NL1028519C2 - Gesubstitueerde heteroaryl- en fenylsulfamoylverbindingen. - Google Patents

Gesubstitueerde heteroaryl- en fenylsulfamoylverbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028519C2
NL1028519C2 NL1028519A NL1028519A NL1028519C2 NL 1028519 C2 NL1028519 C2 NL 1028519C2 NL 1028519 A NL1028519 A NL 1028519A NL 1028519 A NL1028519 A NL 1028519A NL 1028519 C2 NL1028519 C2 NL 1028519C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
yield
benzoic acid
methyl
phenylsulfamoyl
compound
Prior art date
Application number
NL1028519A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028519A1 (nl
Inventor
Ernest Seiichi Hamanaka
Marcus Eugene Kehrli Jr
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34960729&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1028519(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1028519A1 publication Critical patent/NL1028519A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028519C2 publication Critical patent/NL1028519C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

GESUBSTITUEERDE HETEROARYL- EN FENYLSULFAMOYLVERBINDINGEN
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gesub-5 stitueerde heteroaryl- fenylsulfamoylverbindingen, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten en het gebruik van dergelijke verbindingen als peroxisoom proliferator activator receptor (PPAR) agonisten. De onderhavige verbindingen zijn bijzonder bruikbaar als PPARa 10 agonisten en voor het behandelen van atherosclerose, hy-percholesterolemie, hypertriglyceridemie, diabetes, obesi-tas, osteoporose en Syndroom X (ook bekend als metabolisch syndroom) bij zoogdieren, met inbegrip van mensen. De verbindingen zijn ook bruikbaar voor de behandeling van nega-15 tieve energiebalans (NEB) en verwante ziektes bij herkauwers .
Erkend wordt dat atherosclerose, een ziekte van slagaderen, de hoofd-doodsoorzaak is in de Verenigde Staten en West-Europa. De pathologische sequentie die leidt tot 20 atherosclerose en occlusieve hartziekte is bekend. Het vroegste stadium in deze sequentie is de vorming van "vettige strepen" in de carotide, coronaire en cerebrale slagaderen en in de aorta. Deze laesies hebben een gele kleur vanwege de aanwezigheid van lipideafzettingen die in 25 hoofdzaak gevonden worden in gladde-spiercellen en in ma-crofagen van de intima laag van de slagaderen en aorta.
1 ö 2 β s 19 : 2
Verder wordt gepostuleerd dat het meeste van de in de vettige strepen gevonden cholesterol op zijn beurt aanleiding geeft tot de ontwikkeling van de "vezelachtige plaque" welke bestaat uit geaccumuleerde intima gladde-spiercellen 5 beladen met lipide en omgeven door extra-cellulair lipide, collageen, elastine en proteoglycanen. Deze cellen plus matrix vormen een vezelachtige kap welke een diepere afzetting van celafval en meer extracellulair lipide bedekt. Het lipide is in hoofdzaak vrije en veresterde choleste-10 rol. De vezelachtige plaque wordt langzaam gevormd en het is waarschijnlijk dat deze in de tijd verkalkt en necro-tisch wordt, waardoor voortgegaan wordt naar de "gecompliceerde laesie", hetgeen de arteriële occlusie en de neiging naar murale thrombose en arteriële spierspasmen ver-15 oorzaakt welke atherosclerose in een ver gevorderd stadium karakteriseren.
Epidemiologisch bewijs heeft overtuigend aangetoond dat hyperlipidemie een primaire risicofactor is ten aanzien van het veroorzaken van cardiovasculaire ziekte (CVD) 20 wegens atherosclerose. In recente jaren hebben leiders in het medische beroep opnieuw de nadruk gelegd op het verlagen van plasma-cholesterolniveaus, en lagedichtheidsli-poproteïnecholesterol in het bijzonder, als een essentiële stap bij het voorkomen van CVD. Het is nu bekend dat de 25 bovengrenzen van "normaal" significant lager liggen dan tot nu toe werd ingezien. Als resultaat realiseren grote segmenten van westerse populaties nu dat zij een bijzonder hoog risico lopen. Additionele onafhankelijke risicofactoren omvatten glucose-intolerantie, linker ventriculaire 30 hypertrofie, hypertensie en het behoren tot het mannelijke geslacht. Cardiovasculaire ziekte komt in het bijzonder voor bij diabetes-patiënten, ten minste gedeeltelijk vanwege het bestaan van meervoudige onafhankelijke risicofactoren in deze populatie. Succesvolle behandeling van hy-35 perlipidemie in de algemene populatie, en in het bijzonder bij diabete-patiënten, is derhalve van buitengewoon medisch groot belang.
10 2 8 5 19 3
Ongeacht de vroege ontdekking van insuline en het daarop volgende wijdverbreide gebruik daarvan bij de behandeling van diabetes, en de latere ontdekking van en gebruik van sulfonylureumverbindingen, biguanides en thiazo-5 lideendionen, zoals troglitazon, rosiglitazon of pioglita-zon, als orale hypoglycemische middelen, zou de behandeling van diabetes verbeterd kunnen worden. Het gebruik van insuline vereist typerend meerdere dagelijkse doseringen. Het bepalen van de juiste dosering van insuline vereist 10 frequente bepalingen van het suiker in urine of bloed. Het toedienen van een overmaat dosering van insuline veroorzaakt hypoglycemie met effecten die gaan van milde abnormaliteiten in het bloedglucose tot aan coma of zelfs de dood. Behandeling van niet-insulineafhankelijke diabetes 15 mellitus (type II diabetes, NIDDM), bestaat gewoonlijk uit een combinatie van dieet, lichamelijke oefening, orale hypoglycemische middelen, bijvoorbeeld thiazolideendionen, en in de meest ernstige gevallen, insuline. Echter, de klinisch beschikbare hypoglycemische middelen kunnen bij-20 werkingen hebben welke het gebruik daarvan beperken. In het geval van insuline-afhankelijke diabetes mellitus (type I), is insuline gewoonlijk het primaire therapiever-loop.
Aldus, hoewel er een verscheidenheid van anti-athero-25 sclerose en -diabetes therapieën zijn, is er een voortdurende behoefte aan en een voortdurend onderzoek in dit gebied van alternatieve therapieën.
Bovendien is negatieve energiebalans (NEB) een probleem dat vaak tegengekomen wordt bij herkauwers, in het 30 bijzonder melkkoeien. Een koe kan op elk tijdstip gedurende zijn leven te maken krijgen met NEB maar het komt in het bijzonder voor gedurende de overgangsperiode. De overgangsperiode voor een herkauwer wordt gedefinieerd als de periode vanaf late drachtperiode tot vroege lactatieperio-35 de. Dit wordt soms gedefinieerd als vanaf 3 weken vóór tot 3 weken na baring, maar is verlengd tot 30 dagen prepartum
1 0 2 8 d 'IS
4 tot 70 dagen postparum (J N Spain en W A Scheer, Tri-State Dairy Nutrition Conference, 2001, 13) .
Energiebalans wordt gedefinieerd als energie-inname minus energieoutput en een dier heeft een negatieve ener-5 giebalans indien de energie-inname onvoldoende is om te voldoen aan de behoeftes in verband met onderhoud en productie (bijvoorbeeld van melk). Een koe met NEB moet energie vinden uit zijn lichaamsreserves om het tekort aan te vullen. Aldus neigen koeien met NEB ertoe om lichaamscon-10 ditie en gewicht te verliezen, waarbij koeien die een groter energietekort hebben ertoe neigen om conditie en gewicht met een hogere snelheid te verliezen. Het is belangrijk dat de mineralen- en energiebalans en de gehele gezondheid van de koe in de overgangsperiode goed beheerst 15 worden, omdat dit interval van kritiek belang is voor de daarop volgende gezondheid, productie en winstgevendheid van melkkoeien.
Vetzuren met lange ketens (of niet-veresterde vetzuren, NEFA's) worden ook gemobiliseerd uit lichaamsvet. 20 NEFA's, waarvan de hoeveelheid reeds vanaf rondom 7 dagen prepartum vergroot is, zijn een belangrijke energiebron voor de koe gedurende de vroege postpartumperiode, en hoe groter het energietekort hoe hoger de concentratie van NE-FA in het bloed. Een aantal onderzoekers suggereren dat 25 bij vroege lactatie (Bell en referenties daarin - zie boven) uieropname van NEFA's enige melkvetsynthese veroorzaakt. De circulerende NEFA's worden opgenomen door de lever en worden geoxideerd tot kooldioxide of ketonverbin-dingen, met inbegrip van 3-hydroxybutyraat, door mitochon-30 driën, of opnieuw omgezet via verestering tot triglyceri-den en opgeslagen. Bij niet-herkauwende zoogdieren wordt aangenomen dat de toegang van NEFA's naar de mitochondriën geregeld wordt door het enzym carnitine palmitoyltransfe-rase (CPT-1). Echter, een aantal onderzoeken heeft aange-35 toond dat bij herkauwers er sprake is van weinig verandering in de activiteit van CPT-1 gedurende de overgangsperiode (G. N. Douglas, J. K. Drackley, T. R. Overton, H. G.
12 3 5 1 · 5
Baterman, J. Dairy Science, 1998, Supp 1, 81, 295). Verder is de capaciteit van de lever van een herkauwer voor het synthetiseren van lipoproteïnen met een zeer lage dichtheid voor het exporteren van triglyceriden uit de lever 5 beperkt.
Het is van belang dat wanneer de opname van NEFA door de runderlever excessief wordt, de accumulatie van keton-verbindingen kan leiden tot ketose, en een excessieve opslag van triglyceriden kan leiden tot een vervette lever. 10 Een vervette lever kan leiden tot een langer durend herstel van andere aandoeningen, een toenemend voorkomen van gezondheidsproblemen en de ontwikkeling van "downer koeien" die sterven.
Aldus is een vervette lever een metabolische ziekte 15 van herkauwers, in het bijzonder melkkoeien met een hoge productie, in de overgangsperiode dat op negatieve wijze een invloed heeft op ziekteresistentie (lebmaagvervanging, kreupelheid), immuunfunctie (mastitis, metritis), reproductief vermogen (oestrus, kalveringsinterval, levensvat-20 baarheid van de foetus, eierstokcysten, metritis, vastgehouden placenta), en melkproductie (piek melkopbrengst, 305 dagen melkopbrengst). Een vervette lever wordt in hoofdzaak ontwikkeld binnen 1 dag na de baring en gaat vooraf aan een geïnduceerde (secundaire) ketose. Gewoon-25 lijk resulteert deze uit een versterkte verestering van NEFA geabsorbeerd uit bloed gekoppeld aan het zwakke vermogen van de lever van een herkauwer om triglyceriden af te scheiden als lipoproteïnen met zeer lage dichtheid.
Door het verbeteren van de energiebalans, of door het 30 behandelen van de negatieve energiebalans, zal de negatieve mate van de gevolgen verminderd worden. Dit wordt bereikt met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding .
1 ^ Ti 1 | 6
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding is gericht op verbindingen met formule I 5
l l r^C
10 (J),-Ar2—B-Ar'-N-1-(v a° 0 \
X
15 of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel, waarin Q koolstof is; 20 elke R1 onafhankelijk is waterstof, halogeen, (C1-C5)- alkyl eventueel gesubstitueerd met één of meer halogenen of met (C1-C3) alkoxy, (C1-C5) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1 tot 11 halogenen, (C1-C5) alkylthio eventueel gesubstitueerd met één of meer halogenen, of R1 samen met de 25 twee aangrenzende koolstofatomen een C5-C6 gecondenseerde volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde 5- of 6-ledige carbocyclische ring vormt waarin elke koolstof in de koolstofketen eventueel kan zijn vervangen door één heteroatoom gekozen uit zuurstof 30 en zwavel; R2 is waterstof of (Ci-Cs)alkyl eventueel gesubstitueerd met C1-C3 alkoxy; X is -COOR4, -O-(CR32)-C00R\ -S- (CR32) -coor4, -ch2- (CR5w)-COOR4, lH-tetrazol-5-yl-E- of thiazolidinedion-5-yl-35 G-; waarin w is 0, 1 of 2; E is (CH2)r en r is 0, 1, 2 of 3 en G is (CH2)S of methylideen en s is 0 of 1; $ is 7 elke R3 onafhankelijk is waterstof, (C1-C4) alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot negen halogenen of met (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met één of meer halogenen, of R3 en de koolstof waaraan deze gebonden is een 5 3-, 4-, 5- of 6-ledige carbocyclische ring vormen; R4 is H, (C1-C4)alkyl, benzyl of p-nitrobenzyl; elke R5 onafhankelijk is waterstof, (C1-C4) alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot negen halogenen of met (C1-C3) alkoxy, (C1-C4) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 10 één tot negen halogenen, (C1-C4) alkylthio eventueel gesubstitueerd met één tot negen halogenen of (C1-C3) alkoxy, of R5 en de koolstof waaraan deze gebonden is een 3-, 4-, 5-of 6-ledige carbocyclische ring vormen waarin welke koolstof van een 5- of 6-ledige ring dan ook kan zijn vervan-15 gen door een zuurstofatoom;
Ar1 is fenyl of fenyl gecondenseerd met een lid gekozen uit thiazolyl, furanyl, oxazolyl, pyridine, pyrimidi-ne, fenyl of thienyl, waarin Ar1 eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met: halogeen, 20 (C1-C3)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot negen ha logenen of (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot negen halogenen of (C1-C3) alkylthio eventueel gesubstitueerd met één tot negen halogenen; B is een binding, CO, (CY2)n, CYOH, CY=CY, -L-(CY2)„-, 25 (CY2)n-L-, -L- (CY2) 2-L-, NY-OC-, -CONY-, S02NY-, -NY-S02- waarin elke L onafhankelijk is 0, S, SO of S02, elke Y onafhankelijk is waterstof of (C1-C3) alkyl en n is 0, 1, 2 of 3;
Ar2 is een binding, fenyl, fenoxybenzyl, fenoxyfenyl, 30 benzyloxyfenyl, benzyloxybenzyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl of fenyl gecondenseerd aan een ring gekozen uit de groep bestaande uit: fenyl, pyrimidinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl en imi-35 dazolyl; elke J onafhankelijk is waterstof, hydroxy, halogeen, (Ci—Ce)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot elf halo- <8 ιΠ 8 genen, (Ci-Cs)alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot elf halogenen, (Ci-Ce) alkylthio, eventueel gesubstitueerd met één tot elf halogenen, (C3-C7) cycloalkyl (C3-C7)-cycloalkoxy, (C3-C7) cycloalkylthio of fenyl eventueel ge-5 substitueerd met één tot vier substituenten uit de groep bestaande uit: halogeen, (Ci~C3)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen, (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen, (C1-C3)alkylthio eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen; 10 p en q elk onafhankelijk 0, 1, 2 of 3 zijn; en met de voorbehouden dat: a) wanneer Ar1 fenyl is, B een binding is, Ar2 een binding of fenyl is en X -COOH is, dan q anders dan 0 is en J anders dan waterstof, halogeen, (Ci-C8)alkyl of niet- 15 gesubstitueerde fenyl is; b) wanneer Ar1 fenyl is, B niet een binding is, Ar2 fenyl is en X -COOR4 is, dan B para ten opzichte van NR2 gebonden is aan Ar1; en
c) wanneer B 0, S, SO, NH, CO, CH2 of S02 is, dan R1 niet H
20 is.
De onderhavige aanvrage is ook gericht op werkwijzen voor het behandelen van dyslipidemie, obesitas, overgewicht, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypoalfali-poproteïnemie, metabolisch syndroom, diabetes mellitus 25 (type I en/of type II), hyperinsulinemie, verslechterde glucosetolerantie, insulineresistentie, diabetische complicaties, atherosclerose, hypertensie, coronaire hartziekte, hypercholesterolemie, ontsteking, osteoporose, trombose, perifere vasculaire ziekte, cognitieve dysfunc- j i 30 tie, of congestief hartfalen bij een zoogdier, door het toedienen aan een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1-18, of een progeneesmidddel van de verbinding of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel.
i ______ -___ _______________________- ________! 9
De onderhavige aanvrage is ook gericht op farmaceutische preparaten welke omvatten een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule I, of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel en een farmaceutisch aanvaardbare drager, vehiculum of verdunningsmiddel.
Daarnaast is de onderhavige aanvrage gericht op farmaceutische combinatiepreparaten omvattende: een therapeu-10 tisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling omvattende: een eerste verbinding, waarbij de eerste verbinding een verbinding met formule I, of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel is; een tweede ver-15 binding, waarbij de tweede verbinding is een lipaseremmer, een HMG-CoA reductaseremmer, een HMG-CoA synthaseremmer, een HMG-CoA reductasegenexpressieremmer, een HMG-CoA synt-hasegenexpressieremmer, een MTP/Apo B afscheidingsremmer, een CETP remmer, een galzuurabsorptieremmer, een choleste-20 rolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een squaleensynthaseremmer, een squaleenepoxidaseremmer, een squaleencyclaseremmer, een gecombineerde squaleenepoxida-se/squaleencyclaseremmer, een fibraat, niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisselings-25 hars, een anti-oxidant, een ACAT remmer, een galzuurse-kwestreermiddel, of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel; en een farmaceutisch aanvaardbare drager, vehiculum of 30 verdunningsmiddel.
Verder is de onderhavige uitvinding gericht op werkwijzen voor het behandelen van atherosclerose bij een zoogdier omvattende het toedienen aan een zoogdier die behoefte heeft aan een behandeling daarvan, van: 35 een eerste verbinding, waarbij de eerste verbinding een verbinding met de formule I, of een progeneesmiddel 1 0 ^ h fi 1 § 10 van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel is; en een tweede verbinding, waarbij de tweede verbinding is een 5 lipaseremmer, een HMG-CoA reductaseremmer, een HMG-
CoA synthaseremmer, een HMG-CoA reductasegenexpressierem-mer, een HMG-CoA synthasegenexpressieremmer, een MTP/Apo B afscheidingsremmer, een CETP remmer, een galzuurabsorp-tieremmer, een cholesterolabsorptieremmer, een choleste-10 rolsyntheseremmer, een squaleensynthaseremmer, een squal- eenepoxidaseremmer, een squaleencyclaseremmer, een gecombineerde squaleenepoxidase/squaleencyclaseremmer, een fi-braat, niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisselingshars, een anti-oxidant, een ACAT 15 remmer of een galzuursekwestreermiddel, waarin de hoeveelheden van de eerste en tweede verbindingen resulteren in een therapeutisch effect.
Verder is de onderhavige aanvrage ook gericht op pakketten ("kits") voor het bereiken van een therapeutisch 20 effect bij een zoogdier omvattende, verpakt in associatie, een eerste therapeutisch middel omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule I, of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het 25 progeneesmiddel en een farmaceutisch aanvaardbare drager, een tweede therapeutisch middel omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een HMG CoA reductaseremmer, een CETP remmer, een cholesterolabsorptièremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een fibraat, niacine, langzame-30 afgifte niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisselingshars, een antioxidant, een ACAT remmer of een galzuursekwestreermiddel en een farmaceutisch aanvaardbare drager en aanwijzingen voor toediening van de eerste en tweede middelen teneinde het therapeuti-35 sche effect te bereiken.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is het gebruik van een verbinding met de formule I, bij de berei 1028519 11 ding van een geneesmiddel voor de palliatieve, profylactische of curatieve behandeling van negatieve energiebalans bij herkauwers.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is het 5 gebruik van een verbinding met de formule I, bij de bereiding van een geneesmiddel voor de palliatieve, profylactische of curatieve behandeling van negatieve energiebalans of een herkauwersziekte verwant aan negatieve energiebalans bij herkauwers, waarbij de excessieve accumulatie van 10 triglyceriden in leverweefsel voorkomen of verminderd wordt, en/of de excessieve verhoging van niveaus van niet-veresterd vetzuur in serum voorkomen of verminderd wordt.
Een ander aspect van de uitvinding is het geval waarbij de herkauwersziekte verwant aan negatieve energieba-15 lans bij herkauwers, zoals hier genoemd bij de aspecten volgens de uitvinding, één of meer ziektes omvat onafhankelijk gekozen uit syndroom van vervette lever, dystocie, immuundysfunctie, verslechterde immuunfunctie, toxifica-tie, primaire en secundaire ketose, "downer" koesyndroom, 20 indigestie, gebrek aan eetlust, vastgehouden placenta, verplaatste lebmaag, mastitis, (endo-)-metritis, onvruchtbaarheid, verminderde vruchtbaarheid en kreupelheid, bij voorkeur syndroom van de vervette lever, primaire ketose, "downer" koesyndroom, (endo-)-metritis en verminderde 25 vruchtbaarheid.
Een ander aspect van de uitvinding is het gebruik van een verbinding met de formule I bij de verbetering van vruchtbaarheid, met inbegrip van verminderde percentages van het weer doen, normale oestruscyclus, verbeterde per-30 centages van zwanger worden en een verbeterde levensvatbaarheid van de foetus.
Een ander aspect van de uitvinding is het gebruik van een verbinding met de formule I bij de bereiding van een geneesmiddel voor het beheersen van effectieve homeorhese 35 teneinde de baring en lactogenese te accomoderen.
Een ander aspect van de uitvinding is het gebruik van een verbinding met de formule I bij de bereiding van een 1028519 ^_·ι' - 12 geneesmiddel voor het verbeteren of handhaven van het functioneren van de lever van een herkauwer en homeostati-sche signalen gedurende de overgangsperiode.
Volgens één aspect van de uitvinding wordt de verbin-5 ding met de formule I gedurende de periode vanaf 30 dagen prepartum tot 70 dagen postpartum toegediend.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt de verbinding met de formule I prepartum toegediend en, eventueel, ook bij de baring.
10 Volgens weer een ander aspect van de uitvinding wordt de verbinding met de formule I postpartum toegediend.
Volgens weer een ander aspect van de uitvinding wordt de verbinding met de formule I bij de baring toegediend.
Met grotere voorkeur wordt de verbinding met de for-15 mule I toegediend gedurende de periode vanaf 3 weken prepartum tot 3 weken postpartum.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt de verbinding met de formule I tot driemaal gedurende de eerste 7 dagen postpartum toegediend.
20 Bij voorkeur wordt de verbinding met de formule I
eenmaal gedurende de eerste 24 uur postpartum toegediend.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt de verbinding met de formule I prepartum en tot viermaal postpartum toegediend.
25 Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt de verbinding met de formule I bij de baring en vervolgens tot viermaal postpartum toegediend.
Een ander aspect van de uitvinding is het gebruik van de verbinding met de formule I bij de bereiding van een 30 geneesmiddel voor de paliatieve, profylactische of cura tieve behandeling van negatieve energiebalans bij herkauwers en voor het verhogen van de kwaliteit van en/of de opbrengst aan de melk van de herkauwer. Volgens een voorkeursaspect van de uitvinding wordt een verhoging van de 35 melkkwaliteit gezien in een verlaging van de niveaus van ketonverbindingen in de melk van een herkauwer.
1028519 13
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt de piek melkopbrengst verhoogd.
Bij voorkeur is de herkauwer een koe of een schaap.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een 5 totale verhoging van de opbrengst aan de melk van een herkauwer verkregen gedurende de 305 dagen van de lactatiepe-riode van het rund.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een totale verhoging van de opbrengst aan de melk van een her- 10 kauwer verkregen gedurende de eerste 60 dagen van de lac-tatieperiode van het rund.
Bij voorkeur wordt de totale verhoging van de opbrengst aan de melk van een herkauwer, of de verhoging van de piek melkopbrengst, of de verhoging van de melkkwali- 15 teit, verkregen bij een melkkoe.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt de verhoging van de kwaliteit van en/of opbrengst aan de melk van een herkauwer verkregen na toediening van een verbinding met de formule I aan een gezonde herkauwer.
20 Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een verbinding met de formule I verschaft voor gebruik als veterinair medicijn.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op verbindingen met de formule II
25 R2
(J)q-Ar2—B-Ar1-NH
30 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin 1028519 14 R2 waterstof of (Ci~C4)alkyl is;
Ar1 is fenyl eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesubstitueerd met: halogeen, (Ci-C3)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen of (C1-C3) alkoxy 5 eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen of (C1-C3) alkylthio eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen; B is (CY2)n, 0, S; -CH2S of -CH20 en η 1 of 2;
Ar2 is fenyl of fenyl gecondenseerd aan een ring geko-10 zen uit de groep bestaande uit: fenyl, pyrimidinyl, thien-yl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl en imidazolyl; elke J onafhankelijk is waterstof, hydroxy, halogeen, (Ci-C8)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot elf halo-15 genen, (Ci-C8)alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot elf halogenen, (Ci-C8)alkylthio, eventueel gesubstitueerd met één tot elf halogenen, (C3-C7) cycloalkyl (C3-C7)-cycloalkoxy, (C3-C7)cycloalkylthio of fenyl eventueel gesubstitueerd met één of meer: halogeen of (Ci~C3)alkyl 20 eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen, (Ci~ C3)alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen of (C1-C3) alkylthio eventueel gesubstitueerd met één tot vijf halogenen; en g is 0, 1, 2 of 3.
25 Begrepen moet worden dat zowel de voorgaande algemene beschrijving en de hierna volgende uitvoerige beschrijving als voorbeelden dienen en slechts toelichtend zijn en de uitvinding, zoals geclaimd, niet beperken.
30 KORTE BESCHRIJVING VAN DE FIGUUR
Figuur 1 toont de NE FA niveaus in serum voor over-gangskoeien waaraan verbinding Z is toegediend: 2-methyl- 5-[4'-trifluormethoxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-benzoëzuur 35 (voorbeeld 193), in vergelijking met controles.
Uitvoerige beschrijving van de uitvinding 1028519 15
De onderhavige uitvinding zal gemakkelijker begrepen worden aan de hand van de volgende uitvoerige beschrijving van voorbeeld uitvoeringsvormen van de uitvinding en de daarin opgenomen voorbeelden.
5 Voordat de onderhavige verbindingen, preparaten en werkwijzen geopenbaard en beschreven worden, moet worden begrepen dat deze uitvinding niet beperkt is tot specifieke synthetische werkwijzen voor het bereiden die natuurlijk kunnen variëren. Ook dient te worden begrepen dat de 10 hier gebruikte terminologie uitsluitend bedoeld is voor het beschrijven van specifieke uitvoeringsvormen en niet beperkend bedoeld is.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van verbin-15 dingen volgens de onderhavige uitvinding. De zuren welke worden gebruikt om de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van de hiervoor genoemde baseverbindingen volgens deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische zuur-additiezouten vormen, dat wil zeggen zouten 20 bevattende farmacologisch aanvaardbare anionen, zoals de hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, zuurfosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat-, zuurcitraat-, tartraat-, bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, saccharaat-, 25 benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeen-sulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat- (dat wil zeggen 1,1'-methyleeen-bis-(2-hydroxy-3-naftoaat))zouten.
De uitvinding heeft ook betrekking op base-additiezouten van de verbindingen volgens de onderhavige 30 uitvinding. De chemische basen die kunnen worden gebruikt als reagentia om farmaceutisch aanvaardbare basezouten van die verbindingen volgens de onderhavige uitvinding te bereiden welke zuur van aard zijn, zijn die welke niet-toxische basezouten met dergelijke verbindingen vormen. 35 Dergelijke niet-toxische basezouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die welke zijn afgeleid van farmacologisch aanvaardbare kationen zoals alkalimetaalkationen 1028 5 19·! 16 (bijvoorbeeld kalium en natrium) en aardalkalimetaalkatio-nen (bijvoorbeeld calcium en magnesium), ammonium- of wa-ter-oplosbare amine-additiezouten zoals N-methylglucamine-(meglumine), en de lagere alkanolammonium- en andere base-5 zouten van farmaceutisch aanvaardbare organische aminen.
De gemiddelde chemicus zal inzien dat bepaalde verbindingen volgens deze uitvinding één of meer atomen zullen bevatten die een specifieke stereochemische of geometrische configuratie kunnen hebben, hetgeen resulteert in 10 stereoisomeren en configurationele isomeren. Alle van dergelijke isomeren en mengsels daarvan vallen onder deze uitvinding. Hydraten en solvaten van de verbindingen volgens deze uitvinding vallen daar ook onder.
In het geval waarbij de verbindingen volgens de on-15 derhavige uitvinding twee of meer stereogene centra hebben en de absolute of relatieve stereochemie in de naam aangegeven wordt, verwijzen de aanduidingen R en S naar elk stereogeen centrum in aflopende nummerieke volgorde (1, 2, 3, etc.) volgens de conventionele IUPAC nummerschema's 20 voor elk molecuul. In het geval waarbij de verbindingen volgens de onderhavige uitvindingn één of meer stereogene centra hebben en geen stereochemie wordt aangegeven in de naam of structuur, moet worden begrepen dat met de naam of structuur bedoeld wordt alle vormen van de verbinding, met 25 inbegrip van de racemische vorm, te omvatten.
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen olefi-ne-achtige dubbele bindingen bevatten. Wanneer dergelijke bindingen aanwezig zijn, bestaan de verbindingen volgens de uitvinding als cis- en trans-configuraties en als meng-30 seis daarvan. De term "cis" verwijst naar de oriëntatie van twee substituenten ten opzichte van elkaar en het vlak van de ring (ofwel beide "naar boven" ofwel beide "naar beneden"). Op analoge wijze verwijst de term "trans" naar de oriëntatie van twee substituenten ten opzichte van el-35 kaar en het vlak van de ring (waarbij de substituenten gelegen zijn aan tegenover elkaar liggende zijdes van de ring).
1028519 17 '
Alfa en Bèta verwijzen naar de oriëntatie van een substituent ten opzichte van het vlak van de ring. Bèta betekent boven het vlak van de ring en Alfa betekent onder het vlak van de ring.
5 Deze uitvinding omvat ook isotopisch gelabelde ver bindingen, welke identiek zijn aan die welke worden beschreven door de formules I en II, met uitzondering van het feit dat één of meer atomen vervangen zijn door één of meer atomen met een specifieke atoommassa of massagetal- 10 len. Voorbeelden van isotopen welke kunnen worden opgeno men in verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, zwavel, fluor en chloor zoals 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F, resp. 36C1. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, 15 progeneesmiddelen daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de progeneesmiddelen welke de hiervoor genoemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten liggen binnen de rijkwijdte van deze uitvinding. Bepaald isotopisch gelabelde verbindingen 20 volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C opgenomen zijn, zijn bruikbaar bij geneesmiddel- en/of substraatweefselverde-lingsassays. Getritieerde (i.e., 3H), en koolstof-14 (i.e., 14C), isotopen hebben een bijzondere voorkeur vanwe-25 ge het gemak van bereiding en detecteerbaarheid daarvan. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deute-rium (i.e., 2H) , bepaalde therapeutische voordelen ver schaffen resulterende uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een verlengde in vivo halveringstijd 30 of verminderde doseringsvereisten en derhalve kan dit onder bepaalde omstandigheden de voorkeur hebben. Isotopisch gelabelde verbindingen volgens deze uitvinding en progeneesmiddelen daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door het uitvoeren van de procedures welke worden beschre-35 ven in de schema's en/of in de voorbeelden hieronder, door een niet-isotopisch gelabeld reagens te vervangen door een gemakkelijk beschikbaar isotopisch gelabeld reagens.
10 28 5 19 - 18
In deze beschrijving en in de conclusies die volgen zal worden verwezen naar een aantal termen welke de volgende betekenissen zullen hebben:
De term "behandelen" of "behandeling" zoals hier ge-5 bruikt omvat preventatieve (bijvoorbeeld profylactische) en palliatieve behandeling.
Zoals hier gebruikt, betekent "therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding" een hoeveelheid die effectief is voor het vertonen van therapeutische of bio-10 logische activiteit op de plaats(en) van activiteit in een zoogdiersubject, zonder overmatige nadelige bijwerkingen (zoals overmatige toxiciteit, irritatie of allergische respons), samenvallend met een redelijke voor-deel/risicoverhouding bij toepassing op de wijze volgens 15 de onderhavige uitvinding.
De term "cerebrovasculaire ziekte", zoals hier gebruikt, wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep bestaande uit ischemische aanvallen (bijvoorbeeld transiënt), ischemische beroerte (transiënt), acute be-20 roerte, cerebrale apoplexie, hemorrhagische beroerte, post-beroerte neurologische defecten, eerste beroerte, terugkerende beroerte, verkorte herstelduur na beroerte en verschaffing van trombolytische therapie voor beroerte. Patiënt populatie die de voorkeur hebben, omvatten patiën-25 ten met of zonder vooraf-bestaande beroerte of coronaire hartziekte.
De term "coronaire slagaderziekte", zoals hier gebruikt, wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep bestaande uit atherosclerotische (bijv. preventie, 30 regressie, stabilisering), kwetsbare plaque (bijv. preventie, regressie, stabilisering), kwetsbare-plaquegebied (reductie), arteriële verkalking (bijv. verkalkt aortisch stenose), versterkte coronaire arteriële calcium score, dysfunctionele vasculaire reactiviteit, vasodilatie-35 aandoeningen, coronaire-slagaderspasme, eerste myocardiaal infarct, myocardia re-infarct, ischemische cardiomyopa-thie, stent restenose, PTCA restenose, arteriële resteno- 1028519· 19 se, coronaire bypass transplantaat restenose, vasculaire bypass restenose, verkorte duur van lichamelijke oefening tredmolen, angina pectoris/borstpijn, instabiel angina pectoris, dyspnoe bij inspanning, vermindert vermogen tot 5 inspanning, ischemie (verkorte duur tot aan), stille ischemie (verkorte duur tot aan), toegenomen ernst en frequentie van ischemische symptomen, reperfusie na tromboly-tische therapie voor acuut myocardiaal infarct.
De term "hypertensie", zoals hier gebruikt, wordt ge-10 kozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep bestaande uit lipideaandoeningen met hypertensie, systolische hypertensie en diastolische hypertensie.
De term "ventrikulaire dysfunctie", zoals hier gebruikt, wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de 15 groep bestaande uit systolische dysfunctie, diastolische dysfunctie, harftfalen, congestief hartfalen, verwijde cardiomyopathie, idiopathische verwijde cardiomyopathie, en niet-verwijde cardiomyopathie.
De term "cardiale arrhythmie", zoals hier gebruikt, 20 wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep bestaande uit atriale arrhythmieën, supraventrikulaire ar-rhythmieën en het syndroom van plotse dood.
De term "long vasculaire ziekte", zoals hier gebruikt wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep be- 25 staande uit longhypertensie, blokkade van de perifere slagader en longembolisme.
De term "perifere vasculaire ziekte" zoals hier gebruikt, wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep bestaande uit perifere vasculaire ziekte en mank-30 heid.
De term "vasculaire hemostatische ziekte", zoals hier gebruikt, wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep bestaande uit diepe veneuze trombose, vasso-occlusieve complicaties van sikkelcelanemie, varikeuze 35 aderen, longembolisme, transiënte ischemische aanvallen, embolische verschijnselen, met inbegrip van beroerte, bij patiënten met mechanische hartkleppen, embolische ver- 102 8 5 19 20 schijnselen, met inbegrip van beroerte, bij patiënten met rechter- of linker ventrikulaire hulp inrichtingen, embo-lische verschijnselen, met inbegrip van beroerte, bij patiënten met ballonpompondersteuning binnen de aorta, embo-5 lische verschijnselen, met inbegrip van beroerte, bij patiënten met kunstharten, embolische verschijnselen, met inbegrip van beroerte, bij patiënten met cardiomyopathie, embolische verschijnselen, met inbegrip van beroerte, bij patiënten met atriale fibrillatie of snel samentrekken van 10 de hartboezem.
De term "diabetes", zoals hier gebruikt, verwijst naar een aantal diabetogene toestanden met inbegrip van type I diabetes, type II diabetes, Syndroom X, Metabolisch syndroom, lipide aandoeningen geassocieerd met insulinebe-15 stendigheid, verminderde glucosetolerantie, niet-insuline- afhankelijke diabetes, microvasculaire diabetische complicaties, verminderde zenuwgeleidingssnelheid, verminderd of verlies van zicht, diabetische retinopathie, verkleind risico van amputatie, verminderde functie van de nier, falen 20 van de nier, syndroom van insulineresistentie, pluri- metabolisch syndroom, centrale adipositas (visceraal ) (bovenlichaam) , diabetische dyslipidemie, verminderde gevoeligheid voor insuline, diabetische retinopa-thie/neuropathie, diabetische nefropathie/micro en macro 25 angiopathie en micro/macro albuminuria, diabetische cardi- omyopathie, diabetische gastroparese, obesitas, verminderde hemoglobine glycosilering (met inbegrip van HbAlC), verbeterde glucosecontrole, verminderde functie van de nier (dialyse), eindstadium) en verminderde functie van de 30 lever (milt, matig, ernstig).
De termen "ontstekingsziekte, autoimmuunaandoeningen en andere systemische ziektes", zoals hier gebruikt, worden gekozen uit, maar zijn niet beperkt tot, de groep bestaande uit multiple sclerose, reumatoïde arthritis, os-35 teoarthritis, syndroom van irriteerbare darm, ziekte van irriteerbare darm, de ziekte van Crohn, collitis, vasculi- 1028519 21 tis, lupus erythematose, sarcoidose, amyloidose, apoptose, en aandoeningen van de complementsystemen.
De term "cognitieve dysfunctie", zoals hier gebruikt, wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep be-5 staande uit dementie secundair naast aterosclerose, tran-siënte cerebrale ischemische aanvallen, neurodegeneratie (met inbegrip van de ziektes van Parkinson en Huntington, amyloïde afzetting en amylotrofe laterale sclerose), neuronaal tekort, en vertraagd begin of voortzetting van de 10 ziekte van Alzheimer.
De term "overgangsperiode" betekent 30 dagen prepar-tum tot 70 dagen postpartum.
De term "behandelen", "behandelt" of "behandeling" zoals hier gebruikt omvat profylactische, palliatieve en 15 curatieve behandeling.
"Negatieve energiebalans" zoals hier gebruikt, betekent dat energie via voedsel niet voldoende is voor wat betreft de behoefte op het gebied van onderhoud en productie (melk).
20 De term "koe" zoals hier gebruikt omvat vaars-, voor de eerste maal barende en meerdere jongen werpende koeien.
"Gezonde herkauwer" betekent dat de herkauwer geen tekenen van de volgende indicaties vertoont: syndroom van de vervette lever, dystocie, immuun dysfunctie, ver-25 slechterde immuunfunctie, toxificatie, primaire en secundaire ketose, "downer" koe syndroom, indigestie, gebrek aan eetlust, vastgehouden placenta, verplaatste lebmaag, mastitis, (endo-)metritis, onvruchtbaarheid, verminderde vruchtbaarheid en/of kreupelheid.
30 Melk-"kwaliteit" zoals hier gebruikt verwijst naar de hoeveelheden (niveaus) in melk van proteïne, vet, lactose, somatische cellen en ketonverbindingen. Een toename van de melkkwaliteit wordt verkregen bij een verhoging van vet-, proteïne of lactosegehalte, of een verlaging van niveaus 35 van somatische cellen of niveaus van ketonverbindingen.
Een toename van de melkopbrengst kan een toename betekenen van melk vaste-stof- of melkvet- of melkproteïne- 10 28 5 19 22 gehalte, alsook, of in plaats van, een toename van het volume van geproduceerde melk.
"Excessieve accumulatie van triglyceriden" zoals hier gebruikt, betekent meer dan het fysiologische triglyceri-5 degehalte van 10 gew.% in leverweefsel.
"Excessieve verhoging van niveaus in serum van niet-veresterd vetzuur" zoals hier gebruikt, betekent niveaus van niet veresterd vetzuur groter dan 800 pmol/l in serum.
Tenzij anderszins wordt aangegeven, betekent "prepar-10 turn" 3 weken voor kalveren tot aan de dag van kalveren.
Tenzij anderszins wordt aangegeven, betekent "post-partum" vanaf wanneer de pasgeborene de baarmoeders wordt "uitgedreven" tot 6 weken nadat de pasgeborene de baarmoeder werd uitgedreven.
15 "Bij baring" betekent de 24 uur nadat de pasgeborene de baarmoeder werd uitgedreven.
"Periparturiënt" betekent de periode vanaf het begin van de prepartumperiode tot aan het einde van de postpar-tumperiode.
20 "Metabolisch syndroom", ook bekend als "Syndroom X", verwijst naar een gebruikelijke klinische aandoening welke wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van verhoogde insu-lineconcentraties in associatie met andere aandoeningen met inbegrip van vicerale obesitas, hyperlipidemie, dysli-25 pidemie, hyperglycemie, hypertensie en potentiële dysfunc-tie van de hyperuricemie en nier.
Met "farmaceutisch aanvaardbaar" wordt bedoeld dat de drager, het verdunningsmiddel, de excipiënten en/of het zout verenigbaar moet zijn met de andere bestanddelen van 30 het preparaat en niet schadelijk moeten zijn aan de ontvanger daarvan.
"Verbindingen" zoals hier gebruikt, omvat elk farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of variant, met inbegrip van conformationele isomeren (bijvoorbeeld cis- en trans-35 isomeren) en alle optische isomeren (bijvoorbeeld enantio-meren en diastereomeren), racemische, diastereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren, alsook solvaten, 1028519 23 hydraten, isomorfen, polymorfen, tautomeren, esters, zout-vorrnen en progeneesmiddelen. Met "tautomere" worden chemische verbindingen bedoeld welke kunnen voorkomen in twee of meer vormen met een verschillende structuur (isomeren) 5 in evenwicht, waarbij de vormen gewoonlijk verschillen voor wat betreft de positie van een waterstofatoom. Verschillende types van tautomerisme kunnen voorkomen, met inbegrip van keto-enol, ring-keten en ring-ring tautomerisme. De uitdrukking "progeneesmiddel" verwijst naar ver-10 bindingen welke geneesmiddelvoorlopers zijn die na toediening het geneesmiddel in vivo afgeven via een bepaald chemisch of fysiologisch proces (bijvoorbeeld wordt een progeneesmiddel wanneer het gebracht wordt naar de fysiologische pH of door middel van enzymwerking omgezet naar de 15 gewenste geneesmiddelvorm). Progeneesmiddelen geven bijvoorbeeld het corresponderende vrije zuur af bij splitsing, en dergelijke hydrolyseerbare ester-vormende resten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die welke een car-20 boxylgroep hebben waarin de vrije waterstof is vervangen door (C1-C4) alkyl, (C2-C7) alkanoyloxymethyl, l-(alkanoyl-oxy)ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alka-noyloxy)-ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbony-loxymethyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-25 (alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-l-alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyro-30 lacton-4-yl, di-N,N-( (C!-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals β-dimethylamino) , carbamoyl- (C1-C2) alkyl, N, N-di (C1-C2) -alkylcarbamoyl-(C1-C2) alkyl en piperidino, pyrrolidino- of morf olino (C2-C3) alkyl.
De volgende alinea's beschrijven voorbeelden van 35 ring (en) voor de hier gegeven generieke ringomschrijvingen .
1028519 24
Voorbeelden van 5- tot 6-ledige aromatische ringen eventueel met één of twee heteroatomen onafhankelijke gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, omvatten fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 5 pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyriazi-nyl, pyrimidinyl en pyrazinyl.
Voorbeelden van gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde 5- tot 8-ledige carbo-cyclische ringen eventueel met 1 tot 4 heteroatomen onaf-10 hankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, omvatten cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl en fenyl.
Verdere voorbeelden van 5-ledige carbocyclische ringen omvatten 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-15 pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazo-lidinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2-dithiolyl, 1,3-dithiolyl, 3H-1,2-oxathiolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-20 oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, 1,2,3,5-oxatriazolyl, 3H-1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxa- zolyl, 1,3,2-dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxa-thiazolyl en 1,3-oxathiolyl.
25 Verdere voorbeelden van 6-ledige carbocyclische rin gen omvatten 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidi-nyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, 1,4-dithianyl, thiomorfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 30 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, 4H-1,2=oxazinyl, 2H- 1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 6H-1,2-oxazinyl, 1,4-oxa-zinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl, 1,2,5-oxathia-zinyl, 1,4-oxazinyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl, 1,2,5-oxathiainyl, 1,2,6-oxathiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl en 35 1,3,5,2-oxadiazinyl.
Verdere voorbeelden van 7-ledige ringen omvatten aze-pinyl, oxepinyl en thiepinyl.
1028519 25
Verdere voorbeelden van 8-ledige carbocyclische ringen omvatten cyclooctyl, cyclooctenyl en cyclooctadienyl.
Voorbeelden van bicyclische ringen bestaande uit twee gecondenseerde gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadig-5 de of volledig onverzadigde 5- of 6-ledige ringen, onafhankelijk genomen, met eventueel 1 tot 4 heteroatomen onafhankelijk gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, omvatten indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-isoindolyl, indolinyl, cyclopenta(b)pyridinyl, pyrano(3,4-10 b)pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo(b)thienyl, benzo(c)thienyl, ΙΗ-indazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, china-zolinyl, chinoxalinyl, 1,8-nafthyridinyl, pteridinyl, in-15 denyl, isoindenyl, naftyl, tetraline, decalinyl, 2H-1-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)-pyridinyl, pyrido(3,2-b)-pyridinyl, pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, 1H-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,l-benz-oxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl en 4H-l-benzoxazinyl.
20 Het koolstofatoomgehalte van verschillende koolwater- stof-bevattende groepen wordt aangegeven met een prefix dat het minimum en maximum aantal koolstofatomen in de groep aanduidt, dat wil zeggen dat het prefix Ci-Cj een groep aangeeft met het gehele getal "i" tot het gehele ge-25 tal "j" koolstofatomen. Aldus verwijst C1-C3 alkyl bijvoorbeeld naar een alkyl met 1 tot 3 koolstofatomen, ofwel methyl, ethyl, propyl en isopropyl, en alle isomerische vormen en rechte en vertakte vormen daarvan.
Met "aryl" wordt een eventueel gesubstitueerde 6-30 ledige aromatische ring, met inbegrip van polyaromatische ringen, bedoeld. Voorbeelden van aryl omvatten fenyl, naftyl en bifenyl.
"Heteroaryl" zoals hier gebruikt, betekent een eventueel gesubstitueerde 5- of 6-ledige aromatische ring, met 35 inbegrip van polyaromatische ringen waarbij eventueel koolstofatomen zijn vervangen door stikstof, zwavel of zuurstof. Voorbeelden van heteroaryl omvatten pyridine, 1028519 26 pyrimidine, thiazool, oxazool, chinoline, chinazoline, benzothiazool, en benzoxazool.
Met "halo" of "halogeen" wordt chloor, broom, jood of fluor bedoeld.
5 Met "alkyl" wordt verzadigde koolwaterstof met rechte keten of verzadigde koolwaterstof met vertakte keten bedoeld. Voorbeelden van dergelijke alkylgroepen (onder de aanname dat de aangegeven lengte het specifieke voorbeeld omvat) zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-10 butyl, tertiaire butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiaire pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3- methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl en octyl. Deze term omvat ook een verzadigde koolwaterstof (rechte keten of vertakt) waarin een waterstofatoom verwijderd is van elk 15 van de terminale koolstofatomen.
"Alkenyl" waarnaar hier verwezen wordt, kan lineair of vertakt zijn, en deze kunnen ook cyclisch (e.g. cyclo-butenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl) of bicyclisch zijn of cyclische groepen bevatten. Zij bevatten 1-3 koolstof-20 koolstof dubbele bindingen welke cis of trans kunnen zijn.
Met "alkoxy" wordt verzadigde alkyl met rechte keten of verzadigde alkyl met vertakte keten gebonden via een oxy bedoeld. Voorbeelden van dergelijke alkoxygroepen (onder de aanname dat de aangegeven lengte het specifieke 25 voorbeeld omvat) zijn methoxy, ethoxy, propoxy, isopro-poxy, butoxy, isobutoxy, tertiare butoxy, pentoxy, isopen-toxy, neopentoxy, tertiaire pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy en octoxy.
Begrepen moet worden dat wanneer een carbocyclische 30 of heterocyclische groep gebonden of anderszins bevestigd kan zijn aan een aangegeven substraat via verschillende ringatomen zonder een specifiek bevestigingspunt aan te geven, dan alle mogelijke punten bedoeld zijn, ofwel via een koolstofatoom ofwel bijvoorbeeld via een trivalent 35 stikstofatoom. Bijvoorbeeld, betekent de term "pyridyl" 2-, 3- of 4-pyridyl, de term "thienyl" 2- of 3-thienyl etc.
1028519 27
De term "HMG CoA reductaseremmer" wordt gekozen uit, maar is niet beperkt tot, de groep bestaande uit lovasta-tine, simvastatine, pravastatine, fluindostatine, velosta-tine, dihydrocompactine, compactine, fluvastatine, ator-5 vastatine, glenvastatine, dalvastatine, carvastatine, crilvastatatine, bervastatine, cerivastatine, rosuvastati-ne, pitavastatine, mevastatine of rivastatine of een farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan.
De term "anti-hypertensief middel" wordt gekozen uit, 10 maar is niet beperkt tot, een calciumkanaalblokkeerder (met inbegrip van, maar niet beperkt tot verapamil, dilti-azem, mibefradil, isradipine, lacidipine, nicardipine, ni-fedipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, avanidi-pine, amlodipine, amlodipine besylaat, manidipine, cilni-15 dipine, lercanidipine en felodipine) een ACE remmer (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, benazepril, captop-ril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, chi-napril, trandolapri, ramipril, zestril, zofenopril, ci-laapril, temocapril, spirapril, moexipril, delapril, imid-20 april, ramipril, terazosine, urapidine, indoramine, amol-sulalol en alfuzosine) een A-II agonist (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, losartan, irbesartan, telmisartan en valsartan), een diuretisch middel (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, amiloride, en bendroflumethiazide) 25 een beta-adrenergische receptor blokkeerder (zoals carve-dilol) of een alfa-adrenergische receptor blokkeerder (met inbegrip van, maar niet beperkt tot, doxazosine, prazosi-ne, en trimazosine), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van dergelijke verbindingen.
30 In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is p 1 of 2 en is R1 gebonden aan Q.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is Ar1: ” -K> KCk +CO* * · » » 1028519 28
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit-10 vinding is Ar2: "•CcH.''^X^-.-ΌΟ4.
15 (J)q ^ (J)q \ (J)P ,J)q
Oc^-O^.O+.-Of. : C^O"^ 00^” OuCf Ηθ+·.,ν0+ 30 s ” O-/ l'· » 1028519 29 5 10 15 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit vinding is Ar1 fenyl of fenyl gecondenseerd aan oxazolyl of thiazolyl; en is Ar2 fenyl of fenyl gecondenseerd aan een ring geko- 20 zen uit de groep bestaande uit: fenyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl en imidazolyl.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is halogeen fluor.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit- 25 vinding is B een binding of -L-(CY2)n- of -(CY2)n~L- en L is 0 of S en is n 0, 1 of 2.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is X -COOR4; 30 is B een binding; is Ar1 fenyl of fenyl gecondenseerd aan oxazolyl of thiazolyl; en is Ar2 fenyl of fenyl gecondenseerd aan een ring gekozen uit de groep bestaande uit: fenyl, pyridinyl, thienyl, 35 thiazolyl, oxazolyl en imidazolyl.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding 1028519 30 is X -COOR4 ; is B -L-(CY2)n- of -(CY2)n-L- en L is O of S en is n 0, 1 of 2; is Ar1 fenyl of fenyl gecondenseerd aan oxazolyl of 5 thiazolyl; en is Ar2 fenyl of fenyl gecondenseerd aan een ring gekozen uit de groep bestaande uit: fenyl, pyridinyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl en imidazolyl.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit- 10 vinding is Ar1 O KOl- KOi f I » * 15 _ of? 20 en is Ar2 •^<Χ>+'νΛΛΛ., 25 30 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit vinding is q 1 of 2 en is elke J onafhankelijk halogeen, (Ci-C3)alkyl eventueel gesubstitueerd met één tot drie halogenen, of (C1-C3) alkoxy eventueel gesubstitueerd met één tot drie halogenen.
35 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit vinding is p 1 en is R4 H of (C1-C3) alkyl.
1028519 31
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is L S en is η 1.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt de verbinding met de formule I gekozen uit 5 de groep bestaande uit: 2-methyl-5-[4-(5-methyl-benzooxazol-2-yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur; 5-[4-(5-chloor-benzooxazol-2-yl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur; 10 2-methyl-5-[4-(4-trifluormethyl-benzylsulfanyl)fenylsulfamoyl] -benzoëzuur; 5-[4-(4-tert-butyl-benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur; 2-ethyl-5-[4-(5-methyl-benzooxazol-2-yl)fenylsulfamoyl]-15 benzoëzuur; 5-[4-(4-ethylbenzylsulfanyl)fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur; 5-[4-(3,4-difluor-benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur; 20 5-[4-(3,4-dimethyl-benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2- methyl-benzoëzuur; 5- [4-(5,7-difluorbenzothiazol-2-ylmethylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur; 2,3-dimethyl-5-[4'-trifluormethoxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-25 benzoëzuur; 2-ethyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur; 2-ethyl-5-(4'-trifluormethoxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-benzoëzuur; 30 2-isopropyl-5-[2-(4-trifluormethoxy-fenyl)-benzoozazol-5-ylsulfamoyl]-benzoëzuur; en 2-methyl-5-(4'-trifluormethoxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-benzoëzuur; of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmacé-35 tisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel .
1028519 ^—L .11 i.
32
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt de verbinding met de formule I gekozen uit de groep bestaande uit: 2-Ethyl-5-[4-(6-methyl-benozothiazol-2-yl)-fenylsulfa-5 moyl]-benzoëzuur; 2-Methyl-5-(4'-trifluormethyl-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-benzoëzuur; 2-Isopropyl-5-[propyl-(4'-trifluormethoxy-bifenyl-4-yl) -sulfamoyl]-benzoëzuur; 10 2-Methyl-5-[(4'-propoxy-bifenyl-4-yl)-propyl-sulfamoyl]-benzoëzuur; 2-Methyl-5-(4'-propoxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-benzoëzuur, 2-Ethyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl)-benzoëzuur; 15 5—(4'-tert-Butyl-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-2-methyl-benzoë- zuur; 5-[4-(4-Chloorbenzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur; 2-Methyl-5-[4-(3-trifluormethoxy-benzylsulfanyl)-fenyl-20 sulfamoyl]-benzoëzuur; 2-Methyl-5-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-benzooxazol-5-yl-sulfamoyl]-benzoëzuur; 2-Methyl-5-[4-(5-fenyl-benzoxazol-2-yl)fenylsulfamoyl]-benzoëzuur; en 25 2-Isopropyl-5-[4-(5-methyl-benzoxazol-2-yl)-fenylsulfamoyl] -benzoëzuur; of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel .
30 In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding wordt atherosclerose behandeld.
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding wordt perifere vasculaire ziekte behandeld.
35 In een uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt dyslipidemie behandeld.
1 0 2 8 5 1 9 33
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding wordt diabetes behandelde
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding wordt hypoalfalipoproteïnemie wordt 5 behandeld.
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding wordt hypercholesterolemie behandeld.
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de 10 onderhavige uitvinding wordt hypertriglyceridemie behandeld .
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding wordt obesitas behandeld.
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de 15 onderhavige uitvinding wordt osteoporose behandeld.
In een uitvoeringsvorm van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding wordt metabolisch syndroom behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het farmaceutische preparaat voor de behande-20 ling van atherosclerose bij een zoogdier welke omvat een atherosclerose-behandelende hoeveelheid van een verbinding met de formule I, of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel, en een farmaceutisch aanvaardbare 25 drager, vehiculum of verdunningsmiddel.
In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combina-tiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding een HMG-CoA re-ductaseremmer of een CETP remmer.
30 In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combina- tiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding rosuvastine, ri-vastatine, pitavastine, lovastatine, simvastatine, pra-vastatine, fluvastatine, atorvastatine of cerrivastatine 35 of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel .
1028519· 34
In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combina-tiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding [2R,4S] 4—[(3,5— bis-trifluormethylbenzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-5 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester.
In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combina-tiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding omvat het preparaat verder een cholestero-10 labsorptieremmer.
In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combina-tiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding is de cholesterolabsorptieremmer ezetimi-be.
15 In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combina- tiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding omvat het preparaat verder een antihyper-tensief middel.
In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combina-20 tiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding, is het antihypertensieve middel een cal-ciumkanaalblokkeerder, een ACE remmer, een A-II antagonist, een diuretisch middel, een beta-adrenergische receptor blokkeerder of een alfa-adrenergische receptor blok-25 keerder.
In een uitvoeringsvorm van de farmaceutische combinatiepreparaten, werkwijzen en pakketten volgens de onderhavige uitvinding is het antihypertensieve middel een calciumkanaalblokkeerder, waarbij de calciumkanaalblok-30 keerder verapamil, diltiazem, mibefradil, isradipine, la-cidipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipi-ne, nitrendiopine, avanidpine, amlodipine, amlodipine be-sylaat, manidipine, cilinidipine, lercanidiopine of felo-dipine of een progeneesmiddel van de verbinding of een 35 farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het progeneesmiddel is.
1028519 35
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de verbinding met de formule II: 4-(5-Chloor-benzooxazol-2-yl)-fenylamine; 4-(4-Trifluormethyl-benzylsulfanyl)-fenylamine; 5 4-(4-tert-Butyl-benzylsulfanyl)-fenylamine; 4-(4-Ethyl-benzylsulfanyl)-fenylamine; 4-(3,4-Difluor-benzylsulfanyl)-fenylamine; 4-(3,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)-fenylamine; 4-(5,7-Difluor-benzothiazol-2-ylmethylsulfanyl)-fenyl-10 amine; 4'-Trifluormethoyxy-bifenyl-4-ylamine; 4-(4-Trifluórmethoxy-benzylsulfanyl)-fenylamine of 4-Trifluormethoxy-fenyl)-benzooxazol-5-ylamine; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
15 In het algemeen kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden bereid met werkwijzen welke werkwijzen omvatten die analoog zijn aan die welke in de chemische stand van de techniek bekend zijn, in het bijzonder in het licht van de hier gegeven omschrijving. Bepaalde werkwij-20 zen voor de bereiding van de verbindingen volgens deze uitvinding worden verschaft als verdere kenmerken van de uitvinding en worden toegelicht met de volgende reactie-scherma's. Andere werkwijzen kunnen in het experimentele gedeelte zijn beschreven.
25 De hier beschreven reactieschema's zijn bedoeld om een algemene omschrijving te verschaffen van de methodologie die is toegepast bij de bereiding van veel van de gegeven voorbeelden. Het zal echter duidelijk zijn uit de uitvoerige omschrijvingen zoals gegeven in het experimen-30 tele gedeelte dat de bereidingswijzen die toegepast zijn verder gaan dan de algemene procedures zoals hier beschreven. In het bijzonder wordt opgemerkt dat de verbindingen bereid volgens deze schema’s kunnen worden gemodificeerd teneinde nieuwe voorbeelden te verschaffen die liggen bin-35 nen de reikwijdte van deze uitvinding. Een esterfunctiona-liteit kan bijvoorbeeld verder in reactie worden gebracht door procedures toe te passen die bekend zijn aan deskun- 10 28 5 19 36 digen in de techniek zodat een andere ester, een amide, een zuur, een carbinol of een keton verkregen wordt.
Als een eerste opmerking, wordt opgemerkt dat bij de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uit-5 vinding een aantal van de bereidingsmethodes die bruikbaar zijn voor de bereiding van de hier beschreven verbindingen bescherming kan vereisen van verafgelegen functionaliteit (bijvoorbeeld primair amine, secundair amine, carboxyl in tussenproducten). De behoefte aan een dergelijke bescher-10 ming zal variëren afhankelijk van de aard van de verafgelegen functionaliteit en de condities van de bereidingsmethodes en kunnen gemakkelijk worden bepaald door een deskundige in de techniek. De toepassing van dergelijke bescherming/ontschermingmethodes ligt ook binnen de alge-15 mene vaardigheid van de deskundige in de techniek. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en de toepassing daarvan zie T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
In de reactieschema's hieronder kunnen bijvoor-20 beeld bepaalde verbindingen primaire aminen of carbonzuur-functionaliteiten bevatten welke reacties op andere plaatsen van het molecuul kunnen verstoren indien deze niet worden beschermd. Dienovereenkomstig kunnen dergelijke functionaliteiten worden beschermd met een geschikte be-25 schermende groep welke in een volgende stap kan worden verwijderd. Geschikte beschermende groepen voor amine- en carbonzuur-bescherming omvatten die beschermende groepen die gewoonlijk gebruikt worden bij peptidesynthese (zoals N-t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl en 9-fluorenyl-30 methyleenoxycarbonyl voor aminen en lagere alkyl- of ben-zylesters voor carbonzuren) welke in het algemeen niet chemisch reactief onder de beschreven reactiecondities en typerend kunnen worden verwijderd zonder een andere functionaliteit in de verbinding chemisch te wijzigen.
1028519 37
Schema 1 R4 oJ° c\ ά*4 o R o )-^(R1)p O Halo-S03H Vo 1e (J),-Ar2 — -xcu — %o-“ « 1b 1c 10 18
NaOH R4 b alkyt '
O /0H
15 , o T^'V
id : 20
Volgens reactieschema 1 worden de verbindingen met de 25 formule ld, welke verbindingen met de formule I zijn waarin X -COOR4 is, R2 is H, R (eventueel aanwezig) is halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio en R1, B, Ar2, J, p en q zijn zoals boven beschreven, bereid met procedures die in de techniek bekend zijn. Behandeling van het benzoëzuur of 30 de ester la (welke in de handel verkrijgbaar zijn of in de literatuur bekend zijn of bereid kunnen worden volgens methodes die bekend zijn aan deskundigen in de techniek) met chloorsulfonzuur (halogeen is chloor) bij temperaturen tussen ongeveer 90 en 110°C, bij voorkeur 100°C, gedurende 35 een periode van ongeveer 15 minuten tot 3 uur, bij voorkeur 2,5 uur voor het zuur en 15 minuten voor de ester, leidt bijvoorbeeld tot de gehalogeneerde sulfonyl lb.
1028519 38
De reactie van sulfonylchloride lb met op passende wijze gesubstitueerde anilinen le (bereiding van anilinen le beschreven in schema's 4, 5, 6, 7 en 8) teneinde de sulfaniliden lc kan worden uitgevoerd onder reactiecondi-5 ties die 'bekend zijn aan deskundigen in de techniek. De reactie van sulfonylchloride lb en een aniline le kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dimethylformamide of een mengsel van ace-ton in water, in aanwezigheid van een base zoals pyridine, 10 kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat, bij temperaturen tussen 20°C en 65°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende een periode van ongeveer 10 tot 36 uur, bij voorkeur ongeveer 20 uur. Indien lb een chloorsulfonylbenzoëzuures-ter (R4 = CH3) is, kan het de voorkeur hebben om de reactie 15 uit te voeren in een organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran in aanwezigheid van een aminebase zoals pyridine en triethylamine.
Het esterproduct lc kan worden omgezet naar het ben-zoëzuur ld door middel van hydrolyse met een alkalimetaal-20 hydroxide, bij voorkeur natriumhydroxide, in een mengsel van een alcohol, bij voorkeur methanol, en water bij een temperatuur van ongeveer 50 tot 100°C, bij voorkeur bij de temperatuur van koken onder terugvloeiing, gedurende een periode van ongeveer 2 tot 30 uur.
25 r;
Schema 2 0=\_ Η4 y-v ^ 30 ^ 2a » 1b
Pd kat B(0Hk 2c R4 'o 35 °=S_\ (ϋ)0"£Η”*° 1028519 39 5
Volgens reactieschema 2 worden de gewenste formule I 10 verbindingen waarin X -COOR4 is, R2 is Η, B een binding is, Ar2 fenyl is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, al-koxy 'of alkylthio is, en R1, J, p en q zijn zoals boven beschreven, bereid door in reactie brengen van een gehalo-geneerde sulfonyl (waarin halogeen chloor is) lb en 4-15 halogeenaniline 2a (waarin halogeen broom of jood is) in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of een oplos-middelmengsel zoals aceton en water, in aanwezigheid van een aminebase zoals pyridine/triethylamine of een anorganische base zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat, bij 20 een temperatuur van ongeveer 20°C tot 50°C, bij voorkeur kamertemperatuur, gedurende een periode van ongeveer 20 uur teneinde het gehalogeneerde sulfanilide 2b te vormen.
Reactie van het gehalogeneerde sulfanilide 2b in een oplosmiddel zoals tetrahudrofuran, dioxaan, dimethoxyet-25 haan of dioxaan/water met een passend gesubstitueerd ben-zeenboronzuurderivaat 2c met palladium-katalyse in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat, cesiumcarbo-naat of natriumcarbonaat, bij temperaturen tussen 80°C en 110°C, bij voorkeur bij koken onder terugvloeiing, gedu-30 rende 6-30 uur, bij voorkeur 20 uur, onder toepassing van procedures die bekend zijn deskundigen in de techniek, leidt tot het bifenylsulfanilide 2d. Verdere palladiumka-talysatoren, fosfineliganden, oplosmiddelen, basen en re-actietemperaturen die kunnen worden toegepast worden ge-35 noemd in Chemical Reviews 102, 1359 (2002). Reactie van broomsulfanilide als het gehalogeneerde sulfanilide 2b met een arylboronzuur 2c in aanwezigheid van een katalytische 1028519 40 hoeveelheid van dichloor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferro- ceen]palladium(II)dichloormethaanadduct en l,l'-bis-(difenylfosfino)ferroceen, met kaliumcarbonaat als base en waterig dioxaan als oplosmiddel, levert bijvoorbeeld bife-5 nylanilide 2d op. Zoals getoond in schema 1, kan de ester-groep van verbinding (X, -COOR4) worden omgezet naar een zuurgroep door middel van basische hydrolyse.
Schema 3 10 v/ O, —" o ,c 20
Volgens reactieschema 3 worden de gewenste formule I verbindingen waarin X -C00R4 is, R2 alkyl is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio is, en R1, 25 R2, B, Ar2, J, p en q zijn zoals boven beschreven, bereid door het behandelen van een sulfanilide lc met een passend gehalogeneerde alkyl (waarin halogeen broom of jood is) 3a of met een alkylsulfonaat in aanwezigheid van een alkali-metaalcarbonaat zoals kalium-, natrium- of cesiumcarbonaat 30 in een inert oplosmiddel zoals aceton of dimethylformamide bij temperaturen tussen 60°C en 80°C, bij voorkeur aceton bij een temperatuur van koken onder terugvloeiing teneinde de n-alkylsulfanilide ester 3b te verkrijgen.
De n-alkylsulfanilide ester 3b kan worden omgezet 35 naar zuur 3c door middel van basische hydrolyse zoals de reactiecondities zoals eerder weergegeven in schema 1.
1028519 41
Schema's 4, 5, 6, 7 en 8 beschrijven de bereiding van anilinen le, gebruikt bij de synthese zoals getoond in schema 1. Als alternatief zijn de anilinen le in schema 1 in de handel verkrijgbaar of zijn deze bekend in de lite-5 ratuur of kunnen deze worden bereid volgens procedures die bekend zijn in de techniek.
Schema 4 10 ^ 1e4 4a 4b 15 4a 4c 40 Jk
DEAD / HD
PhaP / 20 / 1e4 4e 25
De gewenste formule le verbindingen waarin R2 waterstof is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of 30 alkylthio is, B een binding is, Ar2 een fenylring gecondenseerd aan een imidazool-, oxazool- of triazoolring (D is N, O of S) is en J en q zijn zoals boven beschreven, kunnen worden bereid met 4a en 4b (schema 4) of met soortgelijke synthetische routes die bekend zijn aan de deskun- 35 digen in de techniek.
In schema 4a wordt een 2-aminofenol, 2-aminothiofenol of 2-aminoanilinederivaat 4a verwarmd met een passend ge- 1028519 42 substitueerd 4-aminobenzoëzuur 4b in polyfosforzuur bij ongeveer 170°C tot 200°C gedurende 4-10 uur, bij voorkeur 190°C gedurende 6 uur, onder verkrijging van de overeenkomstige 4-benzoxazol-2-yl-fenylamine, 4-benzothiazol-2-5 yl-fenylamine, of 4-benzimidazol-2-yl-fenylaminederivaten le4.
Als alternatief, zoals weergegeven in schema 4b, levert acylering van een 2-aminofenol, 2-aminothiofenol, of 2-aminoanilinederivaat 4a met 4-nitrobenzoylchloride of 4-10 nitrobenzoylbromide 4c, in een inert oplosmiddel zoals me-thyleenchloride, in aanwezigheid van een aminebase zoals 4-dimethylaminopyridine, bij een temperatuur van 20°C tot 50°C gedurende 10-30 uur, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende 20 uur, het overeenkomstige benzamide 4d 15 op.
Onder de acyleringsreactiecondities ondergaat het thiofenolderivaat 4d (D = S) spontaan een ringsluiting naar het benzothiazoolderivaat 4e (D = S) . Het fenolderi-vaat 4d (D = O) kan een ringsluiting ondergaan naar het 20 benzoxazoolderivaat 4e (D = O) door middel van behandeling met diethylazodicarboxylaat (DEAD) en trifenylfosfine (Ph3P) , in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dime-thylformamide, methyleenchloride of dioxaan, bij voorkeur tetrahydrofuran bij 15°C tot 35°C gedurende 10-30 uur, bij 25 voorkeur bij kamertemperatuur gedurende de nacht.
De nitrogroep in 4e kan worden gereduceerd onder vorming van het aniline le4 met behulp van procedures die bekend zijn aan deskundigen in de techniek. Verwarming van de nitroverbinding 4e met ijzerpoeder en calciumchloride 30 in waterige alcohol zoals ethanol bij ongeveer 60°C tot 100°C gedurende 4 tot 10 uur, bij voorkeur bij koken onder terugvloeiing gedurende 5 uur levertijd het aniline le4 op. Andere reductiereagentia zoals ijzer en azijnzuur, zink en waterig zoutzuur en katalytische hydrogenering 35 worden weergegeven in Richart Larock, Comprehensive Orqa-nic Transformation, VCH Publishers, New York, 1989 412.
1028519 43
Schema 5
5a " 55 5c * « J
10
De gewenste verbindingen met de formule le5 waarin R2 waterstof is, B een binding is, Ar2 een oxadiazoolring is en J is zoals boven beschreven, kunnen worden bereid met 15 behulp van schema 5 of met behulp van soortgelijke synthetische routes die bekend zijn aan deskundigen in de techniek.
Acylering van in de handel verkrijgbaar 5-(4-nitrofenyl)-ΙΗ-tetrazool 5a met een acylchloride 5b in py-20 ridine bij kamertemperatuur, gevolgd door verwarming bij 60°C gedurende 1 uur en bij 100°C gedurende 2 uur, levert 2-(4-nitrofenyl)-1,3,4-oxadiazool 5c op.
Reductie van de nitrogroep naar amine met behulp van methodes die bekend zijn aan deskundigen in de techniek 25 levert het aniline le5 op. De reductie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd, zoals eerder weergegeven in schema 4b, met ijzerpoeder en calciumchloride in waterige ethanol.
Schema 6 30
6a 6b '-V 1ββ F
6c - 60 6e 1e6-1 35 6a 6f le6-2 1028519 44 5
De gewenste formule le6 verbindingen waarin R2 waterstof is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio is, B -L-CH2- of -CH2-L- is, Ar2 fenyl is en J en 10 q zijn zoals boven beschreven, kunnen worden bereid met behulp van de synthese zoals afgebeeld in 6a, 6b en 6c van schema 6 of met behulp van soortgelijke synthetische routes die bekend zijn aan deskundigen in de techniek.
Benzyloxynitrobenzeen of benzylsulfanylnitrobenzeen-15 derivaten (6c) kunnen worden bereid door middel van de Mitsunobu reactie, bijvoorbeeld door middel van de reactie van 4-nitrofenyl of 4-nitrothiofenol (6b) met een passende benzylalcohol 6a, in aanwezigheid van diethylazodicar-boxylaat (DEAD) en trifenylfosfine (PhsP), in een oplos-20 middel zoals tetrahydrofuran, dimethylformamide, methy-leenchloride of dioxaan, bij ongeveer 15°C tot 35°C gedurende ongeveer 10 tot 30 uur, bij voorkeur in tetrahydrofuran bij kamertemperatuur gedurende de nacht (schema 6a). De reactiecondities, oplosmiddelen, temperatuur en reac-25 tieduur voor de Mitsunobu reactie worden beschreven in Organic Reactions, vol. 42, 1992, 335, John Wiley, 2002.
Reductie van de nitrogroep van 6c door middel van methodes die bekend zijn aan deskundigen in de techniek, met inbegrip van die welke worden weergegeven in schema 4b, levert 30 het overeenkomstige aniline le6 op.
In schema 6b kan bijvoorbeeld benzylsulfanylaniline le6-l worden gesynthetiseerd door middel van het behandelen van 4-aminothiofenol 6d met een passend gesubstitueerd benzylchloride 6e in aanwezigheid van een base zoals na-35 triumhydride, cesiumcarbonaat of natrium tert-butoxide, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dimethylformamide of dimethoxyethaan, bij voorkeur tetrahydrofuran, bij 1 0 2 8 5 1 9 45 een temperatuur van ongeveer 20°C tot 70°C gedurende 8 tot 30 uur, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende de nacht.
4-Benzyloxyaniline le6-2 kan worden bereid met behulp 5 van de Mitsunobu reactie (schema 6c), waarin de reactie van 4-aminofenol 6f met een passende benzylalcohol 6a, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, gemedieerd wordt door diethylazodicarboxylaat (DEAD) en trifenylfosfine (Ph3P), bij kamertemperatuur gedurende de nacht zoals 10 weergegeven voor 6c.
Schema 7 15 ΗβΙο-^Γ^-ΝΗ2 + ** 2a 2c 1e7 20
De gewenste formule le verbindingen waarin R2 waterstof is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of 25 alkylthio is, B een binding is, Ar2 fenyl en J en q zijn zoals boven beschreven, kunnen worden bereid met behulp van de in schema 7 afgebeelde synthese of met behulp van soortgelijke synthetische routes die bekend zijn aan deskundigen in de techniek.
30 Bifenylaminederivaten le7 kunnen worden gesyntheti seerd met behulp van een Suzuki koppeling van 4-halogeenaniline 2a waarin halogeen broom of jood is, en een passend gesubstitueerd benzeenboronzuurderivaat 2c, onder toepassing van procedures die bekend zijn aan des-35 kundigen in de techniek zoals weergegeven in schema 2c. Benzeenboronzuurderivaten 2c zijn in de handel verkrijg baar of kunnen gemakkelijk worden bereid met behulp van 1028519 46 literatuurmethodes bekend aan deskundige in de techniek zoals weergegeven in schema 2c. Reactie van 4-broomaniline met een arylboronzuur 2c in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van dichloor[1,1'-bis(difenylfosfino)-5 ferroceen]palladium(II)dichloormethaanadduct en 1,1'- bis(difenylfosfino)ferroceen, met kaliumcarbonaat als base en waterig dioxaan als oplosmiddel, bij temperatuur van koken onder terugvloeiing gedurende de nacht levert bife-nylaminederivaten le7 op.
10
Schema 8 JD-^· ~ 8a 8b ( )q 8b 8c 1e8 20
De gewenste formule le verbindingen waarin R2 water-25 stof is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio is, B L is, Ar2 fenyl is en J en q zijn zoals boven beschreven, kunnen worden bereid met de in schema 8 afgebeelde synthese of met behulp van soortgelijke synthetische routes die bekend zijn aan deskundigen in de tech-30 niek.
Fenoxyaniline- en fenylsulfanylanilinederivaten le8 (schema 8) kunnen worden bereid door reactie van 4-halogeennitrobenzeen 8b, waarin halogeen chloor, broom of jood is, met een passende fenol of thiofenol 8a in aanwe-35 zigheid van een base zoals natriumhydride, natrium tert-butoxide of cesiumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, bij 18 2 8 5 19 47 ongeveer 60°C tot 90°C gedurende ongeveer 10 tot 30 uur, bij voorkeur bij 80°C gedurende de nacht levert het nitro-derivaat 8c op. Aniline le8 kan worden bereid door het reduceren van het nitroderivaat 8c, onder toepassing van 5 procedures die bekend zijn aan deskundigen in de techniek, zoals die welke eerder zijn weergegeven in schema 4b.
Schema 9 10 v° V 2)2NHC?N X 1)NH2CSNH2 O^M5
(R1)pO 3)socÏ (R1)FÖ 2) 6N HCI (R'JrO
9a 9b 9c ciso3h y
15 / R
V° <vU
0 I -—(Jk-Ar2 «O^S Μ 9e 20 25
Verbindingen met de formule I waarin X thiazolidine-dion-5-yl-G- is, G (CH2)S is, s 0 is, R2 H is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio is en R1, B, Ar2, J, p en q zijn zoals boven beschreven, kunnen wor-30 den bereid met behulp van de in schema 9 weergegeven synthetische sequentie, zoals beschreven in J. Med. Chem. 29, 773 (1986) en Chem. Pharm. Buil., 30, 3601 1982). Een passend gesubstitueerd benzaldehyde 9a wordt behandeld met trimethylsilylcyanide en een katalytische hoeveelheid van 35 zink'jodide in watervrij methyleenchloride of chloroform bij ongeveer 20°C tot 30°C gedurende ongeveer 15 tot 30 uur, bij voorkeur in methyleenchloride bij kamertempera- 1028519 48 tuur gedurende de nacht onder verkrijging van het cyanohy-drine 9b (Z = OH).
Het cyanohydrine 9b (Z = OH) wordt omgezet naar het chloorcyanide 9b (Z = Cl) met thionylchloride in chloro-5 form of methyleenchloride bij ongeveer 30°C tot 65°C gedurende ongeveer 30 tot 60 minuten, bij voorkeur in chloroform bij temperatuur van koken onder terugvloeiing gedurende 45 minuten, reactie van chloorcyanide 9b (Z = Cl) met thioureum in een alcoholisch oplosmiddel zoals ethanol 10 bij ongeveer 60°C tot 80°C gedurende ongeveer 4 tot 10 uur, bij voorkeur in ethanol bij temperatuur van koken onder terugvloeiing gedurende 5 uur gevolgd door hydrolyse van het intermediaire iminothiazolidinon met waterig zuur bij ongeveer 95°C tot 120°C gedurende ongeveer 4 tot 10 uur, 15 bij voorkeur 6N waterig zoutzuur bij temperatuur van kóken onder terugvloeiing gedurende 5 uur leidt tot het thiazo-lidinedion 9c.
Als alternatief wordt een passend benzaldehyde 9a behandeld met natriumcyanide in een mengsel van water, 20 azijnzuur en ethyleenglycolmonomethylether bij kamertemperatuur gedurende 1,5 uur gevolgd door de toevoeging van thioureum en geconcentreerd zoutzuur en het verwarmen bij ongeveer 100°C gedurende 18 uur onder verkrijging van thiazolidinedion 9c (Chem. Pharm. Buil. £5, 1984 (1997).
25 Het verwarmen van thiazolidinedion 9c in zuiver chloorsulfonzuur bij ongeveer 90°C tot 110°C gedurende ongeveer 15 tot 30 minuten, bij voorkeur bij 100°C gedurende 15 minuten levert sulfonylchloride 9d op. Reactie van sul-fonylchloride 9d met passend gesubstitueerde anilinen le 30 onder toepassing van procedures die bekend zijn aan deskundigen in de techniek, zoals de in schema 1 beschreven reactie, leidt tot de gewenste thiazolidinedionderivaten 9e.
1028519 49
Schema 10
5 η H Q. fjH
<VH <VH VL fto 5 X s^o X£ü°iH rs
A ifS
9a (R >p O CI02S·^-^ (R1 )p 10c 10b
1e H
10 0^0 y
Uiüf R O P-^0 10e ° 15
Verbindingen met de formule I waarin X thiazoli-20 dinedion-5-yl-G- is, G methylide of (CH2)S is en s is 1 is, R2 H is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio is en R1, B, Ar2, J, p en q zijn zoals boven beschreven, kunnen worden gesynthetiseerd met behulp van de in schema 10 weergegeven reactiesequentie, zoals beschre-25 ven in Chem. Pharm. Buil. £5, 1984 (1997). Condensatie van een passend gesubstitueerd benzaldehyde 9a en thiazolidi-nedion gemedieerd door piperidine in azijnzuur of ethanol of ammoniumacetaat in azijnzuur bij ongeveer 100°C tot 120°C gedurende ongeveer 8 tot 30 uur, bij voorkeur pipe-30 ridine in azijnzuur bij koken onder terugvloeien gedurende j ongeveer 20 uur, of door piperidine en benzoëzuur in tolu- ! een bij koken onder terugvloeiing gedurende ongeveer 3 tot I 10 uur leidt to benzylideen thiazolidinedion 10b.
i Het verwarmen van thiazolidinedion 10b in zuiver 35 chloorsulfonzuur bij ongeveer 90°C tot 110°C gedurende ongeveer 15 tot 25 minuten, bij voorkeur ongeveer 100°C gedurende 15 minuten levert sulfonylchloride 10c op.
1028519 50
De reactie van sulfonylchloride 10c met passend gesubstitueerde anilinen le onder toepassing van procedures die bekend zijn aan deskundigen in de techniek, zoals de in schema 1 beschreven werkwijze, leidt tot benzylideen 5 thiazolidinedionderivaten lOd.
Reductie van de olefinische binding van lOd onder toepassing van methodes die bekend zijn aan deskundigen in de techniek, zoals lithiumboorhybride in pyridi-ne/tetrahydrofuran bij ongeveer 65°C tot 90°C gedurende on-10 geveer 2 tot 6 uur of natriumboorhydride/lithiumchloride in pyridine/tetrahydrofuran bij ongeveer 65°C tot 90°C gedurende ongeveer 3 tot 6 uur, of katalytische hydrogene-ring met 10% Pd-C in 1,4-dioxaan bij ongeveer 50 tot 60 psi gedurende ongeveer 36 tot 60 uur, bij voorkeur lithi-15 umboorhydride in pyridine/tetrahydrofuran bij koken onder terugvloeiing gedurende 3 uur, levert het gewenste thiazo-lidinedionderivaat 10e op.
Schema 11 20 R1 o Di OAc OAc
Av-OH Pb(OAc)4 XjOAc NaüSOa in' PCI5 X.R' O —o ^Cr 11a 11b 11c 11d /> <J),_Ab^knh2 , u A-R1 2) NaOH 1e R o'''o 30 11e
BoC02Et 1) Λ R4
2) NaOH O
11f 1028519 51
Verbindingen met formule I waarin X -0- (CR32) -C00R4 is, R3 CH3 is, R1 alkyl is, R2 H is, R (eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio is en B, Ar2, J en q de eerder gegeven betekenis hebben, kunnen worden bereid 5 met de syntheseroute weergegeven in Schema 11 zoals beschreven door Monat. Chem. 9j3, 2048 (1968). De reactie van gesubstitueerd fenol 11a met loodtetraacetaat in azijnzuur bij ongeveer 20 tot 30°C gedurende ongeveer 3 tot 6 uur, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende 3 uur levert 10 chinolacetaat 11b op.
Bij behandeling met natriumsulfiet en water bij ongeveer 20 tot 30°.C gedurende ongeveer 3 tot 6 uur, bij voorkeur kamertemperatuur gedurende 3 uur, wordt chinolacetaat 11b omgezet in sulfonzuur 11c.
15 Sulfonylchloride lid wordt bereid door verwarming van sulfonzuur 11c met fosforpentachloride bij ongeveer 110 tot 130°C gedurende ongeveer 25 tot 55 minuten, bij voorkeur ongeveer 120°C gedurende ongeveer 30 minuten.
Reactie van sulfonylchloride lid met geschikt gesub- 20 stitueerde anilinen le onder gebruik van bij deskundigen bekende procedures, zoals de werkwijze beschreven in Schema 1, gevolgd door alkalische hydrolyse van het acetaat levert sulfonamide 11e op.
Alkylering van sulfonamide 11e met ethyl-2- 25 broomisobutyraat en kaliumcarbonaat in dimethylformamide of ethanol bij ongeveer 80 tot 100°C gedurende ongeveer 12 tot 24 uur, bij voorkeur dimethylformamide bij ongeveer 95°C gedurende ongeveer 18 uur, gevolgd door basische hydrolyse van het product, leidt tot het gewenste zuur llf.
30 35 1028519 f' 52 5 10
Schema 12 (EtOkiCOPv^COzEt 15 O^H X 9°2Et 9°2Et T ciso3h (R1>P—Ö " Tr')—^ [fS 1
V1 (R»P ^ ciOzS''^ (R V
12b . 12c 20 /:j)-a£^nh2 co2r4 1e HC^ 25 R Ó' % 12d
1) Mg/MeOH
2) NaÓH C02R4 30 h2c (J)"AB-0-N.si^'(R,)p R o No 35 126 1028519 53
Verbindingen met formule I waarin X -CH2 (CR5„)-COOR4 is en R5 CH3CH2 is, w 1 is, R2 H is, R(eventueel aanwezig) halogeen, alkyl, alkoxy of alkylthio is en R1, B, Ar2, J, p 5 en q de eerder gegeven betekenis hebben, kunnen worden gesynthetiseerd met de in Schema 12 weergegeven reactievolg-orde. Reactie van een geschikt gesubstitueerd benzaldehyde 9a met het carbanion gevormd uit triethyl-2-fosfonobutyraat en kalium-t-butoxide of natriumhydride in 10 tetrahydrofuran of dimethoxyethaan bij ongeveer 20 tot 30°C gedurende 2 tot 5 uur, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende 3 uur, levert olefinische ester 12b op.
Ester 12b wordt in sufonylchloride 12c omgezet door verwarming in chloorsulfonzuur bij ongeveer 55 tot 70°C 15 gedurende ongeveer 15-25 minuten, bij voorkeur bij ongeveer 60°C gedurende ongeveer 15 minuten.
Reactie van sulfonylchloride 12c met geschikt gesubstitueerde anilinen le onder gebruik van bij deskundigen bekende werkwijzen, zoals de werkwijze beschreven in Sche-20 ma 1, levert sulfonamide 12d op.
Reductie van de olefinische binding van 12c met bij deskundigen bekende procedures, zoals magnesium in methanol of ethanol bij ongeveer 60 tot 85°C tot het magnesium is verbruikt, of katalytische hydrogenering met 10% Pd-C 25 in 1,4-dioxaan of methanol bij ongeveer 50 tot 60 psi gedurende ongeveer 36 tot 60 uur, bij voorkeur magnesium in methanol bij ongeveer 65°C, gevolgd door alkalische hydro-lyse van het product, levert het gewenste zuur 12e op.
30 Schema 13 ::x3 * ςπο— HD,3a Η Λ. ,» <·* 13c ° “>> 35 1028519 54
De verbindingen met formule 1 waarin Ar1 iets anders dan fenyl is, kunnen worden bereid met de in Schema 1 weergegeven reactievolgorde door vervanging van aniline le 5 door anilinen gecondenseerd aan een lid gekozen uit thia-zolyl, furanyl, oxazolyl, pyridine, pyrimidine, fenyl of thienyl die met bij deskundigen bekende werkwijzen worden bereid uit tussenproducten die commercieel verkrijgbaar zijn of bekend zijn in de literatuur.
10 Schema 13 geeft bijvoorbeeld een werkwijze weer waar bij Ar1 benzoxazool of benzothiazool is, B een binding is, Ar2 fenyl is, en J en q de eerder gegeven betekenis hebben. In de eerste stap van Schema 13 laat men een 2-aminofenol of 2-aminothiofenol (waarin D O of S is) 13a 15 reageren met een geschikt benzoëzuur in polyfosforzuur bij ongeveer 190°C gedurende ongeveer 6 uur zoals weergegeven in Schema 4a, waarbij het benzoxazool of benzothiazool 13b wordt verkregen. Nitrering van 13b met geconcentreerd salpeterzuur en zwavelzuur bij ongeveer 75°C gedurende onge- 20 veer 30 minuten en bij ongeveer 100°C gedurende ongeveer 1 uur leidt tot het nitroderivaat 13c, dat wordt gereduceerd tot het gewenste aminobenzoxazool of aminobenzothiazool 13d met in Schema 4b getoonde procedures.
25 Schema 14 NH2 ^-B(0H,2 0^»η2
Cl Pd kat. (J)q-Ar2 30 14a 14b 35 Verbindingen waarin Ar1 chinoline is, B een binding is, Ar2 fenyl is, en J en q de eerder gegeven betekenis hebben, kunnen bijvoorbeeld worden bereid uit chloorchino- 1028519 55 line 14a, dat bekend is in de literatuur [J. Amer. Chem. Soc. 60, 2104 (1938)] door reactie met een geschikt aryl-of alkylboronzuur met in Schema 2 weergegeven werkwijzen.
5
Schema 15 10
O
O^H iU Fe 15 Ö 15a 1» 15c
20 Verbindingen waarin Ar1 chinazoline is, en B, Ar2, J
en q de eerder gegeven betekenis hebben, kunnen bijvoorbeeld worden bereid met de werkwijze beschreven in Syn-lett, pagina 1993 (1999). Reactie van een geschikt amidine 15b met nitrobenzaldehyde 15a in acetonitril in aanwezig- 25 heid van kaliumcarbonaat en moleculaire zeven bij de re-fluxtemperatuur gedurende ongeveer 5 tot 10 uur levert het nitrochinazoline 15c. Reductie van 15c tot het gewenste amine 15d kan worden uitgevoerd met de in Schema 4b beschreven werkwijzen.
30
Schema 16 16a 16b (JJq-Ar2-!- 16c (J)q-Ar-L I6d 35 1028519 56
Verbindingen waarin Ar1 benzothiofeen is, B -L-CH2-5 is, L 0 of S is, en Ar2, J en q de eerder gegeven betekenis hebben, kunnen bijvoorbeeld worden bereid uit hydroxy-methylbenzothiofeen 16a, dat bekend is uit de literatuur (J. Heterocycl. Chem., 20, 129 (1983)). Reactie van 16a met methaansulfonylchloride en pyridine in methyleenchlo-10 ride, zoals beschreven in J. Med. Chem., 35' 457 (1992), gedurende de nacht bij kamertemperatuur leidt tot chloor-methylbenzothiofeen 16b. Behandeling van 16b met een geschikte alcohol of mercaptan in aanwezigheid van een base zoals natriumhydride of natrium-tert-butoxide in een inert 15 oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, dimethoxyethaan of dimethyl formamide bij ongeveer 20 tot 60°C gedurende ongeveer 6 tot 30 uur, bij voorkeur bij kamertemperatuur gedurende de nacht, levert het nitroderivaat 16c op. Reductie van 16c tot het gewenste amine 16d kan worden uitgevoerd 20 met de in Schema 4b beschreven werkwijzen.
Schema 17 «Jj ‘PTjnEt ... ISO 2)EI3SIH (jj^Ar2 dd (JJq-Ai2 0 ^ il (Jjq-ΑΓ TFA .7 ,ι 17e O 17a 17c 17Ü 30
Verbindingen waarin Ar1 benzofuran is, B CH2 is, en Ar2, J en q de eerder gegeven betekenis hebben, kunnen 35 worden bereid zoals beschreven in J. Med. Chem., 39, 3897 (1996), door bijvoorbeeld de reactie van 5-nitrosalicylaldehyde 17a met een geschikt broommethylaryl- 1028519 57 keton en een base zoals diisopropylethylamine, kaliumfluo-ride of kaliumcarbonaat in een oplosmiddel zoals dimethyl-formamide, ethanol of aceton, bij een temperatuur van ongeveer 75 tot 95°C gedurende ongeveer 3 tot 24 uur, bij 5 voorkeur diisopropylethylamine in dimethylformamide bij 92°C gedurende 4 uur. Het keton 17c wordt gereduceerd tot de overeenkomstige alcohol met natriumboorhydride in methanol, dat wordt omgezet in de nitroverbinding 17d met triethylsilaan in trifluorazijnzuur. Reductie van 17d tot 10 het gewenste amine kan worden uitgevoerd met de in Schema 4b beschreven werkwijzen.
De verbindingen van deze uitvinding kunnen ook worden gebruikt in combinatie met andere farmaceutische middelen (bijvoorbeeld LDL-cholesterol verlagende middelen, trigly-15 cerideverlagende middelen) voor de behandeling van de hierin beschreven ziekten/aandoeningen. Ze kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt in combinatie met een HMG-CoA-reductaseremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een cho-lesterolabsorptieremmer, een CETP-remmer, een MTP/Apo B-20 secretieremmer, een andere PPAR-modulator en andere cholesterolverlagende middelen zoals een fibraat, niacine, een ionenuitwisselingshars, een antioxidant, een ACAT-remmer en een galzuursequestreermiddel. Andere farmaceutische middelen kunnen ook de volgende omvatten: een gal- 25 zuurheropnameremmer, een remmer van de galzuurtransporter in de dunne darm, een ACC-remmer, een antihypertensivum (zoals NORVASC®) , een selectieve estrogeenreceptormodula-tor, een selectieve androgeenreceptormodulator, een antibioticum, een antidiabeticum (zoals metformine, een PPART-30 activator, een sulfonylureum, insuline, een aldosereducta-seremmer (ARI) en een sorbitoldehydrogenaseremmer (SDI)), en aspirine (acetylsalicylzuur). Een vorm van niacine met langzame afgifte is verkrijgbaar en is bekend als Niaspan. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere therapeuti-35 sche middelen zoals statinen, dat wil zeggen lovastatine, een HMG-CoA-reductaseremmer die hierna verder is beschreven. Deze combinatietherapie is bekend als ADVICOR® (Kos 1028519 58
Pharmaceuticals Ine.)· Bij combinatietherapiebehandeling worden zowel de verbindingen van deze uitvinding als de andere geneesmiddeltherapieën met gebruikelijke werkwijzen toegediend aan zoogdieren (bijvoorbeeld mensen, mannen of 5 vrouwen).
De term HMG-CoA-reductaseremmer heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van hydroxyme-thylglutaryl-coenzym A in mevalonzuur gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA-reductase remmen. Een dergelijke remming 10 is gemakkelijk door deskundigen te bepalen volgens standaardbepalingen (bijvoorbeeld Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 en daarin aangehaalde referenties). Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven en aangehaald, andere HMG-CoA-reductaseremmers zullen echter be-15 kend zijn bij deskundigen.
Atorvastatine-calcium (dat wil zeggen atorvastatine-hemicalcium), beschreven in Amerikaans octrooi 5.273.995, hier als referentie opgenomen, wordt momenteel verkocht als Lipitor® en heeft de formule 20
25 Cy^ZXX
J 2 30
Atorvastatine-calcium is een selectieve competitive 35 remmer van HMG-CoA. Als zodanig is atorvastatine-calcium een krachtige lipideverlagende verbinding. De vrije car- 1 02 8 5 19 - 59 bonzuurvom van atorvastatine kan in hoofdzaak voorkomen als het lacton met de formule
Me O
Me-—/ l I
0ν-ΓΝ^^”'0Η 10 15 en is beschreven in Amerikaans octrooi 4.681.893, hier als referentie opgenomen.
Statinen omvatten ook verbindingen zoals rosuvastati-20 ne beschreven in US RE37.314 E, pitivastatine beschreven in EP 304063 BI en US 5.011.930, simvastatine, beschreven in US 4.444.784, hier als referentie opgenomen; pravasta-tine, beschreven in US 4.346.227, hier als referentie opgenomen; cerivastatine, beschreven in US 5.502.199, hier 25 als referentie opgenomen; mevastatine, beschreven in US 3.983.140, hier als referentie opgenomen; velostatine, beschreven in US. 4.448.784 en US 4.450.171, beide hier als referentie opgenomen; fluvastatine, beschreven in US 4.739.073, hier als referentie opgenomen; compactine, be-30 schreven in US 4.804.770, hier als referentie opgenomen; lovastatine, beschreven in US 4.231.938, hier als referentie opgenomen; dalvastatine, beschreven in Europese octrooiaanvrage publicatie nr. 738510 A2; fluindostatine,
beschreven in Europese octrooiaanvrage publicatie nr. 35 363934 Al; en dihydrocompactine, beschreven in US
4.450.171, hier als referentie opgenomen.
1028519 60
Elke verbinding die de expressie van het HMG-CoA-reductasegen verlaagt, kan worden gebruikt in het combina-tieaspect van deze uitvinding. Deze middelen kunnen HMG-CoA-reductasetranscriptieremmers zijn die de transcriptie 5 van DNA blokkeren, of translatieremmers die translatie voor HMG-CoA-reductase coderend mRNA in eiwit voorkomen of verminderen. Dergelijke verbindingen kunnen transcriptie of translatie direct beïnvloeden of kunnen biologisch worden omgezet in verbindingen die de voornoemde activiteiten 10 hebben door één of meer enzymen in de cholesterolbiosyn-thesecascade of kunnen leiden tot de accumulatie van een isopreenmetaboliet die de voornoemde activiteiten heeft. Dergelijke verbindingen kunnen dit effect veroorzaken door verlaging van het gehalte SREBP (sterolreceptor bindend 15 eiwit) door remming van de activiteit van site-l-protease (SIP) of een agonistisch effect op de oxzgenal-receptor of SCAP. Een dergelijke regulering is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (Meth. Enzy-mol. 1985; 110:9-19). Verscheidene verbindingen worden 20 hierna beschreven en aangehaald, andere remmers van HMG-CoA-reductase genexpressie zullen echter bekend zijn bij deskundigen. Amerikaans octrooi 5.041.432 (waarvan de beschrijving als referentie is opgenomen) beschrijft bepaalde 15-gesubstitueerde lanosterolderivaten. Andere geoxyge-25 neerde sterolen die de synthese van HMG-CoA-reductase onderdrukken, zijn besproken door E.I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32:357-416).
Elke verbinding met activiteit als CETP-remmer kan dienen als de tweede verbinding in het combinatietherapie-30 aspect van de onderhavige uitvinding. De term CETP-remmer heeft betrekking op verbindingen die het door cholesteryl-ester-transfereiwit (CETP) gemedieerde transport van diverse cholesterylesters en triglyceriden van HDL op LDL en VLDL remmen. Dergelijke CETP-remmende activiteit is gemak-35 kelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. Amerikaans octrooi 6.140.343).Een verscheidenheid van CETP-remmers zal bekend zijn bij deskundigen, 1028519 61 bijvoorbeeld die beschreven in Amerikaans octrooi 6.140.343 van dezelfde aanvrager en Amerikaans octrooi 6.197.786 van dezelfde aanvrager. In deze octrooien beschreven CETP-remmers omvatten verbindingen zoals [2R,4S]-5 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]- 2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester, dat ook bekend is als torcetrapib. Amerikaans octrooi 5.512.548 beschrijft bepaalde polypep-tidederivaten met activiteit als CETP-remmers, terwijl be-10 paalde CETP-remmende rosenonolactonderivaten en fosfaatbe-vattende analoga van cholesterylester zijn beschreven in respectievelijk J.Antibiot, 49(8):815-816 (1996), en Bio- org. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996).
Elke andere PPAR-modulator kan worden gebruikt in het 15 combinatieaspect van deze uitvinding. In het bijzonder kunnen modulatoren van PPARP en/of PPARy bruikbaar zijn in combinatie met verbindingen van de onderhavige uitvinding.
Elke MTP/Apo B (microsomaal triglyceridetransfereiwit en/of apolipoproteïne B)-secretieremmer kan worden ge-20 bruikt in het combinatieaspect van deze uitvinding. De term MTP/Apo B-secretieremmer heeft betrekking op verbindingen die de secretie van triglyceriden, cholesteryles-ters en fosfolipiden remmen. Een dergelijke remming is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbe-25 palingen (bijv. Wetterau, J.R. 1992; Science 258:999). Een verscheidenheid aan deze verbindingen is hierna beschreven en aangehaald, andere MTP/Apo B-secretieremmers zullen echter bekend zijn bij deskundigen, waaronder imputapride (Bayer) en aanvullende verbindingen zoals die beschreven 30 in WO 96/40640 en WO 98/23593, (twee voorbeeldpublica-ties).
De volgende MTP/Apo B-secretieremmers zijn bijvoorbeeld in het bijzonder bruikbaar: 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(1H— 35 [1,2,4]triazool-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinoline-6-yl]-amide; 1 0 2 8 5 19 ^--1-^___ 62 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]-amide; (2-{6-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-5 3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl}-ethyl)-carbamidezuur- methylester; 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(1H-imidazool-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]-amide; 10 4' -trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2,2- difenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]-amide; en 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]-amide; 15 (S)-N-{2-[benzyl(methyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl}-1- methyl-5-[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-carboxamido]-lii-indool-2-carboxamide; (S) -2-[(4' -trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-20 amide; liï-indool-2-carboxamide, 1-methyl-W- [ (IS) -2- [methyl-(fenylmethyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl]-5-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]carbonyl]amino]; en N-[(IS)-2-(benzylmethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]-1-25 methyl-5-[[[4'-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]carbonyl]-amino]-lH-indool-2-carboxamide.
Elke cholesterolabsorptieremmer kan worden gebruikt als aanvulling in het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding. De term cholesterolabsorptieremming heeft be-30 trekking op het vermogen van een verbinding tot het voorkomen dat in het lumen van de dunne darm aanwezig cholesterol de darmcellen binnengaat en/of uit de darmcellen in het lymfesysteem en/of in de bloedstroom terechtkomt. Dergelijke cholesterolabsorptieremmende activiteit is gemak-35 kelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. J. Lipid Res. (1993) 34:377-395). Choleste-rolabsorptieremmers zijn bekend bij deskundigen en zijn 1028519 63 bijvoorbeeld beschreven in PCT WO 94/00480. Een voorbeeld van een cholesterolabsorptieremraer is ZETIA™ (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck).
Diabetes kan worden behandeld door toediening aan een 5 patiënt met diabetes (in het bijzonder Type II), insuline-resistentie, verminderde glucosetolerantie, metabool syndroom of dergelijke, of één van de diabetische complicaties zoals neuropathie, nefropathie, retinopathie of cataract, van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een 10 verbinding van de onderhavige uitvinding in combinatie met andere middelen (bijv. insuline) die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van diabetes. Dit inclusief de hierin beschreven klassen antidiabetische middelen (en specifieke middelen).
15 Elke glycogeenfosforylaseremmer kan worden gebruikt als het tweede middel in combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding. De term glycogeenfosforylaseremmer heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van glycogeen in glucose-l-fosfaat remmen, die 20 wordt gekatalyseerd door het enzym glycogeenfosforylase. Dergelijke glycogeenfosforylaseremmende activiteit is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Een verscheidenheid aan glycogeenfosforylaseremmers is bekend 25 bij deskundigen, waaronder die beschreven in WO 96/39384 en WO 96/39385.
Elke aldosereductaseremmer kan worden gebruikt in combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding. De term aldosereductaseremmer heeft betrekking op 30 verbindingen die de biologische omzetting van glucose in sorbitol remmen, die wordt gekatalyseerd door het enzym aldosereductase. Aldosereductaseremming is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell 35 Sorbitol, Indicator of Diabetic Control"). Een verscheidenheid aan aldosereductaseremmers is bekend bij deskundigen, zoals die beschreven in Amerikaans octrooi 6.579.879, 10 28 5 19 64 waaronder 6-(5-chloor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazine-3-on.
Elke sorbitoldehydrogenaseremmer kan worden gebruikt in combinatie met een verbinding van de onderhavige uit-5 vinding. De term sorbitoldehydrogenaseremmer heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van sor-bitol in fructose remmen, die wordt gekatalyseerd door het enzym sorbitoldehydrogenase. Dergelijke sorbitoldehydro-genaseremmende activiteit is gemakkelijk te bepalen door 10 deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. Analyt. Bi-ochem (2000) 280:329-331). Een verscheidenheid aan sorbi- toldehydrogenaseremmers is bekend, bijvoorbeeld Amerikaans octrooi 5.728.704 en 5.866.578 beschrijven verbindingen en een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van diabe-15 tische complicaties door remming van het enzym sorbitoldehydrogenase .
Elke glucosidaseremmer kan worden gebruikt in combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding. Een glucosidaseremmer remt de enzymatische hydrolyse van 20 complexe koolhydraten door glycosidehydrolasen, bijvoorbeeld amylase of maltase, tot biologisch beschikbare enkelvoudige suikers, bijvoorbeeld glucose. De snelle meta-bole werking van glucosidasen, in het bijzonder na de inname van grote hoeveelheden koolhydraten, leidt tot een 25 toestand van voedingshyperglykemie, die bij gezette of di-abetische patiënten leidt tot verhoogde secretie van insuline, verhoogde vetsynthese en een reductie van vetaf-braak. Na een dergelijke hyperglykemie treedt vaak hypo-glykemie op, als gevolg van de verhoogde gehalten aanwezig 30 insuline. Verder is bekend dat in de maag overblijvend chyme de productie van maagsap bevordert, dat de ontwikkeling van gastritis of duodenumzweren initieert of bevordert. Bovendien is bekend dat glucosidasereramers bruikbaar zijn bij het versnellen van de passage van koolhydraten 35 door de maag en het remmen van de absorptie van glucose uit de dunne darm. Verder wordt zo de omzetting van koolhydraten in lipiden van het vetweefsel en de daaropvolgen- 1028519 65 de opname van voedingsvet in vetweefselafzettingen verminderd of vertraagd, met het bijkomende voordeel dat de daaruit voortkomende ongunstige afwijkingen worden verminderd of voorkomen. Dergelijke glucosidaseremmende activi-5 teit is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. Biochemistry (1969) 8:4214).
Een glucosidaseremmer die in het algemeen de voorkeur heeft, omvat een amylaseremmer. Een amylaseremmer is een glucosidaseremmer die de enzymatische afbraak van zetmeel 10 of glycogeen tot maltose remt. Dergelijke amylaseremmende activiteit is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. Methods Enzymol. (1955) 1:149). De remming van deze enzymatische afbraak is gunstig voor het reduceren van hoeveelheden biologisch be-15 schikbare suikers, waaronder glucose en maltose, en de daaruit voortkomende bijkomende schadelijke aandoeningen.
Een verscheidenheid aan glucosidaseremmers is bekend bij deskundigen en voorbeelden worden hierna gegeven. Voorkeursglucosidaseremmers zijn die remmers die worden 20 gekozen uit de groep bestaande uit acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emiglitate, camiglibose, tendamisate, trestatine, pradimicine-Q en salbostatine. De glucosidaseremmer acarbose en de daaraan verwante diverse aminosui-kerderivaten zijn beschreven in respectievelijk Amerikaans 25 octrooi 4.062.950 en 4.174.439. De glucosidaseremmer adiposine is beschreven in Amerikaans octrooi 4.254.256. De glucosidaseremmer voglibose, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inositol, en de diverse daaraan verwante N-gesubstitueerde 30 pseudoaminosuikers zijn beschreven in Amerikaans octrooi 4.701.559. De glucosidaseremmer miglitol, (2R,3R,4R,55)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidinetriol en de diverse daaraan verwante 3,4,5-trihydroxypiperidinen zijn beschreven in Amerikaans octrooi 4.639.436. De gluco-35 sidaseremmer emiglitaat, ethyl-p-[2-[{2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]ethoxy)-benzoaat, de diverse daaraan verwante derivaten en farmaceutisch 1028519 66 aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan zijn beschreven in Amerikaans octrooi 5.192.772. De glucosidaseremmer MDL-25637, 2, 6-dideoxy-7-0-p-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D- glycero-L-gluco-heptitol, de diverse daaraan verwante ho-5 modisacchariden en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan zijn beschreven in Amerikaans octrooi 4.634.765. De glucosidaseremmer camiglibose, methyl-6-doxy-6-[([(2R,3R,AR,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxyme-thyl)piperidino]-α-D-glucopyranoside-sesguihydraat, de 10 daaraan verwante deoxynojirimycinederivaten, de diverse farmaceutische aanvaardbare zouten daarvan en synthese-werkwijzen voor de bereiding daarvan zijn beschreven in Amerikaans octrooi 5.157.116 en 5.504.078. De glycosida-seremmer salbostatine en de diverse daaraan verwante pseu-15 dosacchariden zijn beschreven in Amerikaans octrooi 5.091.524 .
Een verscheidenheid aan amylaseremmers is bekend bij deskundigen. De amylaseremmer tendamistat en de diverse daaraan verwante cyclische peptiden zijn beschreven in 20 Amerikaans octrooi 4.451.455. De amylaseremmer AI-3688 en de diverse daaraan verwante cyclische polypeptiden zijn beschreven in Amerikaans octrooi 4.623.714. De amylaseremmer trestatine, bestaande uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C, en de diverse daaraan 25 verwante trehalose-bevattende aminosuikers zijn beschreven in Amerikaans octrooi 4.273.765.
Aanvullende antidiabetische verbindingen die kunnen worden gebruikt als het tweede middel in combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding, omvatten 30 bijvoorbeeld de volgende: biguaniden (bijv. metformine), insuline-secretagogen (bijv. sulfonylureum en gliniden), glitazonen, non-glitazone-PPARy-agonisten, PPARp-agonisten, remmers van DPP-IV, remmers van PDE5, remmers van GSK-3, glucaconantagonisten, remmers van f-l,6-BPase- 35 (Metabasis/Sankyo), GLP-l/analoga (AC 2993, ook bekend als exendine-4), insuline en insulinemimetica (Merck natural 1028519 67 products). Andere voorbeelden omvatten PKC-p-remmers en AGE-brekers.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt in combinatie met andere middelen tegen 5 obesitas. Elk middel tegen obesitas kan worden gebruikt als het tweede middel in dergelijke combinaties en voorbeelden zijn hierin gegeven. Dergelijke anti-obesitas-activiteit is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens in de techniek bekende standaardbepalingen.
10 Geschikte middelen tegen obesitas omvatten fenylpro- panolamine, efedrine, pseudoefedrine, fentermine, β3-adrenerge receptoragonisten, remmers van apolipoproteïne-B-secretie/microsomaal triglyceride transfereiwit (apo-B/MTP), MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A (CCK-A)-15 agonisten, monoamineheropnameremmers (bijv. sibutramine), sympathomimetische middelen, serotoninerge middelen, can-nabinoid-1(CB-1)-receptorantagonisten (bijv. rimonobant (SR-141.716A)), dopamineagonisten (bijvoorbeeld bromocrip-tine), melanocytstimulerend hormoon receptoranaloga, 20 5HT2c-agonisten, melanineconcentrerend hormoonantagonis-ten, leptine (het OB-eiwit), leptineanaloga, leptinerecep-toragonisten, galanineantagonisten, lipaseremmers (bijv. tetrahydrolipstatine, dat wil zeggen orlistat), bombesine-agonisten, anorectische middelen (bijv. een bombesineago-25 nist), Neuropeptide-Y-antagonisten, thyroxine, thyromime-tische middelen, dehydroepiandrosteronen of analoga daarvan, glucocorticoïdreceptoragonisten of -antagonisten, orexinreceptorantagonisten, urocortine bindend eiwit antagonisten, glucagonachtig peptide-l-receptoragonisten, ci-30 liaire neurotrofe factoren (bijv. Axokine™), humale agou-ti-gerelateerde eiwitten (AGRP), ghrelinereceptorantago-nisten, histamine-3-receptorantagonisten of inverse agonisten, neuromedine-U-receptoragonisten en dergelijke.
Rimonabant (SR141716A, ook bekend onder het handels-35 merkt Acomplia™ verkrijgbaar bij Sanofi-Synthelabo) kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi 5.624.941. Andere geschikte CB-l-antagonisten omvatten die 10 2 8 5 19 68 beschreven in de Amerikaanse octrooien 5.747.524, 6.432.984 en 6.518.264/ Amerikaanse octrooipublicatie nrs. US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855 en US2004/0214838; Amerikaanse octrooiaanvrage serie nr.
5 10/971599 ingediend op 22 oktober 2004/ en PCT octrooipu- blicaties nrs. WO 02/076949, WO 03/075660, W004/048317, WO04/013120 en WO 04/012671.
Voorkeursremmers van apoliproteïne-B-secretie/micro-somaal triglyceride transfereiwit (apo-B/MTP) voor gebruik 10 als middelen tegen obesitas zijn darmselectieve MTP-remmers, zoals dirlotapide, beschreven in Amerikaans octrooi 6.720.351/ 4-(4-(4-(4((2-((4-methyl-4H-l,2,4- tirazool-3-ylthio)methyl)-2-(4-chloorfenyl)-1,3-dioxolaan-4-yl)methoxy)fenyl)piperazine-l-yl)fenyl)-2-sec-butyl-2H-15 1,2,4-triazool-3(4H)-on(R103757) beschreven in Amerikaans octrooi 5.521.186 en 5.929.075/ en implitapide (BAY 13-9952) beschreven in Amerikaans octrooi 6.265.431. Zoals hierin gebruikt betekent de term "darmselectief" dat de MTP-remmer een hogere blootstelling heeft aan het maag-20 darmweefsel dan systemische blootstelling.
Elk thyromimeticum kan worden gebruikt als het tweede middel in combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding. Dergelijke thyromimetische activiteit is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbe-25 palingen (bijv. Atherosclerosis (1996) 126:53-63). Een verscheidenheid aan thyromimetische middelen is bekend bij deskundigen, bijvoorbeeld die beschreven in Amerikaanse octrooien 4.766.121/ 4.826.876/ 4.910.305/ 5.061.798/ 5.284.971/ 5.401.772/ 5.654.468/ en 5.569.674. Andere mid-30 delen tegen obesitas omvatten sibutramine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi 4.929.629, en bromocriptine dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi 3.752.814 en 3.752.888.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 35 ook worden gebruikt in combinatie met andere antihyperten-sieve middelen. Elk antihypertensief middel kan worden gebruikt als het tweede middel in dergelijke combinaties en 1 0 2 8 5; 1§ 69 voorbeelden zijn hierin gegeven. Dergelijke antihyperten-sieve activiteit is gemakkelijk te bepalen door deskundigen volgens standaardbepalingen (bijv. bloeddrukmetingen).
Amlodipine en gerelateerde dihydropyridineverbindin-5 gen zijn beschreven in Amerikaans octrooi 4.572.909, hier als referentie opgenomen, als krachtige anti-ischemische en antihypertensieve middelen. Amerikaans octrooi 4.879.303, hier als referentie opgenomen, beschrijft amlo-dipine-benzeensulfonaatzout (ook amlodipinebesylaat ge-10 noemd). Ook amlodipinebesylaat genoemd). Amlodipine en amlodipinebesylaat zijn krachtige en langwerkende calciumka-naalblokkers. Als zodanig zijn amlodipine, amlodipinebesylaat, amlodipinemaleaat en andere farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van amlodipine bruikbaar als 15 antihypertensieve middelen en als anti-ischemische middelen. Amlodipinebesylaat wordt momenteel verkocht als Nor-vasc®, amlodipine heeft de formule
20 H
CH3/N^CH2OCH2CH2NH2 chPy^Y^co2ch2ch3
0 r^V^CI
25 | 30 De uitgangsmaterialen en reagentia voor de boven be schreven verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinatiemiddelen zijn ook gemakkelijk verkrijgbaar of kunnen gemakkelijk worden gesynthetiseerd door deskundigen onder gebruik van gebruikelijke werkwijzen van organische 35 synthese. Veel van de hierin gebruikte verbindingen zijn bijvoorbeeld gerelateerd aan of zijn afgeleid van verbindingen waarvoor grote wetenschappelijke belangstelling be- 102851¾ ^^! --- 70 staat en commerciële behoefte aan is, en daarom zijn veel van dergelijke verbindingen commercieel verkrijgbaar of in de literatuur vermeld of zijn gemakkelijk te bereiden uit andere algemeen verkrijgbare stoffen met werkwijzen die 5 zijn vermeld in de literatuur.
Sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding of tussenproducten in hun synthese hebben asymmetrische koolstofatomen en zijn daarom enantiomeren of dia-stereomeren. Diastereomere mengsels kunnen worden geschei-10 den in hun individuele diastereomeren op basis van hun fy-sisch-chemische verschillen met op zich bekende werkwijzen, bijvoorbeeld met chromatografie en/of fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden met bijvoorbeeld chirale HPLC-werkwijzen of door omzetting van 15 het enantiomere mengsel in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (bijvoorbeeld alcohol) , scheiding van de diastereomeren en omzetting (bijv. hydrolyse) van de individuele diastereomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Ook kan 20 een enantiomeer mengsel van de verbindingen of een tussen-product in hun synthese die een zure of basische rest bevatten, worden gescheiden in hun samenstellende zuivere enantiomeren door vorming van een diastereomeer zout met een optisch zuivere chirale base of zuur (bijv. 1-25 fenylethylamine of wijnsteenzuur) en scheiding van de diastereomeren door middel van fractionele kristallisatie gevolgd door neutralisatie om het zout te splitsen, zodat de overeenkomstige zuivere enantiomeren worden verkregen. Al dergelijke isomeren, waaronder diastereomeren, enantiome-30 ren en mengsels daarvan worden beschouwd als deel van de onderhavige uitvinding. Bovendien zijn enkele van de verbindingen van de onderhavige uitvinding atropisomeren (bijv. gesubstitueerde biarylen) en worden beschouwd als deel van de onderhavige uitvinding.
35 Meer specifiek kunnen de verbindingen van de onderha vige uitvinding worden verkregen door fractionele kristallisatie van het basische tussenproduct met een optisch 1028519 — ' ] 71 zuiver chiraal zuur om een diastereomeer zout te vormen. Neutralisatietechnieken worden gebruikt om het zout te verwijderen en de enantiomeer zuivere verbindingen te verschaffen. Als alternatief kunnen de verbindingen van de 5 onderhavige uitvinding worden verkregen in enantiomeer verrijkte vorm door resolutie van het racemaat van de uiteindelijke verbinding of een tussenproduct in zijn synthese (bij voorkeur de uiteindelijke verbinding) onder gebruik van chromatografie (bij voorkeur hogedruk-10 vloeistofchromatografie [HPLC]) op een asymmetrische hars (bij voorkeur Chiralcel™ AD of OD (verkregen bij Chiral
Technologies, Exton, Pennsylvania)) met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof (bij voorkeur heptaan of hexaan) met tussen 0 en 50% isopropanol (bij voorkeur tus-15 sen 2 en 20%) en tussen 0 en 5% van een alkylamine (bij voorkeur 0,1% diethylamine). Concentratie van de product bevattende fracties levert de gewenste materialen op.
Sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn zuur en ze vormen een zout met een farmaceu-20 tisch aanvaardbaar kation. Sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn basisch en ze vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar anion. Al dergelijke zouten vallen onder de onderhavige uitvinding en ze kunnen worden bereid met gebruikelijke werkwijzen zoals 25 het combineren van de zure en basische entiteiten, gewoon lijk in een stoechiometrische verhouding, in een waterig, niet-waterige of gedeeltelijk waterig medium, al naar gelang wat van toepassing is. De zouten worden gewonnen door middel van filtratie, precipitatie met een niet-30 oplosmiddel gevolgd door filtratie, door verdamping van het oplosmiddel, of in het geval van waterige oplossing door vriesdrogen, al naar gelang wat van toepassing is. De verbindingen kunnen in kristallijne vorm worden verkregen door oplossen in één of meer geschikte oplosmiddelen zoals 35 ethanol, hexanen of water/ethanolmengsels.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en pro- 10 2 8 5 19 72 drugs zijn alle geschikt voor therapeutisch gebruik als middelen die peroxisoom proliferator activator (PPAR)-activiteit bij zoogdieren en in het bijzonder mensen activeren. Aangenomen wordt dus dat de verbindingen van de on-5 derhavige uitvinding door activering van de PPAR-receptor transcriptie van sleutelgenen stimuleren die betrokken zijn bij vetzuuroxidatie en ook die betrokken bij assemblage van hogedichtheidslipoproteïne (HDL)(bijvoorbeeld transcriptie van het apolipoproteïne Al-gen), en zo totaal 10 lichaamsvet reduceren en HDL-cholesterol verhogen. Als gevolg van hun activiteit verlagen deze middelen ook plasma-gehalten triglyceriden, VLDL-cholesterol, LDL-cholesterol i en hun geassocieerde componenten bij zoogdieren, en in het bijzonder mensen, en verhogen ook HDL-cholesterol en apo-15 lipoproteïne Al. Daarom zijn deze verbindingen bruikbaar voor de behandeling en correctie van de diverse dyslipide-mieën die geassocieerd blijken te zijn met de ontwikkeling en incidentie van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, waaronder hypoalfalipoproteïnemie en hypertriglyceri-20 demie.
De onderhavige verbindingen zijn ook bruikbaar voor modulatie van plasma- en/of serum- of weefsellipiden of -lypoproteïnen, zoals HDL-subtypen (bijvoorbeeld verhogen, waaronder pre-beta-HDL, HDL-1, -2 en -3 deeltjes) zoals 25 gemeten door precipitatie of door apo-proteïnegehalte, grootte, dichtheid, NMR-profiel, FPLC en lading en aantal deeltjes en bestanddelen daarvan; en LDL-subtypen (waaronder LDL-subtypen, bijvoorbeeld verlaging van klein dicht LDL, geoxideerd LDL, VLDL, apo(a) en Lp(a)) zoals gemeten 30 door precipitatie, of door apoproteïnegehalte, grootte, dichtheid, NMR-profiel, FPLC en lading; IDL en overblijfselen (afname); fosfolipiden (bijv. verhoging HDL-fosfolipiden); apolipoproteinen (verhoging A-I, A-II, A-IV, afname totaal en LDL B-100, afname B-48, modulering C-35 II, C-III, E, J); paraoxonase (verhoging anti- oxidanteffecten ontstekingsremmende effecten); afname post-prandiale (hyper)lipemie; afname triglyceriden, afna- 1028519 73 me non-HDL; verhoging HDL bij patiënten met laag HDL en optimalisatie en verhoging van verhoudingen van HDL tot LDL (bijv. groter dan 0,25).
Gezien de positieve correlatie tussen triglyceriden, 5 LDL-cholesterol en hun geassocieerde apolipoproteïnen in bloed met de ontwikkeling van cardiovasculaire, serebraal vasculaire en perifere vasculaire ziekten zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs als gevolg 10 van hun farmacologische werking bruikbaar voor de preventie, stopzetting en/of regressie van atherosclerose en zijn geassocieerde ziektetoestanden. Deze omvatten cardiovasculaire stoornissen (bijv. cerebrovasculaire ziekte, kransslagaderziekte, ventricle disfunctie, hartaritmie, 15 pulmonale vasculaire ziekte, vasculaire hemostatische ziekte, hartischemie en myocardinfarct), complicaties als gevolg van cardiovasculaire ziekte, en cognitieve disfunctie (waaronder maar niet beperkt tot demensie als gevolg van atherosclerose, transiente cerebrale ischemische aan-20 vallen, neurodegeneratie, neuronale deficiëntie en vertraagt begin of voorschreiding van de ziekte van Alzhei-mer) .
Gezien het vermogen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelij-25 ke verbindingen en prodrugs tot het reduceren van plasma-triglyceriden en totaal plasmacholesterol, en verhogen van plasma-HDL-cholesterol zijn ze bruikbaar bij de behandeling van diabetes, waaronder verminderde glucosetoleran-tie, diabetische complicaties, insulineresistentie en me-30 tabolsyndroom, zoals eerder beschreven. Bovendien zijn de verbindingen bruikbaar voor de behandeling van polycys-tisch ovariumsyndroom. Ook zijn de verbindingen bruikbaar bij de behandeling van obesitas gezien het vermogen van de verbindingen van deze uitvinding, hun prodrugs en de zou-35 ten van dergelijke verbindingen en prodrugs tot het verhogen van vetzuuroxidatie in de lever.
1028519 74
De bruikbaarheid van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs als medische middelen bij de behandeling van de boven beschreven ziekten/aandoeningen bij 5 zoogdieren (bijv. mensen, man of vrouw) wordt gedemonstreerd door de activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in één of meer van de gebruikelijke bepalingen en in vivo bepalingen die hierna zijn beschreven: de in vivo bepalingen (met geschikte modificaties 10 binnen de mogelijkheden van de techniek) kunnen worden gebruikt voor het bepalen van de activiteit van andere lipi-de- of triglyceride regulerende middelen alsook de verbindingen van de onderhavige uitvinding. De hierna beschreven protocols kunnen dus ook worden gebruikt voor het aantonen 15 van de bruikbaarheid van de combinaties van de hierin beschreven middelen (dat wil zeggen de verbindingen van de onderhavige uitvinding. Bovendien verschaffen dergelijke bepalingen een middel waarmee de activiteiten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en 20 de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs (of de ander hierin beschreven middelen) kunnen worden vergeleken met elkaar en met de activiteiten van andere bekende verbindingen. De resultaten van deze vergelijkingen zijn bruikbaar voor het bepalen van doseringen bij zoogdieren, 25 waaronder mensen, voor de behandeling van dergelijke ziekten. De volgende protocollen kunnen natuurlijk worden gevarieerd door deskundigen.
PPAR FRET-bepalinq 30
Meting van coactivator-recrutering door een nucleaire receptor-ligant-associatie is een werkwijze voor het evalueren van het vermogen van een ligand tot het produceren van een functionele respons via een nucleaire receptor. De 35 PPAR-Fret (Fluorescence Resonance Energy Transfer) bepaling meet de ligand afhankelijke interactie tussen nucleaire receptor en coactivator. GST/PPAR (α, β, en γ)-ligand 1028519 75 bindend domein (LBD) wordt gemerkt met een europium-gemerkt anti-GST-antilichaam, terwijl een SRC-1 (Sterol Receptor Coactivator-1)synthetisch peptide bevattende een aminoterminaal langketenig biotinemolecuul wordt gemerkt 5 met straptavidine-gekoppeld allofycocyanine (APC). Binding van ligand aan het PPAR LBD veroorzaakt een conformatie-verandering die het SRC-1 mogelijk maakt te binden. Bij binding van SRC-1 komt het donor-FRET-molecuul (europium) in dichte nabijheid van het acceptormolecuul (APC), lei-10 dend tot overdracht van fluorescentie-energie tussen donor (337 nm excitatie en 620 nm emissie) een acceptor (620 nm excitatie en 665 nm emissie) . Verhogingen van de verhouding van 665 nm emissie tot 620 nm emissie is een maat voor het vermogen van het ligand-PPAR LBD tot het recrute-15 ren van SRC-1 synthetisch peptide en daarom een maat van het vermogen van een ligand tot het produceren van een functionele respons via de PPAR-receptor.
[1] GST/PPAR LBD Expressie. Het humale PPARa LBD 20 (aminozuur 235-507) wordt gefuseerd aan het carboxyuitein- de van glutathion-S-transferase (GST) in pGEX-6P-l (Pfizer, Ine.). Het GST/PPARa LBD-fusie-eiwit wordt tot expressie gebracht in BL21[DE3]pLysS-cellen onder gebruik van een 50 pm IPTG-inductie bij kamertemperatuur gedurende 25 16 uur (cellen geïnduceerd bij een A6oo van ongeveer 0,6).
Fusie-eiwit wordt gezuiverd op glutathionsefarose 4B korrels, geëlueerd in 10 mM gereduceerd glutathion en gedia-lyseerd tegen 1 x PBS bij 4°C. Fusie-eiwit wordt gekwantificeerd met de Bradford bepaling (M.M. Bradford, Analyt. 30 Biochem. 72:248-254; 1976), en bewaard bij -20°C en 1 x PBS met 40% glycerol en 5 mM dithiothreitol.
[2] FRET-Bepaling. De reactiemix van de FRET-bepaling bestaat uit 1 x FRET-buffer (50 mM Tris-Cl pH 8,0, 50 mM
35 KC1, 0,1 mg/ml BSA, 1 mM EDTA en 2 mM dithiothreitol bevattende 20 nM GST/PPARa LBD, 40 nM of SRC-1 peptide (ami-no acids 676-700, 5'-langketenig biotin- 1028519 76 CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2, betrokken bij American Peptide Co., Sunnyvale, CA), 2 nM europium-geconjugeerd anti-GST-antilichaam (Wallac, Gaithersburg, MD) , 40 nM strepta-vidine-geconjugeerd APC (Wallac) en controle- en testver-5 bindingen. Het eindvolume wordt op 100 μΐ gebracht met water en overgebracht naar een zwarte plaat met 96 putjes (Microfuor B, Dynex (Chantilly, VA)). De reactiemengsels worden 1 uur bij 4°C geïncubeerd een fluorescentie werd afgelezen in Victor 2 plaatlezer (Wallac). Gegevens worden 10 gepresenteerd als een verhouding van de emissie bij 665 nm tot de emissie bij 615 nm.
Bepaling van lipide modulerende activiteit in muizen [1] Triglycerideverlaging. De hypolipidemische behan-15 delingsactiviteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kan worden gedemonstreerd met werkwijzen gebaseerd op standaardprocedures. De in vivo activiteit van deze verbindingen tot het verlagen van plasmatriglyceride-gehalten kan bijvoorbeeld worden bepaald in hybride 20 B6CBAFl/J-muizen.
Mannelijke B6CVAF1/J-muizen (8-11 weken oud) worden verkregen bij The Jackson Laboratory en gehuisvest met 4-5/kooi en gehouden in een 12 uur licht/12 donker cyclus. Dieren hebben ad lib toegang tot Purina knaagdiervoer en 25 water. De dieren krijgen een dagelijkse dosis (9 AM) via maagsonde met drager (water of 0,5% methylcellulose 0,05% Tween 80) of met drager bevattende testverbinding in de gewenste concentratie. Plasmatriglyceridegehalten worden 24 uur na de toediening van de laatste dosis (dag 3) be-30 paald uit retro-orbitaal met gehepariniseerde hematocrit-buizen verzameld bloed. Triglyceride bepalingen worden uitgevoerd met een commercieel verkrijgbare triglyceride E kit van Wako (Osaka, Japan).
35 [2] HDL-cholesterolverhoging. De activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding voor het verhogen van het plasmagehalte hogedichtheidslipoproteïne (HDL) 1028519 77 bij een zoogdier kan worden gedemonstreerd en transgene muizen met expressie van de humane apoAI- en CETP-transgenen (HuAICETPTg). De transgene muizen voor gebruik in deze studie zijn eerder beschreven in Walsh et al., J.
5 Lipid Res. 1993, 34 :617-623, Agellon et al., J- Biol. Chem. 1991, 266: 10796-10801. Muizen met expressie van de humane apoAI- en CETP-transgenen worden verkregen door transgene muizen met expressie van het humane apoAI-transgen (HuAITg) te kruisen met CETP-muizen (HuCETPTg).
10 Mannelijke HuAICETPTg-muizen (8-11 weken oud) worden gegroepeerd volgens hun gehalten humaan apoAI en hebben een vrije toegang tot Purina knaagdiervoer en water. Dieren krijgen een dagelijkse dosis via maagsonde met drager (water of 0,5% methylcellulose 0,05% Tween 80) of met dra-15 ger bevattende testverbinding in de gewenste dosis gedurende 5 dagen. HDL-cholesterol en humaan apoAI worden bepaald bij het begin (dag 0) en 90 minuten na dosering (dag 5) met werkwijzen gebaseerd op standaardprocedures. Mui-zen-HDL wordt gescheiden van apoB-bevattende lipoproteïnen 20 met dextransulfaatprecipitatie zoals elders beschreven (Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277). Cholesterol wordt enzymatisch gemeten met een commercieel verkrijgbare cholesterol/HP-reagens kit (Boehringer Mann-Heim,Indianapolis, IND)en spectrofotometrisch gekwantifi-25 ceerd op een microplaatlaser. Humaan apoAI wordt gemeten met een sandwich enzym gekoppelde immunosorbens bepaling zoals eerder beschreven (Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277) .
30 Meting van qlucoseverlaqinq in de ob/ob-muis
De hypoglycemische activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kan worden bepaald aan de hoeveelheid testverbinding die glucosegehalten verlaagt vergeleken met een drager zonder testverbinding bij mannelij-35 ke ob/ob-muizen. De test maakt ook de bepaling mogelijk van een benaderde waarde voor de minimale effectieve dosis (MED) voor in vivo reductie van een plasmaglucoseconcen- 1028519 78 tratie in dergelijke muizen voor dergelijke testverbindin-gen.
Vijf tot acht weken oude mannelijke C57BL/6J-ob/ob-muizen (verkregen van Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) 5 worden met vijf per kooi gehuisvest onder standaard dier-verzorgingspraktijk. Na acclimatiseringsperiode van één week worden de dieren gewogen en wordt 25 μΐ bloed verzameld uit de retro-orbitale sinus voorafgaand aan enige behandeling. Het bloedmonster wordt onmiddellijk 1:5 verdund 10 met zoutoplossing bevattende 0,025% natriumheparine, en op ijs gehouden voor metabolietanalyse. Dieren worden zo ingedeeld in behandelingsgroepen dat elke groep een vergelijkbaar gemiddelde heeft voor plasmaglucoseconcentratie. Na indeling in groepen krijgen de dieren elke dag geduren-15 de vier dagen een dosis met de drager bestaande uit ofwel: (1) 0,25% w/v methylcellulose in water zonder pH- bijstelling; of (2) 0,1% Pluronic® P105 Block Copolymer
Surfactant (BASF Corporation, Parsippany, NJ) in 0,1% zoutoplossing zonder pH-bijstelling. Op dag 5 worden de 20 dieren opnieuw gewogen waarna ze oraal een dosis krijgen met een testverbinding of de drager alleen. Alle verbindingen worden toegediend in drager bestaande uit ofwel: (1) 0,25% w/v methylcellulose in water; (2) 10% DMSO/0,1% Pluronic® in 0,1% zoutoplossing zonder pH-bijstelling: of-25 wel 3) puur PEG 400 zonder pH-bij stelling. Bij de dieren wordt vervolgens het bloed afgenomen uit de retro-orbitale sinus drie uur later voor bepaling van bloedmetabolietge-halten. De vers verzamelde monsters worden twee minuten bij 10.000 x g gecentrifugeerd bij kamertemperatuur. De 30 supernatant wordt geanalyseerd op glucose, bijvoorbeeld met de Abbott VP™ (Abbott Laboratories, Diagnostics Divi-sion, Irving, TX) en VP Super System® Autoanalyzer (Abbott Laboratories, Irving, TX) , of met de Abbott Spectrum CCX™ (Abbott Laboratories, Irving, TX) met behulp van het A-35 Gent™Glucose-UV Test reagenssysteem (Abbott Laboratories, Irving, TX) (een modificatie van de werkwijze van Richte-rich en Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochen- 1028519 79 schrift, 101:860 (1971)) (hexokinase werkwijze) met een standaard van 100 mg per dl. Plasmaglucose wordt vervolgens berekend met de vergelijking: Plasmaglucose (mg/dl = Monsterwaarde x 8,14, waarbij 8,14 de verdunningsfactor 5 is, aangepast voor plasmahematocrit (aangenomen dat de he-motocrit 44% is) .
De dieren waaraan drager is toegediend, behouden nagenoeg onveranderde hyperglycemische glucosespiegels (bijvoorbeeld groter dan of gelijk aan 250 mg per dl), dieren 10 behandeld met verbindingen met hypoglycemische activiteit in geschikte doses hebben significant verlaagde glucosespiegels. Hypoglycemische activiteit van de testverbindin-gen worden bepaald met statistische analyse (ongepaarde t-test) van de gemiddelde plasmaglucoseconcentratie tussen 15 de testverbindingsgroep en met drager behandelde groep op dag 5. De bovengenoemde bepaling uitgevoerd met een reeks doses van een testverbinding maakt de bepaling mogelijk van een benaderde waarde voor de minimaal effectieve dosis (MED) voor de in vivo reductie van plasmaglucoseconcentra-20 tie.
Meting van insuline-, triqlyceride- en cholesterolgehalten bij de ob/ob-muis 25 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn gemakkelijk aan te passen voor klinische toepassing als hyperinsulinemie omkerende middelen, triglyceride verlagende middelen en hypocholesterolemische middelen. Een dergelijke activiteit kan worden bepaald aan de hoeveel-30 heid testverbinding die isuline-, triglyceride- of cholesterolgehalten verlaagt vergeleken met een controledrager zonder testverbinding bij mannelijke ob/ob-muizen.
Omdat de concentratie cholesterol in bloed nauw gerelateerd is aan de ontwikkeling van cardiovasculaire, cere-35 braalvasculaire of perifeer vasculaire stoornissen, zorgen de verbindingen van de onderhavige uitvinding als gevolg 1 0 2 8 5 1 § ^ 80 van hun hypercholesterolemische werking voor de preventie, stopzetting en/of regressie van atherosclerose.
Omdat de concentratie insuline in bloed gerelateerd is aan de bevordering van vasculaire celgroei en verhoogde 5 renale natriumretentie (naaste de andere werkingen bijvoorbeeld bevordering van glucoseverbruik) en deze functies bekende oorzaken zijn van hypertensie, zorgen de verbindingen van de onderhavige uitvinding als gevolg van hun hypoinsulinemische werking voor de preventie, stopzetting 10 en/of regressie van hypertensie.
Omdat de concentraties triglyceriden in bloed bij-draag't aan het algehele gehalte bloedlipiden, zorgen de verbindingen van de onderhavige uitvinding als gevolg van hun triglyceride verlagende en/of vrije vetzuur verlagende 15 activiteit voor de preventie, stopzetting en/of regressie van hyperlipidemie.
Vrije vetzuren dragen bij aan het algehele gehalte bloedlipiden en zijn onafhankelijk negatief gecorreleerd met insulinegevoeligheid bij een verscheidenheid aan fysi-20 ologische en pathologische toestanden.
Vijf tot acht weken oude mannelijke C57BL/6J-ob/ob-muizen (verkregen bij Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) worden met vijf per kooi gehuisvest onder standaard dier-verzorgingspraktijk en krijgen standaard knaagdierdieet ad 25 libitum. Na een acclimatisatieperiode van één week worden de dieren gewogen en wordt 25 microliter bloed verzameld uit de retro-orbitale sinus voorafgaand aan enige behandeling. Het bloedmonster wordt onmiddellijk 1:5 verdund met zoutoplossing bevatten 0,025% natriumheparine en op ijs 30 gehouden voor plasmaglucoseanalyse. Dieren worden zo in behandelingsgroepen ingedeeld dat elke groep een vergelijkbaar gemiddelde voor plasmaglucoseconcentratie heeft. De te testen verbinding wordt toegediend via maagsonde als een ongeveer 0,02 tot 2,0 %'s oplossing (gewicht/volume 35 (w/v)) in ofwel (1) 10% DMSO/0,1% Pluronic® P105 Block Co- polymer Surfactant (BASF Corporation, Parsippany, NJ) in 0,1% zoutoplossing zonder pH-bijstelling of (2) 0,25% w/v 1028519 81 methylcellulose in water zonder pH-bijstelling. Als alternatief kan de te testen verbinding worden toegediend door middel van maagsonde opgelost in of in suspensie in zuiver PEG400. Dosering eenmaal per dag (s.i.d.) of dosering 5 tweemaal per dag (b.i.d.) wordt gehandhaafd gedurende 1 tot bijvoorbeeld 15 dagen. Controlemuizen krijgen de 10% DMSO/0,1% Pluronic® P105 in 0,1% zoutoplossing zonder pH-bijstelling of de 0,25% w/v methylcellulose in water zonder pH-bijstelling, of het zuivere PEG 400 zonder pH-10 bijstelling.
Drie uur nadat de laatste dosis is toegediend, worden de dieren gedood en wordt bloed verzameld in serum separa-torbuizen van 0,5 ml bevattende 3,6 mg van een 1:1 ge-wicht/gewicht mengsel van natriumfluoride en kalium-15 oxalaat. De vers verzamelde monsters worden twee minuten bij 10.000 x g bij kamertemperatuur gecentrifugeerd, en de serum supernatant wordt overgebracht en 1:1 volume/volume verdund met een lTIU/ml aprotinineoplossing in 0,10,1% zoutoplossing zonder pH-bijstelling.
20 De verdunde serummonsters worden vervolgens bij -80°C
bewaard tot analyse. De ontdooide verdunde serummonsters worden geanalyseerd op insuline-, triglyceride-, vrije vetzuur- en cholesterolgehalte. Seruminsulineconcentratie wordt bepaald met bepaald met Equate® RIA INSULIN kits 25 (dubbel-antilichaamwerkwijze; zoals gespecificeerd door de fabrikant (verkrijgbaar bij Binax, South Portland, ME. De variatiecoëfficiënt tussen bepalingen is ^ 10%. Serum triglyceriden worden bepaald met de Abbott VP™ en VP Super System® Autoanalyzer (Abbott Laboratories, Irving, TX) , of 30 de Abbott Spectrum CCX™ (Abbott Laboratories,Irving, TX) met behulp van de A-Gent™ triglycerides Test reagenssys-teem (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX)(lipase-gekoppelde enzymwerkwijze; een modificatie van de werkwijze van Sampson,et al., Clinical Chemistry 35 21:1983 (1975)). Totale serum cholesterolgehalten worden bepaald met de Abbott VP™ en VP Super System® Autoanalyzer (Abbott Laboratories, Irving, TX) en A-Gent™ Cholesterol 1028519 ^—^^^^i ·ι i 82
Test reagenssysteem (cholesterolesterase-gekoppelde enzym-werkwijze; een modificatie van de werkwijze van Allain et al, Clinical Chemistry 20: 470 (1974)) met standaarden van 100 en 300 mg per dl. Vrije vetzuurconcentratie in het 5 serum wordt bepaald met een kit van WAKO (Osaka, Japan) zoals aangepast voor gebruik met de Abbott VP™ en VP Super System® Autoanalyzer (Abbott Laboratories, Irving, TX) of de Abbott Spectrum CCX™ (Abbott Laboratories,Irving, TX) seruminsuline, triglyceriden, vrije vetzuren en totale 10 cholesterolgehalten worden vervolgens berekend met de vergelijkingen: seruminsuline (μϋ/ml) = monsterwaarde x 2, serum triglyceriden (mg/dl) = monsterwaarde x 2; totaal serumcholesterol (mg/dl) = monsterwaarde x 2; vrij vetzuur in serum (pEg/l) = monsterwaarde x 2; waarin 2 de verdun-15 ningsfactor is.
De dieren waaraan drager is toegediend, behouden nagenoeg onveranderd verhoogd seruminsulinegehalte (bijv. 275 μυ/ml), serum triglyceridegehalte (bijv. 235 mg/dl), vrij vetzuurgehalte in serum (1500 mEq/ml) en totaal cho-20 lesterolgehalte in serum (bijv. 190 mg/dl). De seruminsuline-, triglyceride-, vrij vetzuur- en totaal cholesterol verlagende activiteit van de testverbindingen wordt bepaald met statistische analyse (ongepaarde t-test) van de gemiddelde seruminsuline-, triglyceride- of totaal choles-25 terolconcentratie tussen de testverbindinggroep en de met drager behandelde controlegroep.
Meting van energieverbruik in ratten Zoals duidelijk zal zijn voor deskundigen consumeren 30 dieren tijdens verhoogd energieverbruik in het algemeen meer zuurstof. Daarnaast worden metabole brandstoffen zoals bijvoorbeeld glucose en vetzuren geoxideerd tot CO2 en H2O met bijkomende ontwikkeling van warmte, in het vakgebied gewoonlijk aangeduid als thermogenese. De meting van 35 zuurstofconsumptie bij dieren, waaronder mensen en gezelschapsdieren is dus een indirecte maat voor thermogonese. Indirecte calorimetrie wordt gewoonlijk gebruikt bij die- 1028511 83 ren, bijvoorbeeld mensen, door deskundigen voor het meten van een dergelijk energieverbruik.
Deskundigen begrijpen dat verhoogd energieverbruik en de daarmee gepaardgaande verbranding van metabole brand-5 stoffen leidend tot de productie van warmte effectief kan zijn met betrekking tot de behandeling van obesitas.
Het vermogen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding tot het genereren van een thermogene respons kan worden gedemonstreerd volgens het volgende protocol: 10 deze in vivo screening in ontworpen voor het evalueren van de effectiviteit van verbindingen die PPAR-agonisten zijn, waarbij als effectiviteitseindpunt gebruik wordt gemaakt van meting van totale zuurstofconsumptie in het lichaam. Het protocol omvat: (a) toediening aan fatty Zucker ratten 15 gedurende ongeveer 6 dagen, en (b) meting van zuurstofconsumptie. Mannelijke fatty Zucker ratten met een lichaamsgewicht variërend van ongeveer 400 tot ongeveer 500 g worden ongeveer 3 tot ongeveer 7 dagen gehuisvest in individuele kooien onder standaard laboratoriumomstandigheden 20 voorafgaand aan het begin van de studie. Een verbinding van de onderhavige uitvinding en een drager wordt via een maagsonde toegediend als enkele dagelijkse dosis gegeven tussen ongeveer 3 p.m. tot ongeveer 6 p.m. gedurende ongeveer 6 dagen. Een verbinding van de onderhavige uitvinding 25 wordt opgelost in drager bevattende ongeveer 0,25% methyl-cellulose. Het toedieningsvolume is ongeveer 1 mm.
Ongeveer 1 dag na de laatste dosis van de verbinding is toegediend, wordt zuurstofconsumptie gemeten met een beloop van een open circuit, indirecte caloriemeter (Oxy-30 max, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204). De Oxymax gassensoren worden gecalibreerd met N2~gas en een gasmengsel (ongeveer 0,5% CO2/ ongeveer 20,5% O2, ongeveer 79% N2) voor elk experiment. De ratten worden uit hun kooien gehaald en hun lichaamsgewicht wordt geregistreerd. De rat-35 ten worden geplaatst in de afgesloten kamers (43 x 43 x 10 cm) van de Oxymax, de kamers worden in de activiteitsmoni-toren geplaatst en de luchtstromingssnelheid door de ka- 1028519 84 mers wordt vervolgens ingesteld op ongeveer 1,6 tot ongeveer 1,7 liter per minuut. De Oxymax software berekent vervolgens het zuurstofverbruik (ml/kg/uur) door de ratten gebaseerd op de stroomsnelheid van lucht door de kamers en 5 het verschil in zuurstofgehalte bij de inlaat- en uitlaat-openingen. De activiteitsmonitoren hebben 15 infrarood lichtstralen ongeveer 1 inch van elkaar op elke as, en am-bulatore activiteit wordt geregistreerd wanneer twee opeenvolgende stalen worden verbroken, en de resultaten wor-10 den geregistreerd als counts.
Zuurstofconsumptie en ambulatore activiteit worden ongeveer elke 10 minuten gemeten gedurende ongeveer 5 uur tot ongeveer 6,5 uur. Zuurstofverbruik in rust wordt berekend aan individuele ratten door middeling van de waarden 15 met uitsluiting van de eerste 5 waarden en de waarden verkregen tijdens perioden wanneer ambulatore activiteit ongeveer 100 counts overschrijdt.
In vivo atherosclerosebepaling 20
Anti-atherosclerotische effecten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden bepaald aan de hoeveelheid verbinding die nodig is om de lipideafzetting in konijnenaorta te verminderen. Mannelijke New Zealand 25 White konijnen kregen een dieet bevattende 0,2% cholesterol en 10% kokosolie gedurende 4 dagen (eenmaal per dag een maaltijd). Bij de konijnen wordt bloed afgenomen uit de marginale oorader en totale plasma cholesterolwaarden worden bepaald uit deze monsters. De konijnen worden ver-30 volgens zo ingedeeld in behandelingsgroepen dat elke groep een bereikbaar gemiddelde ±SD heeft voor totale plasmacho-lesterolconcentratie, HDL concentratie en triglyceridecon-centratie. Na indeling in groepen wordt aan de konijnen dagelijks een dosis toegediend met verbinding gegeven als 35 een voederbijmengsel of op een klein stukje snoep op basis van gelatine. Controlekonijnen krijgen alleen de drager, hetzij het voor hetzij het gelatinesnoep. Het choleste- 1028519 85 rol/kokosoliedieet wordt voortgezet samen met de toediening van verbinding gedurende de gehele studie. Plasmacho-lesterol-, HDL-cholesterol-, LDL-cholesterol- en triglyce-ridewaarden kunnen op elk tijdstip tijdens de studie wor-5 den bepaald door afeming van bloed uit de maximale oor-ader. Na 3-5 maanden worden de konijnen gedood en worden de altas verwijderd vanaf de toracale boog tot de vertakking van de iliac-arterium. De altas worden schoongemaakt van adventitia, longitudinaal geopend en vervolgens ge-10 kleurd met Sudan IV zoals beschreven door Holman et. al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47) . Het percentage van het oppervlak dat is gekleurd, wordt gekwantificeerd met densit-ometrie met behulp van een Optimas Image Analyzing System (Image Processing Solutions; North Reading MA) . Verminder 15 de lipideafzetting wordt aangegeven door een vermindering van het percentage gekleurd oppervlak in de groep waaraan verbinding werd toegediend in vergelijking met de contro-lekonijnen.
Het nut van de in de onderhavige uitvinding bruikbare 20 verbindingen met formule I, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs als middelen bij de behandeling van de boven beschreven ziekten/aandoeningen bij herkauwers wordt bovendien aangetoond door de activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in 25 de hierna beschreven bepalingen.
Negatieve energiebalans
Voor het bepalen van negatieve energiebalans worden 30 serumconcentraties NEFA's of ketonlichamen, of gehalten triglyceriden in leverweefseis gemeten. Hoger dan "normale" gehalten NEFA's en/of triglyceriden en/of ketonlichamen zijn aanwijzingen voor een negatieve energiebalans. Als "hoger dan normale" of "overmatige" gehalten worden 35 beschouwd: 10 2 8 5 19 86 NEFA's > 800 pmol/l in serum triglyceriden > 10% w/w/ in leverweefsel ketonlichamen > 1,2 μιηοΐ/ΐ in serum.
5 Bepaling van veranderingen in bloedconcentraties niet-veresterd vetzuur (NEFA) en levertriglyceridegehal-ten:
Verbindingen worden eenmaal of enkele male toegediend 10 in de overgangsperiode in doseringen waarvan voorspeld is dat ze effectief zijn voor vergelijking van resultaten van in vitro receptoraffiniteitstests bij laboratoriumdieren en farmacokinetische evaluaties bij runderen. NEFA-gehalten worden bepaald met standaard laboratoriumwerkwij-15 zen, bijvoorbeeld onder gebruik van de in de handel verkrijgbare WAKO NEFA-kit (Wako Chemical Co., USA, Dallas, TX, 994, 75409) en levertriglyceridegehalte wordt bepaald met de werkwijze zoals beschreven in de literatuur (J. K. Drackley, J. J. Veenhuizen, M. J. Richard en J. W. Young, 20 J. Dairy Sci, 1991, 74, 4254)).
Alle dieren kunnen worden verkregen bij een commerciële zuivelboederij ongeveer 30 dagen voorafgaand aan de verwachte datum voor het kalven. De koeien worden naar een apart gebouw verhuisd, ongeveer 10-14 dagen voorafgaand 25 aan hun verwachte data voor het kalven en omgezet op het TMF-Close-Up droge dieet. Inschrijving van dieren in de studie begint ongeveer 7 dagen voor hun verwachte datum voor het kalven. De dieren kunnen worden verhuisd naar de "on-test" stal, gewogen en elke voormiddag worden vastge-30 legd in voederhalsbeugels. Op dat tijdstip worden geschikte doses toegediend en worden geschikte bloedmonsters genomen (zie onderstaande tabel voor monstergegevens voor een PPARa agonist, verbinding Z (2-methyl-5-(4'-trifluor-methoxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)benzoëzuur (voorbeeld 193).
35 In T01 ingeschreven dieren werden om de andere dag (eod) behandeld met dragercontrole, te beginnen op de geschatte dag -7 voorafgaand aan het kalven, en nogmaals bij 1028519 87 het kalven. In T02 ingeschreven dieren werden om de andere dag, te beginnen op de geschatte dag -7 voorafgaand aan het kalven en nogmaals bij het kalven behandeld met verbinding Z, (2-methyl-5-(4'-trifluormethoxy-bifenyl-4-yl-5 sulfamoyl)benzoëzuur (voorbeeld 193).
Behandeling Dosering Dieren per Prepartum toe- Behandeling behandeling diening (om de bij kalven andere dag = eod - te beginnen op __doeldag -7__
T01 - 11 X X
dragercontrole_____
T02 0,5 mg/kg 9 X X
verbinding Z_____
Zo snel mogelijk na het kalven (ongeveer 30 minuten) 10 wordt de koe overgebracht naar de freestall schuur om volgens planning te worden gemolken (6:00 uur en 19:00 uur). Behandelingen bij postpartum dieren worden om de andere dag toegediend tot en met dag 8. NEFA-monsters voor en na het kalven worden geanalyseerd met de WAKO NEFA-C testkit 15 (#994-75409). Leverbiopsiën na het kalven worden uitgevoerd bij alle koeien op dag 5, 10 en 14 na het kalven.
Weefsels worden getransporteerd op ijs en ingevroren bewaard bij -70°F. Aan het eind van de studie worden monsters geanalyseerd op levertriglyceridegehalten met de 20 werkwijze beschreven door Drackley, J.K. et 1. (1991, J
Dairy Sci (74):4254-4264).
Alle dieren behandeld met testartikel (T02) vertoonden significant langere (p < 0,10) serum-NEFA-gehalten vergeleken met controle op de dagen 1-8, met uitzondering 25 van T02 op dag 5 (p = 0,17). Alle behandelingsregiems verlaagden levertriglyceridegehalten significant vergeleken met placebo op alle gemeten tijdstippen (dag 5, 10 én 14 na het kalven).
1028519 88
Ketonlichamen
Gehalten ketonlichamen in serum kunnen worden gemeten 5 met standaard werkwijzen die bekend zijn bij deskundigen, bijvoorbeeld door gebruik van de commercieel verkrijgbaar kits voor dit doel, waaronder de sigma BHBA kit met bestelnummer 310-A.
10 Melkqehalte:
Machines voor analyse op eiwit-, vet- of lactosege-halte in melk zijn commercieel verkrijgbaar (MilkoScan TM 50, MilkoScanTM 4000, MilkoScanTM FT 6000 verkrijgbaar bij 15 Foss Group). Machines voor analyse op lichaamcelgehalte zijn ook commercieel verkrijgbaar (Fossomatic TM FC, Fos-somatic TM Mino verkrijgbaar bij Foss Group).
In deze uitvinding gebruikte verbindingen kunnen worden toegediend alleen of in combinatie met één of meer an-20 dere verbindingen van de uitvinding of een combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als willekeurig combinatie daarvan).
Verbindingen van deze uitvinding kunnen bijvoorbeeld ook worden gemengd met één of meer biologisch actieve ver-25 bindingen of middelen gekozen uit sedatieva, analgetica, ontstekingsremmers, analeptica, anti-bacteriële middelen, middelen tegen diaree, anti-endotoxine, anti-schimmelmiddelen, ademhalingstimulerende middelen, corti-costeroïden, diuretica, parasiticiden, elektrolypreparaten 30 en voedingssupplementen, groeibevorderaars, hormonen, en behandelingen voor metabole ziekten, zodat een nog breder spectrum van veterinaire bruikbaarheid of bruikbaarheid in de landbouw wordt verkregen.
Voorbeelden van geschikte actieve verbindingen of 35 middelen zijn hierna gegeven:
Amylaseremmers: Acarbose;
Glucosidaseremmers: Acarbose; 1028519 89
Sedativa: xylazine;
Analgetica en ontstekingsremmers: Lignocaine, Procai-ne, flunixin, oxytetracycline, ketoprofen, meloxicam en carprofen; 5 Analeptica: Etamiphylline, Doxapram, Diprenorphine*
Hyoscine, Ketoprofen, Meloxicam, Pethidine, Xylazine en Butorphanol;
Anti-bacteriële middelen: Chloortetracycline, Tylosi-ne, Amoxycilline, Ampicilline, Aproamycine, Cephquinome, 10 Cephalexine, Clavulanzuur, Florfenicol, Danofloxacine, En-rofloxacine, Marbofloxacine, Framycetine, Procaine-penicilline, procainebenzylpenicilline, Benzathine- penicilline, sulfadoxine, Trimethoprim, sulphadimidine, baquiloprim, streptomycine, dihydrostreptomycine, sulfame-15 thoxypyridazine, sulfamethoxypuridazine, oxytetracycline, flunixine, tilmicosine, cloxacilline, ethyromycine, ne-omycine, nafcilline, Aureomycine, lineomycine, cefopera-zon, cefalonium, oxytetracycline, formosulfathiazool, sul-fadiazine en zink; 20 Middelen tegen diaree: Hyoscine, Dipyrone, Carcoal,
Attapulgiet, kaolien, Isphaghula husk;
Anti-endotoxinen: Flunixin, ketoprofen;
Anti-schimmelmiddelen: Enilconazole, Natamycine;
Ademhalinstimulerende middelen (florfenicol; 25 Corticosteroïden: dexamethoason, betamethason;
Diuretica: furesemidel;
Parasticiden: amitraz, deltamethrin, moxidectin, do- ramectin, alpha cypermethrin, fenvalerate, eprinomectin, permethrin, ivermectin, abamactin, ribobendazool, levamis-30 ooi, febantel, triclabendazool, fenbadazool, albendazool, netobimine, oxfenazool, oxyclozanide, nitroxynil, moran-tel;
Elektrolytpreparaten en voedingssupplementen: dextro-se, lactose, propyleenglycol, wei, glucose, glycine, cal-35 cium, kobalt, koper, jood, ijzer, magnesium, mangaan, fosfor, seleen, zink, biotine, vitamine B12, Vitamine E en andere vitaminen; 1028519 90
Groeibevorderaars: monensine, flavofosfolipol, bam- bermycine, salinomycine, tylosine;
Hormonen: choriongonadotrofine, serumgonadotrofine, atropine, melatonine, oxytocine, dinoprost, cloprostenol, 5 etiproston, luprostiol, busereline, oestradiol, progesteron, en rundersomatotropine; en
Behandeling van metabolische ziekten: calciumgluco- naat, calciumboorgluconaat, propyleenglycol, magnesiumsul-faat.
10 Verbindingen van deze uitvinding kunnen ook worden gemengd met één of meer biologisch actieve verbindingen of middelen gekozen uit anti-protozoale middelen zoals imino-carb, behandelingen tegen gasvorming, dimethicon en po-loxaleen, en probiotica zoals Lactobacilli en streptococ-15 cus.
Toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kan geschieden via elke werkwijze waarmee een verbinding van deze uitvinding systemisch en/of lokaal wordt afgeleverd. Deze werkwijzen omvatten orale routes, 20 parenterale, intraduodenale routes etc. In het algemeen worden de verbindingen van deze uitvinding oraal toegediend, maar parenterale toediening (bijvoorbeeld intraveneus, intramusculair, subcutaan of intramedulair) kan worden gebruikt wanneer bijvoorbeeld orale toediening onge-25 schikt is of wanneer de patiënt niet in staat is het geneesmiddel in te nemen.
In het algemeen wordt een hoeveelheid van de verbinding van de onderhavige uitvinding gebruikt die voldoende is om het gewenste therapeutische effect te bereiken (bij-30 voorbeeld lipideverlaging).
In het algemeen treft een effectieve dosering voor de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs in het traject van ongeveer 0,001 tot ongeveer 100 mg/kg/dag, 35 bij voorkeur ongeveer 0,005 tot ongeveer 5 mg/kg/dag.
Een dosering van de combinatie van farmaceutische middelen voor gebruik in combinatie met de PPAR-agonisten 1028519 91 wordt gebruikt die effectief is voor de behandelde indicatie. Dergelijke doseringen kunnen worden bepaald met standaard bepalingen zoals de boven aangehaalde en hierin verschafte bepalingen. De combinatiemiddelen kunnen gelijk-5 tijdig of opeenvolgend in willekeurige volgorde worden toegediend.
Kenmerkt ligt een effectieve dosering voor HMG-CoA-reductaseremmers bijvoorbeeld in het traject van ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 mg/kg/dag.
10 De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden in het algemeen toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat omvattende ten minste één van de verbindingen van deze uitvinding samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel. De verbindingen 15 van de onderhavige uitvinding kunnen dus individueel of samen in elke gebruikelijke orale, parenterale, rectale of transdermale doseervorm worden toegediend.
Voor orale toediening kan een farmaceutisch preparaat de vorm hebben van oplossingen, suspensies, tabletten, 20 pillen, capsules, poeders en dergelijke. Tabletten met diverse excipiënten zoals natriumhydraat, calciumcarbonaat en calciumfosfaat worden gebruikt samen met diverse desin-tegreermiddelen zoals zetmeel en bij voorkeur aardappel-of tapiocazetmeel en bepaalde complexe silicaten, samen 25 met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Daarnaast zijn smeermiddelen zoals magne-siumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk vaak zeer bruikbaar voor tabletteerdoeleinden. Vaste preparaten van een soortgelijk type worden ook gebruikt als vulling in 30 zachte en harde gevulde gelatinecapsules; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker alsook hoogmoleculaire polyethyleenglycolen. Een voorkeurspreparaat is een oplossing of suspensie in een olie, bijvoorbeeld olijfolie, Miglyol™ of Capmul™, in een zachte 35 gelatinecapsule. Antioxidanten kunnen naar behoefte worden toegevoegd ter voorkoming van afbraak op lange termijn. Wanneer waterige suspensies en/of elixers worden gewenst 1028519 92 voor orale toediening, kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden gecombineerd met diverse zoetstoffen, smaakstoffen, kleurstoffen, emulgatoren en/of suspendeermiddelen, alsook verdunningsmiddelen zoals wa-5 ter, ethanol, propyleenglycol, glycerine en diverse combinaties daarvan.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen in sesamolie of arachideolie of in waterige propyleenglycol worden gebruikt, alsook steriele waterige oplossingen van 10 de overeenkomstige in water oplosbare zouten. Dergelijke waterige oplossingen kunnen zo nodig geschikt worden gebufferd, en het vloeibare verdunningsmiddel kan eerst iso-toon worden gemaakt met voldoende zoutoplossing of glucose. Deze waterige oplossingen zijn in het bijzonder ge-15 schikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intraperitoneale injectie. In dit verband zijn de gebruikte steriele waterige media alle gemakkelijk te verkrijgen met bij deskundigen bekende standaard technieken.
Voor transdermale (bijvoorbeeld topische) toediening 20 worden verdunde steriele, waterige of gedeeltelijk waterige oplossingen (gewoonlijk in een concentratie van ongeveer 0,1 tot 5%) bereid die overigens vergelijkbaar zijn met de bovengenoemde parenterale oplossingen.
Werkwijzen voor de bereiding van diverse farmaceuti-25 sche preparaten met een bepaalde hoeveelheid actief bestanddeel zijn bij deskundigen bekend of zijn duidelijk geworden in het licht van deze beschrijving. Voorbeelden van werkwijzen voor de bereiding van farmaceutische preparaten zie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pu-30 blishing Company, Easter, Pa., 19e editie (1995).
Farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen 0,1-95% van de verbinding(en) van de onderhavige uitvinding bevatten, bij voorkeur 1-70%. In elk geval zal het toe te dienen preparaat een hoeveelheid van 35 één of meer verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten die effectief is voor het behandelen van de ziek- 1 0 2 8 ï) 1 * 93 te/aandoening van de behandelde patiënt, bijvoorbeeld atherosclerose.
Omdat de onderhavige uitvinding een aspect heeft dat betrekking heeft op de behandeling van de hierin beschre-5 ven ziekten/aandoeningen met een combinatie van actieve bestanddelen, die apart kunnen worden toegediend, heeft de uitvinding ook betrekking op het combineren van aparte farmaceutische preparaten in de vorm van een kit. De kit omvat twee aparte farmaceutische preparaten: een verbin- 10 ding van de onderhavige uitvinding, een prodrug daarvan of een zout van een dergelijke verbinding of prodrug en een tweede verbinding als boven beschreven. De kit omvat bijvoorbeeld middelen voor het bevatten van de aparte preparaten zoals een houder, een verdeelde fles of een verdeel-15 de folieverpakking. Kenmerkend omvat de kit aanwijzingen voor de toediening van de aparte componenten. De kitvorm is met name gunstig wanneer de aparte componenten bij voorkeur in verschillende doseervormen worden toegediend (bijvoorbeeld oraal en parenteraal), worden toegediend met 20 verschillende doseerintervallen, of wanneer titratie van de individuele componenten van de combinatie wordt gewenst door de voorschrijvende arts.
Een voorbeeld van een dergelijke kit is een zo genoemde blisterverpakking. Blisterverpakkingen zijn bekend 25 in de verpakkingsindustrie en worden op grote schaal gebruikt voor het verpakken van farmaceutische eenheidsdo-seervormen (tabletten, capsules en dergelijke). Blisterverpakkingen best aan in het algemeen uit een plaat relatief stijf materiaal bedekt met een folie van een bij 30 voorkeur transparant plastic materiaal. Tijdens het ver-pakkingsproces worden indeukingen gevormd in de plastic folie. De indeukingen hebben de grootte en de vorm van de te verpakken tabletten of capsules. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de indeukingen geplaatst en de 35 plaat relatief stijf materiaal wordt tegen de plastic folie gelast op de zijde van de folie tegenover de richting waarin de indeukingen werden gevormd. Als resultaat zijn 1028519 94 de tabletten of capsules afgesloten in de indeukingen tussen de plastic folie en de plaat. Bij voorkeur is de sterkte van de plaat zodanig dat de tabletten of capsules uit de blisterverpakking kunnen worden verwijderd door met 5 de hand druk uitoefenen op de indeukingen zodat een ope-ning wordt gevormd op de plaats van de indeuking. De tablet of capsule kan vervolgens via die opening worden verwijderd .
Het kan wenselijk zijn te voorzien in een geheugen-10 steuntje op de kit, bijvoorbeeld in de vorm van getallen naast de tabletten of capsules zodat de getallen overeenkomen met de dagen van het schema waarop de aldus gespecificeerde tabletten of capsules moeten worden ingenomen. Een ander voorbeeld van een dergelijk geheugensteuntje is 15 op de kaart gedrukte kalender, bijvoorbeeld als volgt "eerste week, maandag, dinsdag, ... etc. ... tweede week, maandag, dinsdag, ..."etc. Andere variaties van geheugensteuntjes zullen duidelijk zijn. Een "dagelijkse dosis" kan een enkele tablet of capsule of verscheidene pillen of 20 capsules zijn die op een gegeven dag moeten worden genomen. Ook kan een dagelijkse dosis van een verbinding van de onderhavige uitvinding bestaan uit één tablet of capsule terwijl een dagelijkse dosis van de tweede verbinding kan bestaan uit meerdere tabletten of capsules en vice 25 versa. Het geheugensteuntje moet dit weerspiegelen.
In een andere specifieke uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt voorzien in een dispenser bedoeld om de dagelijkse dosis met één per keer af te geven in de volgorde van hun bedoelde gebruik. Bij voorkeur is de dispenser 30 uitgerust met een geheugensteuntje, teneinde trouw aan het regiem verder te vergemakkelijken. Een voorbeeld van een dergelijk geheugensteuntje is een mechanische teller die het aantal dagelijkse dosis dat is afgegeven, aangeeft. Een ander voorbeeld van een dergelijk geheugensteuntje is 35 een microchipgeheugen met batterij voeding gekoppeld aan een vloeibaar kristal-aflezing, of een hoorbaar herinne-ringssignaal dat bijvoorbeeld de datum afleest waarop de 1028519 95 laatste dagelijkse dosis is ingenomen en/of iemand aan herinnert wanneer de volgende dosis moet worden ingenomen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding, hetzij alleen, hetzij in combinatie met elkaar of andere verbin-5 dingen, zullen in het algemeen worden toegediend in een geschikt preparaat. De volgende preparaatvoorbeelden zijn slechts illustratief en zijn niet bedoeld als beperking van de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding.
In de volgende preparaten betekent "actief bestand-10 deel" een verbinding van de onderhavige uitvinding.
Preparaat 1: Gelatiencapsules.
Harde gelatinecapsules worden bereid onder gebruik 15 van het volgende:
Bestanddeel Hoeveelheid _(mg/capsule)_
Actief bestanddeel 0,25-100
Zetmeel, NF 0-650
Rul zetmeelpoeder 0-50
Siliconenvloeistof 350 centistokes 0-15_
Een tabletpreparaat wordt bereid onder gebruik van de volgende bestanddelen: 20
Preparaat 2: Tabletten
Bestanddeel Hoeveelheid _(mg/tablet)_
Actief bestanddeel 0,25-100
Cellulose, microkristallijn 200-650
Siliciumdioxide, pyrogeen 10-650
Stearinezuur_5-15_
De componenten worden gemengd en gecomprimeerd tot 25 tabletten.
1028519 96
Als alternatief worden de tabletten met elk 0,25-100 mg actieve bestanddelen als volgt samengesteld:
Preparaat 3: tabletten 5 _
Bestanddeel Hoeveelheid _(mg/tablet)
Actief bestanddeel 0,25-100
Zetmeel 45
Cellulose, microkristallijn 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10% oplossing in 4 water)
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
Magnesiumstearaat 0,5
Talk_1_
De actieve bestanddelen, zetmeel en cellulose worden geleid door een nr. 45 mesh U.S. zeef en grondig gemengd. De oplossing van polyvinylpyrrolidon wordt gemengd met de 10 verkregen poeders die vervolgens worden geleid door een nr. 14 mesh U.S. zeef. De aldus geproduceerde korrels worden gedroogd bij 50-60°C en geleid tot een 18 mesh U.S. zeef. Het natriumcarboxymethylzetmeel, magnesiumstearaat en talk, eerder geleid door een nr. 60 U.S. zeef, worden 15 vervolgens toegevoegd aan de korrels die na mengen worden gecomprimeerd op een tabletmachine ter verkrijging van tabletten .
Suspensies elk bevattende 0,25-100 mg actief bestanddeel per dosis van 5 ml worden als volgt gemaakt: 20 1028519 97
Preparaat 4: suspensies
Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/5 ml)_
Actief bestanddeel 0,25-100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg Siroop 1,25 mg
Benzoëzuuroplossing 0,10 ml
Smaakstof q.v.
Kleurstof q.v.
Gezuiverd water tot_5 ml_
Het actieve bestanddeel wordt geleid door een nr. 45 5 mesh U.S. zeef en gemengd met het natriumcarboxymethylcellulose en siroop ter verkrijging van een gladde pasta. De benzoëzuuroplossing, smaakstof en kleurstof worden verdund met wat van het water en onder roeren toegevoegd. Vervolgens wordt voldoende water toegevoegd om het vereiste vo-10 lume te verkrijgen.
Een aërosoloplossing wordt bereid met de volgende bestanddelen:
Preparaat 5: aërosol 15 _
Bestanddeel_Hoeveelheid (gew.%)_
Actief bestanddeel 0,25
Ethanol 25,75
Drijfgas 22 (chloordifluormethaan) 70,00_
Het actieve bestanddeel wordt gemengd met ethanol en het mengsel wordt toegevoegd aan een portie van het drijfgas 22, af gekoeld tot 30°C, en overgebracht naar een vul-20 inrichting. De vereiste hoeveelheid wordt vervolgens toegevoerd aan een roestvrij stalen houder en verdund met de rest van het drijfgas. De klepeenheden worden vervolgens op de houder gemonteerd.
Suppositoria worden als volgt bereid: 25 1028519 98
Preparaat 6: suppositoria
Bestanddeel Hoeveelheid _(mg/suppositoria)_
Actief bestanddeel 250
Verzadigde vetzuurglyceriden_2.000_ 5 Het actieve bestanddeel wordt geleid door een nr. 60 mesh U.S. zeef en gesuspendeerd in de verzadigde vetzuurglyceriden die vooraf zijn gesmolten met de minimaal noodzakelijke warmte. Het mengsel wordt vervolgens gegoten in een suppositoriumvorm met een capaciteit van nominaal 2 g 10 en men laat dit afkoelen.
Een intraveneus preparaat wordt als volgt bereid:
Preparaat 7: Intraveneuze oplossing
Bestanddeel_Hoeveelheid_
Actief bestanddeel opgelost in ethanol 1% 20 mg
Intralipid™ emulsie_1.000 ml_ 15
De oplossing van de bovenstaande bestanddelen wordt intraveneus aan een patiënt toegediend met een snelheid van ongeveer 1 ml per minuut.
Zachte gelatinecapsules worden bereid onder gebruik 20 van volgende:
Preparaat 8: Zachte gelatinecapsule met olieformulering
Bestanddeel_Hoeveelheid (mg/capsule)_
Actief bestanddeel 10-500
Olijfolie of Miglyol™ olie 500-1000_ 25 Het bovenstaande actieve bestanddeel kan ook een com binatie van therapeutische middelen zijn.
1028518 99
ALGEMENE EXPERIMENTELE PROCEDURES
De volgende voorbeelden worden gegeven om deskundigen te voorzien van een beschrijving van hoe de verbindingen, 5 preparaten en werkwijzen waarvoor hier uitsluitende rechten worden gevraagd, worden gemaakt en geëvalueerd, en zijn bedoeld als uitsluitend voordelen van de uitvinding en zijn niet bedoeld als beperking van de beschermingsom-vang van wat de uitvinders beschouwen als hun uitvinding. 10 Tenzij anders aangegeven zijn percentages gewichtpercenta-ges gegeven de component en het totale gewicht van het preparaat, temperatuur is in graden Celsius of is omgevingstemperatuur, en druk is atmosferisch of bijna atmosferisch. Commerciële reagentia werden gebruikt zonder ver-15 dere zuivering. Kamertemperatuur of omgevingstemperatuur heeft betrekking op 20-25°C. Alle niet-waterige reacties werden voor het gemak en voor het maximaliseren van de opbrengst uitgevoerd onder een stikstofatmosfeer. Concentratie onder vacuüm betekent dat een rotatieverdamper werd 20 gebruikt. De namen voor de verbindingen van de uitvinding werden gecreëerd door de Autonom 2.0 PC-batch versie van Belistein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-967-4). "DMSO" betekent dimethylsulfoxide.
NMR-spectra werden opgenomen op een Varian Unity 400 25 (Varian Co., Palo Alto, CA) NMR-spectrometer bij omgevingstemperatuur. Chemische verschuivingen worden uitgedrukt in parts per million (δ) ten opzichte van een externe standaard (tetramethylsilaan). De piekvormen worden als volgt aangegeven: s, singlet, d, doublet, t, triplet, q, 30 kwartet, m, multiplet, waarbij het voorvoegsel br een verbreed signaal aangeeft. De gegevens voor de koppelingscon-stante (J) hebben een maximale fout van + /- 0,41 Hz als gevolg van de digitalisering van de spectra die zijn verkregen. Massaspectra werden verkregen door (1) chemische 35 ionisatie bij atmosferische druk (APCI) in afwisselend positieve en negatieve ionmodus onder gebruik van een Fisons Platform II Spectrometer of een Micreomass MZD
1028519 100
Spectrometer (Micromass, Machester, UK) of (2) electros-pray ionisatie in afwisselend positieve en negatieve ion-modus onder gebruik van een Micromass MZD Spectrometer (Micromass, Manchester, UK) met een Gilson LC-MS interface 5 (Gilson Instruments, Middleton, WI) of (3) een QP-8000 massaspectrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) werkend in positieve of negatieve enkelvoudige ionvolgmo-dus, onder gebruik van elektrospray ionisatie of chemische ionisatie bij atmosferische druk. Wanneer de intensiteit 10 van chloor- of broom-bevattende ionen wordt beschreven, werd de verwachte intensiteitsverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor 35Cl/37Cl-bevattende ionen en 1:1 voor 79Br/81Br-bevattende ionen) en de positie van alleen het ionen met de lagere massa wordt gegeven.
15 Kolomchromatografie werd uitgevoerd met Baker Silica
Gel (40 pm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J) of Silica Gel 60 (40-63 pm( EM Sciences, Gibbstown, N.J.). Flash chroma-tografie werd uitgevoerd met een flash 12 of flash 40 kolom (Biotage, Dyar, Corp., Charlottesville, VA). Prepara-20 tieve HPLC-zuivering werd uitgevoerd op een Shimadzu 10A preparatief HPLC-systeem (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) met behulp van een model SIL-10A autosampler en model 8A HPLC-pompen. Preparatieve HPLC-MS werd uitgevoerd op een identiek systeem, gemodificeerd met een QP-8000 massa-25 spectrometer werkend in positieve of negatieve enkelvoudige ionvolgmodus, onder gebruik van elektrospray ionisatie of chemische ionisatie bij atmosferische druk. Elutie wordt uitgevoerd met water/acetonitrilgradiënten bevattende 0,1% mierenzuur of ammoniumhydroxide als modificeerder. 30 In zure modus omvatten kenmerkende gebruikte kolommen Water Symmetry C8, 5 pm, 19 x 50 mm of 30 x 50 mm, Waters Xterra C18, 5 pm, 50 x 50 (Waters Corp. Milford, MA) of Phenomenex Synergi Max-RP 4 pm 50 x 50 mm (Phenomenex Ine., Torrance, CA). In basische modes werden de Pheno-35 menex Synergi Max-RP 4 pm, 21,2 x 50 mm of 30 x 50 mm kolommen (Phenomenex Ine., Torrance, CA) gebruikt.
1028519 101
Optische rotaties werden bepaald met een Jasco P-1020 Polarimeter Jasco Ine., Easton, MD
Dimethylformamide, tetrahydrofuran, tolueen en dichloormethaan waren van de watervrije kwaliteit geleverd 5 door Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) . Tenzij anders aangegeven werden reagentia gebruikt zoals werden verkregen uit commerciële bronnen. De termen "geconcentreerd" en "ingedampt" hebben betrekking op verwijdering van oplosmiddel bij 1-200 mm kwikdruk op een rotatiever-10 damper met een badtemperatuur van minder dan 45°C. De afkorting "min" staat voor "minuten" en "h" staat voor "uur". De afkorting "g" staat voor gram. De afkorting "μΐ" staat voor microliter.
15 Voorbeeld 1: 5-(4-Benzyloxy-fenylsulfamoyl)-2-methyl-ben-zoëzuur 25
Aan een oplossing van 5-chloorsulfonyl-2-methyl-benzoëzuur (200 mg, 0,85 mmol) en p-benzyloxyaniline (187 mg, 0,94 mmol) in 6 ml aceton en 3 ml dimethylformamide 30 werd een oplossing van natriumbicarbonaat (215 mg, 0,56 mmol) in 2 ml water toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het aceton werd vervolgens onder verminderde druk verwijderd en j het overblijvende mengsel werd verdeeld tussen 25 ml IN 35 waterige zoutzuuroplossing en 25 ml ethylacetaat. DE waterfase werd gescheiden en geëxtraheerd met 2 x 25 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder vermin- 1028519 102 derde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie (silicagel (15 g) onder elutie met 9:1 chloroform/methanol waarbij een witte vaste stof werd verkregen (154 mg) . De vaste stof werd getitureerd 5 met dichloormethaan waarbij de titelverbinding (93 mg, 28% opbrengst) werd verkregen als een witte vaste stof. MS: 395,6 (M-l); XH NMR (400 MHz, CD3OD) : 6 2,57 (s, 3H) , 4,96 (s, 2H), 6,81 (m, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 7,30 (m, 6H), 7,60 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
10 De titelverbindingen van voorbeeld 2-26 werden bereid met procedures analoog aan die van voorbeeld 1 uit geschikte uitgangsmaterialen.
15 Voorbeeld 2: 2-methyl-5-[4-(6-methyl-benzothiazool-2-yl)- fenylsulfamoyl]-benzoëzuur
20 VOH
*W-OirK>^ 8% opbrengst . MS:439.4 (M*1);’HNMR(400 MHz, CDjOD): $2.44 (s,3H), 2.53 (s.3H), 7.23 (m.
2H), 7.29 (m. 1H). 7.34 (m, 1H), 7.72 (m. 1H), 7.75 (m. 1H). 7,80 <m. 1H), 7.88 (m. 2H), 8.19 (m. 1H).
25
Voorbeeld 3: 2-methyl-5-[4-(5-methyl-benzooxazool-2-yl)- fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 30 v» XX)-OtrfO^ 35 1028519 103 4 % opbrengst . MS: 423.4 (M+1); ’h NMR (400 MHz, CD30D): .62.42 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.17 <m, 1H), 7.26 (m, 2H). 7.35(m, 1H), 7.44 (m. 2H), 7.56 (m, 1H). 8.0 (m, 2H). 8.15 (m. 1H).
5
Voorbeeld 4: 5-(4-benzooxazool-2-yl)-2-methyl-benzoëzuur o.
10 V-OH
Λτ°ν/ν fl /=( UCnH1>hn-sH_^ch· 10% opbrengst . MS:407.1 (M-1);1HNMR(400MHz. CDjOD): .82.48 (S.3H), 7.38 (m,3H), 7.65 (m, 1H). 7.7 (m. 1H). 7.92 (m, 3H), 8.22 (m, 1H).
15
Voorbeeld 5: 2-methyl-5-[4-(5-fenyl-ben2QOxazool-2-yl)- fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 20
' %-°H
^jCO-Oi+O^ 25 7 % opbrengst MS: 483.2 (M-1); ’h NMR(400 MHz, CDsOD):.62.48 (s, 3H). 7.35(m,2H), 7.44 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (m, 4H), 8.23 (m, 2H).
30 1028519
Voorbeeld 6: 5-[4-(5-chloor-ben2ooxazool-2-yl)-fenylsulfa- moyl]-2-methyl-benzoë2uur 104 5 o%
'y-OH
„XXKHf-O-* 10% opbrengst . MS: 441.1 (M-1): 1H NMR(400MHz, CDjOD): 62.47(8.3H),7.37(m,2H),7.63 ^ q (d, 1H), 7.7 (b. 1H), 7.81 (m. 1H). 7.92 (m. 3H), 8.21 (m. 2H).
Voorbeeld 7: 5-(4-benzothiazool-2-yl)-fenylsulfamoyl]-2- 15 methyl-benzoëzuur ov
^—OH
20 ,^ /=\ CX HTη'®Χγ CHj 7 % opbrengs t . MS: 42S.1 (M+1); 'Η NMR (400 MHz, CD,OD):.6246 (s. 3H), 7.26 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.47 (t. 1H), 7.62 (d, 1H), 7.91 (m 4H)P 7.98 (b, 1H).
25
Voorbeeld 8: 2-methyl-5-[4-(4-trifluormethyl-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 1028519 105 33% opbrengst .MS: 480.2 (^);VlNMR (400 MHz. CDsOD):.62.49(s.3H).4.04(S.2H).6.96(d.
2H). 7.1 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 <m. 2H). 7.47 (m. 3H). 7.94<t>. 1H).
5
Voorbeeld 9: 2-methyl-5-[4-(4-trifluormethyl-ben2yloxy)- fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 10 28% opbrengst. MS:4641 ^ j; 1H NMR (400 MHz, CDjOD): .62.56 (s, SM), 5.07 (8. 2H). 6.83 (m.
1 5 2H), 6.95 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.57 (m, 3H). 7.63 (d. 2H), 6.13 (8.1H).
Voorbeeld 10: 2-methyl-5-(4-styryl-fenylsulfamoyl)-benzoë-20 zuur 25 fh
V
30 33% opbrengst . MS: 392.2 (M.1);,HNMR(400MH2.CD,OD): .63.54 (s,3H), 7.05 (m.4H). 7.18 a 1H), 7.26-7.4 (m, 5H). 7.46 (m, 2H), 7.67 <m, 1H). B.18 (s, 1H).
102 8 5 19
Voorbeeld 11: 2-methyl-5-[4-(3-trifluormethyl-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 106 5
o^yOH
2 1 % opbrengst . MS:480.1 (M-1); Ή NMR (400MHz, CD3OD): .62.59(s. 3H), 4.06 (s. 2H). 6.98(m.
2H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m. 3H), 7.44 (m, 2H). 7.68 (m, 2H), 8.26 (d, 1H).
15
Voorbeeld 12: '5-[4-(4-tert-butyl-benzylsulfanyl)-fenyl- sulfamoyl]-2-methvl-benzoëzuur 20 ” i
CHS
31% opbrengst . MS:468.2 (M-1): ‘Η NMR (400MHz, CDjOD):.81.24(S. 9H). 2.57<8,3H), 3.95(s.
2H), 6.95 (m, 2H). 7.05 (d. 1H). 7.11 (m. 1H), 7.21 (d. 1H), 734 (d. 1H). 7.66 (m. 1H). 8.22 (d.
1H).
30 1028519
Voorbeeld 13: 5-(4-benzothiazool-2-yl-fenylsulfamoyl)-2- ethyl-benzoëzuur 107
5 >0H
CQ-O-rtiÓ-'cH.
6 % Opbr engs t . MS: 439.1 <M+1); Ή NMR (400 MHz, 00,00):.61.18 (t, 3H), 2,96 (q, 2H). 727 (d. x Q 2H). 7.39 α 2H). 7.49 (t. 1HJ, 7.79 <d. 1H). 7.94 (m. 4H). 8.15 (d, 1H).
Voorbeeld 14: 2-ethyl-5-[4-(5-methyl-bénzooxazool-2-yl)- 15 fenylsulfamoyl]-benzoëzuur o 20 ιν£χκ>4<>* 9% opbrengst. ms:437.1 (m+1); ’h nmr(400mhz,cd,od):,si.ie<t.3H).2.45(s.3H),2.95<q, 2H), 7.19 (m. 1H), 7.29 (m. 2H). 7.38 (d, 1H). 7.47 (d, 2H). 7.78 (m, 1H). 8.04 (d. 2H). 82 (d.
1H).
25
Voorbeeld 15: 2-ethyl-5-[4 -(5-trifluormethyl-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur e s-0«'i-iJ-'c 1028519 108 32% opbrengst. ms: 495.2 (m-1); ’h nmr(400 mhz, cDjOD):$1.17 (t 3H). 2.93 (q. 2H).4.04 <s.
2H), 6.97 (m. 2H). 7.11 (m, 2H). 7.3 (m. 3H), 7.46 (d, 2H). 7.59 (m. 1H), B.0 (d. 1H).
5
Voorbeeld 16: 5-[4-(4-isopropyl-benzylsulfanyl)-fenyl- sulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 10 ΟγΟΗ 10% opbrengst . MS:454.2(M-1);’H NMR(400 MHz, CDjOD): $1.17 (d.6H), 2.6 (m.1H),3.94 (s, 2H). 6.95 (d. 2H), 7.04 (s. 4H). 7.1 <m, 2H). 7.31 (d. 1H). 7.61 (d. 1H). 6.16 (s, 1H).
20
Voorbeeld 17: 2-methyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 25 0γ0Η 30 2 9% opbrengS t . MS:496.1 (M-1); ’h NMR(400 MHz. CD,OD):.82.59 (s, 3H), 4.01 (s. 2H). 6.98 (m.
2H). 7.06 (d. 2H). 7.14 (m, 2H). 7.20 (d. 2H). 7.36 (d, 1H). 7.67 (d. 1H). 8.22 (8.1H).
35 1028519
Voorbeeld 18: 5-[4-(4-chloor-benzylsulfanyl)-fenylsulfa- moyl]-2-methvl-benzoëzuur 109 5
O^OH
10 1 % Opbrengst . MS: 448.1 (M+1); 'Η NMR (400 MHz, CDjOD):,52.53 (s. 3H), 355(ε, 2H), 6.95((1.
2H), 7.09 (t 4H). 7.14 <d. 2H). 7.28 (d, 1H). 7.55 (m, 1H), 8.07(d,1H).
15
Voorbeeld 19: 2-methyl-5-[4-(3-fenoxy-benzylsulfanyl)- fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 20 °γΟΗ
Jvch» 2 5 crtr^ 2 5% opbrengst.MS: 504.2 (M+1); 'η NMR (400 MHz, CDjOD): .62.54 (s, 3H), 3.94 (s, 2H).6.77 (m.
4H). 6.89 (d. 1H). 6.95 (d. 2H). 7.09 (m. 4H). 7.28 (m. 3H). 7.63 (m. 1H), 8.24 (d. 1H).
30 1028519
Voorbeeld 20: 2-methyl-5-[4-{2-[2-(4-trifluormethyl- fenyl) -thiazool-4-yl] -ethoxy }-fenylsulfamoyl] -benzoëzuur 110 5 F f\,SH 0i F^“\«/"’\A, 0 __^·ΟΗ 0-Ο-β|-Ο·<:η· 10 72% opbrengst. MS:se3.i<m+D;’hnmr(400mhz.cd,od):.82.54(s.3H).3.22¢,2H).απ<t.
2H). 6.77 (m, 2H). 6.93 (m. 2H). 7.29 (d. 1H). 7.34 (s. 1H), 7.55 (m, 1H), 7.74 (d. 2H). 8.09 (d, 3H).
15 Voorbeeld 21: 2-methyl-5-[4-{2-[2-(4-trifluormethoxy- fenyl)-thiazool-4-yl]-ethoxy}-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 20
'-HKi _ „JH
12% opbrengst. MS: 579.1 (M+1): ’h NMR <400 MHz, CDjOD): .82.48 <s. 3H). 3.20 (t. 2H). 4.25 (t 2 5 2H). 6.75 (d. 2H). 6.94 (d. 2H),7.22 (m. 1H), 7.29 (s. 1H), 7.35 (m, 2H), 7.44 (m, 1H). 7.69(8,.
1H), 8.00 (d, 2H).
Voorbeeld 22; 2,3-dimethyl-5-[4-(5-methyl-benzooxazool-2- 30 yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur ov
^—OH
^ CHj 35 1028519 111 7% opbrengst . MS: 437.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDjOD):.62.38(s,3H), 2.39(6.3H), 2.48 <s, 3H), 7.23 (d. 1H), 733 (m. 2H). 7.74 (s. 2H). 7.94 (d. 2H). 621 (d. 2H).
5
Voorbeeld 23: 2,3-dimethyl-3-[4-(6-methyl-benzothiazool-2-yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur V /=°
HO
15 16% Opbrengst. MS:453.1 (M+1 );’HNMR(400 MHz,CD3OD);,¢2,33(8, 3H), 2.46 (s,3H). 2.63 (s 3H). 72-7.3 (c. 3H), 7.32 (d. 1H), 7.73 (s. 1H). 7.8 (d, 1H). 7.88 (m. 2H). 8.0 (d, 1H). ' 20 Voorbeeld 24; 2,3-dimethyl-3-[4-(3-trifluormethoxy-benzyl-sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur
^Y^sAJ1 Ö OH
30 i 6% opbrengst . MS: 510.1 (M-1);’h NMR (400 MHz, CDjOD):.82.34 (s,3H),2.57(6.3H),4.02(8, 2H), 6.95 (m. 2H). 7.07 (d. 1H) 7.12 (m. 4H). 7.22 (m. 2H), 7.85 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 25: 2,3-dimethyl-3-[4-(4-trifluormethoxy-benzyl- sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 112 5 * w s-Lra-»-LrCH· 10 32% opbrengst. MS: 510.3 (M-1): Ή NMR(400MHz.CD3OD):S2.35(6.3H)f 2.62 (S.3H), 4.01 (6, 2H), 6.97 (m. 2H), 7.12 (m. 5H). 7.24 (d. 2H). 7.77 (d. 1H).
15 Voorbeeld 26: 2, 3-dimethyl-3-(41-trifluormethoxy-bifenyl- 4-ylsulfamoyl]-benzoëzuur 20 rj3i^r°
F 0 CH, OH
25 13 % opbrengs t. 'h nmr (400 mhz, cdjod): 22.33 (6.3H). 2.62 (s. 3H), 7.17 (m, 2H). 7.22 (d.
1H), 7.28 (d. 2H). 7.47 (m. 2H). 7.60 (m, 2H). 7.93 (d. 1H).
30 1028519
Voorbeeld 27: 5-[4-(5-tert-butyl-fenoxy)-fenylsulfamoyl]- 2-methyl-benzoëzuur 113 o
Een oplossing van 4-(4-tert-butyl-fenoxy)-fenylamine 10 (0,1 g, 0,41 inmol), 5-chloorsulf onyl-2-methylbenzoëzuur (0, 097 g, 0,41 mmol) en pyridine (0,1 ml, 1,24 mmol) 2 ml watervrij tetrahydrofuran werd 2 uur bij 60 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur en verdund met 30 ml ethylacetaat. De ethylacetaatoplossing 15 werd achtereenvolgens gewassen met 25 ml IN waterige zout-zuuroplossing en 25 ml pekel, gedroogd (watervrij natrium-sulfaat) en geconcentreerd tot droog onder verlaagde druk. Het ruwe product werd gezuiverd met preparatieve dikke-laagchromatografe (silicagel), waarbij geëlueerd werd met 20 9: ln chloroform/methanol zodat de titelverbinding werd verkregen.
82% opbrengst.
25
De titelverbindingen van voorbeelden 28-40 werden bereid met procedures analoog aan voorbeeld 27 uit geschikte uitgangsmaterialen.
30 1028519
Voorbeeld 28: 5-[4-(5-ethyl-benzylsulfanyl)-fenylsulfa- moyl]-2-methyl-benzoëzuur 114 5 °γ°Η 10 78% opbrengst . MS:442.1 (M+1); 'Η NMR (400 MHz, CD,0D):.61.15 (t, 3H). 2.54 (q, 2H). 237 (s, 3H), 3.94 (s. 2H). 6.94 (m, 3H), 7.01 (m . 3H), 7.10 (d. 2H). 7.33 (d, 1H). 7.64 <m. 1H). 830 (d.
1H).
15
Voorbeeld 29: 2-methyl-5-[3-methyl-4-(4-trifluormethyl- benzyloxy)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 20
25 F
6% opbrengst . MS: 4783 (M-1); Yl NMR (400 MHz, CDjOD):.52.17 (s. 3H). 2.60(s. 3H). 5.11 (s.
2H), 6.80 (m. 2H). 6.88 (s. 1H). 7.36 (d, 1H). 7.63 (m, 5H). 830 (d. 1H).
30 1028519
Voorbeeld 30: 2-methyl-5-[2-methyl-4-(4-trifluormethyl- benzyloxy)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 115 5 10 65% opbrengst .1HNMR(400MH2.CD»OD):(B2.00(s13H),2.62(6,3^.6.10(8.2^,6.71 (m, 1H). 6.79 (d, 1). 6.87 (d. 1H). 7.36 (d, 1H), 7.59 (m, 3H). 7.66 (d. 2H).
15 Voorbeeld 31: 5-(4 — {2—[5-(3,5-dimethyl-fenyl)-[1,3,4]oxa- diazool-2-ylsulfanyl]-ethyl}-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 20 25 4 9 % opbrengst . MS: 524.4 (M+1); Ή NMR (400 MHz. CDCy :.82.36 (s. 3H), 2.59 (6,3H), 3.03 ft- 2H). 3.41 (1, 2H), 7.05 (d. 2H). 7.13 (d, 3H), 7.27, (b, 1H), 7.61 (s, 2H). 7.75 (b. 1H). 8.14 (b.
1H).
1028519 116
Voorbeeld 32: 5-(4-{2-[5-(3,5-dichloor-fenyl)-[1,3,4]oxa- diazool-2-ylsulfanyl]-ethyl}-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 5
OH
ιο 90% opbrengst . MS: 566.3 (M+1);1HNMR (400 MHz, CDCIj): .82.55 (s,3H), 2.97 (l,2H), 3.38 (t, 2H), 7.03 <m. 5H), 7.18 (d. 1H), 7.53 (d. 1H). 7.63 (m, 1H). 7.77 (m, 1H), 8.02 (d, 1H).
15
Voorbeeld 33: 5-[4-(3-difluormethoxy-benzylsulfanyl)- fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 20 va3"T rO~s—Ö 25 40% opbrengst. MS: 478.2 CD,OO): .82.58 (s. 3H). 4.01 (s. 2H). 6.9B (c.
5H), 7.14 (m. 2H), 7.20 (t, 1H). 7.33 (d. 1H). 7.63 (m. 1H). 7.87 (s. 1H). 8.19 (d. 1H).
1028519
Voorbeeld 34: 2-methyl-5-[4-(2-trifluormethoxy-benzyl- sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 117 5
"c-0_ra_0~s^Q
10 27% opbrengst. ms: 498.3 (m+i);1hnmr(40omh2,cdo,):$2.6o<s,3H), 3.9e (B,2H),7.oi(d, 2H), 7.10 (C. 5H), 7.23 (c. 2H), 7.68 (m, 1H), 8.41 (d, 1H).
15 Voorbeeld_35j_2-methyl-5- [4- (4-trifluormethyl- fenylsulfamoyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 20 ρ-Κ>ίτ|-0-β-ϊ-^“ 6% opbrengst . MS:512.9(M-lfc’HNMR (400 MH2,CD^JD): .62.55 (8.3H). 7.20 (m.3H).7.30(d, 25 1H), 7.48 (d. 2H), 7.66 (m. 3H). 7.90 (s. 1H), 8.20 (d, 1H).
Voorbeeld 36: 5—{4 —[5-(4-ethyl-fenyl)-[1,3,4]oxadiazool-2-30 yl]-fenylsulfamoyl}-2-methyl-benzoëzuur 102 8 5 1$ · 35 118 34 % OpbjTGnCfSt . ^ NMR (400 MH2, CD3OD); δ1.28 (t, 3H), 2.60 (e, 3H), 2.74 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.87 (m. 2H), 8.03 (m, 3H), 8.38 (d, 1H).
5
Voorbeeld 37: 5-[4-(5-ter-butyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)- fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 10 o H=c^oHÏ>iri-<>cH> 15 51% opbrengst. MS: 416.7 (M+1); 'Η NMR (400 MH2. CDjOD): ¢1.46 (s, 9H). 2.60 (s. 3H), 7.30 (01,2H). 7.42 (d, 1H), 7.84 (m. 1H), 7.89 (οι, 2H), 8.35 (d. 1H).
20 Voorbeeld 38: 2-methyl-5-{4-[5-(4-trifluormethoxy-fenyl)- [1,3,4]oxadiazool-2-ylsulfanyl]-fenylsulfamoyl}-benzoëzuur 25 6% opbrengst . MS: 518.0 (M+1):’HNMR (400 MHz, CDjOD): 52.47 (s,3H), 7.2-7.34 (m,4H),7.50 3 Q (d, 1H), 7.67 (Ol, 1h), 7.92-8.04 (m, 4H), 8.22 (d. 1H).
1028519
Voorbeeld 39: 2-methyl-5-[4-(5-trifluormethyl-pyridine-2- ylcarbamoyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur-methylester 119 H '- H O '-' 10 60% opbrengst. MS: 492,0 (M-l)
Voorbeeld 40: 5-[4-(S^cyclohexyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)- fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur-methylester 15 \-o J—I N-N Η O _=/ 0-<ïoi-0_N"S-0— 20 32% opbrengst. MS: 454,1 (M-l)
De titelverbindingen van voorbeelden 41-82 werden bereid met procedures analoog aan voorbeeld 1 uit geschikte 25 uitgangsmaterialen.
Vb. Chemische structuur_ Chemische naam Gegevens 41 _ 5- (4-benzyloxy- 29% op- H o o II fenylsulfamoyl)-2- brengst.
L J oVr^H
(I JL chloor-benzoëzuur MS.
IJ Cl 416.2 (M- 1) 1028519 120
Vb. Chemische structuur Chemische naam__Gegevens 42 2-chloor-5-(4-oxazool- 36% op- H Jp P 5-yl-fenylsulfamoyl) - brengst \ || benzoë zuur . MS: VA, - 43 2-chloor-5-(4- 44% op- cyclohexyl- brengst |] _ fenylsulfamoyl) - MS: JL , 392.0 (M- //S’V''%%>r'OH benzoezuur 4 ° Χίο 44 u _ 2-chloor-5-[4-(6- 4% op- 3\ methyl-benzothiazool-2- brengst yl)-fenylsulfamoyl]- Γ l) MS: <P ff benzoë zuur AS62 45 2-chloor-bereid-(4- 46% op- H,C—v '—i hexyloxy- brengst fenylsulfamoyl)- ~ MS.
/,° ff benzoëzuur 410.3(M- •'iX" 46 .-jv. 2-chloor-5- (4-styryl- 29% op- fenylsulfamoyl)- brengst benzoëzuur MS: LXh O O 411·0(Μ· ·/όλ„ 1028519 121
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 47 2-chloor-5-(4- 41% op- 9 fenylcarbamoyl- brengst fenylsulfamoyl) - MS: L JL η n 9 431.2 B benzoëzuur 48 P 2-chloor-5-[4-(3- 25% op- trif luormethyl- brengst / Ί* pyrazool-l-yl) - MS: fenylsulfamoyl]- Jüf, ° benzoëzuur 49 2-chloor-5-(4- 17% op- ,ν*·ν [1,2,3] thiadiazool-4- brengst N==s^^vjj yl-fenylsulfamoyl) - MS: ^Β;/φΛΟΗ benzoezuur 50 2-chloor-5-(4- 36% op- afenylamino- brengst fenylsulfamoyl)- MS: TL JLh O 9 . 403.1 '> Jl benzoëzuur ,β^ΟΗ (M+1) 51 2-chloor-5-[4-(4- 41% op- L chloor-fenoxy)- brengst l” l) fenylsulfamoyl]- MS: I ... 436.0 (M- /,s'V^rvOH benzoëzuur ' 1028519
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 122 52 2-chloor-5-(4- 51% op- hsc pentyloxy- brengst ' ^^ fenylsulfamoyl) - ms.· Π η λ o benzoëzuur 396.0(M- ji υ 53 5-(4-benzoyl- 7% op- fenylsulfamoyl)-2- brengst jl Η n 9 chloor-benzoëzuur MS: ^^s^JLoh o 54 2-chloor-5-[4-(4- 5% op- chloor-fenoxy) - brengst d'Yl fenylsulfamoyl)- kAjH p o J * MSr benzoëzuur 465.o °' \Λα «“·’) 55 2-chloor-5-[2-(5- 5% op- PM> O"-! methyl-2-fenyl-oxazool- brengst o^l 4-ylmethyl) -benzofuran-~ Ms;
Tl, _ 5-ylsulfamoyl] - 524·3 X <M+1> 6' "Y^j^oh benzoëzuur ^Cl 56 2-chloor-5-(4- 38% op-
Qfenylsulfanyl- brengst
Hn 0 fenylsulfamoyl)- S—\ /"N'c' Jl MS: \=/ *e,'sr^r OH benzoëzuur O || I 418.0 (M-1) 1028 5 19 123
Vb. Chemische structuur Chemische naam Gegevens 57 2-chloor-5-{4-[2-(4- 13% op- methoxy-fenyl)-vinyl]- brengst fenylsulfamoyl)- MS:442.1 p o benzoëzuur (m-1) *χχτ 58 2-chloor-5-[3-(2- 54% op- fenoxy-ethoxy) - brengst ° _ fenylsulfamoyl]- MS:
\ VOH
η r-T benzoëzuur 59 2-chloor-5-[4-(5-p- 4% op- ^ tolyl- brengst K>irfö^ « (j | ° yl)-fenylsulfamoyl] - 470,2 ΗηΛ/ (M+1) I benzoëzuur 60 2-chloor-5-[4-(4,5- 31% op- ^ Q dichloor-imidazool-1- brengst CIU J-\ ff /={ yl)-fenylsulfamoyl]- ‘ MS.
\_/~h ^ \v // benzoëzuur 448.0 ° (m+1) 61 2-chloor-5-{4-[2-(4- 45% op- 9\_ hydroxy-fenyl)-vinyl] brengst /F~\„ $ / fenylsulfamoyl}- MS: fT^r^A=/ k 4281 || I '—' n o '—' benzoëzuur ,<ίΒ·Ί ηο'λ^ <m-i> 1028519 124
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 62 2-chloor-5-[4-(4- 15% op- P p Q trifluormethyl- brengst ff /=\ benzyloxy) - MS: £enylsua£amoyl).
(M-1) benzoëzuur 63 2-chloor-5-[4-(4- 35% op- 0 trifluormethyl- brengst \_/ h ii fenylsulfamoyl]- MS: benzoëzuur 6001 (M-1) 64 2-chloor-5-[4-(2,2,2- 39% op-
trifluor-acetylamino)- brengst O
F O V—OH fenylsulfamoyl]-
Ff iK^-rf-O-0 benzo6zuur “to (M-1) 65 2-chloor-5-(4- 50% op- heptyloxy- brengst 0 _fenylsulfamoyl)- νΝ^ΛπΑπι-ΐΛ κ - MS: u \_/ η Ώ v // i benzoëzuur O 423.6 (M-1) 66 5-(4-butoxy- 47% op- fenylsulfamoyl)-2- brengst 9 /=\ chloor-benzoëzuur £ (M-1) 1028519 125
Vb. Chemische structuur Chemische naam Gegevens 67 2-chloor-5-[4-(4- 43% op- methoxy-fenylamino)- brengst
HsC_0 O
'V-OH fenylsulfamoyl]- ^ Λ iTrf—Cl benzoëzuur 433.0 ïr"LrB («.o 68 2-chloor-5-(4- 14% op- trifluormethylsulfanyl- brengst fenylsulfamoyl)- benzoëzuur ^0£) (M-1) 69 5-(4-benzooxazool-2-yl- 5% op- 0 fenylsulfamoyl)-2- brengst /-0H chloor-benzoëzuur f/ ^ n / \ MS: r π >—(‘ V-n-s—c /)—ci H *~\Jf 42θ·1 (M+1) 70 5-[4-(lH- 2% op- q benzoimidazool-2-yl)- brengst H Y—OH fenylsulfamoyl]-2-
Ayry N-S—4. /)—® chloor-benzoëzuur MS: \=/ H ë '-' 428.1 (M+1) 71 2-chloor-5-[4-(5- 13% op- 0 j—oh methyl-benzooxazool-2- brengst *1)-£βη*ΐ8υ1£βπιο*1]- MS; V benzoëzuur M31 (M+1)
_J_I_ I
1028519 126
Vb. Chemische structuur_Chemische naam__Gegevens 72 2-chloor-5-[4-(5-fenyl- 14% op- 0 benzooxazool-2-yl)- brengst o__/=b\_H fenylsulfamoyl] - MS: C=/ K benzoëzuur 505-0 i (M+1) 73 5-(4-benzothiazool-2- 5% op- 0 yl-fenylsulfamoyl)-2- brengst D y~OH chloor-benzoëzuur (M-1) 74 2-chloor-5-[4-(5- 7% op- chloor-benzooxazool-2- brengst
O
/“OH yl)-fenylsulfamoyl]-
.(^V0. ff /=\_ M
I λ—(' y— N-S—v //~a benzoëzuur 463.0 h 75 5-(4-benzyloxy- 58% op- υ fenylsulfamoyl)-2- brengst ff~\ „ /“OH hydroxy-benzoëzuur 0 (M-1) 76 5-(4-benzyloxy- 58% op- fenylsulfamoyl)-2- brengst v V—v /r—λ. 9 /=\ methoxy-benzoëzuur MS: \=/ H ö CHS 411.6 (M-1) 1028519 127
Vb. Chemische structuur Chemische naam Gegevens 77 2-ethoxy-5-(4'- 88% op- o V-oh trifluormethoxy- brengst difenyl-4-ylsulfamoyl) -F 0 wc benzoëzuur <M-1) 78 3-(4-benzyloxy- 60% op- o y q fenylsulfamoyl)- brengst U \—. r—\ ft Γ=\ benzoëzuur
Wo-( >-fj-S—MS: o 381.6 (M-1) 79 3-[4-(4-trifluormethyl- 49% op- benzylsulfanyl)- brengst _ o F, λ—^ u_c fenylsulfamoyl]- SH0~K"^”0 benZOë2UUr 466.3 ° (M-1) 80 3-[4-(5-methyl- 12% op- 0 benzooxazool-2-yl)- brengst /YVTWl-O1 ' - H J Yj' benzoëzuur 409.o ^ (M+1) 81 3-[4-(6-methyl- 17% op-
0K
benzothiazool-2-yl)- brengst *XX>-0-irfO fenylsul,amoyl 425.1 (M+1) 1028519 128
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 82 2-ethyl-5-[4-(2- 27% op-
OH
7 tnf luormethoxy- brengst benzylsulfanyl) - Π H MS:498.3 ö Γ fenylsulfamoyl] - f^^"f benzoëzuur
Voorbeeld_83:_2-methyl-5- [4- (4-trif luormethyl- benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur-methylester 5 °Vo/CH’ 10 een oplossing van natriumbicarbonaat (667 mg, 7,94 mmol) in 4,5 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 4-(4-trifluormethyl-benzylsulfanyl)-fenylamine (750 15 mg, 2,65 mmol) en 5-chloorsulfanyl-2-methyl-benzoëzuur- methylester (855 mg, 3,44 mmol) in 14 ml aceton en het verkregen mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende de nacht. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met 50 ml chloroform en achtereenvolgens gewassen met een 20 en waterige zoutzuuroplossing (2x 50 ml), water (50 ml) een pekel (40 ml). De chloroformoplossing werd gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en geconcentreerd onder verlaagde druk tot een bruinachtige olie (1,59 g) . Het ruwe product werd gezuiverd met flashkolomchromatografie (sili-25 cagel, 40 g) , waarbij werd geëlueerd met 8:2 hex- aan/ethylacetaat zodat een geelachtige olie (1,3 g) werd verkregen. Tritureren van de olie in 5 ml van een mengsel van 98:2 hexaan/diethylether en filtratie van de verkregen 1028519 129 vaste stof gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (1,13 g, 86% opbrengst). MS: 480,2 (M-l)
De titelverbindingen van voorbeelden 84-153 werden 5 bereid met procedures analoog aan voorbeeld 83 uit geschikte uitgangsmaterialen en worden getoond in de volgende tabel.
Vb. Chemische structuur__Chemische naam_Gegevens 84 CHj 5-[4-(difenyl-4-yl- 18% op- °v° J methylsulfanyl)- brengst.
Os I 11^ fenylsulfamoyl]-2-'5$^ MS:
l^\jm methyl-benzoëzuur- S02JZ
methylester (M*1) 85 ρς 5-{4-(2- (4-chloor- 8% op- fenyl)-thiazool-5- brengst o / ylmethylsulfanyl) - MS:
''ψ H
fenylsulfamoyl)-2 - 545,1 °T 1 fV” (M-1) methyl-benzoëzuur- methylester 86 ch, i 2-methyl-5- [4- 10% op- T (chinoline-2- brengst Γ|| ylmethylsulfanyl)- MS; _ fenylsulfamoyl]- 478-2 rv . , (m+1) benzoëzuur-methylester 87 2-methyl-5-[4-(5-fenyl- 55% op- o, Γ* y~~° [1,2,4] oxadiazool-1- brengst n CHs MS: ^ ° fenylsulfamoyl]- 496-2 sAs5/ m (M+1) ζ \ benzoëzuur-methylester ty 1028519
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 130 88 CH. 5-[4-(4-fluor- 67% op- O / + benzylsulfanyl) - brengst O fenylsulfamoyl]-2- 'S <\J MS: ^___. methyl-benzoëzuur- M62 P Jj methylester (M+1) 89 cna 2-methyl-5- [4- 49% op- Λ "y (naftaleen-2- brengst CH, Γ || ylmethylsulfanyl) - ...
MS: jr° fenylsulfamoyl]- 478.2
Jl X benzoëzuur-methylester ^M+1^ OT'5 90 2-methyl-5-[4-(3- 76% op- trifluormethoxy- brengst 0 J' benzylsulfanyl)- MS; (IJ CH, fenylsulfamoyl]- 511.9 benzoëzuur-methylester *M+1^
F
91 2-methyl-5- 70% op- ( [1,1'; 4 ', l"]terfenyl- brengst O-O-O-irK!/-^ w**·**1'- ' '—' 0 benzoëzuur-methylester 4583 (M+1) 92 5- [ (41 -hydroxy-bifenyl- 60% op- 1 5 ^ 4-yl)-propylsulfamoyl] - brengst 2-methyl-benzoëzuur- MS.
° 9 methylester
Jl J CHs , (M+1) ^028519
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 131 93 5— [4— (1H— 41% op-
O CH
'Xq' 3 benzoimidazool-2-yl) - brengst rrH>S-f-0^ fenylsulfamoyl M o '—' methyl-benzoëzuur- 4200
H
methylester ^1) 94 2-methyl-5-(4’-propoxy- 80% op- rii?V'CHs HO ||]· difenyl-4-ylsulfamoyl) - brengst I II ii I benzoëzuur-methylester 0 ? MS: H^ «·3 ° (M-1) 95 2-methyl-5-(2-fenyl- 64% op- <\_0_c benzooxazool-6- brengst O^XW-O-®· ylsulfa"oyl)· '— 0 H β ^—V benzoëzuur-methylester 423.3 (M*1) 96 2-methyl-5-(2-fenyl- 49% op- O benzothiazool-6- brengst ^-τΚΓ'0 ylS“lfan'0y:1, MS: \=J h // benzoëzuur-methylester 439.3 0 (M+1) 97 5-[4-(5-tert-butyl- 50% op- 0 r-o-C benzooxazool-2-yl)- brengst <^oK /=< H3CvAJ^n^\==/ \_/CHs fenylsulfamoyl]-2- MS;
HjC cu methyl-benzoëzuur- 479·5 (M+1) methylester ^ 0 2 S 5 1 9 132
Vb. Chemische structuur Chemische naam__Gegevens 98 5-[4-(3,4-difluor- 83% op- 0 benzylsulfanyl)- brengst _ ft /==/~°~C fenylsulfamoyl]-2- ms: # fj~"f \ #~CH» methyl-benzoëzuur- 462·2 F — 0 (M-1) methylester 99 5-[4-(3,5-bis- 85% op- o •\,F V-o-c trif luormethyl- brengst '(Y-· ^=vJ-0'CH· benzi'isui£*ni'1'- \ ' s~\__y Ho fenylsulfamoyl]-2 - 562.2 F F methyl-benzoëzuur- methylester 100 2-methyl-5-[4-(2- 74% op- F F 0 trifluormethyl- brengst _ ft /=r°‘C benzylsulfanyl)- MS: C °Ηί fenylsulfamoyl]- A9A2 ' —' ^ (M-1) benzoëzuur-methylester 101 5-[4-(3,4-dimethyl- 92% op- o benzylsulfanyl)- brengst /=\ {?_/=\°~^ fenylsulfamoyl]-2- ms ' S~~\ vu n~V/-CH» methyl-benzoëzuur- 454.3 methylester 102 5-[4-(2,4-bis- 88% op- F. / O trif luormethyl- brengst Y-F J— 0-0 F /r~C 9 /=\ benzylsulfanyl)- fV-/ V-\ /^V-KrS-i >-cHa Ύ y MS: F^ '—' s~\ // H ö fenylsulfamoyl]-2- 561.8 methyl-benzoëzuur- *M'1^ methylester 1028519 133
Vb. Chemische structuur_Chemische naam_Gegevens 103 5-[4-(2-chloor-4-fluor- 93% op- o benzylsulfanyl) - brengst P y-o-c // ^ 0 /=( fenylsulfamoyl]-2- F-f _/==s\_NJ-i V—CHS MS: '—' s ffH o ^^ methyl-benzoëzuur- 4779 methylester 104 c, 5-[4-(5,6-difluor- 65% op- 5 benzothiazool-2- brengst o ψ| ylmethylsulfanyl) - ^ p—^~V-S Cl fenylsulfamoyl]-2- *.>·> 1 p/- methyl-benzoëzuur- (M+1) methylester 105 p 5-[4-(5-fluor- 65% op-
Tl J / \ /^X h . benzothiazool-2- brengst '—' ff X ffc ylmethylsulfanyl)- o '—X MS: /=c fenylsulfamoyl]-2 - 503 0 ch3 methyl-benzoëzuur- (M+1) methylester 106 5-(4-(3,5-dimethyl- 93% op- H,c ~ O benzyloxy)- brengst )—, y—o-c ff , O /=\ fenylsulfamoyl]-2- \=J 0—ff y_N_s—/ ch, MS: H c! \—/ H » \ v methyl-benzoëzuur-
HjC O J 438.0 methylester (M-1) 107 5-[4-(4-butoxy- 61% op- VJ benzyloxy)- brengst '^oH0^o_^}-n-I^Q-chjI fenylsulfamoy 1 ] -2- methyl-benzoëzuur- 4B21 methylester (M-1) 1028519 134
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 108 5-[4-(2-chloor-4-fluor- 93% op-
Ci O
r—V-O-c benzyloxy)- brengst fenylsulfamoyl] -2- ^ ° methyl-benzoëzuur- 4620 methylester 109 5-[4-(2,3-difluor- 67% op- benzyloxy)- brengst
C pr O
\_/ V-O-C fenylsulfamoyl]-2- W/^o-^VN-S-^^-cna methyl-benzoëzuur- ^5'.9 ° methylester (M-1) 110 5-[4-(3,5-difluor- 91% op- F. benzyloxy)- brengst w y o—c V y—\ /—9 /=\ fenylsulfamoyl]-2- \=J No_/ Vn-S-( )-CHs MS: p \=/ Η N methyl-benzoëzuur- 4461 methylester (M-1) 111 5-[4-(3,4-difluor- 77% op- 0 benzyloxy)- brengst ΓΛ « /K~°’C fen5'ls“1£8m°y1)-2- '—' <y~CHa methyl-benzoëzuur- 446.2 methylester *M'1^ 112 5-(4-(5,2-difluor- 59% op- benzothiazool-2- brengst ° ?i ylmethylsulfanyv~ MS: fenylsulfamoyl ]-2- 521.0 ^—\ methyl-benzoëzuur- <M+1^
F
methylester 1028519 135
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 113 2-isopropyl-5-[4-(6- 48% op- H ff/=\ F methyl-benzothiazool-2- brengst q/S c yl)-fenylsulfamoyl] - 0' ° benzoë zuur-methylester 481.1 'CH, (M+1) 114 2-methyl-5-[4-(5- 27% op- F p trif luormethyl- brengst /=\ benzothiazool-2- MS: ylmethylsulfanyl) - fenylsulfamoyl]-
'cH
’ benzoëzuur-methylester 115 2-ethyl-5-[4-(6-methyl- 70% op- /==S\H , benzothiazool-2-yl) - brengst fenylsulfamoyl]- MS;
Vro benzoëzuur-methylester 467.1 ° (M+1) chs 116 9H3 2,3-dimethyl-5- [4-(6- 64% op-
Js. Xh r ij methyl-benzothiazool-2- brengst
HO I H
yl)-fenylsulfamoyl]- MS.
O O benzoëzuur-methylester 467.1 n—i I Ct1 (M+1) p'8 h3c 117 9Hs 2,3-dimethyl-5-[4-(3- 60% op-
Js^Ch H0 p || trif luormethyl- brengst benzylsulfanyl) - MS: L Jj M o 510·1 ° ? fenylsulfamoyl]- (M+1) benzoëzuur-methylester f^f 1028519 136
Vb. Chemische structuur Chemische naam__Gegevens 118 5-[4-(4-ethyl- 60% op- HC \ 0 c benzylsulfanyl)- brengst fenylsulfamoyl] -2,3- MS; ° 'CHj dimethyl-benzoëzuur- 470.1 methylester 119 \ o c 5-[2-(4-tert-butyl- 77% op- λ Q /=\ fenyl-benzooxazool-5- brengst Y )=/ Ho yl)-fenylsulfamoyl]-2- MS: methyl-benzoëzuur- 4791 u CHj methylester (M+1) 120 5-[4-(3,5-dimethyl- 97% op- 0 benzylsulfanyl)- brengst
H3C
n /°~C fenylsulfamoyl]-2- \ )—\ ff~\ \ MS: /—' s~\_/h u~\ /yCHi\ methyl-benzoëzuur- 464i
HgC O
methylester (MS-1) 121 5-[4-(4-butoxy- 78% op- o (( benzylsulfanyl)- brengst h1c''v'^n0-£^>-^ _j-\ Ρ_/=γ° fenylsulfamoyl]-2- MS: ~\=/ h V./- methyl-benzoëzuur- 498-2 (M-1) methylester 122 5-[4-(2,3-difluor- 79% op- ? O benzylsulfanyl)- brengst f\-\ λ-* 0 /=(° C fenylsulfamoyl]-2- ' S~\ y— N~S~^\ /)—CH MS: \—/ H ^ v. // Hs methyl-benzoëzuur- 4638 methylester (M+1) 1028519 137
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 123 5-[4-(3,5-difluor- 81% op- P O benzylsulfanyl)- brengst ί? /Κ]0"0 fenylsulfamoyl]-2- ^ s \ / ff methyl-benzoëzuur- 4622 methylester *M'1* 124 2-methyl-5-[4-(5- 98% op- trifluormethylsulfanyl- brengst 4-+-0-Λ j/=C‘ F s ίί I"-CHj fenylsulfamoyl]- MS' 0 528.3 benzoëzuur-methylester 125 ?H3 2-methyl-5-[4-(3- 48% op-
Ho I || trifluormethoxy- brengst fY benzylsulfanyl)- MS; 0 ? fenylsulfamoyl]- 526·0 l* J CY (M+1) j benzoëzuur-methylester
F
126 2-methyl-5-(4' - 74% op- ? 3 trif luormethoxyl- brengst bifenyl-4-ylsulfamoyl- Ö q! fenylsulfamoyl)- 480.0 p CF benzoëzuur-methylester
Pn^O
F
127 5-[2-(4-tert-butyl- 67% op- \ 0 c fenyl)-benzooxazool-5- brengst J ylsulf“oy1! -2-etby1- MS:
Crl, π it >—/ Cl· benzoëzuur-methylester 493.4 (M+1) 1028519 138
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 128 2-ethyl-5-[4-(4- 56% op- o trifluormethoxy- brengst ρ4-ο-/>λ /=\ ff /=\ ' benzylsulfanyD- Ms· \—/ H 0 'C(. fenylsulfamoyl] - 5242 benzoëzuur-methylester ^ 129 2-ethyl-5-[2-(4- 40% op- p 0 trifluormethoxy-fenyl)- brengst o j—/° C benzooxazool-2- MS:
h ylsulfamoylJ - S1J
benzoëzuur-methylester (M+1) 130 91- 2-ethyl-5- {4 ’ — 21% op- H0 [^(1 trif luormethoxy- brengst bifenyl-4-ylsulfamoyl] - MS48 p ° ? benzoëzuur-methylester oo 131 2-isopropyl-5-[4-(4- 62% op- j trifluormethoxy- brengst "4-O-O"' /"Υ. -Sben2ylSUl£anyl- M* F S~\_/~h 'CH‘ fenylsulfamoyl]- S3B.2 benzoëzuur-methylester 132 2-methyl-5-[2-(4- 63% op- Ψ F o / trifluormethoxyfenyl- brengst ff /=\ benzooxazool-5-yl)- \=^νΛ^Κ^-\>-οη3 ms.
o fenylsulfamoyl]- 507.2 benzoëzuur-methylester (M+1) ____ 1028519
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 139 133 2-ethyl-5- [4- 35% op- 0 c (chinolme-2- brengst fenylsulfamoyl]- 4833 benzoëzuur-methylester (M+1) 134 2-isopropyl-5-[4- 55% op- 0 c (chinoline-2- brengst Ι^ΥΊ ƒ"* « /-Ö” ylmethylsulfanyl)- MS; /~h fenylsulfamoyl]- 507.1 benzoëzuur-methylester 135 2-ethyl-5-[2-(4- 52% op- 0 c trifluormethylfenyl- brengst , b-n“oi,ai001-5- ° ylsulfamoyl] - 505 3 benzoëzuur-methylester (M+1) 136 2-methyl-5-[2-(4- 93% op- 0 c trifluormethylfenyl- brengst F\ /°'^^\ o /z=(0 benzooxazool-5-yl)- F7A^vnJ<JLn-|-h(_}-ch3 fenylsulfamoyi;,_ ^ benzoëzuur-methylester (m-1) 137 5-(4- 79% op- cyclohexylmethylsulfa- brengst nyl-fenylsulfamoyl)-2- /'''s/'^g/^/ O O methyl-benzoëzuur- 434.0 a methylester <“*’> 1028510 140
Vb. Chemische structuur Chemische naam__Gegevens 138 5-(4- 81% op- cyclobutylmethylsulfa- brengst
H O I I
nyl-fenylsulfamoyl)-2- Mg O o O methyl-benzoëzuur- 406.1 CT methylester (M+1) 139 2-isopropyl-5-[4-(5- 31% op- 0. /c methyl-benzooxazool-2- brengst y—o /—». ft /=\ PH yl) -fenylsulfamoyl]- [ F 1 MS; H H o '—' °Η benzoëzuur-methylester 4654 (M+1) 140 2-isopropyl-5-[4-(3- 46% op- o methyl-benzooxazool-2- brengst F~V—^ /=\ o /=\ pH yl) -fenylsulfamoyl] - r 0/ / s—H \_y 'ch benzoëzuur-methylester 530.3 F (M-1) ! _ — — — — . - — . - — i 141 2-ethyl-5-[4 - (3- 42% op- \_o_ci trif luormethoxy- brengst \ 7—\ /ss=\ , benzylsulfanyl)- s-Xj-ü~1\J^ch MS: f-ή—ο υ fenylsulfamoyl]- 524.3 benzoëzuur-methylester 142 2-ethyl-5-(41-propoxy- 46% op- 0 bifenyl-4-ylsulfamoyl]- brengst V-o-c „ _ , /—* g /=< benzoëzuur-methylester *-~Κ>ΟτγΚΚ 0 , 452.4 (M-1) LJ_^__ 1028519 141
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 143 2-isopropyl-5-(4'- 61% op- o / propoxy-bifenyl-4- brengst '—' H ö '—' ci benzoëzuur-methylester 466.4 (M-1) 144 5-[2-(4-tert-butyl- 72% op-
o /C
fenyl)-benzooxazool-5- brengst
rP-irfO-C
· isopropyl-benzoëzuur- 3 methylester (M-1) H3C ch, 145 2-methyl-5-[2-(5- 98% op- methyl-2-fenyl-oxazool- brengst w“VC^G^ ° 5-ylsulf amoyl ] - ^ benzoëzuur-methylester (m+1) 146 2-ethyl-5-[2-(5-methyl- 52% op- o \_o—c 2-fenyl-oxazool-4- brengst o^chs ylmethyl) -benzofuran-5- yi-af-oyil- Γ.
benzoëzuur-methylester (M+1) 147 2-isopropyl-5-[2-(4- 55% op- F *\-ο/£ trifluormethoxy-fenyl) - brengst ^ ] 0—\ / ft /=\ F' benzooxazool-5- I W MS: 0 η ylsulfamoyl] - 535.3 benzoëzuur-methylester (M+1) 1028519 142
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 148 5-(4-broom- 79% op-
CH
_.chj fenylsulfamoyl)-2- brengst .—. o / \_/ methyl-benzoëzuur- ", „ ** \ / ïï methylester 531.4 (M*1) 149 2-ethyl-5-[4-(2- 37% op- trifluormethoxy- brengst \ J /“‘“Χ benzylsulfanyl) - N==v.0 s—\ ff\ ƒ CHa
V'F H o fenylsulfamoyl]- MS
/> 526.3 benzoëzuur-methylester ^M+1j 150 5-[4-(5-cyclohexyl- 95% op-
O
V-o-C [1,3,4]oxadiazool-2- brengst MS: 0 methyl-benzoëzuur- 4561 methylester (M+1) 151 2-methyl-5-[4-(4- 36% op- 0 trifluormethoxy- brengst «1/=0 f 0 wh!TS^LrCB· fenylsulfamoyl]- “* 494.9 benzoëzuur-methylester (M-i) 1028519 143
Voorbeeld 152: 2, 3-dimethyl-5-[4-(4-trifluormethyl-benzyl-sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur-methylester 5 - ij** 0 CH, 10 41% opbrengst . 'Η NMR(400MHz, CD,CI):.82.31 (ε, 3H).2.48 (s.3H). 3.88(8, 3H),4.01 (S. 2H), 6.95 (d, 2H), 7.08 (d. 2H). 7.16 (d. 2H), 7.21 (d. 2H). 7.61 (S. 1H), 8.04 (6.1H).
15 Voorbeeld 153: 5-[4-(lH-benzoimidazool-2-yl)-fenylsulfa- moyl]-2-isopropyl-benzoëzuur-methylester 20 o /π» a!K>rKKH‘ 25 41% opbrengst. ’HNMR(400MHz,CDsCl):.61.16(d,6H),3.67(m,1H),3.83(s,3H).7.11 (d.2H), 723 (c. 2H), 7.42 (d. 1H). 7.61 (c, 2H), 7.85 (e, 3H). 823 (d. 1H).
J
1028519 144
Voorbeeld 154: 5-(4l-butoxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-2-me- thyl-benzoëzuur-methylester 5 0 ?
Een mengsel van 4-butylbenzeenboronzuur (174 mg, 10 0, 975 mmol) , 5- (4-broomfenylsulfamoyl)*2-methyl-benzoë-
Ozuur-methylester (150 mg, 0,39 mmol), dichloor[1,1'-bis (difenylfosfino)ferroceen]palladium(II)dichloormethaan-adduct (16 mg, 0,019 mmol) en kaliumcarbonaat (0,39 ml van een 2 M waterige oplossing, 0,78 mmol) in 15 ml 1,4-15 dioxaan werd verwarmd bij reflux onder stikstof gedurende 20 uur. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 80 ml water en geëxtraheerd met 2x 70 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden gewassen met 60 ml pekel, gedroogd boven watervrij na-20 triumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het ruwe product werd gezuiverd met flashkolomchromatografie (silicagel, 15 g) , waarbij werd geëlueerd met 6:1 hexaan/ethylacetaat zodat de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (109 mg, 66% opbrengst).
25 MS: 422,1 (M-l)
De titelverbindingen van voorbeelden 155-173 werden bereid met procedures analoog aan voorbeeld 154 uit geschikte uitgangsmaterialen en de resultaten worden hieron-30 der getoond.
Vb. Chemische structuur Chemische naam__Gegevens 1028519 145
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 155 2-methyl-5-(4- 50% op- | II (naf taleen-l-yl- brengst fenylsulfamoyl) - MS: II | II I 4160 k. O O benzoëzuur-methylester jfj CH, «“’> 156 5- (3', 5' -bis- 80% op- HO I IJ trifluormethyl-bifenyl- brengst |/F | II Γ 4-ylsulfamoyl)-2- MS;
O O
h Jj T * methyl-benzoëzuur- S01·9 (M-1) j methylester
F'^F
157 5- (41-tert-butoxy- 14% op- bifenyl-4-ylsulfamoyl) - brengst ^LJI ^ O 2-methyl-benzoëzuur- Ms.
h3c JL J methylester 422-0 H3C—(M-1) ch3 158 2-methyl-5- (4- 43% op-
FjC>^jT ||^q (naftaleen-2-yl- brengst | || j? fenylsulfamoyl)- JJ O O MS: η T T benzoëzuur-methylester 416.0 3 (M-i) 159 2-methyl-5-(4’- 78% op- j^q Γ jT trifluormethyl-bifenyl- brengst ^ 4-ylsulfamoyl) _ ^ O O benzoëzuur-methylester 434.0 FSjl^J CH3 (M-1)
F
1028519 146
Vb. Chemische structuur Chemische naam__Gegevens 160 5-{4'-ethylsulfanyl- 85% op- 3 bifenyl-4-ylsulfamoyl)- brengst 2-methyl-benzoëzuur- Γ T ïï T MS: 0 9 methylester 426.0 ___ il 'j CHa (M-1) 161 2-methyl-5-(3'- 63% op- ... Q |_| ’ trifluormethyl-bifenyl- brengst 4-ylsulfamoyl)- o o - MS.
fi Λu benzoëzuur-methylester CH» 434.0 F-ΓΓ (M-1)
F'^^F
162 5-(4-benzo[b]thiofeen- 70% op-
Ho f ff j 2-yl-fenylsulfamoyl)-2- brengst | methyl-benzoëzuur- ] || Π Γ MS: O O | methylester 422 0 S CH3 I (M-1) 163 5-(31,51-dichloor- 99% op- ^ 0 Γ |j ^ bifenyl-4-ylsulfamoyl) - brengst 2-methyl-benzoëzuur- I II I MS: 436 0 γ : methylester (M.n) |lj ch3 !
Cl 164 rM 5-(4’-benzyloxy- 17% op-
<^Y
bifenyl-4-ylsulfamoyl) - brengst ^ ^ 2-methyl-benzoëzuur- MS.
J' JJ CHa methylester *72.3 (M-1) 1028519 147
Vb. Chemische structuur Chemische naam Gegevens 165 5-(2’,4’-dichloor- 95% op- fi^vV''CH3 l_l q I bifenyl-4-ylsulfamoyl) - brengst .NO' JK^i.0 S 2-methyl-benzoëzuur- Λ LI ! I : „ , MS: [I I CH, 435‘9 , (M-1) 166 ru 2-methyl-5-(2’- 73% op- HO I 1 methylsulfanyl-bifenyl- brengst ! γ jj jj ; 4-ylsulfamoyl)-
Jj O O — I benzoëzuur-methylester MS: · CH3 412.3 (M-1)
CHS
167 ou , 2-methyl-5-(476% op- 3 : HI- II q' trifluormethoxy- brengst u | bifenyl-4-ylsulfamoyl)- O O ! MS; F Λ i.u ! benzoëzuur-methylester I || I υΜ3 ! 450.2 F^TO'^^ (M-1) F i 168 ru 2-methyl-5-(2'- 95% op- r^Y 3 HO tnfluormethyl-bifenyl- brengst I II Μ I 4-ylsulfamoyD- /5. A, JJ 0 0; MS' ji — I benzoëzuur-methylester 434.3 CHs ; (M-1)
F F
169 f^^r^CH 2-ethyl-5-(4'- 81% op- trif luormethyl-bifenyl- brengst I IJ η JL 4-ylsulfamoyl)- .
0 l ; IMS: F [| I CH3 benzoëzuur-methylester 443.3 f (Μ-Ί)
F
1028519 148
Vb. Chemische structuur Chemische naam__Gegevens 170 5-(4'-butyl-bifenyl-4- 72% op- HO CH’ ylsulfamoyl)-2-ethyl- brengst [ |T π I benzoëzuur-methylester 0 MS: ί T CH» , 436.3 h,c^ y^y (M-1) 171 5-(4'-tert-butyl- 72% op- bifenyl-4-ylsulfamoyl) - brengst
Ijl i 2-ethyl-benzoëzuur- y^y^y o o : J' _ MS.
Hsc I J CH3 methylester 438.2 (M+1) ch3 172 CH ; 2-isopropylyl-5-(4'- 39% op- yy^y^CH 1 trif luormethoxy- brengst i bifenyl-4-ylsulfamoyl) - MS.
O <j) | benzoëzuur-methylester 492.0 , Ι fJ CHj ΐ (M-1) 173 2-methyl-5- 58% op- O ^Hj ([1,1';4',l"]terfenyl- brengst \ / \—/ \=/ H ^ benzoëzuur-methylester 458.3 (M+1) 1028519 149
Voorbeeld 174: 2-methyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 10 Een oplossing van 1,0 N waterig natriumhydroxide (9,1 ml, 9,16 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-methyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl] -benzoëzuur-methylester (1,13 g, 2,29 mmol) in 100 ml methanol en de verkregen oplossing werd vervolgens ge- 15 koeld tot kamertemperatuur en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd geroerd in 1,0 N waterige zoutzuuroplossing (25 ml) en gefiltreerd zodat de titel-verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (1,03 g, 04% opbrengst) . ms:4M-2(m-i);'hnmr(4oomhz.0^00):^2.49(5.314),4.04(8.2^,6.96(0.28), 20 7·1 *d’ 2H17·29 (m·2H).7-33 (d. 1H), 7.47 (m. 3H), 7.94 (b, 1H).
25 De titelverbindingen van voorbeelden 175-258 werden bereid met procedures analoog aan voorbeeld 174 uit geschikte uitgangsmaterialen.
102851»
Voorbeeld 175: 5-[4-(bifenyl-4-ylmethylsulfanyl)-fenylsul- famoyl]-2-methyl-benzoëzuur 150 10 3 0 % opb r e n g S t . MS; 4ββ-2 (M-1); 'H NMR <400 MHz, CD,OD): .82.48 (e. 3H). 4.15 (s. 2H), 6.00 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (m. 3H), 7.43 <m. 3H), 7.52 (m. 2H). 7.61 <m. 2H). 7.70 (m. 1H). 8.16 (d, 1H).
15
Voorbeeld_17 6:_5 - {4 - [ 2 - (4-chloor-fenyl) -thiazool-5- ylmethylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 20
°^OH
o-XrCH· “'CVr-a- 25 99% opbrengst . MS: 52Θ.0(M-1); ’H NMR (400MHz, CDjOD):.62.60(s,3H),4.15(s,2H),6.99 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.3-7.5 (c, 5H). 7.87 (d. 2H), 8.27 (d. 1H).
30 1028519
Voorbeeld 177: 2-methvl-5-[4-(chinoline-2-ylmethylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 151 5 ΟγΟΗ cjr f-o
N
αχε 56% opbrengst. ms: 465.2 (m+i );’hnmr(4oomhz,cd3Öd): .62.59 (s,3H), 4.29 (s,2H), 6.85 (d, 2 5 2H), 7.18 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.41 (d. 1H), 7.56(m, 1H), 7.64 (d. 1H), 7.73 <rr, 1H), 7.68 (c, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
Voorbeeld 178: 2-methyl-5-f4-(5-fenyl-[1,2,4]oxadiazool-3-20 ylmethylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur o.
V-OH
25 30 85% opbrengst. MS: 481 .0(M-1):1HNMR(400MHz.DMSO-De): .82.51 (s.3H),4J8(s.2H), 7.02 .
(d. 2H). 7.31 (d. 2H), 7.43 (d. 1H). 7.61 (m. 2H). 7.70 (m. 2H). 8.04 (m. 2H). 8.19 (s. 1H).
1028519
Voorbeeld 179: 5-[4-(4-fluor-benzylsulfanyl)-fenylsulfa- moyl]-2-methyl-benzoëzuur 152 c o
5 ^OH
10 85% opbrengst . MS: 430.0 (M-Vl’HNMR (400 MHz, DMSO-D,): .82.53 (s, 3H). 4.08(s. 2H). 7.01 1 5 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.46 (d, 1H). 7.71 (m. 1H), 8.17 (d. 1H).
Voorbeeld 180: 2-methyl-5-[4-(naftaleen-2-ylmethylsul- 20 fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur °γ°Η rrCHi 25
jyNH
OXs 30 82% opbrengst. ms:462.o(m*d;’hnmr(4oomhz.dmso-d6): 52.49(s,3H).4.27<s.2H).6.97 (d, 2H), 7.21 (m, 2H). 7.39 (m. 2H). 7.46 (m, 2H). 7.68 (m, 1H). 7.72-7.87 (m, 4H), 8.18 (d.
1H).
35 1028519
Voorbeeld 181: 2-methyl-5-[4-(3-trifluormethoxy-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 153
O OH
F^O
10 74% opbrengst. mS;496.3(M*i);’hnmr(400mhz,dmso-d6): .82.49(s,3H),4.15(s,2H),6.97 15 (m, 2H), 7.19 (C. 5H), 7.33 (m, 1H). 7.44 (d, 1H), 7.71 (m. 1H). 8.17 (d. 1H).
Voorbeeld 182: 2-methyl-5-(4-(naftaleen-l-yl-fenylsulfa- 20 moyl)-benzoëzuur η γτ\^ύ°
„ r Ö OH
25 Y
30 6 9 % opbrengst. MS: 416.0 (M-1); ’H NMR (400 MHz, DMSO-D6): .82.49 <s. 3H), 7.22 (d, 2H). 7.34 (m. 3H), 7.48 (m. 4H). 7.67 (d. 1H). 7.91 (m, 3H), 8.23 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 183:_5-(31,5'-bis-trifluormethyl-bifenyl-4- ylsulfamoyl)-2-methyl-benzoëzuur 154 ,, rr-v0?
o OH
io r^F
8 1 % opbrengst. MS: 501.9 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDsOD): .62.59 (s, 3H), 7.27 (m, 2H). 7.40 (d, 5 1H), 7.59 (m, 2H), 7.80 (d. 1H), 7.82 (d, 1H), 8.08 (s. 2H). 8.35 <d, 1H).
Voorbeeld 184: 2-methyl-5-(4-naftaleen-2-yl-fenylsulfa- 20 moyl)-benzoëzuur h° j^yCH3
o OH
25 f T j 30 65% opbrengst . MS'416.0 (M-1);’HNMR (400 MHz. DMSO-D6): .82.53 <s.3H), 7.21 (d.2H).7.49 (m. 3H), 7.70 (d. 2H). 7.75 (m. 1H). 7.81 (m. 1H). 7.92 (m. 2H), 8.11 (s. 1H), 8.24 (d, 1H).
35 1028519
Voorbeeld 185: 2-methyl-5-(41-trifluormethyl-bifenyl-4- ylsulfamoyl)-benzoëzuur 155 5 Ho
Ö OH
F
10 81% Opbrengst. MS:434.0^1);1HNMR(400MH2.DMSO-D»):.82.53(s.3H),7.20(m.2H),7.49 15 (d. 1H), 7.63 (d. 2H). 7.72-7.84 (nu. 5H). 8.24 (d. 1H).
Voorbeeld 186: 5-(41-ethylsulfanyl-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-20 2-methyl-benzoëzuur h° rr
2 5 Ö OH
H3c^s'A^ 30 79% opbrengst, ms:426.0<m-i); 1hnmr(400mhz,dmso-d6):,S1.22(t.3H).2.53(s.3H),2.98 (q. 2H), 7.15 (d. 2H), 7.32 (d. 2H). 7.51 (m. 5H), 7.79 (m. 1H). 8.22 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 187: 5-[4-(lH-benzoimidazool-2-yl)-fenylsulfa- moyl]-2-methyl-benzoëzuur 156 O.
'^-OH
H
10 94% opbrengst. MS: 408.2 (M+1); 'Η NMR (400 MHz, CD3OD): 62.60 (s, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.59 (m, 2H). 7.76 (m. 2H). 7.92 (m.1 H). 8.00 (m, 2H). 8.40 (d, 1H).
15 Voorbeeld 188: 2-methyl-5-(31-trifluormethyl-bifenyl-4- ylsulfamoyl)-benzoëzuur ho nr 2c
ZU O OH
25 43% opbrengst . MS: 434.0(M-1): ή NMR (400 MHz. DMSO-De): ¢2.53 (8.3H), 7.19 (d. 2H). 7.48 (d. 1H), 7.64 (c. 4H), 7.81 (m. 1H). 7.88 (c. 2H). B.23 (d. 1H).
30 1028519 157
Voorbeeld 189: 5-(4-benzo[b]thiofeen-2-yl-fenylsulfamoyl)-2-methyl-benzoëzuur 5 h° rrCH·
6 OH
/~y-8 10 80% opbrengst. ms:422.0(m-i);’hnmr(40omhz,dmso-d6): .62.53(8,3^,7.18^,2^,7.33 15 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (S, 1H), 7.80 (m, 2H). 7.92 (m, 1H), 8.23 <d, 1H).
Voorbeeld 190: 5-(4'-benzyloxy-bifenyl-4-ylsulfamoyl)-2- 20 methyl-benzoëzuur
O OH
u 30 7 4 % opbrengst . MS. 472.3 (M-1): 'Η NMR (400 MHz. DMSO-D,): .62.52 (s, 3H), 5.11 (s. 2H), 7.03 (m, 2H), 7.12 (d. 2H). 7.28-7.52 (c. 10 H). 7.78 (m. 1H). 8.21 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 191: 2-methyl-5-(4'-propoxy-bifenyl-4-ylsul- famoyl)-benzoëzuur 158 5
° °H
10 61% opbrengst. Ή nmr(4oomhz,dmso-d6):δθ.95(t,3H).u(m,2H),2.52<s,3H).3.91 (t.
2H). 6.93 (d, 2H), 7.11 (d. 2H), 7.47 (d. 5H). 7.77 (d. 1H). 8.31 (β. 1H).
15
Voorbeeld 192: 2-methyl-5-(21-methylsulfanyl-bifenyl-4- ylsulfamoyl)-benzoëzuur 20 ö oh 25 CH3 f 30 8 7 % opbrengs t. MS.412.3 (m-i): ’h nmr <400 mhz, dmso-ds):<62.4b <s 3H), 2.54 (s. sh). 7.06- 7.17 (C. 4H), 7.17-7.34 (c. 4H). 7.48 (d. 1H). 7.81 (m. 1H). 8.22 (d. 1H).
1028519
Voorbeeld 193: 2-methyl-5-(41-trifluormethoxy-bifenyl-4- ylsulfamoyl)-benzoëzuur 159 5
P Ö OH
10 69% opbrengst . MS:450^(M-1);1HNMR(400MHz, DMSO-D*):.82.48(S.3H), 7.17(d, 2H),7.38 2 5 (d. 2H), 7.48 (d, 1H). 7.56 (d, 2H). 7.68 (d, 2H), 7.80 (m. 1H), 8.22 (d. 1H).
Voorbeeld 194: 2-methyl-5-(21-trifluormethyl-bifenyl-4- 20 ylsulfamoyl)-benzoëzuur h° rr
25 rr^ ° 0H
^^V'F
ff 30 64% Opbrengst . MS: 434.3 (M-1);’HNMR (400 MHz, DMSO-De):.SÖOD(s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.30 (d. 1H), 7.48 (d. 1H). 7.55 (m, 1HJ. 7.65 <m, 1H). 7.78 (m. 2H). 8.20 (d. 1H), 7.78 (d, 2H).
35 1028519
Voorbeeld 195: 2-ethyl-5-(41-trifluormethyl-bifenyl-4- ylsulfamoyl)-benzoëzuur 160 ° ^
FijJU
F
10 9 0 % opbrengst. MS: 448.3 (M-1); 'H NMR (400 MHz, CDjOD): .81 .19 (t. 3H), 3.01 (q. 2H), 7.23 (d, ^ ^ 2H)i 7.43 (d, 1H), 7.5é (d. 2H), 7.68 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.82 (m. 1H). 8.28 (d. 1H).
Voorbeeld 196: 2-methyl-5-(2 — fenyl-benzooxazool-G-ylsulfa- 20 moyl)-benzoëzuur 25 0 30 85% opbrengst MS; 409.3 (M+1); 'Η NMR (400 MHz, CD3OD):.62.58 (s, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.38 (d. 1H). 7.5-7.6 (c, 5H), 7.75 8.18 (m, 2H), 8.29 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 197: 2-methyl-5-(2-fenyl-benzothiazool-6-ylsul- famoyl)-benzoëzuur 161 o
5 _ m .. /~OH
fY^Y\ v={_ 10 93% opbrengst . MS:425.3 (M+1);Vf NMR (400 MHz, CDjOD):.82.58 (s.3H), 7.23 7.38 (d, 1H), 7.51 (c, 3H), 7.76 (c, 2H), 7.85 (d. 1H). 8.04 (c. 2H). 8.30 (d. 1H).
15
Voorbeeld 198:_5-[4-(5-tert-butyl-benzooxazool-2-yl)- fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 20 o
ƒ—OH
nsc CHj 25 62% opbrengst . MS:465.4 (M+1);'Η NMR (400MHz, CD3OD):.51.38(S,9H),2.59(S.3H),7.31 (m. 2H), 7.42 (d. 1H), 7.46 (d. 1H), 7.49 d. 1H). 7.53 <d, 1H), 7.69 (d. 1H). 7.85 (m. 1H).
30 ! I 1 1028519 i
Voorbeeld 199: 5-[4-(3,4-difluor-benzylsulfanyl)-fenyl- sulfamoyl]-2-methyl-benzoë2uur 162 5 9Λ? 10 77% opbrengst. MS:448.2 (M-1);’H NMR(400MHz,CD3OD).\52.61 (s,3H),3.98 (s,2H), 6.89 (C, 25 1H), 6.97-7.12 (c, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.38 (d, 1H),7.69 (m, 1H), 8.27 (d, 1H).
Voorbeeld 200: 5-[4-(31,51-bis-trifluormethyl-benzylsul- 20 fanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur v 25
F F
30 80% opbrengst. ms:548j?(m-i);1hnmr(4oomhz.00,00):62.61(8.3^.7.02(111.2^.7.16 (m. 2H). 7.37 (d, 1H). 7.71 (m. 2H). 8.30 (d, 1H).
35 1028519
Voorbeeld 201: 2-methyl-5-[4-(2-trifluormethyl-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 163 5 JA Vqh 10 8 6% opbrengst . MS:4B0.2(M-1);’HNMR(400MHz, CDjOD):.82.62 (s. 3H), 4.15 (s, 2H), 7.02 ^ ^ (m^H), 7.14-7.25 (c, 3H), 7.34-7.42 (c. 3H). 7.61 (m, 1H), 7.73 (m. 1H), 8.29 (d, 1H).
Voorbeeld 202: 5-[4-(3,4-dimethyl-benzylsulfanyl)-fenyl- 20 sulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur
Q
'V-OH
25 \ψ 30 85% opbrengst, ms:439.9(M-i); ’hnmr (400 mhz. cd,od):ris(s.sh).2.19(3,3H),2.61(5.
3H), 3.94 (s, 2H), 6.83(d, 1H). 6.95 (c. 2H). 6.98 (m. 2H), 7.14 (m, 2H). 7.38 (d. 1H),7.70 (m.
1H), 8.28 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 203: 5-[4-(2,4-bis-trifluormethyl-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 164
5 F O
't*ö^s-Q-jrt-O-0"· 10 80% opbrengst. MS:s48·1 <M-1 *’HNMR(40°MHz'CD3°D):6261 (s·3H>·4,21 (s‘2H)'7-04(m’ 2H), 7.19 (m, 2H), 7.39 (m. 2H). 7.67 (d, 1H), 7.74 (m, 1H). 7.87 (β, 1H>. 8.28 (d, 1H).
15 20 Voorbeeld 204: 5-[4-(2-chloor-4-fluor-benzylsulfanyl)- fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur o.
α —OH
s \y // H O — 30 84% opbrengst. MS 464,0 (M-l) 1028519
Voorbeeld 205: 5-[4-(5,6-difluormethyl-benzothiazool-2- ylmethylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 165
O OH
/ F-fj-S
F
10 49% opbrengst. MS; SQ70 IH NMR (400 MH2, CD3OD): .82.58 (s, 3H), 4.46 (s, 2H). 7.01 (d, 15 2H). 7.29 (m. 3H), 7.70 (m. 2H), 7.85 (m, 1H), 8.26 (d, 1H).
Voorbeeld 206: 5-[4-(5-fluor-benzothiazool-2-ylmethyl- 20 sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 25
HO
30 80% opbrengst. MS: 4β9.1 (M+1); ’h NMR (400 MHz, CDjOD): .82.58 (s, 3H), 4.47 (s. 2H), 7.02 (m, 2H), 7.21 (m. 1H). 7.28 (c, 3H). 7.55 (m. 1H). 7.65 (m, 1H). 7.89 (m, 1H). 8.27 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 207; 5-[4-(3,4-dimethyl-benzyloxy)-fenylsulfa- moyl]-2-methyl-benzoëzuur 166 5 "Λ-. Vo«
H,C H0 W
10 87% Opbrengst. MS: 424.2 (M-1); 'H NMR (400 MHz, CDjOD): 82.28 (β, 6H), 2.60 (ε, 3H), 4.90 (s, -L 5 2H), 6.83 <m. 2H). 6.95 (c. 5H). 7.35 (d. 1H). 7.62 (m. 1H). 8.22 (d. 1H).
Voorbeeld 208: 5-[4-(4-butoxy-benzyloxy)-fenylsulfamoyl]-2-20 methyl-benzoëzuur 25 30 88% opbrengst . ms: 468.1 (M-1); 'Η NMR (400 MHz, CD3OD): .80.98(s,3H), 1.50(m,2H), 1.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.96 (t. 2H), 4.90 (s. 2H). 6.83 (d, 2H), 6.88 (d. 2H), 6.95 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.35 (d. 1H), 7.62 (m, 1H), 8.21 (d, 1H).
35 1028519
Voorbeeld 209: 5-[4-(2-chloor-4-fluor-benzyloxy)-fenylsul- famoyl]-2-methyl-benzoëzuur 167
Cl O ^ 10 84% opbrengst . MS:448.0 (M-1);’HNMR (400 MHz. CDjOD):.82.60(s.3H),5.05(8.2H),6.86(m.
15 2H), 6.98 (m. 2H). 7.08 (m. 1H). 7.25 (m. 1H). 7.36 (d, 1H). 7.53 (m. 1H). 7.84 (m. 1H), 8.21 (d. 1H).
Voorbeeld 210: 5-[4-(2,3-difluormethyl-benzyloxy)-fenyl- 20 sulfamoyl]“2-methyl-benzoëzuur 25 ° 30 82% opbrengst. ms: 432.2 (m-i);’hnmr(4oomhz,00300):.52.60(8.3^,5.08(8.2^.6.87(111.
2H), 6.99 (ΓΤ), 2H). 7.17 (C. 1H). 7.24 (c. 2H). 7.36 (d, 1H), 7.64 (m, 1H). 8.22 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 211: 5-[4-(3,5-difluormethyl-benzyloxy)-fenyl- sulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 168
F V
5 Ö-'-AV
F '- O
10 56% opbrengst. MS.4322(m-i);’hnmr(400mhz,cdjOD):.82.60(s.SM).5.02(s.2H).6 86({ 15 3H), 6.99 (c. 4H), 7.36 (d. 1H). 7.63 (m, 1H), 8.22 (d. 1H).
Voorbeeld 212: 5-[4-(3,4-difluormethyl-benzyloxy)-fenyl- 20 sulfamoyl]-2-methyl-benzoë2uur °-χ=Γΰ-?>-\_Γ0Η> 25 " '—' H o N—' 30 82% opbrengst . MS: 432.2 (M-1); Ή NMR (400 MHz, CDjOD): .62.60 <s,3H), 4.97 (s,2H), 6.85 (c.
2H), 6.97 (c, 2H), 7.17-7.38 (c, 4H), 7.63 (m, 1H), 8.21 (d. 1H).
35 102 8 5 19
Voorbeeld 213: 5-[4-(5,7-difluormethyl-ben2Qthiazool-2- ylmethylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 169
S
F
10 19% opbrengst. MS:507.0(M+1);’HNMR(400MHz,CDjOD):.62.47(s.3H),4.49<s.
2 5 2H). 7.12 (m, 2H), 7.26 (m. 2H). 7.46 (c, 2H). 7.97 (d. 1H).
Voorbeeld 214: 2-isopropyl-5-[4-(6-roethyl-benzothiazool-2- 20 yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur
HO
25 30 84% opbrengst. MS: 467.1 (M+1); ’H NMR (400 MHz, CDjOD): .51.21 (d. 6H), 2.47 (8,3H), 3.81 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.32 (m, 1H). 7.60 (d. 1H), 7.76 (s. 1H), 7.82 (d, 1H). 7.92 (C, 3H), 8.20 (d. 1H).
35 102851®
Voorbeeld 215: 2-methyl-5-[4-(5-trifluormethyl-benzothia- zool-2-yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 170 5
HO
10 17% opbrengst . MS:539.0<M*1);ΉNMR (400 MHz, CDjOD): .52.55 (s.3H),4.62(s,2H).7.01(d.
15 2H), 7.27 (c. 4H), 7.64 (m. 2H), 8.12 (d. 1H). 8.22 (b, 1H).
20 Voorbeeld 216: 2-ethyl-5-[4-(6-methyl-benzothiazool-2-yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 25
HO
30 83% opbrengst . MS: 453.0 (M+1); 'Η NMR (400 MHz, CDjOD): .81.18 (t 3H).2.47 (s. 3H). 3.01 (q.
2H), 7.27 (m, 2H), 7.32 (m. 1H). 7.45 (d, 1H), 7.84 (m, 2H). 7.93 (m. 2H), 8.32 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 217: 2,3-dimethyl-5-[4-(6-methyl-benzothiazool- 2-yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 171 0-s
HjC
10 7 5 % opbrengst. MS. 453 0 (M+n); ’H nmr <400 mhz. dmso-d»):.62.3o(s. 3H). 2.38 (s. 3h). 2.42 15 (S. 3H), 726 (m. 2H). 7.31 (m. 1H). 7.76 (S. 1H).
Voorbeeld 218: 2,3-dimethyl-5-[4-(3-trifluormethyl-benzyl-20 sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur CHj
25 o OH
F^F
30 75% opbrengst. MS: 494.2 (M-1);’H NMR(400 MHz, CDaOD):K.32(s.3H),2.48(s.3H).4.07(s.
2H). 7.0 (m. 2H). 7.14 (d. 2H). 7.34 (c. 2H). 7.46 (C. 2H). 7.63 (8.1H). 8.0 (s. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 219: 5-[4-(4-ethyl-benzylsulfanyl)-fenylsulfa- moyl]-2, 3-dimethyl-benzoëzuur 172 5 V» H3Cv ^ O /=/ CH, 10 8 0% opbrengst. ms: 456.3 Ή nmr (-00 uw. copwjut α «. 2»<·«.«·<*· ! 5 2.57«,. 2H), 2.27 (=. 2» 6.92-7.06 (o. 6H|, 7..2 «. ,H), 7.62 «, « 6.00 «, 1H>
Voorbeeld 220: 2-isopropyl-5-(4'-trifluormethoxy-bifenyl- 20 4-ylsulfamoyl)-benzoëzuur
9HS
Ho jTk oH’
?cl - ^ JL J O OH
ρΛο·^^· 30 37% Opbrengst . MS: 480.0 (M+1);1HNMR (400 MHz, CD90D):.61.22(d, 6H), 3.81 (m. 1H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.61 (m, 2H). 7.68 (d. 1H), 7.63 (no, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.14 (d. 1H).
35 102 8 5 19
Voorbeeld 221: 5-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-benzooxazool-5- ylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 173 o CHj 10 90% opbrengst. ms:465.3(m+i);'hnmr(4oomhz,cd3od):¢1.37(ε.9H),2.5e(s,3H),7.13 2 5 (m, 1H), 7.37 (d. 1H). 7.43 <d, 1H), 7.53 (d. 1H). 7.61 (m. 2H), 7.72 (m. 1H). B.11 (m. 2H). B.27 (d. 1H).
Voorbeeld 222: 5-[4-(3,5-dimethyl-benzylsulfanyl)-fenyl- 20 sulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur H3V\_ v°h
25 h3C W H O
30 74% opbrengst . MS:440.2(M+1);'ΗNMR(400MHz.CDjOD):$2.19(ε.6H).2.56(ε.3H),3.93(ε.
2H), 6.78 (S, 2H), 6.82 (s. 1H). 6.98 (d, 2H). 7.12 (d, 2H). 7.30 (d, 1H). 7.58 (d, 1H). 8.08 (b, 1H).
35 1028519
Voorbeeld 223: 5-[4-(4-butoxy-benzylsulfanyl)-fenylsulfa- moyl]-2-methyl-benzoëzuur 174 o.
10 82% opbrengst . MS: 484.2 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD).\80.97 (t, 3H), 1.49(m,2H), 1.72 ]_5 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 3.95 (S, 2H). 6.72 (m, 2H), 6.97 <m, 2H), 7.03 <m, 2H). 7.13 <m. 2H), 7.38 (d, 1H). 7.68 (m, 1H), 6.28 (d. 1H).
Voorbeeld 224: 5-[4-(2,3-difluor-benzylsulfanyl)-fenylsul- 20 famoyl]-2-methyl-ben2oëzuur 25 30 8 1 % opb r e n g S t . MS: 4482 (M-1); ’H NMR (400 MHz, CD,OD): .62.67 (ε, 3H), 4.03 (8.2H). 6.81 (c.
1H), 6.92 (C, 1H), 7.00 (d, 2H). 7.07 (m. 1H). 7.16 (d. 1H). 7.34 (d, 1H). 7.61 (d. 1H). 6.14 (b.
1H).
35 1028519 175
Voorbeeld 225: 5-[4-(3,5-difluor-benzylsulfanyl)-fenylsul-famoyl]-2-methyl-benzoëzuur
V_ VoH
10 84% opbrenqst. MS: 448.2 (M-1); 'η NMR (400 MHz, CDjOD): .52.60 (s. 3H), 4.01 <E. 2H), 6.74 (c.
15 3H), 7.00 <c. 2H), 7.17 (c. 2HJ, 7.37. (d. 1H). 7.68 (m. 1H). 8.28 (d. 1H).
Voorbeeld 226: 2-methyl-5-[4-(4-trifluormethylsulfanyl- 20 benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur
Ffs^=-Orl-^ 25 - W ° 30 84% opbrengst. MS: 612.2 (M-1); 'Η NMR (400 MHz, CDjOD): .62.63 (s,3H), 4.78 (s,2H). 6.98 (ni. 2H), 7.13 (m, 2H). 7.21 (d, 2H), 7.40 (d. 1H). 7.47 (d, 2H). 7.72 (m, 1H). 8.28 (d. 1H).
35 1028519
Voorbeeld 227: 2,3-dimethyl-5-[4-(3-trifluormethoxy- benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 176 CH, 5 r*VCHj HO Γ I „
iPY^S·^55^ 0 OH
F
10 77% opbrengst. MS: 510.2 (Μ-!); 'Η NMR (400 MHz, CDsOD): .62.32 (S. 3H), 2.48 <S. 3H), 4.04 (S, 15 2H>. 6.98 (d. 2H), 7.08 (c, 3H), 7.1S (d. 2H). 7.24 (t, 1H). 7.62 (s, 1H). 7.99 (s. 1H).
Voorbeeld 228; 2,3-dimethyl-5-(4 *-trifluormethoxy-bifenyl- 20 4-yl-sulfamoyl)-benzoëzuur
/(sJv o OH
25 JQr fïyC)^
F
30 77% opbrengst . MS; 464.2 (M-1);’H NMR (400 MHz CDjOD): .62.33 (s,3H), 2.47 (s,3H),7.18(d.
2H), 7.29 (d, 2H). 7.50 (m, 2H). 7.62 (m, 2H). 7.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
35 1028519
Voorbeeld 229: 5-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-benzooxazool-5- ylsulfamoyl]-2-ethyl-benzoëzuur 177 10 84 % opbrengst . MS:479.4 (M+1); 'Η NMR (400 MHz. CDjOD):..61.17(t,3H), 1.37(8,BH),3. (q.
2H). 7.13 (m. 1H), 7.42 (m. 2H). 7.63 <d. 1H). 7.61 <m. 2H). 7.76 (m. 1H). 8.11 2H). B
(d. 1H).
Voorbeeld 230: 2-ethyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-benzylsul- 20 fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur F^O-N y-v 25 - f 30 67% opbrengst . MS: 510.3 (M*1);1HNMR(400MHz,CD,OD): 51.20 (t, 3H), 2.97 (q,2H).4.03(s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.09 (d, 2H). 7.14 (m. 2H), 7.23 (m. 2H). 7.34 (d, 1H), 7.63 (m, 1H). 8.06 (d.
1H).
35 1028519
Voorbeeld_231:_2,3-dimethyl-5- [4- (4-trifluormethoxy- benzylsulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 178 5 f V°h CH, 10 4 9% opbrengst . MS:610.2(M-1);1HNMR(400MH2.CD30D):.62.32(8,3H)>2.48(s,3H),4.02<8.
15 2H). 6.99 (m. 2H). 7.06 (d, 2H). 7.14 (m, 2H). 7.21 (m, 2H). 7.62 (t, 1H). 7.96 (d. 1H).
Voorbeeld_232 :_2-ethyl-5-[2-(4-trifluormethoxy-benzo- 20 oxazool-5-ylsulfainoyl] ] -benzoëzuur 25 - o ch, 30 7 7 % opbrengS t . MS: 507.3 (M+1); 'H NMR (400 MHz. CD,OD):.61.17 (t 3H), 2.97 (q,2H). 7.16 (m. 1H), 7.36 (d, 1H). 7.4B (m. 3H). 7.54 (d. 1H), 7.71 (m. 1H). 8.14 (d. 1H), 8.29 (m. 2H).
102 8 5 1 9 35
Voorbeeld 233: 2-ethyl-5-(41-trifluormethoxy-bifenyl-4-yl- sulfamoyl)-benzoëzuur 179 5 rr^^V°
F ° OH
10 82% opbrengs t . MS: 4645 (M-1); 'Η NMR<400 MHz, CP,OD):$1.19(t 3H), 3.0(q.2H),7-20<m.
^ 5 2H). 7.29 (d. 2H). 7.43 (d. 1H). 7.50 <m. 2H). 7.62 (m. 2H). 7.81 (m, 1H). 857 (d. 1H).
Voorbeeld 234: 2-isopropyl-5-[4-(4-trifluormethoxy-benzyl-20 sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur o.
f4-°-0—v /=\ i? /=\ /CH> 25 - ° “ 30 71% opbrengst. MS: 5245 (M-1); 'H NMR (400 MHz, CD3OD):.6153 (d. 6H). 3-75 (m, 1H). 7.02 (m, 2H), 7.09 (d. 2H), 7.15 <m, 2H), 753 (m. 2H). 7.51 (d. 1H). 7.71 (m, 1H). 8.01 (d. 1H).
35 1028519 ^_ . — ____ 180
Voorbeeld 235: 2-methyl-5-[2-(4-trifluormethoxy-fenyl)- benzooxazool-5-ylsulfamovl]-benzoëzuur s ^O-OOrK^: o 10 71 % opbrengst. MS;493.2<m+d; ’hnmr(400mhz.cd,od): .82.56(s.3H),7.15(m. 1H).7.35 15 («·.1H). 7·4β (c. 3H). 7.54 (c. 1H). 7.68 (m, 1H). 8.19 (d. 1H). 8.31 (d, 2H).
Voorbeeld 236: 2-ethyl-5-[4-(chinoline-2-ylmethylsul- 20 fanyl)-fenylsulfamoylj-benzoëzuur ov
VoH
COu-Os-K^^ 25 30 100% opbrengst. MS: 479.4 (M+1); ’h NMR (400 MHz, CD3OD):.81.20{t,3H), 3.03(q. 2H), 4.5 (d, 2H), 7.01 (m,2H), 7.20 (m. 2H). 7.42 (d. 1H). 7.78 (c. 2H), 7.93 (m. 1H). 7.99 (d, 1H). 8.12 (m. 1H), 8.23 (d, 1H), 8.26 (d. 1H). 8.94 (d. 1H).
35 1028519 181
Voorbeeld 237: 2-isopropyl-5-[4-(chinoline-2-ylmethylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur ov
V-OH
5 OO^O-irKK
10 96% opbrengst. MS: 493.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD,OD):fi123(d. 6H), 3.82 4.49 2 5 (s, 2H), 7.02 (m, 2H). 7.2 (m. 2H), 7.58 (d, 1H).7.76 (d, 1H), 7.82 (m. 1H). 7.96 (m, 1H), 8.04 (m, 1H). 8.11, (c 2H), 8.25 (d, 1H), 8.92 (d, 1H).
Voorbeeld 238: 2-ethyl-5-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)- 20 benzooxazool-5-ylsulfamoyl]-benzoëzuur : -5-O-CCVHt 25 o 30 1028619 85% opbrengst. MS: 491.3 (M+1); 'η NMR (400 MHZ, CDjOD): 61.17 (t, 3H), 3.00 <d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.61 (d. 1H). 7.58 (d. 1H). 7.76 (m, 1H). 7.87 (d, 2H). 8.23 (d. 1H). 6.37 (d, 2H).
35
Voorbeeld 239: 2-methyl-5-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)- benzooxazool-5-ylsulfamoyl]-benzoëzuur 182 o, 5 Voh r O — 10 92% opbrengst. MS: 477.3 (M+1); 'Η NMR (400 MHz, CD3OD):.62.58 (s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.36 ^ (d. 1H). 7.50 (d. 1H), 7.38 (d. 1H). 7.50 (d. 1H). 7.58 (d, 1H). 7.73 (m. 1H), 7.88 (d. 2H), 8.27 (d. 1H), 8.38 (d, 2H).
Voorbeeld 240: 5-[4-(5-cyclohexylmethylsulfanyl)-fenylsul-20 famoyl]-2-methyl-benzoëzuur
25 0 OH
30 74% opbrengst. ms:418.0’hnmr<4oomhz,cd3od):.so.95(c,2H). 1.19(c,3H), ^^o(c, 1H). 1.67 (C. 3H), 1.83 (C. 2H), 2.60 (ε. 3H). 2.72 (d. 2H). 7.00 (m. 2H), 7.17 (m. 2H), 7.38 (d, 1H), 7.70 (m. 1H), 8.27 (d, 1H).
35 10 2 8 5 1 9 183
Voorbeeld 241: 5-(4-cyclobutylmethylsulfanyl-fenylsulfa- moyl)-2-methyl-benzoëzuur I 4 ƒ 10 83% opbrengst. MS: 390 (M-1): 'Η NMR (400 MHz, CDCIj):.81-70 (c, 2H), 1.85 (c, 2H), 2.06 (c, 15 2H), 2.47 (m. 1H). 2.68 (s. 3H). 2.93 (d. 2H). 6.99 (m, 2). 7.20 (m. 2H). 7.34 (d. 1H), 7.75 <m.
1H), 6.47 (d, 1H).
Voorbeeld 242: 2-isopropyl-5-Γ4-(5-methyl-benzooxazool-2- 20 yl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur o ^co-oirKK: 25 30 89% opbrengst. MS:451.3(M+1); 'Η NMR (400 MHz. CDjOD): 61.21 (d. 6H), 2.45 (s, 3H). 3.81 (m, 1H), 7.20 (d. 1H). 7.32 (d. 2H). 7.4B (d. 2H). 7.61 (d. 1H). 7.91 (m, 1H). 6.07 (d. 2H). 6.21 (d,1H).
35 102 8 5 19 184
Voorbeeld 243: 5-[4-(lH-benzoimidazool-2-yl)-fenylsulfa- moyl]-2-isopropyl-ben2Qëzuur 5 fyK-TS- 9 10 94% opbrengst.
(m. 2H), 7.61 (c. 3H), 7.77 (C. 2H). 8.00 (C. 3H). 823 (d. 1H).
15 Voorbeeld 244: 2-isopropyl-5-[4-(3-trifluormethoxy-benzyl-sulfanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur F O — CH, 91% opbrengst . MS: 524.3 (M-1); 'Η NMR (400 MH2, CDjOD): ,61.23 (d, 6H), 3.62 (m, 1H). 7.00 2 5 2H)· 7·08 (c. 3H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (m, 1H). 7.55 (d, 1H), 7.76 (m, 1H). 8.11 (d. 1H). 1 102 8 5 19
Voorbeeld 245: 2-ethyl-5-[4-(3-trifluormethoxy-benzylsul- fanyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur 185 s r\-y _ f 3-°" 10 72% opbrengst. MS:sto.i(M-i);’hnmr(400mhz,CDjOD):.6i50<t,3h>.3.03(q,2H),am<s.
2H). 6.99 (m. 2H). 7.08 (c. 3H). 7.16 (m. 2H). 756 («η. 1H). 7.40 (d. 1H). 7.73 (m. 1H). 654 (d.
1H).
15 Voorbeeld_24 6;_2-ethyl-5- (4 1 -propoxy-bifenyl-4-ylsul- famoyl)-benzoëzuur o,
V-OH
2o ’^0-0-irKKl 9 2 % opbrengst. ms:438.3 (M-1); 1H NMR (400 MHz. CD,OD): .61.04 (t, 3H), 1.19 (t, 3H). 1.79 (m, 2 5 2H), 3.02 (q, 2H), 3.94 (l, 2H), 6.92 (m5H), 7.13 (m, 2H), 7.43 (c, 5H), 7.76 (m. 1H), 8.26 (d, 1H).
Voorbeeld 246: 2-isopropyl-5-(4'-propoxy-bifenyl-4-ylsul- 30 famoyl)-benzoëzuur ov
Voh
'w^>^_0-rK>C
35 1028519 186 93% opbrengst.
2H), 3.81 <m. 1H). 3.94 <m. 2H). 6.93 (m. 2H). 7.14 (m. 2H). 7.44 (c. 4H). 7.57 (d. 1H). 7.80 (m, 1H), 8.13 (d,1H).
5
Voorbeeld 248: 5-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-benzooxazool-5- yisulfamoyl]-2-isopropyl-benzoëzuur o
10 J-OH
rp-r\<K
15 9 3 % opbrengst. MS. 493.4 (m+i>; ’h nmr (400 mhz. cd3od):.61.20 (d.6H). 1J7 (s. 9H). 3.eo 2 0 (C. 1H), 7.13 (m,1H), 7.45 (d, 1H). 7.54 (t. 2H). 7.62 (d. 2H). 7.78 <m. 1H). 8.11 (m. 3H).
Voorbeeld 249: 2-methyl-5-[4-(5-trifluormethyl-pyridine-2-25 ylcarbamoyl)-fenylsulfamoyl]-benzoëzuur
o y~0H
30 ° 35 1 0 2 8 5 1 9 187 2% opbrengst (materiaal is verloren gegaan).
MS: 478.0 (M-1); Ή NMR (400 MHz. CDjOD): .82.49 <s. 3H). 7.19 (d. 1H), 7.28 (m. 4H), 7.67 (m. 1H). 7.85 (m. 2H). 8.05 <m. 2H).
5
Voorbeeld 250: 5-[4-(5-cyclohexyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)- fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur 10 o
^—OH
15 86% opbrengst. ms:442.0(M+1):’hnmr(400mhz.cdci3):.8i.i5-i.4(c,3H). 1.49-1.7<c.3H).
2 0 176 (ci| 2H), 2.02 (c. 2H), 2.53 (s, 3H), 2.86 (c. 1H). 7.20 (m. 3H). 7.73 (m. 3H), 8.39 (d. 1H).
Vb. Chemische structuur__Chemische naam__Gegevens 251 2-methyl-5-[2-(5- 85% op-
O
y-OH methyl-2-fenyl- brengst ο*82001-4^1»0^1) - MS: ^ ° benzofuran-5- 503.2 ° ylsulfamoyl] - <M+1) benzoëzuur 1028519 188
Vb. Chemische structuur_Chemische naam_Gegevens 252 2-ethyl-5-[2-(5- 91% op- o V—oh methyl-2-fenyl- brengst /-*. o^chj oxazool-4-ylmethyl) - <f>—<\Ύ 0 W CHj u R MS: \=/ benzofuran-5- ^ ylsulfamoyl]- (M+1) benzoëzuur 253 2-isopropyl-5-[2-(4- 70% op- trifluormethoxy- brengst o T /7~\ P-^>) „ /OH fenyl)-benzooxazool-5- Ρ+°·Λ r~^X JL 5? r=\ /CH> - MS: f N ylsulfamoyl ] - 521.4 benzoëzuur (M+1) 254 2-ethyl-5-[4-(2- 50% op- \F O trif luormethoxy- brengst O /=\ O r~ t>enzylsulf anyl) - _/ / \ π / \ MS: </ \ /S—\ ƒ—N~f—\ feoyisoif^oy1^ “ 511.0 \ / ® benzoëzuur (M+1) 255 5-[4-(5-cyclohexyl- 94% op- o [1,3,4]oxadiazool-2- brengst Α-ΛΝ-Ν-- J_/=(~0H yD-fenylsuifamoyl]-2- MS; \_qt y> // h ^ y/~CHa methyl-benzoëzuur 442.0 0 (M+1) 256 2-methyl-5-[ (4 ’ - 75% op- 9hj J propoxy-bifenyl-4-yl) - brengst propyl-sulfamoyl ] - Ó OH benzoëzuur MS:
Jjf T 468.1 H3C^o^ (M+1) 1 0 2 8 5 1 * 189
Vb. Chemische structuur_Chemische naam__Gegevens 257 2-isopropyl-5-[propyl- 75% op- PH3 J JL (4’-trifluormethoxy- brengst fo Γ II CHa bifenyl-4- ^ p o OH ylsulfamoyl] - 5225 benzoë zuur 258 2-methyl-5-[4-(4- 95% op- trifluormethoxy- brengst —/ h %v- V ^ fenylsulfamoyl] - 480.9 benzoëzuur
Voorbeeld 259:_2-methyl-5-[(41-propoxy-bifenyl-4-yl)- propyl-sulfamoyl]-benzoëzuur-methylester 5 ch3 rr4^ O OCH3 h3c^-\0A^ 15
Een mengsel van 5- [ (4'-hydroxy-bifenyl-4-yl)-propyl-sulfamoyl]-2-methylbenzoëzuurmethylester (100 mg, 0,25 20 inmol), 1-joodpropaan (36,7 pl, 0,38 mmol) en kaliumcarbo- naat (52 mg, 38 mmol) in 5 ml aceton werd onder stikstof -gedurende de nacht verhit tot 56°C. Er werd nog meer 1- 1028519 190 joodpropaan toegevoegd (35,7 μΐ, 0,38 mmol) en het mengsel werd onder stikstof gedurende de nacht verhit tot 56°C. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met 40 ml ethylacetaat. De ethylace-5 taatoplossing werd achtereenvolgens gewassen met 30 ml water en 30 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met preperatieve dikkelaagchromatografie (silica-gel), onder elutie met 3:1 tolueen/ethylacetaat waarbij de 10 titelverbinding werd verkregen als een gebroken witte vaste stof (2 mg, 17 % opbrengst) samen met 5- [ (4' -hydroxy-bifenyl-4-yl)-propylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur-methylester (64 mg, 58 % opbrengst).
MS: 482,2 (M+l) 2-Methyl-5-[(4'-propoxy-bifenyl-4-yl)- 15 propyl-sulfamoyl]-benzoëzuur-methylester MS: 440,1 (M+l) 5-[(4'-hydroxy-bifenyl-4-yl)-propyl-sulfa moyl ]-2-methyl-benzoëzuur-methylester VOORBEELD 260: 2-Isopropyl-5-[propyl-(4'-trifluormethoxy- 20 bifenyl-4-yl)-sulfamoyl]benzoëzuur-methylester
25 F
30 De titelverbinding werd bereid met behulp van een procedure analoog aan die van voorbeeld 257 maar onder gebruik van 2-isopropyl-5-[propyl-(4’-trifluormethoxy- bifenyl-4-yl)-sulfamoyl]benzoëzuur-methylester in plaats van 5-((4'-hydroxy-bifenyl-4-yl)-propyl-sulfamoyl]-2- 35 methyl-benzoëzuur-methylester. 80 % opbrengst. MS: 563,2 (M+l).
1028519 191 VOORBEELD 261: 4-(5-Methylbenzooxazool-2-yl)-fenylamine
Een mengsel van 2-amino-p-cresol (1,5 g, 12 mmol), 4-aminobenzoëzuur (1,67 g, 12 mmol) en 40 g polyfosforzuur werd onder stikstof 6 uur verhit tot 190°C. Het reactie-5 mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en 300 ml water werd toegevoegd aan de viskeuze vloeistof. De vaste stof die precipiteerde, werd verzameld door middel van filtratie en opgelost in 200 ml ethylacetaat. De ethylace-taatoplossing werd achtereenvolgens gewassen met 100 ml 10 verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, 100 ml water en 100 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij' de titel-verbinding werd verkregen als een gebroken witte vaste stof (2,43 g, 89 % opbrengst). MS: 225,0 (M+l).
15
De titelverbindingen van voorbeelden 262-268 werden bereid met de procedures analoog aan die van voorbeeld 261 uit geschikte uitgangsmaterialen.
20 ___
Vb,__Chemische naam_Gegevens_ 262 4-Benzooxazool-2-yl-fenylamine 85 % opbrengst __MS: 211,1 (M+l) 263 4-(5-Fenyl-benzooxazool-2-yl)-fenyl- 92 % opbrengst _amine _MS: 287,2 (M+l) 264 4-(5-Chloor-benzooxazool-2-yl)-fenyl- 77 % opbrengst __amine_MS: 245, 1 (M+1)_ 265 4-Benzothiazool-2-yl-fenylamine 59 % opbrengst __MS: 227,2 (M+l) 266 4-(lH-Benzoimidazool-2-yl)-fenyl- 79 % opbrengst _amine_MS: 210,2 (M+l) 267 3-(5-Methyl-benzooxazool-2-yl)-fenyl- 83 % opbrengst __amine_MS: 225,1 (M+l) 268 3-Benzothiazool-2-yl-fenylamine 39 % opbrengst _ |MS: 227,1 (M+l) 1028519 192 VOORBEELD 269: 4-(4-Trifluormethyl-benzyloxy)-fenylamine
Aan een oplossing van p-aminofenol (0,2002 g, 1,83 mmol), 4-trifluormethylbenzylalcohol (025 ml, 1,83 mmol) en trifenylfosfine (0,529 g, 2,02 mmol) in 5 ml watervrij 5 tetrahydrofuran werd diethylazodicarboxylaat (0,318 ml, 2,02 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Het werd vervolgens verdund met 70 ml ethylacetaat en de verkregen oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 50 ml 10 verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, 50 ml water en 50 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het vaste residu werd gezuiverd met flits-kolomchromatografie (silicagel, 15 g), onder elutie met 8:2 hexaan/ethylacetaat waarbij de 15 titelverbinding is verkregen als een gebroken witte vaste stof (0,272 g, 55 % opbrengst). MS: 284,1 (M+l)
De titelverbindingen van voorbeeld 270-276 werden bereid met procedures analoog aan die van voorbeeld 269 uit 20 geschikte uitgangsmaterialen.
Vb. Chemische naam_Gegevens_ 270 4-(3,5-Dimethyl-benzyloxy)-fenylamine 21 % opbrengst __i_MS: 228,3 (M+l) 271 4-(4-Butoxy-benzyloxy)-fenylamine 19 % opbrengst __MS: 272,4 (M+l) 272 4-(2-Chloor-4-fluor-benzyloxy)-fenyl- 27 % opbrengst __amine_MS: 252,2 (M+l) 273 4-(2, 3-Difluor-benzyloxy)-fenylamine 29 % opbrengst __MS: 236,2 (M+l) 274 4-(3,5-Difluor-benzyloxy)-fenylamine 19 % opbrengst __MS: 236,2 (M+l) 275 3-(3,4-Difluor-benzyloxy)-fenylamine 29 % opbrengst __MS: 236,2 (M+l) 276 4-(4-Trifluormethoxy-benzyloxy)- 26 % opbrengst - __fenylamine_MS: 284,2 (M+l) i 0 2 8 o 11 193 VOORBEELD 277; 4-(4-Trifluormethyl-benzylsulfanyl)-fenyl- amine
Natriumhydride [0,153 g (50 % in minerale olie), 3,2 5 mmol] werd toegevoegd aan een oplossing van 4- aminothjiofenol (0,20 g, 1,6 mmol) in 5 ml watervrij te-trahydrofuran. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur onder stikstof 15 min geroerd, waarna 4- trifluormethylbenzylchloride (0,236 ml, 1,6 mmol) werd 10 toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Water (50 ml) werd vervolgens toegevoegd en het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met 2 x 50 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden achtereenvolgens gewassen met 15 60 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, 60 ml water en 60 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsul-faat) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het vaste residu werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie (sili-cagel, 15 g) , onder elutie met 85:15 hexaan/ethylacetaat 20 waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gebroken witte vaste stof (0,318 g, 70 % opbrengst). MS: 284,1 (M+l).
De titelverbindingen van voorbeeld 278-304 werden bereid met procedures analoog aan die van voorbeeld 277 uit 25 geschikte uitgangsmaterialen.
Vb. Chemische naam__Gegevens_ 278 3-(4-Trifluormethyl-benzylsulfanyl)- 66 % opbrengst __fenylamine_MS: 284,1 (M+l) 279 4-(3-Trifluormethyl-benzylsulfanyl)- 58 % opbrengst __fenylamine_MS: 284,1 (M+l) 280 4-(4-t-Butyl-benzylsulfanyl)-fenyl- 42 % opbrengst _amine_MS: 245,1 (M+l) 281 4-(4-Isopropyl-benzylsulfanyl)-fenyl- 56 % opbrengst _amine_MS: 258,2 (M+l) 1028519 194 282 4-(4-Trifluormethoxy-benzylsulfanyl)- 46 % opbrengst __fenylamine_MS: 300,1 (M-fl) 283 4-(4-Chloor-benzylsulfanyl)-fenyl- 45 % opbrengst _amine_MS: 250,1 (M+l) 284 4-(4-Ethyl-benzylsulfanyl)-fenylamine 45 S opbrengst __MS: 244,1 (M-fl) 285 4-(4-Fenyl-benzylsulfanyl)-fenylamine 21 % opbrengst __MS: 292/1 (M-fl) 286 4-(3-Fenoxy-benzylsulfanyl)- 50 % opbrengst __fenylamine_MS: 308/1 (M+l) 287 4-[2-(4-Chloor-fenyl)-thiazool-4-yl- 25 % opbrengst _methyl sul fanyl] fenylamine_MS: 333,1 (M+l) 288 4-(Chinoline-2-ylmethylsulfanyl)- 53 % opbrengst __fenylamine_MS: 267,1 (M+l) 289 4-(5-Fenyl-[1,2,4]oxadiazool-3-yl- 46 % opbrengst methylsulfanyl) -fenylamine_MS: 284,2 (M+l) 290 4-(Naftaleen-2-ylmethylsulfanyl)- 53 % opbrengst fenylamine_MS: 266,3 (M+l) 291 4-(4-luorbenzylsulfanyl)-fenylamine 41 % opbrengst __MS: 234,3 (M+l) 292 4-(3,4-Difluor-benzylsulfanyl)-fenyl- 66 % opbrengst __amine_ MS: 252,2 (M+l) 293 4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzylsul- 45 % opbrengst _fanyl)-fenylamine MS: 352,2 (M+l) 294 4-(3-Trifluormethyl-benzylsulfanyl)- 22 % opbrengst __fenylamine_MS: 284,3 (M+l) 295 4-(3,4-Dimethyl-benzylsulfanyl)- 84 % opbrengst __fenylamine_MS: 244,3 (M+l) 296 4-(2,4-Bis-trifluormethyl-benzyl- 39 % opbrengst __sulfanyl) -fenylamine_MS: 251,3 (M+l) 297 4-(2-Chloor-4-fluor-benzylsulfanyl)- 65 % opbrengst __fenylamine_MS: 268,2 (M+l) 298 4-(5, 6-Difluor-benzothiazool-2-yl- 22 % opbrengst _methylsulfanyl)-fenylamine_MS: 309,2 (M+l) 299 4-(5-Fluorbenzothiazool-2-ylmethyl- 38 % opbrengst __sulfanyl) -fenylamine_MS: 291,1 (M+l) 1028519 195 300 4-(5,7-Difluor-benzothiazool-2-yl- 36 % opbrengst methylsulf anyl) -f enylamine_MS: 309,0 (M+l) 301 4-(5-Trifluormethyl-benzothiazool-2- 17 % opbrengst _ylmethylsulfanyl) -fenylamine_MS: 341,2 (M+l) 302 4-(3-Trifluormethoxy-benzylsulfanyl)- 39 % opbrengst __fenylamine_MS: 300,1 (M+l) 303 4-(4-Cyclohexylmethylsulfanyl)-fenyl- 49 % opbrengst _amine_MS: 222, 1 (M+l) 304 4-(2-trifluormethoxy-benzylsulfanyl)- 43 % opbrengst __fenylamine_MS: 300,3 (M+l) VOORBEELD 305: 4-(3,5-Dimethyl-benzylsulfanyl)-nitro- benzeen
Aan een oplossing van 4-(nitrothiofenol (0,400 g, 5 2,57 mmol), 3,5-dimethylbenzylalcohol (0,38 ml, 2,57 mmol) en trifenylfosfine (0,743 g, 2,84 mmol) in 10 ml watervrij tetrahydrofuran werd diethylazodicarboxylaat (0,446 ml, 2,84 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Het 10 werd vervolgens verdund met 90 ml ethylacetaat en de verkregen oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 70 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, 70 ml water en 70 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het vaste residu 15 werd getritureerd met 95:5 hexaan/ethylacetaat (20 ml) en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu werd gezuiverd met kolomchro-matografie (silicagel, 15 g), onder elutie met 95:5 hexaan/ethylacetaat waarbij de titelverbinding werd verkregen 20 als een gele vaste stof (0,35 g, 50 % opbrengst).
XH-NMR (400 MHz, CD3C1: δ 2,30 (s, 6H) , 4,18 (s, 2H) , 6,92 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).
De titelverbindingen van voorbeeld 306-309 werden be-25 reid met procedures analoog aan die van voorbeeld 305 uit geschikte uitgangsmaterialen.
1028519 196 VOORBEELD 306: 4-(4-Butoxy-benzylsulfanyl)-nitrobenzeen 26 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CD3C1: δ 0,97 (t, 3H) , 1,4-1,53 (c, 2H) , 1,7-1,8 (c, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (s, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H), 8,1 (d, 5 2H) .
VOORBEELD 307: 4-(2,3-Difluorbenzylsulfanyl)-nitrobenzeen 55 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CD3CI: δ 4,28 (s, 2H) , 7,0-7,16 (c, 3H), 7,37 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
10 VOORBEELD 308: 4-(3,5-Difluorbenzylsulfanyl)-nitrobenzeen 33 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CD3C1: δ 4,20 (s, 2H) , 6,73 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 8,12 (m, 2H).
15 VOORBEELD 309: 4-(4-Trifluormethylsulfanyl-benzylsulfan yl) -nitrobenzeen 55 % opbrengst. MS: 344,1 (M-l).
De titelverbindingen van voorbeeld 310-312 werden be-20 reid met procedures analoog aan die van voorbeeld 305 uit geschikte uitgangsmateralen maar onder gebruik van 4-nitrofenol of 3-nitrofenol in plaats van 4-nitrofenol.
VOORBEELD 310: 4-[2-(4-Nitrofenoxy)-ethyl]-2-(4-trifluor- 25 methoxyfenyl)-thiazool 78 % opbrengst. MS: 411,1 (M+l) VOORBEELD 311: 4-(2-(4-Nitro-fenoxy)-ethyl]-2-(4-trifluor- methylfenyl)-thiazool 30 70 % opbrengst. MS: 395,1 (M+l) VOORBEELD 312: 3-(4-trifluormethylbenzyloxy)-nitrobenzeen 22 % opbrengst. MS: 296,1 (M-l) 35 VOORBEELD 313: 4-(4-tert-butylfenoxy)nitrobenzeen
Natriumhydride [0,16 g (50 % in minerale olie), 3,33 mmol] wordt toegevoegd aan een oplossing van 4-tert- 1 0 2 8 5 1 9 197 butylfenol) 0,5 g, 3,33 mmol) in 5 ml dimethylformamide bij kamertemperatuur. Na 15 min werd l-chloor-4-nitrobenzeen (0,262 g, 1,66 mmol) toegevoegd en het reac-tiemengsel werd gedurende de nacht verhit tot 80°C. Het 5 reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdunt met 50 ml ethylacetaat. De ethylacetaatoplossing werd achtereenvolgens gewassen met 3 x 40 ml water en 40 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product (0,9 g) werd 10 gezuiverd met flash-kolomchromatografie (15 g silicagel), onder elutie met 98:1 hexaan/ethylacetaat, waarbij de ti-telverbinding werd verkregen als een geelachtige vaste stof (0,499 g, kwantitatieve opbrengst).
1H-NMR (400 MHz, CD3C1: δ 1,35 (s, 9H) , 7,0 (d, 2H) , 7,43 15 (d, 2H), 8,19 (d, 2H).
VOORBEELD 314: 4-(3,5-Dimethyl-benzylsulfanyl)-fenylamine Een mengsel van 4-(3,5-dimethyl-benzylsulfanyl)-nitrobenzeen (0,35 g, 1,28 mmol) calciumchloride (0,071 g, 20 0,64 mmol) en ijzerpoeder (ongeveer 325 mesh) (0,573 g, 10,3 mmol) in 4 ml water en 17 ml ethanol werd onder stikstof 4,5 uur verhit onder refluxen. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Celite en het filtraat werd onder verminderde 25 druk geconcentreerd. De resterende olie werd gezuiverd met kolomchromatografie onder elutie met 9:1 hex-aan/ethylaceet, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een geelachtige olie (0,29 g, 91 % opbrengst). MS:24 4,3 (M+l) 30
De titelverbindingen voorbeeld 315-327 werden bereid met procedures analoog aan die van voorbeeld 314 uit geschikte uitgangsmaterialen.
35 VOORBEELD 315: 4-(4-Butoxy-benzylsulfanyl)-fenylamine 1028519 198 80 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CD3C1: δ 0,96 (m, 3H) , 1,4-1,52 (c, 2H), 1,7-1,8 (c, 2H), 3,85-3,96 (m, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,13 (d, 2H).
5 ___
Vb.__Chemische naam__Gegevens_ 316 4-(2, 3-Difluor-benzylsulfanyl)-fenyl- 91 % opbrengst __amine_MS: 252,2 (M+l)_ 317 4-(3,5-Difluorbenzylsulfanyl)-fenyl- 84 % opbrengst __amine_MS: 252,2 (M+l)_ 318 4-(4-Trifluormethylsulfanyl)-fenyl- 88 % opbrengst __amine_MS: 316,1 (M+l) 319 4'-Propoxy-bifenyl-4-ylamine 55 % opbrengst __MS: 228,3 (M+l) 320 4-(5-Cyclohexyl-[1,3,4]oxadiazool-2- 29 % opbrengst _yl)-fenylamine_MS: 244,2 (M+l) 321 2-(4-tert-Butyl-fenyl)benzooxazool-5- 97 % opbrengst ylamine_MS: 267,3 (M+l) 322 2-(4-Trifluormethoxy-fenyl)-benzooxa- 99 % opbrengst zool-5-ylamine_MS: 295,3 (M+l) 323 2-(4-Trifluormethylfenyl)-benzooxa- 90 % opbrengst zool-5-ylamine_MS: 279,3 (M+l)_ 324 4-(2-[2-(4-Trifluormethoxy-fenyl)- 90 % opbrengst __thiazool-4-yl]-ethoxy)-fenylamine_MS: 381,2 (M+l) 325 4-(2-[2- (-4-Trifluormethyl-fenyl) - 70 % opbrengst __thiazool-4-yl] -ethoxy)-fenylamine_MS: 365,2 (M+l) 326 4-(4-tert-Butyl-fenoxy)-fenylamine 80 % opbrengst __MS: 242,4 (M+l) 327 3-(4-trifluormethylbenzyloxy)-fenyl- 77 % opbrengst amine_ MS: 268,1 (M+l) VOORBEELD 328: 41-Trifluormethoxy-bifenyl-4-ylamine
Een mengsel van 4-trifluormethoxybenzeenboronzuur (300 mg, 1,45 mmol), p-broomaniline (100 mg, 0,58 mmol), 10 dichloor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]palladium(II)-dichl'oormethaanadduct (24 mg, 0,029 mmol), l,l'-bis-(difenylfosfino)ferroceen (16 mg, 0,029 mmol) en kalium- 102851a 199 carbonaat (0,58 ml van een 2M waterige oplossing, 1,16 mmol) in 5 ml 1,4-dioxaan werd 20 uur onder stikstof verhit onder refluxen. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 40 ml water en geëxtraheerd 5 met tweemaal 40 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethyla-cetaatextracten werden gewassen met 40 ml pekel, gedroogd op watervrij natriumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie (silicagel, 15 g) , onder elutie met 10 10:1 hexaan/ethylacetaat waarbij de titelverbinding werd verkregen als een lichtbruine vaste stof (70 mg, 48 % opbrengst) . MS: 254,1 (M+l).
VOORBEELD 329: 2-Cyclohexyl-5-(4-nitro-fenyl)-[1,3,4]oxa- 15 diazooi
Een mengsel van 5-(4-nitro-fenyl)-lH-tetrazool (0,5 g, 2,62 mmol) en cyclohexaancarbonylchloride (0,35 ml, 2,62 mmol) in 3 ml watervrij pyridine werd 20 min. onder stikstof geroerd bij kamertemperatuur, vervolgens 1 uur 20 verhit tot 60°C en ten slotte 2 uur verhit tot 100°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en daarna op ijs (30 g) gegoten en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat. De ethylacetaatoplos-sing werd achtereenvolgens gewassen met 30 ml water, 30 ml 25 1M waterige zoutzuuroplossing en 30 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie (silicagel, 40 g), en wordt elutie met 4:1 hexaan/ethylacetaat waarbij de titelverbinding werd 30 verkregen als een geelachtige vaste stof (0,5 g, 100 % opbrengst). MS: 274,2 (M+l).
VOORBEELD 330: 4-Nitro-41-propoxybifenyl
Aan een oplossing van 4-hydroxy-4'-nitrobifenyl in 5 35 ml aceton werd kaliumcarbonaat (240 mg, 1,74 mmol) en 1- joodpropaan (0,17 ml, 1,74 mmol) toegevoegd. Het reactie- _ mengsel werd 24 uur verhit onder refluxen. Nog meer kali- 1028519' 200 umcarbonaat (240 mg, 1,74 mmol) en 1-joodpropaan (0,17 ml, 1,74 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 24 uur verhit onder refluxen. Het reactiemengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur en verdunt met 30 ml ethylace-5 taat. De ethylacetaatoplossing werd achtereenvolgens gewassen met 25 ml water en 25 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie (silicagel), onder elutie met 14:1 hexaan/ethylacetaat, 10 waarbij de titelverbinding werd verkregen (0,267 g, 89 % opbrengst) MS: 258,3 (M-l).
VOORBEELD 331: 2-(4-tert-Butylfenyl)-5-nitro-benzooxazool- 4-tert-butyl-N-(2-hydroxy-5-nitro-fenyl)-benzamide 15 4-Dimethylaminopyridine (2,62 g, 21,4 mmol) werd in porties onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 4-tert-butylbenzoylchloride (3,8 ml, 19,5 mmol) en 2-amino-4-nitrofenol (3,0 g, 19,5 mmol) in 60 ml methyleenchlori-de. De verkregen oplossing werd gedurende de nacht geroerd 20 bij kamertemperatuur. De reactieoplossing werd verdund met 60 ml methyleenchloride en gewassen met 3 x 50 ml water. De methyleenchlorideoplossing werd gescheiden, gefiltreerd om geprecipiteerde vaste stoffen te verwijderen, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk 25 drooggedampt waarbij de titelverbinding werd verkregen als een bruinachtige vaste stof (5,01 g, 82 % opbrengst).
2-(4-tert-Butylfenyl)-5-nitrobenzooxazool
Diethylazodicarboxylaat (0,275 ml, 1,75 mmol) werd 30 druppelsgewijs onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 4-tert-butyl-N-(2-hydroxy-5-nitro-fenyl)-benzamide (0,5 g, 1,59 mmol) en trifenylfosfine (0,458 g, 1,75 mmol) in 15 ml watervrij tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en 35 vervolgens verdunt met 75 ml ethylacetaat. De ethylacetaatoplossing werd achtereenvolgens gewassen met 50 ml water en 50 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en 102851» 201 onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie (40 g silicagel), onder elutie met 9:1 hexaan/ethylacetaat, waarbij een geelachtige vaste stof werd verkregen (0,305 g) , die ver-5 der werd gezuiverd met kolomchromatografie (15 g silicagel), onder elutie met 95:5 hexaan/ethylacetaat, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een geelachtige stof (0,125 g, 27 % opbrengst). MS: 297m3 *M+1) 10 De titelverbindingen van voorbeeld 332-333 werden be reid met procedures analoog aan die van voorbeeld 331 uit geschikte uitgangsmaterialen.
VOORBEELD 332: 2-(4-Trifluormethoxy-fenyl)-5-nitro-benzo- 15 oxazool 4-Trifluormethoxy-N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-benzamide 100 % opbrengst 2-(4-Trifluormethoxy-fenyl)-5-nitro-benzooxazool 66 % opbrengst. MS: 325,2 (M+l) 20 VOORBEELD 333: 2-(4-Trifluormethoxy-fenyl)-5-nitro-benzo oxazool 4-Trifluormethyl-N-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)-benzamide 83 % opbrengst 25 2-(4-Trifluormethyl-fenyl)-5-nitro-benzooxazool 93 % opbrengst. MS: 309,3 (M+l) VOORBEELD 334: 5-Chloorsulfonyl-2-methyl-benzoëzuur
Een mengsel van o-toluylzuur (15 g, 0,11 mol) en 30 chloorsulfonzuur (30 ml) werd 2,5 uur onder stikstof verhit tot 100°C. Het reactiemengsel werd vervolgens gegoten op ijs (500 ml) en het verkregen precipitaat werd gefiltreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gebroken witte stof (20 g, 78 % opbrengst). Smeltpunt 151-35 155°C.
1028519 202
De titelverbindingen van voorbeeld 335-337 werden bereid met een procedure analoog aan die van voorbeeld 334 uit geschikte uitgangsmaterialen.
5 VOORBEELD 335: 3-Chloorsulfonyl-2,6-dimethyl-benzoëzuur 28 % opbrengst. XH-NMR (400 MHz, CD3OD: δ 2,44 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H), 7,41 (d, 1H), 8,02 (d, 1H).
VOORBEELD 336: 5-Chloorsulfonyl-2,3-dimethyl-benzoëzuur 10 77 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3: δ 2,49 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
VOORBEELD 337: 5-Chloorsulfonyl-2-ethyl-benzoëzuur 76 % opbrengst. MS: 247,0 (M-l).
15 VOORBEELD_338 ;_5-Chloorsulfonyl-2-methyl-benzoëzuur- methylester
Chloorsulfonzuur (106,2 ml) werd zorgvuldig in 1 minuut onder roeren onder stikstof toegevoegd aan 2-20 methylbenzoëzuur-methylester (55,9 ml, 0,4 mol). Het reac-tiemengsel werd 15 min in een tot 100°C voorverwarmd olie-bad gezet en daarna op ijs gegoten (100 ml). Het verkregen precipitaat werd gefiltreerd en opgelost in ethylacetaat (400 ml). De ethylacetaatoplossing werd achtereenvolgens 25 gewassen met 10 x 300 ml verzadigd waterig natriumbicarbonaat, 300 ml water en 300 ml pekel, gedroogd (watervrij natriumsulfaat) en onder verminderde druk geconcentreerd waarbij de titelverbinding werd verkregen als een geelachtige olie (37,3 g, 37 % opbrengst).
30 ^-NMR (400 MHz, CDC13: δ 2,74 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 7,52 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,58 (d, 1H).
De titelverbindingen van voorbeeld 339-343 werden bereid met procedures analoog aan die van voorbeeld 338 uit 35 geschikte uitgangsmaterialen.
1028519 203 VOORBEELD 339: 5-Chloorsulfonyl-2-ethyl-benzoëzuur-methyl-ester 42 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CDC13: δ 1,29 (t, 3H) , 3,11 (q, 2H), 3,96 (s, 3H) , 7,54 (d, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 5 8,53 (d, 1H).
VOORBEELD 340: 5-Chloorsulfonyl-2-isopropyl-benzoëzuur- methylester 47 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CDC13: δ 1,3 (d, 6H), 3,87 10 (m, 1H), 3,96 (s, 3H) , 7,67 (d, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 8,41 (d, 1H).
VOORBEELD 341: 5-Chloorsulfonyl-2,3-dimethyl-benzoëzuur- methylester 15 41 % opbrengst. 1H-NMR (400 MHz, CDC13: δ 2,45 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,92 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
VOORBEELD 342: 5-Chloorsulfonyl-2-ethoxy-benzoëzuur-ethyl- ester 20 10 % opbrengst. XH-NMR (400 MHz, CDC13: δ 1,43 (t, 3H), 1,52 (t, 3H) , 4,24 (q, 2H) , 4,40 (q, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 8,09 (m, 1H), 8,43 (d, 1H).
VOORBEELD 343; 5-Chloorsulfonyl-2-methylsulfanyl-benzoë-25 zuur-methylester 58 % opbrengst. ^-NMR (400 MHz, CDC13: δ 2,55 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,64 (d, 1H).
In deze gehele aanvrage worden diverse publicaties 30 aangehaald. De beschrijvingen van deze publicaties worden hierbij in hun geheel in deze aanvrage als referentie opgenomen voor alle doeleinden.
Het zal voor deskundigen duidelijk zijn dat diverse modificaties en variaties in de onderhavige uitvinding 35 kunnen worden aangebracht zonder af te wijken van de be-schermingsomvang of geest van de uitvinding. Andere uitvoeringsvormen van de uitvinding zullen duidelijk zijn 1028519 204 voor deskundigen bij beschouwing van de beschrijving en praktijk van de hierin gegeven uitvinding. Het is de bedoeling dat de beschrijving en voorbeelden worden beschouwd als uitsluitend illustratief, waarbij de ware be-5 schermingsomvang en geest van de uitvinding wordt aangegeven door de volgende conclusies.
1028519

Claims (5)

1. Verbinding 5-[4-(4-ethylbenzylsulfanyl)fenylsul-5 famoyl]-2-methyl-benzoëzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding.
2. Gebruik van 5-[4-(4-ethylbenzylsulfanyl)fenyl-sulfamoyl]-2-methylbenzoëzuur of een farmaceutisch aan- 10 vaardbaar zout daarvan bij de bereiding van een genees middel voor het behandelen van dyslipidemie, obesitas, overgewicht, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, hypoal-falipoproteïnemie, metabolisch syndroom, diabetes mellitus (type I en/of type II), hyperinsulinemie, verslechterde 15 glucosetolerantie, insulineresistentie, diabetische com plicaties, atherosclerose, hypertensie, coronaire hartziekte, hypercholesterolemie, ontsteking, osteoporose, trombose, perifere vasculaire ziekte, cognitieve dysfunc-tie, of congestief hartfalen bij een zoogdier. 20
3. Gebruik van 5-[4-(4-ethylbenzylsulfanyl)fenyl-sulfamoyl]-2-methylbenzoëzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een negatieve energiebalans 25 bij herkauwers. 1 o? r ·» 1 9
4. Farmaceutisch combinatiepreparaat omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling omvattende: een eerste verbinding, waarbij de eerste verbinding 5 5-[4-(4-ethylbenzylsulfanyl)fenylsulfamoyl]-2-methylben- zoëzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is; een tweede verbinding, waarbij de tweede verbinding is een lipaseremmer, een HMG-CoA reductaseremmer, een HMG-CoA synthaseremmer, een HMG-CoA reductasegenexpressierem-10 mer, een HMG-CoA synthasegenexpressieremmer, een MTP/Apo B afscheidingsremmer, een CETP remmer, een galzuurabsorp-tieremmer, een cholesterolabsorptieremmer, een choleste-rolsyntheseremmer, een squaleensynthaseremmer, een squal-eenepoxidaseremmer, een squaleencyclaseremmer, een gecom-15 bineerde squaleenepoxidase/squaleencyclaseremmer, een fi-braat, niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisselingshars, een anti-oxidant, een ACAT remmer, een galzuursekwestreermiddel, of een progeneesmid-del van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar 20 zout van de verbinding of het progeneesmiddel; en een farmaceutisch aanvaardbare drager, vehiculum of verdunningsmiddel.
5. Combinatiepreparaat volgens conclusie 4, waarin de 25 tweede verbinding is rosuvastatine, rivastatine, pita- vastatine, lovastatine, simvastatine, pravastatine, flu-vastatine, atorvastatine, cerivastatine of [2R,4S 4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonylamino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-30 ethylester of een progeneesmiddel van de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of progeneesmiddel . 1028519
NL1028519A 2004-03-10 2005-03-10 Gesubstitueerde heteroaryl- en fenylsulfamoylverbindingen. NL1028519C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55211404P 2004-03-10 2004-03-10
US55211404 2004-03-10
US11/012,139 US7262318B2 (en) 2004-03-10 2004-12-16 Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US1213904 2004-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028519A1 NL1028519A1 (nl) 2005-09-13
NL1028519C2 true NL1028519C2 (nl) 2006-06-22

Family

ID=34960729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028519A NL1028519C2 (nl) 2004-03-10 2005-03-10 Gesubstitueerde heteroaryl- en fenylsulfamoylverbindingen.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7262318B2 (nl)
EP (1) EP1725524A1 (nl)
JP (1) JP2007528387A (nl)
KR (1) KR20070001173A (nl)
AP (1) AP2006003714A0 (nl)
AR (1) AR048260A1 (nl)
AU (1) AU2005225628B2 (nl)
BR (1) BRPI0508555A (nl)
CA (1) CA2559035A1 (nl)
DO (2) DOP2005000025A (nl)
EA (1) EA200601442A1 (nl)
EC (1) ECSP066834A (nl)
IL (1) IL177631A0 (nl)
MA (1) MA28461B1 (nl)
NL (1) NL1028519C2 (nl)
NO (1) NO20064615L (nl)
PA (1) PA8625701A1 (nl)
PE (1) PE20051147A1 (nl)
SV (1) SV2005002047A (nl)
TW (1) TW200610525A (nl)
UY (1) UY28794A1 (nl)
WO (1) WO2005092845A1 (nl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
RU2342130C2 (ru) * 2004-05-25 2008-12-27 Пфайзер Продактс Инк. Применение агониста рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором, для увеличения концентрации сывороточной глюкозы у жвачного животного
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EP1940767A2 (en) * 2005-09-07 2008-07-09 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7652023B2 (en) 2005-11-23 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
GB0526252D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2007091140A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Pfizer Products Inc. Substituted phenylsulfamoyl compounds as ppar agonists
US20100069443A1 (en) * 2006-09-07 2010-03-18 National University Corporation Okayama University Compound with benzamide skeleton having cyclooxygenase-1 (cox-1)-selective inhibitory activity
WO2008103420A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for tranquilizing heart muscle
JP5671336B2 (ja) * 2007-05-08 2015-02-18 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ 組織非特異的アルカリホスファターゼ阻害因子および血管石灰化を処置するためのそれらの使用
AU2010293065B2 (en) * 2009-09-11 2016-05-05 Nestec S.A. Compositions and methods for enhancing cognitive and related functions in animals
KR101194995B1 (ko) * 2009-10-14 2012-10-29 주식회사 이큐스앤자루 신규한 2-페닐-벤즈이미다졸 또는 2-페닐-벤즈옥사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
US8546412B2 (en) * 2011-12-21 2013-10-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Methods of treating heart failure
WO2016021706A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 カズマパートナーズ株式会社 縮合複素環化合物
CN107074841B (zh) 2014-08-11 2021-03-26 安吉恩生物医药公司 细胞色素p450抑制剂及其用途
AU2015374231B2 (en) 2014-12-31 2020-07-23 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease
US20220220069A1 (en) * 2017-08-10 2022-07-14 Shanghai Jiaotong University School Of Medicine Compound used as sirt6 small-molecule allosteric activator and pharmaceutical composition thereof
WO2019139869A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Cura Therapeutics Llc Pharmaceutical compositions comprising phenylsulfonamides, and their therapeutic applications
WO2023146846A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 University Of Houston System Use of non-steroidal anti-inflammatory compounds for treatment of inflammation

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB378179A (en) 1930-08-04 1932-08-11 American Safety Navigation Com Improvement in boat-launching devices
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
US3658990A (en) 1969-06-10 1972-04-25 Ciba Geigy Corp Diuretic compositions
US3806542A (en) 1969-06-10 1974-04-23 Ciba Geigy Corp 5-arylsulfamyl-anthranilic acids
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
US3812104A (en) 1971-06-25 1974-05-21 Ciba Geigy Corp 5-arylsulfamyl-anthranilic acids
CH558789A (de) 1971-08-19 1975-02-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung der neuen 5-(2-aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-n-furfryl-anthranilsaeure und ihrer salze.
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
US4377521A (en) * 1972-12-26 1983-03-22 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
US4062950A (en) * 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US3879402A (en) 1973-09-26 1975-04-22 Pfizer Process for preparing 2-chloro-5-sulfamoylbenzoic acids
US3894033A (en) * 1974-05-16 1975-07-08 Pfizer 5-Aryltetrazoles
US3929803A (en) 1974-05-28 1975-12-30 Pfizer Aryl carboxylic acids
JPS5612114B2 (nl) * 1974-06-07 1981-03-18
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS5953920B2 (ja) * 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) * 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
ES505959A0 (es) * 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
JPS5817167B2 (ja) 1980-11-10 1983-04-05 持田製薬株式会社 抗ウイルス作用を有する医薬組成物
EP0068408A1 (en) 1980-11-10 1983-01-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Antiviral compositions and a method for treating virus diseases
EP0056194B1 (en) * 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
SE8203877L (sv) 1981-06-22 1982-12-23 Hodogaya Chemical Co Ltd Aminosulfonylbensoesyraderivat
DE3275332D1 (en) 1981-09-02 1987-03-05 Toshiba Kk Magnetic focusing type cathode ray tube
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI844289L (fi) * 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Nya polypeptider med -amylashaemmande verkan, foerfarande foer deras framstaellning, deras anvaendning och farmaceutiska preparat.
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
US5061798A (en) * 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5041432A (en) * 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5192772A (en) * 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4804770A (en) * 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
JP2681162B2 (ja) 1988-07-04 1997-11-26 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
DE3836675A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
WO1993011782A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
US6001860A (en) * 1992-05-28 1999-12-14 Pfizer Inc. N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT)
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ES2108855T3 (es) * 1992-07-21 1998-01-01 Ciba Geigy Ag Derivados de acido oxamico como agentes hipocolesteremicos.
NZ254550A (en) * 1992-09-28 1997-08-22 Pfizer Use of nitrogen-substituted pyrimidines to prepare medicaments useful for treatment or prevention of diabetic complications
JPH06332264A (ja) 1993-05-24 1994-12-02 Hodogaya Chem Co Ltd 静電荷像現像用トナー
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
BR9509436A (pt) * 1994-10-27 1998-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores de síntese de apoliproteina-B
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
MX9709875A (es) * 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(indol-2-carbonil)-glicinamidas substituidas y derivados como inhibidores de glicogeno fosforilasa, composiciones que las contienen y uso de las mismas.
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
JP3656680B2 (ja) 1995-09-21 2005-06-08 株式会社リコー 可逆性感熱発色組成物、およびそれを用いた可逆性記録媒体
AU716151B2 (en) * 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
EP0983258A4 (en) * 1997-03-04 2001-01-17 Monsanto Co N-HYDROXY-4-SULFONYL-BUTANAMIDE COMPOUNDS
US6794511B2 (en) * 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) * 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
DE69830405T2 (de) 1997-07-11 2006-01-26 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Sulfonamid-derivate als 5-ht6 receptor antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung
KR20010033470A (ko) 1997-12-23 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 염증성 질병과 아테롬성경화증의 치료 또는 예방을 위한티오우레아 및 벤즈아미드 화합물, 조성물 및 방법
ATE413386T1 (de) 1998-01-29 2008-11-15 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
HUP0101627A3 (en) * 1998-04-14 2003-02-28 Gen Hospital Corp Boston Pharmaceutical compositions for treating neuropsychiatric disorders
ES2251200T3 (es) * 1998-07-08 2006-04-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh N-arilamidas del acido sulfonilaminocarboxilico sustituidas con azufre, su uso y preparaciones farmaceuticas que las comprenden.
KR100652994B1 (ko) * 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
UA82048C2 (uk) 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
PT1373259E (pt) * 2001-03-30 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Inibidores piridazinona de aldose reductase
EA200400010A1 (ru) 2001-06-07 2004-06-24 Эли Лилли Энд Компани Модуляторы рецепторов активаторов пролиферации пероксисом
US6540436B2 (en) * 2001-07-23 2003-04-01 Rain Bird Corporation Deep root watering unit
TW550839B (en) 2001-07-25 2003-09-01 Shinetsu Handotai Kk Light emitting element and method for manufacturing thereof
GB2378179A (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Pantherix Ltd Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1448538A1 (en) 2001-11-15 2004-08-25 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
JP2003292439A (ja) * 2002-02-04 2003-10-15 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ピロール誘導体からなるｐｐａｒ活性化剤
EP1490058B1 (en) * 2002-02-21 2007-10-10 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2003075660A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-18 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
WO2003087044A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
CN100486973C (zh) * 2002-07-29 2009-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新苯并间二氧杂环戊烯类
US20040186131A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-23 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040204450A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20050022815A1 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Sunrise Medical Hhg Inc. Apparatus and method for monitoring supplemental oxygen usage
US7459472B2 (en) * 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
KR100799802B1 (ko) * 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
ES2433466T3 (es) * 2004-02-27 2013-12-11 Amgen, Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
EP1753735A1 (en) * 2004-04-20 2007-02-21 Transtech Pharma, Inc. Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
US6967808B1 (en) * 2004-05-13 2005-11-22 Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. Data recording system with servo pattern having pseudo-random binary sequences
US20050288340A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW200610525A (en) 2006-04-01
EA200601442A1 (ru) 2007-02-27
CA2559035A1 (en) 2005-10-06
EP1725524A1 (en) 2006-11-29
AR048260A1 (es) 2006-04-12
AP2006003714A0 (en) 2006-08-31
US7262318B2 (en) 2007-08-28
IL177631A0 (en) 2006-12-31
MA28461B1 (fr) 2007-03-01
SV2005002047A (es) 2005-12-13
US20050228015A1 (en) 2005-10-13
JP2007528387A (ja) 2007-10-11
DOP2005000025A (es) 2006-11-15
BRPI0508555A (pt) 2007-08-07
DOP2005000034A (es) 2005-12-15
PE20051147A1 (es) 2006-01-28
UY28794A1 (es) 2005-10-31
NO20064615L (no) 2006-12-07
ECSP066834A (es) 2006-12-29
PA8625701A1 (es) 2006-01-25
US20060258723A1 (en) 2006-11-16
KR20070001173A (ko) 2007-01-03
AU2005225628A1 (en) 2005-10-06
AU2005225628B2 (en) 2008-09-11
NL1028519A1 (nl) 2005-09-13
WO2005092845A1 (en) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028519C2 (nl) Gesubstitueerde heteroaryl- en fenylsulfamoylverbindingen.
NL1029360C2 (nl) Gesubstitueerde heteroaryl- en fenylsulfamoylverbindingen.
CA2918365C (en) Sulfonamides as modulators of sodium channels
EP1776347B1 (fr) Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5362565B2 (ja) オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物
CA2435829A1 (en) Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
PT1533292E (pt) Compostos de dibenzilamina e sua utilização farmacêutica.
KR20070047338A (ko) 4-아미노메틸 벤즈아미딘 유도체 및 그의 ⅶａ 인자억제제로서의 용도
NL1030010C2 (nl) 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen.
JP2004520397A (ja) 増殖性アクチベータ受容体（ｐｐａｒ）化合物
JP4531049B2 (ja) 有機化合物
WO2007091140A1 (en) Substituted phenylsulfamoyl compounds as ppar agonists
JP3630676B2 (ja) ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
ZA200606597B (en) Substituted heteroaryl-and phenylsulfamoyl compounds
JP2007514676A (ja) 第ＶＩＩａ因子により誘導される第Ｘａ、第ＩＸａ凝固因子及びトロンビンの形成の阻害剤としてのＮ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−２−アルコキシ−２−ヘテロシクリルアセトアミド
MXPA06010261A (en) Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060215

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001