KR20070001173A - 치환된 헤테로아릴- 및 페닐술파모일 화합물 - Google Patents

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KR20070001173A
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어니스트 세이이찌 하마나까
마커스 유진 주니어 케르리
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 치환된 헤테로아릴- 및 페닐술파모일 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물의 퍼옥시좀 증식제 활성화제 수용체 (PPAR) 효능제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 PPARα 활성화제, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 고밀도 지질단백질-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 중 지질 수준을 상승시키고 특정 혈장 중 지질 수준, 예를 들어 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 저하시킴으로써, 인간을 비롯한 포유동물에서 저수준의 HDL 콜레스테롤 및(또는) 고수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드에 의해 악화되는 질환, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물은 반추동물에서의 (-) 에너지 균형 (NEB) 및 관련 질환을 치료하는 데 유용하다.
퍼옥시좀 증식제 활성화제 수용체 효능제, 헤테로아릴, 페닐술파모일, (-) 에너지 균형, 아테롬성 동맥경화증

Description

치환된 헤테로아릴- 및 페닐술파모일 화합물 {SUBSTITUTED HETEROARYL- AND PHENYLSULFAMOYL COMPOUNDS}
본 발명은 치환된 헤테로아릴- 및 페닐술파모일 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물의 퍼옥시좀 증식제 활성화제 수용체 (PPAR) 효능제로서의 용도에 관한 것이다. 대상 화합물은 PPARα 효능제로서 인간을 비롯한 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 당뇨병, 비만증, 골다공증 및 X 증후군 (대사성 증후군으로도 알려져 있음)을 치료하는 데 특히 유용하다. 또한, 상기 화합물은 반추동물에서의 (-) 에너지 균형 (Negative Energy Balance, NEB) 및 관련 질환의 치료에 유용하다.
동맥 질환인 아테롬성 동맥경화증은 미국 및 서유럽에서 주요 사망원인으로 인식되고 있다. 아테롬성 동맥경화증 및 폐색성 심장 질환을 유발하는 병리적 과정은 잘 알려져 있다. 이러한 과정의 초기 단계는 경동맥, 관상동맥, 뇌동맥 및 대동맥에 "지방선조 (fatty streak)"가 형성되는 것이다. 이러한 병변은, 평활근 세포 내에서, 그리고 동맥 및 대동맥의 혈관내막층의 대식 세포에서 주로 발견되는 지질 침착물의 존재로 인해 황색을 띈다. 또한, 지방선조 내에서 발견되는 콜레스테롤의 대부분은, 지질이 적재되어 있으면서 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프 로테오글리칸에 의해 둘러싸인 축적된 내막 평활근 세포로 구성된 "섬유성 플라크"의 발생을 유발하는 것으로 간주된다. 이들 세포와 매트릭스는 함께 보다 깊이 침착된 세포 파편 (cell debris)과 보다 바깥쪽의 세포외 지질을 덮는 섬유성 뚜껑 (fibrous cap)을 형성한다. 상기 지질은 대부분 유리 에스테르화 콜레스테롤이다. 상기 섬유성 플라크는 서서히 형성되고, 머지 않아 석회화 및 괴사화되어 "복합 병변"으로 진행되는데, 이는 동맥 폐색, 및 진행성 아테롬성 동맥경화증의 특징인 벽재혈전증과 동맥 근육 연축이 나타나는 성향을 해명한다.
고지질혈증이 아테롬성 동맥경화증으로 인한 심혈관 질환 (CVD)을 유발하는 주요 위험 인자임은 역학적 증거에 의해 확실히 역학적으로 입증되었다. 최근 몇년간, 의학 분야의 선도자들은 CVD의 예방을 위한 필수 단계로서 혈장 중 콜레스테롤 수준, 특히 저밀도 지질단백질 콜레스테롤의 수준을 저하시키는 것에 대해 재차 강조하여 왔다. 현재, "정상"의 상한은 지금까지 알려져 있던 수준보다 유의하게 낮은 수준으로 알려져 있다. 결과적으로, 이제 서양 인구의 대부분이 특히 큰 위험에 처해 있음을 깨닫고 있다. 추가적인 독립적 위험 인자로는 글루코스 비내성 (Glucose intolerance), 좌심실 비대증, 고혈 및 남성 질환이 포함된다. 당뇨병 환자들에게는 독립적 위험 인자가 다수 존재한다는 점이 적어도 일부의 원인이 되어, 이러한 집단 사이에서 심혈관 질환이 특히 만연한다. 따라서, 일반인 집단, 특히 당뇨병 환자에서 고지질혈증의 성공적인 치료는 의학적으로 매우 중요하다.
인슐린이 먼저 발견되어 당뇨병의 치료에 널리 사용되고, 술포닐우레아, 비구아니드 및 티아졸리덴디온, 예를 들어 트로글리타존 (troglitazone), 로시글리타 존 (rosiglitazone) 또는 피오글리타존 (pioglizatone)이 나중에 발견되어 경구용 혈당강하제로서 사용되었음에도, 당뇨병 치료는 개선될 수 있었다. 인슐린은 통상적으로 다중 1일 용량으로 사용되어야 한다. 인슐린의 적당한 투여량을 결정하기 위해서는 소변 또는 혈액 중의 당을 자주 추정하는 것이 필요하다. 과도한 용량의 인슐린을 투여하면 저혈당증이 유발되는데, 이는 혈중 글루코스 수준의 경증 이상에서부터 혼수까지, 심지어 사망까지 유발한다. 인슐린 비의존성 당뇨병 (II형 당뇨병, NIDDM)의 치료는 일반적으로 식이요법, 운동, 경구용 혈당강하제 (예를 들어, 티아졸리덴디온) 및 보다 심한 경우 인슐린의 조합으로 구성된다. 그러나, 임상적으로 허용되는 혈당강하제는 부작용을 나타낼 수 있으며, 이로 인해 이들의 사용이 제한된다. 인슐린 의존성 당뇨병 (I형)의 경우, 인슐린은 일반적으로 주요한 치료 과정이다.
따라서, 다양한 아테롬성 동맥경화증 치료제 및 당뇨병 치료제가 있음에도 불구하고, 대체 요법에 대한 요구는 계속되고 있으며 이 분야에 대한 연구 또한 계속적으로 이루어지고 있다.
또한, (-) 에너지 균형 (NEB)은 반추동물, 특히 암젖소 (dairy cow)에서 자주 나타나는 문제이다. NEB는 암젖소의 일생 동안 언제든 나타날 수 있는데, 전환기 (transition period) 동안에 특히 만연한다. 반추동물의 전환기는 임신 후기부터 수유 초기까지의 기간으로 정의된다. 때때로, 반추동물의 전환기는 분만전 3주부터 분만후 3주까지로도 정의되나, 분만전 30일부터 분만후 70일까지로도 확장된 바 있다 (문헌 [J. N. Spain and W. A. Scheer, Tri-State Dairy Nutrition Conference, 2001, 13]).
에너지 균형은 흡수 에너지 - 방출 에너지로 정의되고, 흡수 에너지가 유지 및 생산 (예를 들어, 유즙 (milk))을 위한 요구량을 충족시킬 정도로 충분하지 못한 경우에 그 동물은 (-) 에너지 균형 상태로 나타낸다. NEB 상태의 암젖소는 체내 저장량으로부터 에너지를 얻어 내야 한다. 따라서, NEB 상태의 암젖소는 그 결핍량을 해결하기 위해 신체 상태 및 생체중을 상실하는 경향이 있으며, 에너지 결핍이 심할수록 더 빠른 속도로 상태 및 체중을 상실하는 경향이 있다. 암젖소에 있어서, 전환기는 전환기 이후의 건강, 생산 및 수익성을 위해 매우 중요하기 때문에, 암젖소의 미네랄, 에너지 균형 및 전신 건강이 전환기에 잘 관리되는 것이 중요하다.
또한, 장쇄 지방산 (또는 비-에스테르화 지방산; NEFA)은 체지방으로부터 동원된다. 분만전 7일쯤부터 이미 상승된 NEFA는 분만후 초기 동안 암젖소에게 유의한 에너지 공급원이며, 에너지 결핍이 심할수록 혈중 NEFA의 농도가 높아진다. 일부 연구자들은, 수유 초기 (벨 (Bell)의 문헌 및 이 문헌에 언급된 문헌들; 상기 참조)에 NEFA가 유선에 흡수되는 과정이 특정 유지방 합성을 해명한다고 제안한다. 순환하는 NEFA는 간에 흡수되어 미토콘드리아에 의해 이산화탄소 또는 케톤체 (예를 들어, 3-히드록시부티레이트)로 산화되거나, 에스테르화를 통해 트리글리세리드로 재전환되어 저장된다. 반추동물이 아닌 포유동물에서는, NEFA가 미토콘드리아로 진입하는 과정이 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 (CPT-1) 효소에 의해 제어되는 것으로 생각된다. 그러나, 일부 연구에서는, 반추동물에서 전환기 동안 CPT-1의 활성의 변화가 거의 없는 것으로 나타난 바 있다 (문헌 [G. N. Douglas, J. K. Drackley, T. R. Overton, H. G. Bateman, J. Dairy Science, 1998, Supp 1, 81, 295]). 또한, 간으로부터 트리글리세리드를 동원하기 위해 매우 낮은 밀도의 지질단백질을 합성하는 반추동물 간의 능력은 한정되어 있다.
유의하게는, 소 간의 NEFA 흡수량이 과도한 경우, 케톤체의 축적이 케톤층을 유발할 수 있고, 트리글리세리드의 과도한 저장이 지방간을 유발할 수 있다. 지방간은 여타 장애로부터의 회복 지연, 건강 문제 발생률의 증가, 및 사망에 이르는 "다우너 암젖소 (downer cow)"의 발병을 유발할 수 있다.
따라서, 지방간은 질환 저항성 (제4위 이탈 (abomasal displacement), 파행증), 면역 기능 (유방염, 자궁근염), 재생산 효율 (발정, 분만 간격, 태아 생존율, 난소낭, 자궁근염, 태반 잔류) 및 유즙 생산율 (최대 유즙 수율, 305 일간 유즙 수율)에 악영향을 미치는, 전환기에 있는 반추동물, 특히 생산율이 높은 암젖소의 대사성 질환이다. 지방간은 주로 분만 이후에 발병하며, 유도성 (속발성) 케톤증보다 앞서 발병한다. 일반적으로, 매우 낮은 밀도의 지질단백질로서의 트리글리세리드를 분비하는 반추동물 간의 능력이 낮음과 동시에, 혈액으로부터 흡수된 NEFA의 에스테르화가 증가됨으로써 지방간이 발병하게 된다.
이러한 부정적인 후유증은 에너지 균형을 개선하거나 (-) 에너지 균형을 치료함으로써 감소될 것이다. 이는 본 발명의 화합물에 의해 달성된다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화 합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006065184745-PCT00001
식 중,
Q는 탄소이고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로, 1개 이상의 할로로 또는 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬티오이거나, 또는 R1은 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 C5-C6 융합 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리 (여기서, 탄소쇄의 각 탄소는 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하고;
R2는 수소, 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
X는 -COOR4, -O-(CR3 2)-COOR4, -S-(CR3 2)-COOR4, -CH2-(CR5 w)-COOR4, 1H-테트라졸-5-일-E- 또는 티아졸리딘디온-5-일-G-이고; 여기서, w는 0, 1 또는 2이고; E는 (CH2)r이고, r은 0, 1, 2 또는 3이고, G는 (CH2)s 또는 메틸리덴이고, s는 0 또는 1이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 또는 1 내지 9개의 할로로, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R3은 그가 부착된 탄소와 함께 3, 4, 5 또는 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R4는 H, (C1-C4)알킬; 벤질 또는 p-니트로벤질이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 9개의 할로로 또는 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시, 또는 1 내지 9개의 할로로 또는 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬티오이거나, 또는 R5는 그가 부착된 탄소와 함께 3, 4, 5 또는 6원 카르보시클릭 고리 (여기서, 5원 또는 6원 고리의 임의의 탄소가 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성하고;
Ar1은 페닐, 또는 티아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 피리딘, 피리미딘, 페닐 또는 티에닐로부터 선택되는 것에 융합된 페닐이고, 이때 Ar1은 할로, 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 또는 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬티오로 임의 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
B는 결합, CO, (CY2)n, CYOH, CY=CY, -L-(CY2)n-, -(CY2)n-L-, -L-(CY2)2-L-, NY-OC- -CONY-, -SO2NY-, -NY-SO2-이고, 여기서 L은 각각 독립적으로 O, S, SO 또는 SO2이고, Y는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ar2는 결합, 페닐, 페녹시벤질, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐, 벤질옥시벤질, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 페닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐이고;
J는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알콕시, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C3-C7)시클로알킬티오, 또는 할로, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 및 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬티오로 구성된 군으로부터의 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되;
단, a) Ar1이 페닐이고, B가 결합이고, Ar2가 결합 또는 페닐이고, X가 -COOH인 경우, q는 0이 아니고, J는 수소, 할로, (C1-C8)알킬 또는 미치환 페닐이 아니고;
b) Ar1이 페닐이고, B가 결합이 아니고, Ar2가 페닐이고, X가 -COOR4인 경우, B는 NR2에 대해 파라 위치로 Ar1에 부착되고;
c) B가 O, S, SO, NH, CO, CH2 또는 SO2인 경우, R1은 H가 아니다.
또한, 본 출원은 이상지질혈증, 비만증, 체중과다 증상, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 저알파지질단백질혈증, 대사성 증후군, 당뇨병 (I형 및(또는) II형), 고인슐린혈증, 내당력 손상, 인슐린 저항증, 당뇨병성 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 염증, 골다공증, 혈전증, 말초 혈관 질환, 인지기능 장애 또는 울혈성 심부전의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 출원은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 출원은
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물;
리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 조합 억제제, 피브레이트 (fibrate), 니아신, 니아신과 로바스타틴 (lovastatin)의 조합, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제, 담즙산 교환수지 (bile acid sequestrant), 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염인 제2 화합물; 및
제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 조합 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 포유동물에게
화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물;
리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테 롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 조합 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지인 제2 화합물
을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양이다.
또한, 본 출원은
치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 치료제,
치료 유효량의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, CETP 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 서방형 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제2 치료제, 및
치료 효과를 달성하기 위한 상기 제1 및 제2 치료제의 투여를 위한 설명서
가 함께 패키징되어 포함된, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 반추동물에서 (-) 에너지 균형을 완화적, 예방적 또는 치유적으로 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물의 용도이 다.
본 발명의 또다른 측면은 반추동물에서 (-) 에너지 균형 또는 (-) 에너지 균형과 관련된 반추동물 질환을 완화적, 예방적 또는 치유적으로 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물의 용도 (트리글리세리드가 간 조직 중에 과도하게 축적되는 것을 예방 또는 완화시키고(거나) 혈청 중 비-에스테르화 지방산 수준이 과도하게 상승되는 것을 예방 또는 완화시킴)이다.
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 본원 중 본 발명의 측면 부분에서 언급된 바와 같은 반추동물에서의 (-) 에너지 균형과 관련된 반추동물 질환으로는 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 면역 기능 손상, 중독 (toxification), 원발성 및 속발성 케톤증, 다우너 암젖소 증후군 (downer cow syndrome), 소화불량, 식욕부진, 태반 잔류, 제4위 이탈 (displaced abomasum), 유방염, 자궁근(내막)염, 불임증, 생식력 저하증 (low fertility) 및 파행증 (lameness), 바람직하게는 지방간 증후군, 원발성 케톤증, 다우너 암젖소 증후군, 자궁근(내막)염 및 생식력 저하증으로부터 독립적으로 선택되는 1종 이상의 질환이 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 현장복귀율 (return to service rate)의 감소, 발정 주기의 정상화, 수태율의 개선 및 태아 생존율의 개선을 비롯한 생식력의 개선에서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은, 분만 및 유즙 생성 (lactogenesis)을 달성하기 위한 호메오레시스 (homeorrhesis)의 관리를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 측면은 전환기 동안 반추동물 간의 기능성 및 항상성 신호를 개선 또는 유지하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 분만전 30일부터 분만후 70일까지의 기간 동안 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 분만전 및 임의로 분만 후에 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 분만 후에 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 분만시 투여된다.
화학식 I의 화합물은 분만전 3주부터 분만후 3주까지의 기간 동안 투여되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 분만후 최초 7일간 3회까지 투여된다.
화학식 I의 화합물은 분만후 최초 24 시간 동안 1회 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 분만전 및 분만후 4 시간까지 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 분만시 및 분만후 4 시간까지 투여된다.
본 발명의 또다른 측면은 반추동물에서 (-) 에너지 균형을 완화적, 예방적 또는 치유적으로 치료하고, 반추동물의 유즙 품질 및(또는) 유즙 수율을 증가시키 기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물의 용도이다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 반추동물 유즙 중 케톤체 수준의 감소시 유즙 품질이 증가하는 것으로 나타난다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 최대 유즙 수율이 증가된다.
상기 반추동물로는 암젖소 또는 양 (sheep)이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 305 일간의 소의 수유 기간 동안 반추동물 유즙 수율이 전반적으로 증가된다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 최초 60 일간의 소 수유 기간 동안 반추동물 유즙 수율이 전반적으로 증가된다.
바람직하게는, 반추동물 유즙 수율의 전반적인 증가, 또는 최대 유즙 수율의 증가, 또는 유즙 품질의 증가가 암젖소에서 달성된다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 건강한 반추동물에게 화학식 I의 화합물을 투여한 후에 반추동물 유즙 품질 및(또는) 유즙 수율이 증가된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 수의학적 약제에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또한, 본 출원은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006065184745-PCT00002
식 중,
R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Ar1은 할로, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 또는 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬티오로 임의 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이고;
B는 (CY2)n, O, S; -CH2S- 또는 -CH2O이고, n은 1 또는 2이고;
Ar2는 페닐, 또는 페닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐이고;
J는 각각 독립적으로 수소, 히드록시; 할로; 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬; 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알콕시; 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬티오; (C3-C7)시클로알킬; (C3-C7)시클로알콕시; (C3-C7)시클로알킬티오; 또는 할로, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 또는 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬티오 중 하나 이상으로 임의로 치환된 페닐이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 전반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 청구하는 바와 같이, 예시 및 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다.
도 1은 화합물 Z인 2-메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산 (실시예 193)이 투여된 전환기 암젖소의 혈청 중 NEFA 수준을 대조군과 비교하여 나타낸다.
본 발명은 하기 본 발명의 예시적인 실시양태에 대한 상세한 설명 및 그에 포함된 실시예를 참조함으로써 보다 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 개시 및 기재하기에 앞서, 본 발명은 당연히 변형될 수 있는 특정 합성 제조 방법에 제한되지는 않는다는 점이 먼저 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어의 목적은 특정 실시양태를 설명하기 위한 것일 뿐, 제한하려는 의도는 아니라는 점도 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것들이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 염기 부가염에 관한 것이다. 성질이 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기염을 제조하는 데 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 본 발명의 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 무독성 염기염으로는 약리학상 허용되는 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염 (예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민), 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 여타 염기염으로부터 유도되는 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
통상의 기술을 가진 화학자는 본 발명의 특정 화합물이, 특정한 입체화학적 또는 기하학적 배열일 수 있는 1개 이상의 원자 (이들에 의해 입체이성질체 및 형태 이성질체가 형성됨)를 함유할 것임을 알 것이다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 히드레이트 및 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체 중심 (stereogenic center)을 갖고, 그 명칭에 절대 또는 상대 입체화학이 표시된 경우, R 및 S 표시는 통상적인 IUPAC 번호 지정법에 따라 오름차순 (1, 2, 3 등)으로 각 분자에 대한 입체 중심을 각각 나타낸다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 입체 중심을 가지나, 그 명칭 또는 구조에 입체 화학이 표시되지 않은 경우, 그 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 비롯한 화합물의 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열 및 이들의 혼합물로서 존재한다. "시스"란 용어는 고리의 면 및 서로를 기준으로 한 두 치환체의 방향을 의미한다 (두 치환체가 모두 "상향"이거나 모두 "하향"임). 이와 유사하게, "트랜스"란 용어는 고리의 면 및 서로를 기준으로 한 두 치환체의 방향을 의미한다 (두 치환체가 고리의 양쪽 면 상에 존재함).
알파 및 베타란 고리의 면을 기준으로 한 치환체의 방향을 의미한다. 베타는 고리의 면 위에 있는 것이고, 알파는 고리의 면 아래에 있는 것이다.
또한, 본 발명은 1개 이상의 원자가, 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 1개 이상의 원자로 교체된 것을 제외하고는 화학식 I 및 II의 화합물과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 각각 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 원자들의 여타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 특정 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조가 용이하고 검출감도가 우수하므로 특히 바람직하다. 또한, 중수소 (즉, 2H)와 같이, 보다 무거운 동위원소로 치환할수록 대사 안정성이 보다 높아짐에 따라 특정한 치료적 이점 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 필요 투여량의 감소)이 얻어질 수 있기 때문에, 어떤 경우에는 상기 치환이 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 하기 반응식 및(또는) 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써, 즉 동위원소-표지되지 않은 시약을 즉시 사용가능한 동위원소-표지 시약으로 교체함으로써 제조될 수 있다.
하기 명세서 기재 및 청구의 범위에서는, 하기 의미를 갖도록 정의된 여러 용어가 언급될 것이다.
본원에서 사용된 "치료"란 용어는 방지적 (예를 들어, 예방적) 및 완화적인 치료를 포함한다.
본원에서 사용된 "화합물의 치료 유효량"이란 본 발명의 방식으로 사용시, 대상 포유동물에서의 활성 부위(들)에서 과도한 역부작용 (예를 들어, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기성 반응)이 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하게 치료적 또는 생물학적 활성을 나타내는 데 효과적인 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 "뇌혈관 질환"이란 용어는 허혈성 발작 (예를 들어, 일과성), 허혈성 뇌졸중 (일과성), 급성 뇌졸중, 뇌중풍 (cerebral apoplexy), 출혈성 뇌졸중, 뇌졸중 후 신경 결손, 1차 뇌졸중, 재발성 뇌졸중, 뇌졸중 후 회복 시간의 단축, 및 뇌졸중을 위한 혈전용해 요법의 제공으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다. 바람직한 환자 집단은 선재성 뇌졸중 또는 관상동맥 심장 질환을 앓거나 앓지 않는 환자를 포함한다.
본원에서 사용된 "관상동맥 질환"이란 용어는 아테롬성 플라크 (예를 들어, 예방, 퇴행, 안정화), 취약 플라크 (예를 들어, 예방, 퇴행, 안정화), 취약 플라크 영역 (감소), 동맥 석회화 (예를 들어, 석회화 대동맥 협착증), 관상동맥 칼슘 지수의 증가, 혈관 반응성 기능장애, 혈관확장 장애, 관상동맥 연축, 1차 심근경색, 심근재경색, 허혈성 심근병증, 스텐트 (stent) 재협착, PTCA 재협착, 동맥 재협착, 관상동맥 우회로 재협착, 혈관 우회로 재협착, 답차 운동 시간의 감소, 협심증/흉부 통증, 불안정성 협심증, 운동성 호흡 곤란, 운동 능력의 감소, 허혈 (시간 단축), 무증상 허혈 (시간 단축), 허혈성 증상의 중증도 및 빈도 증가, 급성 심근경색을 위한 혈전용해 요법 이후의 재관류 (reperfusion)로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "고혈압"이란 용어는 고혈압을 수반하는 지질 장애, 수축성 고혈압 및 이완성 고혈압으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "심실 기능 장애"란 용어는 수축성 기능 장애, 이완성 기능 장애, 심부전, 울혈성 심부전, 확장성 심근병증, 특발성 확장성 심근병증 및 비-확장성 심근병증으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "심부정맥"이란 용어는 심방 부정맥, 심실 상방 부정맥, 심실 부정맥 및 급사 증후군으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "폐 혈관 질환"이란 용어는 폐 고혈압, 말초 동맥 차단 및 폐 색전증으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "말초 혈관 질환"이란 용어는 말초 혈관 질환 및 파행증 (claudication)으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "혈관 지혈성 질환"이란 용어는 심정맥 혈전증, 겸상적혈구 빈혈의 혈관폐색성 합병증, 정맥류성 정맥, 폐 색전증, 일과성 허혈성 발작, 기계 심장 판막을 가진 환자에서의 색전증 (뇌졸중 포함), 우심실 또는 좌심실 보조 장치를 가진 환자에서의 색전증 (뇌졸중 포함), 대동맥내 풍선 펌프 장치를 가진 환자에서의 색전증 (뇌졸중 포함), 인공 심장을 가진 환자에서의 색전증 (뇌졸중 포함), 심근병증 환자에서의 색전증 (뇌졸중 포함), 심방 세동 또는 심방 조동 환자에서의 색전증 (뇌졸중 포함)으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "당뇨병"이란 용어는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, X 증후군, 대사성 증후군, 인슐린 저항증과 관련된 지질 장애, 내당력 손상, 인슐린 비의존성 당뇨병, 미세혈관 당뇨병성 합병증, 신경 전도 속도의 감소, 시력의 저하 또는 상실, 당뇨병성 망막병증, 절단 (amputation) 위험의 증가, 신장 기능 저하, 신부전, 인슐린 저항성 증후군, 다중-대사성 증후군, (내장성) 복부비만증 (상체), 당뇨병성 이상지질혈증, 인슐린 감작화 감소, 당뇨병성 망막병증/신경병증, 당뇨병성 신장병증/미세 및 거대 혈관병증 및 미세/거대 알부민뇨증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 위마비, 비만증, 글루코실화 헤모글로빈 (HbA1C 포함)의 증가, 글루코스 제어의 개선, 신장 기능 손상 (투석, 말기) 및 간 기능 손상 (경증, 중등증, 중증)을 비롯한 수많은 당뇨병성 상태 중 임의의 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "염증성 질환, 자가면역 장애 및 여타 전신성 질환"이란 용어는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 과민성 장 증후군, 과민성 장 질환, 크론 질환 (Crohn's disease), 대장염, 혈관염, 홍반성 루푸스, 사르코이드증, 아밀로이드증, 아폽토시스 (apoptosis) 및 보체계 장애로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된 "인지 기능 장애"란 용어는 아테롬성 동맥경화증에 대해 속발성인 치매, 일과성 뇌허혈성 발작, 신경퇴행증 (파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 헌팅톤 질환 (Huntington's disease), 아밀로이드 침착 및 근위축성 측삭경화증 포함), 신경 결손 (neuronal deficient), 및 지발성 또는 진행성 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease)으로 구성된 군 (이에 제한되지는 않음)으로부터 선택되는 질환을 나타낸다.
"전환기"란 분만전 30일부터 분만후 70일까지를 의미한다.
본원에서 사용된 "치료"란 용어는 예방적, 완화적 및 치유적 치료를 포함한다.
본원에서 사용된 "(-) 에너지 균형"이란, 음식물을 통해 공급된 에너지가 유지 및 생산 (유즙)의 요건을 충족시키지 못함을 의미한다.
본원에서 사용된 "암젖소"란 용어는 3세 미만의 미출산 (heifer) 암젖소, 초산 (primiparous) 암젖소 및 경산 (multiparous) 암젖소를 포함한다.
"건강한 반추동물"이란 하기 증세의 징후를 보이지 않는 반추동물을 의미한다: 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 면역 기능 손상, 중독, 원발성 및 속발성 케톤증, 다우너 암젖소 증후군, 소화불량, 식욕부진, 태반 잔류, 제4위 이탈, 유방염, 자궁근(내막)염, 불임증, 생식력 저하증 (low fertility) 및(또는) 파행증.
본원에서 사용된 유즙의 "품질"이란 유즙 중 단백질, 지방, 락토스, 체세포 및 케톤체의 수준에 관한 것이다. 지방, 단백질 또는 락토스 함량이 증가하거나 체세포 수준 또는 케톤체 수준이 감소됨으로써 유즙 품질이 증가된다.
유즙 수율의 증가란 유즙 생산량의 증가 (또는 유즙 생산량의 증가 말고도), 유즙 고형물 또는 유지방 또는 유단백질 함량의 증가를 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 "트리글리세리드의 과도한 축적"이란 간 조직 중 생리학적 트리글리세리드 함량이 10％ w/w를 초과함을 의미한다.
본원에서 사용된 "혈청 중 비-에스테르화 지방산 수준의 과도한 상승"이란 혈청 중 비-에스테르화 지방산 수준이 800 μmol/L를 초과함을 의미한다.
달리 명시되어 있지 않다면, "분만전"이란 분만 3주전부터 분만일까지를 의미한다.
달리 명시되어 있지 않다면, "분만후"란 신생아가 자궁으로부터 "밖으로 나온" 날부터 신생아가 자궁으로부터 밖으로 나온지 6주 후까지를 의미한다.
"분만시"란 신생아가 자궁으로부터 밖으로 나온지 24 시간 후를 의미한다.
"분만 전후 (periparturient)"란 분만전 기간의 시작으로부터 분만후 기간의 끝까지를 의미한다.
"X 증후군"으로도 알려져 있는 "대사성 증후군"이란 내장 비만증, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고혈당증, 고혈압, 및 잠재적 고뇨산혈증 및 신장 기능 장애를 비롯한 여타 장애와 관련된 인슐린 농도 증가로서 정의되는 통상적인 임상 장애를 나타낸다.
"제약상 허용되는"이란 담체, 희석제, 부형제 및(또는) 염이 제형 중의 다른 성분들과 상용성이면서 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 "화합물"은 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 이러한 이성질체들의 여타 혼합물을 비롯한 제약상 허용되는 임의의 유도체 또는 변형체, 및 용매화물, 히드레이트, 동형체 (isomorph), 다형체 (polymorph), 호변이성질체, 에스테르, 염 형태, 및 전구약물을 포함한다. "호변이성질체"란 평형 상태에 있는 2종 이상의 형태의 상이한 구조 (이성질체)로 존재할 수 있는 화학적 화합물을 의미하며, 그 형태는 일반적으로 수소 원자의 위치에서 변형된다. 케토-에놀, 고리-쇄 및 고리-고리 호변이성질체를 비롯한 다양한 유형의 호변이성질체가 발생할 수 있다. "전구약물"이란 표현은, 투여된 이후에 생체내에서 특정한 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 약물을 방출하는 약물 전구체 (예를 들어, 생리학적 pH에 당면시 또는 효소 작용을 통해 전구약물이 원하는 약물 형태로 전환됨)인 화합물을 의미한다. 전형적인 전구약물은 분해시 상응하는 유리 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 가수분해성 에스테르-형성 잔기로는 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리디닐, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예를 들어, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 치환된 카르복실 잔기를 갖는 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
다음은 본원에 기재된 고리에 대한 포괄적인 설명을 위해 전형적인 고리(들)를 기재한다.
산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리의 예로는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 포함된다.
산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 카르보시클릭 고리의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 페닐이 포함된다.
5원 카르보시클릭 고리의 또다른 예로는 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥소라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H- 이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이 포함된다.
6원 카르보시클릭 고리의 또다른 예로는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐이 포함된다.
7원 카르보시클릭 고리의 또다른 예로는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐이 포함된다.
8원 카르보시클릭 고리의 또다른 예로는 시클로옥틸, 시클로옥테닐 및 시클로옥타디에닐이 포함된다.
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의 독립적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 2개의 융합 5원 또는 6원 고리로 구성된 비시클릭 (bicyclic) 고리의 예로는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 시클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트라리닐, 데카리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 4H-3,1-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐 및 4H-1,4-벤족사지닐이 포함된다.
각종 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 중 탄소 원자의 최소 개수 및 최대 개수를 표시하는 접두어에 의해 표시되는데, 즉 접두어 Ci-Cj는 탄소 원자 "i"개 내지 "j"개 (i 및 j는 정수임)의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-C3 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬, 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 및 이들의 모든 이성질체 형태 및 직쇄 형태 및 분지 형태를 나타낸다.
"아릴"이란 임의로 치환된 6원 방향족 고리 (다환방향족 고리 포함)를 나타낸다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 포함된다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리 (다환방향족 고리 포함) (적절한 탄소 원자가 질소, 황 또는 산소로 치환됨)를 나타낸다. 헤테로아릴의 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조티아졸 및 벤조옥사졸이 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"이란 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 (표시된 길이가 그 특정 예를 포괄한다고 가정시) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다. 또한, 상기 용어는, 각 말단 탄소에서 수소 원자가 제거된 포화 탄화수소 (직쇄 또는 분지쇄)를 포함한다.
본원에서 언급된 "알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고, 또한 이들은 시클릭 (예를 들어, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐) 또는 비시클릭이거나, 시클릭기를 함유할 수 있다. 알케닐은 시스 또는 트랜스일 수 있는 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다.
"알콕시"란 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시기의 예로는 (표시된 길이가 그 특정 예를 포괄한다고 가정시) 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시가 있다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기가 특정 부착 지점의 표시 없이 다양한 고리 원자를 통해, 표시된 지지체에 결합 또는 달리 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자 또는 예를 들어, 3가 질소 원자를 통해 모든 가능한 지점이 허용되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, "피리딜"이란 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, "티에닐"이란 용어는 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
"HMG CoA 리덕타제 억제제"란 용어는 로바스타틴, 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 플루인도스타틴 (fluindostatin), 벨로스타틴 (velostatin), 디히드로콤팍틴 (dihydrocompactin), 콤팍틴 (compactin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 글렌바스타틴 (glenvastatin), 달바스타틴 (dalvastatin), 카르바스타틴 (carvastatin), 크릴바스타틴 (crilvastatin), 베르바스타틴 (bervastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 메바스타틴 (mevastatin) 또는 리바스타틴 (rivastatin), 또는 이들의 제약상 허용되는 염이지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "항고혈압제"는 칼슘 차단제 (베라파밀 (verapamil), 딜티아젬 (diltiazem), 미베프라딜 (mibefradil), 이스라디핀 (isradipine), 라시디핀 (lacidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nifedipine), 니모디핀 (nimodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 아바니드핀 (avanidpine), 암로디핀 (amlodipine), 암로디핀 베실레이트, 마니디핀 (manidipine), 실리니디핀 (cilinidipine), 레르카니디핀 (lercanidipine) 및 펠로디핀 (felodipine)이 포함되나, 이에 제한되지는 않음), ACE 억제제 (베나제프릴 (benazepril), 카프토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 리시노프릴 (lisinopril), 페린도프릴 (perindopril), 퀴나프릴 (quinapril), 트란돌라프릴 (trandolapril), 라미프릴 (ramipril), 제스트릴 (zestril), 조페노프릴 (zofenopril), 실라아프릴 (cilaapril), 테모카프릴 (temocapril), 스피라프릴 (spirapril), 모엑시프릴 (moexipril), 델라프릴 (delapril), 이미다프릴 (이미다pril), 라미프릴 (ramipril), 테라조신 (terazosin), 우라피딘 (urapidin), 인도라민 (indoramin), 아몰술라롤 (amolsulalol) 및 알푸조신 (alfuzosin)이 포함되나, 이에 제한되지는 않음), A-II 길항제 (로사르탄 (losartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 텔미사르탄 (telmisartan) 및 발사르탄 (valsartan)이 포함되나, 이에 제한되지는 않음), 이뇨제 (아밀로라이드 (amiloride) 및 벤드로플루메티아지드 (bendroflumethiazide)가 포함되나, 이에 제한되지는 않음), 베타-아드레날린 수용체 차단제 (예를 들어, 카르베딜롤 (carvedilol)) 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제 (독사조신 (doxazosin), 프라조신 (prazosin) 및 트리마조신 (trimazosin)이 포함되나, 이에 제한되지는 않음)로부터 선택되는 것, 또는 이들 화합물의 제약상 허용되는 염이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, p는 1 또는 2이고, R1은 Q에 결합된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, Ar1은
Figure 112006065184745-PCT00003
이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, Ar2는
Figure 112006065184745-PCT00004
이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
Ar1은 페닐, 또는 옥사졸릴 또는 티아졸릴에 융합된 페닐이고;
Ar2는 페닐, 또는 페닐, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 할로는 플루오로이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, B는 결합 또는 -L-(CY2)n- 또는 -(CY2)n-L-이고, L은 O 또는 S이고, n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
X는 -COOR4이고;
B는 결합이고;
Ar1은 페닐, 또는 옥사졸릴 또는 티아졸릴에 융합된 페닐이고;
Ar2는 페닐, 또는 페닐, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
X는 -COOR4이고;
B는 -L-(CY2)n- 또는 -(CY2)n-L-이고, L은 O 또는 S이고, n은 0, 1 또는 2이고;
Ar1은 페닐, 또는 옥사졸릴 또는 티아졸릴에 융합된 페닐이고;
Ar2는 페닐, 또는 페닐, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서,
Ar1은
Figure 112006065184745-PCT00005
이고;
Ar2는
Figure 112006065184745-PCT00006
이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, q는 1 또는 2이고, J는 각각 독립적으로 할로, 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, p는 1이고, R4는 H 또는 (C1-C3)알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, L은 S이고, n은 1이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
2-메틸-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]벤조산;
5-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산;
5-[4-(4-tert-부틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
2-에틸-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산;
5-[4-(4-에틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
5-[4-(3,4-디플루오로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
5-[4-(3,4-디메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
5-[4-(5,7-디플루오로-벤조티아졸-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
2,3-디메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
2-에틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산;
2-에틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
2-이소프로필-5-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산; 및
2-메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산; 또는
상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
2-에틸-5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산;
2-메틸-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
2-이소프로필-5-[프로필-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-술파모일]-벤조산;
2-메틸-5-[(4'-프로폭시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-벤조산;
2-메틸-5-(4'-프로폭시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
2-에틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산;
5-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일술파모일)-2-메틸-벤조산;
5-[4-(4-클로로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
2-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산;
2-메틸-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산;
2-메틸-5-[4-(5-페닐-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산; 및
2-이소프로필-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산; 또는
상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 아테롬성 동맥경화증이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 말초 혈관 질환이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 이상지질혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 당뇨병이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 저알파지질단백질혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 고콜레스테롤혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 고중성지방혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 비만증이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 골다공증이 치료된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서는, 대사성 증후군이 치료된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 아테롬성 동맥경화증 치료량의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 제2 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 CETP 억제제이다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 제2 화합물은 로수바스타틴, 리바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 세리바스타틴이다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 제2 화합물은 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르이다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 조성물은 콜레스테롤 흡수 억제제를 추가로 포함한다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 이제티마이브 (ezetimibe)이다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 조성물은 항고혈압제를 추가로 포함한다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 상기 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, A-II 길항제, 이뇨제, 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제이다.
본 발명의 조합 제제, 방법 및 키트의 한 실시양태에서, 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제이고, 상기 칼슘 채널 차단제는 베라파밀, 딜티아젬, 미베프라딜, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 아바니드핀, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 마니디핀, 실리니디핀, 레르카니디핀 또는 펠로디핀, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐아민;
4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐아민;
4-(4-tert-부틸-벤질술파닐)-페닐아민;
4-(4-에틸-벤질술파닐)-페닐아민;
4-(3,4-디플루오로-벤질술파닐)-페닐아민;
4-(3,4-디메틸-벤질술파닐)-페닐아민;
4-(5,7-디플루오로-벤조티아졸-2-일메틸술파닐)-페닐아민;
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일아민;
4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐아민; 또는
4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤조옥사졸-5-일아민; 또는
이들의 제약상 허용되는 염이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것들과 유사한 방법을 비롯한 소정의 방법에 의해, 특히 본원에 기재된 설명에 비추어 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가적인 특징부로서 제공되며, 하기 반응식으로 도시되어 있다. 다른 방법들이 실험 섹션에 기재될 수도 있다.
본원에 기재된 반응식은 주어진 수많은 실시예의 제조에 이용되는 방법에 대한 일반적인 설명을 제공하고자 한다. 그러나, 이용되는 제조 방법이 본원에 기재된 일반적인 절차보다 더 확장된 것임은 실험 섹션에 기재된 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 특히, 이러한 반응식에 따라 제조된 화합물은, 본 발명의 범주 내에 있는 새로운 실시예를 더 제공하도록 개질될 수가 있음을 주목한다. 예를 들어, 에스테르 관능기를 당업자에게 잘 알려져 있는 절차를 이용하여 더 반응시켜 또다른 에스테르, 아미드, 산, 카르비놀 또는 케톤을 얻을 수가 있다.
우선, 본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 제조 방법 중 일부에서는 원격 (remote) 관능기 (예를 들어, 중간체의 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호가 필요할 수 있음을 주목한다. 이러한 보호의 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 이러한 보호/탈보호 방법을 이용하는 것은 당업계의 통상적인 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 용도에 관한 개괄적인 설명에 대해서는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 하기 반응식에서 특정 화합물은, 보호되지 않는 경우에 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있는 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유한다. 따라서, 이러한 관능기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아민 및 카르복실산을 보호하는 데 적합한 보호기로는, 일반적으로 기재된 반응 조건 하에 화학적으로 반응하지 않으며, 통상적으로 화합물의 다른 관능기를 화학적으로 변경시키지 않으면서 제거될 수 있는, 펩티드의 합성에서 통상적으로 사용되는 보호기 (예를 들어, 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐, 그리고 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)가 포함된다.
Figure 112006065184745-PCT00007
반응식 1에 따르면, X가 -COOR4이고, R2가 H이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, R1, B, Ar2, J, p 및 q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물인 화학식 1d의 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 절차에 따라 제조된다. 예를 들어, 약 15 분 내지 3 시간, 바람직하게는 산의 경우 2.5 시간, 에스테르의 경우 15 분 동안 약 90 내지 110 ℃, 바람직하게는 100 ℃의 온도에서 벤조산 또는 에스테르 1a (시판중이거나, 문헌으로 알려져 있거나, 또는 당업자에게 친숙한 방법에 따라 제조될 수 있음)를 클로로술폰산 (할로가 클로로임)으로 처리함으로써 할로겐화 술포닐 1b가 얻어진다.
염화술포닐 1b를 적절하게 치환된 아닐린 1e (반응식 4, 5, 6, 7 및 8에 기재된 아닐린 1e의 제법)와 반응시켜 술파닐리드 1c를 형성하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있는 반응 조건 하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 염화술포닐 1b와 아닐린 1e의 반응은 약 10 내지 36 시간, 바람직하게는 약 20 시간 동안 20 내지 65 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 염기, 피리딘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 아세톤과 물의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 1b가 클로로술포닐 벤조산 에스테르 (여기서, R4는 CH3임)인 경우, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재 하에 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
에스테르 생성물 1c는 약 2 내지 30 시간 동안 약 50 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 알콜, 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물 중에서 알칼리 금속 히드록시드, 바람직하게는 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 벤조산 1d로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006065184745-PCT00008
반응식 2에 따르면, X가 -COOR4이고, R2가 H이고, B가 결합이고, Ar2가 페닐이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, R1, J, p 및 q가 상기 기재된 바와 같은, 목적하는 화학식 I의 화합물은 약 20 시간 동안 약 20 내지 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 피리딘/트리에틸아민과 같은 아민 염기 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 무기 염기의 존재 하에 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 또는 아세톤/물과 같은 용매 혼합물 중에서 할로겐화 술포닐 (여기서, 할로는 클로로임) 1b와 4-할로아닐린 2a (여기서, 할로는 브로모 또는 요오도임)를 반응시켜 할로겐화 술파닐리드 2b를 형성함으로써 제조된다.
6 내지 30 시간, 바람직하게는 20 시간 동안 80 내지 110 ℃의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 팔라듐 촉매 작용 하에 당업자에게 공지된 절차를 이용하여, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디옥산/물과 같은 용매 중의 할로겐화 술파닐리드 2b를 적절하게 치환된 벤젠 보론산 유도체 2c와 반응시킴으로써 비페닐술파닐리드 2d가 얻어진다. 문헌 [Chemical Reviews 102, 1359 (2002)]에는 사용될 수 있는 추가의 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 용매, 염기 및 반응 온도가 예시되어 있다. 예를 들어, 촉매량의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 존재 하에 염기로서 탄산칼륨 및 용매로서 수성 디옥산을 사용하여 할로겐화 술파닐리드 2b로서의 브로모술파닐리드를 아릴보론산 2c와 반응시킴으로써 비페닐아닐리드 2d가 얻어진다. 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화합물 2d (여기서, X는 -COOR4임)의 에스테르기는 염기성 가수분해에 의해 산기로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006065184745-PCT00009
반응식 3에 따르면, X가 -COOR4이고, R2가 알킬이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, R1, R2, Ar2, J, p 및 q가 상기 기재된 바와 같은, 목적하는 화학식 I의 화합물은 60 내지 80 ℃의 온도에서 아세톤 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 환류 온도에서 아세톤 중에서 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 카르보네이트의 존재 하에 술파닐리드 1c를 적절한 할로겐화 알킬 (여기서, 할로는 브로모 또는 요오도임) 3a 또는 알킬 술포네이트로 처리하여 n-알킬 술파닐리드 에스테르 3b를 생성함으로써 제조된다.
상기 n-알킬 술파닐리드 에스테르 3b는 상기 반응식 1에 예시된 반응 조건과 같은 염기성 가수분해에 의해 산 3c로 전환시킬 수 있다.
반응식 4, 5, 6, 7 및 8에는 반응식 1에 도시된 합성에서 이용되는 아닐린 1e의 제법이 기재되어 있다. 별법으로, 반응식 1의 아닐린 1e는 시판중이거나, 문헌으로 공지되어 있거나, 또는 당업계에 잘 알려져 있는 절차에 따라 제조될 수 있 다.
Figure 112006065184745-PCT00010
R2가 수소이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, B가 결합이고, Ar2가 이미다졸, 옥사졸 또는 티아졸 고리에 융합된 페닐 고리 (여기서, D는 N,O 또는 S임)이고, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은, 목적하는 화학식 1e의 화합물은 4a 및 4b에 의해 (반응식 4) 또는 당업자에게 친숙한 유사 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
반응식 4a)에서, 2-아미노페놀, 2-아미노티오페놀 또는 2-아미노아닐린 유도체 4a를 4 내지 10 시간 동안 약 170 내지 200 ℃에서, 바람직하게는 6 시간 동안 190 ℃에서 폴리인산 중에서, 적절하게 치환된 4-아미노벤조산과 함께 가열함으로써 상응하는 4-벤조옥사졸-2-일-페닐아민, 4-벤조티아졸-2-일-페닐아민 또는 4-벤즈이미다졸-2-일-페닐아민 유도체 1e4가 얻어진다.
별법으로, 반응식 4b)에 개략된 바와 같이, 10 내지 30 시간 동안 20 내지 50 ℃의 온도에서, 바람직하게는 20 시간 동안 실온에서 4-디메틸아미노피리딘과 같은 아민 염기의 존재 하에 염화메틸렌과 같은 불활성 용매 중에서 2-아미노페놀, 2-아미노티오페놀 또는 2-아미노아닐린 유도체 4a를 4-니트로벤조일 클로라이드 또는 4-니트로벤조일 브로마이드 4c에 의해 아실화시킴으로써 상응하는 벤즈아미드 4d가 얻어진다.
티오페놀 유도체 4d (여기서, D는 S임)는 상기 아실화 반응 조건 하에서 벤조티아졸 유도체 4e (여기서, D는 S임)로 자발적으로 고리화된다. 페놀 유도체 4d (여기서, D는 O임)는 10 내지 30 시간 동안 15 내지 35 ℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 실온에서 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌 또는 디옥산, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P)으로 처리함으로써 벤조옥사졸 유도체 4e (여기서, D는 O임)로 고리화시킬 수 있다.
4e의 니트로기를 당업자에게 친숙한 절차에 의해 환원시킴으로써 아닐린 1e4를 형성할 수 있다. 예를 들어, 4 내지 10 시간 동안 약 60 내지 100 ℃에서, 바람직하게는 5 시간 동안 환류 온도에서 에탄올과 같은 수성 알콜 중에서 니트로 화합물 4e를 철 분말 및 염화칼슘과 함께 가열함으로써 아닐린 1e4가 얻어진다. 문헌 [Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 412]에는 철 및 아세트산, 아연 및 염산 수용액과 같은 다른 환원 시약 및 촉매 수소화가 예시되어 있다.
Figure 112006065184745-PCT00011
R2가 수소이고, B가 결합이고, Ar2가 옥사디아졸 고리이고, J가 상기 기재된 바와 같은, 목적하는 화학식 1e5의 화합물은 반응식 5에 의해 또는 당업자에게 친숙한 유사 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
실온에서 시판 5-(4-니트로페닐)-1H-테트라졸 5a를 피리딘 중에서 아실 클로라이드 5b에 의해 아실화시킨 후, 1 시간 동안 60 ℃에서 가열하고, 2 시간 동안 100 ℃에서 가열함으로써 2-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸 5c가 얻어진다.
니트로기를 당업자에게 공지된 방법에 의해 아민으로 환원시킴으로써 아닐린1e5가 얻어진다. 예를 들어, 상기 반응식 4b)에 도시된 바와 같이, 수성 에탄올 중에서 철 분말 및 염화칼슘과 함께 환원이 수행될 수 있다.
Figure 112006065184745-PCT00012
R2가 수소이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이 고, B가 -L-CH2- 또는 -CH2-L-이고, Ar2가 페닐이고, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은, 목적하는 화학식 1e6의 화합물은 반응식 6의 6a), 6b) 및 6c)로 도시된 합성법 또는 당업자에게 친숙한 유사 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
벤질옥시니트로벤젠 또는 벤질술파닐니트로벤젠 유도체 (6c)는, 미쯔노부 반응 (Mitsunobu reaction)에 의해, 예를 들어 약 10 내지 30 시간 동안 약 15 내지 35 ℃에서 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 밤새 실온에서 테트라히드로푸란 중에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P)의 존재 하에 4-니트로페놀 또는 4-니트로티오페놀 6b를 적절한 벤질 알콜 6a와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (반응식 6a)). 문헌 [Organic Reactions, Vol 42, 1992, 335, John Wiley, 2002]에는 미쯔노부 반응을 위한 반응 조건, 용매, 온도 및 반응 시간이 검토되어 있다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 6c의 니트로기 (반응식 4b)에 예시된 것들 포함)를 환원시킴으로써 상응하는 아닐린 1e6이 얻어진다.
예를 들어, 반응식 6b)에서, 벤질술파닐아닐린 1e6-1은, 약 8 내지 30 시간 동안 약 20 내지 70 ℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 실온에서 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화나트륨, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에 4-아미노티오페놀 6d를 적절하게 치환된 벤질 클로라이드 6e로 처리함으로써 합성될 수 있다.
4-벤질옥시아닐린 1e6-2는, 6c에 대해 예시된 바와 같이 밤새 실온에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 4-아미노페놀 6f와 적절한 벤질 알콜 6a의 반응이 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P)에 의해 매개되는 미쯔노부 반응 (반응식 6c))에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006065184745-PCT00013
R2가 수소이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, B가 결합이고, Ar2가 페닐이고, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은, 목적하는 화학식 1e의 화합물은 반응식 7에 도시된 합성법 또는 당업자에게 친숙한 유사 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
비페닐아민 유도체 1e7은, 반응식 2c)에 예시된 바와 같이 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 4-할로아닐린 2a (여기서, 할로는 브로모 또는 요오도임)와 적절하게 치환된 벤젠 보론산 유도체 2c를 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling)시킴으로써 합성될 수 있다. 벤젠 보론산 유도체 2c는 시판중이거나, 반응식 2c)에 예시된 바와 같은 당업자에게 공지된 문헌적 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 밤새 환류 온도에서, 염기로서 탄산칼륨 및 용매로서 수성 디옥산을 사용하여 촉매량의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 존재 하에 4-브로모아닐린을 아릴 보론산 2c와 반응시킴으로써 비페닐아민 유도체 1e7이 얻어진다.
Figure 112006065184745-PCT00014
R2가 수소이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, B가 L이고, Ar2가 페닐이고, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은, 목적하는 화학식 1e의 화합물은 반응식 8에 도시된 합성법 또는 당업자에게 친숙한 유사 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
페녹시아닐린 및 페닐술파닐아닐린 유도체 1e8 (반응식 8)은, 약 10 내지 30 시간 동안 약 60 내지 90 ℃에서, 바람직하게는 밤새 80 ℃에서 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 4-할로니트로벤젠 8b (여기서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도임)를 적절한 페놀 또는 티오페놀과 반응시켜 니트로 유도체 8c를 생성함으로써 제조될 수 있다. 아닐린 1e8은 상기 반응식 4b)에 예시된 바와 같이 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 니트로 유도체 8c를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006065184745-PCT00015
X가 티아졸리딘디온-5-일-G-이고, G가 (CH2)s이고, s가 0이고, R2가 H이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, R1, B, Ar2, J, p 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 문헌 [J. Med. Chem., 29, 773 (1986) and Chem. Pharm. Bull., 30, 3601 (1982)]에 교시된 바와 같이, 반응식 9에 개략된 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 벤즈알데히드 9a를 약 15 내지 30 시간 동안 약 20 내지 30 ℃에서 무수 염화메틸렌 또는 클로로포름 중에서, 바람직하게는 밤새 실온에서 염화메틸렌 중에서 트리메틸실릴 시아니드 및 촉매량의 요오드화아연으로 처리함으로써 시아노히드린 9b (여기서, Z는 OH임)가 얻어진다.
시아노히드린 9b (여기서, Z는 OH임)는 약 30 내지 60 분간 약 30 내지 65 ℃에서 클로로포름 또는 염화메틸렌 중에서, 바람직하게는 45 분간 환류 온도에서 클로로포름 중에서 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 클로로시아니드 9b (여기서, Z는 Cl임)로 전환된다. 클로로시아니드 9b (여기서, Z는 Cl임)를 약 4 내지 10 시 간 동안 약 60 내지 80 ℃에서 에탄올과 같은 알콜성 용매 중에서, 바람직하게는 5 시간 동안 환류 온도에서 에탄올 중에서 티오우레아와 반응시킨 후, 중간체 이미노티아졸리디논을 약 4 내지 10 시간 동안 약 95 내지 120 ℃에서 수성산에 의해, 바람직하게는 5 시간 동안 환류 온도에서 6 N 염산 수용액에 의해 가수분해시킴으로써 티아졸리딘디온 9c가 얻어진다.
별법으로, 적절한 벤즈알데히드 9a를 1.5 시간 동안 실온에서 물, 아세트산 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르의 혼합물 중에서 나트륨 시아니드로 처리한 후, 티오우레아 및 진한 염산을 첨가하고, 18 시간 동안 약 100 ℃에서 가열함으로써 티아졸리딘디온 9c가 얻어진다 (문헌 [Chem. Pharm. Bull., 45, 1984 (1997)]).
티아졸리딘디온 9c를 약 15 내지 30 분간 약 90 내지 110 ℃에서, 바람직하게는 15 분간 100 ℃에서 순 (neat) 클로로술폰산 중에서 가열함으로써 염화술포닐 9d가 얻어진다. 반응식 1에 기재된 반응과 같이 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 염화술포닐 9d를 적절하게 치환된 아닐린 1e와 반응시킴으로써 목적하는 티아졸리딘디온 유도체 9e가 얻어진다.
Figure 112006065184745-PCT00016
X가 티아졸리딘디온-5-일-G-이고, G가 메틸리딘 또는 (CH2)s이고, s가 1이고, R2가 H이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, R1, B, Ar2, J, p 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 45, 1984 (1997)]에 의해 교시된 바와 같이, 반응식 10에 개략된 반응 절차에 의해 합성될 수 있다. 약 8 내지 30 시간 동안 약 110 내지 120 ℃에서 아세트산 또는 에탄올 중에서 피페리딘에 의해, 또는 아세트산 중에서 암모늄 아세테이트에 의해, 바람직하게는 약 20 시간 동안 환류 온도에서 아세트산 중에서 피페리딘에 의해, 또는 약 3 내지 10 시간 동안 환류 온도에서 톨루엔 중에서 피페리딘 및 벤조산에 의해 매개된, 적절하게 치환된 벤즈알데히드 9a와 티아졸리딘디온의 축합에 의해 벤질리덴 티아졸리딘디온 10b가 얻어진다.
약 15 내지 25 분간 약 90 내지 110 ℃에서, 바람직하게는 15 분간 약 100 ℃에서 티아졸리딘디온 10b를 순 클로로술폰산 중에서 가열함으로써 염화술포닐 10c가 얻어진다.
염화술포닐 10c를 반응식 1에 기재된 방법과 같이 당업자에게 공지된 절차를 이용하여, 적절하게 치환된 아닐린 1e와 반응시킴으로써 벤질리덴 티아졸리딘디온 유도체 10d가 얻어진다.
당업자에게 친숙한 방법, 예를 들어 약 2 내지 6 시간 동안 약 65 내지 90 ℃에서 피리딘/테트라히드로푸란 중에서 리튬 보로하이드라이드에 의해 또는 약 3 내지 6 시간 동안 약 65 내지 90 ℃에서 피리딘/테트라히드로푸란 중에서 리튬 보 로하이드라이드/염화리튬에 의해, 또는 약 36 내지 60 시간 동안 약 50 내지 60 psi에서 1,4-디옥산 또는 메탄올 중의 10％ Pd-C에 의한 촉매 수소화에 의해, 바람직하게는 3 시간 동안 환류 온도에서 피리딘/테트라히드로푸란 중에서 리튬 보로하이드라이드에 의해 10d의 올레핀 결합을 환원시킴으로써 목적하는 티아졸리딘디온 유도체 10e가 얻어진다.
Figure 112006065184745-PCT00017
X가 -O-(CR3 2)-COOR4이고, R3이 CH3이고, R1이 알킬이고, R2가 H이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, B, Ar2, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 문헌 [Monat. Chem. 99, 2048 (1968)]에 교시된 바와 같이, 반응식 11에 개략된 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 치환 페놀 11a 를 3 내지 6 시간 동안 약 20 내지 30 ℃에서, 바람직하게는 3 시간 동안 실온에서 아세트산 중에서 납 테트라아세테이트와 반응시킴으로써 퀴놀 아세테이트 11b가 얻어진다.
퀴놀 아세테이트 11b는 약 3 내지 6 시간 동안 약 20 내지 30 ℃에서, 바람직하게는 3 시간 동안 실온에서 물 중의 아황산나트륨으로 처리시 술폰산 11c로 전환된다.
염화술포닐 11d는 술폰산 11c를 약 25 내지 55 분간 약 110 내지 130 ℃에서, 바람직하게는 약 30 분간 약 120 ℃에서 오염화인과 함께 가열함으로써 제조된다.
반응식 1에 기재된 절차와 같이 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 염화술포닐 11d를 적절하게 치환된 아닐린 1e와 반응시킨 후, 아세테이트를 알칼리성 가수분해시킴으로써 술폰아미드 11e가 얻어진다.
술폰아미드 11e를 약 12 내지 24 시간 동안 80 내지 100 ℃에서 디메틸포름아미드 또는 에탄올 중에서, 바람직하게는 약 18 시간 동안 약 95 ℃에서 디메틸포름아미드 중에서 에틸 2-브로모이소부티레이트 및 탄산칼륨에 의해 알킬화시킨 후, 생성물을 염기성 가수분해시킴으로써 목적하는 산 11f가 얻어진다.
Figure 112006065184745-PCT00018
X가 -CH2(CR5 w)-COOR4이고, R5가 CH3CH2이고, w가 1이고, R이 H이고, R (임의로 존재함)이 할로, 알킬, 알콕시 또는 알킬티오이고, R1, B, Ar2, J, p 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 12에 개략된 반응 절차에 의해 합성될 수 있다. 적절하게 치환된 벤즈알데히드 9a를 약 2 내지 5 시간 동안 약 20 내지 30 ℃에서, 바람직하게는 3 시간 동안 실온에서 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 중에서 트리에틸-2-포스포노부티레이트 및 칼륨 t-부톡시드 또는 수소화나트륨으로부터 형성된 카르바니온과 반응시킴으로써 올레핀 에스테르 12b가 얻어진다.
에스테르 12b는 약 15 내지 25 분간 약 55 내지 70 ℃에서, 바람직하게는 약 15 분간 약 60 ℃에서 클로로술폰산 중에서 가열함으로써 염화술포닐 12c로 전환된다.
반응식 1에 기재된 방법과 같이 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 염화술포닐 12c를 적절하게 치환된 아닐린 1e와 반응시킴으로써 술폰아미드 12d가 얻어진다.
당업자에게 공지된 절차를 이용하여, 예를 들어 마그네슘이 소모될 때까지 약 60 내지 85 ℃에서 메탄올 또는 에탄올 중의 마그네슘에 의해, 또는 약 36 내지 60 시간 동안 약 50 내지 60 psi에서 1,4-디옥산 또는 메탄올 중의 10％ Pd-C에 의한 촉매 수소화에 의해, 바람직하게는 약 65 ℃에서 생성물을 메탄올 중에서 마그네슘에 의해 알칼리성 가수분해시켜 12c의 올레핀 결합을 환원시킴으로써 목적하는 산 12e가 얻어진다.
Figure 112006065184745-PCT00019
Ar1이 페닐이 아닌 화학식 1의 화합물은, 시판중이거나 문헌에 공지된 중간체로부터 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된 아닐린 (티아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 피리딘, 피리미딘, 페닐 또는 티에닐로부터 선택되는 것에 융합된 아닐린)으로 아닐린 1e를 대체하여 반응식 1에 개략된 반응 절차에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 반응식 13에는 Ar1이 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸이고, B가 결합이고, Ar2가 페닐이고, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은 과정이 도시되어 있다. 반응식 13의 제1 단계에서는, 2-아미노페놀 또는 2-아미노티오페놀 (여기서 D는 O 또는 S임) 13a를 반응식 4a)에 예시된 바와 같이 약 6 시간 동안 약 190 ℃에서 폴리인산 중에서 적절한 벤조산과 반응시킴으로써 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 13b가 얻어진다. 13b를 약 30 분간 약 75 ℃에서, 그리고 약 1 시간 동안 약 100 ℃에서 진한 질산 및 황산에 의해 질화시킴으로써 얻어진 니트로 유도체 13c를 반응식 4b)에 도시된 절차를 이용하여 목적하는 아미노벤조옥사졸 또는 아미노벤조티아졸 13d로 환원시킨다.
Figure 112006065184745-PCT00020
Ar2가 퀴놀린이고, B가 결합이고, Ar2가 페닐이고, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화합물은 클로로퀴놀린 14a를, 예를 들어 반응식 2에 예시된 방법을 이용하여 적절한 아릴- 또는 알킬보론산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 이는 문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 60, 2104 (1938)]에 공지되어 있다.
Figure 112006065184745-PCT00021
Ar1이 퀴나졸린이고, B, Ar2, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화합물은 예를 들어, 문헌 [Synlett, p. 1993 (1999)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 아미딘 15b를 약 5 내지 10 시간 동안 환류 온도에서 탄산칼륨 및 분자체 (molecular sieve)의 존재 하에 아세토니트릴 중에서 니트로벤즈알데히드 15a와 반응시킴으로써 니트로퀴나졸린 15c가 얻어진다. 15c는 반응식 4b)에 기재된 방법에 의해 목적하는 아민 15d로 환원시킬 수 있다.
Figure 112006065184745-PCT00022
Ar1이 벤조티오펜이고, B가 -L-CH2-이고, L가 O 또는 S이고, Ar2, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화합물은 예를 들어, 히드록시메틸벤조티오펜 16a로부터 제조될 수 있고, 이는 문헌 [J. Heterocycl. Chem., 20, 129 (1983)]에 공지되어 있다. 16a를 밤새 실온에서 문헌 [J. Med. Chem., 35, 457 (1992)]에 교시된 바와 같이, 염화메틸렌 중에서 메탄술포닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시킴으로써 클로로메틸벤조티오펜 16b가 얻어진다. 약 6 내지 30 시간 동안 약 20 내지 60 ℃에 서, 바람직하게는 밤새 실온에서 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에 16b를 적절한 알콜 또는 메르캅탄으로 처리함으로써 니트로 유도체 16c가 얻어진다. 16c는 반응식 4b)에 기재된 방법에 의해 목적하는 아민 16d로 환원시킬 수 있다.
Figure 112006065184745-PCT00023
Ar1이 벤조푸란이고, B가 CH2이고, Ar2, J 및 q가 상기 기재된 바와 같은 화합물은 문헌 [J. Med. Chem., 39, 3897 (1996)]에 교시된 바와 같이, 예를 들어 약 3 내지 24 시간 동안 약 75 내지 95 ℃의 온도에서 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 아세톤과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 4 시간 동안 92 ℃에서 디메틸포름아미드 중에서 디이소프로필에틸아민, 플루오르화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 5-니트로살리실알데히드 17a를 적절한 브로모메틸 아릴케톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 케톤 17c를 메탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드에 의해 상응하는 알콜로 환원시키고, 이를 트리플루오로아세트산 중에서 트리에틸실란에 의해 니트로 화합물 17d로 전환시킨다. 17d는 반응식 4b)에 기재된 방법에 의해 목적하는 아민으로 환원시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환/증상의 치료를 위해 다른 약 제 (예를 들어, LDL-콜레스테롤 저하제, 트리글리세리드 저하제)와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, CETP 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, 또다른 PPAR 조절제, 및 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 교환수지와 같은 여타 콜레스테롤 저하제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 그밖의 약제로는 담즙산 재흡수 억제제, 회장 (ileal) 담즙산 수송체 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제 (예를 들어, 노바스크 (NORVASC, 등록상표)), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 항생제, 항당뇨병제 (예를 들어, 메트포르민 (metformin), PPARγ 활성화제, 술포닐우레아, 인슐린, 알도스 리덕타제 억제제 (ARI) 및 소르비톨 데히드로게나제 억제제 (SDI)) 및 아스피린 (아세틸살리실산)이 포함된다. 서방형 니아신은 시판중이며, 니아스판 (Niaspan)으로 알려져 있다. 또한, 니아신 (HMG-CoA 리덕타제 억제제)은 스타틴, 즉 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 조합될 수 있고, 하기에 추가로 기재되어 있다. 이러한 조합 치료제는 아드비코르 (ADVICOR, 코스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (Kos Pharmaceuticals Inc.))로 알려져 있다. 조합 요법에 의한 치료에서, 본 발명의 화합물 및 여타 약물 치료제는 통상적인 방법에 의해 포유동물 (예를 들어, 인간의 남성 또는 여성)에게 투여된다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제란 용어는 히드록시메틸글루타릴-공효소 A가 HMG-CoA 리덕타제 효소에 의해 촉매화되어 메발론산으로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509] 및 이 문헌에 인용된 문헌들 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 이러한 다양한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있으나, 여타 HMG-CoA 리덕타제 억제제들이 당업자에게 알려져 있을 것이다.
미국 특허 제5,273,995호 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 아토르바스타틴 칼슘 (즉, 아토르바스타틴 헤미칼슘)은 리피터 (Lipitor, 등록상표)로 시판되고 있으며, 하기 화학식을 갖는다.
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아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA의 선택적 경쟁적 억제제이다. 따라서, 아토르바스타틴 칼슘은 효능있는 지질 저하성 화합물이다. 유리 카르복실산 형태의 아토르바스타틴은 주로 하기 화학식의 락톤으로서 존재할 수 있는데, 이는 미국 특허 제4,681,893호 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시되어 있다.
Figure 112006065184745-PCT00025
또한, 스타틴으로는 미국 특허 RE37.314E에 개시된 로수바스타틴, EP 304063 B1 및 US 5,011,930에 개시된 피티바스타틴 (pitivastatin), US 4,444,784에 개시된 심바스타틴 (이들 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨); US 4,346,227 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 프라바스타틴; US 5,502,199 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 세리바스타틴; US 3,983,140 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 메바스타틴; US 4,448,784 및 US 4,450,171 (이들 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 벨로스타틴; US 4,739,073 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 플루바스타틴; US 4,804,770 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 콤팍틴; US 4,231,938 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 로바스타틴; 유럽 특허 출원 공보 제738510 A2호에 개시된 달바스타틴; 유럽 특허 출원 공보 제363934 A1호에 개시된 플루인도스타틴; 및 US 4,450,171 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 개시된 디히드로콤팍틴과 같은 화합물이 포함된다.
본 발명의 조합 측면에서, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 리덕타제 전사 억제제, 또는 HMG-CoA 리덕타제를 코딩하는 mRNA가 단백질로 번역되는 것을 방지하거나 감소시키는 번역 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사 또는 번역에 직접적으로 영향을 미칠 수 있거나, 또는 콜레스테롤 생합성 캐스케이드 (cascade)에서 1종 이상의 효소에 의해, 상기 언급된 활성을 갖는 화합물로 생전환될 수 있거나, 또는 상기 언급된 활성을 갖는 이소프렌 대사물질의 축적을 유발할 수 있다. 이러한 작용은, 상기 화합물이 site-1 프로테아제 (S1P)의 활성의 억제 또는 산소 수용체 또는 SCAP의 길항 작용에 의해 SREBP (스테롤 수용체 결합 단백질)의 수준을 감소시킴으로써 유발될 수 있다. 이러한 조절은 표준 분석법 (문헌 [Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19] 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 여러 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있으나, 여타 HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제들이 당업자에게 알려져 있을 것이다. 미국 특허 제5,041,432호 (여기에 개시된 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에는 특정한 15-치환 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. 문헌 [E.I. Mercer, Prog. Lip. Res. 1993; 32:357-416]에서는 HMG-CoA 리덕타제의 합성을 억제하는 다른 산소화 스테로이드가 논의되었다.
본 발명의 조합 요법 측면에서, CETP 억제제로서의 활성을 갖는 임의의 화합물은 제2 화합물로서 기능할 수 있다. CETP 억제제란 용어는 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드가 HDL로부터 LDL 및 VLDL로 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)-매개 수송되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 미국 특허 제6,140,343호 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 다양한 CETP 억제제, 예를 들어 동일 출원인의 미국 특허 제6,140,343호 및 제6,197,786호에 개시된 것들이 당업자에게 알려져 있을 것이다. 이들 특허에 개시된 CETP 억제제로는 토르세트라피브 (torcetrapib)로도 알려져 있는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르와 같은 화합물이 포함된다. 미국 특허 제5,512,548호에는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정한 폴리펩티드 유도체가 개시되어 있고, 문헌 [J. Antibiot., 49(8):815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에는 특정한 CETP-억제 로세노노락톤 (rosenonolactone) 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트-함유 유사체가 각각 개시되어 있다.
본 발명의 조합 측면에서, 임의의 여타 PPAR 조절제가 사용될 수 있다. 특히, PPARβ 및(또는) PPARγ의 조절제는 본 발명의 화합물과 함께 사용시 유용할 수 있다.
본 발명의 조합 측면에서, 임의의 MTP/Apo B (미세소체 트리글리세리드 전달 단백질 및(또는) 아포지질단백질 B) 분비 억제제가 사용될 수 있다. MTP/Apo B 분비 억제제란 용어는 트리글리세리드, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 분비를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Wetterau, J.R. 1992; Science 258:999] 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 이러한 다양한 화합물이 하기에 기재 및 언급되어 있으나, 임푸타프라이드 (imputapride, 바이엘 (Bayer)), 및 WO 96/40640과 WO 98/23593 (이들 공보는 예시임)에 개시된 것들과 같은 또다른 화합물을 비롯한 여타 MTP/Apo B 분비 억제제가 당업자에게 알려져 있을 것이다.
예를 들어, 하기 MTP/Apo B 분비 억제제가 특히 유용하다:
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
(2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카르밤산 메틸 에스테르;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2,2-디페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드; 및
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2-에톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드.
(S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1, 1'-비페닐]-2-카르복스아미도]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드;
1H-인돌-2-카르복스아미드, 1-메틸-N-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸]-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카르보닐]아미노]; 및
N-[(1S)-2-(벤질메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]-1-메틸-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]카르보닐]아미노]-1H-인돌-2-카르복스아미드.
본 발명의 조합 측면에서, 임의의 콜레스테롤 흡수 억제제가 첨가제로서 사용될 수 있다. 콜레스테롤 흡수의 억제란 용어는 장의 관내강 내에 함유된 콜레스테롤이 장 세포로 유입되고(거나) 장 세포를 통과하여 림프계 및(또는) 혈류로 유 입되는 것을 막는 화합물의 능력에 관한 것이다. 이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [J. Lipid Res. (1993) 34:377-395])에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 콜레스테롤 흡수 억제제는 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어 PCT WO 94/00480에 기재되어 있다. 콜레스테롤 흡수 억제제의 예로는 ZETIA (상표명; 이제티마이브) (쉐링-플라우/머크 (Schering-Plough/Merck))가 있다.
당뇨병은, 당뇨병 (특히, II형), 인슐린 저항증, 내당력 손상, 대사성 증후군 등, 또는 임의의 당뇨병성 합병증, 예를 들어 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장을 앓는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을, 당뇨병의 치료에 사용될 수 있는 다른 작용제 (예를 들어, 인슐린)와 함께 투여함으로써 치료될 수 있다. 이러한 작용제는 본원에 기재된 항당뇨병제 (및 특정 작용제)류를 포함한다.
임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 제2 작용제로서 사용될 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제란 용어는 글리코겐이 글리코겐 포스포릴라제 효소의 촉매 작용에 의해 글루코스-1-포스페이트로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 글리코겐포스포릴라제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938] 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. WO 96/39384 및 WO 96/39385에 기재된 것들을 비롯한 다양한 글리코겐포스포릴라제 억제제가 당업자에게 알려져 있다.
임의의 알도스 리덕타제 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 알도스 리덕타제 억제제란 용어는 글루코스가 알도스리덕타제 효소의 촉매 작용에 의해 소르비톨로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 알도스 리덕타제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"] 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온을 비롯한, 미국 특허 제6,579,879호에 기재된 것들과 같은 다양한 알도스 리덕타제 억제제가 당업자에게 알려져 있다.
임의의 소르비톨 데히드로게나제 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 소르비톨 데히드로게나제 억제제란 용어는 소르비톨이 소르비톨 데히드로게나제 효소의 촉매 작용에 의해 프룩토스로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 소르비톨데히드로게나제 억제제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Analyst. Biochem (2000) 280:329-331])에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 다양한 소르비톨데히드로게나제 억제제가 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,728,704호 및 제5,866,578호에는 소르비톨 데히드로게나제 효소를 억제함으로써 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 및 그 방법이 개시되어 있다.
임의의 글루코시다제 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 글루코시다제 억제제는 복합 탄수화물이 글리코시드 히드롤라제, 예를 들어 아밀라제 또는 말타제에 의해 생체이용가능한 단당, 예를 들어, 글루코스로 효소적 가수분해되는 것을 억제한다. 특히 다량의 탄수화물을 섭취한 후에는 글루코시다제가 빠르게 대사성 작용함으로써 식사성 고혈당증 상태가 나타나며, 이는 비만증 또는 당뇨병 환자에서 인슐린 분비의 증진, 지방 합성의 증가 및 지방 분해의 감소를 초래한다. 이러한 고혈당증 후에는 인슐린 존재량이 증가하기 때문에 저혈당증이 자주 발생한다. 또한, 위에 남아 있는 유미즙 (chyme)이 위액의 생성을 촉진하고, 이는 위염 또는 십이지장 궤양의 발병을 일으키거나 촉진하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 탄수화물이 위를 통과하는 것을 촉진하고 소장으로부터 글루코스의 흡수를 억제하는 데 유용한 것으로 알려져 있다. 나아가, 탄수화물이 지방 조직의 지질로 전환되고 이어서 식사성 지방이 지방 조직 침착물에 도입되는 것이 감소 또는 지연되고, 이와 동시에 그로부터 생성된 해로운 이상 (abnormality)이 감소 또는 예방되는 이점을 얻는다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Biochemistry (1969) 8:4214] 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다.
통상적으로 바람직한 글루코시다제 억제제로는 아밀라제 억제제가 포함된다. 아밀라제 억제제로는 전분 또는 글리코겐이 말토스로 효소적 분해되는 것을 억제하는 글루코시다제 억제제가 있다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Methods Enzymol. (1955) 1:149] 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 이러한 효소적 분해의 억제는 글루코스 및 말토스를 비롯한 소정량의 생체이용가능한 당 뿐 아니라 그로부터 생성된 해로운 증상을 감소시키는 데 유익하다.
다양한 글루코시다제 억제제가 당업자에게 알려져 있으며, 그 예가 하기에 제공된다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카르보스 (acarbose), 아디포신 (adiposine), 보글리보스 (voglibose), 미글리톨 (miglitol), 에미글리테이트 (emiglitate), 카미글리보스 (camiglibose), 텐다미스테이트 (tendamistate), 트레스타틴 (trestatin), 프라디미신-Q (pradimicin-Q) 및 살보스타틴 (salbostatin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 억제제이다. 미국 특허 제4,062,950호 및 제4,174,439호에는 각각 글루코시다제 억제제인 아카르보스 및 이와 관련된 각종 아미노 당 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,254,256호에는 글루코시다제 억제제인 아디포신이 개시되어 있다. 미국 특허 제4,701,559호에는 글루코시다제 억제제인 보글리보스 [3,4-디데옥시-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(히드록시메틸)-D-에피-이노시톨] 및 이와 관련된 각종 N-치환 유사-아미노당이 개시되어 있다. 미국 특허 제4,639,436호에는 글루코시다제 억제제인 미글리톨 [(2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트리올] 및 이와 관련된 각종 3,4,5-트리히드록시피페리딘이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,192,772호에는 글루코시다제 억제제인 에미글리테이트 [에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트], 이와 관련된 각종 유도체 및 제약상 허용되는 이들의 산 부가염이 개시되어 있다. 미국 특허 제4,634,765호에는 글루코시다제 억제제인 MDL-25637 [2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노-실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨], 이와 관련된 각종 동종이당류 및 제약상 허용되는 이들의 산 부가염이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,157,116호 및 제5,504,078호에는 글루코시다제 억제제인 카미글리보스 [메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노시드 세스퀴히드레이트], 이와 관련된 데옥시-노지리마이신 (nojirimycin) 유도체, 제약상 허용되는 이들의 각종 염, 및 이들의 제조를 위한 합성 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,091,524호에는 글리코시다제 억제제인 살보스타틴 및 이와 관련된 각종 유사-당류가 개시되어 있다.
다양한 아밀라제 억제제가 당업자에게 알려져 있다. 미국 특허 제4,451,455호에는 아밀라제 억제제인 텐다미스테이트 및 이와 관련된 각종 시클릭 펩티드가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,623,714호에는 아밀라제 억제제인 AI-3688 및 이와 관련된 각종 시클릭 폴리펩티드가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,273,765호에는 아밀라제 억제제인, 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 구성된 트레스타틴 및 이와 관련된 각종 트레할로스 (trehalose)-함유 아미노당이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 제2 작용제로서 사용될 수 있는 추가의 항당뇨병성 화합물로는 예를 들어, 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아 및 글리니드), 글리타존, 비-글리타존계 PPARγ 효능제, PPARβ 효능제, DPP-IV 억제제, PDE5 억제제, GSK-3 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase (메타베이시스 (Metabasis)/산쿄 (Sankyo)), GLP-1/유사체 (AC 2993, 엑센딘-4 (exendin-4)로도 알려져 있음), 인슐린 및 인슐린 유사작용제 (머크 내추럴 프로덕츠 (Merck natural products))가 포함된다. 다른 예로는 PKC-β 억제제 및 AGE 파괴제가 포함될 것이다.
본 발명의 화합물은 다른 항비만증제와 함께 사용될 수 있다. 임의의 항비만증제가 이러한 조합으로 제2 작용제로서 사용될 수 있으며, 그 예가 본원에 제공된다. 이러한 항비만 활성은 당업계에 공지된 표준 분석법에 따라 당업자에 의해 측정된다.
적합한 항비만증제로는 페닐프로판올아민, 에페드린 (ephedrine), 유사-에페드린, 펜테르민, β3 아드레날린 수용체 효능제, 아포지질단백질-B 분비/미세소체 트리글리세리드 전달 단백질 (아포-B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민 (sibutramine)), 교감신경 유사작용제, 세로토닌성 작용제, 칸나비노이드-1 (CB-1) 수용체 길항제 (예를 들어, 리모나반트 (rimonabant) (SR-141, 716A)), 도파빈 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴 (bromocriptine)), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (leptin) (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 테트라히드로립스타틴 (tetrahydrolipstatin), 즉 오를리스테이트 (orlistate)), 봄베신 효능제, 식욕감퇴제 (예를 들어, 봄베신 효능제), 신경펩티드-Y 길항제, 티록신, 갑상선 유사작용제 (thyromimetic agent), 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 (urocortin)-결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경향성 인자 (ciliary neurotrophic factor) (예를 들어, 악소카인 (Axokine, 상표명)), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역효능제, 뉴로메딘 (neuromedin) U 수용체 효능제 등이 포함된다.
리모나반트 (사노피-신델라보 (Sanofi-Synthelabo)로부터 구입가능한 아콤플리아 (Acomplia, 상표명)로도 알려져 있는 SR141716A)는 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 여타 적합한 CB-1 길항제로는 미국 특허 제5,747,524호, 제6,432,984호 및 제6,518,264호; 미국 특허 공보 US 2004/0092520, US 2004/0157839, US 2004/0214855 및 US 2004/0214838; 미국 특허 출원 일련 번호 제10/971599호 (2004년 10월 22일자 출원); 및 PCT 특허 공보 WO 02/076949, WO 03/075660, WO 04/048317, WO 04/013120 및 WO 04/012671에 기재된 것들이 포함된다.
항비만증제로서 사용하기 위한 바람직한 아포지질단백질-B 분비/미세소체 트리글리세리드 전달 단백질 (아포-B/MTP) 억제제로는 장-선택적 MTP 억제제, 예를 들어 미국 특허 제6,720,351호에 기재된 디를로타피드 (dirlotapide); 미국 특허 제5,521,186호 및 제5,929,075호에 기재된 4-(4-(4-(4-((2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-sec-부틸-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (R103757); 및 미국 특허 제6,265,431호에 기재된 임플리타피드 (implitapide, BAY13-9952)가 포함된다. 본원에서 사용된 "장-선택적"이란 용어는 MTP 억제제가 전신보다 위장관 조직에 더 노출됨을 나타낸다.
임의의 갑상선 유사작용제는 본 발명의 화합물과 함께 제2 작용제로서 사용될 수 있다. 이러한 갑상선-유사 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Atherosclerosis (1996) 126:53-63] 참조)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 다양한 갑상선 유사작용제, 예를 들어 미국 특허 제4,766,121호; 제4,826,876; 제4,910,305호; 제5,061,798호; 제5,284,971호; 제5,401,772호; 제5,654,468호; 및 제5,569,674호에 개시된 것들이 당업자에게 알려져 있다. 다른 항비만증제로는 미국 특허 제4,929,629호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 시부트라민, 및 미국 특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 브로모크립틴이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다. 임의의 항고혈압제가 이러한 조합 중의 제2 작용제로서 사용될 수 있으며, 그 예가 본원에 제공된다. 이러한 항고혈압 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다.
미국 특허 제4,572,909호에는 효능있는 항허혈제 및 항고혈압제로서 암로디핀 및 관련 디히드로피리딘 화합물이 기재되어 있으며, 상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함된다. 미국 특허 제4,879,303호에는 암로디핀 벤젠술포네이트 염 (암로디핀 베실레이트로도 지칭됨)이 개시되어 있으며, 상기 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함된다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 효능있는 장시간 지속형 칼슘 채널 차단제이다. 따라서, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 및 암로디핀의 제약상 허용되는 여타 산 부가염은 항고혈압제 및 항허혈제로서 유용하다. 암로디핀 베실레이트는 현재 노바스크 (등록상표)로 시판되고 있다. 암로디핀은 하기 화학식을 갖는다.
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또한, 상기 기재된 본 발명의 화합물 및 병용제를 위한 출발 물질 및 시약은 쉽게 입수할 수 있거나, 당업자가 통상적인 유기 합성 방법을 이용하여 쉽게 합성할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용된 화합물의 대다수는 과학적 관심과 상업적 필요성이 지대한 화합물과 관련된 것이거나 그로부터 유도된 것이기 때문에, 이러한 수많은 화합물은 시판중이거나, 문헌에 보고되어 있거나, 또는 통상적으로 입수가능한 여타 물질로부터 문헌에 보고된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 합성에서의 중간체 중 일부는 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 혼합물은 부분입체이성질체들간의 물리화학적 차이를 토대로, 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어, 키랄 HPLC 방법에 의해, 또는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 알콜)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시 킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는, 상기 화합물 또는 이들의 합성에서의 중간체의 거울상이성질체 혼합물은, 광학적으로 순수한 키랄 염기 또는 산 (예를 들어, 1-페닐-에틸 아민 또는 타르타르산)과의 부분입체이성질체성 염을 형성하고, 분별 결정화한 후에 중성화시켜 염을 분해하여 부분입체이성질체들을 분리함으로써 상응하는 순수한 거울상이성질체로 분리시킬 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한, 이러한 모든 이성질체들은 본 발명의 일부로서 간주된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)이며, 본 발명의 일부로서 간주된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 혼합물은, 염기성 중간체를 광학적으로 순수한 키랄 산에 의해 분별 결정화하여 부분입체이성질체성 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 염을 제거하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제공하는 데 중성화 기술이 이용된다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 0 내지 50％ (바람직하게는, 2 내지 20％)의 이소프로판올 및 0 내지 5％의 알킬 아민 (바람직하게는, 0.1％의 디에틸아민)을 함유하는 탄화수소 (바람직하게는, 헵탄 또는 헥산)로 구성된 이동상을 사용하여 비대칭 수지 (바람직하게는, 키랄셀 (Chiralcel, 상표명) AD 또는 OD (미국 펜실바니아 엑스톤에 소재한 키랄 테크놀로지스 (Chiral Technologies)로부터 입수함)) 상에서 크로마토그래피 (바람직하게는, 고압 액체 크로마토그래피 [HPLC])를 수행하여 최종 화합물 또는 그의 합성에서의 중간체 (바람직하게는, 최종 화합물)의 라세미체를 분리함으로써 거울상이성질체-풍부화 형태로 얻어질 수 있다. 분획물을 함유하는 생성물을 농축함으로써 원하는 물질이 얻어진다.
본 발명의 화합물 중 일부는 산성이며, 제약상 허용되는 양이온과 염을 형성한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 염기성이며, 제약상 허용되는 음이온과 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범주 내에 있으며, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 산성 및 염기성의 개체들을 통상적으로는 화학량론적 비율로, 필요에 따라 수성, 비-수성 또는 부분적으로 수성인 매질 중에서 배합함으로써 제조할 수 있다. 상기 염은 필요에 따라, 여과에 의해, 비-용매를 이용한 침전에 이은 여과에 의해, 용매의 증발에 의해, 또는 수용액의 경우 냉동건조에 의해 회수된다. 화합물은 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물과 같은 적절한 용매(들) 중에 용해시킴으로써 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염은 모두, 포유동물, 특히 인간에서 퍼옥시좀 증식제 활성화제 수용체 (PPAR) 활성을 활성화시키는 작용제로서의 치료적 용도에 알맞게 변형된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PPAR 수용체를 활성화시킴으로써, 지방산 산화에 관여하는 핵심 유전자의 전사 및 고밀도 지질단백질 (HDL)의 구축에 관여하는 것들의 전사 (예를 들어, 아포지질단백질 AI 유전자 전사)를 자극하고, 그 결과 전체 체지방이 감소하고 HDL 콜레스테롤이 증가하는 것으로 판단된다. 상기 작용제는 그 활성에 의해 포유동물, 특히 인간에서 HDL 콜레스테롤 및 아포지질단백질 AI를 증가시킬 뿐만 아니라 혈장 중 트리글리세리드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 관련 성분의 수준을 감소시킨다. 따라서, 이들 화합물은 저알파지질단백질혈증 및 고중성지방혈증을 비롯한 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질환의 발병 및 발병률과 관련된 것으로 관 찰된 각종 이상지질혈증의 치료 및 교정에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈장 및(또는) 혈청, 또는 조직 지질 또는 지질단백질의 조절, 예를 들어 HDL 아류의 조절 (예를 들어, 예비-베타 HDL, HDL-1, -2 및 3 입자 등의 증가) (침전에 의해 또는 아포-단백질의 함량, 크기, 밀도, NMR 프로파일, FPLC 및 전하량, 입자 개수 및 그의 구성 요소에 의해 측정); 및 LDL 아류의 조절 (예를 들어, 작고 조밀한 LDL, 산화 LDL, VLDL, apo(a) 및 Lp(a) 등의 감소) (침전에 의해 또는 아포-단백질의 함량, 크기, 밀도, NMR 프로파일, FPLC 및 전하량에 의해 측정); IDL 및 잔존물질의 조절 (감소); 인지질의 조절 (예를 들어, HDL 인지질의 증가); 아포-지질단백질의 조절 (A-I, A-II, A-IV의 증가, 총량 및 LDL B-100의 감소, B-48의 감소, C-II, C-III, E 및 J의 조절); 파라옥소나제의 조절 (항산화 효과, 소염 효과의 증가); 식후성 (고)지질혈증의 감소; 트리글리세리드의 감소, 비-HDL의 감소; HDL 수준이 낮은 대상체에서 HDL의 상승, 및 LDL에 대한 HDLL의 비율의 최적화 및 증가 (예를 들어, 0.25 초과)에 유용하다.
혈액 중의 트리글리세리드, LDL 콜레스테롤 및 관련 아포지질단백질과 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환의 발병 간에 긍정적인 상호 연관성이 있으므로, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염은 이들의 약리 작용으로 인해 아테롬성 동맥경화증 및 그의 관련 질환 상태의 예방, 억제 및(또는) 퇴행에 유용하다. 이러한 질환으로는 심혈관 장애 (예를 들어, 뇌혈관 질환, 관상동맥 질환, 심실 기능 장애, 심부정맥, 폐혈관 질환, 혈관항상성 질환, 심허혈 및 심근경색), 심혈관 질환으로 인한 합병증 및 인지기능 장애 (아테롬 성 동맥경화증에 대해 속발성인 치매, 일과성 뇌허혈성 발작, 신경퇴행증, 신경 결손, 및 지발성 또는 진행성 알츠하이머 질환이 포함되나, 이에 제한되지는 않음)가 포함된다.
따라서, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염이 혈장 중 트리글리세리드 수준 및 혈장 중 총 콜레스테롤 수준을 감소시키고 혈장 중 HDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있으므로, 이들은 상기 기재된 바와 같이 글루코스 내성의 손상, 당뇨병성 합병증, 인슐린 저항증 및 대사성 증후군을 비롯한 당뇨병의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물은 다낭 난소 증후군의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염이 간내 지방산 산화를 증가시킬 수 있으므로, 이들 화합물은 비만증의 치료에 유용하다.
포유동물 (예를 들어 인간의 남성 또는 여성)에서의 상기 기재된 질환/증상의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염의 약제로서의 유용성은 하기 기재된 통상적인 분석법 및 생체내 분석법 중 하나 이상에서 나타나는 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 생체내 분석법 (당업계의 기술 내에서 적절히 변형된 분석법 포함)은 본 발명의 화합물의 활성 뿐만 아니라 여타 지질 또는 트리글리세리드 조절제의 활성을 측정하는 데 이용될 수 있다. 따라서, 하기 기재된 프로토콜은 본원에 기재된 작용제들 (즉, 본 발명의 화합물)의 조합이 갖는 유용성을 입증하는 데에도 이용될 수 있다. 또한, 이러한 분석법은 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염 (또는 본원에 기재된 여타 작용제)의 활성을 서로 비교하고 여타 공지된 화합물들의 활성과 비교할 수 있는 방법을 제공한다. 이러한 비교의 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질환의 치료를 위한 투여량을 결정하는 데 유용하다. 물론, 하기 프로토콜은 당업자에 의해 변형될 수 있다.
PPAR FRET 분석
핵 수용체-리간드 결합에 의한 공활성화제 동원량의 측정은 리간드가 핵 수용체를 통해 관능성 반응을 나타내는 능력을 평가하는 방법이다. PPAR FRET (형광 공명 에너지 전달) 분석법은 핵 수용체와 공활성화제 간의 리간드-의존성 상호 작용을 측정한다. GST/PPAR (α, β 및 γ) 리간드 결합 도메인 (LBD)은 유로퓸 태그가 부착된 항-GST 항체로 표지하고, 아미노 말단 장쇄 바이오틴 분자를 함유하는 SRC-1 (스테롤 수용체 공활성화제-1) 합성 펩티드는 스트렙타비딘 (streptavidin)-연결된 알로피코시아닌 (APC)으로 표지한다. 리간드가 PPAR LBD에 결합됨으로써, SRC-1의 결합을 가능하게 하는 형태적 변화가 일어난다. SRC-1 결합시, 공여체인 FRET 분자 (유로퓸)가 수용체 분자(APC)에 가까이 접근하고, 이로써 공여체 (337 nm 여기 및 620 nm 방출) 및 수용체 (620 nm 여기 및 665 nm 방출) 간의 형광 에너지 전달이 수행된다. 665nm에서의 방출량 대 620 nm에서의 방출량의 비율의 증가값은 리간드-PPAR LBD가 SRC-1 합성 펩티드를 동원하는 능력의 척도이므로, 상기 증가값은 리간드가 PPAR 수용체를 통해 관능성 반응을 나타내는 능력의 척도가 된다.
[1] ST/PPAR LBD 발현. 인간 PPARα LBD (아미노산 235-507)을 pGEX-6P-1 ( 화이자, 인코포레이티드 (Pfizer,Inc.)) 중에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)의 카르복시 말단에 융합시켰다. 16 시간 동안 실온에서 50 μM IPTG 유도체를 사용하여 BL21[DE3]pLysS 세포에서 GST/PPARα LBD 융합 단백질을 발현시켰다. 융합 단백질을 글루타티온 세파로스 4B 비드 상에서 정제하고, 10 mM 환원 글루타티온 중에 용리시키고, 4 ℃에서 1x PBS에 대해 투석하였다. 융합 단백질을 브래드포드 (Bradford) 분석법 (문헌 [M.M. Bradford, Analyst. Biochem. 72:248-254; 1976])에 의해 정량화하고, -20 ℃에서 40％ 글리세롤 및 5 mM 디티오트레이톨을 함유하는 1x PBS 중에 저장하였다.
[2] FRET 분석법. FRET 분석용 반응 믹스는 20 nM GST/PPARα LBD를 함유하는 1x FRET 완충액 (50 mM 트리스-Cl pH 8.0, 50 mM KCl, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM EDTA 및 2 mM 디티오트레이톨), 40 nM의 SRC-1 펩티드 (아미노산 676-700, 5'-장쇄 바이오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2 (미국 캘리포니아주 서니베일에 소재한 아메리칸 펩티드 컴퍼니 (American Peptide Co.)로부터 구입함)), 2 nM의 유로퓸-공액 항-GST 항체 (미국 메릴랜드주 게이더스버그에 소재한 왈락 (Wallac)), 40 nM의 스트렙타비딘-공액 APC (왈락), 및 대조 및 시험 화합물로 구성된다. 물을 사용하여 최종 부피 100 ㎕로 만들고, 블랙 96웰 플레이트 (미국 버지니아주 챈틀리에 소재한 다이넥스 (Dynex)의 마이크로푸어 (Microfuor) B)로 옮겼다. 반응 믹스를 1 시간 동안 4 ℃에서 인큐베이션하고, 빅터 (Victor) 2 플레이트 판독기 (왈락)로 형광을 판독하였다. 665 nm에서의 방출량 대 615 nm에서의 방출량의 비율로서 데 이터를 제공한다.
마우스에서 지질-조절 활성의 평가
[1] 트리글리세리드 수준의 저하. 본 발명의 화합물의 고지질혈증 치료 활성은 표준 절차를 토대로 한 방법에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, 혈장 중 트리글리세리드 수준을 감소시키는 상기 화합물의 생체내 활성은 하이브리드 B6CBAF1/J 마우스에서 측정될 수 있다.
잭슨 래보러토리 (Jackson Laboratory)로부터 입수한 수컷 B6CVAF1/J 마우스 (생후 8 내지 11주)를 우리 1개당 4 또는 5마리씩 수용하고, 12 시간 낮/12 시간 밤 주기로 유지시켰다. 동물을 퓨리나 (Purina)의 설치류 사료 및 물에 임의로 (ad lib) 접근하게 하였다. 매일 (오전 9시) 비히클 (물 또는 0.5％ 메틸 셀룰로스 0.05％ 트윈 (Tween) 80) 또는 시험 화합물을 함유하는 비히클을 동물에게 원하는 농도로 경구 위관 투여하였다. 최종 용량의 투여 후 (3일차), 헤파린 처리된 헤마토크릿 (hematocrit) 튜브를 이용하여 안와 후방에서 수집한 혈액으로부터 혈장 중 트리글리세리드 수준을 측정하였다. 시판 트리글리세리드 E 키트 (일본 오사카에 소재한 와코 (Wako))를 이용하여 트리글리세리드 수준을 측정하였다.
[2] HDL 콜레스테롤 수준의 상승. 포유동물에서 혈장 중 고밀도 지질 단백질 (HDL)의 수준을 상승시키는 본 발명의 화합물의 활성은 인간 apoAI 및 CETP 트랜스진 (HuAICETPTg)을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 입증될 수 있다. 이러한 연구에서 사용하기 위한 트랜스제닉 마우스는 문헌 [Walsh et al., J. Lipid. Res. 1993, 34:617-623] 및 [Agellon et al., J. Bio. Chem. 1991, 266:10796-10801]에 기재되어 있다. 인간 apoAI 및 CETP 트랜스진을 발현하는 마우스는 인간 apoAI 트랜스진 (HuAITg)를 발현하는 트랜스제닉 마우스와 CETP 마우스 (HuCETPTg)를 교배시킴으로써 얻어진다.
수컷 HuAICETPTg 마우스들 (생후 8 내지 11주)을 인간 apoAI 수준에 따라 그룹화하고, 퓨리나의 설치류 사료 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 비히클 (물 또는 0.5％ 메틸 셀룰로스 0.05％ 트윈 80) 또는 시험 화합물을 함유하는 비히클을 동물에게 5 일간 매일 원하는 용량으로 경구 위관 투여하였다. 최초 (0일차) 및 투여후 90 분 (5일차)에, 표준 방법을 토대로 한 방법을 이용하여 HDL-콜레스테롤 및 인간 apoAI의 수준을 측정하였다. 문헌 [Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277]에 기재된 바와 같은 덱스트란 술페이트 침전에 의해 apoB-함유 지질단백질로부터 마우스 HDL를 분리하였다. 콜레스테롤 수준을 시판 콜레스테롤/HP 시약 키트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재한 뵈링거 만하임 (Boehringer MannHeim))를 이용하여 효소적으로 측정하고, 마이크로플레이트 판독기 상에서 분광광도법에 의해 정량화하였다. 선행 문헌 [Francone et al, J. Lipid. Res. 1996, 37:1268-1277]에 기재된 바와 같이 샌드위치 효소-연결된 면역흡수 분석법에 의해 인간 apoAI 수준을 측정하였다.
ob/ob 마우스에서 글루코스 저하 수준의 측정
본 발명의 화합물의 혈당 저하 활성은 수컷 ob/ob 마우스에서 시험 화합물이 없는 비히클을 기준으로, 글루코스 수준을 감소시키는 시험 화합물의 양에 의해 측정할 수 있다. 이 시험에 의해, 상기 마우스에서 혈장 중 글루코스 농도의 생체내 환원을 위한 상기 시험 화합물의 최소 유효량 (MED)의 근사값을 측정할 수 있다.
생후 5 내지 8주의 수컷 C57BL/6J-ob/ob 마우스들 (미국 메인주 바 하버에 소재한 잭슨 래보러토리로부터 입수함)을 표준 동물 취급 규정에 따라 우리 1개당 5마리씩 수용하였다. 1 주의 적응 기간 후, 동물들의 체중을 측정하고, 어떠한 처리도 하기 전에 안와 후방의 구멍 (sinus)으로부터 25 마이크로리터의 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플을 즉시 0.025％ 나트륨 헤파린을 함유하는 염수로 1:5 희석시키고, 대사물질 분석을 위해 얼음에 방치하였다. 혈장 중 글루코스 농도에 대해 각 군이 유사한 평균을 갖도록 동물들을 여러 치료군으로 분류하였다. 군 분류 후, 4 일간 (1) 물 중 0.25％ w/v 메틸 셀룰로스 (pH 미조정); 또는 (2) 0.1％ 염수 중 0.1％ 플루로닉 (Pluronic, 등록상표) P105 블록 공중합체 계면활성제 (미국 뉴저지주 파시패니에 소재한 바스프 코포레이션 (BASF Corporation)) (pH 미조정)으로 구성된 비히클을 동물들에게 매일 경구 투여하였다. 5일차에, 동물들의 체중을 측정한 후, 시험 화합물 또는 비히클을 단독으로 경구 투여하였다. 모든 화합물은 (1) 물 중 0.25％ w/v 메틸 셀룰로스; (2) 0.1％ 염수 중 10％ DMSO/0.1％ 플루로닉 (등록상표) (pH 미조정); 또는 (3) 순 PEG 400 (pH 미조정)으로 구성된 비히클 중에 포함시켜 투여하였다. 3 시간 후, 혈중 대사물질 수준의 측정을 위해 동물들의 안와 후방의 구멍으로부터 혈액을 채취하였다. 새롭게 수집한 샘플을 실온에서 10,000 x g로 2 분간 원심분리하였다. 100 mg/㎗ 표준 용액을 사용하고, 예를 들어 애보트 VP (상표명, 미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈 다이아그노스틱스 디비전 (Abbott Laboratories Diagnostics Division)) 및 VP 슈퍼 시스 템 (Super System, 등록상표) 자동분석기 (미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈)에 의해, 또는 A-Gent (상표명) 글루코스-UV 시험 시약 시스템 (미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈)을 이용한 애보트 스펙트럼 CCX (상표명, 미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈) (문헌 [Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101:860 (1971)]의 방법의 변형법) (헥소키나제 방법)에 의해 상층액을 글루코스에 대해 분석하였다. 이후, 혈장 중 글루코스 수준을 다음 수학식으로 계산하고, 혈장 중 헤마토크릿 (헤마토크릿이 44％라고 가정함)에 대해 조정하였다: 혈장 중 글루코스 수준 (mg/㎗) = 샘플값 × 8.14 (여기서, 8.14는 희석인자임).
비히클을 투여한 동물들은 실질적으로 변화가 없는 고혈당성 글루코스 수준 (예를 들어, 250 mg/㎗ 이상)을 유지하였고, 혈당 저하 활성을 갖는 적합한 용량의 화합물로 처리된 동물들은 유의하게 하락한 글루코스 수준을 나타냈다. 5일차에 시험 화합물의 혈당 저하 활성을, 시험 화합물군과 비히클-처리군 간 혈장 중 글루코스의 평균 농도의 통계적 분석 (독립표본 t-검정)에 의해 측정하였다. 소정 용량 범위의 시험 화합물로 수행한 상기 분석에 의해, 혈장 중 글루코스 농도의 생체내 환원을 위한 최소 유효량 (MED)의 근사값을 측정할 수 있었다.
ob/ob 마우스에서 인슐린, 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 수준의 측정
본 발명의 화합물은 고인슐린혈증 극복제, 트리글리세리드 저하제 및 혈중 콜레스테롤 저하제로서의 임상 용도에 맞게 쉽게 변형된다. 이러한 활성은 수컷 ob/ob 마우스에서 시험 화합물이 없는 제어 비히클을 기준으로, 인슐린, 트리글리 세리드 또는 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 시험 화합물의 양으로써 측정할 수 있다.
혈중 콜레스테롤 농도가 심혈관 장애, 뇌혈관 장애 또는 말초 혈관 장애와 밀접한 관련이 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 이들의 혈중 콜레스테롤 저하 작용에 의해 아테롬성 동맥경화증을 예방, 억제 및(또는) 퇴행시킨다.
혈중 인슐린 농도가 혈관 세포 성장의 촉진 및 신장중 나트륨 보유량의 증가 (및 여타 작용, 예를 들어 글루코스 이용의 촉진)와 관련이 있고, 이러한 기능이 고혈압의 원인으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 이들의 혈중 콜레스테롤 저하 작용에 의해 고혈압을 예방, 억제 및(또는) 퇴행시킨다.
혈중 트리글리세리드 농도가 전반적인 혈중 지질 수준에 기여하기 때문에, 본 발명의 화합물은 이들의 트리글리세리드 저하 활성 및(또는) 유리 지방산 저하 활성에 의해 고지질혈증을 예방, 억제 및(또는) 퇴행시킨다.
유리 지방산은 전반적인 혈중 지질 수준에 기여하나, 독립적으로는 다양한 생리적 및 병리적 상태에서 인슐린 민감성과 상호 관련이 거의 없다.
생후 5 내지 8주의 수컷 C57BL/6J-ob/ob 마우스들 (미국 메인주 바 하버에 소재한 잭슨 래보러토리로부터 입수함)을 표준 동물 취급 규정에 따라 우리 1개당 5마리씩 수용하고, 표준 설치류 사료를 임의로 (ad libitum) 공급하였다. 1 주의 적응 기간 후, 동물들의 체중을 측정하고, 어떠한 처리도 하기 전에 안와 후방의 구멍으로부터 25 마이크로리터의 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플을 즉시 0.025％ 나트륨 헤파린을 함유하는 염수로 1:5 희석시키고, 대사물질 분석을 위해 얼음에 방치하였다. 혈장 중 글루코스 농도에 대해 각 군이 유사한 평균을 갖도록 동물들을 여러 치료군으로 분류하였다. 시험할 화합물을 (1) 0.1％ 염수 중 0.1％ 플루로닉 (등록상표) P105 블록 공중합체 계면활성제 (미국 뉴저지주 파시패니에 소재한 바스프 코포레이션) (pH 미조정) 또는 (2) 물 중 0.25％ w/v 메틸 셀룰로스 (pH 미조정) 중의 약 0.02-2.0％ 용액 (중량/부피 (w/v))으로서 경구 위관 투여하였다. 별법으로, 시험할 화합물을 순 PEG400 중의 용해 상태 또는 현탁액 상태로 경구 위관 투여할 수 있다. 1 내지 (예를 들어) 15 일간 1일 1회 투여 (s.i.d.) 또는 1일 2회 투여 (b.i.d.)를 유지하였다. 대조 마우스에게는 0.1％ 염수 중 0.1％ 플루로닉 (등록상표) P105 (미국 뉴저지주 파시패니에 소재한 바스프 코포레이션) (pH 미조정) 또는 물 중 0.25％ w/v 메틸 셀룰로스 (pH 미조정), 또는 순 PEG 400 (pH 미조정)을 투여하였다.
최종 용량을 투여한지 3 시간 후, 동물들을 희생시키고, 3.6 mg의 1:1 w/w 플루오르화나트륨:칼륨 옥살레이트 혼합물을 함유하는 0.5 ml 혈청 분리 튜브에 혈액을 수집하였다. 새롭게 수집한 샘플을 실온에서 10,000 x g로 2 분간 원심분리하고, 혈청 상층액을 옮겨 0.1％ 염수 중의 1 TIU/ml 아프로티닌 용액 (pH 미조정)으로 1:1 v/v 희석시켰다.
이후, 희석 혈청 샘플을 분석시까지 -80 ℃에서 저장하였다. 해동시킨 희석 혈청 샘플을 인슐린, 트리글리세리드, 유리 지방산 및 콜레스테롤의 수준에 대해 분석하였다. 미국 메인주 사우스 포틀랜드에 소재한 바이낙스 (Binax)로부터 구입가능한 이퀘이트 (Equate, 등록상표) RIA 인슐린 키트 (제조사가 명시한 바와 같은 이중 항체 방법)를 이용하여 혈청 중 인슐린 농도를 측정하였다. 측정자간 (interassay) 변이 계수는 10％ 이하였다. 애보트 VP (상표명) 및 VP 슈퍼 시스템 (등록상표) 자동분석기 (미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈)에 의해, 또는 A-Gent (상표명) 글루코스-UV 시험 시약 시스템 (미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈 다이아그노스틱스 디비전)을 이용한 애보트 스펙트럼 CCX (상표명, 미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈) (리파제-커플링 효소 방법; 문헌 [Sampson, et al., Clinical Chemistry 21:1983 (1975)]의 방법의 변형법)에 의해 혈청 중 트리글리세리드 수준을 측정하였다. 100 및 300 mg/㎗ 표준 용액을 사용하고, 애보트 VP (상표명) 및 VP 슈퍼 시스템 (등록상표) 자동분석기 (미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈), 그리고 A-Gent (상표명) 글루코스-UV 시험 시약 시스템 (콜레스테롤 에스테라제-커플링 효소 방법; 문헌 [Allain, et al. Clinical Chemistry 20:470 (1974)]의 방법의 변형법)을 이용하여 혈청 중 총 콜레스테롤 수준을 측정하였다. 애보트 VP (상표명) 및 VP 슈퍼 시스템 (등록상표) 자동분석기 (미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈), 또는 애보트 스펙트럼 CCX (상표명, 미국 텍사스주 어빙에 소재한 애보트 래보러토리즈)와 함께 사용하도록 적합하게 변형된 와코 (일본 오사카)의 키트를 이용하여 혈청 중 유리 지방산 농도를 측정하였다. 이후, 혈청 중 인슐린, 트리글리세리드, 유리 지방산 및 총 콜레스테롤의 수준을 다음 수학식으로 계산하였다: 혈청 중 인슐린 수준 (μU/ml) = 샘플값 × 2; 혈청 중 트리글리세리드 수준 (mg/㎗) = 샘플값 × 2; 혈청 중 총 콜레스테롤 수준 (mg/㎗) = 샘플값 × 2; 혈청 중 유리 지방 산 (μEq/l)= 샘플값 × 2 (여기서, 2는 희석 인자임).
비히클을 투여한 동물들은 실질적으로 변화가 없는, 상승된 혈청 중 인슐린 수준 (예를 들어, 275 μU/ml), 혈청 중 트리글리세리드 수준 (예를 들어, 235 mg/㎗), 혈청 중 유리 지방산 수준 (1500 mEq/ml) 및 혈청 중 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 190 mg/㎗)을 유지하였다. 시험 화합물의 혈청 중 인슐린, 트리글리세리드, 유리 지방산 및 총 콜레스테롤 저하 활성을 시험 화합물군과 비히클-처리군 간 혈청 중 인슐린, 트리글리세리드 또는 총 콜레스테롤의 평균 농도의 통계적 분석 (독립표본 t-검정)에 의해 측정하였다.
래트에서 에너지 소비율의 측정
당업자가 인지하고 있는 바와 같이, 일반적으로 동물은 에너지 소비율이 증가할수록 더 많은 양의 산소를 소비한다. 또한, 예를 들어 글루코스 및 지방산과 같은 대사 연료가 CO2 및 H2O로 산화되면서 열을 방출하는데, 이는 통상적으로 당업계에서 열 생성 (thermogenesis)으로 지칭된다. 따라서, 인간 및 동반 동물을 비롯한 동물에서 측정된 산소 소비율은 열 생성의 간접적인 척도이다. 통상적으로, 당업자는 동물, 예를 들어 인간에서 이러한 에너지 소비율을 측정하기 위해 간접적인 열량 측정법을 이용하고 있다.
당업자는, 에너지 소비율이 증가함과 동시에 대사 연료가 연소되어 열이 생성됨으로써, 예를 들어 비만증의 치료에 대해 효능이 있을 수 있음을 이해하고 있다.
본 발명의 화합물이 열 생성 반응을 일으키는 능력은 하기 프로토콜에 따라 입증될 수 있다: 생체내 스크린은 PPAR 효능제인 화합물의 효능을 전신 산소 소비율의 효능 종점 측정에 의해 평가하도록 고안되었다. 프로토콜은 다음 단계를 포함한다: (a) 약 6일간 비만 추커 (Zucker) 래트에게 투여하는 단계, 및 (b) 산소 소비율 측정 단계. 연구 시작 전, 약 400 내지 약 500 g 범위의 체중을 갖는 수컷 비만 추커 래트들을 약 3 내지 약 7 일간 표준 실험실 조건 하에 개별 우리에 수용하였다. 본 발명의 화합물 및 비히클을 약 6 일간 오후 3시쯤부터 오후 6시쯤 사이에 1일 단일 용량으로서 경구 위관 투여하였다. 본 발명의 화합물은 약 0.25％의 메틸 셀룰로스를 함유하는 비히클에 용해시켰다. 투여 부피는 약 1 ml였다.
최종 용량의 화합물을 투여한지 약 1 일 후, 개방 회로식 간접 열량계 (미국 43204 오하이오주 콜럼버스에 소재한 콜럼버스 인스트루먼츠 (Columbus Instruments)의 옥시맥스 (Oxymax))를 이용하여 산소 소비율을 측정하였다. 각 실험 전에 옥시맥스 기체 센서를 N2 기체 및 기체 혼합물 (CO2 약 0.5％, O2 약 20.5％, N2 약 79％)로 캘리브레이션하였다. 대상 래트를 우리에서 꺼내어 체중을 기록하였다. 래트를 옥시맥스의 밀폐된 챔버 (43 × 43 × 10 cm)에 넣고, 챔버를 활동 모니터에 위치시킨 후, 챔버를 통과하는 공기의 유속을 약 1.6 내지 약 1.7 L/분으로 설정하였다. 이후, 옥시맥스 소프트웨어를 이용하여 챔버를 통과하는 공기의 유속을 토대로 래트의 산소 소비율 (mL/kg/h), 및 입구와 출구에서의 산소 함량차를 계산하였다. 활동 모니터에는 각 축 상에 약 1 인치씩 이격된 15개의 적외선 광 빔이 있으며, 2개의 빔이 연속적으로 파괴될 때의 보행 활동 (ambulatory activity)을 기록하고, 그 결과를 회수로 기록하였다.
약 5 내지 약 6.5 시간 동안 약 10 분마다 산소 소비율 및 보행 활동을 측정하였다. 최초 5개의 값 및 보행 활동이 약 100회를 넘는 기간 동안에 얻어진 값을 제외한 값들의 평균을 계산함으로써 각 래트의 휴지 상태의 산소 소비율을 계산하였다.
생체내 아테롬성 동맥경화증 분석
본 발명의 화합물의 항-아테롬성 동맥경화증 효과는 래빗 대동맥에서의 지질 침착을 감소시키는 데 필요한 화합물의 양으로써 측정될 수 있다. 수컷 뉴 질랜드 백색 래빗에게 0.2％ 콜레스테롤 및 10％ 코코넛 오일을 함유하는 사료를 4 일간 공급 (1 일 1회 공급)하였다. 래빗의 귀정맥 연부로부터 혈액을 채취하고, 이들 샘플로부터 혈장 중 총 콜레스테롤 값을 측정하였다. 이후, 혈장 중 콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도 및 트리글리세리드 농도에 대해 각 군이 유사한 평균±SD를 갖도록 래빗을 여러 치료군으로 분류하였다. 군 분류 후, 화합물을 혼합 사료 (dietary admix)로서 또는 작은 젤라틴계 과자 조각에 얹어 래빗에게 매일 투여하였다. 대조 래빗에게는 투여용 비히클 (사료 또는 젤라틴 과자)만 투여하였다. 연구 기간 내내, 화합물 투여시마다 콜레스테롤/코코넛 오일 사료를 계속 공급하였다. 혈장 중 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수준은 연구 기간 동안 어느 시점에서든 귀정맥 연부로부터 혈액을 채취함으로써 측정할 수 있다. 3 내지 5 개월 후, 래빗을 희생시키고, 흉골궁으로부터 장골 동 맥의 분지까지 대동맥을 적출하였다. 대동맥의 외막을 세척하고, 세로로 절개한 후, 문헌 [Holman et. al., Lab. Invest. 1958, 7, 42-47]에 기재된 바와 같은 수단 (Sudan) IV로 염색하였다. 염색된 표면적 비율을 옵티마스 이미지 애널라이징 시스템 (Optimas Image Analyzing System, 미국 메인주 노스 레딩에 소재한 이미지 프로세싱 솔루션스 (Image Processing Solutions))을 이용한 밀도 측정에 의해 정량화하였다. 대조 래빗들과 비교시, 화합물-투여 군에서 나타난 표면적 비율의 감소는 지질 침착이 감소되었음을 나타냈다.
반추동물에서 상기 기재된 질환/증상을 치료하는데 있어서, 본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염의 작용제로서의 유용성은 하기 기재된 분석법에서 나타난 본 발명의 활성에 의해 입증된다.
(-) 에너지 균형
(-) 에너지 균형을 측정하기 위해, 혈청 중 NEFA 또는 케톤체의 농도, 또는 간 조직중 트리글리세리드의 수준을 측정하였다. '정상' 수준보다 높은 수준의 NEFA 및(또는) 트리글리세리드 및(또는) 케톤체는 (-) 에너지 균형의 지시자이다. '정상 수준보다 높은' 수준 또는 '과도한' 수준은 다음과 같다:
NEFA > 혈청 중 800 μmol/L.
트리글리세리드 > 간 조직 중 10％ w/w.
케톤체 > 혈청 중 1.2 μmol/L.
혈중 비-에스테르화 지방산 (NEFA) 농도 및 간 중 트리글리세리드 수준의 변화량 측정
실험실 종에서의 시험관내 수용체 친화도 시험과 축우 (catter)에서의 약동학적 평가를 비교시 효과적일 것으로 예상되는 용량의 화합물을 전환기에 1회 또는 수회 투여하였다. 표준 실험실 방법을 통해, 예를 들어 시판 와코 NEFA 키트 (#994-75409, 미국 텍사스주 달라스에 소재한 와코 케미칼 컴퍼니 (Wako Chemical Co.))를 이용하여 NEFA 수준을 측정하고, 문헌 [J. K. Drackley, J. J. Veenhuizen, M.J. Richard and J. W. Young, J Dairy Sci, 1991, 74, 4254]에 기재된 방법을 이용하여 간 중 트리글리세리드 함량을 측정하였다. 모든 동물은 예정 분만일 약 30 일전에 농장으로부터 입수할 수 있었다. 암젖소들을 예정 분만일 약 10 내지 14 일전에 개별 축사로 옮기고, TMR-클로스-업 (TMR-Close-Up) 건조 사료로 전환하였다. 연구에 이용된 동물의 등록은 예정 분만일 약 7 일전에 시작하였다. 동물들을 "시험 중 (on-test)" 축사로 이동시켜 체중을 측정할 수 있었고, 각 수컷 성체는 사료 스탠치온 (feed stanchions)에 감금하였다. 이때, 적절한 용량을 투여하고, 적절한 혈액 샘플을 얻었다 (PPAR 알파 효능제, 즉 화합물 Z인 2-메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산 (실시예 193)에 대한 샘플 데이터에 관해서는 하기 표 참조). T01로 등록된 동물들은 분만 예정일 7 일전부터 시작하여 격일 (eod)로 대조 비히클로 처리하고, 분만시에 1회 처리하였다. T02로 등록된 동물들은 분만 예정일 7 일전부터 시작하여 격일로 화합물 Z인 2-메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산 (실시예 193)으로 처리하고, 분만시에 1회 처리하였다.
처리 물질 투여량 치료군 당 동물 수 분만전 투여 (분만 예정일 7일 전부터 시작하여 격일로) 분만시 처리
T01 대조 비히클 - 11 X X
T02 화합물 Z 0.5 mg/kg 9 X X
분만 후 (약 30 분 후) 가능한 신속하게, 다음 예정된 수유 (6:00 및 19:00)를 위해 암젖소를 프리스톨 (freestall) 축사로 옮겼다. 분만후의 동물에게 처리 물질을 8 일간 격일로 투여하였다. 분만전 및 분만후의 NEFA 샘플들을 와코 NEFA-C 시험 키트 (#994-75409)를 이용하여 분석하였다. 분만후 5, 10 및 14일차에 모든 암젖소에 대해 분만후 간 생검을 수행하였다. 조직을 얼음에 옮기고, -70 °F에서 냉동 저장하였다. 연구 말엽, 문헌 [Drackley, J. K. et al., 1991, J Dairy Sci (74):4254-4264]에 기재된 방법을 이용하여 샘플을 간 중 트리글리세리드 수준에 대해 분석하였다.
시험 물질 (T02)로 처리된 모든 동물은 1 내지 8일차에서 대조군에 비해 유의하게 낮은 (p < 0.10) 혈청 중 NEFA 수준을 나타냈다 (5일차의 T02 (p = 0.17)의 경우는 제외). 모든 치료 요법은 측정된 모든 시점 (분만후 5, 10 및 14 일)에서의 플라시보군에 비해 간 중 트리글리세리드 수준을 유의하게 저하시켰다.
케톤체
혈청 중 케톤체의 수준은 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 방법에 의해, 예를 들어 이러한 목적으로 시판된 키트 (예를 들어, 시그마 (Sigma) BHBA 키트 (주문 번호 310-A))를 이용하여 측정할 수 있다.
유즙 성분
유단백질, 지방 또는 락토스 함량의 분석을 위한 기기가 시판되고 있다 (포스 그룹 (Foss Group)으로부터 구입가능한 밀코스캔 (MilkoScan, 상표명) 50, 밀코스캔 (상표명) 4000, 밀코스캔 (상표명) FT6000). 또한, 체세포 함량의 분석을 위한 기기가 시판되고 있다 (포스 그룹으로부터 입수가능한 포소매틱 (Fossomatic, 상표명), 포소매틱 (상표명) 마이너 (Minor)).
본 발명에서 사용된 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 본 발명의 다른 화합물과 함께, 또는 1종 이상의 여타 약물과 함께 (또는 이들의 임의 조합으로서) 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 진정제, 진통제, 소염제, 각성제, 항박테리아제, 지사제, 항엔도톡신제, 항진균제, 호흡기 자극제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 구충제, 전해질 성분 및 영양 보충제, 성장 촉진제, 호르몬 및 대사성 질환 치료제로부터 선택되는 1종 이상의 생물학적 활성 화합물 또는 작용제와도 혼합될 수 있으며, 이로써 광범위한 수의학적 또는 농업적 유용성도 제공된다.
적합한 활성 화합물 또는 작용제의 예는 다음과 같다:
아밀라제 억제제: 아카르보스;
글루코시다제 억제제: 아카르보스;
진정제: 크실라진 (xylazine);
진통제 및 소염제: 리그노카인 (Lignocaine), 프로카인 (Procaine), 플루닉신 (flunixin), 옥시테트라시클린, 케토프렌 (Ketoprene), 멜록시캄 (meloxicam) 및 카르프로펜 (carprofen);
각성제: 에타미필린 (Etamiphylline), 독사프람 (Doxapram), 디프레노르핀 (Diprenorphine), 히오신 (Hyoscine), 케토프렌, 멜록시캄, 페티딘 (Pethidine), 크실라진 및 부토르판올 (Butorphanol);
항박테리아제: 클로르테트라시클린, 틸로신 (Tylosin), 아목시실린 (Amoxycillin), 암피실린 (Ampicillin), 아프로마이신 (Aproamycin), 세프퀴놈 (Cefquinome), 세팔렉신 (Cephalexin), 클라불란산 (Clavulanic acid), 플로르페니콜 (Florfenicol), 다노플록사신 (Danofloxacin), 엔로플록사신 (Enrofloxacin), 마르보플록사신 (Marbofloxacin), 프라미세틴 (Framycetin), 프로카인 페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 벤자틴 페니실린, 술파독신 (sulfadoxine), 트리메토프림 (Trimethoprim), 술파디미딘 (Sulphadimidine), 바퀼로프림 (baquiloprim), 스트렙토마이신 (streptomycin), 디히드로스트렙토마이신, 술파메톡시피리다진, 술파메톡시푸리다진, 옥시테트라시클린, 플루닉신, 틸미코신 (tilmicosin), 클록사실린 (cloxacillin), 엔티로마이신 (ethyromycin), 네오마이신 (neomycin), 나프실린 (nafcillin), 아우레오마이신 (Aureomycin), 리네오마이신 (lineomycin), 세포페라존 (cefoperazone), 세팔로늄 (cephalonium), 옥시테트라시클린, 포르모술파티아졸, 술파디아진 및 아연;
지사제: 히오신, 디피론 (Dipyrone), 목탄, 아타풀자이트 (attapulgite), 카올린, 이스파굴라 허스크 (Isphaghula husk);
항엔도톡신제: 플루닉신, 케토프렌;
항진균제: 에닐코나졸 (Enilconazole), 나타마이신 (Natamycin);
호흡기 자극제: 플로르페니콜;
코르티코스테로이드: 덱사메타손 (dexamethasone), 베타메타손 (betamethasone);
이뇨제: 프루세미드 (frusemide);
구충제: 아미트라즈 (amitraz), 델타메트린 (deltamethrin), 목시덱틴 (moxidectin), 도라멕틴 (doramectin), 알파 시퍼메트린 (alpha cypermethrin), 펜발레레이트 (fenvalerate), 에프리노멕틴 (eprinomectin), 페르메트린 (permethrin), 이베르멕틴 (ivermectin), 아바멕틴 (abamectin), 리코벤다졸 (ricobendazole), 레바미솔 (levamisole), 페반텔 (febantel), 트리클라벤다졸 (triclabendazole), 펜벤다졸 (fenbendazole), 알벤다졸 (albendazole), 네토비민 (netobimin), 오그페나졸 (oxfenazole), 옥시클로자니드 (oxyclozanide), 니트로크시닐 (니트로xynil), 모란텔 (morantel);
전해질 성분 및 영양 보충제: 덱스트로스, 락토스, 프로필렌 글리콜, 유장 (whey), 글루코스, 글리신, 칼슘, 코발트, 구리, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 인, 셀레늄, 아연, 바이오틴, 비타민 B12, 비타민 E 및 여타 비타민류;
성장 촉진제: 모넨신 (monensin), 플라보포스폴리폴 (flavophospholipol), 밤베르마이신 (bambermycin), 살리노마이신 (salinomycin), 틸로신;
호르몬: 융모막 성선 자극 호르몬, 혈청 성선 자극 호르몬, 아트로핀, 멜라노토닌, 옥시토신, 디노프로스트, 글로프로스테놀, 에티프로스톤, 루프로스티올, 부세렐린, 에스트라디올, 프로게스테론 및 소 소마토트로핀; 및
대사성 질환 치료제: 칼슘 글루코네이트, 칼슘 보로글루코네이트, 프로필렌글리콜, 황산마그네슘.
또한, 본 발명의 화합물은 이미도카르브 (imidocarb)와 같은 항원충제, 디메티콘 (dimethicone) 및 폴록살렌 (poloxalene)과 같은 고장증 (bloat) 치료제, 및 락토바실리 (Lactobacilli) 및 연쇄상 구균과 같은 프로바이오틱으로부터 선택되는 1종 이상의 생물학적 활성 화합물 또는 작용제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 전신 및(또는) 국소 전달하는 임의의 방법을 통해 투여될 수 있다. 이러한 방법으로는 경구 경로, 비경구 경로, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여되나, 예를 들어 경구 투여가 부적절하거나 환자가 약물을 섭취할 수가 없는 경우에 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내 투여)가 이용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과 (예를 들어, 지질 수준 저하)를 달성하기에 충분한 양으로 사용된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 전구약물의 염의 유효량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 5 mg/kg/일의 범위이다.
PPAR 효능제와 함께 사용될 조합 제제는 증상을 치료하는 데 효과적인 투여량으로 사용된다. 이러한 투여량은, 상기 언급되고 본원에 제공된 방법들과 같은 표준 분석법에 의해 측정할 수 있다. 병용제는 동시에, 또는 임의의 순서로 순차 적으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 통상적으로 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 유효 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일의 범위이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 1종 이상의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 함께, 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장내 또는 경피 투여형으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 (바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분) 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 함께, 그리고 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 종종 정제화에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고상 조성물이 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 형태로 충전재로서 사용되고, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직한 제형은 용액 또는 오일 (예를 들어, 올리브 오일, 미글리올 (Miglyol, 상표명) 또는 캡뮬 (Capmul, 상표명)) 중의 현탁액을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다. 산화방지제는 필요에 따라, 장기간에 걸쳐 분해를 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액 및(또는) 엘릭시르가 요구되는 경우, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 유사 조합 뿐만 아니라 각종 감미제, 착향제, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁화제와 조합될 수 있다.
비경구 투여의 목적으로, 참기름 또는 낙화생유 중의 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액, 및 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 적합하게 완충화될 수 있고, 필요한 경우 액상 희석제를 우선 충분한 염수 또는 글루코스에 의해 등장성으로 만든다. 이러한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 기술에 의해 모두 쉽게 얻어질 수 있다.
경피 (예를 들어, 국소) 투여의 목적으로, 수성 또는 부분 수성의 묽은 멸균 용액 (일반적으로, 약 0.1 내지 5％ 농도)을 제조하거나, 이러한 용액을 상기 비경구 용액과 유사하게 제조한다.
특정량의 활성 성분을 갖는 각종 제약 조성물의 제조 방법은 공지되어 있거나, 상기 개시에 비추어 볼 때 당업자에게 명백할 것이다. 제약 조성물의 제조 방법의 예에 관해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19th Edition (1995)]를 참조한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.1 내지 95％, 바람직하게는 1 내지 70％ 함유할 수 있다. 어떠한 경우든, 투여될 조성물 또는 제형은 본 발명에 따른 화합물(들)을, 치료할 대상체의 질환/증상, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증의 치료에 효과적인 양으로 함유할 것이다.
본 발명은, 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분들의 조합에 의한, 본원에 기재된 질환/증상의 치료에 관한 측면을 갖기 때문에, 본 발명은 또한 개별 제약 조성물을 키트 형태로 배합하는 것에 관한 것이다. 이러한 키트는 2종의 개별 제약 조성물 (본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 염, 및 상기 기재된 바와 같은 제2 화합물)을 포함한다. 예를 들어, 상기 키트는 용기, 분할 보틀 또는 분할 호일 패킷과 같이 개별 조성물들을 담기 위한 수단을 포함한다. 통상적으로, 키트는 개별 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 개별 성분들이 상이한 투여형 (예를 들어, 경구 및 비경구)으로 투여되는 것이 바람직하거나, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방 의사가 그 조합의 각 성분들의 적정을 요구하는 경우에 키트 형태가 특히 유리하다.
상기 키트의 예로는 소위 블리스터 팩 (blister pack)이 있다. 블리스터 팩은 패키징 산업에서 잘 알려져 있으며, 제약 단위 투여형 (정제, 캡슐 등)의 패키징에 널리 사용되고 있다. 일반적으로, 블리스터 팩은 바람직하게는 투명 플라스틱재 호일로 피복된 비교적 강성 재료의 시트로 구성된다. 패키징 공정 동안, 플라스틱 호일에는 함몰부 (recess)가 형성된다. 함몰부는 패킹될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 그 다음에는, 함몰부에 정제 또는 캡슐이 놓이고, 함몰부가 형성된 쪽의 맞은편에 있는 호일의 면에서 비교적 강성 재료의 시트에 의해 플라스틱 호일이 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 함몰부 내에 밀봉된다. 시트의 강도는, 함몰부에 수동으로 압력을 가함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 분리 (이때, 함몰부 쪽의 시트에 구멍이 형 성됨)될 수 있을 정도가 바람직하다. 이후, 상기 구멍을 통해 정제 또는 캡슐을 꺼낼 수 있다.
키트 상에는 예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자가 있는 형태 (이러한 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 일차에 해당함)로 메모리 에이드 (memory aid)를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 메모리 에이드의 또다른 예로는 예를 들어, 카드 상에 "1주차, 월요일, 화요일 ... 2주차, 월요일, 화요일 ..."과 같이 인쇄된 달력 등이 있다. 메모리 에이드의 다른 변형은 명백할 것이다. "1일 용량"은 단일 정제 또는 캡슐, 또는 지정일에 섭취할 여러개의 환약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 제2 화합물의 1일 용량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는데, 역으로도 가능하다. 메모리 에이드는 이러한 점을 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 의도된 용도의 순서대로 1회당 1일 용량을 제공하도록 설계된 디스펜서가 제공된다. 요법과의 순응성을 더욱 상승시키기 위해 디스펜서에 메모리 에이드가 장착되는 것이 바람직하다. 이러한 메모리 에이드의 일례는 제공된 1일 용량의 횟수를 나타내는 기계적 계수기이다. 메모리 에이드의 또다른 예로는 액정 표시 장치가 결합된 배터리-전원 마이크로칩 메모리, 또는 예를 들어, 1일 용량이 마지막으로 섭취된 날짜를 표시하고(거나) 다음 용량이 투여될 시기를 알려주는 가청 알림 신호기가 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 단독으로, 또는 서로 함께 또는 다른 화합물과 함께 편리한 제형 형태로 투여될 수 있다. 하기 제형 예는 예시를 위한 것 일 뿐, 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
하기 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐
다음을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 0.25 내지 100
전분 (NF) 0 내지 650
유동성 전분 분말 0 내지 50
실리콘 유체 (350 센티스토크) 0 내지 15
다음 성분을 사용하여 정제 제형을 제조하였다:
제형 2: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25 내지 100
미정질 셀룰로스 200 내지 650
퓸드 (fumed) 이산화규소 10 내지 650
스테아레이트 산 5 내지 15
상기 성분들을 블렌딩 및 타정하여 정제를 형성하였다.
별법으로, 각각 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제들을 다음과 같이 제조하였다:
제형 3: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25 내지 100
전분 45
미정질 셀룰로스 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10％ 용액) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45호 메쉬 (미국 단위)의 체에 통과시키고, 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 이를 14호 메쉬 (미국 단위)의 체에 통과시켰다. 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고, 18호 메쉬 (미국 단위)의 체에 통과시켰다. 이후, 과립에 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 (앞서 60호 메쉬 (미국 단위)의 체에 통과시켰음)를 첨가하여 혼합한 후, 타정기로 타정하여 정제를 얻었다.
각각 5 ml의 용량 당 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조하였다.
제형 4: 현탁액
성분 양 (mg/5 ml)
활성 성분 0.25 내지 100 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 ml
착향제 필요한 만큼
착색제 필요한 만큼
정제수 5 ml까지
활성 성분을 45호 메쉬 (미국 단위)의 체에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽을 혼합하여 유연한 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 착향제 및 착색제를 약간의 정제수로 희석시키고, 이를 페이스트에 첨가하면서 교반하였다. 이후, 충분한 양의 정제수를 첨가하여 필요한 부피를 생성하였다.
다음 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조하였다:
제형 5: 에어로졸
성분 양 (중량％)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고, 30 ℃로 냉각시키고, 충전 장치에 전달하였다. 이후, 필요량을 스테인레스 강 용기에 공급하고, 나머지 추진제로 희석시켰다. 이후, 밸브 장치를 용기에 장착시켰다.
좌약을 다음과 같이 제조하였다:
제형 6: 좌약
성분 양 (mg/좌약)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세리드 2,000
활성 성분을 60호 메쉬 (미국 단위)의 체에 통과시키고, 필요한 만큼의 열을 최소한으로 가하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이후, 혼합물을 공칭 용량 2 g의 좌약 주형에 붓고, 냉각시켰다.
정맥내 투여용 제형을 다음과 같이 제조하였다:
제형 7: 정맥내 투여용 용액
성분 양
1％ 에탄올에 용해된 활성 성분 20 mg
인트라리피드 (Intralipid, 상표명) 현탁액 1,000 ml
상기 성분들로 구성된 용액을 환자에게 1 분당 약 1 ml의 속도로 투여하였다.
다음을 사용하여 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
제형 8: 오일이 담긴 연질 젤라틴 캡슐 제형
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 10 내지 500
올리브 오일 또는 미글리올 오일 500 내지 1000
상기 활성 성분은 치료제들의 조합일 수도 있다.
일반적인 실험 절차
하기 실시예는, 본원에 청구된 화합물, 조성물 및 방법을 어떻게 형성하였고 평가했는지에 대한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위한 것이며, 본 발명을 예시하려는 것일 뿐, 본 발명자들이 본 발명으로서 의도하는 바의 범주를 제한하려는 의도는 아니다. 달리 명시되어 있지 않다면, 성분 및 조성물의 총 중량이 주어진 경우 ％는 중량％이고, 온도는 ℃이거나 상온이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다. 시판 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 실온 또는 상온은 20 내지 25 ℃를 나타낸다. 비-수성 반응은 수율을 최대화하기 위해 편의상 질소 분위기 하에 수행하였다. 진공 하에서의 농축이란 회전식 증발기가 사용되었음을 의미한다. 본 발명의 화합물의 명칭은 바일스타인 인포메이션스시스템 게엠베하 (Beilstein Informationssysteme GmbH)의 오토놈 (Autonom) 2.0 PC-배치 버전 (ISBN 3-89536-976-4)을 이용하여 명명하였다. "DMSO"란 디메틸 술폭시드를 나타낸다.
NMR 스펙트럼은 상온에서 배리안 유니티 (Varian Unity) 400 (미국 캘리포니 아주 팔로 알토에 소재한 배리안 컴퍼니 (Varian Co.)) NMR 분광계 상에 기록하였다. 화학적 이동은 외부 표준 물질 (테트라메틸실란)을 기준으로 백만분율 (δ)로 나타냈다. 피크 형태는 s (단일피크), d (2중피크), t (삼중피크), q (4중피크), m (다중피크)으로 표시되고, 접두어 br은 브로드 시그날을 나타낸다. 제시된 커플링 상수 (J) 데이터는 수집된 스펙트럼의 디지탈화로 인해 최대 ±0.41 Hz의 오차를 갖는다. 질량 스펙트럼은 (1) 피선스 플랫폼 (Fisons Platform) II 분광계 또는 마이크로매스 (Micromass) MZD 분광계 (영국 맨체스터에 소재한 마이크로매스)를 이용한 양이온 및 음이온 교호 방식의 대기압 화학적 이온화 (APO), 또는 (2) 길슨 (Gilson) LC-MS 인터페이스 (미국 위스콘신주 미들튼에 소재한 길슨 인스트루먼츠 (Gilson Instruments))가 장착된 마이크로매스 MZD 분광계 (영국 맨체스터에 소재한 마이크로매스)를 이용한 양이온 및 음이온 교호 방식의 전기분무 이온화, 또는 (3) 전기분무 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 이용한, 단일 양이온 또는 음이온 모니터링 방식으로 작동하는 QP-8000 질량 분광계 (일본 교또에 소재한 시마즈 코포레이션 (Shimadzu Corporation))에 의해 얻었다. 염소- 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기재된 경우, 예상 강도 비율을 관측하였고 (35Cl/37Cl-함유 이온의 경우 약 3:1, 79Br/81Br-함유 이온의 경우 1:1), 질량이 더 작은 이온의 위치만을 기재하였다.
컬럼 크로마토그래피는 베이커 (Baker) 실리카 겔 (40 ㎛) (미국 뉴저지주 필립스버그에 소재한 제이.티. 베이커 (J.T. Baker)) 또는 실리카 겔 60 (40 내지 63 ㎛) (미국 뉴저지주 깁스타운에 소재한 이엠 사이언시스 (EM Sciences))을 이용하여 수행하였다. 플래시 크로마토그래피는 플래시 (Flash) 12 또는 플래시 40 컬럼 (미국 버지니아주 샬롯츠빌에 소재한 다이아 코포레이션 (Dyar Corp.)의 바이오티지 (Biotage))을 이용하여 수행하였다. 정제용 HPLC에 의한 정제는 시마즈 10A 정제용 HPLC 시스템 (일본 교또에 소재한 시마즈 코포레이션) 상에서 모델 SIL-10A 오토샘플러 및 모델 8A HPLC 펌프를 이용하여 수행하였다. 정제용 HPLC-MS는 이와 동일한 시스템 (단일 양이온 또는 음이온 모니터링 방식으로 작동하는 QP-8000 질량 분광계가 추가로 장착됨) 상에서 전기분무 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 이용하여 수행하였다. 용리는, 개질제로서 0.1％ 포름산 또는 수산화암모늄을 함유하는 물/아세토니트릴 구배를 이용하여 수행하였다. 산성 방식에서, 사용된 전형적인 컬럼으로는 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C8 (5 ㎛, 19 × 50 mm 또는 30 × 50 mm), 워터스 엑스테라 (Waters XTerra) C18 (5 ㎛, 50 × 50) (미국 메사추세츠주 밀포드에 소재한 워터스 코포레이션 (Waters Corp)) 또는 페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) Max-RP (4 ㎛, 50 × 50 mm) (미국 캘리포니아주 토런스에 소재한 페노메넥스 인코포레이티드 (Phenomenex Inc.))가 포함된다. 염기성 방식에서는, 페노메넥스 시너지 Max-RP (4 ㎛, 21.2 × 50 mm 또는 30 × 50 mm 컬럼) (미국 캘리포니아주 토런스에 소재한 페노메넥스 인코포레이티드)를 사용하였다. 선광도는 자스코 (Jasco) P-1020 편광계 (미국 메릴랜드주 이스턴에 소재한 자스코 인코포레이티드 (Jasco Inc.))를 이용하여 측정하였다. 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 디클로로메탄은 미국 위스콘신주 밀워키에 소재한 알 드리치 케미칼 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company)에 의해 공급되는 무수 등급품이다. 달리 명시되어 있지 않다면, 시약은 판매원으로부터 구입한 그대로 사용하였다. "농축" 및 "증발"이란 용어는 회전식 증발기 (45 ℃ 미만의 조 온도) 상에서 1 내지 200 mm의 수은압에서 용매를 제거하는 것을 의미한다. 약어 "min"은 "분"을 나타내고, "h" 또는 "hr"은 "시간"을 나타낸다. 약어 "gm" 또는 "g"는 그램을 나타낸다. 약어 "㎕" 또는 "μL"은 마이크로리터를 나타낸다.
실시예 1: 5-(4-벤질옥시-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00027
아세톤 6 ml 및 디메틸포름아미드 3 ml 중 5-클로로술포닐-2-메틸벤조산 (200 mg, 0.85 mmol) 및 p-벤질옥시아닐린 (187 mg, 0.94 mmol)의 용액에 물 2 ml 중 중탄산나트륨 (215 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 감압 하에 아세톤을 제거하고, 잔류 혼합물을 1 N 염산 수용액 25 ml와 에틸 아세테이트 25 ml 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 × 25 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 gm, 9:1 클로로포름/메탄올로 용리시킴)에 의해 정제하여 백색 고체 (154 mg)를 얻었다. 이 고체를 디클로로메탄으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체 (93 mg, 28％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00028
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 2 내지 26의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 2-메틸-5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00029
실시예 3: 2-메틸-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00030
실시예 4: 5-(4-벤조옥사졸-2-일-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00031
실시예 5: 2-메틸-5-[4-(5-페닐-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00032
실시예 6: 5-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00033
실시예 7: 5-(4-벤조티아졸-2-일-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00034
실시예 8: 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00035
실시예 9: 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐술파모일]-벤조 산
Figure 112006065184745-PCT00036
실시예 10: 2-메틸-5-(4-스티릴-페닐술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00037
실시예 11: 2-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00038
실시예 12: 5-[4-(4-tert-부틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00039
실시예 13: 5-(4-벤조티아졸-2-일-페닐술파모일)-2-에틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00040
실시예 14: 2-에틸-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00041
실시예 15: 2-에틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00042
실시예 16: 5-[4-(4-이소프로필-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00043
실시예 17: 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00044
실시예 18: 5-[4-(4-클로로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00045
실시예 19: 2-메틸-5-[4-(3-페녹시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00046
실시예 20: 2-메틸-5-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00047
실시예 21: 2-메틸-5-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸-4-일]-에톡시}-페닐술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00048
실시예 22: 2,3-디메틸-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00049
실시예 23: 2,6-디메틸-3-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00050
실시예 24: 2,6-디메틸-3-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00051
실시예 25: 2,6-디메틸-3-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00052
실시예 26: 2,6-디메틸-3-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00053
실시예 27: 5-[4-(4-tert-부틸-페녹시)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00054
무수 테트라히드로푸란 2 ml 중 4-(4-tert-부틸-페녹시)-페닐아민 (0.1 g, 0.41 mmol), 5-클로로술포닐-2-메틸벤조산 (0.097 g, 0.41 mmol) 및 피리딘 (0.1 ml, 1.24 mmol)의 용액을 2 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 1 N 염산 수용액 25 ml 및 염수 25 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 후층 (thick layer) 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 클로로포름/메탄올로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00055
실시예 27과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 28 내지 40의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28: 5-[4-(4-에틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00056
실시예 29: 2-메틸-5-[3-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00057
실시예 30: 2-메틸-5-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00058
실시예 31: 5-(4-{2-[5-(3,5-디메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일술파닐]-에틸}-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00059
실시예 32: 5-(4-{2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일술파닐]-에틸}-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00060
실시예 33: 5-[4-(3-디플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00061
실시예 34: 2-메틸-5-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]- 벤조산
Figure 112006065184745-PCT00062
실시예 35: 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00063
실시예 36: 5-{4-[5-(4-에틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐술파모일}-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00064
실시예 37: 5-[4-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00065
실시예 38: 2-메틸-5-{4-[5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페닐술파모일}-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00066
실시예 39: 2-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카르바모일)-페닐술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00067
실시예 40: 5-[4-(5-시클로헥실-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00068
실시예 1과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 41 내지 82의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006065184745-PCT00069
Figure 112006065184745-PCT00070
Figure 112006065184745-PCT00071
Figure 112006065184745-PCT00072
Figure 112006065184745-PCT00073
Figure 112006065184745-PCT00074
Figure 112006065184745-PCT00075
Figure 112006065184745-PCT00076
실시예 83: 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00077
물 4.5 ml 중 중탄산나트륨 (667 mg, 7.94 mmol)의 용액을 아세톤 14 ml 중 4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐아민 (750 mg, 2.65 mmol) 및 5-클로로술포닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (855 mg, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 60 ml의 클로로포름으로 희석시키고, 1 N 염산 수용액 (2 × 50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (40 ml)로 차례로 세척하였다. 클로로포름 용액을 건조시키고 무수 황산나트륨), 감압 하에 갈색빛 오일 (1.59 g)로 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 40 g, 8:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 황색빛 오일 (1.3 g)을 얻었다. 이 오일을 98:2 헥산/디에틸 에테르의 혼합물 5 ml 중에서 분쇄시키고, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.13 g, 86％ 수율)로서 수득하였다. MS: 480.2 (M-1)
실시예 83과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 84 내지 153의 표제 화합물을 제조하였고, 이들은 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112006065184745-PCT00078
Figure 112006065184745-PCT00079
Figure 112006065184745-PCT00080
Figure 112006065184745-PCT00081
Figure 112006065184745-PCT00082
Figure 112006065184745-PCT00083
Figure 112006065184745-PCT00084
Figure 112006065184745-PCT00085
Figure 112006065184745-PCT00086
Figure 112006065184745-PCT00087
Figure 112006065184745-PCT00088
Figure 112006065184745-PCT00089
Figure 112006065184745-PCT00090
Figure 112006065184745-PCT00091
실시예 152: 2,3-디메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00092
실시예 153: 5-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐술파모일]-2-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00093
실시예 154: 5-(4'-부틸-비페닐-4-일술파모일)-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00094
1,4-디옥산 15 ml 중 4-부틸벤젠보론산 (174 mg, 0.975 mmol), 5-(4-브로모-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (150 mg, 0.39 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (16 mg, 0.019 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (11 mg, 0.019 mmol) 및 탄산칼륨 (2 M 수용액 0.39 ml, 0.78 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류 온도에서 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 80 ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 70 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 60 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 g, 6:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (109 mg, 64％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00095
실시예 154와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 155 내지 173의 표제 화합물을 제조하였고, 그 결과는 하기에 제공되어 있다.
Figure 112006065184745-PCT00096
Figure 112006065184745-PCT00097
Figure 112006065184745-PCT00098
Figure 112006065184745-PCT00099
Figure 112006065184745-PCT00100
실시예 174: 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00101
1.O N 수산화나트륨 수용액 (9.1 ml, 9.16 mmol)을 메탄올 100 ml 중 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산 메틸 에스테르 (1.13 g, 2.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 환류 온도에서 질소 하에 가열하였다. 이후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1.O N 염산 수용액 (25 ml) 중에 교반 및 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.03 g, 94％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00102
실시예 174와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 175 내지 258의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 175: 5-[4-(비페닐-4-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00103
실시예 176: 5-{4-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-5-일메틸술파닐]-페닐술파모일}-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00104
실시예 177: 2-메틸-5-[4-(퀴놀린-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00105
실시예 178: 2-메틸-5-[4-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00106
실시예 179: 5-[4-(4-플루오로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00107
실시예 180: 2-메틸-5-[4-(나프탈렌-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00108
실시예 181: 2-메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00109
실시예 182: 2-메틸-5-(4-나프탈렌-1-일-페닐술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00110
실시예 183: 5-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00111
실시예 184: 2-메틸-5-(4-나프탈렌-2-일-페닐술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00112
실시예 185: 2-메틸-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00113
실시예 186: 5-(4'-에틸술파닐-비페닐-4-일술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00114
실시예 187: 5-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00115
실시예 188: 2-메틸-5-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00116
실시예 189: 5-(4-벤조[b]티오펜-2-일-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00117
실시예 190: 5-(4'-벤질옥시-비페닐-4-일술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00118
실시예 191: 2-메틸-5-(4'-프로폭시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00119
실시예 192: 2-메틸-5-(2'-메틸술파닐-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00120
실시예 193: 2-메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00121
실시예 194: 2-메틸-5-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00122
실시예 195: 2-에틸-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00123
실시예 196: 2-메틸-5-(2-페닐-벤조옥사졸-6-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00124
실시예 197: 2-메틸-5-(2-페닐-벤조티아졸-6-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00125
실시예 198: 5-[4-(5-tert-부틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00126
실시예 199: 5-[4-(3,4-디플루오로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00127
실시예 200: 5-[4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00128
실시예 201 : 2-메틸-5-[4-(2-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00129
실시예 202: 5-[4-(3,4-디메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00130
실시예 203: 5-[4-(2,4-비스-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00131
실시예 204: 5-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00132
실시예 205: 5-[4-(5,6-디플루오로-벤조티아졸-2-일메틸술파닐)-페닐술파모 일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00133
실시예 206: 5-[4-(5-플루오로-벤조티아졸-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00134
실시예 207: 5-[4-(3,5-디메틸-벤질옥시)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00135
실시예 208: 5-[4-(4-부톡시-벤질옥시)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00136
실시예 209: 5-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00137
실시예 210: 5-[4-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00138
실시예 211: 5-[4-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00139
실시예 212: 5-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00140
실시예 213: 5-[4-(5,7-디플루오로-벤조티아졸-2-일메틸술파닐)-페닐술파모 일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00141
실시예 214: 2-이소프로필-5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00142
실시예 215: 2-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-벤조티아졸-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00143
실시예 216: 2-에틸-5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00144
실시예 217: 2,3-디메틸-5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00145
실시예 218: 2,3-디메틸-5-[4-(3-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00146
실시예 219: 5-[4-(4-에틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2,3-디메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00147
실시예 220: 2-이소프로필-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00148
실시예 221: 5-[2-(4-tert-부틸-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00149
실시예 222: 5-[4-(3,5-디메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00150
실시예 223: 5-[4-(4-부톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00151
실시예 224: 5-[4-(2,3-디플루오로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00152
실시예 225: 5-[4-(3,5-디플루오로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00153
실시예 226: 2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸술파닐-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00154
실시예 227: 2,3-디메틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00155
실시예 228: 2,3-디메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00156
실시예 229: 5-[2-(4-tert-부틸-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-2-에틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00157
실시예 230: 2-에틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00158
실시예 231: 2,3-디메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00159
실시예 232: 2-에틸-5-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00160
실시예 233: 2-에틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00161
실시예 234: 2-이소프로필-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00162
실시예 235: 2-메틸-5-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00163
실시예 236: 2-에틸-5-[4-(퀴놀린-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00164
실시예 237: 2-이소프로필-5-[4-(퀴놀린-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00165
실시예 238: 2-에틸-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00166
실시예 239: 2-메틸-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00167
실시예 240: 5-(4-시클로헥실메틸술파닐-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00168
실시예 241: 5-(4-시클로부틸메틸술파닐-페닐술파모일)-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00169
실시예 242: 2-이소프로필-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00170
실시예 243: 5-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐술파모일]-2-이소프로필-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00171
실시예 244: 2-이소프로필-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00172
실시예 245: 2-에틸-5-[4-(3-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00173
실시예 246: 2-에틸-5-(4'-프로폭시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00174
실시예 247: 2-이소프로필-5-(4'-프로폭시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00175
실시예 248: 5-[2-(4-tert-부틸-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-2-이소프로필-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00176
실시예 249: 2-메틸-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일카르바모일)-페닐술파모일]-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00177
실시예 250: 5-[4-(5-시클로헥실-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00178
Figure 112006065184745-PCT00179
Figure 112006065184745-PCT00180
실시예 259: 2-메틸-5-[(4'-프로폭시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00181
아세톤 5 ml 중 5-[(4'-히드록시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-2-메틸-벤 조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.25 mmol), 1-요오도프로판 (36.7 ㎕, 0.38 mmol) 및 탄산칼륨 (52 mg, 38 mmol)의 혼합물을 밤새 56 ℃에서 질소 하에 가열하였다. 추가량의 1-요오도프로판 (35.7 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 56 ℃에서 질소 하에 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 40 ml의 에틸 아세테이트로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 30 ml 및 염수 30 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 후층 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:1 톨루엔/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 (21 mg, 17％ 수율)을 5-[(4'-히드록시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (64 mg, 58％ 수율)와 함께 수득하였다.
MS: 482.2 (M+1) 2-메틸-5-[(4'-프로폭시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
MS: 440.1 (M+1) 5-[(4'-히드록시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 260: 2-이소프로필-5-[프로필-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00182
5-[(4'-히드록시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 대신에 2-이소프로필-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산 메틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 257과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006065184745-PCT00183
실시예 261: 4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐아민
2-아미노-p-크레졸 (1.5 g, 12 mmol), 4-아미노벤조산 (1.67 g, 12 mmol) 및 폴리인산 40 g의 혼합물을 6 시간 동안 190 ℃에서 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 점성 액체에 물 300 ml를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 200 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 100 ml, 물 100 ml 및 염수 100 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체 (2.43 g, 89％ 수율)로서 수득하였다.
MS: 225.0 (M+1)
실시예 261과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 262 내지 268의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006065184745-PCT00184
실시예 269: 4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐아민
무수 테트라히드로푸란 5 ml 중 p-아미노페놀 (0.200 g, 1.83 mmol), 4-트리플루오로메틸벤질 알콜 (0.25 ml, 1.83 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.529 g, 2.02 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.318 ml, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이후, 이를 70 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 50 ml, 물 50 ml 및 염수 50 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 g, 8:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.272 g, 55％ 수율)로서 수득하였다.
MS: 284.1 (M+1)
실시예 269와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 270 내지 276의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006065184745-PCT00185
실시예 277: 4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐아민
수소화나트륨 [0.153 g (미네랄 오일 중 50％), 3.2 mmol]을 무수 테트라히드로푸란 5 ml 중 4-아미노티오페놀 (0.20 g, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분간 실온에서 질소 하에 교반한 후, 4-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 (0.236 ml, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 60 ml, 물 60 ml 및 염수 60 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 g, 85:15 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.318 g, 70％ 수율)로서 수득하였다. MS: 284.1 (M+1)
실시예 277과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 278 내지 304의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006065184745-PCT00186
Figure 112006065184745-PCT00187
실시예 305: 4-(3,5-디메틸-벤질술파닐)-니트로벤젠
무수 테트라히드로푸란 10 ml 중 4-니트로티오페놀 (0.400 g, 2.57 mmol), 3,5-디메틸벤질 알콜 (0.38 ml, 2.57 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.743 g, 2.84 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.446 ml, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트 (90 ml)로 희석시키고, 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 70 ml, 물 70 ml 및 염수 70 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 95:5 헥산/에틸 아세테이트 (20 ml)로 분쇄하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 g, 95:5 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.35 g, 50％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00188
실시예 305와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 306 내지 309의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 306: 4-(4-부톡시-벤질술파닐)-니트로벤젠
Figure 112006065184745-PCT00189
실시예 307: 4-(2,3-디플루오로-벤질술파닐)-니트로벤젠
Figure 112006065184745-PCT00190
실시예 308: 4-(3,5-디플루오로-벤질술파닐)-니트로벤젠
Figure 112006065184745-PCT00191
실시예 309: 4-(4-트리플루오로메틸술파닐-벤질술파닐)-니트로벤젠
Figure 112006065184745-PCT00192
4-니트로티오페놀 대신에 4-니트로페놀 또는 3-니트로페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 305와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 310 내지 312의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 310: 4-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸
Figure 112006065184745-PCT00193
실시예 311: 4-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸
Figure 112006065184745-PCT00194
실시예 312: 3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-니트로벤젠
Figure 112006065184745-PCT00195
실시예 313: 4-(4-tert-부틸페녹시)니트로벤젠
실온에서 수소화나트륨 [0.16 g (미네랄 오일 중 50％), 3.33 mmol]을 디메틸포름아미드 5 ml 중 4-tert-부틸페놀 (0.5 g, 3.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 1-클로로-4-니트로벤젠 (0.262 g, 1.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 50 ml로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (3 × 40 ml) 및 염수 40 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 조 생성물 (0.9 g)을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 g, 98:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 고체 (0.499 g, 정량적 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00196
실시예 314: 4-(3,5-디메틸-벤질술파닐)-페닐아민
물 4 ml 및 에탄올 17 ml 중 4-(3,5-디메틸-벤질술파닐)-니트로벤젠 (0.35 g, 1.28 mmol), 염화칼슘 (0.071 g, 0.64 mmol) 및 철 분말 (-325 메쉬) (0.573 g, 10.3 mmol)의 혼합물을 4.5 시간 동안 환류 온도에서 질소 하에 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸 아 세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 오일 (0.29 g, 91％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00197
실시예 314와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 315 내지 327의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 315: 4-(4-부톡시-벤질술파닐)-페닐아민
Figure 112006065184745-PCT00198
Figure 112006065184745-PCT00199
실시예 328: 4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일아민
1,4-디옥산 5 ml 중 4-트리플루오로메톡실벤젠보론산 (300 mg, 1.45 mmol), p-브로모아닐린 (100 mg, 0.58 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (24 mg, 0.029 mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (16 mg, 0.029 mmol) 및 탄산칼륨 (2 M 수용액 0.58 ml, 1.16 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류 온도에서 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 40 ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 40 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 40 ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 g, 10:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (70 mg, 48％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00200
실시예 329: 2-시클로헥실-5-(4-니트로-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸
무수 피리딘 3 ml 중 5-(4-니트로-히드록시)-1H-테트라졸 (0.5 g, 2.62 mmol) 및 시클로헥산 카르보닐 클로라이드 (0.35 ml, 2.62 mmol)의 혼합물을 20 분간 실온에서 질소 하에 교반한 후, 1 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 최종적으로 2 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (30 g)에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물 30 ml, 1 N 염산 수용액 30 ml 및 염수 30 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 40 g, 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 고체 (0.5 g, 100％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00201
실시예 330: 4-니트로-4'-프로폭시비페닐
아세톤 5 ml 중 4-히드록시-4'-니트로비페닐의 용액에 탄산칼륨 (240 mg, 1.74 mmol) 및 1-요오도프로판 (0.17 ml, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 추가량의 탄산 칼륨 (240 mg, 1.74 mmol) 및 1-요오도프로판 (0.17 ml, 1.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 30 ml로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 25 ml 및 염수 25 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 14:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (0.267 g, 89％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00202
실시예 331: 2-(4-tert-부틸-페닐)-5-니트로-벤조옥사졸
4-tert-부틸-N-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-벤즈아미드
4-디메틸아미노피리딘 (2.62 g, 21.4 mmol)을 염화메틸렌 60 ml 중 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (3.8 ml, 19.5 mmol) 및 2-아미노-4-니트로페놀 (3.0 g, 19.5 mmol)의 용액에 나누어 첨가하면서 교반하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 염화 메틸렌 60 ml로 희석시키고, 물 (3 × 50 ml)로 세척하였다. 염화메틸렌 용액을 분리 및 여과하여 침전된 고체를 제거하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 갈색빛 고체 (5.01 g, 82％ 수율)로서 수득하였다.
2-(4-tert-부틸-페닐)-5-니트로-벤조옥사졸
무수 테트라히드로푸란 15 ml 중 4-tert-부틸-N-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-벤즈아미드 (0.5 g, 1.59 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.458 g, 1.75 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.275 ml, 1.75 mmol)를 교반 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 75 ml로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물 50 ml 및 염수 50 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 40 g, 9:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 얻은 황색빛 고체 (0.305 g)를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15 g, 95:5 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 더 정제하여 표제 화합물을 황색빛 고체 (0.125 g, 27％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00203
실시예 331과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 332 및 333의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 332: 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5-니트로-벤조옥사졸
4-트리플루오로메톡시-N-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-벤즈아미드
Figure 112006065184745-PCT00204
2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5-니트로-벤조옥사졸
Figure 112006065184745-PCT00205
실시예 333: 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-5-니트로-벤조옥사졸
4-트리플루오로메틸-N-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-벤즈아미드
Figure 112006065184745-PCT00206
2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-니트로-벤조옥사졸
실시예 334: 5-클로로술포닐-2-메틸-벤조산
o-톨루산 (15 g, 0.11 mol)과 클로로술폰산 (30 ml)의 혼합물을 2.5 시간 동안 100 ℃에서 질소 하에 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 (500 ml)에 붓고, 생성된 침전을 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체 (20 g, 78％ 수율)로서 수득하였다. MP 151 내지 155 ℃.
실시예 334와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 335 내지 337의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 335: 3-클로로술포닐-2,6-디메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00208
실시예 336: 5-클로로술포닐-2.3-디메틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00209
실시예 337: 5-클로로술포닐-2-에틸-벤조산
Figure 112006065184745-PCT00210
실시예 338: 5-클로로술포닐-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
질소 하에 2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (55.9 ml, 0.4 mol)에 클로로술폰산 (106.2 ml)을 1 분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 오일 배스 (15 분간 100 ℃로 예비-가열됨)에 넣은 후, 얼음 (1000 ml)에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 에틸 아세테이트 (400 ml)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 (10 × 300 ml), 물 300 ml 및 염수 300 ml로 차례로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색빛 오일 (37.3 g, 37％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006065184745-PCT00211
실시예 338과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질로부터 실시예 339 내지 343의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 339: 5-클로로술포닐-2-에틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00212
실시예 340: 5-클로로술포닐-2-이소프로필-벤조산메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00213
실시예 341: 5-클로로술포닐-2,3-디메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00214
실시예 342: 5-클로로술포닐-2-에톡시-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00215
실시예 343: 5-클로로술포닐-2-메틸술파닐-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112006065184745-PCT00216
본 출원 전반에서 다양한 문헌이 거명된다. 이로써 그 문헌에 개시된 내용은 그 거명을 통해 그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 포함된다.
본 발명의 범주 또는 취지를 벗어나지 않고서 본 발명에서 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태들은 명세서의 이해 및 본원에 개시된 발명의 실시로부터 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 예시로서만 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구의 범위에 의해 명시된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006065184745-PCT00217
    식 중,
    Q는 탄소이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로, 1개 이상의 할로로 또는 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬티오이거나, 또는 R1은 2개의 인접 탄소 원자와 함께, 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 C5-C6 융합 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리 (여기서, 탄소쇄의 각 탄소는 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하고;
    R2는 수소, 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬이고;
    X는 -COOR4, -O-(CR3 2)-COOR4, -S-(CR3 2)-COOR4, -CH2-(CR5 w)-COOR4, 1H-테트라졸-5-일-E- 또는 티아졸리딘디온-5-일-G-이고; 여기서, w는 0, 1 또는 2이고; E는 (CH2)r이고, r은 0, 1, 2 또는 3이고, G는 (CH2)s 또는 메틸리덴이고, s는 0 또는 1이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 또는 1 내지 9개의 할로로, 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R3은 그가 부착된 탄소와 함께 3, 4, 5 또는 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 H, (C1-C4)알킬; 벤질 또는 p-니트로벤질이고;
    R5는 각각 독립적으로 수소, 1 내지 9개의 할로로 또는 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시, 또는 1 내지 9개의 할로로 또는 (C1-C3)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬티오이거나, 또는 R5는 그가 부착된 탄소와 함께 3, 4, 5 또는 6원 카르보시클릭 고리 (여기서, 5원 또는 6원 고리의 임의의 탄소가 산소 원자로 치환될 수 있음)를 형성하고;
    Ar1은 페닐, 또는 티아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 피리딘, 피리미딘, 페닐 또는 티에닐로부터 선택되는 것에 융합된 페닐이고, 이때 Ar1은 할로, 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 또는 1 내지 9개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬티오로 임의 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    B는 결합, CO, (CY2)n, CYOH, CY=CY, -L-(CY2)n-, -(CY2)n-L-, -L-(CY2)2-L-, NY-OC- -CONY-, -SO2NY-, -NY-SO2-이고, 여기서 L은 각각 독립적으로 O, S, SO 또는 SO2이고, Y는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Ar2는 결합, 페닐, 페녹시벤질, 페녹시페닐, 벤질옥시페닐, 벤질옥시벤질, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 페닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐이고;
    J는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알콕시, 1 내지 11개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬티오, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알콕시, (C3-C7)시클로알킬티오, 또는 할로, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시, 및 1 내지 5개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬티오로 구성된 군으로부터의 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되;
    단, a) Ar1이 페닐이고, B가 결합이고, Ar2가 결합 또는 페닐이고, X가 -COOH인 경우, q는 0이 아니고, J는 수소, 할로, (C1-C8)알킬 또는 미치환 페닐이 아니고;
    b) Ar1이 페닐이고, B가 결합이 아니고, Ar2가 페닐이고, X가 -COOR4인 경우, B는 NR2에 대해 파라 위치로 Ar1에 부착되고;
    c) B가 O, S, SO, NH, CO, CH2 또는 SO2인 경우, R1은 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, p가 1 또는 2이고, R1이 Q에 결합된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar1이
    Figure 112006065184745-PCT00218
    이고, 이때 Ar1이 임의로 일치환 또는 이치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가
    Figure 112006065184745-PCT00219
    인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar1이 페닐, 또는 옥사졸릴 또는 티아졸릴에 융합된 페닐이고;
    Ar2가 페닐, 또는 페닐, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸 릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 -COOR4이고;
    B가 결합, -L-(CY2)n- 또는 -(CY2)n-L-이고, L이 O 또는 S이고, n이 0, 1 또는 2이고;
    Ar1이 페닐, 또는 옥사졸릴 또는 티아졸릴에 융합된 페닐이고;
    Ar2가 페닐, 또는 페닐, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 고리에 융합된 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Ar1이
    Figure 112006065184745-PCT00220
    이고;
    Ar2가
    Figure 112006065184745-PCT00221
    인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, q가 1 또는 2이고, J가 각각 독립적으로 할로, 1 내지 3개 의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, p가 1이고, R4가 H 또는 (C1-C3)알킬인 화합물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 S이고, n이 1이고, 할로가 플루오로인 화합물.
  11. 2-메틸-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]벤조산;
    5-[4-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
    2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산;
    5-[4-(4-tert-부틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
    2-에틸-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산;
    5-[4-(4-에틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
    5-[4-(3,4-디플루오로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
    5-[4-(3,4-디메틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
    5-[4-(5,7-디플루오로-벤조티아졸-2-일메틸술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
    2,3-디메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
    2-에틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산;
    2-에틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
    2-이소프로필-5-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산;
    2-메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
    2-메틸-5-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
    2-에틸-5-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산;
    2-메틸-5-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
    2-메틸-5-[(4'-프로폭시-비페닐-4-일)-프로필-술파모일]-벤조산;
    2-메틸-5-(4'-프로폭시-비페닐-4-일술파모일)-벤조산;
    5-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일술파모일)-2-메틸-벤조산;
    5-[4-(4-클로로-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산;
    2-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메톡시-벤질술파닐)-페닐술파모일]-벤조산;
    2-메틸-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-벤조옥사졸-5-일술파모일]-벤조산;
    2-메틸-5-[4-(5-페닐-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산; 및
    2-이소프로필-5-[4-(5-메틸-벤조옥사졸-2-일)-페닐술파모일]-벤조산
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염.
  12. 이상지질혈증, 비만증, 체중과다 증상, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 저알파 지질단백질혈증, 대사성 증후군, 당뇨병 (I형 및(또는) II형), 고인슐린혈증, 내당력 손상, 인슐린 저항증, 당뇨병성 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 염증, 골다공증, 혈전증, 말초 혈관 질환, 인지기능 장애 또는 울혈성 심부전의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  13. (-) 에너지 균형의 치료가 필요한 반추동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 반추동물에서 (-) 에너지 균형을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염인 제1 화합물;
    리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 조합 억제제, 피브레 이트 (fibrate), 니아신, 니아신과 로바스타틴 (lovastatin)의 조합, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제, 담즙산 교환수지 (bile acid sequestrant), 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염인 제2 화합물; 및
    제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조합 제제.
  15. 제14항에 있어서, 제2 화합물이 로수바스타틴 (rosuvastatin), 리바스타틴 (rivastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 로바스타틴, 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin) 또는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 또는 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염인 조합 제제.
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