MXPA06013674A - Nuevo uso. - Google Patents

Abstract

El uso de un agonista del PPAR en la fabricacion de un medicamento para aumentar las concentraciones de glucosa serica en el rumiante, y preferiblemente el uso para el tratamiento paliativo, profilactico o curativo de enfermedades del rumiante asociadas con una concentracion reducida de glucosa serica. La enfermedad del rumiante asociada con la concentracion reducida de glucosa serica incluye el sindrome del higado graso, distocia, disfuncion inmunitaria, funcion inmunitaria deteriorada, envenenamiento, cetosis primaria, cetosis secundaria, sindrome de la vaca caida, indigestion, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, mastitis, (endo)-metritis, esterilidad, fertilidad baja, cojera, acidosis ruminal subaguda e ingestion inadecuada de nutrientes asociada con el estres, p. ej. Por calor, alojamiento pobre, hacinamiento, transporte, dominio o enfermedad.

Description

NUEVO USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención descrita en esta memoria se refiere al uso nuevo de un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), para aumentar los niveles de glucosa sérica en rumiantes. En particular, la ? invención proporciona el uso de un agonista del PPAR en el tratamiento de enfermedades de rumiantes asociadas con concentraciones reducidas de glucosa sérica. En un aspecto separado, también se proporciona el uso de un agonista del PPAR en el tratamiento de la lipidosis hepática felina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) están implicados en una serie de procesos biológicos y estados patológicos que incluyen la hipercolesterolemia, dislipidemia y diabetes. Los PPAR son miembros de la superfamila de receptores nucleares de los factores de transcripción que incluyen receptores de esteroides, tiroides y vitamina D. Tienen una función en el control de la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de lípidos y carbohidratos y son activados por ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. Hay tres subtipos de PPAR, PPAR alfa, PPAR beta (a veces denominado también PPAR delta) y PPAR gamma. Cada receptor muestra un patrón diferente de expresión tisular y diferencias en la activación por compuestos estructuralmente diferentes. Los receptores PPAR están asociados con la regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en la sangre, diferenciación de macrófagos, respuesta inflamatoria y diferenciación celular. Por consiguiente, los PPAR se han asociado con la obesidad, diabetes, carcinogénesis, inflamación, esterilidad, hipertensión, hiperplasia, arterosclerosis, dislipidemia e hipercolesterolemia, (J. Berger, D. E. Moller, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409). Además, los agonistas del PPAR alfa reducen los triglicéridos y el colesterol LDL en el plasma, y por lo tanto son útiles para tratar la hipertrigliceridemia, dislipidemia y la obesidad. El PPAR gamma está asociado con el desarrollo de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), hipertensión, enfermedad arterial coronaria, dislipidemia y algunos tumores malignos. Finalmente, se ha demostrado que la activación del PPAR beta aumenta los niveles de HDL. (Leibo itz, documento WO97/28149, agosto 1997.) Más recientemente, se ha descrito que un agonista selectivo del PPAR beta ha mostrado un aumento relacionado con la dosis del HDL-C sérico y una disminución de LDL-C y VLDL-TG en macacos de mediana edad resistentes a la insulina. (W. R. Oliver et al., PNAS, v. 98, pp, 5306-5311 , 2001). Se ha mostrado que todos los genes del PPAR disminuyen los niveles de glucosa en el plasma, (F. A. Gordon, E. Fayard, F. Picard, J. Auwerx, Annual Reviews of Physiology, 2003, 65, 261). El gen del PPAR alfa se ha implicado en una serie de procedimientos metabólicos regulando genes implicados en la gluconeogénesis, cetogénesis, absorción de ácidos grasos y oxidación en mamíferos (M. C. Sugden, K. Bulmer, G. F. Gibbons, B. L. Knight, M. J. Holness, Biochem. J., 2002, 364, 361). Se ha mostrado que los agonistas del PPAR alfa en el hígado de ratones reducen las enzimas implicadas en la gluconeogénesis (A. Hermanowski-Vosatka, D. Gerhold, S. S. Mundt, V. A. Loving, M. Lu, Y. Chen, A. Elbecht, M. Wu, T. Doebber, L. Kelly, D. Milot, Q. Guo, P. Wang, M. Ippolito, Y. Chao, S. D. Wright, R. Thieringer, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 279, 330). Los ácidos grasos afectan a la utilización de la glucosa, y tras el tratamiento con agonistas del PPAR alfa mejora la utilización de la glucosa (B. Jacotot, D. Mathe, J. C. Fruchart, Proceedings of the Xlth International Symposium on Atheroschierosis, Paris, 5-9 octubre 1997, (1998), 33). También se ha mostrado que los agonistas del PPAR alfa disminuyen los niveles de glucosa (K. Kuwabara, K. Murakami, M. Todo, T. Aoki, T. Asaki, M. Mural, J. Yano, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004). Además el PPAR alga puede estar implicado en la regulación de la secreción de insulina, que aumenta la disposición de glucosa (M. C. Sugden, M. J. Holness, Diabetes, 2004, 53, Suppl. 1 , S71 ). Es interesante, que la glucosa reduce la expresión del PPAR alfa en la célula beta pancreática, (R. Roduit, J. Morin, F. Masse, L. Segall, E. Roche, C. B. Newgard, F. Jeannet-Assimacopoulos, M. Prentki, J. Biological Chemistry, 2000, 275, 46, 35799), y por lo tanto los niveles de glucosa elevados crónicos pueden estar implicados en la menor oxidación de grasas y desintoxicación de lípidos. Por lo tanto, es necesario un buen equilibrio con el fin de corregir un equilibrio de energía negativo sin producir efectos perjudiciales en el metabolismo de lípidos. El gen del PPAR gamma es un regulador importante de la homeostasis de lípidos y glucosa. Se cree que la mayor sensibilidad a la insulina se debe a la transcripción de genes implicados en la disposición de glucosa (Diabetes, 2004, 53, Suppl 1., S60). También se ha mostrado que el PPAR beta aumenta la disposición de glucosa. Sin embargo, no está claro si los genes de los PPAR tienen una función en los procesos de ácidos grasos o carbohidratos en rumiantes. Tampoco se conocen los factores que afectan a la expresión de genes del PPAR y su sensibilidad a los ligandos endógenos en el ganado. En condiciones normales, los rumiantes dependen casi exclusivamente de la gluconeogénesis a partir del propionato en el hígado para satisfacer sus requisitos de glucosa, y a diferencia de los mamíferos monogástricos, absorben poca glucosa directamente del tracto digestivo. Se han seleccionado genéticamente vacas lecheras para una mayor producción de leche (que en algunos casos supera 15.000 kg por lactancia). Con el fin de mantener esta producción, la vaca requiere una aportación de energía significativa del alimento. La enfermedad, el estrés y/o el parto pueden comprometer el apetito de la vaca que a menudo da como resultado una menor aportación de energía y un equilibrio energético global negativo. El equilibrio energético se define como la ingestión de energía menos el gasto de energía, y se describe que un animal tiene un equilibrio energético negativo si su ingestión de energía no es suficiente para satisfacer las demandas de mantenimiento y producción (p. ej., leche). Una vaca con un equilibrio energético negativo tiene que encontrar la energía para satisfacer el déficit de sus reservas corporales. Las vacas con balance energético negativo tienden a perder condición física y peso vivo, teniendo tendencia a perder condición y peso a una velocidad mayor las vacas que tienen un déficit energético mayor. Es importante gestionar bien el equilibrio energético y la salud general de la vaca en el periodo de transición, puesto que este intervalo es críticamente importante para la salud, producción y aprovechamiento posteriores de las vacas lecheras durante todo el ciclo de lactancia. Por ejemplo, la eficacia reproductiva alta (tal como altas tasas de preñez por servicio) se ha asociado con un periodo de transición satisfactorio (J. F. Roche, D. Mackey, M. D. Diskin, Animal Reproduction Science, 2000, 60- 61 , 703). Además, el equilibrio energético negativo y los parámetros de enfermedad asociados con el equilibrio energético negativo durante el periodo de transición, pueden reducir la fertilidad aumentando el intervalo a la primera ovulación e inhibiendo el desarrollo folicular (M. C. Lucy, J. Dairy Science, 2001 , 84, 1277). Se ha definido el intervalo entre partos óptimo con el fin de planear ciclos de lactancia consecutivos de modo que se maximice la producción de leche. Recientemente, la fertilidad del rebaño ha disminuido en muchas regiones, y como consecuencia aumenta el tiempo entre las lactancias consecutivas, dando como resultado una disminución de la producción de leche con el tiempo (o menor eficacia económica en la producción de leche). También se puede afectar directamente a la producción de leche durante el periodo de transición; la pérdida de producción de leche en la lactancia prematura puede afectar notablemente a la producción durante la lactancia entera, dando como resultado una pérdida económica significativa, (J. K. Drackiey, XXII World Buiatrics Congress, Hannover, 2002, 224; J. K. Drackiey, J. Dairy science, 1999, 82, 2259). Un problema particular que todavía no se ha resuelto es el ajuste metabólico sustancial necesario para proporcionar sustratos para la síntesis de leche después del parto. El déficit de energía predomina en el parto prematuro, y aunque los análisis proporcionan algún entendimiento de los sucesos biológicos, es necesaria una mayor comprensión en este campo (C.K. Reynolds, P.C. Aikman, B. Lupoli, D.J. Humphries, D.E. Beever, J. Dairy Science, 2003, 86, 1201 ; A.W. Beli, J. Anim. Sci, 1995, 73, 2804; J.K. Drackiey, H.M. Dann, N.B. Litherland and J.P. Underwood, California Animal Nutrition Conference, Fresno, CA, EE.UU., 13-14 de mayo 2003,1-16; J. K. Drackiey, J.

Dairy science, 1999, 82, 2259; R.R. Grummer, J. Anim. Sci, 1995, 73, 2820). La lactogénesis (G.C. Waghorn, R.L. Baidwin, J. Dairy Sci., 1984, 67, 531) aumenta la demanda de glucosa como precursor para la síntesis de lactosa, y de aminoácidos y ácidos grasos para la síntesis de leche desde el día 1 antes del parto, con demandas adicionales después del parto. Desgraciadamente, el suplemento de glucosa en el agua para beber de las vacas en el periodo de transición no tiene efecto en las concentraciones de glucosa sérica o en el equilibrio energético, y puede producir más bien acidosis ruminal en lugar de ser beneficioso (V.R. Osborne, K.E. Leslie, B.W. McBride, Canadian Journal of Animal Science, 2002, 427). La infusión intravenosa de glucosa en las vacas lactantes no tiene efecto en la producción de leche (D.M, Amaral, J.J. Veenhuizen, J.K. Drackiey, M.H. Cooley, A.D. McGilliard, J.W. Young, J. Dairy Sci., 1990, 73, 1244). Además, el tratamiento de las vacas en lactancia establecida con glucocorticoides disminuye la producción de leche a pesar del aumento de las concentraciones de glucosa en la sangre (R.K. Braun, E.N. Bergman, T.F. Albert, J.A. V. M. A. 1970, 157, 7, 941 ). Se han realizado algunos trabajos en ovejas que muestran que la sensibilidad a la insulina disminuye durante el final de la preñez y después del parto, aumentando así la lipolisis, movilización de AGNE (ácidos grasos no esterificados), movilización de aminoácidos y ahorro de la utilización de la glucosa (Ball y referencias en el mismo, véase antes). En ovejas al principio de la lactancia, la falta de lipogénesis y la baja utilización de glucosa y acetato por el tejido adiposo se asocia con bajos niveles de insulina en el plasma. No se ha investigado la sensibilidad a la insulina en el ganado. El objetivo de esta invención es aumentar la glucosa endógena para mejorar el equilibrio energético asociado con el estrés, enfermedad y durante el periodo de transición. La ingestión de alimento disminuye por el estrés, enfermedad y durante el periodo de transición, de modo que no hay disponible suficiente propionato para la gluconeogénesis. El catabolismo de los aminoácidos de la dieta o del músculo esquelético contribuye de forma significativa a la síntesis de glucosa. Los ácidos grasos de cadena larga (o ácidos grasos no esterificados, AGNE) también se movilizan de la grasa corporal. Los AGNE, ya elevados desde alrededor de 7 días antes del parto, son una fuente de energía significativa para la vaca durante el periodo inicial después del parto y cuanto mayor es el déficit energético mayor es la concentración de AGNE en la sangre. Los AGNE que circulan son absorbidos por el hígado y oxidados a dióxido de carbono o cuerpos cetónicos, incluyendo 3-hidroxibutirato, por las mitocondrias o se vuelven a transformar vía esterificación en triglicéridos y se almacenan. Además, la capacidad del hígado para sintetizar lipoproteínas de muy baja densidad para exportar triglicéridos del hígado es limitada. Es significativo que si el hígado absorbe AGNE en exceso, la acumulación de cuerpos cetónicos puede conducir a la cetosis, y un almacenamiento excesivo de triglicéridos puede conducir al hígado graso. El hígado graso afecta a las funciones normales del hígado tales como la gluconeogénesis y algunos procesos de desintoxicación. El síndrome del hígado graso, que puede conducir a la recuperación prolongada de otras enfermedades, puede dar como resultado una mayor incidencia de problemas de salud, y el desarrollo de la "vaca caída" que muere. Por lo tanto, las secuelas del periodo de transición de la vaca incluyen síndrome del hígado graso, cetosis, baja resistencia a enfermedades (abomaso desplazado, cojera), disfunción inmunitaria, (mastitis, metritis), rendimiento reproductor pobre (estro irregular, intervalo entre partos prolongado, viabilidad fetal pobre, quistes ováricos, metritis, placenta retenida), menor producción de leche (producción máxima de leche, producción de leche de 305 días). El hígado graso se ha desarrollado en gran parte por el día después del parto y precede a cetosis inducida (secundaria). Normalmente da como resultado mayor esterificación de los AGNE absorbidos de la sangre debido al equilibrio energético negativo acoplado con la baja capacidad del hígado del rumiante para secretar triglicéridos como lipoproteínas de muy baja densidad. Mejorando el equilibrio .energético o por tratamiento del equilibrio energético negativo, se reducirá la extensión negativa de las secuelas. Fuera del periodo de transición, el tratamiento con agonistas del PPAR será útil cuando la vaca padezca diarrea, infección bacteriana, bajo rendimiento reproductivo, abomaso desplazado, choque, inmunodeficiencia, neumonía, desequilibrio eletrolítico, dolor, cetosis, inapetencia, ingestión de alimento reducida; debido a la corrección del equilibrio energético por elevación de la concentración de glucosa en el plasma a niveles fisiológicos normales. La respuesta a los agonistas del PPAR alfa depende de la especie, siendo la respuesta de algunas especies mejor que la de otras (G.D. Cappon, R.C.M. Liu, S.R. Frame, M.E. Hurtt, Drug and Chemical Toxicology, 2002, 25, 3, 255). Más recientemente Drackiey ha supuesto que las dietas preparto con alto contenido de grasa pueden haber incrementado la expresión del PPAR alfa, dando como resultado la oxidación hepática incrementada y esterificación disminuida de ácidos grasos en tejido hepático de vacas en el periodo de transición. Sin embargo, la interacción de los procesos biológicos es complicada como se ha descrito, y el conocimiento de los genes importantes, enzimas y sustratos endógenos necesarios para optimizar el equilibrio energético en las vacas es limitado. Además, no se conoce cómo afectará la modificación de la expresión del PPAR a la producción o calidad de la leche, lipólisis o gluconeogénesis, puesto que los AGNE son substratos críticos para la biosíntesis tanto de leche como de glucosa. La solicitud de patente provisional de EE.UU. (US) 60/574171 , que comparte la fecha de prioridad de la presente invención, describe el uso de agonistas del PPAR como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional número (WO) 04/048334, en el tratamiento del equilibrio energético negativo en rumiantes. En general es necesario un medicamento seguro y eficaz para aumentar los niveles de glucosa sérica en rumiantes. En particular, es necesario un medicamento para tratar la enfermedad de rumiantes asociada con concentraciones reducidas de glucosa sérica. En particular es necesario un medicamento para rumiantes tales como ovejas y vacas, más en particular para ovejas y vacas periparturientas, en especial para vacas lecheras periparturientas. También es necesario un tratamiento seguro y eficaz de enfermedades de rumiantes asociadas con concentraciones reducidas de glucosa sérica, en las que la enfermedad incluye cetosis primaria y secundaria, síndrome de la vaca caída, indigestión, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, función inmunitaria dañada, mastitis, (endo)-metritis, esterilidad, fertilidad baja, cojera, acidosis ruminal subaguda e ingestión de nutrientes inadecuada asociada con estrés, p. ej., por calor, alojamiento pobre, hacinamiento, transporte, dominio o enfermedad. En particular, es necesario un medicamento tanto para aumentar los niveles de glucosa sérica del rumiante como para tratar el síndrome del hígado graso. El tratamiento se administra preferiblemente fácilmente por vía oral o por vía parenteral, preferiblemente no presenta restos en la carne y/o la leche y preferiblemente no requiere un periodo de retención. También preferiblemente no es tóxico para los manipuladores del alimento y de los animales. Se ha descubierto un nuevo uso de un agonista del PPAR para aumentar la concentración de glucosa sérica en el rumiante. En particular, se ha descubierto un uso nuevo de un agonista del PPAR para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo de enfermedades de rumiantes asociadas con la concentración reducida de glucosa sérica. Por consiguiente, un aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR, en la fabricación de un medicamento para aumentar la concentración de glucosa sérica en el rumiante. Otro aspecto de la invención es un método para aumentar la concentración de glucosa sérica en el rumiante, que comprende administrar a un rumiante una cantidad eficaz de un agonista de PPAR. Los aspectos adicionales de la invención son como se definen en la descripción y en las reivindicaciones. Un uso preferido es el uso del grupo de agonistas del PPAR descrito en el siguiente Anexo A, Anexo B y Anexo C. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS: La FIGURA 1 muestra el cambio en la concentración de glucosa sérica bovina después de administrar dos agonistas del PPAR, el Compuesto X y el Compuesto Y; La FIGURA 2 describe el cambio en la concentración de glucosa sérica bovina después de administrar un agonista del PPAR, el Compuesto A; La FIGURA 3 muestra el contenido de triglicéridos en el hígado bovino después de administrar un agonista del PPAR, el Compuesto Z; La FIGURA 4 muestra los niveles de AGNE séricos bovino después de administrar un agonista del PPAR, el Compuesto Z; La FIGURA 5 describe los niveles de AGNE séricos después de administrar un agonista del PPAR, el Compuesto A; La FIGURA 6 describe la producción media de leche diaria en 124 vacas preñadas, no lactantes tratadas con un agonista del PPAR, el "COMPUESTO", frente al placebo. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona el uso de un agonista de PPAR en la fabricación de un medicamento para aumentar la concentración de glucosa sérica en rumiantes. Otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones de glucosa sérica en rumiantes, con la condición de que no se use un compuesto de fórmula I, como se describe en el Anexo A. Un aspecto preferido de la invención es el uso de un agonista selectivo del PPAR alfa. Un aspecto alternativo de la invención es el uso de un agonista selectivo del PPAR gamma. Otro aspecto alternativo de la invención es el uso de un agonista selectivo del PPAR beta. Otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR más selectivo para el PPAR alfa y PPAR gamma que para el PPAR beta. Un aspecto alternativo de la invención es el uso de un agonista del PPAR más selectivo para el PPAR beta y PPAR gamma que para el PPAR alfa. Otro aspecto alternativo de la invención es el uso de un agonista del PPAR más selectivo para el PPAR beta y alfa que para el PPAR gamma. Un aspecto preferido de la invención es el uso de un agonista del PPAR de una fórmula seleccionada de las fórmulas descritas en el Anexo A, Anexo B o Anexo C. Un aspecto alternativo de la invención es el uso de un agonista del PPAR de una fórmula seleccionada de las fórmulas descritas en el Anexo B o Anexo C. Otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR de fórmula I descrito en el Anexo A. Un aspecto preferido de la invención es el uso de un agonista de un PPAR de una fórmula seleccionada de las fórmulas descritas en el Anexo C. Un aspecto más preferido de la invención es el uso de un compuesto agonista del PPAR seleccionado de los compuestos descritos en el Anexo A, Anexo B o Anexo C. Incluso es más preferido el uso de un compuesto seleccionado de los compuestos descritos en el Anexo C.

Un uso preferido alternativo es cuando el agonista del PPAR tiene una fórmula seleccionada de las fórmulas descritas en el Anexo C, con el encabezamiento PCT/IB04/001178, o PCT/IB04/00038, o PCT/IB04/001159. Lo más preferiblemente, el agonista del PPAR se selecciona de los compuestos preferidos descritos en el Anexo C, con los encabezamientos PCT/IB04/001178, o PCT/IB04/00038, o PCT/IB04/001159. Un aspecto preferido de la invención es el uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo de enfermedades de rumiantes asociadas con concentraciones reducidas de glucosa sérica. Otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones de glucosa sérica en el rumiante, en donde también se previene o alivia la acumulación excesiva de triglicéridos en el tejido hepático, y/o también se previene o alivia la elevación excesiva de los niveles de ácidos grasos no esterificados. Otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo de enfermedades de rumiantes asociadas con concentraciones reducidas de glucosa sérica, en donde también se previene o alivia la acumulación excesiva de triglicéridos en el tejido hepático, y/o también se previene o alivia la elevación excesiva de los niveles de ácidos grasos no esterificados. Preferiblemente, la enfermedad del rumiante asociada con las concentraciones reducidas de glucosa sérica se selecciona del síndrome del hígado graso, distocia, disfunción inmunitaria, envenenamiento, cetosis primaria, cetosis secundaria, síndrome de la vaca caída, indigestión, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, función inmunitaria dañada, mastitis, (endo)-metritis, esterilidad, fertilidad baja, cojera, acidosis ruminal subaguda e ingestión inadecuada de nutrientes asociada con el estrés, p. ej. por calor, alojamiento pobre, hacinamiento, transporte, dominio o enfermedad. Más preferiblemente, la enfermedad del rumiante se selecciona del síndrome del hígado graso, cetosis primaria, síndrome de la vaca caída, (endo-)metritis y fertilidad baja. Preferiblemente, el agonista del PPAR se administra a un rumiante con concentraciones reducidas de glucosa sérica o menores que las típicas. Todavía otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR para fabricar un medicamento para el tratamiento del equilibrio energético negativo en rumiantes, preferiblemente para el tratamiento de enfermedades asociadas con el equilibrio energético negativo en rumiantes. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del hígado graso y/o enfermedades asociadas con el síndrome del hígado graso.

Preferiblemente, las enfermedades asociadas con el equilibrio energético negativo en rumiantes o asociadas con el síndrome del hígado graso, se seleccionan del síndrome del hígado graso, distocia, disfunción inmunitaria, función inmunitaria deteriorada, envenenamiento, cetosis primaria, cetosis secundaria, síndrome de la vaca caída, indigestión, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, mastitis, (endo)-metritis, esterilidad, fertilidad baja, fasciolosis y cojera. Más preferiblemente, cuando la invención es el uso de un agonista del PPAR para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del equilibrio energético negativo, o de una enfermedad asociada con el equilibrio energético negativo en rumiantes, o para el tratamiento del síndrome del hígado graso y/o enfermedades asociadas con el síndrome del hígado graso, el agonista del PPAR tiene una fórmula seleccionada de las fórmulas descritas en el Anexo C, con el encabezamiento PCT/IB04/001178, o PCT/IB04/00038, o PCT/IB04/001159. Lo más preferiblemente, el agonista del PPAR se selecciona de los compuestos preferidos descritos en el Anexo C, con el encabezamiento PCT/IB04/001178, o PCT/IB04/00038, o PCT/IB04/001159. Otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones de glucosa sérica en el rumiante, y para la mejora de la fertilidad, incluyendo una respuesta menor a las tasas de servicio, ciclo estral normal, tasas de concepción mejoradas, y viabilidad fetal mejorada. Todavía otro aspecto de la invención es el uso de un agonista de PPAR en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la homeorresis eficaz para acomodar el parto y la lactogénesis. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, en la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones de glucosa sérica en el rumiante y para mejorar o mantener el funcionamiento del hígado del rumiante y las señales homeostáticas durante el periodo de transición. En un aspecto de la invención, el agonista del PPAR se administra durante el periodo desde 30 días antes del parto a 70 días después del parto. En otro aspecto de la invención, el agonista del PPAR se administra antes del parto y opcionalmente también en el parto. Todavía en otro aspecto de la invención, el agonista del PPAR se administra después del parto. Todavía en otro aspecto de la invención, el agonista del PPAR se administra en el parto. Más preferiblemente, el agonista del PPAR se administra durante el periodo desde 3 semanas antes del parto a 3 semanas después del parto. En otro aspecto de la invención, el agonista del PPAR se administra hasta tres veces durante los primeros siete días después del parto. Preferiblemente, el agonista del PPAR se administra una vez durante las primeras 24 horas después del parto. En otro aspecto de la invención, el agonista del PPAR se administra antes del parto y hasta cuatro veces después del parto. En otro aspecto de la invención, el agonista del PPAR se administra en el parto y después hasta cuatro veces después del parto. Otro aspecto de la invención es el uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones de glucosa sérica en el rumiante, y para aumentar la calidad de la leche y/o producción de leche del rumiante. En un aspecto preferido de la invención, el incremento de la calidad de la leche se ve en una reducción en los niveles de cuerpos cetónicos en la leche de rumiante. En otro aspecto de la invención, se incrementa la producción máxima de leche. Preferiblemente, el rui?iante es una vaca u oveja. En otro aspecto de la invención, se obtiene un incremento total en la producción de leche del rumiante durante los 305 días del periodo de lactancia bovina. En otro aspecto de la invención, se obtiene un incremento total en la producción de leche de rumiante durante los primeros 60 días del periodo de lactancia bovina. Preferiblemente, el incremento total en la producción de leche del rumiante o el incremento en la producción máxima de leche o el incremento en la calidad de la leche, se obtienen de una vaca lechera. En otro aspecto de la invención, el incremento de la calidad de la leche y/o la producción de leche del rumiante, se obtienen después de administrar un agonista del PPAR a un rumiante sano. En otro aspecto de la invención, se proporciona un agonista del PPAR para aumentar la concentración de glucosa sérica del rumiante. En un aspecto preferido de la invención, se proporciona un agonista del PPAR para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo de la enfermedad del rumiante asociada con la concentración reducida de glucosa en la sangre, en donde preferiblemente la enfermedad se selecciona del síndrome del hígado graso, distocia, disfunción inmunitaria, función inmunitaria dañada, envenenamiento, cetosis primaria y secundaria, síndrome de la vaca caída, indigestión, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, mastitis, (endo)-metritis, esterilidad, fertilidad baja y cojera. En otro aspecto de la invención, se proporciona un agonista del PPAR para aumentar las concentraciones de glucosa sérica del rumiante y para aumentar la cantidad y/o calidad de la leche del rumiante. En otro aspecto de la invención, se proporciona un kit para aumentar la concentración de glucosa sérica del rumiante, que comprende: a) un agonista del PPAR, y b) opcionalmente, uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y c) envasado para contener a) y opcionalmente b) Preferiblemente, el kit es para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo de la enfermedad del rumiante asociada con la concentración reducida de glucosa en la sangre. Más preferiblemente, el kit es para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo del síndrome del hígado graso, distocia, disfunción ínmunitaria, función inmunitaria, envenenamiento, cetosis primaria y secundaria, síndrome de la vaca caída, indigestión, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, mastitis, (endo-)-metritis, esterilidad, fertilidad baja y cojera. Incluso más preferiblemente, el kit además comprende instrucciones para aumentar la concentración de glucosa sérica del rumiante o para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo de la enfermedad del rumiante asociada con la concentración reducida de glucosa en la sangre. Como un aspecto separado, se proporciona el uso de un agonista del PPAR, en particular un agonista del PPAR alfa, en el tratamiento del la lipidosis hepática felina. Los agonistas del PPAR particulares para usar en esta invención se seleccionan de los compuestos presentados a continuación, incluyendo los que se señalan como preferidos, y en el contenido de las patentes y solicitudes de patentes que se citan a continuación o que se incorporan por referencia. La lipidosis hepática felina se caracteriza por una acumulación de lípidos en el hígado, que conduce a un hígado graso y un deterioro de las funciones hepáticas que da como resultado ictericia, vómitos, anorexia, inapetencia y letargía. La lipidosis hepática se ha definido como la acumulación de triglicéridos en el hígado >5% del peso del hígado grande. En la LHF la acumulación hepática de triglicéridos se puede producir con una absorción mayor de ácidos grasos no esterificados (AGNE), oxidación de ácidos grasos deteriorada, alteraciones en el montaje del VLDL y secreción o disrupción en cualquiera de las rutas anteriores. Las referencias incluyen: Center S.A. Feline hepatic lipidosis. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 2005 Jan;35(1):225-69. Revisión; Blanchard G. et al Plasma lipids, lipoprotein composition and profile during induction and treatment of hepatic lipidosis in cats and the metabolic effect ofone daily meal in healthy cats. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr (Berl). 2004 Apr;88(3-4):73-87; Pazak H.E. Characterization of serum lipoprotein profiles of healthy, adulf cats and idiopathic feline hepatic lipidosis patients. J. Nutr. 1998 Dec; 128(12 Suppl):27475-2750S; y Blanchard G. Dietary L-carnitine supplementation in obese cats alters carnitine metabolism and decreases ketosis during fasting and induced hepatic lipidosis. J. Nutr. 2002 Peb;132(2):204-10. El "periodo de transición" significa desde 30 días antes del parto hasta 70 días después del parto. El término "tratar" "trata" o "tratamiento" tal como se usa en esta memoria, incluye el tratamiento profiláctico, paliativo y curativo. El término "vaca" como se usa en esta memoria incluye vaquilla, vaca primípara y multípara. La expresión "agonista del PPAR alfa" significa un agonista más selectivo para el PPAR alfa que para el gamma o beta. La expresión "agonista del PPAR gamma" significa un agonista más selectivo para el PPAR gamma que para el alfa o beta. La expresión "agonista del PPAR beta " significa un agonista más selectivo para el PPAR beta que para el alfa o gamma. Un "agonista del PPAR beta" también se conoce como un "agonista del PPAR delta". Cuando se usan en esta memoria, las definiciones deben considerarse intercambiables. Cuando se usa "PPAR beta" o "beta" o "agonista del PPAR beta" en esta memoria, se considera que significa también "PPAR delta" o "delta" o "agonista del PPAR delta". Un agonista del PPAR doble o mixto se puede definir como un compuesto farmacológicamente activo que con la tasa de uso (dosis terapéutica) produce niveles suficientemente altos para afectar a más de una clase de receptores en el sitio del receptor. "Equilibrio energético negativo" como se usa en esta memoria, quiere decir que la energía por vía alimentos no satisface los requisitos de mantenimiento y producción (leche). "Rumiante sano" quiere decir el caso en que el rumiante no muestra señales de las siguientes indicaciones: síndrome del hígado graso, distocia, disfunción inmunitaria, función inmunitaria deteriorada, envenenamiento, cetosis primaria y secundaria, síndrome de la vaca caída, indigestión, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, mastitis, (endo-)-metritis, esterilidad, fertilidad baja y/o cojera. "Calidad" de la leche como se usa en esta memoria, se refiere a los niveles en la leche de proteína, grasa, lactosa, células somáticas y cuerpos cetónicos. Se obtiene un aumento de la calidad de la leche con el aumento del contenido de grasa, proteínas o lactosa, o una disminución de los niveles de células somáticas o niveles de cuerpos cetónicos. Un incremento en la producción de leche puede querer decir un incremento en el contenido en sólidos de la leche o de grasa en la leche o de proteína en la leche, así como, o en vez de, un incremento en el volumen de leche producida. "Acumulación excesiva de triglicéridos" como se usa en esta memoria, quiere decir mayor que el contenido en triglicéridos fisiológicos de 10% en p/p en el tejido hepático. Una "elevación excesiva de los niveles de ácidos grasos no esterificados en el suero" como se usa en esta memoria, significa niveles de ácidos grasos no esterificados mayores que 800 µmol/l en el suero. A menos que se especifique de otro modo, "preparto" quiere decir 3 semanas antes del parto hasta el día del parto.

A menos que se especifique de otro modo, "posparto" quiere decir desde cuando el neonato es "expulsado" del útero a 8 semanas después de que se expulsara el neonato del útero. "En el parto" significa las 24 horas después de que el neonato sea expulsado del útero. "Periparturienta" o "periodo periparturiento" significa el "periodo de transición". Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el portador, el diluyente, el vehículo, el excipiente y/o la sal deben ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma. Como se usa en esta memoria, "cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto" quiere decir una cantidad que es eficaz para presentar actividad terapéutica o biológica en el (los) sitio(s) de actividad en un rumiante, sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas), equivalente a una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa de la manera de la presente invención. La mención del uso de compuestos en la presente invención, se entenderá en todo momento que incluye todas las formas activas de tales compuestos, incluyendo, por ejemplo, la forma libre de los mismos, por ej., la forma de ácido o base libre y también todos los profármacos, polimórficos, hidratos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, por ej., diastereoisómeros y enantiómeros y similares y todas las sales farmacéuticamente aceptables como se describió anteriormente, a menos que se indique específicamente de otra manera. También se apreciará que el uso de metabolitos activos adecuados de tales compuestos, en cualquier forma adecuada, también se incluye en la presente memoria. ENSAYO FRET DEL PPAR La medición del reclutamiento de coactivadores por un receptor nuclear después de la asociación de receptor y ligando es un método para evaluar la capacidad de un ligando para producir una respuesta funcional por un receptor nuclear. El ensayo FRET (Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia) del PPAR mide la interacción dependiente del ligando entre receptor nuclear y coactivador. El GST/dominio de unión de ligando (LBD) del PPAR (a, ß y y) se marca con un anticuerpo anti-GST marcado con europio, mientras que un péptido sintético SRC-1 (coactivador del receptor de esterol 1) que contiene una molécula de biotina de cadena larga en el extremo amino se marca con aloficocianina (APC) unida a estreptividina. La unión del ligando al LBD del PPAR produce un cambio conformacional que permite que se una el SRC-1. En la unión de SRC-1 , la molécula donadora de FRET (europio) llega cerca de la molécula aceptora (APC), dando como resultado transferencia de energía por fluorescencia entre el donador (excitación a 337 nm y emisión a 620 nm) y aceptor (excitación a 620 nm y emisión a 665 nm). Los incrementos en la relación de emisión a 665 nm a emisión a 620 nm son una medida de la capacidad del ligando-LBD del PPAR para reclutar el péptido sintético SRC-1 y por lo tanto una medida de la capacidad de un ligando para producir una respuesta funcional por el receptor PPAR. [1] Expresión de GST/ LBD del PPAR. El LBD del PPARa (aminoácidos 235-507) se condensa en el extremo carboxi de la glutatión-S-transferasa (GST) en pGEX-6P-1 (Pharmacia, Piscataway, N.J.). La proteína de fusión de GST/LBD del PPARa se expresa en células BL21[DE3]pLysS usando inducción con IPTG 50 uM a temperatura ambiente durante 16 h (células inducidas a una A60o de -0,6). La proteína de fusión se purifica en perlas de glutatión-sefarosa 4B, eluidas en glutatión reducido 10 mM, y se dializan contra 1xPBS a 4°C. La proteína de fusión se cuantifica por el ensayo Bradford (M.M. Bradford, Analst. Bióchem. 72:248-254; 1976), y se almacena a -20°C en 1x PBS que contiene glícerol al 40% y DTT 5 mM. [2] Ensayo FRET. La mezcla de reacción del ensayo FRET consiste en tampón 1x FRET (Tris-CI 50 mM pH 8,0, KCI 50 mM, BSA 0,1 mg/ml , EDTA 1 mM, y DTT 2 mM) que contiene GST/LBD del PPARa 20 nM, péptido SRC-1 40 nM (aminoácidos 676-700, 5'-cadena larga de biotina-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2, adquirido en American Peptide Co., Sunnyvale, CA), anticuerpo anti-GST conjugado con europio 2 nM (Wallac, Gaithersburg, MD), APC conjugada con estreptavidina 40 nM (Wallac), y compuestos testigo y de ensayo. El volumen final se lleva a 100 ul con agua y se transfiere a una placa de 96 pocilios, negra (Microfuor B, Dynex (Chantilly, VA)). La mezcla de reacción se incuba durante 1 h a 4°C y la fluorescencia se lee en un lector de placa Víctor 2 (Wallac). Los datos se presentan como una relación de la emisión a 665 nm a la emisión a 615 nm. MEDICIONES DE LA SELECTIVIDAD Ensayo de transinfecciones transitorias usando la línea celular de hepatoma HepG2. Las células HepG2 se transfectaron de forma transitoria con un plásmido de expresión que codificaba los receptores quiméricos hPPARa, hPPARß o mPPARv y un receptor que contenía la secuencia activadora corriente arriba (UAS) de levadura corriente arriba del promotor E1 B vírico que controla un gen indicador de la luciferasa. Además, se usó el plásmido pRSVß-gal para controlar la eficacia de la transfección. Se hicieron crecer células HepG2 en DMEM complementado con FBS al 10% y aminoácido no esencial 1 µM. El primer día, las células se dividieron en discos de 100 mm con 2,5x106/disco y se incubaron toda la noche a 37°C/CO2 al 5%. El segundo día las células se transfectaron de forma transitoria con ADN plasmídico que codificaba un receptor quimérico, el gen indicador de la luciferasa; y ß-gal. Para cada disco de 100 mm se mezclaron 15 µg de ADN indicador de luciferasa (PG5E1 b), 15 µg de ADN receptor quimérico de Gal4-PPAR y 1 ,5 µg de ADN de plásmido ß-gal con 1 ,4 ml de opti-MEM en el tubo. Se añadieron 28 µl de reactivo Lipofectamine-2000 a 1 ,4 ml de opti-MEM en el tubo, y se incubó durante 5 min a t.a. El reactivo Lipofectamine-2000 diluido se combinó con la mezcla de ADN y se incubó durante 20 min a t.a. Después se añadió medio reciente a cada disco de 100 mm de células, se añadieron gota a gota 2,8 ml de la mezcla de Lipofectamine2000-ADN a los discos de 100 mm que contenían 14 ml de medio, y se incubaron a 37°C toda la noche. El día 3 las células se tripsinizaron fuera de los discos de 100 mm y se volvieron a poner en placa en placas de 96 pocilios. Las células se pusieron en placas con 2,5x104 células por pocilio en 150 µl de medio y se añadieron 50 µl de compuesto diluido con medio. Las concentraciones de los agentes de referencia y compuesto de ensayo añadidos estaban en el intervalo de 50 µM a 50 pM. Después de añadir los compuestos, las placas se incubaron a 37°C durante 24 horas. Posteriormente las células se lavaron una vez con 100µl de PBS, se lisaron, y se procesaron para la medición de la actividad de luciferasa y ß-gal usando el kit de Dual-Light luciferase de Tropix ®, según las recomendaciones del fabricante, en un luminómetro EG&G Bethold MicroLumat LB96P. Se obtuvieron los valores de CE50 de Hep G2-hBeta ("CE50ß") y los valores de CE50 de Hep G2-hAlpha , ("CE50a") usando el programa GraphPad Prism™. La CE50 es la concentración a la cual la respuesta transcripcional mediada por PPAR alcanza la mitad de su respuesta máxima. NIVELES DÉ GLUCOSA SÉRICA: Ejemplo 1 Se seleccionaron 12 vacas a mitad de lactación para investigar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de 2 agonistas del PPAR alfa, el compuesto "X" y el compuesto "Y". Ambos compuestos se administraron por las vías IV y SC, como se resume en la siguiente tabla.

Tratamiento Dosis N° de T1 compuesto "X" 0,5 mg/kg IV 3 T2 compuesto "X" i 0,5 mg/kg SC 3 T3 compuesto "Y" 0,5 mg/kg IV 3 T4 compuesto "Y" , 0,5 mg/kg SC 3 Se extrajo sangre de todos los animales un día antes y 15 minutos antes de la administración del compuesto. Se cogieron muestras de sangre de los animales tratados por vía IV a los 5 y 10 minutos después de la administración del compuesto. Se cogieron muestras de sangre de todos los animales a las 0,5, 1 , 2, 4, 6, 24, 30, 48, 54, y 72 horas después de la administración del compuesto. Se analizaron las concentraciones de glucosa de las muestras usando un analizador químico de suero Dade Behring Dimensión RXL. El tratamiento con ambos compuestos, independientemente de la vía de administración, produjo un aumento de la glucosa, respecto a los valores iniciales (véase la Figura 1 ). También se pueden usar otros aparatos estándar disponibles en el comercio para ensayar los niveles de glucosa.

El compuesto X es el ácido 2-metil-5-(4'-metil-bifenil-4-ilsulfamoil)-benzoico, que tiene la siguiente estructura, y el compuesto Y es el éster de 4-isopropil-bencilo del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenilo]-piperidina-1-carboxílico, que tiene la siguiente estructura: X Y Ejemplo 2 Se seleccionaron 10 vacas a mitad de lactancia, alimentadas con una dieta baja en almidón/alta en grasa, para investigar el efecto de la administración en los niveles de glucosa en la circulación. Los animales se han alimentado con la dieta baja en almidón/alta en grasa durante una semana antes de la administración, y se mantuvieron con la misma dieta a lo largo del estudio.

Tratamiento Dosis N° de T1 Solución salina 3,0 ml SC 5 T2 Compuesto A 0,5 mg/kg SC 5 Se extrajo sangre de todos los animales 5 minutos antes de la administración del compuesto. Se cogieron muestras de sangre de todos los animales a las 2, 4, 6, 8, 24, 32, y 48 horas después de la administración. En este ejemplo, el Compuesto A es el agonista del PPAR alfa el éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (3S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico.

Se analizaron las concentraciones de glucosa de las muestras usando un analizador Olympus AU640. El tratamiento con el compuesto produjo un aumento transitorio de la glucosa, respecto a los testigos de solución salina. Los resultados se muestran en la Figura 2. DETERMINACIÓN DE LOS CAMBIOS EN LAS CONCENTRACIONES DE ÁCIDOS GRASOS NO ESTERIFICADOS (AGNE) EN LA SANGRE Y NIVELES DE TRIGLICERIDOS EN EL HÍGADO: Ejemplo 1 Los compuestos se administraron una vez o varias veces en el periodo de transición con niveles de dosis previstos como eficaces comparando los resultados de los ensayos de afinidad del receptor in vitro en especies de laboratorio y evaluaciones farmacocinéticas en el ganado. Los niveles de AGNE se determinaron por métodos de laboratorio habituales, por ejemplo, usando el kit de AGNE WAKO comercial (Wako Chemical Co., USA, Dallas, TX, 994-75409), y el contenido de triglicéridos en el hígado se determinó usando el método descrito en la bibliografía (J.K. Drackiey, J.J. Veenhuizen, M.J. Richard y J.W. Young, J. Dairy Sci, 1.991 , 74, 4.254)). Todos los animales se obtuvieron de una granja de productos lácteos aproximadamente 30 días antes de la fecha de parto prevista. Las vacas se mudaron a edificios independientes aproximadamente 10-14 días antes de sus fechas de parto previstas y se cambiaron a la dieta seca de TMR-Close-Up. La inclusión de los animales en el estudio empezó aproximadamente 7 días antes de sus fechas de parto previstas. Todos los animales se trasladaron al corral de "ensayo", y se pesaron y encerraron cada mañana en los puntales de alimentación. En ese momento, se administraron dosis adecuadas y se obtuvieron las muestras de sangre adecuadas (véase la siguiente tabla).

Tan pronto como fuera posible después del parto (~ 30 minutos) la vaca se transfirió al establo vacío para el siguiente programa de ordeño (6:00 h y 19:00 h). Los tratamiento a los animales posparto se administraron cada dos días hasta el día 8. Se analizaron los AGNE en las muestras antes y después del parto usando el kit de ensayo WAKO NEFA-C (n° 994-75409). Se llevaron a cabo biopsias del hígado posparto en todas las vacas los días 5, 10 y 14 después del parto. Los tejidos se transportaron en hielo y se almacenaron congelados a -57°C. Al finalizar el estudio se analizaron los niveles de triglicéridos del hígado de las muestras usando el método descrito por Drackiey, J.K. et al. (1991 , J. Dairy Sci. (74):4254-4264). Todos los animales tratados con el compuesto "Z" , el éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (3S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico, presentaron niveles de AGNE séricos significativamente menores desde el día 1 (después del parto) hasta el final del estudio comparado con los testigos, con excepción de T02 el día 8. Todos los regímenes de tratamiento disminuyeron significativamente los niveles de triglicéridos en el hígado comparado con el placebo en todos los puntos de tiempo medidos (días 5, 10 y 14 después del parto) (Véase las figuras 3 y 4). Ejemplo 2 Se seleccionaron 11 vacas al principio de la lactancia, alimentadas con una dieta baja en almidón/alta en grasas para investigar el efecto de la administración del compuesto "A" en los niveles en la circulación de AGNE sérico. Los animales se habían alimentado con la dieta baja en almidón/alta en grasas durante una semana antes de la administración, y se Tratamiento Dosis N° de T1 Solución salina 3,0 ml SC 6 T2 Compuesto "A" 0,5 mg/kg SC 5 mantuvieron con la misma dieta a lo largo del estudio.

Se extrajo sangre de todos los animales 5 minutos antes de la administración del compuesto. Se cogieron muestras de sangre de todos los animales a las 11 , 24, 35, 48, 59, 72, 83, 96, 107, 120, 131 , y 144 horas después de la administración del compuesto. En este Ejemplo, el Compuesto A es el agonista del PPAR alfa/beta el ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfanil]-fenoxi}-acético, que tiene la estructura mostrada a continuación.

Se analizaron los AGNE de las muestras usando el kit WAKO NEFA-C. El tratamiento con el compuesto produjo una disminución de los valores de AGNE sérico respecto a los valores antes del tratamiento, y respecto a los testigos de solución salina. Los resultados se muestran en la Figura 5. CUERPOS CETÓNICOS Se pueden medir los niveles de cuerpos cetónicos en el suero por métodos clásicos bien conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo, usando los kits disponibles en el comercio para este propósito, incluyendo el kit BHBA Sigma de número de orden 310-A. Los niveles de AGNE, triglicéridos y cuerpos cetónicos considerados "mayor de lo normal" o "excesivos" son AGNE >800 µmol/l en el suero. Triglicéridos >10% en p/p en tejido hepático. Cuerpos cetónicos >1 ,2 µmol/l en el suero. Los valores normales para los niveles de glucosa en el suero en la vaca adulta son 3,3 - 3,9 - 4,4 mmol/l (intervalo y nivel medio), que es equivalente a 59 - 70 - 79 mg/dl o mg/100 ml. Los niveles "reducidos" de glucosa sérica o "menores de lo típico", significa más bajo que los valores normales, para el rumiante. CONTENIDO EN LECHE: Las máquinas para ensayar el contenido en proteína, grasa o lactosa en la leche están disponibles en el comercio (MilkoScanTM 50, MilkoScanTM 4.000, MilkoScanTM FT 6.000 disponibles en Foss Group). Las máquinas para ensayar el contenido de células somáticas también están disponibles en el comercio (Fossomatic TM FC, Fossomatic TM Minor disponible en Foss Group). Se repartieron 124 vacas Holstein preñadas, no lactantes, en dos grupos de tratamiento (placebo y COMPUESTO (aproximadamente 0,5 mg/kg)). En este Ejemplo el COMPUESTO es el éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (3S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico. Se dejó parir a los animales, y se trataron por inyección subcutánea el día del parto y el día 5 después del parto. Se registraron los sucesos de enfermedad y producción diaria de leche durante los siguientes 60 días. La producción media diaria de leche en las vacas tratadas aumentó de 41 ,8 a 43,2 kg/día (p=0,052). Los resultados se muestran en la Figura 6. Los compuestos usados en esta invención se pueden administrar solos o combinados con otro u otros compuestos más de la invención o combinados con otro u otros fármacos más (o como cualquier combinación de los mismos). Por ejemplo, también se pueden mezclar compuestos de esta invención con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos distintos seleccionados de: sedantes, analgésicos, antiinflamatorios, analépticos, antibacterianos, antidiarreicos, anti-endotoxinas, antifúngicos, estimulantes respiratorios, corticosteroides, diuréticos, parasiticidas, preparaciones de electrolitos y complementos nutritivos, activadores del crecimiento, hormonas y tratamientos de enfermedades metabólicas, dando un espectro incluso más amplio de utilidad veterinaria o agrícola. A continuación se encuentran ejemplos de compuestos o agentes activos adecuados: Inhibidores de la amilasa del rumen y/o glucósidos, p. ej. acarbosa Sedantes: agonistas alfa-adrenérgicos, p. ej. xilazina, Analgésicos y antiinflamatorios: lignocaina, procaina, flunixina, oxitetraciclina, ketoprofeno, meloxicam y carprofeno. Analépticos: etamifilina, doxapram, diprenorfina, hioscina, ketoprofeno, meloxicam, petidina, xilazina y butorfanol, Antibacterianos: clortetraciclina, tilosina, amoxicilina, ampicilina, aproamicina, cefquinoma, cefalexina, ácido clavulánico, florfenicol, danofloxacina, enrofloxacina, marbofloxacina, framicetina, procaina penicilina, procaina bencilpenicilina, benzatina penicilina, sulfadoxina, trimetoprim, sulfadimidina, baquiloprim, estreptomicina, dihidrorestreptomicina, sulfametoxipiridazina, sulfametoxipiridazina, oxitetraciclina, flunixina, tilmicosina, cloxacilina, etiromicina, neomicina, nafcilina, aureomicina, lineomicina, cefoperazona, cefalonio, oxitetraciclina, formosulfatiazol, í sulfadiazina y cinc. Antidiarreicos: hioscina, dipirona, carbón, atapulgita, caolín, pysillium, Anti-endotoxinas: flunixina, ketoprofeno, Antifúngicos : enilconazol, natamicina, Estimulantes respiratorios: florfenicol, Corticosteroides: dexametasona, betametasona, Diuréticos: frusemida, t Parasiticidas - amitraz, deltametina, moxidectina, doramectina, cipermetrina alfa, fenvalerato, eprinomectina, permetrina, ivermectina, abamectina, ricobendazol, levamisol, febantel, triclabendazol, fenbendazol, albendazol, netobimina, oxfenazol, oxiclozanida, nitroxinil, morantel, Preparaciones electrolíticas y complementos nutricionales: dextrosa, lactosa, propilenglicol, suero lácteo, glucosa, glicina, calcio, cobalto, cobre, yodo, hierro, magnesio, manganeso, fósforo, selenio, cinc, biotina, vitamina B 2, Vitamina E y otras vitaminas, Promotores del crecimiento: monensina, flavofosfolipol, bambermicina, salinomicina, tilosina, Hormonas: gonadotropina coriónica, gonadotropina sérica, atropina, melatonina, oxitocina, dinoprost, cloprostenol, etiproston, luprostiol, buserelina, estradiol, progesterona, y somatotropina bovina. Tratamientos de Enfermedades Metabólicas: gluconato calcico, borogluconato calcico, propilenglicol, sulfato magnésico, También se pueden mezclar compuestos de esta invención con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos seleccionados de antiprotozooarios tales como imidocarb, remedios para el meteorismo tales como dimeticona y poloxaleno y probióticos tales como Lactobacilli y streptococcus. Otros compuestos que se pueden mezclar con compuestos para usar en la invención incluyen colina protegida contra el rumen; DCAD; aminoácidos p. ej. glutamina, lisina, serina, metionina, alanina, aspartamina; probióticos p. ej. propionibacterium, teicomicina A2: levaduras; glucocorticoides: precursores de glucosa p. ej. glucagón, propilenglicol, ácido propiónico, esteres de propilo, alcohol propílico, lactosa, glicerol, piruvato; aceites vegetales, p. ej., aceite de cártamo; aceites de pescado; ácidos grasos insaturados, p. ej. CLA; extractos de alga (para aumentar los ácidos graso omega); esteróles vegetales p. ej. ergosterol; alfa-cetoisocaproato; vitamina D; sales de calcio y magnesio; tratamientos con productos de marca variados: Reassure, Rally, MEGALAC, Fermenten, Rumensin ere bolus; y agentes antiinflamatorios variados: prednisolona; antibióticos ionóforos p. ej. nigericina, tetronasina; antibióticos: cefamezina y metronidazol. Como una característica preferida de la presente invención, se pueden combinar la inhibidores de alfa-amilasa y alfa-glucosidasa p. ej. acarbosa, con agonistas del PPAR, preferiblemente agonistas del PPAR alfa, para usar según la presente invención. Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en esta memoria para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para suministrar los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19t Edition (Mack Publishing Company, 1995). Con respecto a su uso en rumiantes, los compuestos se pueden administrar solos o en una formulación apropiada al uso específico que se prevea. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi- y nanopartículas, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas (incluyendo muco-adhesivo), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina blanda o dura, y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión.

Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por redisolución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida o disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, V\_ (6), 981-986 por Liang y Chen (2001 ). Para formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1 % en peso a 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante constituirá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma farmacéutica. Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80 y agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los agentes de deslizamiento pueden constituir de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato calcico, estearato de zinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes generalmente constituyen de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor. Los comprimidos de ejemplo contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o las porciones de mezclas pueden, como alternativa granularse en húmedo, en seco, o en estado fundido, congelarse en estado fundido o extruirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se estudia en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención. En Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2.001 ) se encuentran detalles de otras tecnologías adecuadas de liberación tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen la administración de bolo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intráestemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. También se pueden usar los implantes en las orejas. Los I dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como: sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente como una solución no acuosa, estéril o como una forma seca que se tiene que usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica. La solubilidad de(de los) agonista(s) del PPAR usado(s) en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administrar como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents recubiertos con fármacos y microesferas de PGLA. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica en la piel o mucosa, es decir por vía dérmica o por vía transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen pociones, geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos secantes, vendajes, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración, véase, por ejemplo, J.

Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (October 1999). Se pueden preparar formulaciones de derrame dorsal ("pour-on") o de derrame en punto ("spot-on") disolviendo el principio activo en un vehículo líquido aceptable tal como butildigol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal como propan-2-ol. Alternativamente, las formulaciones de derrame dorsal, derrame en punto o de aerosol se pueden preparar por encapsulación, para dejar un resto de agente activo sobre la superficie del animal. Se pueden preparar formulaciones inyectables en la forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para preparar la solución isotónica con la sangre. Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyecciones con microaguja o sin aguja (p. ej. Powderject®, Bioject®, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía ¡ntranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como un componente en partículas mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, chitosán o ciclodextrina. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del agente activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación en polvo seco o en suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier método de trituración apropiado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro de lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas'^ por ejemplo, de gelatina o HPMC), blister y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento tal como i-leucina, manitol o estearato magnésico. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente ésta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales , como sacarina o sacarina sódica a las formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades según la invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "soplo" que contiene de 1 a 1000 pg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 100 pg a 100 mg que se puede administrar en una sola dosis, o más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de la invención se pueden administra por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, supositorio vaginal o enema. La manteca de cacao es una base para supositorio tradicional, pero se pueden usar diferentes alternativas, según sea adecuado. Se pueden usar dispositivos intravaginales basados en goma de silicona cuando sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión micronizada o solución en solución salina estéril, isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular o en el oído incluyen pomadas, implantes biodegradables (p. ej., esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables ( p. ej. silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesículas, tales como, niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como un poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, o metil-celulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo goma gelana, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también se pueden suministrar por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/en el oído pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación: retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados. Por ejemplo, se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina en general son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto los complejos de inclusión como los de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más usadas para estos propósitos son alfa-, beta- y gamma ciclodextrinas, de las que pueden encontrarse ejemplos en la Solicitudes de las Patentes Internacionales Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como: aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina, esteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de propilenglicol, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidin-2-ona y metilidenglicerol. Se preparan las formulaciones disolviendo o suspendiendo el principio activo en el vehículo líquido de manera que la formulación final contenga de 0,01 a 10% en peso del principio activo. Tales formulaciones se preparan de una manera convencional de acuerdo con la práctica veterinaria clásica. Estas formulaciones variarán con respecto al peso de compuesto activo contenido en las mismas, dependiendo de las especies de animal hospedante que se tenga que tratar(, la gravedad y el tipo de infección y el peso corporal del hospedante. Para administración parenteral, tópica u oral, los intervalos de administración típicos del principio activo son 0,05 a 5 mg por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente el intervalo es 0,01 a 1 mg por kg. Como una alternativa, los compuestos se pueden administrar a un rumiante con el agua de bebida o el pienso y para este propósito se puede preparar un aditivo de alimentación concentrado o premezcla por mezclamiento con el alimento o la bebida del animal, normal. En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención, que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, una de las cuales al menos contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. Así, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un agonista del PPAR según la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un envase, botella dividida o caja de papel de aluminio dividida. Un ejemplo de dicho kit es el envase blister corriente para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio. Para la administración a rumiantes, la dosis diaria total de los Í compuestos de la invención está típicamente en el intervalo 0,05 mg/kg a 5 mg/kg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0,05 mg/kg a 5 mg/kg, mientras una dosis intravenosa puede requerir solamente de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg. La dosis diaria total se puede administrar en una sola dosis o dosis divididas. El veterinario será capaz de determinar las dosis para rumiantes individuales de acuerdo con la edad, el peso y la necesidad. EJEMPLOS DE FORMULACIÓN En las siguientes formulaciones el "principio activo" significa un compuesto usado en la presente invención. Formulación 1 : Solución para administración parenteral La solución del principio activo se preparará como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Principio activo 1-750 Hidróxido de potasio 0,1-75 Dihidrógeno-fosfato sódico 0-50 Hidrógeno-fosfato disódico 0-100 Metilparabén 0-40 Agua Hasta 5 ml o Formulación 1a: Solución para administración parenteral La solución del principio activo se preparará como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Principio activo 1-750 Hidróxido de potasio 0-75 Hidróxido de sodio 0-75 Dihidrógeno-fosfato sódico 0-50 Hidrógeno-fosfato disódico 0-100 PVP 0-50 Metilparabén 0-40 Agua Hasta 5 ml Formulación 2: Solución para administración parenteral Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Principio activo 1-750 Dihidrógeno-fosfato sódico 0-50 Hidrógeno-fosfato disódico 0-100 Metilparabén 0-40 Agua Hasta 5 ml La solución del principio activo se preparará como sigue: Formulación 3: Solución para administración parenteral La solución del principio activo se preparará como sigue: Cantidad (mg/5 ml) Principio activo 1-500 Hidroxi-propil-ß-ciclodextrina 10-4000 Metilparabén 0-40 Agua Hasta 5 ml Formulación 4: Solución para administración subcutánea La solución del principio activo se preparará como sigue: Ingrediente Cantidad (mg) Principio activo 1-500 Metilenglicerol 100-10000 Formulación 5: Cápsulas de Gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Principio activo 1-500 Almidón, NF 0-1000 Polvos sueltos de almidón 0-250 Fluido de silicona 3,5x10-4 m2/s (350 0-45 centistokes) Formulación 6: Comprimidos - Se prepara una formulación de comprimidos usando los ingredientes a continuación: Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Principio activo 0,25-500 Celulosa microcristalina 100-1000 Dióxido de silicio, pirolizado 10-1000 Ácido esteárico 5-50 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos. Alternativamente, se fabrican comprimidos que contienen cada uno 1-500 mg de principios activos como sigue: Formulación 7: Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Principio activo 1-500 Almidón 45-200 Celulosa microcristalina , 35-100 Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en 4-20 agua) Carboximetilcelulosa de sodio 4,5 Estearato de magnesio 0,5-2 Talco 1-5 Los principios activos, el almidón y la celulosa se hacen pasar por un tamiz de malla US N° 45 y se mezcla completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se hacen pasar después por un tamiz de malla US N° 14. Los granulos así producidos se secan a 50° - 60°C y se pasan por un tamiz de malla US N° 18. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, que se han hecho pasar previamente por un tamiz US N° 60, se añaden después a los granulos que, después de mezclamiento, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos. Se preparan suspensiones que contienen cada una 1-750 mg de principio activo por dosis de 5 ml como sigue: Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Principio activo 1-750 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1 ,25 mg Solución de ácido benzoico 0,10 ml Aromatizante c.v. Color c.v. Agua purificada hasta 5 ml Se hace pasar el principio activo por un tamiz US de malla N° 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, aromatizante y color se diluyen con algo del agua y se añaden con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen requerido. ANEXO A Este anexo se refiere al contenido de la solicitud de patente provisional US n° 60/429506, presentada el 26 de noviembre 2003 y publicada con el número de publicación de solicitud de patente internacional WO04/048334, publicada el 10 de junio, 2004. El contenido del documento US60/429506 se citó de forma completa en la solicitud de prioridad de la presente solicitud. Por brevedad, según los documentos US60/429506 y WO04/048334, los compuestos de fórmula (I), los compuestos descritos por las subfórmulas preferidas, los compuestos ejemplificados de los compuestos preferidos listados, se incorporan todos por referencia en la presente solicitud y son parte de la presente invención. Para evitar dudas, los siguientes ejemplos del documento 60/429506 son compuestos adecuados para usar según la presente invención: Ejemplo 1 2-: éster de bencilo del ácido (3-{1-[(4-isopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-12-: ácido (3-{1-[(3-metoxi-fenil)-acetil]-piperid¡n-3-il}-fenoxi)-2- metil-propiónico Ejemplo 1-22- : ácido (3-{1-[(4-metoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)- 2-metil-propiónico Ejemplo 1-32: ácido (3-{1-[(4-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-4: ácido 2-(3-{1-[(4-hidroxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-5: ácido 2-{3-[1-(4-isopropil-benzoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 1-6: ácido 2-(3-{1-[(2,4-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-7: ácido 2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin- 3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-8: ácido 2-(3-{1-[3-(3-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-9: ácido 2-metil-2-{3-[1-(piridin-2-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoxij-propiónico Ejemplo 1-10: ácido 2-metil-2-{3-[1-(piridin-3-il-acetil)-piperidin-3-ilj-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-11 : ácido 2-metil-2-{3-[1-(piridin-4-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-12: ácido 2-[3-(1-ciclohexilacetil-piperidin-3-il)-fenoxi]-2-metil-propiónico Ejemplo 1-13: ácido (S)-2-(3-{1-[(4-isopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-14: ácido (R)-2-(3-{1-[(4-isopropil-fen¡l)-acetil]-piper¡din-3-¡l}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-15: ácido 2-[3-(1-isobutiril-piperidin-3-il)-fenoxi]-2-metil-propiónico Ejemplo 1-16: ácido 2-metil-2-[3-(1-fenilacetil-piper¡din-3-il)-fenoxi]-propiónico Ejemplo 1-17: ácido 2-metil-2-{3-[1-(3-fenil-propionil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-18: ácido 2-met¡l-2-[3-(1-m-tolilacetil-piperidin-3-il)-fenox¡]-propiónico Ejemplo 1-19: ácido 2-metil-2-{3-[1-(piridin-2-carbonil)-piperidin-3-il]-fenoxij-propiónico Ejemplo 1-20: ácido 2-metil-2-{3-[1-(p¡ridin-3-carbonil)-piperid¡n-3-¡l]-fenoxij-propiónico Ejemplo 1-21 : ácido 2-[3-(1-benzoil-piperidin-3-il)-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 1-22: ácido 2-(3-{1-[(3-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-23: ácido 2-(3-{1-[(3-cloro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-24: ácido 2-(3-{1-[(4-cloro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2- metil-propiónico Ejemplo 1-25: ácido 2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-26: ácido 2-metil-2-{3-[1-(3-piper¡din-1-il-propionil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-27: ácido 2-met¡l-2-{3-[1-(3-metil-butiril)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-28: ácido 2-(3-{1-[(4-etoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenox¡)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-29: ácido 2-(3-{1-[(2-metoxi-fenil)-acetil]-piper¡din-3-il}-fenoxi)- 2-metil-propiónico Ejemplo 1-30: ácido 2-metil-2-[3-(1-o-tol¡lacetil-piperidin-3-il)-fenoxi]-propiónico Ejemplo 1-31 : ácido 2-metil-2-[3-(1-p-tolilacetil-piperidin-3-il)-fenoxi]-propiónico Ejemplo 1-32: ácido 2-(3-{1-[(3,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il)-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-33: ácido 2-metil-2-(3-{1-[(3-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-34: ácido 2-(3-{1-[(3)5-bis-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin- 3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-35: ácido 2-metil-2-(3-{1-[(3-trifluorometoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propión¡co Ejemplo 1-36: ácido 2-met¡l-2-(3-{1-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-37: ácido 2-metil-2-{3-[1-(piperidin-1-il-acetil)-piperidin-3-ill-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-38: ácido 2-metil-2-{3-[1-(morfolin-4-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoxij-propiónico Ejemplo 1-39: ácido 2-metil-2-{3-[1-(piperazin-1-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoxij-propiónico Ejemplo 1-40: ácido 2-(3-{1 -[(1 H-benzoimidazol-2-il)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-41 : ácido 2-{3-(1-(benzo[1 ,3]dioxol-5-¡l-acet¡l)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 1-42: ácido 2-(3-{1-[(2-hidroxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-43: ácido 2-(3-{1-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-44: ácido 2-(3-{1-[(4-etil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxí)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-45: ácido 2-{3-[1-(4-lsobutil-benzoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 1-46: ácido 2-(3-{1-[(4-lsobutil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-47: ácido 2-metil-2-(3-(1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-benzoil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-48: ácido (S)-2-(3-{1-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-49: ácido (S)-2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometoxi-fenil)-acetil]- piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-50: ácido (R)-2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-51 : ácido (R)-2-(3-{1-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-52: ácido (S)-2-(3-{1-[(4-ciclohexil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-53: ácido (S)-2-(3-{1-[(4-metanosulfonil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-54: ácido (S)-2-{3r[1-(bifenil-4-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 1-55: ácido (S)-2-metil-2-{3-[1-(naftalen-2-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-56: ácido (S)-2-metil-2-(3-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-57: ácido (S)-2-metil-2-{3-[1-(naftalen-1-¡l-acet¡l)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 1-58: ácido (S)-2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]- ( piperid¡n-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-59: ácido 2-(4-{1-[(4-isopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-60: ácido 2-metil-2-(4-{1-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 1-61 : ácido 2-{4-[1-(4-isopropil-benzoil)-piper¡din-3-il]-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-62: ácido 2-metil-2-{4-[1-(piridin-2-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoxij-propiónico Ejemplo 1-63: ácido 2-(4-{1-[3-(4-isopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 1-64: ácido (3-{1-[(4-isopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenox¡)-acético Ejemplo 2: ácido 2-(3-{1-[(4-isopropil-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 2-1: ácido 2-(3-{1-[2-(4-isopropil-fenoxi)-2-metil-propionil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 2-2: ácido 2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometoxi-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 2-3: ácido (S)-2-(3-{1-[(4-isopropil-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 2-4: ácido (R)-2-(3-{1-[(4-isopropil-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 2-5: ácido (S)-2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometoxi-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 2-6: ácido (R)-2-metil-2-(3-{1-[(4-trifluorometoxi-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 2-7: ácido 2-(3-{1-[(3-isopropil-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metíl-propiónico Ejemplo 2-8: ácido 2-(3-{1-[(4-terc-butil-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metíl-propiónico Ejemplo 2-9: ácido 2-metil-2-[3-(1-m-toliloxiacetil-piperidin-3-il)-fenoxi]- propiónico Ejemplo 2-10: ácido 2-metil-2-(3-{1-[(3-trifluorometil-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 2-11 : ácido (S)-2-(3-{1-[(3-isopropil-fenoxi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 3: ácido 2-(3-{1-[3-(4-isopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-2-metil-propiónico Ejemplo 3-1: ácido 2-metil-2-(3-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 3-2: ácido 2-metil-2-(3-(1-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 4: éster de 4-isopropil-fenilo del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 4-1: éster de 3-isopropil-fenilo del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 4-2: éster de 4-terc-butil-fenilo del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 4-3: éster de 4-isopropil-fenilo del ácido (R)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 4-4: éster de 4-isopropil-fenilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5: éster de 4-isopropil-bencilo del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-1: éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-2: éster de 4-¡sopropil-bencilo del ácido (R)-3-[3-(1 -carboxi- 1-met¡l-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-3: éster de 4-isopropil-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperid¡na-1 -carboxílico Ejemplo 5-4: éster de 4-ciclohexil-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carbox¡-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-5: éster de 4-etil-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-6: éster de 3-trifluorometil-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-7 : éster de 4-trifluorometoxi-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-piperidiria-1 -carboxílico Ejemplo 5-8: éster de bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-9: éster de 4-fluoro-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico Ejemplo 5-10: éster de 4-fluoro-3-trifluorometil-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1 -carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 5-11 : éster de 3-fluoro-4-trifluorometil-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1 -carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-piper¡dina-1 -carboxílico Ejemplo 5-12: éster de 3-trifluorometoxi-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 6: éster de 4-isopropil-bencilo del ácido 3-[3-(1 -carboxi- 1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 6-1 : éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (3S)-3-[3-(1- carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 6-2: éster de 4-ciclopropil-bencilo del ácido 3-[3-(1 -carboxi- 1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 7: éster de metilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 7-1 : éster de 2-metoxi-etilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 7-2: éster de isopropilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 7-3: éster de etilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 7-4: éster de isobutilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico' Ejemplo 7-5: éster de ciclohexilmetilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 8: ácido 2-metil-2-{3-[1-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 8-1 : ácido 2-{3-[1-(4-isopropil-bencilcarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metíl-propiónico Ejemplo 8-2: ácido 2-metil-2-{3-[1-(4-trifluorometoxi-bencilcarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 8-3: ácido (S)-2-metil-2-{3-[1-(4-trifluorometoxi-bencilcarbamoil)-píper¡din-3-il]-fenoxi}-propiónico Ejemplo 8-4: ácido (S)-2-{3-[1-(4-isopropil-bencilcarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 8-5: ácido (S)-2-{3-[1-(ciclohexilmetil-carbamoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 8-6: ácido 2-{3-[1-(4-isopropil-fenilcarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoxi}-2-metil-propiónico Ejemplo 9: éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (R)-3-(3-carboxi-4-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 9-1 : ácido (R)-2-metil-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-2: ácido (S)-2-metil-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-3: ácido 2-metil-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-4: éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (S)-3-(3-carbox¡-4-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 9-5: éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido 3-(3-carboxi-4-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico Ejemplo 9-6: ácido 2-metil-5-{1-[(4-trifluorometoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-7: ácido 5-{1-[(4-isopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-2-metil-benzoico Ejemplo 9-8: ácido 2-metil-5-{1-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-9: ácido 2-met¡l-5-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-acriloil]-piperidin-3-¡l}-benzoico Ejemplo 9-10: ácido 5-{1-[3-(4-isoprop¡l-fenil)-acriloil}-piperidin-3-il}-2- metil-benzoico Ejemplo 9-11 : ácido 2-metil-5-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-12: ácido 5-{1-[3-(4-isopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-2-metil-benzoico Ejemplo 9-13: éster de 4-isopropil-bencilo del ácido 3-(3-carboxi-4-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 9-14: ácido (R)-2-met¡l-5-[1-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-piper¡d¡n-3-il]-benzoico Ejemplo 9-15: ácido (S)-2-metil-5-[1-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-piper¡din-3-¡l]-benzoico Ejemplo 9-16: éster de 2-(4-trifluorometil-fenil)-etilo del ácido (R)-3-(3-carboxi-4-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 9-17: ácido 2-metil-4-[1-(4-trifluorometil-benzo¡l)-piperidin-3-il]-benzoico Ejemplo 9-18: ácido 2-metil-4-{1-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-19: ácido 2-metil-4-{1-[3-(4-trifluorometil-fen¡l)-acr¡loil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-20: ácido 2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il)-benzoico Ejemplo 9-21 : éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido 3-(4-carboxi-3-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 9-22: ácido 4-[1-(4-isopropil-benzoil)-piperidin-3-il]-2-metil-benzoico Ejemplo 9-23: ácido 4-{1-[(4-isopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-2-metil-benzoico Ejemplo 9-24: ácido 4-{1'-[3-(4-isopropil-fenil)-acriloil]-p¡peridin-3-il}-2-metil-benzoico Ejemplo 9-25: éster de 4-isópropil-bencilo del ácido 3-(4-carboxi-3-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 9-26: ácido 2-metil-4-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-27: ácido 4-{1-[3-(4-isopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-2-metil-benzoico Ejemplo 9-28: Isómero del ácido 2-metoxi-5-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il)-benzoico a partir del ácido L-tartárico. Ejemplo 9-29: Isómero del ácido 2-metoxi-5-(1-[4-metil-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-p¡peridin-3-il}-benzo¡co a partir del ácido D-tartárico Ejemplo 9-30: ácido 2-fluoro-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-benzoico Ejemplo 9-31 : éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido 3-(3-carboxi-4-fluoro-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 10: {3-[4-metil-3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperidin-1-il}-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanona Ejemplo 11 : (S)-2-Metil-2-(2-metil-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- Ejemplo 11-1 : éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (S)-3-[3-(1- carboxi-1-metil-etoxi)-4-metil-fenil]-piperidina-1-carboxílico Ejemplo 11-2: ácido (R)-2-Metil-2-(2-metil-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propiónico Ejemplo 11-3: éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (R)-3-[3-(1-carboxi-1 -metil-etoxi)-4-metil-fenil]-piperidina-1 -carboxílico Los Ejemplos 11-4, 11-5 y 11-6 se prepararon usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 11 y 11-1. Ejemplo 11-4: ácido 2-metil-2-(2-metil-4-(1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-fenoxi)-propión¡co Ejemplo 11-5: éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido 3-[4-(1-carboxi- 1 -metil-etoxi)-3-metil-fenil]-piperid¡na-1 -carboxílico Ejemplo 11-6: éster de 2-(4-trifluorometil-fenil)-etilo del ácido (S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-4-metil-fenil]-piperidina-1 -carboxílico y éster de 2-(4-trifluorometil-fenil)-etilo del ácido (R)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-4-metil-fenil]-piperidina-1 -carboxílico ! Ejemplo 12: ácido (S)-(2-metil-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperid¡n-3-il}-fenox¡)-acético. Ejemplo 12-2: ácido (R)-(2-metil-5-(1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-p¡peridin-3-il}-fenoxi)-acét¡co Ejemplo 12-3: éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido (R)-3-(3-carboximetoxi-4-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico Ejemplo 12-4: ácido (2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbon¡l]-piperidin-3-il}-fenoxi)-acético Ejemplo 12-5: ácido 3-(4-carboximetoxi-3-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico Ejemplo 13 C,C,C-Trifluoro-N-(2-metil-5-{1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carbonil]-piperidin-3-il}-fenil)-metanosulfonamida Ejemplo 13-1 : éster de 4-trifluorometil-bencilo del ácido 3[3-(carboximetil-amino)-4-metil-fenil]-piperidina-1-carboxílico Ejemplo 13-2: ácido (2-metil-5-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol- 5-carbonil]-piperidin-3-il}-fenilamino)-acético ANEXO B Un aspecto preferido de la invención es el uso de un agonista del PPAR de una fórmula o estructura descrita a continuación. Se pueden encontrar métodos para preparar los compuestos descritos en el Anexo B por referencia a la publicación pertinente, los cuales se incorporan todos por referencia. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US20040053979A1 e incluyen los ejemplos 1 - 72. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004020420A1 e incluyen los ejemplos 1 - 140. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004006116A1 e incluyen los ejemplos 1 -24. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento FR2841900A1 e incluyen los ejemplos 26-31. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento FR2841784A1 e incluyen los ejemplos 29-34. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004000790A1 e incluyen los ejemplos 1 -15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004000789A1 e incluyen los ejemplos 1 - 138. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004000295A1 e incluyen los ejemplos 1 - 30. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004000294A1 e incluyen los ejemplos 1 - 14. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003099821 A1 e incluyen los ejemplos 1 - 73. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003099793A1 e incluyen los ejemplos 1 - 379. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6653334B1 e incluyen los ejemplos 1 -185. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003084916A2 e incluyen los ejemplos 1 - 134. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003181494A1 e incluyen los ejemplos 1 - 10. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003074052A1 e incluyen los ejemplos 1 - 7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003074051 A1 e incluyen los ejemplos 1 - 25. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003074050A1 e incluyen los ejemplos 1 - 33. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003072102A1 e incluyen los ejemplos 1 - 133. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003072100A1 e incluyen los ejemplos 1 - 206. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003072099A1 e incluyen los ejemplos 1 - 16. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003158232A1 e incluyen los ejemplos 1 - 71.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003059875A2 e incluyen los ejemplos 1 - 26. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003053976A1 e incluyen los ejemplos 1 - 5. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003053974A1 e incluyen los ejemplos 1 - 19. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003051826A1 e incluyen los ejemplos 1 - 3. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003051822A1 e incluyen los ejemplos 1 - 2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003051821 A1 e incluyen los ejemplos 1 - 2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003046130A2 e incluyen los ejemplos 1 - 221. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003048116A2 e incluyen los ejemplos 1 - 52. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003048108A2 e incluyen los ejemplos 1 - 48. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003043997A1 e incluyen los ejemplos 1 - 15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003043985A1 e incluyen los ejemplos 1 - 7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003033481A1 e incluyen los ejemplos 1 - 72. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003020269A1 e incluyen los ejemplos 1 - 46. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003006022A1 e incluyen los ejemplos 1 - 3. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003004458A1 e incluyen los ejemplos 1 - 90. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002100813A2 e incluyen los ejemplos 1 - 379. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002100403A1 e incluyen los ejemplos 1 - 758. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002096895A1 e incluyen los ejemplos 1 - 4 y en particular el ejemplo del ácido 2, el 2-metil-2-[4-{[(4-metil-5-[4-etilfenil]tiazol-2-ilcarbonil)amino]metil}-fenoxi]propiónico y el ejemplo 4, el 2-metil-2-[4-{[(4-metil-5-[4-fluorofenil]tiazol-2-ilcarbonil)amino]metil}-fenoxijpropiónico. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002096894A1 e incluyen los ejemplos 1 - 8, y en particular los ejemplos 2 y 4. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002096358A2 e incluyen los ejemplos 1 - 62. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002096357A2 e incluyen los ejemplos 1 - 15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2002173663A1 e incluyen los ejemplos 1 - 29. ! Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002092084A1 e incluyen los ejemplos 1 - 8. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002081454A1 e incluyen los ejemplos 1 - 49.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002076177A2 e incluyen los ejemplos 1 - 15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6444816B1 e incluyen los ejemplos 1 -20. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6440961 B1 e incluyen los ejemplos 1 -34. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002064094A2 e incluyen los ejemplos 1 - 33. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002062798A2 e incluyen los ejemplos 1 - 50. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002062774A1 e incluyen los ejemplos 1 - 57. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US20020103242A1 e incluyen los ejemplos 1 - 29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO200205909BA1 e incluyen los ejemplos 14-123. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002050047A1 e incluyen los ejemplos 1-12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002046174A1 e incluyen los ejemplos 1 - 20. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002038553A2 e incluyen los ejemplos 1-157. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002030914A1 e incluyen los ejemplos 1 -9. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6369067B1 e incluyen los ejemplos 1-30. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002026729A2 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002018355A1 e incluyen los ejemplos 1-63. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002016332A1 e incluyen los ejemplos 1-72. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002016331 A1 e incluyen los ejemplos 1-147. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2002002200A1 e incluyen los ejemplos 1-2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001087862A2 e incluyen los ejemplos 1-132. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001079150A1 e incluyen los ejemplos 1-6. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001055086A1 e incluyen los ejemplos 1-25. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001055085A1 e incluyen los ejemplos 1-155. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001040207A1 e incluyen los ejemplos 1-57. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001025226A1 y ejemplo 32. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001016120A1 e incluyen los ejemplos 1-74. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2000078313A1 e incluyen los ejemplos 1-12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2000078312A1 e incluyen los ejemplos 1-10. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2000066572A1 e incluyen los ejemplos 1-77. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento EP1044966A1 e incluyen los ejemplos 1-21. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento Wo2000023407A2 e incluyen los ejemplos 1 - 5 y en particular el ejemplo 5, el ácido 2-(4-(2-(1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etilfeniltio)-2-metilpropiónico. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6054453A e incluyen los ejemplos 1-23. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2000008002A1 e incluyen los ejemplos 1-80. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9958510A1 e incluyen los ejemplos 1-150. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9938850A1 e incluyen los ejemplos 1-38. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9919313A1 e incluyen los ejemplos 1-23. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9908501 A2 e incluyen los ejemplos 1-64. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO02004005233A1 e incluyen los ejemplos 1-42. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004000785A2 e incluyen los ejemplos 1 - 107. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003074495A1 e incluyen los ejemplos 1 -144. Un compuesto adecuado de la invención incluye el compuesto de la reivindicación 1 del documento WO2002096893A1 : el ácido 2-metil-2-[4-{[(4-met¡l-2-[4-trifluorometilfenil]tiazol-5-il-carbonil)am¡no]metil} fenoxi]propiónico. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003011819A1 e incluyen los ejemplos 1-81. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002062799A1 e incluyen los ejemplos 1-20. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002060434A2 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002060434A2 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2002055502A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO200226737A1 e incluyen los ejemplos 1-5. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO200160807A1 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO200063190A1 e incluyen los ejemplos 1-2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO200063209A1 e incluyen los ejemplos 1-4. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO200064888A1 e incluyen los ejemplos 1-59. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6130214A e incluyen los ejemplos 1-34. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento FR2781222A1 e incluyen los ejemplos 1-81. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9932465A1 e incluyen los ejemplos 1-75. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9916758A1 e incluyen los ejemplos 1-34. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004024726A1 e incluyen los ejemplos 1-72. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004020408A1 e incluyen los ejemplos 1-189. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004005266A1 e incluyen los ejemplos 1-26. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004000762A2 e incluyen los ejemplos 1-58. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004000315A1 e incluyen los ejemplos 1-114. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003066581 A1 e incluyen los ejemplos 1-68. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003043998A1 e incluyen los ejemplos 1-21. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003033453A1 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003018553A1 e incluyen los ejemplos 1-127. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento USO6028088 e incluyen el compuesto 3. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US20040192688A1 e incluyen los ejemplos 1-53. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US20040209936A1 e incluyen los ejemplos 1-207. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US20040224995A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US20040248951 A1 e incluyen los ejemplos 1-20. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US20040259950A1 e incluyen los ejemplos 1-42. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00004011A1 e incluyen los ejemplos 1-81. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00023415A1 e incluyen los ejemplos 1-16. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00023416A1 e incluyen los ejemplos 1-13. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00023417A1 e incluyen los ejemplos 1-11. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00023425A1 e incluyen los ejemplos 1-6. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00023445A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00023451 A Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00027832A2 e incluyen los ejemplos 1-36.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00039113A1 e incluyen los ejemplos 35-89. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00050414A1 e incluyen los ejemplos 1-35. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00053601 Al e incluyen los ejemplos 1 -9. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00055118A1 e incluyen los ejemplos 1-7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00063153A1 e incluyen los ejemplos 1-61. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00063161 A1 e incluyen los compuestos 1-8. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00063190A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00063196A1 e incluyen los ejemplos 1-5. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00063209A1 e incluyen los ejemplos 1-4. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO00078314A1 e incluyen los ejemplos 1-3. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO02053546A1 e incluyen los ejemplos 1-43. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO02062772A1 e incluyen los ejemplos 1- 18.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivind icación 1 del documento WO02064130A1 e incluyen los ejemplos 1-119. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO02064549A1 e incluyen los ejemplos 1-77. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002074291A2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002080913A1 e incluyen los ejemplos 1-77. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002092590A1 e incluyen los ejemplos 1 --174. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO02100836A2 e incluyen los ejemplos 31-32. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03011807A1 e incluyen los ejemplos 1-37. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03011814A1 e incluyen los ejemplos 1-8. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03011834A1 e incluyen los ejemplos 1-12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03024395A2 e incluyen los ejemplos 1-24. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03033481 A1 e incluyen los ejemplos 1-72. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03035603A1 e incluyen los ejemplos 1-56. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03066612A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03074504A2 e incluyen los ejemplos 1-8.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03078425A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03080545A2 e incluyen los ejemplos 1-338. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03080605A1 e incluyen los ejemplos 1-38. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03084535A1 e incluyen los ejemplos detallados en las páginas 1-3. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO03104208A1 e incluyen los ejemplos 1-1 - 4-15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004005243A2 e incluyen los ejemplos 1-42. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004022533A1 e incluyen los ejemplos 1-7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004024939A2 e incluyen los ejemplos 1-21. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004031116A1 e incluyen los ejemplos 1-14. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004031162A1 e incluyen los ejemplos 1-53. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037213A2 e incluyen los ejemplos detallados en las páginas 52-60. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037248A2 e incluyen los ejemplos 1-91. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037775A1 e incluyen los ejemplos 1-8.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037776A2 e incluyen los ejemplos 1-41. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037777A1 e incluyen los ejemplos 1-60. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037778A1 e incluyen los ejemplos 1-60. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037779A1 e incluyen los ejemplos 1-60. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004037829A1 e incluyen los ejemplos 1-6. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004041275A1 e incluyen los ejemplos 1-68.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004043951 A1 e incluyen los ejemplos 1-12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004046091 A2 e incluyen los ejemplos 1-37. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004048333A1 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004048334A1 e incluyen los ejemplos 1-1 - 13-2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004048338A1 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004048351 A2 e incluyen los ejemplos 1-7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004052840A1 e incluyen los ejemplos 1-22. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004056740A1 e incluyen los ejemplos 1-42. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004056748A1 e incluyen los ejemplos 1-4. Los compuestos de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 y reivindicación 2 del documento WO2004058251 A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004060871 A1 e incluyen los ejemplos 1-22. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004063148A1 e incluyen los ejemplos 1-176. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004063155A1 e incluyen los ejemplos 1-110. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004063165A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004063184A1 e incluyen los ejemplos 1-15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004063190A1 e incluyen los ejemplos 1-73. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004066963A2 e incluyen los ejemplos 1-9. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004066964A2 e incluyen los ejemplos 1-168. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004071504A1 e incluyen los ejemplos 1-141. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004072022A1 e incluyen los ejemplos 1-53. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004073606A2 e incluyen los ejemplos 1-420. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004074284A1 e incluyen los ejemplos 1-43. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004075815A2 e incluyen los ejemplos 1-13.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004076401 A1 e incluyen los ejemplos 1-15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004076402A1 e incluyen los ejemplos 1-62. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004076426A1 e incluyen los ejemplos 1-50. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004076427A1 e incluyen los ejemplos 1-85. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004076428A1 e incluyen los ejemplos 1-91. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004076447A1 e incluyen los ejemplos 1-68. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004082621 A2 e incluyen los ejemplos 1-29. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004092117A1 e incluyen los ejemplos 1-41. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004092130A2 e incluyen los ejemplos 1-41. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004092131 A1 e incluyen los ejemplos 1-179. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004092145A1 e incluyen los ejemplos detallados en las páginas 53-162. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004093879A1 e incluyen los ejemplos detallados en las páginas 37-46. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004100945A1 e incluyen los ejemplos detallados en las páginas 5-7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004103997A1 e incluyen los ejemplos 1-14. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004108686A2 e incluyen los ejemplos 1-222. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004110983A2 e incluyen los ejemplos 1-267. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004110984A1 e incluyen los ejemplos 1-11. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004110985A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004113270A2 e incluyen los ejemplos 1-23. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004113276A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004113282A1 e incluyen los ejemplos 1-12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004113283A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004113284A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004113285A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004113331 A1 e incluyen los ejemplos 1-28. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2005000841 A1 e incluyen los ejemplos 1-53. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 y reivindicación 2 del documento WO2005002524A2.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003099766A1 e incluyen los ejemplos 1-14.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de ia reivindicación 1 del documento WO2003091211A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2003292439A2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003042194A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004198774A1 e incluyen el ejemplo 1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento EP1424330A1 e incluyen los ejemplos 1 -50. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento EP1452521 A1 e incluyen los ejemplos 1-178. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003014073A1 e incluyen los ejemplos 1-5. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003004484A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento EP1405848A1 e incluyen los ejemplos 1-9. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004102634A1 e incluyen los ejemplos 1-596. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004214888A1 e incluyen los ejemplos 1-414. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004138271 A1 e incluyen los ejemplos 1-75. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004116708A1 e incluyen los ejemplos 1-31. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004063775A1 e incluyen los ejemplos 1-83. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2002193948A2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004138213A1 e incluyen los ejemplos 1-12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002046176A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento EP1348698A1 e incluyen los ejemplos 1-28. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002046146A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002044131 A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002044130A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002044129A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002044127. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2002080362A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003187068A1 e incluyen los ejemplos 1-127. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento EP1277469A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003109570A1 e incluyen los ejemplos 1-16. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003212100A1 e incluyen los ejemplos 1-28.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2001261612A2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001038325A1 e incluyen los ejemplos 1-346. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6734199B1 e incluyen los ejemplos 1-13. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6545026B1 e incluyen los ejemplos 1-4. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6730687B1 e incluyen los ejemplos 1-27. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6506797B1 e incluyen los ejemplos 1-197. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6821994B2 e incluyen los ejemplos 1-7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de las reivindicaciones 1 - 10 del documento US6506757B1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003032671 A1 e incluyen los ejemplos 1-1 - 4-3.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9911255A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de las reivindicaciones 1-3 del documento EP1216980A1 e incluyen los ejemplos 1-351. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2005005421 A1 e incluyen los ejemplos 1-6 and 7-1 - 7-15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2005004187A1 e incluyen los ejemplos 1-35. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004089276A1 e incluyen los ejemplos detallados en las páginas 4-7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004198814A1 e incluyen los ejemplos 1-232. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004074239A1 e incluyen los ejemplos 1-23. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004063166A1 e incluyen los ejemplos 1-163. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2004122069A1 e incluyen los ejemplos 1-68. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004048371 A1 e incluyen los ejemplos 1-13. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004110419A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004103995A1 e incluyen los ejemplos 1 - 35 y los ejemplos preferidos en particular incluyen el ejemplo 20, el 2-etilpropano. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002030895A1 e incluyen los ejemplos 1 - 360. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002028821 A2 e incluyen los ejemplos 1 - 360. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002050048A1 e incluyen los ejemplos 1 - 12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002040020A1 y en particular el compuesto 5-(piridil)amino)etoxi]bencil]tiazol¡din-2,4-diona. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 6 del documento WO2002028434A2 y en particular el compuesto ácido {2-metil-4-(trifluorometilfenil) tíazol-5-ilmetiltio]fenoxi}-acético.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 6 del documento WO2002028433A2 y en particular el compuesto ácido (2-metil-4-trifluorometilfenil) tiazol-5-ilmetiltio]fenoxi}-acético. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001017994A1 e incluyen los ejemplos 1 - 19. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001000603A1 e incluyen los ejemplos 1 - 89. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 3 del documento WO9736579A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9731907A1 e incluyen los ejemplos 1 - 128. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento FR2849849A1 e incluyen los ejemplos 1 -70. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento FR2845087A1 e incluyen los ejemplos 1 -14. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004020409A1 e incluyen los ejemplos 1 - 24. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004019869A2 e incluyen los ejemplos 1 - 57. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004010992A1 e incluyen los ejemplos 1 - 9. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004010936A1 e incluyen los ejemplos 1 - 24. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004007468A1 e incluyen los ejemplos 1 - 57. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2000,22(10):906, 292538 es un agonista del PPARa. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(3):266, 296200 y 296201 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(3):267, 296212, 296213, 296214, 296216 y 296218 son agonistas del PPARa y PPARv. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(3):241 , 330408, 330413, 330417, 330419 y 330421 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(6):523, 337293, 337294, 337295, 337296, 337297, 337298, 337299, 337300, 337301 , 337302, 337303 y 337304 son agonistas del PPARa. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(8):788, 259635 es un agonista del PPARa y del PPARy.

El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2001,23(9):890, 275437 es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2201 ,23(6):566, 278306 es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 1999,21(11 ):1034, 280303 es un agonista del PPARa. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2000,22(4):338, 285561 es un agonista del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2000,22(5):439, 286461 , 286464, 286465, 286466, 286467, 286468 y 286469 son agonistas del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2000,22(8):709, 289364, 289365, 289366 y 289367 son moduladores del PPARa y PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2003,25(6):572, 292314 es un agonista del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(2):148, 294059, 294064 y 294065 son agonistas del PPARa y PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2002,24(2): 191 , 298465 es un agonista del PPARa. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 , 23(8):780, 302204, 302205, 302208, 302209 302210, 302211 , 302212, 302213, 302214, 302215 y 302216 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(8):781 , 302217, 302218, 302219, 302220, 302221 , 302222, 302223, 302224 y 302225 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(8):782, 302323, 302324, 302325, 302327, 302328 y 302329 son agonistas del PPARa y PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2002,24(5):436, 302324 es un agonista del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(9):888, 303998 y 303999 son agonistas de PPARa y PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(9):889, 307374 es un agonista del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2001 ,23(11):1077, 308993, 308994, 308995, 308996, 308997, 308993, 308999 y 309000 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(2): 139, 312257, 312259, 312260, 312261 , 312262 y 312264 son agonistas del PPARa y PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2002,24(8):759, 322124 es un agonista del PPARa. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2002,24(3):240, 314996 es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2003,25(1 ):93, 317368 es un agonista del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(6):530, 318903, 318906, 318907, 318909, 318910, 318911 , 318912 y 318913 son agonistas del PPARa y del PPARy.

Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(8):721 , 321286, 321287, 321288, 321289, 321290, 321291, 321292, 321293 y 321294 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(10):942, 322638, 322639, 322640, 322641 y 322642 son agonistas del PPARa. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(10):943, 322643, 322644, 322645, 322646, 322648 y 322649 son agonistas del PPARa. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2002,24(9):849, 322744 es un agonista del PPARa. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(9):806, 324518, 345324, 345325, 345326 y 345327 son agonistas del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(11):996, 325428, 325429, 325430, 325431 , 325432, 325433, 325434, 325435 y 325437 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(11): 1045, 325717, 325718, 325719, 325720, 325722, 325724, 325727 y 325728 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(11 ):997, 325956, 325957, 325959, 325960, 325961 , 325962, 325963, 325964 y 325966 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2002,24(11):998, 325970, 325971 , 325972, 325973, 325975, 325976, 325978, 325982 y 325984 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(3):24,:331410, 331412, 331415, 331416, 331418, 331420, 331423, 331426, 331429, 331433 y 331436 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(3):245, 333187 y 333185 son agonistas del PPARa, PPARy y PPARd. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(4):344, 333764, 333765, 333766, 333767, 333768, 333769, 333770, 333771 y 333772 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(4):345, 334821 , 336820 y 336821 son agonistas del PPARa y PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2003,25(5):433, 335714 es un agonista del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(7):623, 339425, 339426, , 339427 y 339428 son agonistas del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(9):809, 347878, 347879, 347880, 347881 , 347882, 347884, 347885, 347886 y 347887 son agonistas del PPARa y PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2003,25(11 ):995, 354383, 354384, 354385, 354386, 354387, 354388 y 354389 son agonistas del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Drug Data Report, 2004,26(2):141 , 359331 es un agonista del PPARa y del PPARy. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2004,26(2): 141 , 359334, y 359335 son agonistas del PPARa. Los compuestos identificados en la referencia Drug Data Report, 2004,26(2): 142, 359336, 359337, 359338 y 359339 son agonistas del PPARa. El compuesto identificado en la referencia Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, No 5, 931-35, 2003: Ejemplo 9, es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, No 16, 2795-98, 2003: Ejemplo 12, es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Bio Bioorg. Med.

Chem. Lett., 13, No 19, 3185-90, 2003: Ejemplo 5, es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Bio Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, No 3, 399-403, 2003: Ejemplo 2c, es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Bio Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, No 20, 3541-44, 2003: Ejemplo 12, es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Bio Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, No 3, 333-35, 2002: Ejemplo(+)-5, es un agonista del PPARa y del PPARy. El compuesto identificado en la referencia Bio Bioorg. Med. Chem. Lett., 42, No 19, 3785-88, 1999: GW-9578, es un agonista del PPARa y del PPARy.

El compuesto identificado en la referencia J. Med. Chem., 46, No 17, 3581-99, 2003: Compuesto 10, es un agonista del PPARa. El compuesto identificado en la referencia J. Pharmacology & 1 Experimental Therapeutics, 309, No 3, 970-977, 2004: NS-220 es un agonista del PPARa. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen los compuestos identificados en la referencia Winegar D. A., "Role of peroxisome prolierator-activated receptors in atherosclerosis", Current Opinión in Cardiovascular, Pulmonary & Renal Investigational Drugs, 2000, Vol 2 No 3: páginas 235, en la tabla 1 , en particular los agonistas del PPARa: Beclofibrato, Bezafibrato, Ciprofibrato, Clofibrato, Etofilina-clofibrato, Fenofibrato, Gemfibrozil, GW-9820, WY-1 4646 y GW-9578; y los agonistas del PPARy: Troglitazona, Pioglitazona, Rosiglitazona, GI-262570, Darglitazona, Isaglitazona, Englitazona, GW-7845, LY-300512, GW-1929, AD-5075 y L-796449. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen los compuestos identificados en la referencia: Wilson T, Brown P, Sternbach D, Henke B: "The PPARs: from orphan receptors to drug discovery". Journal Med Chem (2000) 43: 527-550. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen los compuestos identificados en la referencia: Hertz R., Bishara-Shieban J., Bar-Tana J.: "Mode of action of peroxisome proliferators as hypolipidemic drugs. Suppression of apolipoprotein C-lll". Journal Biol. Chem. (1995) 270:13470-13475. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen los compuestos identificados en la referencia: Gaw A., Shepherd J.: "Fibric acid derivatives". Curr Opin Lipidol (1991) 2:39-42. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen los compuestos identificados en la referencia: Brown P., Winegar D., Plunket K., Moore L., Lewis M., Wilson J., Sundseth S., Koble C, Wu Z., Chapman J., Lehmann J., Kliewer S., Wilson T.: "A ureido-thioisobutyric acid (GW9578) is a subtype-sensitive PPARa agonist with potent lipid-lowering activity"; Journal Med. Chem. (1999) 42: 3785-3788. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen los compuestos identificados en la referencia: Wilson T., Cobb J., Cowan D., Wiethe R., Correa I., Prakash S., Beck K., Moore L., Kliewer S., Lehmann J.: "The structure-activity relationship between peroxisome proliferators-activated receptor y agonism and the anti-hyperglycemic activity of thiazolidinediones". Journal Med. Chem. (1996) 39:665-668. Los compuestos adecuados de la invención también incluyen los compuestos identificados en la referencia: Berger J., Leibowitz M., Doebber T., Elbrecht A., Zhang B., Zhou G., Biswas C, Cullinan C, Hayes N., Li Y., Tañen M., Ventre J., Wu M., Berger R., Mosley R., Marquis R., Santini C, Sahoo S., Tolman R., Smith R., Moller D.: "Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) y and PPARd ligands produce distinct biological effects". Journal Biol. Chem. (1999) 274:6718-6275. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004024705A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004019927A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003191144A1 e incluyen los ejemplos 1 - 5.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003181434A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003134885A1 e incluyen los ejemplos 1 - 34. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento FR2833949A1 e incluyen los ejemplos 1 -23. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003109560A1 e incluyen los ejemplos 1 - 8. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2003128639A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2003128539A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US2003083329A1 e incluyen los compuestos 1 - 132. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2003016265A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002102780A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002100812A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de las reivindicaciones 1 y 2 del documento WO2002100413A1.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002098840A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002096880A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2002338555A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002080899A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002079162A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002076957A1 y en particular el [4-[4-[2-[2-(clorofenil)-5-isopropiloxazol-4-il]butiril]fenil]acetonitrilo. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002071827A2 e incluyen los ejemplos 1 - 65. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002051820A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2002179568A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6353011 B1 e incluyen los ejemplos 1 -9. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002013864A1.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002012210A1 e incluyen los ejemplos 1 - 86. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002008188A1 e incluyen los ejemplos 1 -31. j Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2002000633A1 e incluyen los compuestos 1 - 505. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001087860A2 e incluyen los ejemplos 1 - 2. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001083427A1 y en particular, la N-[4-(4-metilpiperazin-1 -ilcarbonil)fenil]-(2-cloro-5-nitrofenil)carboxamida. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001080854A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2001131173A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento JP2001097954A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6706763B1 e incluyen los ejemplos 1 -9.

Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6780431 B1 e incluyen los ejemplos 1 -9 y en particular el ejemplo 1 , la N-[(4-nitrofenil)metil]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxibenzamida. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento US6787556B1 e incluyen los ejemplos 1 -12. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001012187A2 e incluyen los ejemplos 1 - 31. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2001000579A1 e incluyen los ejemplos 1 - 372. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2000064876A1 e incluyen los ejemplos 1 - 104. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2000063161A1 e incluyen los ejemplos 1 - 8. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9938845A1 e incluyen los ejemplos 1 - 49. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO9915520A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004110982A1. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004069241 A1 e incluyen los ejemplos 1 - 6. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004073593A2 e incluyen los ejemplos 1 - 23. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento WO2004073698A1 e incluyen los ejemplos 1 - 26. ANEXO C Un aspecto preferido de la invención es el uso de un agonista de PPAR de una fórmula o estructura descrita a continuación. Se pueden encontrar métodos para preparar los compuestos descritos en el Anexo C por referencia a la publicación pertinente, los cuales se incorporan todos por referencia. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB02/00043, WO2002064130 e incluyen los Ejemplos 1-119. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB02/00045, WO2002064549, e incluyen los Ejemplos 1-77. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB02102843, WO0310185538, e incluyen los Ejemplos 1-127. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB04/001159, WO2004/092145, e incluyen los Ejemplos A1-A22, B1-B29, C1-C95 y D1-D43. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB03/01131 , WO 03/082276, e incluyen los Ejemplos 1-1 a 1-15. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB2004/000338, WO2004-074284, e incluyen los Ejemplos 1-43. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB03/00817, WO20031074052, e incluyen los Ejemplos 1-7. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB03/00882, WO 031074051 , e incluyen los Ejemplos 1-25. Los compuestos adecuados de la invención incluyen el contenido de la reivindicación 1 del documento PCT/IB04/001178, WO 04/091604, e incluyen los Ejemplos 1-207.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1.- El uso de un agonista del PPAR en la fabricación de un medicamento para aumentar la concentración de glucosa sérica en el rumiante.

2.- El uso según la reivindicación 1 , con la condición de que no se use un compuesto de fórmula I, Anexo A.

3.- El uso según la reivindicación 1 , en el que el agonista del PPAR es un agonista selectivo del PPAR alfa.

4.- El uso según la reivindicación 1 , en el que el agonista del PPAR tiene una fórmula seleccionada de las fórmulas descritas en el Anexo A, Anexo B o Anexo C.

5.- El uso según la reivindicación 4, en el que el agonista del PPAR tiene una fórmula descrita en el Anexo O

6.- El uso según la reivindicación 5, en el que el agonista del PPAR es un compuesto de fórmula (I) del documento WO2003084916A2.

7.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo de enfermedades de rumiantes asociadas con la concentración reducida de glucosa sérica.

8.- El uso según la reivindicación 7, en el que la enfermedad del rumiante asociada con la concentración reducida de glucosa sérica se selecciona del síndrome del hígado graso, distocia, disfunción inmunitaria, función inmunitaria deteriorada, envenenamiento, cetosis primaria, cetosis secundaria, síndrome de la vaca caída, indigestión, inapetencia, placenta retenida, abomaso desplazado, mastitis, (endo)-metritis, esterilidad, fertilidad baja, cojera, acidosis ruminal subaguda e ingestión inadecuada de nutrientes asociada con el estrés, p. ej. por calor, alojamiento pobre, hacinamiento, transporte, dominio o enfermedad.

9.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se previene o alivia la acumulación excesiva de triglicéridos en el tejido hepático.

10.- El uso según las reivindicaciones 8 ó 9, para el tratamiento paliativo, profiláctico o curativo del hígado graso.

11.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que se previene o alivia la elevación excesiva de los niveles de ácidos grasos no esterificados en el suero.

12.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en el que el agonista del PPAR se administra durante el periodo de 30 días antes del parto a 70 días después del parto.

13-. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el agonista del PPAR se administra hasta tres veces durante los primeros siete días después del parto.

14.- El uso según la reivindicación 12, en el que el agonista del PPAR se administra en el parto.

15.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que se aumenta la calidad de la leche y/o producción de leche del rumiante.

16.- El uso según la reivindicación 15, en el que se aumenta la producción máxima de leche.

17.- El uso según la reivindicación 15, en el que se obtiene un aumento global de la producción de leche del rumiante durante los 305 días del periodo de lactancia bovina.

18.- El uso según la reivindicación 15, en el que se obtiene un aumento global de la producción de leche del rumiante durante los 60 primeros días del periodo de lactancia bovina.

19.- El uso según la reivindicación 15, en el que el agonista del PPAR se administra a un rumiante sano.