CN101123956A - Ppar激动剂治疗反刍动物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及PPAR激动剂在制造增加反刍动物血糖浓度的药物中的用途，优选地，涉及用于姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病。与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病包括脂肪肝综合症、难产、免疫功能异常、免疫功能受损、中毒、原发性酮病、继发性酮病、倒牛综合症、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低、跛行、亚急性瘤胃酸中毒、以及与热、居住条件差、过度拥挤、运输、显性或疾病之类的应激相关的为增加奶质量和产量而营养摄入不足。

Description

PPAR激动剂治疗反刍动物的用途

技术领域

本文描述的发明涉及过氧化物酶体增生物激活的受体(PPAR)激动剂在增加反刍动物血糖(serum glucose)水平中的新用途。特别地，本发明提供PPAR激动剂在治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病中的用途。作为单独的方面，本发明也提供PPAR激动剂在治疗猫科动物脂肪肝中的用途。

背景技术

过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)牵涉许多生物过程和疾病状况，该疾病状况包括高胆固醇血症、血脂异常(dyslipidemia)、和糖尿病。PPAR是转录因子的核受体总科的成员，它包括甾族、甲状腺、和维生素D受体。它们在控制蛋白表达中起作用，该蛋白调节脂质和碳水化合物代谢并由脂肪酸和脂肪酸代谢产物激活。存在三种PPAR亚类：PPARα、PPARβ(有时也称为PPARδ)和PPAR γ。每种受体显示组织表达的不同方式，以及由结构不同的化合物激活时的差异。PPAR受体与胰岛素敏感度和血糖水平的调节、巨噬细胞分化、炎症反应、和细胞分化相关。因此，PPAR与肥胖症、糖尿病、癌发生、炎症、不育症、高血压、增生、动脉粥样硬化、血脂异常、和高胆固醇血症相关，(J.Berger，D.E.Moller，Annu.Rev.Med.2002，53，409)。

此外，PPAR α激动剂降低血浆甘油三酯和LDL胆固醇，并因此用于治疗高甘油三酯血症、血脂异常和肥胖症。PPAR γ与非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血压、冠心病、血脂异常和某些恶性肿瘤的发生有关。最后，PPAR β的激活被证明能增加HDL水平。(Leibowitz，WO97/28149，Aug.1997)。最近，具报导在耐胰岛素的中年猕猴中，PPAR β选择性激动剂显示血清HDL-C的剂量相关增加及LDL-C和VLDL-TG的降低。(W.R.Oliver等人，PNAS，v.98，pp.5306-5311，2001)。

所有PPAR基因已显示降低血浆中的葡萄糖水平，(F.A.Gordon，E.Fayard，F.Picard，J.Auwerx，Annual Reviews of Physiology，2003，65，261)。PPARα基因通过在哺乳动物中调节涉及葡萄糖异生、生酮作用、脂肪酸摄取和氧化的基因，牵涉许多代谢过程(M.C.Sugden，K.Bulmer，G.F.Gibbons，B.L.Knight，M.J.Holness，Biochem J，2002，364，361)。PPARα激动剂已显示下调涉及葡萄糖异生的小鼠肝脏中的酶(A.Hermanowski-Vosatka，D.Gerhold，S.S.Mundt，V.A.Loving，M.Lu，Y.Chen，A.Elbecht，M.Wu，T.Doebber，L.Kelly，D.Milot，Q.Guo，P.Wang，M.Ippolito，Y.Chao，S.D.Wright，R.Thieringer，Biochemical andBiophysical Research communications，2000，279，330)。游离的脂肪酸影响葡萄糖的利用，并在采用PPARα激动剂治疗时，改进葡萄糖利用(B.Jacotot，D.Mathe，J.C.Fruchart，Proceedings of Xith InternationalSymposium on Atheroschlerosis，Paris，5-9th October 1997，(1998)，33；)。PPARα激动剂也显示降低葡萄糖水平(K.Kuwabara，K.Murakami，M.Todo，T.Aoki，T.Asaki，M.Murai，J.Yano，J.Pharmacol Exp.Ther，2004)。同样，PPARα可能涉及胰岛素分泌的调节，这增加葡萄糖的利用(glucose disposal)(M.C.Sugden，M.J.Holness，Diabetes，2004，53，Suppl.1，S71)。有趣地，葡萄糖下调PPARα在胰腺β细胞中的表达，(R.Roduit，J.Morin，F.Masse，L.Segall，E.Roche，C.B.Newgard，F.Jeannet-Assimacopoulos，M.Prentki，J.Biological Chemistry，2000，275，46，35799)因此，慢性升高的葡萄糖水平可能涉及降低的脂肪氧化和脂质解毒。因此需要达到精细平衡以校正负能量平衡，而不对脂质代谢引起有害效果。

PPAR γ基因是脂质和葡萄糖体内稳定的重要调节剂。改进的胰岛素敏感度被认为是由于涉及葡萄糖利用的基因的转录(Diabetes，2004，53，Suppl 1.，S60)。PPAR β基因也显示增加葡萄糖的利用。然而，不清楚PPAR基因是否在反刍动物中的脂肪酸或碳水化合物过程中起作用。同样，家畜中影响PPAR基因表达的因素和它们对内源配体的响应性也是未知的。在正常条件下，反刍动物几乎专有地依赖于来自肝脏中丙酸盐(酯)的葡萄糖异生以满足它们的葡萄糖要求，而不象单胃哺乳动物，很少葡萄糖直接从消化道吸收。

从遗传上选择奶牛用于增加的奶产量，(其在一些奶牛中每次泌乳超过15,000kg)。为保持这一输出，奶牛需要在饲料中输入显著的能量。疾病、应激、和/或分娩可危害奶牛的食欲，通常导致降低的能量输入和总体负能量平衡。

将能量平衡定义为能量摄取减能量输出，并且如果能量摄取不足以满足维持和生产(例如牛奶)，该动物并描述为处于负能量平衡。处于负能量平衡的奶牛需要从它的身体储备寻找能量以满足短缺。因此，处于负能量平衡的奶牛倾向于损失身体状况和活重，能量更缺乏的奶牛倾向于以更快速率损失状况和重量。重要的是奶牛的能量平衡和总体健康较好地在围产期中管理，因为在整个泌乳循环中，此间隔对奶牛随后的健康、生产、和收益性是极为重要的。

例如，高生殖率(如每次配种的高妊娠率)与令人满意的围产期相关(J.F.Roche，D.Mackey，M.D.Diskin，Animal Reproduction Science，2000，60-61，703)。同样，围产期中的负能量平衡和与负能量平衡相关的疾病参数，可通过增加到第一次排卵的间隔和抑制卵泡发育而降低生育力(M.C.Lucy，J.Dairy Science，2001，84，1277)。确定最佳的产仔间隔以记录连续的哺乳循环的时间，使得奶生产达到最大化。近来，兽群生育力在许多区域降低，结果在连续哺乳之间的时间增加，导致奶产量随时间的增加而降低(或在生产奶中降低经济效率)。

奶产量也可以直接在围产期受影响；在早期泌乳中损失的奶产量可极大地影响整个泌乳的产量，导致显著的经济损失，(J.K.Drackley，XXII World Buiatrics Congress，Hannover，2002，224；J.K.Drackley，J.Dairy science，1999，82，2259)。

仍然未解决的特定问题是在产仔之后，充分的代谢调节需要提供奶合成的底物。早期分娩中的能量缺乏占优势，并且尽管一些综述提供生物现象的一些洞察力，仍需要对领域的进一步理解(C.K.Reynolds，P.C.Aikman，B.Lupoli，D.J.Humphries，D.E.Beever，J.Dairy Science，2003，86，1201；A.W.Bell，J Anim Sci，1995，73，2804；J.K.Drackley，H.M.Dann，N.B.Litherland and J.P Underwood，California AnimalNutrition Conference，Fresno，CA，USA，May 13-14 2003，1-16；J.K.Drackley，J.Dairy science，1999，82，2259；R R Grummer，J Anim Sci，1995，73，2820)。乳生成(G.C.Waghorn，R.L.Baldwin，J Dairy Sci，1984，67，531)从产前1天增加对作为乳糖合成前体的葡萄糖、和用于奶合成的氨基酸和脂肪酸的需求，以及产后的进一步需求。令人遗憾地，在围产期奶牛的饮用水中补充葡萄糖，对血糖浓度或能量平衡没有效果，并且可能引起反刍酸中毒而非其它益处(V.R.Osborne，K.E.Leslie，B.W.McBride，Canadian Journal of Animal Science，2002，427)。向泌乳奶牛静脉输注葡萄糖对牛奶生产没有效果(D.M.Amaral，J.J.Veenhuizen，J.K.Drackley，M.H.Cooley，A.D.McGilliard，J.W.Young，J.Dairy Sci.，1990，73，1244)。此外，在确定的泌乳中用糖皮质激素治疗奶牛降低牛奶生产，尽管增加了血糖浓度(R.K.Braun，E.N.Bergman，T.F.Albert，J.A.V.M.A.1970，157，7，941)。

在对羊进行的一些研究中，显示对胰岛素的响应性在怀孕晚期和产后降低，由此增加脂解、NEFA(非酯化脂肪酸)动员、氨基酸动员和保守的葡萄糖利用(参见上述Bell的参考文献)。在泌乳开始的绵羊中，脂肪生成的缺乏、以及葡萄糖和乙酸盐(酯)被脂肪的低利用性与胰岛素的低血浆水平相关。未研究家畜中的胰岛素敏感度。

本发明的目的是增加内源葡萄糖用于改进与应激、疾病相关的和在围产期的能量平衡。

饲料摄取由应激、疾病和在围产期中减少，因此可用于葡萄糖异生的丙酸盐(酯)不足。来自饮食或来自骨骼肌的氨基酸的分解代谢极为有益于葡萄糖合成。长链脂肪酸(或非酯化脂肪酸，NEFA)也从身体脂肪动员。从产前约7天已经升高的NEFA是在早期产后周期奶牛的显著能量源，并且能量缺乏越大，血液中的NEFA浓度越高。循环NEFA由肝脏吸收，并由线粒体氧化成二氧化碳或酮体，包括3-羟基丁酸酯，或通过酯化再转化成甘油三酯并贮存。此外，肝脏合成极低密度的脂蛋白以从肝脏输出甘油三酯的能力有限。

值得注意地，如果牛肝吸收的NEFA变得过量，酮体的累积可导致酮病，并且甘油三酯的过量贮存可导致脂肪肝。脂肪肝损害正常肝功能，例如葡萄糖异生、和一些解毒过程。可能导致脂肪肝综合症，它可导致其它病症的延长恢复、健康问题的增加的发生率、和“倒牛”死亡的发生。

因此，围产期奶牛后遗症包括脂肪肝综合症、酮病、低抗病性、(皱胃变位、跛行、)免疫功能异常、(乳腺炎、子宫炎、)低生殖性能(不规则发情期、延长的产仔间隔、低胎儿成活力、卵巢囊肿、子宫炎、胎盘滞留)、降低的奶生产(峰值奶产量、305天奶产量)。脂肪肝在分娩之后那天和在诱导的(继发性)酮病之前极大程度地发展。由于与反刍动物肝脏分泌甘油三酯为极低密度脂蛋白的低能力相结合的负能量平衡，通常导致从血液吸收的NEFA的酯化增加。通过改进能量平衡，或通过处理负能量平衡，将减少后遗症的负程度。

在围产期以外，由于通过血浆葡萄糖浓度到正常生理水平的升高而校正能量平衡，当奶牛患有腹泻、细菌感染、低生殖性能、皱胃变位、休克、免疫缺陷、肺炎、电解质失衡、疼痛、酮病、食欲不振、降低的饲料摄取时，采用PPAR激动剂的治疗是有利的。

对PPARα激动剂的响应依赖于种类，即一些种类的响应优于其它种类(G.D.Cappon，R.C.M.Liu，S.R.Frame，M.E.Hurtt，Drug andChemical Toxicology，2002，25，3，255)。

最近，Drackley提出假说，产前高脂肪饮食可增加PPARα的表达，导致在围产期奶牛肝脏组织中肝氧化增加和脂肪酸的酯化降低。然而，所述生物过程的相互作用复杂，并且对优化奶牛中能量平衡所需的重要基因、酶和内源底物的知识有限。此外，由于NEFA是奶和葡萄糖生物合成的关键底物，不知道PPAR表达的改进如何影响奶生产或质量、脂解或葡萄糖异生。

US临时专利申请(US)60/574171与本发明共享优先权日，其公开了国际专利申请公开号(WO)04/048334中所述的PPAR激动剂在治疗反刍动物中负能量平衡的用途。

发明内容

通常需要用于增加反刍动物血糖水平的安全、有效药物。特别地，需要用于治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病的药物。特别需要用于如羊和牛之类的反刍动物的药物，更特别地，用于临产的羊和牛，特别是临产的奶牛。

也需要安全、有效地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病，其中该疾病包括原发性和继发性酮病、倒牛综合症(downer cowsyndrome)、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、免疫功能受损、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低、跛行、亚急性瘤胃酸中毒，以及与热、居住条件差、过度拥挤、运输、显性或疾病之类的应激相关的营养摄入不足。

特别地，需要既增加反刍动物血糖水平又治疗脂肪肝综合症的药物。

治疗优选容易地口服或肠胃外给药，优选在肉和/或奶中不存在残余物，和优选不需要保留期。其也优选对饲料和动物饲养者无毒性。

我们发现PPAR激动剂增加反刍动物血糖浓度的新用途。特别地，我们发现PPAR激动剂用于姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病的新用途。

因此，本发明的一个方面是PPAR激动剂在制造用于增加反刍动物血糖浓度的药物中的用途。

本发明的另一方面是增加反刍动物血糖浓度的方法，该方法包括向反刍动物施予有效量的PPAR激动剂。

本发明的进一步方面在说明书和权利要求书中限定。

优选的用途是在以下附录A、附录B和附录C中描述的PPAR激动剂组的用途。

附图说明

图1显示在施用两种PPAR激动剂-化合物X和化合物Y之后，牛血糖浓度的变化；

图2描述在施用PPAR激动剂-化合物A之后，牛血糖浓度的变化；

图3显示在施用PPAR激动剂-化合物Z之后，牛肝脏甘油三酯的含量；

图4显示在施用PPAR激动剂-化合物Z之后，牛血清NEFA水平；

图5描述在施用PPAR激动剂-化合物A之后，牛血清NEFA水平；

图6描述与安慰剂相比，由PPAR激动剂-“化合物”治疗的124头怀孕、非泌乳奶牛中的平均日产奶量。

具体实施方式

本发明提供PPAR激动剂在制造用于增加反刍动物血糖浓度的药物中的用途。

本发明的另一方面是PPAR激动剂在制造用于增加反刍动物血糖浓度的药物中的用途，条件是不使用附录A中公开的通式I的化合物。

本发明的优选方面是PPARα选择性激动剂的用途。

本发明的另一方面是PPARγ选择性激动剂的用途。

本发明的又一方面是PPARβ选择性激动剂的用途。

本发明的另一方面是与PPARβ相比，对PPARα和γ更具有选择性的PPAR激动剂的用途。

本发明的另一方面是与PPARα相比，对PPARβ和γ更具有选择性的PPAR激动剂的用途。

本发明的又一方面是与PPAR γ相比，对PPARβ和α更具有选择性的PPAR激动剂的用途。

本发明的优选方面是选自附录A、附录B或附录C所公开的通式的PPAR激动剂的用途。

本发明的其它方面是选自附录B或附录C所公开的通式的PPAR激动剂的用途。

本发明的另一方面是附录A所公开的通式I的PPAR激动剂的用途。

本发明的优选方面是选自附录C所公开的通式的PPAR激动剂的用途。

本发明的更优选方面是选自附录A、附录B或附录C所公开的化合物的PPAR激动剂化合物的用途。

进一步优选附录C所公开的化合物的用途。

另外优选的用途是当PPAR激动剂是选自附录C所公开的、属于标题PCT/IB04/001178、或PCT/IB04/00038、或PCT/IB04/001159的通式时。最优选地，PPAR激动剂选自附录C中属于标题PCT/IB04/001178、或PCT/IB04/00038、或PCT/IB04/001159所公开的优选化合物。

本发明的优选方面是PPAR激动剂在制造用于姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面是PPAR激动剂在制造用于增加反刍动物血糖浓度的药物中的用途，其中也预防或减轻甘油三酯在肝脏组织中的过度累积，和/或预防或减轻血清中非酯化脂肪酸水平的过度升高。

本发明的另一方面是PPAR激动剂在制造用于姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病的药物中的用途，其中也预防或减轻甘油三酯在肝脏组织中的过度累积，和/或预防或减轻血清中非酯化脂肪酸水平的过度升高。

优选地，与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病选自脂肪肝综合症、难产、免疫功能异常、中毒、原发性酮病、继发性酮病、倒牛综合症、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、免疫功能受损、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低、跛行、亚急性瘤胃酸中毒，以及与热、居住条件差、过度拥挤、运输、显性或疾病之类的应激相关的营养摄入不足。

更优选地，反刍动物疾病选自脂肪肝综合症、原发性酮病、倒牛综合症、子宫内膜炎和生育力低。

优选地，将PPAR激动剂施予具有降低的、或低于典型的血糖浓度的反刍动物。

本发明的又一方面是PPAR激动剂在制造用于治疗反刍动物中负能量平衡的药物中的用途，优选用于治疗与反刍动物中负能量平衡相关的疾病。

本发明的又一方面是PPAR激动剂在制造用于治疗脂肪肝综合症和/或与脂肪肝综合症相关的疾病的药物中的用途。

优选地，与反刍动物中负能量平衡相关、或与脂肪肝综合症相关的疾病选自脂肪肝综合症、难产、免疫功能异常、免疫功能受损、中毒、原发性酮病、继发性酮病、倒牛综合症、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低、片吸虫病和跛行。

更优选地，当本发明是PPAR激动剂在制造药物中的用途时，该药物用于治疗负能量平衡、或与反刍动物中负能量平衡相关的疾病、或用于治疗脂肪肝综合症和/或与脂肪肝综合症相关的疾病，PPAR激动剂选自附录C所公开的、属于标题PCT/IB04/001178、或PCT/IB04/00038、或PCT/IB04/001159的通式。最优选地，PPAR激动剂选自附录C中属于标题PCT/IB04/001178、或PCT/IB04/00038、或PCT/IB04/001159所公开的优选化合物。

本发明的另一方面是PPAR激动剂在制造药物中的用途，该药物用于增加反刍动物血糖浓度、和改进生育力，包括降低的返回维护率(return to service rate)、正常发情周期、改进的受孕率、和改进的胎儿成活力。

本发明的又一方面是PPAR激动剂在制造用于管理有效自动平衡以适应分娩和乳生成的药物中的用途。

本发明的另一方面是通式I的化合物在制造用于增加反刍动物血糖浓度和用于改进或保持围产期中反刍动物肝脏功能和体内平衡信号的药物中的用途。

在本发明的一个方面，将PPAR激动剂在从产前30天到产后70天的周期中给药。

在本发明的另一方面，将PPAR激动剂在产前和任选地也在分娩时给药。

在本发明的又一方面，将PPAR激动剂产后给药。

在本发明的又一方面，将PPAR激动剂在分娩时给药。

更优选地，将PPAR激动剂在从产前3周到产后3周的周期中给药。

在本发明的另一方面，将PPAR激动剂在产后最初七天中给药达三次。

优选地，将PPAR激动剂在产后最初24小时中给药一次。

在本发明的另一方面，将PPAR激动剂产前给药，并产后给药达四次。

在本发明的另一方面，将PPAR激动剂在分娩时给药，然后产后给药达四次。

本发明的另一方面是PPAR激动剂在制造用于增加反刍动物血糖浓度、和增加反刍动物奶质量和/或奶产量的药物中的用途。

在本发明的优选方面，奶质量的增加表现为在反刍动物奶中酮体水平的降低。

在本发明的另一方面，增加峰值奶产量。

优选地，反刍动物是母牛或羊。

在本发明的另一方面，反刍动物奶产量的总体增加在牛泌乳期的305天期间获得。

在本发明的另一方面，反刍动物奶产量的总体增加在牛泌乳期的最初60天期间获得。

优选地，反刍动物奶产量的总体增加、或峰值奶产量的增加、或奶质量的增加，从奶牛获得。

在本发明的一个方面，反刍动物奶质量和/或奶产量的增加，在将PPAR激动剂施予健康反刍动物之后获得。

在本发明的另一方面，提供增加反刍动物血糖浓度的PPAR激动剂。

在本发明的优选方面，提供姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病的PPAR激动剂，其中，疾病优选选自脂肪肝综合症、难产、免疫功能异常、免疫功能受损、中毒、原发性和继发性酮病、倒牛综合症、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低和跛行。

在本发明的另一方面，提供增加反刍动物血糖浓度、和增加反刍动物奶数量和/或质量的PPAR激动剂。

在本发明的另一方面，提供增加反刍动物血糖浓度的试剂盒，该试剂盒包括：

a)PPAR激动剂，和

b)任选地，一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，和

c)包含a)和任选地b)的包装。

优选地，该试剂盒用于姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病。

更优选地，该试剂盒用于姑息性、预防性或治愈性地治疗脂肪肝综合症、难产、免疫功能异常、免疫功能受损、中毒、原发性和继发性酮病、倒牛综合症、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低和跛行。

甚至更优选地，该试剂盒进一步包括用于增加反刍动物血糖浓度或用于姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病的用法说明。

作为单独的方面，本发明提供PPAR激动剂，特别是PPARα激动剂在治疗猫科动物脂肪肝中的用途。用于本发明的特定PPAR激动剂选自以下所述的化合物，包括突出显示的作为优选的化合物，以及在下述或引入作为参考的专利和专利申请的主题。猫科动物脂肪肝的特征为脂质在肝脏中的累积，引起脂肪肝和肝功能的损害，导致黄疸、呕吐、厌食、食欲不振、和嗜睡。脂肪肝定义为甘油三酯在肝脏中的累积＞5％总肝重量。在FHL中，甘油三酯的肝累积可由非酯化脂肪酸(NEFA)的增加摄取、受损的脂肪酸氧化、VLDL组合(VLDLassembly)和分泌的扰乱、或以上途径任何组合的破坏而发生。参考文献包括：Center S.A.Feline hepatic lipidosis.Vet Clin North Am SmallAnim Pract.2005 Jan；35(1)：225-69.Review；Blanchard G.等人Plasmalipids，lipoprotein composition and profile during induction and treatmentof hepatic lipidosis in cats and the metabolic effect of one daily meal inhearhy cats.J Anim Physiol Anim Nutr(Berl).2004 Apr；88(3-4)：73-87；Pazak H.E.Characterization of serum lipoprotein profiles of healthy，adultcats and idiopathic feline hepatic lipidosis patients.J Nutr.1998 Dec；128(12 Suppl)：2747S-2750S；和Blanchard G.Dietary L-carnitinesupplementation in obese cats alters carnitine metabolism and decreasesketosis during fasting and induced hepatic lipidosis.J Nutr.2002 Feb；132(2)：204-10。

“围产期”表示从产前30天到产后70天。

在此使用的术语“治疗(treating、treat、treats或treatment)”包括预防性、姑息性和治愈性地治疗。

在此使用的术语“母牛”包括小母牛、初产和多产母牛。

术语“PPARα激动剂”表示与γ或β相比，对PPARα更具选择性的激动剂。

术语“PPARγ激动剂”表示与α或β相比，对PPARγ更具选择性的激动剂。

术语“PPARβ激动剂”表示与α或γ相比，对PPARβ更具选择性的激动剂。

“PPARβ激动剂”也称为“PPARδ激动剂”。在本文使用的情况下，此定义被认为可互换。

在本文使用的“PPARβ”或“β”或“PPARβ激动剂”，也分别表示“PPARδ”或“δ”或“PPARδ激动剂”。双或混合PPAR激动剂可以定义为药理学活性化合物，该化合物在利用率(治疗剂量)下产生足够高的水平以在受体部位影响多于一类受体。

在此使用的“负能量平衡”表示经由食物获得的能量不满足维持和生产(奶)的要求。

“健康反刍动物”表示反刍动物不显示如下适应症的体征：脂肪肝综合症、难产、免疫功能异常、免疫功能受损、中毒、原发性和继发性酮病、倒牛综合症、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低和/或跛行。

在此使用的奶“质量”表示奶中的蛋白质、脂肪、乳糖、体细胞、和酮体水平。奶质量的增加通过脂肪、蛋白质或乳糖含量的增加、或体细胞水平或酮体水平的降低而获得。

奶产量的增加可表示奶固体或乳脂或乳蛋白质含量的增加，以及或代替地，生产的奶体积的增加。

在此使用的“甘油三酯的过度累积”表示肝脏组织中大于10％w/w的生理学甘油三酯含量。

在此使用的“血清中非酯化脂肪酸水平的过度升高”表示血清中大于800μmol/L的非酯化脂肪酸水平。

除非另外规定，“产前”表示在产仔之前3周直到产仔当天。

除非另外规定，“产后”表示从当新生儿从子宫“产出”到新生儿从子宫产出之后6周。

“分娩时”表示新生儿从子宫产出之后24小时。

“临产”或“临产期”表示“围产期”。

“药学可接受的”表示载体、稀释剂、载剂、赋形剂、和/或盐必须与制剂的其它成分相容，并不对其受者有害。

在此使用的“治疗有效量的化合物”表示当以本发明的方式使用时，在反刍动物中的活性部位有效显示治疗或生物活性的数量，而没有过度的不利副作用(例如过度的毒性、刺激或过敏反应)，并配合以合理的益处/风险比例。

本发明中化合物的用途的叙述，除非另外明确说明，应当一直理解为包括这些化合物的所有活性形式，包括，例如其游离形式，如游离酸或碱形式，并且还包括所有药物前体、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变体、例如非对映体和对映体等的立体异构体、和上述的所有药学可接受的盐。也应认识到这些化合物的合适活性代谢物，以任何合适形式的使用，也包括在本文中。

PPAR FRET化验

在受体-配体结合之后，由核受体的共活化剂补充的测量，是评价配体通过核受体产生功能响应的能力的方法。PAR FRET(荧光共振能转移)化验测量在核受体与共活化剂之间的配体依赖性相互作用。GST/PPAR(α、β和γ)配体结合域(LBD)由铕标记的抗-GST抗体标记，而包含氨基末端长链生物素分子的SRC-1(甾醇受体共活化剂-1)合成肽由抗生物素蛋白链菌素连接的别藻蓝蛋白(APC)标记。配体到PPARLBD的结合引起构象变化，该构象变化使SRC-1结合。在SRC-1结合时，供体FRET分子(铕)紧密靠近受体分子(APC)，导致在供体(337nm激发和620nm发射)和受体(620nm激发和665nm发射)之间的荧光能量转移。665nm发射与620nm发射的比例的增加，是配体-PPARLBD补充SRC-1合成肽的能力的量度，因此是配体通过PPAR受体产生功能响应的能力的量度。

[1]GST/PPAR LBD表达。人类PPARα LBD(氨基酸235-507)融合到pGEX-6P-1(Pharmacia，Piscataway，N.J.)中谷胱甘肽S-转移酶(GST)的羧基端。GST/PPARα LBD融合蛋白在BL21[DE3]pLysS细胞中，在室温下使用50uM IPTG诱导16hr(在～0.6的A₆₀₀下诱导的细胞)而表达。融合蛋白在谷胱甘肽琼脂糖4B珠粒中纯化，在10mM还原的谷胱甘肽中洗脱，并对1x PBS在4℃下透析。融合蛋白由Bradford化验定量化(M.M.Bradford，Analst.Biochem.72：248-254；1976)，并在-20℃下在含有40％甘油和5mM DTT的1x PBS中贮存。

[2]FRET化验。FRET化验反应混合物由如下物质组成：含有20nMGST/PPARα LBD、40nM SRC-1肽(氨基酸676-700，5′-长链生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH₂，购自American Peptide Co.，Sunnyvale，CA)、2nM铕-结合的抗-GST抗体(Wallac，Gaithersburg，MD)、40nM抗生物素蛋白链菌素-结合的APC(Wallac)的1x FRET缓冲剂(50mM Tris-CI pH8.0、50mM KCI、0.1mg/ml BSA、1mMEDTA、和2mM DTT)，以及对照和测试化合物。最终体积由水达到100ul并转移到黑色96-孔板(Microfuor B，Dynex(Chantilly，VA))。反应混合物在4℃下培养1hr，并在Victor 2板读出器(Wallac)中读出荧光。数据呈现为665nm下的发射与615nm下的发射的比例。

选择性测量

使用HepG2肝癌细胞系进行瞬时转染化验。

HepG2细胞用编码hPPARα、hPPAβ或mPPARγ嵌合体受体、和含有酶母上游激活序列(UAS)的报导子的表达质粒，在控制萤光素酶报导基因的病毒E1B启动子上游瞬时转染。此外，质粒pRSVβ-gal用于控制转染效率。HepG2细胞在由10％FBS和1μM非必要的氨基酸补充的DMEM中生长。在第一天，细胞以2.5×10⁶/皿分裂入100mm皿，并在37℃/5％CO₂下培养过夜。在第二天，细胞由编码嵌合体受体、萤光素酶报导基因的质粒DNA、和β-gal瞬时转染。对于每100mm皿，15μg萤光素酶报导子(PG5E1b)DNA、15μgGa14-PPAR嵌合体受体DNA、和1.5μgβ-gal质粒DNA，与1.4ml opti-MEM在管中混合。将28μl的LipoFectamine-2000试剂加入管中的1.4ml opti-MEM中，并在室温下培养5min。稀释的Lipofectamine-2000试剂与DNA混合物结合，并在室温下培养20min。在将新鲜培养基加入细胞的每个100mm皿中之后，将2.8ml Lipofectamine2000-DNA混合物滴加到含有14ml培养基的100mm皿中，并在37℃下培养过夜。在第三天，细胞胰经蛋白酶化离开100mm皿，并在96孔板上再平皿培养。细胞以2.5×10⁴细胞/孔在150μl培养基中平皿培养，并加入50μl由培养基稀释的化合物。加入的对照试剂和测试化合物的浓度为50μM-50pM。在加入化合物之后，将板在37℃培养24小时。随后将细胞用100μl PBS洗涤一次，溶解，并加工以使用来自Tropix的双光路萤光素酶试剂盒，根据制造商的介绍，在EG&G Bethold MicroLumat LB96P光度计上测量萤光素酶和β-gal活性。Hep G2-hβEC₅₀数值(“EC₅₀β”)和Hep G2-hαEC₅₀数值(“EC₅₀α”)使用GraphPad Prism^TM程序获得。EC₅₀是在PPAR介导的翻译响应达到其最大响应的一半时的浓度。

血糖水平：

实施例1

选择十二头泌乳中的母牛以研究2种PPARα激动剂-化合物“X”和化合物“Y”的药物代谢动力学和药效学性能。两种化合物由IV和SC途径给药，如在下表中所示。

治疗	剂量	母牛No.
			T1化合物“X”T2化合物“X”T3化合物“Y”T4化合物“Y”	0.5mg/kg IV0.5mg/kg SC0.5mg/kg IV0.5mg/kg SC	3333

所有动物在化合物给药之前一天、和15分钟之前抽血。从在化合物给药之后5和10分钟通过IV治疗的动物收集血样。血样从所有的动物在化合物给药之后0.5、1、2、4、6、24、30、48、54、和72小时收集。使用Dade Behring Dimension RXL血清化学分析仪分析样品的葡萄糖浓度。由两种化合物的治疗，不管其给药途径，相对于基线值均引起葡萄糖的增加(参见图1)。也可以使用测试葡萄糖水平的其它市售的标准设备。

化合物X是具有如下结构的2-甲基-5-(4’-甲基-联苯-4-基氨磺酰基)-苯甲酸，化合物Y是具有如下结构的3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苄基酯：

实施例2

选择以低淀粉/高脂肪食物喂养的十头泌乳中的母牛，以研究给药对葡萄糖循环水平的影响。动物在给药之前用低淀粉/高脂肪食物喂养一周，并在整个研究中保持相同的饮食。

治疗	剂量	母牛No.
			T1盐水T2化合物A	3.0mL SC0.5mg/kg SC	55

所有的动物在化合物给药之前5分钟抽血。血样从所有的动物在化合物给药之后2、4、6、8、24、32、和48小时收集。在此实施例中，化合物A是PPAR α激动剂(3S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯。

使用Olympus AU640分析仪分析样品的葡萄糖浓度。相对于盐水对照，由化合物的治疗引起葡萄糖的瞬时增加。结果见图2。

血液中非酯化脂肪酸(NEFA)浓度和肝脏甘油三酯水平的变化的测定：

实施例1

通过比较实验室物种中体外受体亲和力测试与家畜中药物代谢动力学评价的结果，化合物在围产期中以预为有效的剂量水平给药一次或几次。NEFA水平通过标准的实验室方法测定，例如使用市售的WAKO NEFA试剂盒(Wako Chemical Co.，USA，Dallas；TX，994-75409)，而肝脏甘油三酯含量使用文献中描述的方法测定(J.K.Drackley，J.J.Veenhuizen，M.J.Richard和J.W.Young，J Dairy Sci，1991，74，4254)。

所有的动物从商业奶牛农场在预期的产仔日期之前大约三十天获得。将母牛在它们预期的产仔日期之前大约10-14天移入独立的舍房，并转换到TMR-Close-Up干燥饮食。研究中动物的登记在它们预期的产仔日期之前大约7天开始。将动物转移到“试验开始(on-test)”圈，称重并锁定每个AM入饲料支柱(stanchion)。在那时，施予适当剂量并获得适当的血样(参见下表)。

治疗	剂量(mg/kg)	治疗/动物	产前剂量(隔日＝eod-开始目标日-7)	产仔时的治疗	产后剂量(eod4剂量)
						T01载体对照	-	9	X	X
T02化合物Z	0.5	8	X	X
						T03化合物Z	0.5	11		X	X
T04化合物Z	0.5	9		X

在产仔后尽快(～30分钟)将母牛转移到活动畜栏仓，用于下一进度的挤奶(6:00hrs和19:00hrs)。对产后动物的治疗隔日给药直到第8天。产仔之前和之后的NEFA样品使用WAKO NEFA-C测试试剂盒(#994-75409)分析。产仔后肝脏活组织检查对所有母牛在产仔后第5、10和14大进行。将组织在冰上输送并在-70下冷冻贮存。在研究结束时，使用由Drackley，J.K.等人描述的方法(1991，J Dairy Sci(74)：4254-4264)分析样品的肝脏甘油三酯水平。与对照相比，由化合物“Z”(3S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯治疗的所有动物，从第1天起(产仔后)直到研究结束显示显著较低的血清NEFA水平，T02在第8天例外。与安慰剂相比，在所有的测量时间点(产仔后5、10和14天)，所有的治疗方案显著降低肝脏甘油三酯的水平(参见图3和4)。

实施例2

选择以低淀粉/高脂肪食物喂养的十一头泌乳的母牛，以研究化合物“A”给药对血清NEF循环水平的影响。动物在给药之前由低淀粉/高脂肪食物喂养一周，并在整个研究中保持相同的饮食。

治疗	剂量	奶牛No.
			T1盐水T2化合物“A”	3.0mL    SC0.5mg/kg SC	65

所有的动物在化合物给药之前5分钟抽血。血样从所有动物在化合物给药之后11、24、35、48、59、72、83、96、107、120、131、和144小时收集。在此实施例中，化合物A是具有以下所示结构的PPARα/β激动剂-{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基硫烷基]-苯氧基}-乙酸。

使用WAKO NEFA-C试剂盒分析样品的NEFA。由化合物的治疗引起循环血清NEFA数值相对于治疗前数值和相对于盐水对照的降低。结果见图5。

酮体

血清中的酮体水平可以由本领域技术人员公知的标准方法测量，例如通过使用为此目的而市售的试剂盒，包括定购号310-A的SigmaBHBA试剂盒。

视为“高于正常”或“过度”的NEFA、甘油三酯和酮体的水平是：血清中NEFA＞800μmol/L。

肝脏组织中甘油三酯＞10％w/w。

血清中酮体＞1.2μmol/L。

成年家畜中的血糖水平正常数值是3.3-3.9-4.4mmol/1(范围和平均水平)，其等于59-70-79mg/dl或mg/100ml。对于反刍动物，“降低的”、或“低于典型的”血糖水平表示低于正常数值。

奶含量：

化验奶蛋白质、脂肪、或乳糖含量的机器是市售的(MilkoScanTM50，MilkoScanTM 4000，MilkoScanTM FT 6000，购白Foss Group)。

化验体细胞含量的机器也是市售的(Fossomatic TM FC，FossomaticTM Minor，购自Foss Group)。

一百二十四头妊娠、非泌乳Holstein母牛分配成两个治疗组(安慰剂和化合物(大约0.5mg/kg)。在此实施例中，化合物是(3S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯。使动物产仔，在产仔当天和在产仔后第五天由皮下注射进行治疗。随后六十天记录疾病状况和每日奶生产。治疗的母牛中平均日产奶量从41.8kg/天增加到43.2kg/天(p＝0.052)。结果见图6。

用于本发明的化合物可以单独、或与本发明的一种或多种其它化合物结合、或与一种或多种其它药物结合(或作为其任何组合)而给药。

例如，本发明的化合物也可以与选自以下的一种或多种生物活性化合物或试剂混合：镇静药、镇痛药、抗炎药、回苏药、抗菌药、抗痢疾药、抗内毒素、抗真菌药、呼吸兴奋药、皮质类固醇、利尿剂、杀寄生虫药、电解质制剂和营养补充物、生长促进剂、激素、和代谢病治疗剂，从而得到更广谱的兽医或农业应用。

以下为合适的活性化合物或试剂的例子：

瘤胃淀粉酶和/或葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；

镇静药：α肾上腺素能激动剂，如甲苯噻嗪；

镇痛药和抗炎药：利多卡因、普鲁止因、氟胺烟酸、氧四环素、酮洛芬、美洛昔康和卡洛芬；

回苏药：依他茶碱、多沙普仑、二丙诺啡、东莨菪碱、酮洛芬、美洛昔康、哌替啶、甲苯噻嗪和布托啡诺；

抗菌药：氯四环素、泰乐菌素、阿莫西林、氨苄西林、Aproamycin、头孢喹咪、头孢氨苄、克拉维酸、氟苯尼考、达氟沙星、恩氟沙星、马波沙星、新霉素B、普鲁卡因青霉素、普鲁卡因苄青霉素、苄星青霉素、周效磺胺、甲氧苄氨嘧啶、磺胺二甲嘧啶、巴喹普林、链霉素、二氢链霉素、磺胺甲氧嗪、sulphamethoxypuridazine、氧四环素、氟胺烟酸、替米考星、邻氯青霉素、ethyromycin、新霉素、乙氧萘青霉素、金霉素、lineomycin、头孢哌酮、头孢烟酰、土霉素、formosulphathiazole、磺胺嘧啶和锌；

抗痢疾药：东莨菪碱、安乃近、木炭、绿坡缕石、高岭土、Isphaghulahusk；

抗内毒素：氟胺烟酸、酮洛芬；

抗真菌药：恩康唑、纳他霉素；

呼吸兴奋药：氟苯尼考；

皮质类固醇：地塞米松、倍他米松；

利尿剂：呋塞米；

杀寄生虫药：双甲脒、溴氰菊酯、莫西菌素、多拉菌素、α氯氰菊酯、氰戊菊酯、依普菌素、氯菊酯、伊维菌素、阿维菌素、阿苯达唑亚砜、左旋咪唑、非班太尔、三氯苯达唑、芬苯达唑、阿苯达唑、萘托比胺、oxfenazole、羟氯扎胺、硝羟碘苄腈、莫仑太尔；

电解质制剂和营养补充物：右旋糖、乳糖、丙二醇、乳清、葡萄糖、甘氨酸、钙、钴、铜、碘、铁、镁、锰、磷、硒、锌、生物素、维生素B₁₂、维生素E、和其它维生素；

生长促进剂：莫能星、黄霉素、班贝霉素、盐霉素、泰乐菌素；

激素：绒促性素、血清促性能、阿托品、褪黑激素、缩宫素、地诺前列素、氯前列醇、依替前列通、鲁前列醇、布舍瑞林、雌二醇、黄体酮、和牛生长激素；

代谢病治疗剂：葡萄糖酸钙、硼葡萄糖酸钙、丙二醇、硫酸镁。

本发明的化合物也可以与选自以下的一种或多种生物活性化合物或试剂混合：如咪多卡之类的抗原虫药、如二甲基硅油和泊洛沙林之类的气胀药物、和如乳酸杆菌和链球菌之类的益生菌。

可以与用于本发明的化合物混合的其它化合物包括，瘤胃保护的胆碱；DCAD；氨基酸，例如谷氨酰胺、赖氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、门冬氨酸；益生菌，例如丙酸菌属、太古霉素A2；酵母；糖皮质激素；葡萄糖前体，例如胰高血糖素、丙二醇、丙酸、丙基酯、丙基醇、乳糖、甘油、丙酮酸酯(盐)；植物油，例如红花油；鱼油；不饱和脂肪酸，例如CLA；藻提取物(以增加Ω脂肪酸)；植物甾醇，例如麦角固醇；α-酮异己酸；维生素D；钙和镁盐；各种商标的治疗剂：Reassure、Rally、MEGALAC、Fermenten、Rumensin crc bolus；和各种抗炎剂：泼尼松龙；抗生素离子载体，例如尼日利亚菌素、替曲那新；抗生素：头孢唑啉钠和甲硝哒唑。

作为本发明的优选特征，α淀粉酶和α葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖，可以与根据本发明使用的PPAR激动剂，优选PPARα激动剂结合。

通常，它们作为与一种或多种药学可接受的赋形剂结合的制剂给药。术语“赋形剂”在此用于描述除本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上依赖于以下因素，如特定的给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型的本质。

适于输送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法，对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的组合物和它们的制备方法可以在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，19版(Mack PublishingCompany，1995)中找到。

关于它们在反刍动物中的用途，化合物可以单独给药或以对预计的特定用途适当的制剂给药。

本发明的化合物可以口服给药。口服给药可包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可采用口腔或舌下给药，由此使化合物直接从嘴进入血流。

适于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有微粒的胶囊、液体、或粉剂、锭剂(包括填充液体的)、咀嚼剂、多-和纳米-微粒、凝胶剂、固体溶液、脂质体、膜(包括粘膜粘附剂)、胚珠、喷雾剂和液体制剂。

液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可以用作软或硬胶囊中的填料，并且典型地包括载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或合适的油)、和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配制剂也可以由固体的重组，例如从囊剂制备。

本发明的化合物也可用于快速溶解、快速崩解剂型，例如在ExpertOpinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，Liang和Chen(2001)中描述的那些。

对于片剂剂型，依赖于剂量，药物可构成剂型的1wt％-80wt％，更典型地，剂型的5wt％-60wt％。除药物以外，片剂通常包含崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化的淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂将构成剂型的1wt％-25wt％，优选5wt％-20wt％。

粘结剂通常用于向片剂制剂赋予粘结性质。合适的粘结剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可包含稀释剂，如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二碱式磷酸氢钙二水合物。

片剂也可任选地包括如十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80之类的表面活性剂、和例如二氧化硅和滑石之类的助流剂。当存在时，表面活性剂可构成片剂的0.2wt％-5wt％，而助流剂可构成片剂的0.2wt％-1wt％。

片剂也通常含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常构成片剂的0.25wt％-10wt％，优选0.5wt％-3wt％。

其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、增香剂、防腐剂和遮味剂。

例示性的片剂包含多达约80％药物、约10wt％-约90wt％粘结剂、约0wt％-约85wt％稀释剂、约2wt％-约10wt％崩解剂、和约0.25wt％-约10wt％润滑剂。

片剂共混物也可以直接或由辊筒压制以形成片剂。片剂共混物或共混物的一部分可在压片之前为湿的、干的、或熔体-成粒的、熔体凝结的、或挤出的。最终的制剂可包括一个或多个层，并可以是包衣或未包衣的；它甚至可以是包胶的。

片剂的制剂在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，H.Lieberman和L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中讨论。

用于口服给药的固体制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。

用于本发明目的的合适的改良释放制剂，在美国专利第6,106,864号中描述。其它合适的释放技术的详细情况，例如高能量分散体和渗透和包衣颗粒，可以在Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。

本发明的化合物也可以直接施用到血流、施用到肌肉、或施用到内脏器官。用于胃肠外给药的合适方式包括大丸剂、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘膜内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。也可以使用耳植入物。胃肠外给药的合适器具包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。

胃肠外制剂典型地是水溶液，其含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH 3-9)，但对于一些应用，它们可能更适合配制为无菌非水溶液，或配制为干燥形式以与无菌无热原水之类的合适载体结合使用。

胃肠外制剂在无菌条件下，例如通过冷冻干燥制备，这可容易地使用本领域技术人员公知的标准制药技术完成。

可以通过使用适当的配制技术，如引入溶解度增强剂，增加PPAR激动剂在胃肠外溶液制备中的溶解度。

用于胃肠外给药的制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。因此本发明的化合物可以配制为固体、半固体、或触变液体，用于作为植入贮存所而给药，提供活性化合物的改良释放。此制剂的例子包括药物包衣的支架(stent)和PGLA微球。

本发明的化合物也可以局部给药到皮肤或粘膜，即皮肤或经皮给药。用于此目的的典型制剂包括灌药、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴剂、干胶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。也可以引入渗透增强剂——参见，例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin和Morgan(1999年10月)。浇泼的(pour-on)或点上的(spot-on)制剂也可以由如下方式制备：在可接受的液体载体中，如丁基二甘醇、液体石蜡或非挥发性酯，溶解活性成分，任选地加入挥发性组分，例如丙-2-醇。或者，浇泼的、点上的或喷雾制剂也可以由包胶制备，以在动物表面上留下活性剂的残余物。可注射的制剂可以采用无菌溶液的形式制备，该溶液可包含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。

局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声波导入术和微针或无针(如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射而输送。

用于局部给药的制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。

本发明的化合物也可以鼻内或由吸入给药，典型地采用干燥粉末的形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干燥共混物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂酰胆碱之类的磷脂混合)从干燥粉末吸入器，或作为气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(优选使用电液压动力学的雾化器以产生细雾)、或喷雾器(nebuliser)，采用或不采用合适的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可包括生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器、或喷雾器(nebuliser)含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液包括，例如乙醇、含水乙醇、或用于分散、溶解或延长释放活性物的合适的替代试剂、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酯、油酸、或低聚乳酸。

在以干燥粉末或悬浮制剂使用之前，将药物产物微粉化到适于吸入输送的尺寸(典型地小于5微米)。这可以由任何适当的粉碎方法实现，如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、形成纳米粒子的超临界流体加工、高压均化、或喷雾干燥。

胶囊(例如从明胶或HPMC制备)、发泡剂和用于吸入器或吹入器的药筒，可以配制以包含本发明的化合物、乳糖或淀粉之类的合适粉末基料、和1-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁之类的性能改进剂的混合物。乳糖可以是无水或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

用于雾化器使用电液压动力学以产生细雾的合适溶液制剂，每次开动可含有1μg-20mg本发明的化合物，且开动体积可以为1μl-100μl。典型的制剂可包括通式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。

薄荷醇和左薄荷脑之类的合适香料、或糖精或糖精钠之类的增甜剂，可以加入希望用于吸入/鼻内给药的本发明的制剂中。

吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-共羟乙酸(PGLA)，配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。

在干燥粉末吸入剂和气溶胶的情况下，剂量单位通过提供计量数量的阀确定。根据本发明的单位典型地设置为以含有1-1000μg通式(I)的化合物的测量剂量或“泡”给药。每日总剂量典型地为100μg-100mg，它们可以采用单一剂量或，更通常作为分开剂量在一整天中给药。

本发明的化合物可以直肠或阴道给药，例如以栓剂、阴道栓剂、或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基料，但如适当，可以使用各种替代物。如适当，硅橡胶类的阴道内器具可以使用。

用于直肠/阴道给药的制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按序释放。

本发明的化合物也可以直接给药到眼睛或耳朵，典型地采用在等渗的、pH-调节的、无菌盐水中的微粉化悬浮或溶液的滴剂形式。适于眼睛和耳朵给药的其它制剂包括软膏、生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解(如硅酮)的植入物、干胶片、晶体和颗粒或囊状体系，例如niosome或脂质体。例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸之类的聚合物、例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素之类的纤维素聚合物、或例如结冷胶(gelan gum)的杂多糖聚合物，可以与苯甲烃铵之类的防腐剂一起引入。此制剂也可以由离子电渗疗法输送。

用于眼睛/耳朵给药的制剂可以配制为立即和/或改良释放的。改良释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向、或按序释放。

本发明的化合物可以与溶解性大分子物质，如环糊精及其合适衍生物或含聚乙二醇的聚合物结合，以改进其用于任何上述给药模式的溶解度、溶解速率、遮味性、生物利用度和/或稳定性。

例如药物-环糊精复合物，被发现通常用于大多数剂型和给药途径。包埋和非包埋复合物均可使用。作为与药物直接络合的替代，环糊精可以用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最通常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可以在国际专利申请WO91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。

可接受的液体载体包括例如芝麻油之类的植物油、如三醋精之类的甘油酯、如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物之类的酯、以及如吡咯烷-2-酮和甘油甲缩醛之类的有机溶剂。通过在液体载体中溶解或悬浮活性成分制备制剂，使得最终制剂包含0.01-10wt％的活性成分。

这样的制剂采用常规方式根据标准兽医实践制备。

依赖于待治疗的宿主动物的种类、感染的严重性和类型、和宿主的体重，这些制剂中包含的活性化合物的重量将变化。对于胃肠外、局部和口服给药，活性成分的典型剂量范围是0.05-5mg/kg动物体重。优选范围是0.01-1mg/kg。

作为替代，化合物可以由饮用水或饲料给予反刍动物，并且对于此目的，可以制备浓缩饲料添加剂或预混物用于与正常动物饲料或饮料混合。

由于可能需要施予活性化合物的组合，例如目的在于治疗特定的疾病或病况，在本发明的范围内还包括：两种或多种药物组合物中至少一种含有根据本发明的化合物，可方便地以适于组合物共给药的试剂盒的形式结合。

因此本发明的试剂盒包括两种或多种单独的药物组合物，至少一种组合物含有根据本发明的PPAR激动剂，和单独保持该组合物的装置，如容器、分开瓶、或分开箔袋。这样试剂盒的例子是用于片剂、胶囊等包装的惯用的起泡包装。

本发明的试剂盒特别适于以不同剂型给药，例如口服和胃肠外剂型，用于在不同的剂量间隔下给予单独的组合物，或用于互相滴定单独的组合物。为有助于一致性，试剂盒典型地包括给药指导并可以具有所谓的记忆辅助。

为对反刍动物给药，当然依赖于给药模式，本发明的化合物的每日总剂量典型地为0.05mg/kg-5mg/kg。例如，口服给药可要求0.05mg/kg-5mg/kg的每日总剂量，而静脉内剂量可仅要求0.01mg/kg-1mg/kg。每日总剂量可以以单一或分开剂量给药。兽医能够容易地根据年龄、重量和需求确定用于单个反刍动物的剂量。

制剂实施例

在以下的制剂中，“活性成分”表示用于本发明的化合物。

制剂1：用于胃肠外给药的溶液

活性成分的溶液制备如下：

成分	量(mg/5ml)
		活性成分氢氧化钾磷酸二氢钠磷酸氢钠对羟基苯甲酸甲酯水	1-7500.1-750-500-1000-40直到5ml

或

制剂1a：用于胃肠外给药的溶液

活性成分的溶液制备如下：

成分	量(mg/5ml)
		活性成分氢氧化钾氢氧化钠磷酸二氢钠磷酸氢钠PVP对羟基苯甲酸甲酯水	1-7500-750-750-500-1000-500-40直到5ml

制剂2：用于胃肠外给药的溶液

活性成分的溶液制备如下：

成分	量(mg/5ml)
		活性成分磷酸二氢钠磷酸氢钠对羟基苯甲酸甲酯水	1-7500-500-1000-40直到5ml

或

制剂3：用于胃肠外给药的溶液

活性成分的溶液制备如下：

成分	量(mg/5ml)
		活性成分羟丙基β-环糊精对羟基苯甲酸甲酯水	1-50010-40000-40直到5ml

制剂4：用于皮下给药的溶液

活性成分的溶液制备如下：

成分	量(mg/5ml)
		活性成分甘油甲缩醛	1-500100-10000

制剂5：明胶胶囊

使用如下物质制备硬明胶胶囊：

成分	量(mg/胶囊)
		活性成分淀粉，NF淀粉可流动粉末硅酮流体350厘沲	1-5000-10000-2500-45

制剂6：片剂-片剂制剂使用以下成分制备：

成分	量(mg/片)
		活性成分微晶纤维素发烟二氧化硅硬脂酸	0.25-500100-100010-10005-50

共混和压制组分以形成片剂。

或者，每个包含1-500mg活性成分的片剂制备如下：

制剂7：片剂

成分	量(mg/片)
		活性成分淀粉微晶纤维素聚乙烯基吡咯烷酮(作为10％水溶液)羧甲基纤维素钠硬脂酸镁滑石	1-50045-20035-1004-204.50.5-21-5

使活性成分、淀粉、和纤维素通过No.45目U.S.筛网并充分混合。将聚乙烯基吡咯烷酮的溶液与获得的粉末混合，然后令其通过No.14目U.S.筛网。将这样生产的颗粒在50-60℃下干燥，并通过No.18目U.S.筛网。随后将预先通过No.60 U.S.筛网的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，在混合之后将该颗粒在片剂机上压制以得到片剂。

每5ml剂量包含1-750mg活性成分的悬浮液制备如下：

制剂4：悬浮液

成分	量(mg/5ml)
		活性成分羟甲基纤维素钠糖浆苯甲酸溶液香料	1-750mg50mg1.25mg0.10mLq.v.

色料纯净水加至

q.v.5mL

使活性成分通过No.45目U.S.筛网并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形成调匀的糊剂。采用搅拌将以水稀释的苯甲酸溶液、香料、和色料加入。然后加入足够的水以产生所要求的体积。

附录A

此附录涉及如下文献的主题：2003年11月26日提交的美国临时专利申请第60/429506号和2004年6月10日公开的国际专利申请公开号WO04/048334。US60/429506的主题在本申请的在先申请中完全叙述。为简便起见，根据US60/429506和WO04/048334，通式(I)的化合物、由优选的子通式描述的化合物、列举优选化合物的例示性化合物，都引入本申请以供参考，并作为本发明的一部分。为避免疑问，来自60/429506的如下实施例是根据本发明适用的化合物：

实施例12-：(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸苄基酯

实施例1-12-：(3-{1-[(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-22-：(3-{1-[(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-32：(3-{1-[(4-氟-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-4：2-(3-{1-[(4-羟基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-5：2-{3-[1-(4-异丙基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例1-6：2-(3-{1-[(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-7：2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-8：2-(3-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-9：2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-10：2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-11：2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-12：2-[3-(1-环己基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸

实施例1-13：(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-14：(R)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-15：2-[3-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸

实施例1-16：2-甲基-2-[3-(1-苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸

实施例1-17：2-甲基-2-{3-[1-(3-苯基-丙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-18：2-甲基-2-[3-(1-间甲苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸

实施例1-19：2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-20：2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-21：2-[3-(1-苯甲酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸

实施例1-22：2-(3-{1-[(3-氟-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-23：2-(3-{1-[(3-氯-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-24：2-(3-{1-[(4-氯-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-25：2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-26：2-甲基-2-{3-[1-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-27：2-甲基-2-{3-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-28：2-(3-{1-[(4-乙氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-29：2-(3-{1-[(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-30：2-甲基-2-[3-(1-邻甲苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸

实施例1-31：2-甲基-2-[3-(1-对甲苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸

实施例1-32：2-(3-{1-[(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-33：2-甲基-2-(3-{1-[(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-34：2-(3-{1-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-35：2-甲基-2-(3-{1-[(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-36：2-甲基-2-(3-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-37：2-甲基-2-{3-[1-(哌啶-1-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-38：2-甲基-2-{3-[1-(吗啉-4基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-39：2-甲基-2-{3-[1-(哌嗪-1-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-40：2-(3-{1-[(1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-41：2-{3-[1-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例1-42：2-(3-{1-[(2-羟基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-43：2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-44：2-(3-{1-[(4-乙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-45：2-(3-{1-[(4-异丁基-苯甲酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-46：2-(3-{1-[(4-异丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-47：2-甲基-2-{3-[1-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-48：(S)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-49：(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-50：(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-51：(R)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-52：(S)-2-(3-{1-[(4-环己基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-53：(S)-2-(3-{1-[(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-54：(S)-2-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例1-55：(S)-2-甲基-2-{3-[1-(萘-2-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基)-丙酸

实施例1-56：(S)-2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-57：(S)-2-甲基-2-{3-[1-(萘-1-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-58：(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-59：2-(4-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-60：2-甲基-2-(4-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例1-61：2-{4-[1-(4-异丙基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例1-62：2-甲基-2-{4-[1-(吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例1-63：2-(4-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例1-64：(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸

实施例2：2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例2-1：2-(3-{1-[2-(4-异丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例2-2：2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例2-3：(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例2-4：(R)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例2-5：(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例2-6：(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例2-7：2.(3-(1-[(3-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基)-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例2-8：2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例2-9：2-甲基-2-[3-(1-间甲苯氧基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸

实施例2-10：2-甲基-2-(3-{1-[(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例2-11：(S)-2-(3-{1-[(3-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例3：2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

实施例3-1：2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例3-2：2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例4：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苯基酯

实施例4-1：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸3-异丙基-苯基酯

实施例4-2：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-叔丁基-苯基酯

实施例4-3：(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苯基酯

实施例4-4：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苯基酯

实施例5：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苄基酯

实施例5-1：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例5-2：(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苄基酯

实施例5-3：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苄基酯

实施例5-4：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-环己基-苄基酯

实施例5-5：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-乙基-苄基酯

实施例5-6：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲基-苄基酯

实施例5-7：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲氧基-苄基酯

实施例5-8：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸苄基酯

实施例5-9：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-氟-苄基酯

实施例5-10：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-氟-3-三氟甲基-苄基酯

实施例5-11：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸3-氟-4-三氟甲基-苄基酯

实施例5-12：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸3-三氟甲氧基-苄基酯

实施例6：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苄基酯

实施例6-1：(3S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例6-2：3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸4-环丙基苄基酯

实施例7：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸甲基酯

实施例7-1：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙基酯

实施例7-2：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸异丙基酯

实施例7-3：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸乙基酯

实施例7-4：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸异丁基酯

实施例7-5：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸环己基甲基酯

实施例8：2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例8-1：2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例8-2：2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例8-3：(S)-2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸

实施例8-4：(S)-2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例8-5：(S)-2-{3-[1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例8-6：2-{3-[1-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

实施例9：(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例9-1：(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-2：(S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-3：2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-4：(S)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例9-5：3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例9-6：2-甲基-5-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-7：5-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸

实施例9-8：2-甲基-5-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-9：2-甲基-5-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-10：5-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸

实施例9-11：2-甲基-5-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-12：5-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸

实施例9-13：3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苄基酯

实施例9-14：(R)-2-甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯甲酸

实施例9-1 5：(S)-2-甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯甲酸

实施例9-16：(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸2-(4-三氟甲基苯基)-乙基酯

实施例9-17：2-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯甲酸

实施例9-1 8：2-甲基-4-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-19：2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-20：2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-21：3-(4-羧基-3-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例9-22：4-[1-(4-异丙基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-2-甲基-苯甲酸

实施例9-23：4-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸

实施例9-24：4-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸

实施例9-25：3-(4-羧基-3-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-异丙基-苄基酯

实施例9-26：2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-27：4-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸

实施例9-28：来自L酒石酸的2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸异构体。

实施例9-29：来自D酒石酸的2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸异构体

实施例9-30：2-氟-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸

实施例9-31：3-(3-羧基-4-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例10：{3-[4-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-1-基}-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-5-基]-甲酮

实施例11：(S)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-

实施例11-1：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例11-2：(R)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例11-3：(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例11-4、11-5和11-6使用实施例11和11-1中描述的类似方法制备。

实施例11-4：2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸

实施例11-5：3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例11-6：(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯和(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯

实施例12：(S)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸

实施例12-2：(R)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸

实施例12-3：(R)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例12-4：(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸

实施例12-5：3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸4-

实施例13C：，C，C-三氟-N-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺

实施例13-13-：[3-(羧基甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸4-三氟甲基-苄基酯

实施例13-2：(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基氨基)-乙酸。

附录B

本发明的优选方面是以下公开的通式或结构的PPAR激动剂的用途。附录B中公开的化合物的制备方法可以参考相关出版物，其在此引入作为参考。

本发明的合适化合物包括US20040053979A1的权利要求1的主题并引入实施例1-72。

本发明的合适化合物包括WO2004020420A1的权利要求1的主题并引入实施例1-140。

本发明的合适化合物包括US2004006116A1的权利要求1的主题并引入实施例1-24。

本发明的合适化合物包括FR2841900A1的权利要求1的主题并引入实施例26-31。

本发明的合适化合物包括FR2841784A1的权利要求1的主题并引入实施例29-34。

本发明的合适化合物包括WO2004000790A1的权利要求1的主题并引入实施例1-15。

本发明的合适化合物包括WO2004000789A1的权利要求1的主题并引入实施例1-138。

本发明的合适化合物包括WO2004000295A1的权利要求1的主题并引入实施例1-30。

本发明的合适化合物包括WO2004000294A1的权利要求1的主题并引入实施例1-14。

本发明的合适化合物包括WO2003099821A1的权利要求1的主题并引入实施例1-73。

本发明的合适化合物包括WO2003099793A1的权利要求1的主题并引入实施例1-379。

本发明的合适化合物包括US6653334B1的权利要求1的主题并引入实施例1-185。

本发明的合适化合物包括WO2003084916A2的权利要求1的主题并引入实施例1-134。

本发明的合适化合物包括US2003181494A1的权利要求1的主题并引入实施例1-10。

本发明的合适化合物包括WO2003074052A1的权利要求1的主题并引入实施例1-7。

本发明的合适化合物包括WO2003074051A1的权利要求1的主题并引入实施例1-25。

本发明的合适化合物包括WO2003074050A1的权利要求1的主题并引入实施例1-33。

本发明的合适化合物包括WO2003072102A1的权利要求1的主题并引入实施例1-133。

本发明的合适化合物包括WO2003072100A1的权利要求1的主题并引入实施例1-206。

本发明的合适化合物包括WO2003072099A1的权利要求1的主题并引入实施例1-16。

本发明的合适化合物包括US2003158232A1的权利要求1的主题并引入实施例1-71。

本发明的合适化合物包括WO2003059875A2的权利要求1的主题并引入实施例1-26。

本发明的合适化合物包括WO2003053976A1的权利要求1的主题并引入实施例1-5。

本发明的合适化合物包括WO2003053974A1的权利要求1的主题并引入实施例1-19。

本发明的合适化合物包括WO2003051826A1的权利要求1的主题并引入实施例1-3。

本发明的合适化合物包括WO2003051822A1的权利要求1的主题并引入实施例1-2。

本发明的合适化合物包括WO2003051821A1的权利要求1的主题并引入实施例1-2。

本发明的合适化合物包括WO2003048130A2的权利要求1的主题并引入实施例1-221。

本发明的合适化合物包括WO2003048116A2的权利要求1的主题并引入实施例1-52。

本发明的合适化合物包括WO2003048108A2的权利要求1的主题并引入实施例1-48。

本发明的合适化合物包括WO2003043997A1的权利要求1的主题并引入实施例1-15。

本发明的合适化合物包括WO2003043985A1的权利要求1的主题并引入实施例1-7。

本发明的合适化合物包括WO2003033481A1的权利要求1的主题并引入实施例1-72。

本发明的合适化合物包括WO2003020269A1的权利要求1的主题并引入实施例1-46。

本发明的合适化合物包括WO2003006022A1的权利要求1的主题并引入实施例1-3。

本发明的合适化合物包括WO2003004458A1的权利要求1的主题并引入实施例1-90。

本发明的合适化合物包括WO2002100813A2的权利要求1的主题并引入实施例1-379。

本发明的合适化合物包括WO2002100403A1的权利要求1的主题并引入实施例1-758。

本发明的合适化合物包括WO2002096895A1的权利要求1的主题并引入实施例1-4，且特别是实施例2，2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-5-[4-乙基苯基]噻唑-2-基羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸和实施例4，2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-5-[4-氟苯基]噻唑-2-基羰基)氨基]甲基}-苯氧基]丙酸。

本发明的合适化合物包括WO2002096894A1的权利要求1的主题并引入实施例1-8，且特别是实施例2和4。

本发明的合适化合物包括WO2002096358A2的权利要求1的主题并引入实施例1-62。

本发明的合适化合物包括WO2002096357A2的权利要求1的主题并引入实施例1-15。

本发明的合适化合物包括US2002173663A1的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2002092084A1的权利要求1的主题并引入实施例1-8。

本发明的合适化合物包括WO2002081454A1的权利要求1的主题并引入实施例1-49。

本发明的合适化合物包括WO2002076177A2的权利要求1的主题并引入实施例1-15。

本发明的合适化合物包括US6444816B1的权利要求1的主题并引入实施例1-20。

本发明的合适化合物包括US6440961B1的权利要求1的主题并引入实施例1-34。

本发明的合适化合物包括WO2002064094A2的权利要求1的主题并引入实施例1-33。

本发明的合适化合物包括WO2002062798A2的权利要求1的主题并引入实施例1-50。

本发明的合适化合物包括WO2002062774A1的权利要求1的主题并引入实施例1-57。

本发明的合适化合物包括US20020103242A1的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2002059098A1的权利要求1的主题并引入实施例14-123。

本发明的合适化合物包括WO2002050047A1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO2002046174A1的权利要求1的主题并引入实施例1-20。

本发明的合适化合物包括WO2002038553A2的权利要求1的主题并引入实施例1-157。

本发明的合适化合物包括WO2002030914A1的权利要求1的主题并引入实施例1-9。

本发明的合适化合物包括US6369067B1的权利要求1的主题并引入实施例1-30。

本发明的合适化合物包括WO2002026729A2的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2002018355A1的权利要求1的主题并引入实施例1-63。

本发明的合适化合物包括WO2002016332A1的权利要求1的主题并引入实施例1-72。

本发明的合适化合物包括WO2002016331A1的权利要求1的主题并引入实施例1-147。

本发明的合适化合物包括US2002002200A1的权利要求1的主题并引入实施例1-2。

本发明的合适化合物包括WO2001087862A2的权利要求1的主题并引入实施例1-132。

本发明的合适化合物包括WO2001079150A1的权利要求1的主题并引入实施例1-6。

本发明的合适化合物包括WO2001055086A1的权利要求1的主题并引入实施例1-25。

本发明的合适化合物包括WO2001055085A1的权利要求1的主题并引入实施例1-155。

本发明的合适化合物包括WO2001040207A1的权利要求1的主题并引入实施例1-57。

本发明的合适化合物包括WO2001025226A1的权利要求1的主题和实施例32。

本发明的合适化合物包括WO2001016120A1的权利要求1的主题并引入实施例1-74。

本发明的合适化合物包括WO2000078313A1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO2000078312A1的权利要求1的主题并引入实施例1-10。

本发明的合适化合物包括WO2000066572A1的权利要求1的主题并引入实施例1-77。

本发明的合适化合物包括EP1044966A1的权利要求1的主题并引入实施例1-21。

本发明的合适化合物包括WO2000023407A2的权利要求1的主题并引入实施例1-5，且特别是实施例5，2-(4-(2-(1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基)乙基苯基硫代)-2-甲基丙酸。

本发明的合适化合物包括US6054453A的权利要求1的主题并引入实施例1-23。

本发明的合适化合物包括WO2000008002A1的权利要求1的主题并引入实施例1-80。

本发明的合适化合物包括WO9958510A1的权利要求1的主题并引入实施例1-150。

本发明的合适化合物包括WO9938850A1的权利要求1的主题并引入实施例1-38。

本发明的合适化合物包括WO9919313A1的权利要求1的主题并引入实施例1-23。

本发明的合适化合物包括WO9908501A2的权利要求1的主题并引入实施例1-64。

本发明的合适化合物包括WO2004005233A1的权利要求1的主题并引入实施例1-42。

本发明的合适化合物包括WO2004000785A2的权利要求1的主题并引入实施例1-107。

本发明的合适化合物包括WO2003074495A1的权利要求1的主题并引入实施例1-144。

本发明的合适化合物包括WO2002096893A1的权利要求1的化合物：2-甲基-2-[4-{[(4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]噻唑-5-基-羰基)氨基]甲基}苯氧基]丙酸。

本发明的合适化合物包括WO2003011819A1的权利要求1的主题并引入实施例1-81。

本发明的合适化合物包括WO2002062799A1的权利要求1的主题并引入实施例1-20。

本发明的合适化合物包括WO2002060434A2的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2002060434A2的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括US2002055502A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO200226737A1的权利要求1的主题并引入实施例1-5。

本发明的合适化合物包括WO200160807A1的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO200063190A1的权利要求1的主题并引入实施例1-2。

本发明的合适化合物包括WO200063209A1的权利要求1的主题并引入实施例1-4。

本发明的合适化合物包括WO200064888A1的权利要求1的主题并引入实施例1-59。

本发明的合适化合物包括US6130214A的权利要求1的主题并引入实施例1-34。

本发明的合适化合物包括FR2781222A1的权利要求1的主题并引入实施例1-81。

本发明的合适化合物包括WO9932465A1的权利要求1的主题并引入实施例1-75。

本发明的合适化合物包括WO9916758A1的权利要求1的主题并引入实施例1-34。

本发明的合适化合物包括WO2004024726A1的权利要求1的主题并引入实施例1-72。

本发明的合适化合物包括WO2004020408A1的权利要求1的主题并引入实施例1-189。

本发明的合适化合物包括WO2004005266A1的权利要求1的主题并引入实施例1-26。

本发明的合适化合物包括WO2004000762A2的权利要求1的主题并引入实施例1-58。

本发明的合适化合物包括WO2004000315A1的权利要求1的主题并引入实施例1-114。

本发明的合适化合物包括WO2003066581A1的权利要求1的主题并引入实施例1-68。

本发明的合适化合物包括WO2003043998A1的权利要求1的主题并引入实施例1-21。

本发明的合适化合物包括WO2003033453A1的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2003018553A1的权利要求1的主题并引入实施例1-127。

本发明的合适化合物包括US06028088的权利要求1的主题并引入化合物3。

本发明的合适化合物包括US20040192688A1的权利要求1的主题并引入实施例1-53。

本发明的合适化合物包括US20040209936A1的权利要求1的主题并引入实施例1-207。

本发明的合适化合物包括US20040224995A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US20040248951A1的权利要求1的主题并引入实施例1-20。

本发明的合适化合物包括US20040259950A1的权利要求1的主题并引入实施例1-42。

本发明的合适化合物包括WO00004011A1的权利要求1的主题并引入实施例1-81。

本发明的合适化合物包括WO00023415A1的权利要求1的主题并引入实施例1-16。

本发明的合适化合物包括WO00023416A1的权利要求1的主题并引入实施例1-13。

本发明的合适化合物包括WO00023417A1的权利要求1的主题并引入实施例1-11。

本发明的合适化合物包括WO00023425A1的权利要求1的主题并引入实施例1-6。

本发明的合适化合物包括WO00023445A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO00023451A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO00027832A2的权利要求1的主题并引入实施例1-36。

本发明的合适化合物包括WO00039113A1的权利要求1的主题并引入实施例35-89。

本发明的合适化合物包括WO00050414A1的权利要求1的主题并引入实施例1-35。

本发明的合适化合物包括WO00053601A1的权利要求1的主题并引入实施例1-9。

本发明的合适化合物包括WO00055118A1的权利要求1的主题并引入实施例1-7。

本发明的合适化合物包括WO00063153A1的权利要求1的主题并引入实施例1-61。

本发明的合适化合物包括WO00063161A1的权利要求1的主题并引入化合物1-8。

本发明的合适化合物包括WO00063190A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO00063196A1的权利要求1的主题并引入实施例1-5。

本发明的合适化合物包括WO00063209A1的权利要求1的主题并引入实施例1-4。

本发明的合适化合物包括WO00078314A1的权利要求1的主题并引入实施例1-3。

本发明的合适化合物包括WO02053546A1的权利要求1的主题并引入实施例1-43。

本发明的合适化合物包括WO02062772A1的权利要求1的主题并引入实施例1-18。

本发明的合适化合物包括WO02064130A1的权利要求1的主题并引入实施例1-119。

本发明的合适化合物包括WO02064549A1的权利要求1的主题并引入实施例1-77。

本发明的合适化合物包括WO2002074291A2的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002080913A1的权利要求1的主题并引入实施例1-77。

本发明的合适化合物包括WO2002092590A1的权利要求1的主题并引入实施例1-174。

本发明的合适化合物包括WO02100836A2的权利要求1的主题并引入实施例31-32。

本发明的合适化合物包括WO03011807A1的权利要求1的主题并引入实施例1-37。

本发明的合适化合物包括WO03011814A1的权利要求1的主题并引入实施例1-8。

本发明的合适化合物包括WO03011834A1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO03024395A2的权利要求1的主题并引入实施例1-24。

本发明的合适化合物包括WO03033481A1的权利要求1的主题并引入实施例1-72。

本发明的合适化合物包括WO03035603A1的权利要求1的主题并引入实施例1-56。

本发明的合适化合物包括WO03066612A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO03074504A2的权利要求1的主题并引入实施例1-8。

本发明的合适化合物包括WO03078425A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO03080545A2的权利要求1的主题并引入实施例1-338。

本发明的合适化合物包括WO03080605A1的权利要求1的主题并引入实施例1-38。

本发明的合适化合物包括WO03084535A1的权利要求1的主题并引入在1-3页详细说明的实施例。

本发明的合适化合物包括WO03104208A1的权利要求1的主题并引入实施例1-1-4-15。

本发明的合适化合物包括WO2004005243A2的权利要求1的主题并引入实施例1-42。

本发明的合适化合物包括WO2004022533A1的权利要求1的主题并引入实施例1-7。

本发明的合适化合物包括WO2004024939A2的权利要求1的主题并引入实施例1-21。

本发明的合适化合物包括WO2004031116A1的权利要求1的主题并引入实施例1-14。

本发明的合适化合物包括WO2004031162A1的权利要求1的主题并引入实施例1-53。

本发明的合适化合物包括WO2004037213A2的权利要求1的主题并引入在52-60页详细说明的实施例。

本发明的合适化合物包括WO2004037248A2的权利要求1的主题并引入实施例1-91。

本发明的合适化合物包括WO2004037775A1的权利要求1的主题并引入实施例1-8。

本发明的合适化合物包括WO2004037776A2的权利要求1的主题并引入实施例1-41。

本发明的合适化合物包括WO2004037777A1的权利要求1的主题并引入实施例1-60。

本发明的合适化合物包括WO2004037778A1的权利要求1的主题并引入实施例1-60。

本发明的合适化合物包括WO2004037779A1的权利要求1的主题并引入实施例1-60。

本发明的合适化合物包括WO2004037829A1的权利要求1的主题并引入实施例1-6。

本发明的合适化合物包括WO2004041275A1的权利要求1的主题并引入实施例1-68。

本发明的合适化合物包括WO2004043951A1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO2004046091A2的权利要求1的主题并引入实施例1-37。

本发明的合适化合物包括WO2004048333A1的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2004048334A1的权利要求1的主题并引入实施例1-1-13-2。

本发明的合适化合物包括WO2004048338A1的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2004048351A2的权利要求1的主题并引入实施例1-7。

本发明的合适化合物包括WO2004052840A1的权利要求1的主题并引入实施例1-22。

本发明的合适化合物包括WO2004056740A1的权利要求1的主题并引入实施例1-42。

本发明的合适化合物包括WO2004056748A1的权利要求1的主题并引入实施例1-4。

本发明的合适化合物包括WO2004058251A1的权利要求1和权利要求2的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004060871A1的权利要求1的主题并引入实施例1-22。

本发明的合适化合物包括WO2004063148A1的权利要求1的主题并引入实施例1-176。

本发明的合适化合物包括WO2004063155A1的权利要求1的主题并引入实施例1-110。

本发明的合适化合物包括WO2004063165A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004063184A1的权利要求1的主题并引入实施例1-15。

本发明的合适化合物包括WO2004063190A1的权利要求1的主题并引入实施例1-73。

本发明的合适化合物包括WO2004066963A2的权利要求1的主题并引入实施例1-9。

本发明的合适化合物包括WO2004066964A2的权利要求1的主题并引入实施例1-168。

本发明的合适化合物包括WO2004071504A1的权利要求1的主题并引入实施例1-141。

本发明的合适化合物包括WO2004072022A1的权利要求1的主题并引入实施例1-53。

本发明的合适化合物包括WO2004073606A2的权利要求1的主题并引入实施例1-420。

本发明的合适化合物包括WO2004074284A1的权利要求1的主题并引入实施例1-43。

本发明的合适化合物包括WO2004075815A2的权利要求1的主题并引入实施例1-13。

本发明的合适化合物包括WO2004076401A1的权利要求1的主题并引入实施例1-15。

本发明的合适化合物包括WO2004076402A1的权利要求1的主题并引入实施例1-62。

本发明的合适化合物包括WO2004076426A1的权利要求1的主题并引入实施例1-50。

本发明的合适化合物包括WO2004076427A1的权利要求1的主题并引入实施例1-85。

本发明的合适化合物包括WO2004076428A1的权利要求1的主题并引入实施例1-91。

本发明的合适化合物包括WO2004076447A1的权利要求1的主题并引入实施例1-68。

本发明的合适化合物包括WO2004082621A2的权利要求1的主题并引入实施例1-29。

本发明的合适化合物包括WO2004092117A1的权利要求1的主题并引入实施例1-41。

本发明的合适化合物包括WO2004092130A2的权利要求1的主题并引入实施例1-41。

本发明的合适化合物包括WO2004092131A1的权利要求1的主题并引入实施例1-179。

本发明的合适化合物包括WO2004092145A1的权利要求1的主题并引入在53-162页详细说明的实施例。

本发明的合适化合物包括WO2004093879A1的权利要求1的主题并引入在37-46页详细说明的实施例。

本发明的合适化合物包括WO2004100945A1的权利要求1的主题并引入在5-7页详细说明的实施例。

本发明的合适化合物包括WO2004103997A1的权利要求1的主题并引入实施例1-14。

本发明的合适化合物包括WO2004108686A2的权利要求1的主题并引入实施例1-222。

本发明的合适化合物包括WO2004110983A2的权利要求1的主题并引入实施例1-267。

本发明的合适化合物包括WO2004110984A1的权利要求1的主题并引入实施例1-11。

本发明的合适化合物包括WO2004110985A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004113270A2的权利要求1的主题并引入实施例1-23。

本发明的合适化合物包括WO2004113276A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004113282A1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO2004113283A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004113284A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004113285A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004113331A1的权利要求1的主题并引入实施例1-28。

本发明的合适化合物包括WO2005000841A1的权利要求1的主题并引入实施例1-53。

本发明的合适化合物包括WO2005002524A2的权利要求1和权利要求2的主题。

本发明的合适化合物包括WO2003099766A1的权利要求1的主题并引入实施例1-14。

本发明的合适化合物包括WO2003091211A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括JP2003292439A2的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2003042194A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US2004198774A1的权利要求1的主题并引入实施例1。

本发明的合适化合物包括EP1424330A1的权利要求1的主题并引入实施例1-50。

本发明的合适化合物包括EP1452521A1的权利要求1的主题并引入实施例1-178。

本发明的合适化合物包括WO2003014073A1的权利要求1的主题并引入实施例1-5。

本发明的合适化合物包括WO2003004484A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括EP1405848A1的权利要求1的主题并引入实施例1-9。

本发明的合适化合物包括US2004102634A1的权利要求1的主题并引入实施例1-596。

本发明的合适化合物包括US2004214888A1的权利要求1的主题并引入实施例1-414。

本发明的合适化合物包括US2004138271A1的权利要求1的主题并引入实施例1-75。

本发明的合适化合物包括US2004116708A1的权利要求1的主题并引入实施例1-31。

本发明的合适化合物包括US2004063775A1的权利要求1的主题并引入实施例1-83。

本发明的合适化合物包括JP2002193948A2的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US2004138213A1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO2002046176A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括EP1348698A1的权利要求1的主题并引入实施例1-28。

本发明的合适化合物包括WO2002046146A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002044131A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002044130A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002044129A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002044127的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括JP2002080362A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US2003187068A1的权利要求1的主题并引入实施例1-127。

本发明的合适化合物包括EP1277469A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US2003109570A1的权利要求1的主题并引入实施例1-16。

本发明的合适化合物包括US2003212100A1的权利要求1的主题并引入实施例1-28。

本发明的合适化合物包括JP2001261612A2的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2001038325A1的权利要求1的主题并引入实施例1-346。

本发明的合适化合物包括US6734199B1的权利要求1的主题并引入实施例1-13。

本发明的合适化合物包括US6545026B1的权利要求1的主题并引入实施例1-4。

本发明的合适化合物包括US6730687B1的权利要求1的主题并引入实施例1-27。

本发明的合适化合物包括US6506797B1的权利要求1的主题并引入实施例1-197。

本发明的合适化合物包括US6821994B2的权利要求1的主题并引入实施例1-7。

本发明的合适化合物包括US6506757B1的权利要求1-10的主题。

本发明的合适化合物包括US2003032671A1的权利要求1的主题并引入实施例1-1-4-3。

本发明的合适化合物包括WO9911255A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括EP1216980A1的权利要求1-3的主题并引入实施例1-351。

本发明的合适化合物包括WO2005005421A1的权利要求1的主题并引入实施例1-6和7-1-7-15。

本发明的合适化合物包括US2005004187A1的权利要求1的主题并引入实施例1-35。

本发明的合适化合物包括WO2004089276A1的权利要求1的主题并引入在4-7页详细说明的实施例。

本发明的合适化合物包括US2004198814A1的权利要求1的主题并引入实施例1-232。

本发明的合适化合物包括WO2004074239A1的权利要求1的主题并引入实施例1-23。

本发明的合适化合物包括WO2004063166A1的权利要求1的主题并引入实施例1-163。

本发明的合适化合物包括US2004122069A1的权利要求1的主题并引入实施例1-68。

本发明的合适化合物包括WO2004048371A1的权利要求1的主题并引入实施例1-13。

本发明的合适化合物包括WO2004110419A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004103995A1的权利要求1的主题并引入实施例1-35，且特别是优选实施例，包括实施例20，2-乙基丙烷。

本发明的合适化合物包括WO2002030895A1的权利要求1的主题并引入实施例1-360。

本发明的合适化合物包括WO2002028821A2的权利要求1的主题并引入实施例1-360。

本发明的合适化合物包括WO2002050048A1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO2002040020A1的权利要求1的主题，且特别是化合物5-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮。

本发明的合适化合物包括WO2002028434A2的权利要求6的主题，且特别是化合物{2-甲基-4-三氟甲基苯基}噻唑-5-基甲基硫代]苯氧基}-乙酸。

本发明的合适化合物包括WO2002028433A2的权利要求6的主题，且特别是化合物{2-甲基-4-三氟甲基苯基}噻唑-5-基甲基硫代]苯氧基}-乙酸。

本发明的合适化合物包括WO2001017994A1的权利要求1的主题并引入实施例1-19。

本发明的合适化合物包括WO2001000603A1的权利要求1的主题并引入实施例1-89。

本发明的合适化合物包括WO9736579A1的权利要求3的主题。

本发明的合适化合物包括WO9731907A1的权利要求1的主题并引入实施例1-128。

本发明的合适化合物包括FR2849849A1的权利要求1的主题并引入实施例1-70。

本发明的合适化合物包括FR2845087A1的权利要求1的主题并引入实施例1-14。

本发明的合适化合物包括WO2004020409A1的权利要求1的主题并引入实施例1-24。

本发明的合适化合物包括WO2004019869A2的权利要求1的主题并引入实施例1-57。

本发明的合适化合物包括WO2004010992A1的权利要求1的主题并引入实施例1-9。

本发明的合适化合物包括WO2004010936A1的权利要求1的主题并引入实施例1-24。

本发明的合适化合物包括WO2004007468A1的权利要求1的主题并引入实施例1-57。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2000，22(10)：906，292538。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(3)：266，296200和296201。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(3)：267，296212，296213，296214，296216和296218。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(3)：241，330408，330413，330417，330419和330421。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2003，25(6)：523，337293，337294，337295，337296，337297，337298，337299，337300，337301，337302，337303和337304。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(8)：788，259635。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(9)：890，275437。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2201，23(6)：566，278306。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，1999，21(11)：1034，280303。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2000，22(4)：338，285561。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2000，22(5)：439，286461，286464，286465，286466，286467，286468和286469。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ调节剂：DrugData Report，2000，22(8)：709，289364，289365，289366和289367。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(6)：572，292314。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(2)：148，294059，294064和294065。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2002，24(2)：191，298465。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(8)：780，302204，302205，302208，302209 302210，302211，302212，302213，302214，302215和302216。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(8)：781，302217，302218，302219，302220，302221，302222，302223，302224和302225。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(8)：782，302323，302324，302325，302327，302328和302329。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(5)：436，302324。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(9)：888，303998和303999。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(9)：889，307374。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2001，23(11)：1077，308993，308994，308995，308996，308997，308993，308999和309000。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(2)：139，312257，312259，312260，312261，312262和312264。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2002，24(8)：759，322124。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(3)：240，314996。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2003，25(1)：93，317368。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(6)：530，318903，318906，318907，318909，318910，318911，318912和318913。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(8)：721，321286，321287，321288，321289，321290，321291，321292，321293和321294。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2002，24(10)：942，322638，322639，322640，322641和322642。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2002，24(10)：943，322643，322644，322645，322646，322648和322649。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：Drug Data Report，2002，24(9)：849，322744。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(9)：806，324518，345324，345325，345326和345327。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(11)：996，325428，325429，325430，325431，325432，325433，325434，325435和325437。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(11)：1045，325717，325718，325719，325720，325722，325724，325727和325728。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(11)：997，325956，325957，325959，325960，325961，325962，325963，325964和325966。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2002，24(11)：998，325970，325971，325972，325973，325975，325976，325978，325982和325984。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(3)：244，331410，331412，331415，331416，331418，331420，331423，331426，331429，331433和331436。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα、PPARγ和PPARδ激动剂：Drug Data Report，2003，25(3)：245，333187和333185。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(4)：344，333764，333765，333766，333767，333768，333769，333770，333771和333772。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(4)：345，334821，336820和336821。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(5)：433，3357 14。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(7)：623，339425，339426，339427和339428。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(9)：809，347878，347879，347880，347881，347882，347884，347885，347886和347887。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα和PPARγ激动剂：DrugData Report，2003，25(11)：995，354383，354384，354385，354386，354387，354388和354389。

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如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：J.Med.Chem.，46，No 17，3581-99，2003：化合物10。

如下参考文献中确定的化合物是PPARα激动剂：J.Pharmacology&Experimental Therapeutics，309，No 3，970-977，2004：NS-220。

本发明的合适化合物也包括如下参考文献中确定的化合物：Winegar D A，Role of peroxisome prolierator-activated receptors inatherosclerosis，Current Opinion in Cardiovascular，Pulmonary&RenalInvestigational Drugs，2000，Vol 2 No 3：235页，表1，特别是PPARα激动剂：Beclofibrate，Bezafibrate，Ciprofibrate，Clofibrate，Etofylline-clofibrate，Fenofibrate，Gemfibrozil，GW-9820，WY-14646 andGW-9578；and PPARγ agonists：Troglitazone，Pioglitazone，Rosiglitazone，GI-262570，Darglitazone，Isaglitazone，Englitazone，GW-7845，LY-3005 12，GW-1929，AD-5075和L-796449。

本发明的合适化合物也包括如下参考文献中确定的化合物：WilsonT，Brown P，Sternbach D，Henke B：The PPARs：from orphan receptors todrug discovery.Journal Med Chem(2000)43：527-5 50。

本发明的合适化合物也包括如下参考文献中确定的化合物：HertzR，Bishara-Shieban J，Bar-Tana J：Mode of action of peroxisomeproliferators as hypolipidemic drugs.Suppression of apolipoprotein C-III.Journal Biol Chem(1995)270：13470-13475。

本发明的合适化合物也包括如下参考文献中确定的化合物：GawA，Shepherd J：Fibric acid derivatives.Curr Opin Lipidol(1991)2：39-42。

本发明的合适化合物也包括如下参考文献中确定的化合物：BrownP，Winegar D，Plunket K，Moore L，Lewis M，Wilson J，Sundseth S，KobleC，Wu Z，Chapman J，Lehmann J，Kliewer S，Wilson T：Aureido-thioisobutyric acid(GW9578)is a subtype-sensitive PPARα agonistwith potent lipid-lowering activity，Journal Med Chem(1999)42：3785-3788。

本发明的合适化合物也包括如下参考文献中确定的化合物：WilsonT，Cobb J，Cowan D，Wiethe R，Correa I，Prakash S，Beck K，Moore L，Kliewer S，Lehmann J：The structure-activity relationship betweenperoxisome proliferators-activated receptor γ agonism and theanti-hyperglycemic activity of thiazolidinediones.Journal Med Chem(1996)39：665-668。

本发明的合适化合物也包括如下参考文献中确定的化合物：BergerJ，Leibowitz M，Doebber T，Elbrecht A，Zhang B，Zhou G，Biswas C，Cullinan C，Hayes N，Li Y，Tanen M，Ventre J，Wu M，Berger R，Mosley R，Marquis R，Santini C，Sahoo S，Tolman R，Smith R，Moller D：Novelperoxisome proliferator-activated receptor(PPAR)γand PPARδ ligandsproduce distinct biological effects.Journal Biol Chem(1999)274：6718-6275。

本发明的合适化合物包括WO2004024705A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004019927A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US2003191144A1的权利要求1的主题并引入实施例1-5。

本发明的合适化合物包括US2003181434A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US2003134885A1的权利要求1的主题并引入实施例1-34。

本发明的合适化合物包括FR2833949A1的权利要求1的主题并引入实施例1-23。

本发明的合适化合物包括US2003109560A1的权利要求1的主题并引入实施例1-8。

本发明的合适化合物包括JP2003128639A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括JP2003128539A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US2003083329A1的权利要求1的主题并引入化合物1-132。

本发明的合适化合物包括WO2003016265A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002102780A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002100812A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002100413A1的权利要求1和2的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002098840A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002096880A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括JP2002338555A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002080899A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002079162A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002076957A1的权利要求1的主题，特别是[4-[4-[2-[2-氯苯基]-5-异丙基噁唑-4-基]丁酰基]苯基]乙腈。

本发明的合适化合物包括WO2002071827A2的权利要求1的主题并引入实施例1-65。

本发明的合适化合物包括WO2002051820A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括JP2002179568A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US6353011B1的权利要求1的主题并引入实施例1-9。

本发明的合适化合物包括WO2002013864A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2002012210A1的权利要求1的主题并引入实施例1-86。

本发明的合适化合物包括WO2002008188A1的权利要求1的主题并引入实施例1-31。

本发明的合适化合物包括WO2002000633A1的权利要求1的主题并引入化合物1-505。

本发明的合适化合物包括WO2001087860A2的权利要求1的主题并引入实施例1-2。

本发明的合适化合物包括WO2001083427A1的权利要求1的主题，特别是N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基]-(2-氯-5-硝基苯基)羧酰胺。

本发明的合适化合物包括WO2001080854A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括JP2001131173A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括JP2001097954A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括US6706763B1的权利要求1的主题并引入实施例1-9。

本发明的合适化合物包括US6780431B1的权利要求1的主题并引入实施例1-9，且特别是实施例1，N-[(4-硝基苯基)甲基]-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺。

本发明的合适化合物包括US6787556B1的权利要求1的主题并引入实施例1-12。

本发明的合适化合物包括WO2001012187A2的权利要求1的主题并引入实施例1-31。

本发明的合适化合物包括WO2001000579A1的权利要求1的主题并引入实施例1-372。

本发明的合适化合物包括WO2000064876A1的权利要求1的主题并引入实施例1-104。

本发明的合适化合物包括WO2000063161A1的权利要求1的主题并引入实施例1-8。

本发明的合适化合物包括WO9938845A1的权利要求1的主题并引入实施例1-49。

本发明的合适化合物包括WO9915520A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004110982A1的权利要求1的主题。

本发明的合适化合物包括WO2004069241A1的权利要求1的主题并引入实施例1-6。

本发明的合适化合物包括WO2004073593A2的权利要求1的主题并引入实施例1-23。

本发明的合适化合物包括WO2004073698A1的权利要求1的主题并引入实施例1-26。

附录C

本发明的优选方面是以下公开的通式或结构的PPAR激动剂的用途。附录C中公开的化合物的制备方法可以参考相关出版物，其在此引入作为参考。

本发明的合适化合物包括PCT/IB02/00043，WO2002064130的权利要求1的主题并包括实施例1-119。

本发明的合适化合物包括PCT/IB02/00045，WO2002064549的权利要求1的主题并包括实施例1-77。

本发明的合适化合物包括PCT/IB02/02843，WO 03/0185538的权利要求1的主题并包括实施例1-127。

本发明的合适化合物包括PCT/IB04/001159，WO 2004/092145的权利要求1的主题并包括实施例A1-A22、B1-B29、C1-C95和D1-D43。

本发明的合适化合物包括PCT/IB03/01131，WO 03/082276的权利要求1的主题并包括实施例1-1-1-15。

本发明的合适化合物包括PCT/IB2004/000338，WO2004-074284的权利要求1的主题并包括实施例1-43。

本发明的合适化合物包括PCT/IB03/00817，WO 2003/074052的权利要求1的主题并包括实施例1-7。

本发明的合适化合物包括PCT/1B03/00882，WO 03/074051的权利要求1的主题并包括实施例1-25。

本发明的合适化合物包括PCT/IBO4/001178，WO 04/091604的权利要求1的主题并包括实施例1-207。

Claims (19)

1.PPAR激动剂在制造用于增加反刍动物血糖浓度的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，条件是不使用通式I、附录A的化合物。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述PPAR激动剂是PPARα选择性激动剂。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述PPAR激动剂的通式选自附录A、附录B或附录C中公开的通式。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述PPAR激动剂具有附录C所公开的通式。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述PPAR激动剂是WO2003084916A2的通式(I)的化合物。

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的用途，用于姑息性、预防性或治愈性地治疗与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病。

8.根据权利要求7所述的用途，其中与血糖浓度降低相关的反刍动物疾病选自脂肪肝综合症、难产、免疫功能异常、免疫功能受损、中毒、原发性酮病、继发性酮病、倒牛综合症、消化不良、食欲不振、胎盘滞留、皱胃变位、乳腺炎、子宫内膜炎、不育症、生育力低、跛行、亚急性瘤胃酸中毒、以及与热、居住条件差、过度拥挤、运输、显性或疾病之类的应激相关的营养摄入不足。

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的用途，其中预防或减轻甘油三酯在肝脏组织中的过度累积。

10.根据权利要求8或9所述的用途，用于姑息性、预防性或治愈性地治疗脂肪肝。

11.根据权利要求1-10中任意一项所述的用途，其中预防或减轻血清中非酯化脂肪酸水平的过度升高。

12.根据权利要求1-11中任意一项所述的用途，其中将所述PPAR激动剂从产前30天到产后70天给药。

13.根据权利要求1-12中任意一项所述的用途，其中将所述PPAR激动剂在产后最初七天内给药达三次。

14.根据权利要求12所述的用途，其中将所述PPAR激动剂在分娩时给药。

15.根据权利要求1-14中任意一项所述的用途，其中反刍动物奶质量和/或奶产量增加。

16.根据权利要求15所述的用途，其中峰值奶产量增加。

17.根据权利要求15所述的用途，其中在牛泌乳期的305天期间获得反刍动物奶产量的总体增加。

18.根据权利要求15所述的用途，其中在牛泌乳期的最初60天期间获得反刍动物奶产量的总体增加。

19.根据权利要求15所述的用途，其中将所述PPAR激动剂施予健康的反刍动物。

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