1)のフリー体について表1に、塩酸塩について表2に、臭化水素酸塩について表3に、硫酸塩について表4に、D−(−)−アルギニン塩について表5に、シンコニジン塩について表6にそれぞれ示す。
工程1
(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸のフリー体 1.1kg(1.35mol)をアルゴン雰囲気下、tert−ブチルメチルエーテル(15.3kg)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、得られた溶液に、16.7%塩酸/1,4−ジオキサン溶液503.9g(塩酸2.31mol)を0〜10℃で滴下した後、同温にて1時間攪拌した。析出した固体をろ取した後、冷却したtert−ブチルメチルエーテル(1.85kg)で洗浄し、40〜50℃で12時間減圧乾燥し、(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の非晶質1.14kg(収率100%)を得た。
工程1で得られた(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の非晶質(676mg)を2−プロパノール(1.35mL)に50〜55℃で加熱溶解させた後、ヘプタン(676μL)を50℃で加え、5〜15℃にて14時間密栓静置した。析出した固体をろ取し、40℃にて減圧乾燥し、(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の結晶576mg(収率85%)を得た。
前記1−1 工程1記載の方法によって得た(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の非晶質1.14kg(1.35mol)を酢酸イソプロピル(9.98kg)に懸濁し、65〜75℃に加熱し溶解させた。得られた溶液に、同温にて前記1−1 工程2記載の方法によって得た(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の結晶11gを種晶として加え3時間撹拌した。その後、2時間かけて45〜55℃に冷却し、さらに3時間かけて15〜25℃に冷却し、同温にてさらに16時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸イソプロピル(1720g)で洗浄した後、35〜45℃で12時間減圧乾燥し、(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の結晶1.02kg(収率85%)を得た。
なお、元素分析の結果、以下の通り、得られた塩酸塩は、1塩酸塩であることが明らかとなった。
計算値(1塩酸塩として):C 50.91%、H 4.98%、N 6.60%、Cl 4.17%
実測値:C 50.79%、H 4.70%、N 6.40%、Cl 3.94%
(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸のフリー体16.1kg(19.8mol)をアルゴン雰囲気下、酢酸イソプロピル(124kg)に溶解し、40〜50℃に加熱した。次いで、得られた溶液に、6.3%塩酸/酢酸イソプロピル溶液15.0kg(塩酸25.98mol)を滴下した後、65〜75℃に昇温した。得られた溶液に、同温にて前記1−1 工程2記載の方法によって得た(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の結晶25gを種晶として加え、さらに6.3%塩酸/酢酸イソプロピル溶液7.0kg(塩酸12.08mol)を滴下し、7時間撹拌した。その後、3時間かけて45〜55℃に冷却し、さらに4時間かけて15〜25℃に冷却し、同温にてさらに16時間撹拌した。析出した結晶をろ取した後、酢酸イソプロピル(32.4kg)で洗浄し、40〜50℃で12時間減圧乾燥し、(S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の結晶15.35kg(収率91%)を得た。
なお、元素分析の結果、得られた塩酸塩は、1塩酸塩であることが明らかとなった。
計算値(1塩酸塩として):C 50.91%、H 4.98%、N 6.60%、Cl 4.17%
実測値:C 50.82%、H 4.98%、N 6.56%、Cl 4.15%
前記1−3で得られた結晶について、下記の通り粉末X線回折測定、及び熱分析測定を行った。
前記1−3で得られた結晶について粉末X線回折の測定を行った。粉末X線回折の測定は、粉砕した結晶サンプルをX線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、以下の条件で行った。
粉末X線回折測定装置:RINT−UltimaIV−Protectus((株)リガク製)
X線種:銅Kα線(λ=1.54Å)
回折角2θの走査範囲:3.00°〜40.00°
サンプリング幅:0.02°
スキャン速度:2.00°/分
また、相対強度が30以上の主要なピークについて、回折角2θ、半価幅、d値、強度及び相対強度を表7に示す。
図1及び表7から、14.0±0.2°付近、18.3±0.2°付近、20.1±0.2°付近、20.5±0.2°付近、21.3±0.2°付近、21.8±0.2°付近、23.3±0.2°付近及び24.0±0.2°付近の回折角(2θ)に主要なピークを有することが明らかとなった。
また、18.3±0.2°付近及び20.5±0.2°付近の回折角(2θ)、特に20.5±0.2°付近の回折角(2θ)に強度の強いピークを有することが明らかとなった。
実施例1−3で得られた結晶について熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約5mgを熱分析用アルミパンに精密に秤量し、基準物質としてAl2O3を使用して、窒素雰囲気下(150mL/min)、昇温速度10℃/分とし、熱分析装置Thermo Plus 2 システム(リガク社製)を用いて、示差熱分析法(DTA)及び熱質量測定法(TG)によって行った。
熱分析測定の結果を図2に示す。なお、図2中、縦軸は、DTA曲線に対しては熱電対の熱起電力(μV)を、TG曲線に対しては質量変化(mg)を示し、横軸は温度(℃)を示す。
図2で見られるように、ピリミジン化合物(1) 塩酸塩の結晶は、示差熱分析(DTA)において162±5℃付近(詳細には、161.6℃)に吸熱ピークを有するものであった。以上の熱分析測定結果から、ピリミジン化合物(1) 塩酸塩の結晶は約162±5℃付近に融点を有するものと考えられた。
試験化合物をガラス瓶に入れ、80℃、100℃又は120℃の温度条件下にて一定期間保存した後の試験化合物中のピリミジン化合物(1)の残存率(%)を測定した。
残存率は、試験化合物に含まれるピリミジン化合物(1)の割合を、高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積百分率として測定した。なお、高速液体クロマトグラフィーによる測定において、カラムとしてはODSカラムを使用し、溶媒としては0.1%TFA水溶液と0.1%TFAアセトニトリル溶液の2種類を混合して使用し、検出波長は242nmとした。
得られたピリミジン化合物(1)の面積百分率より、以下の計算式にて残存率を算出した。
結果を表8に示す。
Claims (8)
- (S)−トランス−{4−[({2−[({1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{5−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]ピリミジン−2−イル}アミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}(エチル)アミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩の結晶。
- 塩酸塩が1塩酸塩である、請求項1記載の結晶。
- 銅Kα線の照射で得られる粉末X線回折パターンが、14.0±0.2°付近、18.3±0.2°付近、20.1±0.2°付近、20.5±0.2°付近、21.3±0.2°付近、21.8±0.2°付近、23.3±0.2°付近及び24.0±0.2°付近よりなる群から選ばれる1以上の回折角(2θ)にピークを有する、請求項1又は2記載の結晶。
- 示差熱分析(DTA)において、162±5.0℃付近に吸熱ピークを有する、請求項1又は2記載の結晶。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶を、製薬上許容される担体と混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶の、医薬組成物の製造のための使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶の、医薬組成物の製造原料としての使用。
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