KR20070018086A - 신규 용도 - Google Patents

신규 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20070018086A
KR20070018086A KR1020067024796A KR20067024796A KR20070018086A KR 20070018086 A KR20070018086 A KR 20070018086A KR 1020067024796 A KR1020067024796 A KR 1020067024796A KR 20067024796 A KR20067024796 A KR 20067024796A KR 20070018086 A KR20070018086 A KR 20070018086A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject matter
suitable compounds
invention include
methyl
ppar
Prior art date
Application number
KR1020067024796A
Other languages
English (en)
Inventor
레오폴드 프란즈 고에츠
마르쿠스 유겐 주니어 케르리
안쏘니 폴 리켓츠
패트릭 칼 타우베
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 화이자 프로덕츠 인크.
Priority to KR1020067024796A priority Critical patent/KR20070018086A/ko
Publication of KR20070018086A publication Critical patent/KR20070018086A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도, 바람직하게는 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 용도. 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환에는 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 손상된 면역 기능, 중독, 1차 케톤증, 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력, 절름발이, 아급성 제1위 산증, 및 열, 불량한 주거, 과밀, 운송, 서열 또는 질병과 같은 스트레스와 관련된 불충분한 영양소 섭취가 포함된다.
PPAR 작용제, 반추동물, 혈청 글루코스 농도 저하, 밀크 산출량

Description

신규 용도{NEW USE}
본원에 기술된 발명은 반추동물 혈청 글루코스 수준을 증가시키기 위한 과산화소체 증식인자 활성화 수용체 (PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor) 작용제의 신규 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 치료에서의 PPAR 작용제의 용도를 제공한다. 별도의 양상으로서, 고양이 간 지질증의 치료에서의 PPAR 작용제의 용도가 또한 제공된다.
과산화소체 증식인자 활성화 수용체 (PPAR)는 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 및 당뇨병이 포함되는 다수의 생물학적 프로세스 및 질환 상태에서 관련된다. PPAR는 스테로이드, 갑상선, 및 비타민 D 수용체가 포함되는 전사 인자의 핵 수용체 상과(上科)의 구성원이다. 이들은 지질 및 탄수화물 대사를 조절하는 단백질의 발현을 제어하는 기능을 하고, 지방산 및 지방산 대사산물에 의해 활성화된다. PPAR 알파, PPAR 베타 (PPAR 델타로 또한 종종 지칭됨) 및 PPAR 감마의 3가지 PPAR 아형이 있다. 각각의 수용체는 상이한 패턴의 조직 발현, 및 구조적으로 다른 화합물에 의한 활성화에서의 차이를 나타낸다. PPAR 수용체는 인슐린 민감도 및 혈액 글루코스 수준의 조절, 대식세포 분화, 염증 반응, 및 세포 분화와 관련된다. 따라서, PPAR은 비만, 당뇨병, 발암, 염증, 불임증, 고혈압, 증식증, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 및 고콜레스테롤혈증에 관련되어 왔다 (J. Berger, D. E. Moller, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409).
또한, PPAR 알파 작용제는 혈장 트리글리세리드 및 LDL 콜레스테롤을 저하시키고, 따라서 고트리글리세리드혈증, 이상지질혈증 및 비만의 치료에 유용하다. PPAR 감마는 인슐린-비의존성 당뇨병 (NIDDM), 고혈압, 심장 동맥 질환, 이상지질혈증 및 특정 악성종양의 발달과 관련된다. 마지막으로, PPAR 베타의 활성화는 HDL 수준을 증가시키는 것으로 증명되었다 (Leibowitz, WO97/28149, Aug. 1997.) 더욱 최근에, PPAR 베타 선택적 작용제가 중년의 인슐린-저항성 붉은털 원숭이에서 혈청 HDL-C에서의 용량-관련 증가 및 LDL-C 및 VLDL-TG에서의 감소를 나타내는 것으로 보고되었다 (W. R. Oliver et al., PNAS, v. 98, pp. 5306-5311, 2001).
모든 PPAR 유전자는 혈장내 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 나타났다 (F. A. Gordon, E. Fayard, F. Picard, J. Auwerx, Annual Reviews of Physiology, 2003, 65, 261). PPAR 알파 유전자는 포유동물에서 글루코스신합성, 케톤생성, 지방산 섭취 및 산화에 관련되는 유전자를 조절함으로써 다수의 대사 프로세스에 관련되어 왔다 (M. C. Sugden, K. Bulmer, G. F. Gibbons, B. L Knight, M. J. Holness, Biochem J, 2002, 364, 361). PPAR 알파 작용제는 글루코스신합성에 수반되는 마우스 간 내의 효소를 하향조절하는 것으로 나타났다 (A. Hermanowski-Vosatka, D. Gerhold, S. S. Mundt, V. A. Loving, M. Lu, Y. Chen, A. Elbecht, M. Wu, T. Doebber, L. Kelly, D. Milot, Q. Guo, P. Wang, M. Ippolito, Y. Chao, S. D. Wright, R. Thieringer, Biochemical and Biophysical Research communications, 2000, 279, 330). 유리 지방산은 글루코스 이용에 영향을 미치고, PPAR 알파 작용제로의 치료 시, 글루코스 이용이 개선된다 (B. Jacotot, D. Mathe, J. C. Fruchart, Proceedings of the Xith International Symposium on Atheroschlerosis, Paris, 5-9th October 1997, (1998), 33;). PPAR 알파 작용제는 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 또한 나타났다 (K. Kuwabara, K. Murakami, M. Todo, T. Aoki, T. Asaki, M. Murai, J. Yano, J. Pharmacol Exp. Ther, 2004). 또한, PPAR 알파는 인슐린 분비의 조절에 수반될 수 있고, 이는 글루코스 처리를 증가시킨다 (M. C. Sugden, M. J. Holness, Diabetes, 2004, 53, Suppl. 1, S71). 흥미롭게, 글루코스는 이자 베타 세포에서 PPAR 알파의 발현을 하향-조절하고 (R. Roduit, J. Morin, F. Masse, L. Segall, E. Roche, C. B. Newgard, F. Jeannet- Assimacopoulos, M. Prentki, J. Biological Chemistry, 2000, 275, 46, 35799), 따라서, 만성 글루코스 수준 상승이 감소된 지방 산화 및 지질 해독에 수반될 수 있다. 따라서, 지질 대사에 불리한 효과를 야기하지 않으면서 음성 에너지 균형을 바로잡기 위해 정교한 균형이 달성될 필요가 있다.
PPAR 감마 유전자는 지질 및 글루코스 항상성의 중요한 조절인자이다. 개선된 인슐린 민감도는 글루코스 처리에서 수반된 유전자의 전사로 인한 것으로 생각된다 (Diabetes, 2004, 53, Suppl 1., S60). PPAR 베타 유전자 또한 글루코스 처리를 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, PPAR 유전자가 반추동물에서의 지방산 또는 탄수화물 프로세스에서 기능을 하는지 여부는 불명확하다. 또한, PPAR 유전자 발현에 영향을 미치는 인자 및 소에서의 내인성 리간드에 대한 이러한 인자의 반응성은 알려져 있지 않다. 정상적인 상태에서, 반추동물은 글루코스 요구를 충족시키기 위해 간에서의 프로피오네이트로부터의 글루코스신합성에 거의 전적으로 의존하고, 단위(單胃) 동물과 달리, 글루코스가 소화관으로부터 직접적으로 거의 흡수되지 않는다.
증가된 밀크 산출량 (일부 암소에서는 15,000 ㎏/비유기(泌乳期)를 초과함)를 위해 젖소가 유전학적으로 선택되었다. 이러한 산출량을 유지하기 위해, 먹이로부터의 상당한 에너지 투입이 암소에게 요구된다. 질환, 스트레스, 및/또는 분만은 암소의 식욕을 손상시킬 수 있어, 그 결과 종종 에너지 투입이 감소되고, 에너지 균형이 전체적으로 음성이 된다.
에너지 균형은 에너지 섭취 빼기 에너지 산출로 정의되고, 에너지 섭취가 유지 및 생산 (예를 들어 밀크)에 대한 요구를 충족시키기에 불출분한 경우 동물은 음성 에너지 균형 상태인 것으로 기술된다. 음성 에너지 균형 상태의 암소는 이의 신체 비축물로부터 결핍을 충족시키기 위한 에너지를 발견하여야 한다. 따라서 음성 에너지 균형 상태의 암소는 신체 용태 및 생체중(生體重)을 잃는 경향이 있고, 에너지가 더욱 결핍된 암소는 용태 및 체중을 더 빠른 속도로 잃는 경향이 있다. 전환기에 암소의 에너지 균형 및 전체적인 건강이 잘 관리되는 것이 중요한데, 이러한 간격이 비유기 사이클 전반에 걸쳐 젖소에서의 그 후의 건강, 생산 및 수익성에 결정적으로 중요하기 때문이다.
예를 들어, 높은 생식 효율 (예컨대 높은 임신율/교미)은 만족스러운 전환기 에 연결되었다 (J. F. Roche, D. Mackey, M. D. Diskin, Animal Reproduction Science, 2000, 60-61, 703). 또한, 전환기 동안의 음성 에너지 균형 및 음성 에너지 균형과 관련된 질환 파라메터는 첫번째 배란에 대한 간격을 증가시키고 난포 발달을 억제함으로써 번식력을 저하시킬 수 있다 (M. C. Lucy, J. Dairy Science, 2001, 84, 1277). 밀크 생산이 최대화되도록 연속적인 비유기 사이클의 시간을 맞추기 위해 최적의 출산 간격이 규정되었다. 최근, 많은 지역에서 집단 번식력이 감소되고 있고, 그 결과 연속적인 비유기 사이의 시간이 증가하고 있어, 결과적으로 시간에 따른 밀크 산출량이 감소하고 있다 (또는 밀크 생산에서의 경제적 효율이 감소됨).
밀크 산출량은 전환기 동안 또한 직접적으로 영향을 받을 수 있다; 초기 비유기에 손실된 밀크 산출량은 전체 비유기에 대한 산출량에 극적으로 영향을 미칠 수 있고, 결과적으로 상당한 경제적 손실이 초래된다 ([J. K. Drackley, XXII World Buiatrics Congress, Hannover, 2002, 224]; [J. K. Drackley, J. Dairy science, 1999, 82, 2259]).
여전히 해결되지 않은 특정 문제는 출산 후 밀크 합성에 대한 기질을 제공하기 위해 요구되는 실질적인 대사 조정이다. 초기 분만에서의 에너지 결핍은 일반적이고, 평론들에서 생물학적 이벤트에 대한 일부 식견이 제공되지만, 이러한 분야에서의 추가적인 이해가 요구된다 ([C. K. Reynolds, P. C. Aikman, B. Lupoli, D. J. Humphries, D. E. Beever, J. Dairy Science, 2003, 86, 1201]; [A. W. Bell, J Anim Sci, 1995, 73, 2804]; [J. K. Drackley, H. M. Dann, N. B. Litherland and J. P Underwood, California Animal Nutrition Conference, Fresno, CA, USA, May 13-14 2003, 1-16]; [J. K. Drackley, J. Dairy science, 1999, 82, 2259]; [R R Grummer, J Anim Sci, 1995, 73, 2820]). 유즙생성 (G. C. Waghorn, R. L. Baldwin, J Dairy Sci, 1984, 67, 531)은 분만 1일 전부터 밀크 합성을 위해 락토스 합성용 전구체로서의 글루코스, 및 아미노산 및 지방산에 대한 요구를 증가시키고, 분만 후에는 더욱 요구된다. 불행하게도, 전환기 암소의 음용수 내에 글루코스를 보충하는 것은 혈청 글루코스 농도 또는 에너지 균형에 아무런 효과가 없고, 오히려 어떤 이익보다는 제1위 산증을 야기할 수 있다 (V. R. Osborne, K.E. Leslie, B. W. McBride, Canadian Journal of Animal Science, 2002, 427). 비유기 암소 내로의 글루코스의 정맥내 주입은 밀크 생산에 효과가 없었다 (D. M. Amaral, J. J. Veenhuizen, J. K. Drackley, M. H. Cooley, A. D. McGilliard, J. W. Young, J. Dairy Sci., 1990, 73, 1244). 또한, 안정된 비유기의 암소를 글루코코르티코이드로 처치하는 것은 혈액 글루코스 농도를 증가시킴에도 불구하고 밀크 생산을 감소시켰다 (R. K. Braun, E. N. Bergman, T. F. Albert, J. A. V. M. A. 1970, 157, 7, 941).
인슐린에 대한 반응성이 임신 후기 동안 및 분만 후에 감소하고, 따라서 지방분해, NEFA (비-에스테르화 지방산) 동원, 아미노산 동원 및 보존 글루코스 이용을 증가시킨다는 것을 나타내는 일부 연구가 양에서 수행되었다 (Bell의 문헌 및 이의 참조문헌 - 상기 참조). 비유기가 개시된 양에서, 지방생성의 부족, 및 지방에 의한 글루코스 및 아세테이트의 낮은 이용은 인슐린의 낮은 혈장 수준과 관련 된다. 소에서의 인슐린 민감도는 연구되지 않았다.
본 발명의 목적은 스트레스, 질환과 관련된, 그리고 전환기 동안의 에너지 균형의 개선을 위해 내인성 글루코스를 증가시키는 것이다.
먹이 섭취는 스트레스, 질환에 의해, 그리고 전환기 동안 감소되고, 따라서 불충분한 프로피오네이트가 글루코스신합성에 이용가능하다. 사료 또는 골격근으로부터의 아미노산의 이화작용은 글루코스 합성에 상당히 기여한다. 장쇄 지방산 (또는 비-에스테르화 지방산, NEFA) 또한 신체 지방으로부터 동원된다. 분만전 7일 전쯤에 이미 상승된 NFFA는 분만후 초기 기간 동안 암소에게 에너지의 상당한 공급원이고, 에너지 결핍이 클수록 혈액중 NEFA의 농도가 높아진다. 혈중 NEFA는 간에 의해 포획되고, 미토콘드리아에 의해 이산화탄소 또는 3-히드록시부티레이트가 포함되는 케톤체로 산화되거나, 또는 에스테르화를 통해 트리글리세리드로 재전환되어 저장된다. 또한, 간으로부터 트리글리세리드를 외수송하기 위한 초저밀도 지단백질을 합성하는 간의 능력이 제한된다.
상당하게, 소 간에 의한 NEFA 섭취가 과도해지면, 케톤체의 축적이 케톤증에 이를 수 있고, 트리글리세리드의 과도한 저장은 지방간에 이를 수 있다. 지방간은 정상적인 간 기능 예컨대 글루코스신합성, 및 일부 해독 프로세스를 손상시킨다. 다른 장애에 대해 연장된 회복에 이르게 할 수 있는 지방간 증후군으로 건강 문제의 발생이 증가될 수 있고, 사망하게 되는 "기립불능 암소"가 발생될 수 있다.
따라서, 전환기 암소의 후유증에는 지방간 증후군, 케톤증, 낮은 질환 저항성, (제4위 전위증, 절름발이,) 면역 기능장애, (유방염, 자궁근염,) 불량한 생식 능 (비규칙적인 발정기, 장기간의 출산 간격, 불량한 태아 생육력, 난소낭, 자궁근염, 잔류 태반), 밀크 생산 저하 (피크 밀크 산출량, 305일 밀크 산출량)이 포함된다. 지방간은 분만 후의 날까지 크게 발달하고, 유도된 (2차) 케톤증보다 앞선다. 이는 트리글리세리드를 초저밀도 지단백질로 분비하는 반추동물 간의 능력이 낮은 것과 결부된 음성 에너지 균형으로 인해 혈액으로부터 흡수된 NEFA의 에스테르화가 증가된 것으로부터 일반적으로 기인한다. 에너지 균형을 개선시킴으로써, 또는 음성 에너지 균형을 치료함으로써, 후유증의 음성 정도가 저하될 것이다.
전환기 이외에, 정상적인 생리학적 수준으로의 혈장 글루코스 농도의 상승에 의한 에너지 균형의 정정으로 인해 암소가 설사, 박테리아 감염, 불량한 생식능, 제4위 전위증, 쇼크, 면역결핍, 폐렴, 전해질 불균형, 통증, 케톤증, 식욕부진, 먹이 섭취 저하를 앓고 있는 경우 PPAR 작용제로의 치료는 유용할 것이다.
PPAR 알파 작용제에 대한 반응은 종 의존적이고, 일부 종은 다른 종보다 더 잘 반응한다 (G. D. Cappon, R. C. M. Liu, S. R. Frame, M. E. Hurtt, Drug and Chemical Toxicology, 2002, 25, 3, 255).
더욱 최근에, Drackley는 분만 전의 고지방 사료로 PPAR 알파 발현이 증가되어, 전환기 암소 간 조직에서의 지방산의 간 산화가 증가되고 에스테르화가 감소될 수 있다고 가정하였다. 그러나, 생물학적 프로세스의 상호작용은 기술된 바와 같이 복잡하고, 암소에서의 에너지 균형을 최적화하기 위해 필요한 중요한 유전자, 효소 및 내인성 기질에 대한 지식이 한정되어 있다. 또한, NEFA가 밀크 및 글루코스 모두의 생합성에 결정적인 기질이기 때문에, PPAR 발현의 변형이 밀크 생산 또는 품질, 지방분해 또는 글루코스신합성에 어떻게 효과가 있을지가 공지되어 있지 않다.
본 발명과 우선일이 동일한 미국 특허 가출원 번호 (US) 60/574171에는 국제 특허 출원 공개번호 (WO) 04/048334에 기술된 바와 같은 반추동물에서의 음성 에너지 균형을 치료하는 것에서의 PPAR 작용제의 용도가 개시되어 있다.
반추동물 혈청 글루코스 수준을 증가시키는 안전하고 효과적인 약제가 일반적으로 요구된다. 특히, 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환을 치료하기 위한 약제가 요구된다. 양 및 소와 같은 반추동물을 위한, 더욱 특히 분만전후 양 및 소를 위한, 특별히 분만전후 젖소를 위한 약제가 특히 요구된다.
혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 안전하고 효과적인 치료가 또한 요구되고, 이러한 질환에는 1차 및 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 손상된 면역 기능, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력, 절름발이, 아급성 제1위 산증, 및 열, 불량한 주거, 과밀, 운송, 서열 또는 질병과 같은 스트레스와 관련된 불충분한 영양소 섭취가 포함된다.
특히, 반추동물 혈청 글루코스 수준을 증가시키고 또한 지방간 증후군을 치료하는 약제가 요구된다.
치료약은 용이하게 경구적으로 또는 비경구적으로 바람직하게 투여되고, 바람직하게는 식육 및/또는 밀크에 잔류물을 남기지 않으며, 바람직하게는 보류 기간을 필요로 하지 않는다. 또한 바람직하게는 먹이 및 동물 취급자에게 독성이지 않다.
본 발명가들은 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 PPAR 작용제의 신규 용도를 발견하였다. 특히, 본 발명가들은 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 PPAR 작용제의 신규 용도를 발견하였다.
따라서, 본 발명의 한 양상은 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 반추동물에게 유효량의 PPAR 작용제를 투여하는 것을 포함하는 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키는 방법이다.
본 발명의 추가적인 양상은 상세한 설명 및 청구항에서 정의된 바와 같다.
바람직한 용도는 하기의 부록 A, 부록 B 및 부록 C에 기술된 PPAR 작용제 군의 용도이다.
도 1은 2가지 PPAR 작용제인 화합물 X 및 화합물 Y의 투여 후 소 혈청 글루코스 농도에서의 변화를 나타낸다;
도 2는 PPAR 작용제인 화합물 A의 투여 후 소 혈청 글루코스 농도에서의 변화를 나타낸다;
도 3은 PPAR 작용제인 화합물 Z의 투여 후 소 간 트리글리세리드 함량을 나타낸다;
도 4는 PPAR 작용제인 화합물 Z의 투여 후 소 혈청 NEFA 수준을 나타낸다;
도 5는 PPAR 작용제인 화합물 A의 투여 후 혈청 NEFA 수준을 나타낸다;
도 6은 플라시보에 반하여 PPAR 작용제인 '화합물'로 치료된, 비유 중이 아닌 임신한 암소 124마리에서의 평균 일일 밀크 산출량을 나타낸다.
발명의 개요
본 발명은 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상은 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이고, 단 부록 A에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 사용되지 않는다.
본 발명의 바람직한 양상은 PPAR 알파 선택적 작용제의 용도이다.
본 발명의 별법적인 양상은 PPAR 감마 선택적 작용제의 용도이다.
본 발명의 추가적인 별법적인 양상은 PPAR 베타 선택적 작용제의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 PPAR 베타보다 PPAR 알파 및 감마에 더욱 선택적인 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 별법적인 양상은 PPAR 알파보다 PPAR 베타 및 감마에 더욱 선택적인 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 추가적인 별법적인 양상은 PPAR 감마보다 PPAR 베타 및 알파에 더욱 선택적인 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 바람직한 양상은 부록 A, 부록 B 또는 부록 C에 개시된 화학식들로부터 선택된 화학식의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 별법적인 양상은 부록 B 또는 부록 C에 개시된 화학식들로부터 선택된 화학식의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 부록 A에 개시된 화학식 I의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 바람직한 양상은 부록 C에 개시된 화학식들로부터 선택된 화학식의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 더욱 바람직한 양상은 부록 A, 부록 B 또는 부록 C에 개시된 화합물들로부터 선택된 PPAR 작용제 화합물의 용도이다.
부록 C에 개시된 화합물들로부터 선택된 화합물의 용도가 더욱 더 바람직하다.
별법적인 바람직한 용도는 PPAR 작용제가 표제 PCT/IB04/001178, 또는 PCT/IB04/00038, 또는 PCT/IB04/001159 하에 부록 C에 개시된 화학식들로부터 선택된 화학식의 화합물인 것이다. 가장 바람직하게는, PPAR 작용제는 표제 PCT/IB04/001178, 또는 PCT/IB04/00038, 또는 PCT/IB04/001159 하에 부록 C에 개시된 바람직한 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 양상은 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 간 조직에서의 트리글리세리드의 과도한 축적이 또한 예방 또는 경감되고/되거나, 혈청 내 비-에스테르화 지방산 수준의 과도한 상승 이 또한 예방 또는 경감되는, 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 간 조직에서의 트리글리세리드의 과도한 축적이 또한 예방 또는 경감되고/되거나, 혈청 내 비-에스테르화 지방산 수준의 과도한 상승이 또한 예방 또는 경감되는, 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이다.
바람직하게는, 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환은 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 중독, 1차 케톤증, 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 손상된 면역 기능, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력, 절름발이, 아급성 제1위 산증, 및 열, 불량한 주거, 과밀, 운송, 서열 또는 질병과 같은 스트레스와 관련된 불충분한 영양소 섭취로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 반추동물 질환은 지방간 증후군, 1차 케톤증, 기립불능 증후군, 자궁근염 (자궁내막염) 및 낮은 번식력으로부터 선택된다.
바람직하게는, PPAR 작용제는 혈청 글루코스 농도가 저하된 또는 전형적인 것보다 낮은 반추동물에게 투여된다.
본 발명의 또다른 양상은 반추동물에서의 음성 에너지 균형의 치료를 위한, 바람직하게는 반추동물에서의 음성 에너지 균형과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 PPAR 작용제의 용도이다
본 발명의 추가적인 양상은 지방간 증후군 및/또는 지방간 증후군과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 PPAR 작용제의 용도이다.
바람직하게는, 반추동물에서의 음성 에너지 균형과 관련된 또는 지방간 증후군과 관련된 질환은 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 손상된 면역 기능, 중독, 1차 케톤증, 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력, 간질증 및 절름발이로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명이 반추동물에서의 음성 에너지 균형 또는 음성 에너지 균형과 관련된 질환의 치료, 또는 지방간 증후군 및/또는 지방간 증후군과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 PPAR 작용제의 용도인 경우, PPAR 작용제는 표제 PCT/IB04/001178, 또는 PCT/IB04/00038, 또는 PCT/IB04/001159 하에 부록 C에 개시된 화학식들로부터 선택된 화학식의 것이다. 가장 바람직하게는, PPAR 작용제는 표제 PCT/IB04/001178, 또는 PCT/IB04/00038, 또는 PCT/IB04/001159 하에 부록 C에 개시된 바람직한 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상은 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한, 그리고 교미율로의 감소된 복귀, 정상적인 발정기 사이클링, 개선된 수태율, 및 개선된 태아 생육력이 포함되는 번식력의 개선을 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 분만과 유즙생성을 적응시키는 효과적인 항류성(homeorhesis)의 관리를 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한, 그리고 전환기 동안 항상성 신호 및 반추동물 간의 기능화를 개선 또는 유지시키기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 양상에서, PPAR 작용제는 분만전 30일부터 분만후 70일까지의 기간 동안 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, PPAR 작용제는 분만전에, 그리고 임의로 또한 분만시에 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, PPAR 작용제는 분만후에 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, PPAR 작용제는 분만시에 투여된다.
더욱 바람직하게는, PPAR 작용제는 분만전 3주부터 분만후 3주까지의 기간 동안 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, PPAR 작용제는 분만후 최초 7일 동안 3회 이하로 투여된다.
바람직하게는, PPAR 작용제는 분만후 최초 24시간 동안 1회 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, PPAR 작용제는 분만전에, 그리고 분만후 4회 이하로 투여된다.
본 발명의 또다른 양상에서, PPAR 작용제는 분만시에, 그리고 분만후 4회 이하로 투여된다.
본 발명의 또다른 양상은 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키고, 반추동물 밀크 품질 및/또는 밀크 산출량을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 PPAR 작용제의 용도이다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 밀크 품질 증가는 반추동물 밀크 내 케톤체 수준에서의 저하로 나타난다.
본 발명의 또다른 양상에서, 피크 밀크 산출량이 증가된다.
바람직하게는, 반추동물은 암소 또는 양이다.
본 발명의 또다른 양상에서, 반추동물 밀크 산출량에서의 전체적인 증가가 소 비유기의 305일 동안 수득된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 반추동물 밀크 산출량의 전체적인 증가가 소 비유기의 최초 60일 동안 수득된다.
바람직하게는, 반추동물 밀크 산출량에서의 전체적인 증가, 또는 피크 밀크 산출량에서의 증가, 또는 밀크 품질에서의 증가가 젖소로부터 수득된다.
본 발명의 한 양상에서, 반추동물 밀크 품질 및/또는 밀크 산출량에서의 증가는 PPAR 작용제를 건강한 반추동물에게 투여한 후에 수득된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 PPAR 작용제가 제공된다.
본 발명의 바람직한 양상에서, 혈액 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 PPAR 작용제가 제공되고, 이때, 바람직하게는, 질환은 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 손상된 면역 기능, 중독, 1차 및 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력 및 절름발이로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 양상에서, 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키고, 반추동물 밀크 양 및/또는 품질을 증가시키기 위한 PPAR 작용제가 제공된다.
본 발명의 또다른 양상에서,
a) PPAR 작용제, 및
b) 임의로, 하나 이상의 제약상 허용가능한 캐리어, 부형제 또는 희석제, 및
c) a) 및 임의로 b)를 함유하기 위한 포장재
를 포함하는, 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 키트가 제공된다.
바람직하게는, 키트는 혈액 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것이다.
더욱 바람직하게는, 키트는 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 손상된 면역 기능, 중독, 1차 및 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력 및 절름발이의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 것이다.
더욱 더 바람직하게는, 키트는 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 또는 혈액 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 설명서를 추가로 포함한다.
별도의 양상으로서, 고양이 간 지질증의 치료에서의 PPAR 작용제, 특히 PPAR 알파 작용제의 용도가 제공된다. 본 발명에서 사용하기 위한 특정 PPAR 작용제는 바람직한 것으로 강조된 것들을 포함하여 하기에 제시되는 화합물들, 및 하기에 열 거되거나 거명에 의해 포함되는 특허 및 특허 출원의 대상에서 제시된 화합물들로부터 선택된다. 고양이 간 지질증은 간 내의 지질 축적을 특징으로 하고, 지방간 및 간 기능 손상에 이르러 결과적으로 황달, 구토, 거식증, 식욕부진, 및 기면이 야기된다. 간 지질증은 트리글리세리드가 전체 간 중량의 5 ％를 초과하여 간에 축적되는 것으로 정의된다. FHL에서, 트리글리세리드의 간 축적은 비에스테르화 지방산 (NEFA)의 섭취 증가, 손상된 지방산 산화, VLDL 어셈블리(assembly) 및 분비에서의 교란 또는 상기 경로의 임의의 조합에서의 분열과 함께 일어날 수 있다. 참조문헌으로는 [Center S.A. Feline hepatic lipidosis. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2005 Jan;35(1):225-69. Review]; [Blanchard G. et al Plasma lipids, lipoprotein composition and profile during induction and treatment of hepatic lipidosis in cats and the metabolic effect of one daily meal in healthy cats. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl). 2004 Apr;88(3-4):73-87]; [Pazak H. E. Characterization of serum lipoprotein profiles of healthy, adult cats and idiopathic feline hepatic lipidosis patients. J Nutr. 1998 Dec; 128(12 Suppl):2747S-2750S]; 및 [Blanchard G. Dietary L-carnitine supplementation in obese cats alters carnitine metabolism 및 decreases ketosis during fasting and induced hepatic lipidosis. J Nutr. 2002 Feb;132(2):204-10]이 포함된다.
"전환기"는 분만전 30일부터 분만후 70일까지를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 예방적, 경감적 및 치유적 치료를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "암소"는 미경산우, 초산우 및 다산우를 포함한다.
용어 "PPAR 알파 작용제"는 감마 또는 베타보다 PPAR 알파에 더욱 선택적인 작용제를 의미한다.
용어 "PPAR 감마 작용제"는 알파 또는 베타보다 PPAR 감마에 더욱 선택적인 작용제를 의미한다.
용어 "PPAR 베타 작용제"는 알파 또는 감마보다 PPAR 베타에 더욱 선택적인 작용제를 의미한다..
"PPAR 베타 작용제"는 "PPAR 델타 작용제"로 또한 공지되어 있다. 본원에서 사용되는 경우, 이러한 정의들은 호환성인 것으로 간주된다.
"PPAR 베타" 또는 "베타" 또는 "PPAR 베타 작용제"가 본원에서 사용되는 경우, 이는 또한 각각 "PPAR 델타" 또는 "델타" 또는 "PPAR 델타 작용제"를 의미하는 것으로 이해된다. 이중 또는 혼합 PPAR 작용제는 사용량 (치료 용량)에서 수용체 부위에서 2개 이상의 클래스의 수용체에 효과를 갖기에 충분히 높은 수준을 일으키는 약리적으로 활성인 화합물로서 정의될 수 있다.
본원에서 사용된 "음성 에너지 균형"은 먹이에 의한 에너지가 유지 및 생산 (밀크)의 요구량을 충족시키지 않는 것을 의미한다.
"건강한 반추동물"은 반추동물이 하기 적응증의 징후를 나타내지 않는 경우를 의미한다: 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 손상된 면역 기능, 중독, 1차 및 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력 및/또는 절름발이.
본원에서 사용된 밀크 "품질"은 단백질, 지방, 락토스, 체세포 및 케톤체의 밀크 내의 수준을 지칭한다. 밀크 품질에서의 증가는 지방, 단백질 또는 락토스 함량에서의 증가 또는 체세포 수준 또는 케톤체 수준에서의 감소로 수득된다.
밀크 산출량에서의 증가는 밀크 고형분 또는 밀크 지방 또는 밀크 단백질 함량에서의 증가, 뿐만 아니라, 또는 그 대신, 생산된 밀크의 부피에서의 증가를 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 "트리글리세리드의 과도한 축적"은 간 조직에서 10 ％w/w의 생리적인 트리글리세리드 함량보다 높은 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "혈청 내 비-에스테르화 지방산 수준의 과도한 상승"은 혈청 내 800 μmol/ℓ를 초과하는 비-에스테르화 지방산 수준을 의미한다.
달리 상술되지 않는 한, "분만전"은 출산전 3주부터 출산일까지를 의미한다.
달리 상술되지 않는 한, "분만후"는 신생아가 자궁으로부터 "배출"된 때로부터 신생아가 자궁으로부터 배출된 후 6주까지를 의미한다.
"분만시"는 신생아가 자궁으로부터 배출된 후 24시간을 의미한다.
"분만전후" 또는 "분만전후기"는 "전환기"를 의미한다.
"제약상 허용가능한"은 캐리어, 희석제, 비히클, 부형제, 및/또는 염이 제형의 다른 성분과 혼화성이어야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 "화합물의 치료 유효량"은 본 발명의 방식으로 사용될 때 합당한 이익/위험 비율에 적합한, 과도한 불리한 부작용 (예컨대 과도한 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이, 반추동물에서의 활성 부위(들)에서 치료적 또는 생물 학적 활성을 나타내는데 효과적인 양을 의미한다.
본 발명에서의 화합물의 용도의 언급은, 예를 들어, 이의 유리 형태, 예컨대 유리 산 또는 염기 형태, 및 또한 모든 전구약물, 다형체, 수화물, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 등, 및 상기 기술된 바와 같은 모든 제약상 허용가능한 염이 포함되는 이같은 화합물의 모든 활성 형태를 포함하는 것으로 항상 이해되어야 한다. 임의의 적절한 형태의 이같은 화합물의 적절한 활성 대사산물의 용도 또한 본원에 포함된다는 것이 또한 이해될 것이다.
PPAR FRET 분석법
수용체-리간드 회합 후 핵 수용체에 의한 보조활성화제(coactivator) 요구량의 측정은 핵 수용체를 통해 기능성 반응을 일으키는 리간드의 능력을 평가하기 위한 방법이다. PPAR FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer: 형광 공명 에너지 전이) 분석법은 핵 수용체와 보조활성화제 간의 리간드-의존성 상호작용을 측정한다. GST/PPAR (α,β, 및 γ) 리간드 결합 도메인 (LBD: ligand binding domain)은 유로퓸-태그 항-GST 항체로 표지되고, 아미노 말단 장쇄 비오틴 분자를 함유하는 SRC-1 (Sterol Receptor Coactivator-1: 스테롤 수용체 보조활성화제-1) 합성 펩티드는 스트렙타비딘-연결 알로피코시아닌 (APC: allophycocyanin)으로 표지된다. 리간드가 PPAR LBD에 결합하면 SRC-1가 결합하도록 하는 구조적인 변화가 야기된다. SRC-1이 결합하면, 도너(donor) FRET 분자 (유로퓸)가 어셉터(acceptor) 분자 (APC)에 근접하게 되어, 도너 (337 ㎚ 여기 및 620 ㎚ 방출)와 어셉터 (620 ㎚ 여기 및 665 ㎚ 방출) 간에 형광 에너지가 전이된다. 665nm 방출 대 620 ㎚ 방출의 비율에서의 증가는 SRC-1 합성 펩티드를 고용하는 리간드-PPAR LBD의 능력의 척도이고, 따라서 PPAR 수용체를 통해 기능적 반응을 일으키는 리간드의 능력의 척도이다.
[1] GST/ PPAR LBD 발현. 인간 PPARα LBD (아미노산 235-507)를 pGEX-6P-1 (Pharmacia, Piscataway, NJ.) 내의 글루타티온 S-트랜스페라제 (GST: glutathione S-transferase)의 카르복시 말단에 융합시킨다. GST/PPARα LBD 융합 단백질을 BL21[DE3]pLysS 세포 내에서 50 μM IPTG 유도를 사용하여 실온에서 16 시간 동안 발현시킨다 (약 0.6의 A600에서 세포가 유도됨). 융합 단백질을 글루타티온 세파로스 4B 비드(bead) 상에서 정제하고, 10 mM 환원 글루타티온에서 용출시키고, 1× PBS에 대해 4 ℃에서 투석한다. 융합 단백질을 브래드포드(Bradford) 분석법 (M. M. Bradford, Analst. Biochem. 72:248-254; 1976)에 의해 정량하고, -2O ℃에서 40 ％ 글리세롤 및 5 mM DTT를 함유하는 1× PBS 내에 보관한다.
[2] FRET 분석법. FRET 분석 반응 혼합물은 20 nM GST/ PPARα LBD, 40 nM의 SRC-1 펩티드 (아미노산 676-700, 5'-장쇄 비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2, American Peptide Co. (Sunnyvale, CA)로부터 구입), 2 nM의 유로퓸-접합 항-GST 항체 (Wallac, Gaithersburg, MD), 40 nM의 스트렙타비딘-접합 APC (Wallac)를 함유하는 1× FRET 버퍼 (50 mM 트리스-Cl pH 8.0, 50 mM KCl, 0.1 ㎎/㎖ BSA, 1 mM EDTA, 및 2 mM DTT), 및 대조군 및 테스트 화합물로 구성된다. 최종 부피를 물로 100 ㎕로 맞추고, 흑색 96-웰 플레이트 (Microfuor B, Dynex (Chantilly, VA))로 옮긴다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 4 ℃에서 인큐베이션하고, Victor 2 플레이트 판독기 (Wallac)에서 형광을 판독한다. 데이타는 665 ㎚에서의 방출 대 615 nm에서의 방출의 비율로 제시된다.
선택성 측정
HepG2 간암 세포주를 사용한 일시적 형질감염 분석법
HepG2 세포를 hPPARα, hPPARβ 또는 mPPARγ 키메라 수용체, 및 루시페라제 리포터 유전자를 제어하는 바이러스 E1B 프로모터 상류의 효모 상류 활성화 서열 (UAS: upstream activating sequence)을 함유하는 리포터를 코딩하는 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 또한, 플라스미드 pRSVβ-gal을 사용하여 형질감염 효율을 제어하였다. HepG2 세포를 10 ％ FBS 및 1 μM 비필수 아미노산이 보충된 DMEM에서 성장시켰다. 제1일에, 세포를 100 ㎜ 접시에 2.5×106 개/접시로 분배하고, 하룻밤 동안 37 ℃/5 ％ CO2에서 인큐베이션하였다. 제2일에, 세포를 키메라 수용체, 루시페라제 리포터 유전자, 및 β-gal을 코딩하는 플라스미드 DNA로 일시적으로 형질감염시켰다. 각각의 100 ㎜ 접시에 대해, 15 ㎍의 루시페라제 수용체 (PG5E1b) DNA, 15 ㎍의 Gal4-PPAR 키메라 수용체 DNA, 및 1.5 ㎍의 β-gal 플라스미드 DNA를 튜브 내의 1.4 ㎖의 opti-MEM과 혼합하였다. 28 ㎕의 리포펙타민(LipoFectamine)-2000 시약을 튜브 내의 1.4 ㎖의 opti-MEM에 첨가하고, 5분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 희석된 리포펙타민-2000 시약을 DNA 혼합물과 합치고, 20 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 신선한 배지를 각각의 1OO ㎜ 접시의 세포에 첨가한 후, 2.8 ㎖의 리포펙타민-2000-DNA 혼합물을 14 ㎖의 배지를 함유하는 100 ㎜ 접시에 적가하고, 37 ℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 제3일에, 세포를 100 ㎜ 접시로부터 트립신처리로 제거하고, 96웰 플레이트에 다시 플레이팅하였다. 세포를 150 ㎕의 배지 내에 2.5×104 개 세포/웰로 플레이팅하고, 배지에 의해 희석된 화합물 50 ㎕를 첨가하였다. 첨가된 기준 작용제 및 테스트 화합물의 농도는 50 μM 내지 5O pM 범위였다. 화합물의 첨가 후, 플레이트를 37 ℃에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 100 ㎕의 PBS로 1회 세정하고, 용해시키고, 프로세싱하여, EG&G Bethold MicroLumat LB96P 발광측정기 상에서 제조사의 권고사항에 따라 Tropix®로부터의 Dual-Light 루시페라제 키트를 사용하여 루시페라제 및 β-gal 활성을 측정하였다. Hep G2-hBeta EC50 값 ("EC50β") 및 Hep G2-hAlpha EC50 값 ("EC50α")을 GraphPad Prism™ 프로그램을 사용하여 수득하였다. EC50은 PPAR-매개 전사 반응이 이의 최대 반응의 1/2에 도달하는 농도이다.
혈청 글루코스 수준:
실시예 1
12 마리의 중기(中期)-비유기 암소를 선택하여 2가지 PPAR 알파 작용제인 화합물 "X" 및 화합물 "Y"의 약동학적 및 약력학적 성질을 연구하였다. 하기 표에 개요된 바와 같이, 양쪽 화합물을 정맥내 (IV) 및 피하 (SC) 경로에 의해 투여하였다.
처치 용량 암소의 수
T1 화합물 "X" T2 화합물 "X" T3 화합물 "Y" T4 화합물 "Y" 0.5 ㎎/㎏, IV 0.5 ㎎/㎏, SC 0.5 ㎎/㎏, IV 0.5 ㎎/㎏, SC 3 3 3 3
모든 동물을 화합물 투여 1일 전 및 15분 전에 출혈시켰다. 정맥내 경로를 통해 처치된 동물로부터 혈액 샘플을 화합물 투여 후 5분 및 10분에 수집하였다. 모든 동물로부터 화합물 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 24시간, 30시간, 48시간, 54시간, 및 72시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플을 글루코스 농도에 대해 Dade Behring Dimension RXL 혈청 화학 분석기를 사용하여 분석하였다. 양 화합물에 의한 처치는, 투여 경로와 상관없이, 기저선 값과 비교하여 글루코스에서의 증가를 야기하였다 (도 1 참조). 기타 시판되는 글루코스 수준 테스트용 표준 장치를 또한 사용할 수 있다.
화합물 X는 하기 화학식의 2-메틸-5-(4'-메틸-비페닐-4-일술파모일)-벤조산이고, 화합물 Y는 하기 화학식의 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산, 4-이소프로필-벤질 에스테르이다:
Figure 112006086697804-PCT00001
실시예 2
저전분/고지방 사료를 먹인 10마리의 중기-비유기 암소를 선택하여 글루코스의 혈중 수준에 대한 투여 효과를 연구하였다. 투여 전에 1주일 동안 동물들에게 저전분/고지방 사료를 먹이고, 연구 전반에 걸쳐 동일한 사료를 유지하였다.
처치 용량 암소의 수
T1 염수 T2 화합물 A 3.0 ㎖ SC 0.5 ㎎/㎏ SC 5 5
모든 동물을 화합물 투여 5분 전에 출혈시켰다. 혈액 샘플을 모든 동물로부터 화합물 투여 후 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 32시간, 및 48시간에 수집하였다. 이러한 실시예에서, 화합물 A는 PPAR 알파 작용제 (3S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르이다.
Figure 112006086697804-PCT00002
샘플들을 글루코스 농도에 대해 Olympus AU640 분석기를 사용하여 분석하였다. 화합물에 의한 처치로 염수 대조군에 비해 글루코스에서의 일시적인 증가가 야기되었다. 결과가 도 2에 제시된다.
혈액 비- 에스테르화 지방산( NEFA ) 농도 및 간 트리글리세리드 수준에서의 변화의 결정:
실시예 1
화합물을 실험실 종에서의 시험관내 수용체 친화성 테스트의 결과 및 소에서의 약동학 평가를 비교함으로써 효과적일 것으로 예측된 용량 수준으로 전환기에 1회 또는 수회 투여하였다. NEFA 수준은 표준 실험실 방법을 통해, 예를 들어, 시판되는 WAKO NEFA 키트 (Wako Chemical Co., USA, Dallas, TX, 994-75409)를 사용하여 결정하였고, 간 트리글리세리드 함량은 문헌 (J. K. Drackley, J. J. Veenhuizen, M. J. Richard and J. W. Young, J Dairy Sci, 1991, 74, 4254)에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 결정하였다.
모든 동물들은 출산 예정일 약 30일 전에 상업적인 낙농 농장으로부터 수득하였다. 암소들을 출산 예정일 약 10-14일 전에 별도의 빌딩으로 옮기고, TMR-Close-Up 건조 사료로 전환시켰다. 연구에서의 동물의 등록은 출산 예정일 약 7일 전에 시작되었다. 동물들을 "온-테스트(on-test)" 축사로 옮기고, 칭량하고, 매일 오전에 먹이 칸막이 기둥에 가두었다. 이때, 적절한 용량을 투여하고, 적절한 혈액 샘플을 수득하였다 (하기 표 참조)
처치 용량 (㎎/㎏) 처치 당 동물수 분만전 투여 (격일- 표적일-7일에 시작) 출산시 처치 분만후 투여 (격일, 4회 투여)
TO1 비히클 대조군 - 9 X X
TO2 화합물 Z 0.5 8 X X
TO3 화합물 Z 0.5 11 X X
TO4 화합물 Z 0.5 9 X
출산후 가능하면 빨리 (약 30분) 암소를 다음 스케쥴의 착유 (6:00 시간 및 19:00 시간)을 위해 프리스톨(freestall) 외양간으로 옮겼다. 분만후 동물에 대한 치료약을 8일까지 격일로 투여하였다. 출산전 및 출산후 NEFA 샘플을 WAKO NEFA-C 테스트 키트 (#994-75409)를 사용하여 분석하였다. 출산후 간 생검을 모든 암소에 대해 출산후 5일, 10일 및 14일에 수행하였다. 조직을 얼음 상에서 운반하고, -70 ℉에서 동결 보관하였다. 연구의 종결에서, 샘플들을 Drackley, J.K. 등 (1991, J Dairy Sci (74):4254-4264)이 기술한 방법을 사용하여 간 트리글리세리드 수준에 대해 분석하였다. 모든 동물들은 화합물 "Z"인 (3S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산, 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르로 처치되었고, 8일째의 T02를 제외하고는, 대조군과 비교하여 1일 (출산 후)부터 연구 말기까지 유의하게 더 낮은 혈청 NEFA 수준을 나타냈다. 모든 처치 요법은 측정된 모든 시점 (출산 후 5일, 10일 및 14일)에서 플라시보와 비교하여 간 트리글리세리드 수준을 유의하게 저하시켰다 (도 3 및 4 참조).
실시예 2
저전분/고지방 사료를 먹인 11마리의 초기-비유기 암소를 선택하여 혈청 NEFA의 혈중 수준에 대한 화합물 "A"의 투여의 효과를 연구하였다. 투여 전에 1주일 동안 동물들에게 저전분/고지방 사료를 먹이고, 연구 전반에 걸쳐 동일한 사료를 유지하였다.
처치 용량 암소의 수
T1 염수 T2 화합물 "A" 3.0 ㎖ SC 0.5 ㎎/㎏ SC 6 5
모든 동물들을 화합물 투여 5분 전에 출혈시켰다. 혈액 샘플을 모든 동물로부터 화합물 투여 후 11시간, 24시간, 35시간, 48시간, 59시간, 72시간, 83시간, 96시간, 107시간, 120시간, 131시간, 및 144시간에 수집하였다. 이러한 실시예에서, 화합물 A는 하기 화학식의 PPAR 알파/베타 작용제 {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산이다.
Figure 112006086697804-PCT00003
샘플들을 NEFA에 대해 WAKO NEFA-C 키트를 사용하여 분석하였다. 화합물에 의한 처치로 처치전 값에 비해, 그리고 염수 대조군에 비해 혈중 혈청 NEFA 값에서의 감소가 야기되었다. 결과가 도 5에 제시된다.
케톤체
혈청 내 케톤체의 수준을 당업자에게 주지되어 있는 표준 방법에 의해, 예를 들어, 주문번호 310-A의 Sigma BHBA 키트를 포함하여 이러한 목적을 위해 시판되는 키트를 사용하여 측정할 수 있다.
'정상보다 높은' 또는 '과도한' 것으로 간주되는 NEFA, 트리글리세리드 및 케톤체의 수준은 하기와 같다:
NEFA: 혈청 내 >800 μmol/ℓ;
트리글리세리드: 간 조직 내 >10 ％ w/w;
케톤체: 혈청 내 >1.2 μmol/ℓ.
성체 소에서의 혈청 글루코스 수준에 대한 정상 수준은 3.3 - 3.9 - 4.4 mmol/ℓ (범위 및 평균 수준)이고, 이는 59 - 70 - 79 ㎎/㎗ 또는 ㎎/100 ㎖와 등가이다. "저하된", 또는 "전형적인 것보다 더 낮은" 혈청 글루코스 수준은 반추동물에 대한 정상값보다 낮은 것을 의미한다.
밀크 함량:
밀크 단백질, 지방 또는 락토스 함량 분석용 기계가 시판된다 (MilkoScanTM 50, MilkoScanTM 4000, MilkoScanTM FT 6000, Foss Group으로부터 입수가능).
체세포 함량 분석용 기계가 또한 시판된다 (Fossomatic TM FC, Fossomatic TM Minor, Foss Group으로부터 입수가능).
124마리의 비유 중이 아닌 임신한 홀스테인(Holstein) 암소를 2개의 처치 군 (플라시보 및 화합물 (약 0.5 ㎎/㎏))으로 배분하였다. 이러한 실시예에서 화합물은 (3S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산, 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르이다. 동물들을 출산시키고, 출산일 및 출산후 5일에 피하 주사에 의해 처치하였다. 질환 이벤트 및 일일 밀크 생산을 이후 60일 동안 기록하였다. 테스트된 암소에서의 평균 일일 밀크 산출량은 41.8에서 43.2 ㎏/일로 증가하였다 (p=0.052). 결과가 도 6에 제시된다.
본 발명에서 사용된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 본 발명의 화합물과 조합되어 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 (또는 이의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 진정제, 진통제, 항염증제, 각성제, 항균제, 지사제, 항-내독소제, 항진균제, 호흡 자극제, 코르티코스테로이드, 이뇨제, 구충제, 전해질 제제 및 영양 보충물, 성장 프로모터, 호르몬, 및 대사 질환 치료약으부터 선택된 하나 이상의 생물학적으로 활성인 화합물 또는 작용제와 또한 혼합되어, 더 넓은 범위의 수의학적 또는 농업적 유용성을 제공할 수 있다.
적절한 활성 화합물 또는 작용제의 예는 하기에서 확인된다:
제1위 아밀라제 및/또는 글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스,
진정제: 알파 아드레날린성 작용제, 예를 들어 자일라진,
진통제 및 항염증제: 리그노카인, 프로카인, 플루닉신, 옥시테트라사이클린, 케토프로펜, 멜록시캄 및 카르프로펜,
각성제: 에타미피린, 독사프람, 디프레노르핀, 히오신, 케토프로펜, 멜록시캄, 페티딘, 자일라진 및 부토르파놀,
항균제: 클로르테트라사이클린, 틸로신, 아목시실린, 앰피실린, 아프로아마이신, 세프퀴놈, 세팔렉신, 클라불란산, 플로르페니콜, 다노플록사신, 엔로플록사신, 마르보플록사신, 프라미세틴, 프로카인 페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 벤자틴 페니실린, 술파독신, 트리메토프림, 술파디미딘, 바퀼로프림, 스트렙토마이신, 디히드로스트렙토마이신, 술파메톡시피리다진, 술파메톡시푸리다진, 옥시테트라사이클린, 플루닉신, 틸미코신, 클록사실린, 에티로마이신, 네오마이신, 나프실린, 아우레오마이신, 리네오마이신, 세포페라존, 세팔로늄, 옥시테트라사이클린, 포르모술파티아졸, 술파디아진 및 아연,
지사제: 히오신, 디피론, 숯, 아타풀가이트, 카올린, 이스파굴라 허스크,
항-내독소제: 플루닉신, 케토프로펜,
항진균제: 에닐코나졸, 나타마이신,
호흡 자극제: 플로르페니콜,
코르티코스테로이드: 덱사메타손, 베타메타손,
이뇨제: 프루스미드,
구충제 - 아미트라즈, 델타메트린, 목시덱틴, 도라멕틴, 알파 사이퍼메트린, 펜발레레이트, 에프리노멕틴, 페르메트린, 이베르멕틴, 아바멕틴, 리코벤다졸, 레바미솔, 페반텔, 트리클라벤다졸, 펜벤다졸, 알벤다졸, 네토비민, 옥스페나졸, 옥시클로자니드, 니트록시닐, 모란텔,
전해질 제제 및 영양 보충물: 덱스트로스, 락토스, 프로필렌 글리콜, 유장, 글루코스, 글리신, 칼슘, 코발트, 구리, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 인, 셀레늄, 아연, 비오틴, 비타민 B12, 비타민 E, 및 기타 비타민,
성장 프로모터: 모넨신, 플라보포스포리폴, 밤베르마이신, 살리노마이신, 틸로신,
호르몬: 융모성 성선자극호르몬, 혈청 성선자극호르몬, 아트로핀, 멜라토닌, 옥시토신, 디노프로스트, 클로프로스테놀, 에티프로스톤, 루프로스티올, 부세렐린, 에스트라디올, 프로게스테론, 및 소 성장호르몬,
대사 질환 치료제: 칼슘 글루코네이트, 칼슘 보로글루코네이트, 프로필렌 글리콜, 마그네슘 술페이트.
본 발명의 화합물은 항원충제 예컨대 이미도카르브, 고창증 치료제 예컨대 디메티콘 및 폴록살렌, 및 프로바이오틱스(probiotics) 예컨대 유산균 및 연쇄상 구균으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적으로 활성인 화합물 또는 작용제와 또한 혼합될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물과 혼합될 수 있는 기타 화합물로는 제1위 보호 콜린; DCAD; 아미노산 예를 들어 글루타민, 라이신, 세린, 메티오닌, 알라닌, 아스파르타민; 프로바이오틱스, 예를 들어 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 테이코마이신(Teichomycin) A2; 효모; 글루코코르티코이드: 글루코스 전구체, 예를 들어 글루카곤, 프로필렌 글리콜, 프로피온산, 프로필 에스테르, 프로필 알콜, 락토스, 글리세롤, 피루베이트; 식물성 오일, 예를 들어 홍화유; 어유; 불포화 지방산, 예를 들어 CLA; 조류 추출물 (오메가 지방을 증가시키기 위해); 식물 스테롤, 예를 들어 에르고스테롤; 알파-케토이소카프로에이트; 비타민 D; 칼슘 및 마그네슘 염; 다양한 브랜드의 치료약: 리어슈어(Reassure), 랠리(Rally), 메가락(MEGALAC), 퍼멘텐(Fermenten), 루멘신(Rumensin) 제어 방출 캡슐 볼루스; 및 다양한 소염제: 프레드니솔론; 항생 이온운반체(ionophore), 예를 들어 니제리신, 테트로나신; 항생제: 세파메진 및 메트로니다졸이 포함된다.
본 발명의 바람직한 양상으로서, 알파 아밀라제 및 알파 글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스가 본 발명에 따른 용도를 위해 PPAR 작용제, 바람직하게는 PPAR 알파 작용제와 조합될 수 있다.
일반적으로, 이들은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 조합된 제형으로 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하는 것으로 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 모드, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적절한 제약 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이같은 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 확인할 수 있다.
반추동물에서의 용도와 관련하여, 화합물은 구현되는 특정 용도에 적절하게 단독으로 또는 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것이 수반될 수 있거나, 또는 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 들어가는 볼 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적절한 제형으로는 고체 제형 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 구중정(lozenge) (액체-충전형 포함), 저작정(chew), 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포좀, 필름 (점막접착제 포함), 소란, 스프레이 및 액체 제형이 포함된다.
액체 제형에는 현탁액, 용액, 시립 및 엘릭시르가 포함된다. 이같은 제형은 연질 또는 경질 캡슐의 충전물로서 사용될 수 있고, 캐리어, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적절한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 전형적으로 포함한다. 또한 액체 제형은 고체의 재구축에 의해, 예를 들어, 분말로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기술된 것들과 같이 급속 용해성, 급속 붕해성 투여 형태로 또한 사용될 수 있다
정제 투여 형태를 위해, 용량에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량％ 내지 80 중량％, 더욱 전형적으로는 투여 형태의 5 중량％ 내지 60 중량％를 구성한다. 약물에 더하여, 정제는 붕해제를 일반적으로 함유한다. 붕해제의 예로는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨이 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여형태의 1 중량％ 내지 25 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％를 구성할 것이다.
결합제는 정제 제형에 점착 특성을 부여하기 위해 일반적으로 사용된다. 적절한 결합제로는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 정제는 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 2염기성 칼슘 포스페이트 2수화물을 또한 함유할 수 있다.
또한 정제는 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제 예컨대 이산화규소 및 활석을 임의로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 0.2 중량％ 내지 5 중량％를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 중량％ 내지 1 중량％를 구성할 수 있다.
또한 정제는 윤활제 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산 마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 일반적으로 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 중량％ 내지 3 중량％를 구성한다.
기타 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 향미제, 방부제 및 미각-차폐제가 포함된다.
예시적인 정제는 약 80 ％ 이하의 약물, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％의 결합제, 약 0 중량％ 내지 약 85 중량％의 희석제, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 붕해제, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 10 중량％의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드가 직접적으로 또는 롤러에 의해 압착되어 정제가 형성될 수 있다. 별법으로 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 정제화 전에 습식-, 건식-, 또는 용융-과립화, 용융 응결화 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다; 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제 제형은 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출되도록 제형될 수 있다. 변형 방출 제형으로는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 목적을 위한 적절한 변형 방출 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기술되어 있다. 다른 적절한 방출 기술 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투압 및 코팅 입자의 상세사항은 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 확인된다.
본 발명의 화합물은 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 장기 내로 직접적으로 또한 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 수단으로는 볼루스, 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 및 피하 투여가 포함된다. 귀 이식물 또한 사용할 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 장치로는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무침 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
전형적으로 비경구 제형은 부형제 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9로 완충)를 함유할 수 있는 수성 용액이지만, 일부 용도에서는, 멸균 비-수성 용액으로, 또는 적절한 비히클 예컨대 멸균 발열원 제거수와 함께 사용될 건조 형태로 더욱 적절하게 제형될 수 있다.
멸균 조건 하에서의, 예를 들어, 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 주지되어 있는 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성할 수 있다.
비경구 용액의 제조에서 사용된 PPAR 작용제(들)의 용해도는 적절한 제형 기술, 예컨대 용해도-증강제의 혼입을 사용함으로써 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출되도록 제형될 수 있다. 변형 방출 제형으로는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하기 위한 이식 저장소(depot)로서 투여하기 위한 고체, 반-고체, 또는 요변성(thixotropic) 액체로 제형될 수 있다. 이같은 제형의 예로는 약물-코팅 스텐트 및 PGLA 미세구가 포함된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 피부 또는 점막에, 즉 피부적으로 또는 경피적으로 또한 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제형으로는 드렌치(drench), 겔, 수화겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포분제, 드레싱(dressing), 포말체, 필름, 피부 패치(patch), 웨이퍼(wafer), 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액이 포함된다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 캐리어로는 알콜, 물, 광유, 액체 페트롤라툼, 화이트 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증강제가 혼입될 수 있다 - 예를 들어, [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999)] 참조. 포어-온(pour-on) 또는 스팟-온(spot-on) 제형은, 휘발성 성분 예컨대 프로판-2-올을 임의로 첨가하여, 적절한 액체 캐리어 비히클 예컨대 부틸 디골, 액체 파라핀 또는 비휘발성 에스테르 내에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 활성 작용제의 잔기를 동물의 표면 상에 남기기 위해 포어-온, 스팟-온 또는 스프레이 제형을 캡슐화에 의해 제조할 수 있다. 주사용 제형은 멸균 용액의 형태로 제조될 수 있고, 이는 용액이 혈액과 등장성이도록 하는 충분한 염 또는 글루코스와 같은 다른 물질을 함유할 수 있다.
또다른 국소 투여 수단으로는 전기천공, 이온삼투요법, 음파삼투요법, 초음파삼투요법 및 미세바늘 또는 무침 (예를 들어 Powderject™, Bioject™ 등) 주사가 포함된다.
국소 투여용 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출되도록 제형될 수 있다. 변형 방출 제형으로는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어, 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 예를 들어 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 컨테이너, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세한 운무를 생산하기 위해 전기유체력학을 사용하는 분무기), 또는 네뷸라이져(nebuliser)로부터 에어로졸 스프레이로서, 적절한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 함께 또는 추진제 없이, 비강내로 또는 흡입에 의해 또한 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 컨테이너, 펌프, 스프레이, 분무기, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산시키거나, 가용화시키거나 또는 이의 방출을 확장시키기 위한 적절한 대안적인 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의의 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는, 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에서의 사용 전에, 약물 제품을 흡입에 의한 전달에 적절한 크기 (전형적으로 5 마이크론 미만)로 미분화시킬 수 있다. 이는 임의의 적당한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 제분, 유동층 제트 제분, 나노입자를 형성시키기 위한 초임계 유동 프로세싱, 고압 균질화, 또는 스프레이 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물, 적절한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 변형제 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 스테아르산 마그네슘을 함유하도록 제형될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 1수화물의 형태일 수 있고, 바람직하게는 1수화물이다. 다른 적절한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.
미세한 운무를 생산하기 위해 전기유체력학을 사용하는 분무기에서 사용하기 위한 적절한 용액 제형은 구동작용 당 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 구동작용 부피는 1 ㎕ 내지 10O ㎕일 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 것이다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안적인 용매로는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
적절한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미료, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 이러한 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은 예를 들어, 폴리(DL-락틱-코글리콜산) (PGLA)를 사용하여 즉각적 및/또는 변형 방출되도록 제형될 수 있다. 변형 방출 제형으로는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출이 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 1 내지 1000 ㎍의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"를 투여하는 것으로 전형적으로 정해진다. 전체적인 일일 용량은 전형적으로 100 ㎍ 내지 100 ㎎ 범위 내일 것이고, 이는 단일 용량으로 또는 더욱 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 좌약, 페서리(pessary), 또는 관장제의 형태로, 직장내 또는 질내 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대체물질을 적절하게 사용할 수 있다. 실리콘 고무를 베이스로 하는 질내 장치를 적절하게 사용할 수 있다.
직장/질 투여용 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출되도록 제형될 수 있다. 변형 방출 제형으로는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 전형적으로 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 내의 마이크론화 현탁액 또는 용액의 점점약의 형태로, 눈 또는 귀에 직접적으로 또한 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적절한 기타 제형으로는 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈, 및 입상형 또는 소포형 시스템, 예컨대 니오좀(niosome) 또는 리포좀이 포함된다. 중합체 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 이종다당류 중합체, 예를 들어, 젤란 검(gelan gum)이 방부제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이같은 제형은 이온삼투요법에 의해 또한 전달될 수 있다.
안구/귀 투여용 제형은 즉각적 및/또는 변형 방출되도록 제형될 수 있다. 변형 방출 제형으로는 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출이 포함된다.
본 발명의 화합물은 임의의 상기 언급된 투여 모드에서의 사용을 위해 이의 용해도, 용해 속도, 미각-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위해 가용성 거대분자 구성요소, 예컨대 시클로덱스트린 및 이의 적절한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체가 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 발견된다. 내포 및 비-내포 복합체 모두 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가물로서, 즉 캐리어, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이고, 이의 예는 국제 특허 출원 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 확인할 수 있다.
허용가능한 액체 캐리어로는 식물성 오일 예컨대 참기름, 글리세리드 예컨대 트리아세틴, 에스테르 예컨대 벤질 벤조에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 프로필렌 글리콜의 지방산 유도체, 뿐만 아니라 유기 용매 예컨대 피롤리딘-2-온 및 글리세롤 포르말이 포함된다. 제형은 최종 제형이 0.01 내지 10 중량％의 활성 성분을 함유하도록 활성 성분을 액체 캐리어에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조된다.
이같은 제형은 통상적인 방식으로 표준 수의학적 실행에 따라 제조된다.
이러한 제형은 치료될 호스트 동물의 종, 감염의 중증도 및 유형, 및 호스트의 체중에 의존적으로, 함유된 활성 화합물의 중량과 관련하여 여러가지일 것이다. 비경구, 국소 및 경구 투여를 위해, 활성 성분의 전형적인 용량 범위는 동물의 체중 1 ㎏ 당 0.05 내지 5 ㎎이다. 바람직하게는, 범위는 0.01 내지 1 ㎎/㎏이다.
별법적으로, 화합물은 음용수 또는 사료와 함께 반추동물에게 투여될 수 있고, 이러한 목적을 위해 농축된 먹이 첨가물 또는 사전혼합물이 정상적인 동물 먹이 또는 음료와의 혼합을 위해 제조될 수 있다.
예를 들어, 특정 질환 또는 용태를 치료하기 위한 목적으로, 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 2가지 이상의 제약 조성물 (이중 한가지 이상의 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)을 조성물들의 동시투여에 적절한 키트의 형태로 편리하게 조합할 수 있는 것은 본 발명의 범주 내이다.
따라서, 본 발명의 키트는 2가지 이상의 별도의 제약 조성물 및 상기 조성물들을 따로따로 유지시키기 위한 수단, 예컨대 컨테이너, 분할된 병, 또는 분할된 호일(foil) 패킷을 포함하고, 상기 조성물 중 한가지 이상은 본 발명에 따른 PPAR 작용제를 함유한다. 이같은 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하기 위해 사용되는 가족형 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여물들을 투여하는데, 상이한 투여 간격으로의 별도의 조성물들을 투여하는데, 또는 별도의 조성물들을 서로에 대해 적정하는데 특히 적절하다. 순응도를 보조하기 위해, 키트는 투여용 사용법을 전형적으로 포함하고, 소위 기억 도우미(memory aid)가 제공될 수 있다.
반추동물에게의 투여를 위해, 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 전형적으로 0.05 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏이고, 이는 당연히 투여 모드에 의존적이다. 예를 들어, 경구 투여는 0.05 ㎎/㎏ 내지 5 ㎎/㎏의 총 일일 용량을 필요로 할 수 있는 반면, 정맥내 용량은 단지 0.01 ㎎/㎏ 내지 1 ㎎/㎏만을 필요로 할 수 있다. 총 일일 용량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 수의사는 연령, 체중 및 요구에 따라 개별적인 반추동물에 대한 용량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
제형 예
하기의 제형들에서, "활성 성분"은 본 발명에서 사용되는 화합물을 의미한다.
제형 1: 비경구 투여용 용액
활성 성분의 용액이 하기와 같이 제조될 것이다:
성분 양 (㎎/5 ㎖)
활성 성분 1-750 수산화칼륨 0.1-75 인산2수소나트륨 0-50 인산수소2나트륨 0-100 메틸 파라벤 0-40 물 전체 5 ㎖가 되도록 첨가
또는
제형 1a: 비경구 투여용 용액
활성 성분의 용액이 하기와 같이 제조될 것이다:
성분 양 (㎎/5 ㎖)
활성 성분 1-750 수산화칼륨 0-75 수산화나트륨 0-75 인산2수소나트륨 0-50 인산수소2나트륨 0-100 PVP 0-50 메틸 파라벤 0-40 물 전체 5 ㎖가 되도록 첨가
제형 2: 비경구 투여용 용액
활성 성분의 용액이 하기와 같이 제조될 것이다:
성분 양 (㎎/5 ㎖)
활성 성분 1-750 인산2수소나트륨 0-50 인산수소2나트륨 0-100 메틸 파라벤 0-40 물 전체 5 ㎖가 되도록 첨가
또는
제형 3: 비경구 투여용 용액
활성 성분의 용액이 하기와 같이 제조될 것이다:
성분 양 (㎎/5 ㎖)
활성 성분 1-500 히드록시 프로필 β-시클로덱스트린 10-4000 메틸 파라벤 0-40 물 전체 5 ㎖가 되도록 첨가
제형 4: 피하 투여용 용액
활성 성분의 용액이 하기와 같이 제조될 것이다:
성분 양 (mg)
활성 성분 1-500 글리세롤 포르말 100-10000
제형 5: 젤라틴 캡슐
하기의 것들을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 1-500 전분, NF 0-1000 전분 유동성 분말 0-250 실리콘 플루이드 350 센티스토크 0-45
제형 6: 정제 - 하기의 성분들을 사용하여 정제 제형을 제조한다.
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.25-500 셀룰로스, 미세결정질 100-1000 이산화규소 (퓸드(fumed)) 10-1000 스테아레이트 산 5-50
성분들을 블렌딩하고 압착하여 정제를 형성시켰다
별법으로, 1-500 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
제형 7: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 1-500 전분 45-200 셀룰로스, 미세결정질 35-100 폴리비닐피롤리돈 (수중 10 ％ 용액) 4-20 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 4.5 스테아르산 마그네슘 0.5-2 활석 1-5
활성 성분, 전분, 및 셀룰로스를 No.45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 철저하게 혼합한다. 이어서 No.14 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 생성된 분말과 폴리비닐피롤리돈의 용액을 혼합한다. 이렇게 생산된 과립을 50 ℃-60 ℃에서 건조시키고, No.18 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이어서, No.60 U.S.체를 미리 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘, 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후 과립을 정제 기계 상에서 압착하여 정제가 산출된다.
5 ㎖ 용량 당 1-750 ㎎의 활성 성분을 각각 함유하는 좌약이 하기와 같이 제조된다:
제형 4: 좌약
성분 양 (㎎/5 ㎖)
활성 성분 1-750 ㎎ 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎ 시럽 1.25 ㎎ 벤조산 용액 0.1O ㎖ 향미료 q.v. 착색제 q.v. 정제수 5 ㎖가 되도록 첨가
활성 성분을 No.45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 그후 충분한 물을 첨가하여 원하는 부피를 생성시킨다.
부록 A
이 부록은 2003년 11월 26일 출원되고, 2004년 6월 10일 국제 특허 출원 공개 번호 WO04/048334로 공개된 미국 특허 가출원 번호 제60/429506호의 대상을 지칭한다. US60/429506의 대상은 본 출원에 대한 우선권 출원에서 전체적으로 열거되었다. 간결을 위해, US60/429506 및 WO04/048334에 따라, 화학식 I의 화합물, 바람직한 하위화학식에 의해 기술되는 화합물, 열거된 바람직한 화합물의 예시된 화합물은 거명에 의해 본 출원에 모두 포함되고, 본 발명의 일부이다. 불확실함을 피하기 위해, 60/429506으로부터의 하기 화합물들은 본 발명에 따른 용도에 적절한 화합물이다:
실시예 1: 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르
실시예 1-1: 2-(3-{1-[(3-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-2: 2-(3-{1-[(4-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-3: 2-(3-{1-[(4-플루오로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-4: 2-(3-{1-[(4-히드록시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-5: 2-{3-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-6: 2-(3-{1-[(2,4-디메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-7: 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-8: 2-(3-{1-[3-(3-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-9: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-10: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-11: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-12: 2-[3-(1-시클로헥실아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1-13: (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-14: (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-15: 2-[3-(1-이소부티릴-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1-16: 2-메틸-2-[3-(1-페닐아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 1-17: 2-메틸-2-{3-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-18: 2-메틸-2-[3-(1-m-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 1-19: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-20: 2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-21: 2-[3-(1-벤조일-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1-22: 2-(3-{1-[(3-플루오로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-23: 2-(3-{1-[(3-클로로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-24: 2-(3-{1-[(4-클로로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-25: 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-26: 2-메틸-2-{3-[1-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-27: 2-메틸-2-{3-[1-(3-메틸-부티릴)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 실시예 1-28: 2-(3-{1-[(4-에톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-29: 2-(3-{1-[(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-30: 2-메틸-2-[3-(1-o-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 1-31: 2-메틸-2-[3-(1-p-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 1-32: 2-(3-{1-[(3,5-디메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-33: 2-메틸-2-(3-{1-[(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-34: 2-(3-{1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-35: 2-메틸-2-(3-{1-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-36: 2-메틸-2-(3-{1-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-37: 2-메틸-2-{3-[1-(피페리딘-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-38: 2-메틸-2-{3-[1-(모르폴린-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일l-페녹시}-프로피온산
실시예 1-39: 2-메틸-2-{3-[1-(피페라진-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-40: 2-(3-{1-[(1H-벤조이미다졸-2-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-41: 2-{3-[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-42: 2-(3-{1-[(2-히드록시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-43: 2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-44: 2-(3-{1-[(4-에틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-45: 2-{3-[1-(4-이소부틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-46: 2-(3-{1-[(4-이소부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-47: 2-메틸-2-(3-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-48: (S)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-49: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-50: (R)-2-메틸-2-(3-[1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-51: (R)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-52: (S)-2-(3-{1-[(4-시클로헥실-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-53: (S)-2-(3-{1-[(4-메탄술포닐-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-54: (S)-2-{3-[1-(비페닐-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-55: (S)-2-메틸-2-{3-[1-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-56: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-57: (S)-2-메틸-2-{3-[1-(나프탈렌-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-58: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-59: 2-(4-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-60: 2-메틸-2-(4-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-61: 2-{4-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-62: 2-메틸-2-{4-[1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-63: 2-(4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-64: (3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
실시예 2: 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-1: 2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-2: 2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-3: (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-4: (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-5: (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-6: (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-7: 2-(3-{1-[(3-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-8: 2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-9: 2-메틸-2-[3-(1-m-톨릴옥시아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 2-10: 2-메틸-2-(3-{1-[(3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-11: (S)-2-(3-{1-[(3-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 3: 2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 3-1: 2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 3-2: 2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 4: 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르
실시예 4-1: 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-이소프로필-페닐 에스테르
실시예 4-2: 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-tert-부틸-페닐 에스테르
실시예 4-3: (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르
실시예 4-4: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르
실시예 5: 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 5-1: 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-2: (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 5-3: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 5-4: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로헥실-벤질 에스테르
실시예 5-5: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-에틸-벤질 에스테르
실시예 5-6: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-7: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질 에스테르
실시예 5-8: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 5-9: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르
실시예 5-10: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-11: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-12: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질 에스테르
실시예 6: 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 6-1: (3S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 6-2: 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르
실시예 7: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 7-1: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르
실시예 7-2: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
실시예 7-3: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 7-4: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
실시예 7-5: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르
실시예 8: 2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 8-1: 2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 8-2: 2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 8-3: (S)-2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 8-4: (S)-2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 8-5: (S)-2-{3-[1-(시클로헥실메틸-카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 8-6: 2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 9: (R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 9-1: (R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-2: (S)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-3: 2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-4: (S)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 9-5: 3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 9-6: 2-메틸-5-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-7: 5-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-8: 2-메틸-5-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-9: 2-메틸-5-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-10: 5-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-11: 2-메틸-5-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-12: 5-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-13: 3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 9-14: (R)-2-메틸-5-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-벤조산
실시예 9-15: (S)-2-메틸-5-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-벤조산
실시예 9-16: (R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
실시예 9-17: 2-메틸-4-[1-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-벤조산
실시예 9-18: 2-메틸-4-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-19: 2-메틸-4-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-20: 2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-21: 3-(4-카르복시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 9-22: 4-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-2-메틸-벤조산
실시예 9-23: 4-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-24: 4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-25: 3-(4-카르복시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 9-26: 2-메틸-4-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-27: 4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-28: L 타르타르산으로부터의 2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산의 이성질체
실시예 9-29: D 타르타르산으로부터의 2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산의 이성질체
실시예 9-30: 2-플루오로-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-31: 3-(3-카르복시-4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 10: {3-[4-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페리딘-1-일}-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메타논
: (S)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-
실시예 11-1: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 11-2: (R)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 11-3: (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 11-4, 11-5 및 11-6은 실시예 11 및 11-1에 기술된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 11-4: 2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 11-5: 3-[4-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 11-6: (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
실시예 12: (S)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
실시예 12-2: (R)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
실시예 12-3: (R)-3-(3-카르복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 12-4: (2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
실시예 12-5: 3-(4-카르복시메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-
실시예 13: C,C,C-트리플루오로-N-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페닐)-메탄술폰아미드
실시예 13-1: 3-[3-(카르복시메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 13-2: (2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페닐아미노)-아세트산
부록 B
본 발명의 바람직한 양상은 하기 개시된 화학식 또는 구조의 PPAR 작용제의 용도이다. 부록 B에 개시된 화합물의 제조 방법은 거명에 의해 모두 포함되는 관련 공개공보를 참조로 확인할 수 있다.
본 발명의 적절한 화합물은 US20040053979A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-72가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004020420A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-140이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004006116A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-24가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 FR2841900A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 26-31이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 FR2841784A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 29-34가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004000790A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004000789A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-138이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004000295A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-30이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004000294A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-14가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003099821A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-73이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003099793A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-379가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6653334B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-185가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003084916A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-134가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003181494A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-10이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003074052A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-7이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003074051A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-25가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003074050A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-33이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003072102A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-133이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003072100A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-206이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003072099A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-16이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003158232A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-71이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003059875A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-26이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003053976A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-5가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003053974A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-19가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003051826A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-3이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003051822A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-2가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003051821A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-2가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003048130A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-221이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003048116A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-52가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003048108A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-48이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003043997A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003043985A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-7이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003033481A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-72가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003020269A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-46이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003006022A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-3이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003004458A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-90이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002100813A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-379가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002100403A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-758이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002096895A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-4, 특히 예 2, 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-에틸페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 및 예 4, 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-5-[4-플루오로페닐]티아졸-2-일카르보닐)아미노]메틸}-페녹시]프로피온산이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002096894A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-8, 특히 예 2 및 4가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002096358A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-62가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002096357A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2002173663A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002092084A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-8이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002081454A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-49가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002076177A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6444816B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-20이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6440961B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-34가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002064094A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-33이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002062798A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-50이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002062774A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-57이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US20020103242A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002059098A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 14-123이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002050047A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002046174A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-20이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002038553A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-157이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002030914A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6369067B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-30이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002026729A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002018355A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-63이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002016332A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-72가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002016331A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-147이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2002002200A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-2가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001087862A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-132가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001079150A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-6이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001055086A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-25가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001055085A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-155가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001040207A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-57이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001025226A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 32가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001016120A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-74가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2000078313A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2000078312A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-10이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2000066572A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-77이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 EP1044966A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-21이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2000023407A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-5, 특히 예 5, 2-(4-(2-(1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸페닐티오)-2-메틸프로피온산이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6054453A의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-23이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2000008002A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-80이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9958510A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-150이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9938850A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-38이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9919313A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-23이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9908501A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-64가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004005233A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-42가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004000785A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-107이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003074495A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-144가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002096893A1의 청구항 1의 화합물: 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일-카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003011819A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-81이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002062799A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-20이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002060434A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002060434A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2002055502A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO200226737A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-5가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO200160807A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO200063190A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-2가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO200063209A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-4가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO200064888A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-59가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6130214A의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-34가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 FR2781222A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-81이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9932465A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-75가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9916758A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-34가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004024726A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-72가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004020408A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-189가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004005266A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-26이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004000762A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-58이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004000315A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-114가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003066581A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-68이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003043998A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-21이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003033453A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003018553A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-127이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US06028088의 청구항 1의 대상을 포함하고 화합물 3이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US20040192688A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-53이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US20040209936A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-207이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US20040224995A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US20040248951A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-20이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US20040259950A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-42가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00004011A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-81이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00023415A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-16이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00023416A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-13이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00023417A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-11이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00023425A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-6이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00023445A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00023451A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00027832A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-36이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00039113A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 35-89가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00050414A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-35가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00053601A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00055118A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-7이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00063153A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-61이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00063161A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 화합물 1-8이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00063190A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00063196A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-5가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00063209A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-4가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO00078314A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-3이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO02053546A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-43이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO02062772A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-18이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO02064130A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-119가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO02064549A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-77이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002074291A2의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002080913A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-77이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002092590A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-174가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO02100836A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 31-32가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03011807A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-37이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03011814A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-8이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03011834A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03024395A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-24가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03033481A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-72가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03035603A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-56이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03066612A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03074504A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-8이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03078425A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03080545A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-338이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03080605A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-38이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03084535A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 1-3면에 상술된 예가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO03104208A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-1 - 4-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004005243A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-42가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004022533A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-7이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004024939A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-21이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004031116A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-14가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004031162A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-53이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037213A2의 청구항 1의 대상을 포함하고52-60면에 상술된 예가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037248A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-91이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037775A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-8이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037776A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-41이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037777A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-60이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037778A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-60이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037779A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-60이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004037829A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-6이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004041275A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-68이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004043951A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004046091A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-37이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004048333A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004048334A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-1 - 13-2가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004048338A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004048351A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-7이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004052840A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-22가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004056740A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-42가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004056748A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-4가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004058251A1의 청구항 1 및 2의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 W 02004060871A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-22가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004063148A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-176이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004063155A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-110이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004063165A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004063184A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004063190A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-73이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004066963A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004066964A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-168이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004071504A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-141이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004072022A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-53이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004073606A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-420이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004074284A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-43이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004075815A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-13이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004076401A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004076402A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-62가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004076426A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-50이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004076427A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-85가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004076428A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-91이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004076447A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-68이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004082621A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-29가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004092117A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-41이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004092130A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-41이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004092131A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-179가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004092145A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 53-162면에 상술된 예가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004093879A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 37-46면에 상술된 예가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004100945A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 5-7면에 상술된 예가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004103997A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-14가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004108686A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-222가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004110983A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-267이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004110984A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-11이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004110985A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004113270A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-23이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004113276A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004113282A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004113283A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004113284A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004113285A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004113331A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-28이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2005000841A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-53이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2005002524A2의 청구항 1 및 2의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003099766A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-14가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003091211A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2003292439A2의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003042194A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004198774A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 EP1424330A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-50이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 EP1452521A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-178이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003014073A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-5가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003004484A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 EP1405848A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004102634A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-596이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004214888A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-414가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004138271A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-75가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004116708A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-31이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004063775A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-83이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2002193948A2의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004138213A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002046176A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 EP1348698A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-28이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002046146A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002044131A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002044130A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002044129A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002044127의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2002080362A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003187068A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-127이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 EP1277469A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003109570A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-16이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003212100A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-28이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2001261612A2의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001038325A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-346이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6734199B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-13이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6545026B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-4가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6730687B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-27이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6506797B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-197이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6821994B2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-7이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6506757B1의 청구항 1-10의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003032671A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-1 - 4-3이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9911255A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 EP1216980A1의 청구항 1-3의 대상을 포함하고 예 1-351이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2005005421A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-6 및 7-1 - 7-15가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2005004187A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-35가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004089276A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 4-7면에 상술된 예가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004198814A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-232가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004074239A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-23이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004063166A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-163이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2004122069A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-68이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004048371A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-13이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004110419A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004103995A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-35가 포함되며, 특히 바람직한 예는 예 20, 2-에틸프로판을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002030895A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-360이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002028821A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-360이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002050048A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002040020A1의 청구항 1의 대상, 특히 화합물 5-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002028434A2의 청구항 6의 대상, 특히 화합물 {2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸티오]페녹시}-아세트산을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002028433A2의 청구항 6의 대상, 특히 화합물 {2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일메틸티오]페녹시}-아세트산을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001017994A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-19가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001000603A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-89가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9736579A1의 청구항 3의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9731907A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-128이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 FR2849849A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-70이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 FR2845087A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-14가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004020409A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-24가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004019869A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-57이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004010992A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004010936A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-24가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004007468A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-57이 포함된다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2000, 22(10):906, 292538]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(3):266, 296200 and 296201]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(3):267, 296212, 296213, 296214, 296216 and 296218]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(3):241, 330408, 330413, 330417, 330419 and 330421]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(6):523, 337293, 337294, 337295, 337296, 337297, 337298, 337299, 337300, 337301, 337302, 337303 and 337304]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(8):788, 259635]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(9):890, 275437]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2201, 23(6):566, 278306]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 1999, 21(11):1034, 280303]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2000, 22(4):338, 285561]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2000, 22(5):439, 286461, 286464, 286465, 286466, 286467, 286468 and 286469]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2000, 22(8):709, 289364, 289365, 289366 and 289367]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 조정인자이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(6):572, 292314]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(2):148, 294059, 294064 and 294065]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(2):191, 298465]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(8):780, 302204, 302205, 302208, 302209, 302210, 302211, 302212, 302213, 302214, 302215 and 302216]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(8):781, 302217, 302218, 302219, 302220, 302221, 302222, 302223, 302224 and 302225]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(8):782, 302323, 302324, 302325, 302327, 302328 and 302329]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(5):436, 302324]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(9):888, 303998 and 303999]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(9):889, 307374]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2001, 23(11):1077, 308993, 308994, 308995, 308996, 308997, 308993, 308999 and 309000]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(2):139, 312257, 312259, 312260, 312261, 312262 and 312264]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(8):759, 322124]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(3):240, 314996]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(1):93, 317368]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(6):530, 318903, 318906, 318907, 318909, 318910, 318911, 318912 and 318913]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(8):721, 321286, 321287, 321288, 321289, 321290, 321291, 321292, 321293 and 321294]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(10):942, 322638, 322639, 322640, 322641 and 322642]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(10):943, 322643, 322644, 322645, 322646, 322648 and 322649]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(9):849, 322744]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(9):806, 324518, 345324, 345325, 345326 and 345327]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(11):996, 325428, 325429, 325430, 325431, 325432, 325433, 325434, 325435 and 325437]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(11):1045, 325717, 325718, 325719, 325720, 325722, 325724, 325727 and 325728]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(11):997, 325956, 325957, 325959, 325960, 325961, 325962, 325963, 325964 and 325966]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2002, 24(11):998, 325970, 325971, 325972, 325973, 325975, 325976, 325978, 325982 and 325984]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(3):244, 331410, 331412, 331415, 331416, 331418, 331420, 331423, 331426, 331429, 331433 and 331436]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(3):245, 333187 and 333185]에서 확인된 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(4):344, 333764, 333765, 333766, 333767, 333768, 333769, 333770, 333771 and 333772]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(4):345, 334821, 336820 and 336821]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(5):433, 335714]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(7):623, 339425, 339426, 339427 and 339428]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(9):809, 347878, 347879, 347880, 347881, 347882, 347884, 347885, 347886 and 347887]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2003, 25(11):995, 354383, 354384, 354385, 354386, 354387, 354388 and 354389]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2004, 26(2):141, 359331]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2004, 26(2): 141, 359334 and 359335]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Drug Data Report, 2004, 26(2):142, 359336, 359337, 359338 and 359339]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [Bioorg.Med.Chem.Lett., 13, No 5, 931-35, 2003: Example 9]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Bioorg.Med.Chem.Lett., 13, No 16, 2795-98, 2003: Example 12]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Bio Bioorg.Med.Chem.Lett., 13, No 19, 3185-90, 2003: Example 5]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Bio Bioorg.Med.Chem.Lett., 13, No 3, 399-403, 2003: Example 2c]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Bio Bioorg.Med.Chem.Lett., 13, No 20, 3541-44, 2003: Example 12]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Bio Bioorg.Med.Chem.Lett., 12, No 3, 333-35, 2002: Example (+)-5]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [Bio Bioorg.Med.Chem.Lett., 42, No 19, 3785-88, 1999: GW-9578]에서 확인된 화합물은 PPARα 및 PPARγ 작용제이다.
참조문헌 [J.Med.Chem.,46, No 17, 3581-99, 2003: Compound 10]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
참조문헌 [J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 309, No 3, 970-977, 2004: NS-220]에서 확인된 화합물은 PPARα 작용제이다.
본 발명의 적절한 화합물은 참조문헌 [Winegar D A, Role of peroxisome prolierator-activated receptors in atherosclerosis, Current Opinion in Cardiovascular, Pulmonary & Renal Investigational Drugs, 2000, Vol 2 No 3: pages 235, in table 1]에서 확인된 화합물, 특히 PPARα 작용제: 베클로피브레이트(Beclofibrate), 벤자피브레이트(Bezafibrate), 시프로피브레이트(Ciprofibrate), 클로피브레이트(Clofibrate), 에토필린-클로피브레이트(Etofylline-clofibrate), 페노피브레이트(Fenofibrate), 젬피브로질(Gemfibrozil), GW-9820, WY-14646 및 GW-9578; 및 PPARγ 작용제: 트로글리타존(Troglitazone), 피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone), GI-262570, 다르글리타존(Darglitazone), 이사글리타존(Isaglitazone), 엔글리타존(Englitazone), GW-7845, LY-300512, GW-1929, AD-5075 및 L-796449을 또한 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 참조문헌 [Wilson T, Brown P, Sternbach D, Henke B: The PPAR: from orphan receptors to drug discovery. Journal Med Chem (2000) 43:527-550]에서 확인된 화합물들을 또한 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 참조문헌 [Hertz R, Bishara-Shieban J, Bar-Tana J: Mode of action of peroxisome proliferators as hypolipidemic drugs. Suppression of apolipoprotein C-III. Journal Biol Chem (1995) 270:13470-13475]에서 확인된 화합물들을 또한 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 참조문헌 [Gaw A, Shepherd J: Fibric acid derivatives. Curr Opin Lipidol (1991) 2:39-42]에서 확인된 화합물들을 또한 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 참조문헌 [Brown P, Winegar D, Plunket K, Moore L, Lewis M, Wilson J, Sundseth S, Koble C, Wu Z, Chapman J, Lehmann J, Kliewer S, Wilson T: A ureido-thioisobutyric acid (GW9578) is a subtype-sensitive PPARα agonist with potent lipid-lowering activity, Journal Med Chem (1999) 42:3785-3788]에서 확인된 화합물들을 또한 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 참조문헌 [Wilson T, Cobb J, Cowan D, Wiethe R, Correa I, Prakash S, Beck K, Moore L, Kliewer S, Lehmann J: The structure-activity relationship between peroxisome proliferators-activated receptor γ agonism and the anti-hyperglycemic activity of thiazolidinediones. Journal Med Chem (1996) 39:665-668]에서 확인된 화합물들을 또한 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 참조문헌 [Berger J, Leibowitz M, Doebber T, Elbrecht A, Zhang B, Zhou G, Biswas C, Cullinan C, Hayes N, Li Y, Tanen M, Ventre J, Wu M, Berger R, Mosley R, Marquis R, Santini C, Sahoo S, Tolman R, Smith R, Moller D: Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ and PPARδ ligands produce distinct biological effects. Journal Biol Chem (1999) 274:6718-6275]에서 확인된 화합물들을 또한 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004024705A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004019927A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003191144A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-5가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003181434A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003134885A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-34가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 FR2833949A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-23이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003109560A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-8이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2003128639A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2003128539A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US2003083329A1의 청구항 1의 대상을 포함하고, 화합물 1-132가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2003016265A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002102780A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002100812A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002100413A1의 청구항 1 및 2의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002098840A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002096880A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2002338555A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002080899A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002079162A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002076957A1의 청구항 1의 대상, 특히 [4-[4-[2-[2-클로로페닐)-5-이소프로필옥사졸-4-일]부티릴]페닐]아세토니트릴을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002071827A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-65가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002051820A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2002179568A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6353011 B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002013864A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002012210A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-86이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002008188A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-31이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2002000633A1의 청구항 1의 대상을 포함하고, 화합물 1-505가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001087860A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-2가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001083427A1의 청구항 1의 대상, 특히 N-[4-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)페닐]-(2-클로로-5-니트로페닐)카르복사미드를 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001080854A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2001131173A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 JP2001097954A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6706763B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6780431 B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-9, 특히 예 1, N-[(4-니트로페닐)메틸]-5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시벤즈아밈드가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 US6787556B1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-12가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001012187A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-31이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2001000579A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-372가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2000064876A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-104가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2000063161A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-8이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9938845A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-49가 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO9915520A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004110982A1의 청구항 1의 대상을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004069241A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-6이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004073593A2의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-23이 포함된다.
본 발명의 적절한 화합물은 WO2004073698A1의 청구항 1의 대상을 포함하고 예 1-26이 포함된다.
부록 C
본 발명의 바람직한 양상은 하기 개시되는 화학식 또는 구조의 PPAR 작용제의 용도이다. 부록 C에 개시된 화합물의 제조 방법은 거명에 의해 모두 포함되는 관련 공개공보를 참조로 확인할 수 있다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB02/00043, WO2002064130의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1-119를 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB02/00045, WO2002064549의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1 -77를 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB02/02843, WO03/0185538의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1-127을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB04/001159, WO2004/092145의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 A1-A22, B1-B29, C1-C95 및 D1-D43을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB03/01131, WO03/082276의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1-1 내지 1 -15를 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB2004/000338, WO2004-074284의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1-43을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB03/00817, WO2003/074052의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1-7을 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IB03/00882, WO03/074051의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1-25를 포함한다.
본 발명의 적절한 화합물은 PCT/IBO4/001178, WO04/091604의 청구항 1의 대상을 포함하고, 실시예 1-207을 포함한다.

Claims (19)

  1. 반추동물 혈청 글루코스 농도를 증가시키기 위한 약제의 제조에서 PPAR 작용제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 부록 A의 화학식 I의 화합물이 사용되지 않는 것을 조건으로 하는 용도.
  3. 제1항에 있어서, PPAR 작용제가 PPAR 알파 선택적 작용제인 용도.
  4. 제1항에 있어서, PPAR 작용제가 부록 A, 부록 B 또는 부록 C에 개시된 화학식들로부터 선택된 화학식의 화합물인 용도.
  5. 제4항에 있어서, PPAR 작용제가 부록 C에 개시된 화학식의 화합물인 용도.
  6. 제5항에 있어서, PPAR 작용제가 WO 2003084916 A2의 화학식 I의 화합물인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 용도.
  8. 제7항에 있어서, 혈청 글루코스 농도 저하와 관련된 반추동물 질환이 지방간 증후군, 난산, 면역 기능장애, 손상된 면역 기능, 중독, 1차 케톤증, 2차 케톤증, 기립불능 증후군, 소화불량, 식욕부진, 잔류 태반, 제4위 전위증, 유방염, 자궁근염 (자궁내막염), 불임증, 낮은 번식력, 절름발이, 아급성 제1위 산증, 및 열, 불량한 주거, 과밀, 운송, 서열 또는 질병과 같은 스트레스와 관련된 불충분한 영양소 섭취로부터 선택되는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 간 조직에서의 트리글리세리드의 과도한 축적이 예방 또는 경감되는 용도.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 지방간의 경감적, 예방적 또는 치유적 치료를 위한 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 내의 비-에스테르화 지방산 수준의 과도한 상승이 예방 또는 경감되는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PPAR 작용제가 분만전 30일부터 분만후 70일까지의 기간 동안 투여되는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PPAR 작용제가 분만후 최초 7일 동안 3회 이하로 투여되는 용도.
  14. 제12항에 있어서, PPAR 작용제가 분만 시에 투여되는 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 반추동물 밀크 품질 및/또는 밀크 산출량이 증가되는 용도.
  16. 제15항에 있어서, 피크 밀크 산출량이 증가되는 용도.
  17. 제15항에 있어서, 반추동물 밀크 산출량의 전체적인 증가가 소 비유기(泌乳期)의 305일 동안 수득되는 용도.
  18. 제15항에 있어서, 반추동물 밀크 산출량의 전체적인 증가가 소 비유기의 최초 60일 동안 수득되는 용도.
  19. 제15항에 있어서, PPAR 작용제가 건강한 반추동물에게 투여되는 용도.
KR1020067024796A 2004-05-25 2005-05-13 신규 용도 KR20070018086A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020067024796A KR20070018086A (ko) 2004-05-25 2005-05-13 신규 용도

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/574,136 2004-05-25
KR1020067024796A KR20070018086A (ko) 2004-05-25 2005-05-13 신규 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070018086A true KR20070018086A (ko) 2007-02-13

Family

ID=43651639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067024796A KR20070018086A (ko) 2004-05-25 2005-05-13 신규 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070018086A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070232647A1 (en) Use of Ppar Agonists to Treat Ruminants
RU2353362C2 (ru) Новое применение
EP2001468B1 (en) Thiazolidinedione analogues
JP6557684B2 (ja) 線維性疾患の治療に用いられるｐｐａｒ化合物
JP2008517976A (ja) Ｃｂ１カンナビノイド受容体拮抗薬及びカリウムチャンネルオープナーから成る、真性糖尿病１型、肥満及び関連症状の治療用の医薬組成物
TW200803896A (en) Method of improvement of cognitive function
EP3597192A1 (en) Orvepitant for treating pruritus and prurigo nodularis
US20070191357A1 (en) Methods of using potassium channel inhibiting compounds
EP2037736A1 (en) Methods for treating cystic kidney diseases
CN101431998A (zh) 含有CBx大麻素受体调节剂和钾通道调节剂的药物组合物
KR20070018086A (ko) 신규 용도
US7767682B2 (en) Medicaments
KR102033699B1 (ko) 치료 방법
US20030162788A1 (en) Combination of MTP inhibitors or apoB-secretion inhibitors with fibrates for use as pharmaceuticals
KR20070021219A (ko) 음성적 에너지 수지를 치료하기 위한 ｐｐａｒ 작용제
US20140178456A1 (en) Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions
BR112021004893A2 (pt) composições compreendendo um inibidor de crac e um corticosteroide e métodos de uso dos mesmos
WO2006125285A1 (en) Insulin sensitization to slow down pubertal tempo and to augment pubertal growth
JP6212563B2 (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤を含む組合せ医薬
US20080096916A1 (en) Drugs And Prodrugs Useful The Treatment Of Energy Balance In Ruminants
EP3834888A2 (en) Agents for treatment of alcohol use disorder

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
E90F Notification of reason for final refusal
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20080728

Effective date: 20090630