CN102827246B - 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类如式Ia和Ib所示的大环状杂环化合物，其中间体，制备方法和应用。本发明的大环状杂环化合物对丙型肝炎病毒具有较佳的抑制活性，可以有效用于治疗丙型肝炎病毒感染，并且具有较好的丙型肝炎病毒抑制选择性和很低的毒副作用。

Description

抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
技术领域
本发明具体的涉及一种高效抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其中间体、制备方法和应用。
背景技术
丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，比如常见的肝硬化和肝癌。目前丙型肝炎病毒感染是主要传染病之一，在世界不同地区感染丙型肝炎病毒的人数估计已达5-15％的世界人口，至今却没有非常有效的疫苗或治疗药物，故丙型肝炎病毒感染的控制和治疗被视为一种迫切需要解决的人类健康问题。[参考WO 89/04669；Lavanchy，J.Viral Hepatitis，1999，6，35-47；Alter，J.Hepatology，1999，3l，88-91；和Alberti et al，J.Hepatology，1999，3l，17-24].
由于缺乏与丙型肝炎病毒感染相关之免疫或缓解方法，由丙型肝炎病毒引起的病毒感染较其他形式的肝炎更难以治疗。目前唯一可用的抗HCV疗法是采用干扰素(interferon)，干扰素-alpha(interferon-alpha)/利巴韦林(ribavirin)组合，和聚乙二醇干扰素-alpha(pegylated interferon-alpha)疗法。然而，这些疗法[干扰素(interferon)-alpha，或干扰素-alpha(interferon-alpha)/利巴韦林(ribavirin)组合]之效果包括持续性有效反应率仅低于50％，且患者遭受极大的副作用。参考Walker，DDT，1999，4，518-529；Weiland，FEMSMicrobial.Rev.1999，14，279-288；and WO 02/18369。目前，美国Vertex公司研发的线型小分子丙型肝炎病毒抑制剂新药(VX950)预期于2011年下半年上市，能控制和治疗丙型肝炎病毒，但其抑制丙型肝炎病毒的活性效果较低，用药量较大、副作用也较大，并且有些丙肝病毒患者会产生抗体，所以有必要开发更好疗效、用药量较低、副作用也较低的丙型肝炎病毒治疗药物。
至今的各项研究表明，丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，其基因组含有大约10000个核苷酸并编码约3000个氨基酸之聚合蛋白。它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。NS3蛋白分解酶具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制和感染机制之必需要素。NS3蛋白分解酶之必需性可藉由变异黄热病病毒NS3蛋白酶减少病毒感染之事实而推定[参考Chamber et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，8898-8902；Rice et al，J.Virol.2000，74(4)2046-51]。此外，HCV NS3丝氨酸蛋白酶被发现有利于NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/NS5b等接合处蛋白裂解，而负责在病毒复制过程中四个病毒蛋白之生成(参考US 2003/0207861)。因此，HCVNS3丝氨酸蛋白酶已成为治疗丙型肝炎病毒感染之最具吸引力之标的靶点。
自1999年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种线型和环状的小分子丙型肝炎病毒抑制剂，具有代表性的HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂方面的有关专利及文献如下：WO2010033466，WO2010075127，US20100003214，US20100022578，US20100029715，US20100041889，WO2009134624，WO2009010804，US20090269305，WO2008057209，WO2008057208，WO2007015787，WO2005037214，WO200218369，WO200009558，WO200009543，WO199964442，WO199907733，WO199907734，WO199950230，WO199846630，WO199817679，US5,990,276，Dunsdon et al，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1571-1579；Llinas-Brunet et al，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2267-2270；and S.LaPlante et al.，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2271-2274。
此外，其他HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，如InterMune公司发表的专利US2005/0267018，公开了一种HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环与饱和杂环形成的双环稠环所衍生的大环多肽化合物；Phenomix公司于2007年发表的专利WO2007/016476，公开了关于特殊硼酸酯接合在HCV NS3丝氨酸蛋白酶P1位置上形成的直链多肽化合物；2007年Tibotec公司与Medivir公司发表的专利WO2007/014920，公开了关于喹啉及异喹啉衍生的N-接合丝氨酸类氨基甲酸酯大环多肽化合物；2008年Abbott公司发表的专利WO2008/074035，公开了一种特殊环烷衍生的直链多肽化合物；2008年Achillion公司发表的专利WO2008/106130，公开了关于由特殊哌啶所衍生的直链和大环多肽化合物；Enanta公司于2008年发表的专利WO2008/134397，所公开的则是用肼基连接于HCV NS3丝氨酸蛋白酶P3位置上所衍生的直链多肽化合物；另外，2008年Merck公司发表的WO2008/057209等专利，则公开了从HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环连接而成的大环多肽化合物。
目前一些国际知名的制药公司等研发的抑制丙型肝炎病毒的不同类型的大环状药物已在欧美和日本等国家进入临床I-III期试验，例如下列结构式系列1中美国InterMune发明的化合物ITMN-191(RG-7227)和Merck发明的化合物MK-7009，以及赞南发明的也能有效地抑制丙型肝炎病毒化合物ZN2007、ZN2012和ZN2017(参考CN102140100A；US2011/0183895A1；WO2011/091757A1)，正在进行临床前试验，其中大环状丙肝药物结构的特点是设计以14-20元环为主将不同氨基酸和单体通过酰胺键和烯烃双键等合成的大环状化合物。而本发明所公开的含有特殊芳香和杂环等功能团所形成的以17-25元杂环为核心的新型大环状化合物Ia-Ib，是根据丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶(HCV-NS3)靶点的特征，通过引进不同的功能团(G)等一些有活性的化合物进行结构修饰优化和创新，从而发明一种抑制丙型肝炎病毒活性等更好的新型HCV NS3抑制剂。
Figure BSA00000739921800041
结构式系列1
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有结构不同的以17-25元杂环为核心的新型大环状杂环化合物，其中间体，制备方法和应用。本发明的大环状杂环化合物对丙型肝炎病毒具有较佳的抑制活性，可以有效用于治疗丙型肝炎病毒感染，并且具有较低的毒副作用。
本发明的第一方面提供一种新型的式Ia或Ib的大环状杂环化合物，其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；
Figure BSA00000739921800042
其中，
m＝1或2；n＝0、1或2；
Figure BSA00000739921800051
为单键或双键；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基-羰基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-氨基磺酰基、C2-C20杂环-氨基磺酰基、或C6-C20芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基-磺酰胺基、C2-C20杂环-磺酰胺基、C6-C20芳基-磺酰胺基、或C1-C20烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C20烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800052
与多元杂环中的苯基直接连接)；其中，Ra、Rb和Rc的定义与上述E中的Ra、Rb和Rc相同；
L和L1各自独立地为氧、硫、C2-C20烯基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C2-C20杂环基氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳基、或C6-C20芳氧基；
U为羰基、亚砜(-SO-)、砜(-SO2-)、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、或C3-C20杂环芳基；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C20烷基-脲基、或C1-C20烷基-硫脲基；
R1为氢(H)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C1-C20烷基磺酰氨基、C2-C20杂环磺酰氨基、或C1-C20烷氧基-羰基氨基；
R2为氢(H)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基-羰基、C3-C20环烷氧基-羰基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C6-C20芳氧基-羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C1-C20烷氧基磺酰基、C3-C20环烷氧基磺酰基、C6-C20芳基磺酰基、C6-C20芳氧基磺酰基、C1-C20烷氨基磺酰基、C3-C20环烷氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；其中，R3与R4之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、或C2-C20杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环；
R11为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基。
本发明中，较佳的，在式Ia或Ib中，
m＝1或2；n＝0、1或2；
Figure BSA00000739921800071
为单键或双键；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基-羰基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环-氨基磺酰基、或C6-C15芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C1-C15烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C15烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800072
与多元杂环中的苯基直接连接)；
L和L1各自独立地为氧、硫、C2-C15烯基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C2-C15杂环基氧基、C1-C15烷基氨基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳基、或C6-C15芳氧基；
U为羰基、亚砜(-SO-)、砜(-SO2-)、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、或C3-C15杂环芳基；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C 15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基；
R1为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、或C1-C15烷氧基-羰基胺基；
R2为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基-羰基、C3-C15环烷氧基羰基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基、C6-C15芳氧基-羰基、C1-C15烷基磺酰基、C3-C15环烷基磺酰基、C1-C15烷氧基磺酰基、C3-C15环烷氧基磺酰基、C6-C15芳基磺酰基、C6-C15芳氧基磺酰基、C1-C15烷氨基磺酰基、C3-C15环烷氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；其中，R3与R4之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、或C2-C15杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环；
R11为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基。
本发明中，更佳的，在式Ia或Ib中，
m＝1或2；n＝0、1或2；
Figure BSA00000739921800091
为单键或双键；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C8杂环芳基、C1-C8烷基-羰基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环-氨基磺酰基、或C6-C12芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C8烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800101
与多元杂环中的苯基直接连接)；
L和L1各自独立地为氧、硫、C2-C8烯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C8杂环芳基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C8杂环基氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳基、或C6-C12芳氧基；
U为羰基、亚砜(-SO-)、砜(-SO2-)、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基或C3-C12杂环芳基；；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷胺基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基-硫脲基；
R1为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C12杂环磺酰胺基、或C1-C8烷氧基-羰基胺基；
R2为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基-羰基、C3-C8环烷氧基羰基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基、C6-C12芳氧基-羰基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、C1-C8烷氧基磺酰基、C3-C8环烷氧基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、C6-C12芳氧基磺酰基、C1-C8烷氨基磺酰基、C3-C8环烷氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；或者，R3与R4之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、或C2-C8杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环；
R11为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基。
本发明中，进一步优选的，式Ia或Ib中，
m=1；n＝1；
Figure BSA00000739921800111
为单键或双键；
E为亚甲基(-CH2-)；
G为氧、硫、-SCH2-、-N(Ra)CH2-、-NRa-、亚甲基(-CH2-)、-OCH2-、-CH2OCH2-、C1-C3烷氧基-羰基、羰基氨基或C1-C3烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800112
与多元杂环中的苯基直接连接)；其中，Ra为氢、甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基-羰基；
L为亚甲基(-CH2-)；
L1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基氨基；
U为羰基；
W和X均为氧(O)；
Y为氮(N)；
Z为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C10芳基磺酰胺基；
R1为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷基磺酰胺基、C2-C6杂环磺酰胺基、或C1-C6烷氧基-羰基胺基；
R2、R5和R6各自独立地为氢；
R3和R4各自独立地为氢、甲基、氟、或R3与R4之间相互连接成环丙基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
R10为氢；
R11为C1-C3烷基或乙烯基。
本发明中，所述的Ia或Ib的绝对构型较佳的如下所示：
Figure BSA00000739921800121
本发明中，最佳的，式Ia为如下任一结构：
Figure BSA00000739921800131
Figure BSA00000739921800141
Figure BSA00000739921800151
Figure BSA00000739921800161
Figure BSA00000739921800171
Figure BSA00000739921800181
Figure BSA00000739921800191
Figure BSA00000739921800201
式Ib为如下任一结构：
Figure BSA00000739921800211
Figure BSA00000739921800221
本发明的第二方面提供式IIa或IIb的多环化合物：
Figure BSA00000739921800222
其中，
m＝1或2；n＝0、1或2；
Figure BSA00000739921800223
为单键或双键；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基-羰基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-氨基磺酰基、C2-C20杂环-氨基磺酰基、或C6-C20芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环-磺酰胺基、C6-C20芳基-磺酰胺基、或C1-C20烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C20烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800231
与多元杂环中的苯基直接连接)；
L和L1各自独立地为氧、硫、C2-C20烯基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C2-C20杂环基氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳基、或C6-C20芳氧基；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
R1为氢(H)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、或C1-C20烷氧基-羰基胺基；
R2为氢(H)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基-羰基、C3-C20环烷氧基-羰基、C6-C20芳基、C3-C20杂环芳基、C6-C20芳氧基-羰基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C20环烷基磺酰基、C1-C20烷氧基磺酰基、C3-C20环烷氧基磺酰基、C6-C20芳基磺酰基、C6-C20芳氧基磺酰基、C1-C20烷氨基磺酰基、C3-C20环烷氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；其中，R3与R4之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、或C2-C20杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环；
R12为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、或C6-C20芳氨基磺酰胺基。
本发明中，较佳的，在式IIa或IIb中，
m＝1或2；n＝0、1或2；
Figure BSA00000739921800241
为单键或双键；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基-羰基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环-氨基磺酰基、或C6-C15芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环-磺酰胺基、C6-C15芳基-磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C1-C15烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C15烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即与多元杂环中的苯基直接连接)；
L和L1各自独立地为氧、硫、C2-C15烯基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C2-C15杂环基氧基、C1-C15烷基氨基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳基、或C6-C15芳氧基；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
R1为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、或C1-C15烷氧基-羰基胺基；
R2为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基-羰基、C3-C15环烷氧基-羰基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基、C6-C15芳氧基-羰基、C1-C15烷基磺酰基、C3-C15环烷基磺酰基、C1-C15烷氧基磺酰基、C3-C15环烷氧基磺酰基、C6-C15芳基磺酰基、C6-C15芳氧基磺酰基、C1-C15烷氨基磺酰基、C3-C15环烷氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；其中，R3与R4之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、或C2-C15杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环；
R12为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、或C6-C15芳氨基磺酰胺基。
本发明中，更佳的，在式IIa或IIb中，
m＝1或2；n＝0、1或2；
Figure BSA00000739921800261
为单键或双键；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C8杂环芳基、C1-C8烷基-羰基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环-氨基磺酰基、或C6-C12芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环-磺酰胺基、C6-C12芳基-磺酰胺基、或C1-C8烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C8烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800271
与多元杂环中的苯基直接连接)；
L和L1各自独立地为氧、硫、C2-C8烯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C8杂环芳基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C8杂环基氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳基、或C6-C12芳氧基；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
R1为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C12杂环磺酰胺基、或C1-C8烷氧基-羰基胺基；
R2为氢(H)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基-羰基、C3-C8环烷氧基-羰基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基、C6-C12芳氧基-羰基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、C1-C8烷氧基磺酰基、C3-C8环烷氧基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、C6-C12芳氧基磺酰基、C1-C8烷氨基磺酰基、C3-C8环烷氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；
R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、氟、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；其中，R3与R4之间可以相互连接成环状结构；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、或C2-C8杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环；
R12为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、或C6-C12芳氨基磺酰胺基。
本发明中，进一步优选的，式IIa或IIb中，
m＝1；n＝1；
Figure BSA00000739921800281
为单键或双键；
E为亚甲基(-CH2-)；
G为氧、硫、-SCH2-、-N(Ra)CH2-、-NRa-、亚甲基(-CH2-)、-OCH2-、-CH2OCH2-、C1-C3烷氧基-羰基、羰基氨基或C1-C3烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800282
与多元杂环中的苯基直接连接)；其中，Ra为氢、甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基-羰基；
L为亚甲基(-CH2-)；
L1为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基氨基；
W和X均为氧(O)；
Y为氮(N)；
R1为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷基磺酰胺基、C2-C6杂环磺酰胺基、或C1-C6烷氧基-羰基氨基；
R2、R5和R6各自独立地为氢；
R3和R4各自独立地为氢、甲基、氟、或R3与R4之间相互连接成环丙基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
R10为氢；
R12为羟基(OH)或C1-C3烷氧基。
本发明中，所述的IIa或IIb的绝对构型如下所示：
Figure BSA00000739921800291
本发明中，最佳的式IIa为如下任一结构：
Figure BSA00000739921800301
Figure BSA00000739921800311
Figure BSA00000739921800321
Figure BSA00000739921800331
Figure BSA00000739921800341
Figure BSA00000739921800351
Figure BSA00000739921800361
Figure BSA00000739921800371
Figure BSA00000739921800381
式IIb为如下任一结构：
Figure BSA00000739921800411
本发明的第三方面，提供一种制备化合物Ia或Ib的中间体化合物IIIa或IIIb；
Figure BSA00000739921800421
在式IIIa和IIIb中，
n＝0、1或2；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基-羰基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-氨基磺酰基、C2-C20杂环-氨基磺酰基、或C6-C20芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C20烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800422
与多元杂环中的苯基直接连接)；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷基磺酰氨基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、或C2-C20杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环；
R12为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C3-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、或C6-C20芳氨基磺酰胺基；
R13为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳基-氨基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式IIIa或IIIb中，
n＝0、1或2；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基-羰基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环-氨基磺酰基、或C6-C15芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C1-C15烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C8烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即与多元杂环中的苯基直接连接)；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、或C2-C15杂环基；
其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环；
R12为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、或C6-C15芳氨基磺酰胺基；
R13为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳基-氨基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式IIIa或IIIb中，
n＝0、1或2；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C8杂环芳基、C1-C8烷基-羰基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环-氨基磺酰基、或C6-C12芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C 1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰氨基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C8烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800461
与多元杂环中的苯基直接连接)；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述E和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、或C2-C8杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C 1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环；
R12为氢(H)、羟基(OH)、氨基(NH2)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、或C6-C12芳氨基磺酰胺基；
R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳基-氨基磺酰基。
本发明中，进一步优选的，式IIIa或IIIb中，
n＝1；
E为亚甲基(-CH2-)、；
G为氧、硫、-SCH2-、-N(Ra)CH2-、-NRa-、亚甲基(-CH2-)、-OCH2-、-CH2OCH2-、C1-C3烷氧基-羰基、羰基氨基或C1-C3烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800471
与多元杂环中的苯基直接连接)；其中，Ra为氢、甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基-羰基；
W和X均为氧(O)；
Y为氮(N)；
R5和R6各自独立地为氢；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
R10为氢；
R12为羟基(OH)、或C1-C3烷氧基、。
R13为氢、C1-C6烷基-羰基或C1-C6烷氧基-羰基。
本发明中，最佳的式IIIa为如下任一结构：
Figure BSA00000739921800481
Figure BSA00000739921800491
Figure BSA00000739921800501
Figure BSA00000739921800511
式IIIb为如下任一结构：
Figure BSA00000739921800521
本发明的第四方面，是提供一种制备化合物Ia或Ib的中间体化合物IVa或IVb；
在式IVa或IVb中，
n＝0、1或2；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基-羰基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-氨基磺酰基、C2-C20杂环-氨基磺酰基、或C6-C20芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环-磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C20烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即与多元杂环中的苯基直接连接)；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C20烷基-羰基氨基、C2-C20杂环基氧基-羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基、或C2-C20杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基-羰基、C1-C20烷氨基-羰基、C1-C20烷基-羰基氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基-羰基或C2-C20杂环；
R14为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基-羰基、C6-C20芳氧基-羰基、C2-C20杂环氧基-羰基、C1-C20烷基-氨基羰基、C1-C20烷基-氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式IVa或IVb中，
n＝0、1或2；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基-羰基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C8烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800541
与多元杂环中的苯基直接连接)；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、或C2-C15杂环基；
其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环；
R14为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式IVa或IVb中，
n＝0、1或2；
E为氧、-NRa-、-CRbRc-、亚乙基、亚丙基、C1-C6烷氧基、羰基、氨基羰基、或羰基氨基；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C8杂环芳基、C1-C8烷基-羰基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环-氨基磺酰基、或C6-C12芳基-氨基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基-氨基磺酰胺基；
G为氧、硫、砜基、-NRa-、-OC(Rb)(Rc)-、-SC(Rb)(Rc)-、-N(Ra)C(Rb)(Rc)-、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基-羰基、羰基、羰基氨基或C1-C8烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即与多元杂环中的苯基直接连接)；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、氨基羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、羰基氨基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、或C2-C8杂环基；其中，R7与R8和/或R8与R9之间可以相互连接成环状结构；
R10为氢、卤素、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环；
R14为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基。
本发明中，进一步优选的，式IVa或IVb中，
n＝1；
E为亚甲基(-CH2-)、；
G为氧、硫、-SCH2-、-N(Ra)CH2-、-NRa-、亚甲基(-CH2-)、-OCH2-、-CH2OCH2-、C1-C3烷氧基-羰基、羰基氨基或C1-C3烷基-羰基氨基；当R7与R8或R8与R9之间相互连接成环状结构时，G为亚甲基或不存在(即
Figure BSA00000739921800561
与多元杂环中的苯基直接连接)；其中，Ra为氢、甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基-羰基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；
R10为氢；
R14为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-羰基。
本发明中，最佳的，式IVa为如下任一结构：
Figure BSA00000739921800562
式IVb为如下任一结构：
本发明中，要特别说明的是，本领域技术人员可以理解，上述对于基团的描述中，任何位于两个基团之间，且包含两种以上基团的基团，如
Figure BSA00000739921800572
中，L位于两个基团之间，当L为“甲氧基-羰基”时，“甲氧基-羰基”与母体的连接方式包含两种方向，即甲氧基-羰基和羰基-氧甲基，如下所示：
Figure BSA00000739921800573
接下来，对本发明涉及的化合物的制备方法做进一步的介绍：
本发明的关健创新点是首先合成出了新型杂环单体V1-V12，由此合成出IIIa-IIIb杂环中间体，再分别通过三步反应合成出式IIa-IIb的大环状化合物，然后通过酰胺化合成了式Ia-Ib化合物。
本发明中，制备各类新化合物涉及的反应路线，方法及条件均为本领域常规路线、方法和条件，根据本发明公开的下述的制备方法，本领域技术人员可采用与之相同的原理和方法，制得本发明的各通式化合物涉及的各具体化合物。
较佳的，将本发明涉及的制备方法举例如下：
反应路线1：
Figure BSA00000739921800581
Figure BSA00000739921800591
结构式系列2：
Figure BSA00000739921800601
上述反应路线1中，首先采用原料SM-1a、SM-1b、SM-1c、SM-1d、SM-1e、SM-1f、SM-1g、SM-1h、SM-1j、SM-1m、SM-1n分别在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，其中SM-1a在偶合试剂HBTU的作用下与CH2＝CHCH2NH2反应生成1-1；或SM-1b、SM-1c、SM-1d、SM-1e、SM-1g、SM-1h、SM-1j、SM-1m、SM-1n在无机碱(如：氢氧化钠、甲醇钠或钠氢)的作用下，分别与CH2＝CHCH2Br反应生成1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-8、1-9、1-10、1-11或1-12；或SM-1f与乙烯硼酸试剂SM-1j在钯(Pd)催化剂的作用下反应生成1-7；然后第一步产物1-1至1-9再氢解脱去保护基(苄基Bn)或如反应路线1中用强酸(HCl、TFA)脱去保护基Boc分别得到关健的结构式系列2中所示的产物V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、V-9、V-10、V-11或V-12：
反应路线2：
Figure BSA00000739921800602
上述反应路线2中首先采用原料SM-2在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中分别与SM-3a、SM-3b、SM-3c、SM-3d、SM-3e、SM-3f、SM-3g、SM-3h、SM-3h、SM-3k、SM-3m通过偶合酰胺化反应生成3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3j、3k、3m中间体，用于下一步制备反应：
上述产物3a-3m中，上述m、L、L1和R13分别与前述中的L、L1和R13定义相同，R15为H、C1-C15烷基-羰基、C1-C15烷氧基-羰基或C1-C15烷基-氨基羰基；其中，上述氨基酸衍生物试剂SM-3a-SM-3m(R13OH)分别选自下列结构式系列3：
结构式系列3：
Figure BSA00000739921800611
反应路线3：
其中，上述R13与发明内容中的R13定义相同，n＝1，or 2。上述反应路线3为本发明制备结构和性能创新的化合物IIIa-IIIb的具体例子，其中采用上述中间体IVa-IVb(V-1至V-12)与SM-3a-SM-3m分别在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中分别与反应路线2中的产物(3a-3m)通过偶合酰胺化反应得到本发明的下列结构式系列4所示的含有各种杂环的化合物IIIa-IIIb(4a-4n)：
结构式系列4：
Figure BSA00000739921800631
Figure BSA00000739921800641
其中，上述R13分别选自H、Boc或结构式系列3中氨基酸衍生物R13-OH。
为了优化可行的合成方法，当结构IIIa-IIIb中的“Y”为氮“N”原子时，本发明可通过下列反应路线4a和4b所示的另一种合成方法，IVa、IVb和SM-4先在试剂CDI的作用下分别进行偶合反应得到中间体(如4aa-4aj)、再用酸(HCl或TFA)脱去Boc保护基后分别得到中间体4-A和4-B(如4ba-4bj)，再分别在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中通过偶合酰胺化反应得到本发明的结构式系列4所示的含有各种杂环的化合物IIIa-IIIb(如4a-4n)。
反应路线4a：
Figure BSA00000739921800651
反应路线4b：
Figure BSA00000739921800652
其中，上述R13分别选自结构式系列3中氨基酸衍生物R13-OH。依照上述反应路线4a和4b，通过化合物V(V-1-V-10)与试剂SM-4a(R5、R6＝H；R12＝OMe)反应得到的各种杂环中间体4A-4B(4aa-4an和4ba-4bn)分别如下列结构式系列5a和5b所示：
结构式系列5a：
Figure BSA00000739921800661
Figure BSA00000739921800671
结构式系列5b：
Figure BSA00000739921800681
Figure BSA00000739921800691
从上述反应路线1-4所示的方法得到本发明中关键的杂环化合物IIIa-IIIb(如3a-3m)后，为了从不同角度进行结构性能优化创新，本发明设计了下列的合成路线(反应路线5a-5d)，将反应路线4a-4b中合成的双烯化合物(IIIa或IIIb)在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在烯烃复分解催化剂(如：0.1-5％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下分别通过烯烃复分解环化反应(RCM：Ring-Closing Metathesis，0-100℃)得到17-25元环的环烯烃产物6a-6b(IIa-IIb)，再在Pd/C催化作用下加氢还原大环中的碳碳双键得到产物7a-7b，然后将其甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到大环状产物8a-8b，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的氨基酸衍生物试剂SM-5的氨基通过酰胺化反应得到最终的新型大环状杂环化合物Ia-Ib(例如化合物10a-10b)。具体每一步反应的实验条件和产品分析结果分别列于实施例中。
反应路线5a：
Figure BSA00000739921800701
反应路线5b：
Figure BSA00000739921800711
反应路线5c：
Figure BSA00000739921800712
反应路线5d：
Figure BSA00000739921800721
在上述反应路线5a-5d中，所需原料氨基酸衍生物SM-5最佳选自下列结构式系列6所示的结构(SM-5a、SM-5b)：
结构式系列6：
除了上述描述的合成方法，本发明进一步通过下列反应路线6a所示的一条具体合成路线，从化合物4bb(V)开始，在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中与SM-3j通过酰胺化反应生成双烯化合物11a(IIIa)，然后将第一步得到的双烯化合物11a在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在烯烃复分解催化剂(如：0.1-10％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM：Ring-Closing Metathesis，0-100℃)得到大环状杂环环烯烃产物12a(IIa)，并且可以在Pd/C催化作用下加氢还原大环中的碳碳双键得到产物13a，再将其甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到大环状产物14a，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的不同的氨基衍生物SM-5a通过酰胺化反应得到最终的新型大环状杂环化合物15a(Ia)。在反应路线6b中，将上述第二步反应中得到的中间体12a不经过加氢还原反应，再与上述合成方法中第四步反应一样直接用碱(如：LiOH)水解酸化后得到大环状产物14b，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下分别与不同的氨基衍生物SM-5a、SM-5b通过酰胺化反应分别得到最终的新型大环状杂环化合物15b、15c。具体每一步反应的实验条件和产品(例如结构式系列9中化合物15a-15cd)的分析结果分别列于实施例中。
反应路线6a：
Figure BSA00000739921800731
反应路线6b：
Figure BSA00000739921800741
上述合成反应路线6中的双烯中间体化合物IIIa-IIIb的烯烃复分解环化反应所用的詹氏催化剂-1B(Zhan Catalyst-1B)结构如下列结构式7所示：
结构式7：
詹氏催化剂-1B(Zhan Catalyst-1B)
赞南专利产品；产品编号：RC-303
总之，经上述反应路线5和6中的多步反应，合成了各种含不同新型功能团的大环状杂环中间体IIa-IIb和最终化合物Ia-Ib，以下结构式系列8和9分别为本发明合成的新型大环状杂环中间体IIa-IIb和最终化合物Ia-Ib的具体例子，它们具有下列结构式系列8中结构式为12a-14am(IIa-IIb)和结构式系列9中结构式为15a-15cd(Ia-Ib)的化合物：
结构式系列8：
Figure BSA00000739921800751
Figure BSA00000739921800761
Figure BSA00000739921800771
Figure BSA00000739921800781
Figure BSA00000739921800791
Figure BSA00000739921800831
Figure BSA00000739921800841
Figure BSA00000739921800851
Figure BSA00000739921800861
结构式系列9：
Figure BSA00000739921800871
Figure BSA00000739921800891
Figure BSA00000739921800901
Figure BSA00000739921800911
Figure BSA00000739921800921
Figure BSA00000739921800931
Figure BSA00000739921800941
Figure BSA00000739921800951
本发明的第八方面，提供一种本发明所述化合物Ia或Ib、其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、或其混合物在制备抑制丙型肝炎病毒(HCV)的药物中的应用。
本发明的第九方面，提供一种药物组合物，其包含：一种或多种本发明所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的第十方面，提供一种组合物，包括：一种或多种下述药物、和一种或多种本发明所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐：(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂；(3)丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂；(4)不属于(2)-(3)之核苷和/或核苷衍生物；(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂；(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂；(7)癌症药物；(8)抗发炎药物；或(9)不属于上述(1)-(8)之其他化合物。
其中，所述的免疫调节剂较佳的为干扰素或干扰素衍生物。其中所述的干扰素可为聚乙二醇干扰素。
所述的HIV抑制剂包含但不限于利托那韦药物(Ritonavir)。
所述的乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂包含但不限于拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿德福韦酯(阿德福韦，Adefovir或Dipivoxil)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦(Entecavir)、替诺福韦酯(替诺福韦，Tenofovir或Disoproxil)或克来夫定(Clevudine)。
本发明的第十一方面，提供上述药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒(HCV)的药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)本发明的大环状杂环化合物不仅对NS3丙型肝炎病毒具有较佳的抑制活性，而且明显优于其它不同类型已临床试验的大环状化合物的抑制活性；
2)本发明深入研究了不同大环状杂环化合物的结构与抑制丙肝病毒活性的构效关系，并且发现了一些有效抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物结构；
3)本发明的有些大环状杂环化合物具有很低的毒副作用或基本无毒，从而有可能进一步成功研发一个高效无毒的抗丙型肝炎病毒新药。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明的关健创新点是首先合成出了新型杂环单体V-1-V-9，由此合成出IIIa-IIIb杂环中间体，再分别通过三步反应合成出式IIa-IIb的大环状化合物，然后通过酰胺化合成了式Ia-Ib化合物。
本发明合成新型大环状杂环化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。
下列反应路线1中，首先采用原料SM-1a、SM-1b、SM-1c、SM-1d、SM-1e、SM-1f、SM-1g、SM-1h分别在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，其中SM-1a在偶合试剂HBTU的作用下与CH2＝CHCH2NH2反应生成1-1；或SM-1b、SM-1c、SM-1d、SM-1e、SM-1g、SM-1h在无机碱(如：氢氧化钠、甲醇钠或钠氢)的作用下，分别与CH2＝CHCH2Br反应生成1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-8、1-9、1-10、1-11或1-12；或SM-1f与乙烯硼酸试剂SM-1j在钯(Pd)催化剂的作用下反应生成1-7；然后第一步产物1-1至1-9再氢解脱去保护基(苄基Bn)或如反应路线1中用强酸(HCl、TFA)脱去保护基Boc分别得到关健的结构式系列2中所示的产物V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、V-6、V-7、V-8、V-9、V-10、V-11或V-12：
反应路线1：
Figure BSA00000739921800971
Figure BSA00000739921800981
结构式系列2：
Figure BSA00000739921800991
下列反应路线2中首先采用原料SM-2在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中分别与SM-3a、SM-3b、SM-3c、SM-3d、SM-3e、SM-3f、SM-3g、SM-3h、SM-3h、SM-3k通过偶合酰胺化反应生成3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3j、3k、3m、3n中间体，用于下一步制备反应：
反应路线2：
Figure BSA00000739921800992
上述产物3a-3k中，上述m、L、L1和R13分别与发明内容中的L、L1和R13定义相同，R15为H、C1-C15烷基-羰基、C1-C15烷氧基-羰基或C1-C15烷基-氨基羰基；其中，上述氨基酸衍生物试剂SM-3a-SM-3n(R13-OH)分别选自下列结构式系列3：
结构式系列3：
Figure BSA00000739921801001
以下反应路线3为本发明制备结构和性能创新的化合物IIIa-IIIb的具体例子，其中采用上述中间体IVa-IVb(V-1至V-12)与SM-3a-SM-3m分别在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中分别与反应路线2中的产物(3a-3m)通过偶合酰胺化反应得到本发明的下列结构式系列4所示的含有各种杂环的化合物IIIa-IIIb(4a-4j)：
反应路线3：
其中，上述R13与发明内容中的R13定义相同，n＝1，or 2。
结构式系列4：
其中，上述R13分别选自H、Boc或结构式系列3中氨基酸衍生物R13-OH。
为了优化可行的合成方法，当结构IIIa-IIIb中的“y”为氮“N”原子时，本发明可通过下列反应路线4a和4b所示的另一种合成方法，IVa、IVb和SM-4先在试剂CDI的作用下分别进行偶合反应得到中间体(4aa-4an)、再用酸(HCl或TFA)脱去Boc保护基后分别得到中间体4-A和4-B(4ba-4bn)，再分别在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中通过偶合酰胺化反应得到本发明的结构式系列4所示的含有各种杂环的化合物IIIa-IIIb(4a-4n)。
反应路线4a：
Figure BSA00000739921801031
反应路线4b：
Figure BSA00000739921801032
其中，上述R13分别选自结构式3中氨基酸衍生物R13-OH。依照上述反应路线4a和4b，通过化合物V(V-1-V-9)与试剂SM-4a(R5、R6＝H；R12＝OMe)反应得到的各种杂环中间体4A-4B(4aa-4an和4ba-4bn)分别如下列结构式5a和5b所示：
结构式系列5a：
Figure BSA00000739921801041
结构式系列5b：
Figure BSA00000739921801052
Figure BSA00000739921801061
从上述反应路线1-4所示的方法得到本发明中关键的杂环化合物IIIa-IIIb(3a-3n)后，为了从不同角度进行结构性能优化创新，本发明设计了下列的合成路线(反应路线5a-5d)，将反应路线4a-4b中合成的双烯化合物(IIIa或IIIb)在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在烯烃复分解催化剂(如：0.1-5％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下分别通过烯烃复分解环化反应(RCM：Ring-Closing Metathesis，0-100℃)得到17-25元环的环烯烃产物6a-6b(IIa-IIb)，再在Pd/C催化作用下加氢还原大环中的碳碳双键得到产物7a-7b，然后将其甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到大环状产物8a-8b，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的氨基酸衍生物试剂SM-5的氨基通过酰胺化反应得到最终的新型大环状杂环化合物Ia-Ib(例如结构式系列9中化合物15a-15cd)。具体每一步反应的实验条件和产品分析结果分别列于实施例中。
反应路线5a：
Figure BSA00000739921801071
反应路线5b：
反应路线5c：
Figure BSA00000739921801082
反应路线5d：
Figure BSA00000739921801091
在上述反应路线5a-5d中，所需原料氨基酸衍生物SM-5选自下列结构式系列6所示的结构(SM-5a、SM-5b)：
结构式系列6：
Figure BSA00000739921801092
除了上述描述的合成方法，本发明进一步通过下列反应路线6a所示的一条具体合成路线，从化合物4bb(V)开始，在试剂CDI和/或EDCI的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中与SM-3j通过酰胺化反应生成双烯化合物11a(IIIa)，然后将第一步得到的双烯化合物11a在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在烯烃复分解催化剂(如：0.1-10％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM：Ring-Closing Metathesis，0-100℃)得到大环状杂环环烯烃产物12a(IIa)，并且可以在Pd/C催化作用下加氢还原大环中的碳碳双键得到产物13a，再将其甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到大环状产物14a，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的不同的氨基衍生物SM-5a通过酰胺化反应得到最终的新型大环状杂环化合物15a(Ia)。在反应路线6b中，将上述第二步反应中得到的中间体12a不经过加氢还原反应，再与上述合成方法中第四步反应一样直接用碱(如：LiOH)水解酸化后得到大环状产物14b，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下分别与不同的氨基衍生物SM-5a、SM-5b通过酰胺化反应分别得到最终的新型大环状杂环化合物15b、15c。具体每一步反应的实验条件和产品分析结果分别列于实施例中。
反应路线6a：
Figure BSA00000739921801101
反应路线6b：
Figure BSA00000739921801111
上述合成反应路线6中的双烯中间体化合物IIIa-IIIb的烯烃复分解环化反应所用的詹氏催化剂-1B(Zhan Catalyst-1B)结构如下列结构式系列7所示：
结构式系列7：
Figure BSA00000739921801112
詹氏催化剂-1B(Zhan Catalyst-1B)
赞南专利产品；产品编号：RC-303
总之，经上述反应路线5和6中的多步反应，合成了各种含不同新型功能团的大环状杂环中间体IIa-IIb和最终化合物Ia-Ib，以下结构式系列8和9分别为本发明合成的新型大环状杂环中间体IIa-IIb和最终化合物Ia-Ib的具体例子，它们具有下列结构式系列8中结构式为12a-14ba(IIa-IIb)和结构式系列9中结构式为15a-15cd(Ia-Ib)的化合物：
结构式系列8：
Figure BSA00000739921801121
Figure BSA00000739921801131
Figure BSA00000739921801141
Figure BSA00000739921801151
Figure BSA00000739921801161
Figure BSA00000739921801171
Figure BSA00000739921801181
Figure BSA00000739921801191
Figure BSA00000739921801201
Figure BSA00000739921801211
Figure BSA00000739921801221
结构式系列9：
Figure BSA00000739921801231
Figure BSA00000739921801241
Figure BSA00000739921801271
Figure BSA00000739921801281
Figure BSA00000739921801291
Figure BSA00000739921801301
本发明中的化合物可含有一非芳香族双键及一个或多个不对称中心。因此，该等化合物可为消旋和外消旋混合物，单一对映体，互变异构体，并顺或反式异构体形式。本发明所制备的化合物Ia-Ib是纯度高于95-99％的手性大环状杂环化合物，产物中天然的氨基酸和非天然的氨基酸光学纯度分别通过旋光度和手性色谱柱测定，每个最终产物(15a-15cd)的结构表征分别由LC-MS和/或氢谱核磁共振(1H-NMR)分析确定。
由于HCV在体外普通肝细胞中自主复制水平极低，且其唯一的可感染动物为黑猩猩，故目前抗丙型肝炎病毒药物的临床前药效研究没有合适的动物试验模型，有人研究将体外感染HCV的人肝组织移植入免疫缺陷小鼠建立在体小鼠模型，但饲养这种小鼠存在技术难度，模型不稳定，而且缺乏正常的免疫反应，与丙型肝炎的发病过程差异太大，故未被用于评价丙肝药效研究的动物模型。1999年之前没有有效繁殖复制HCV的细胞培养系统，无法弄清HCV的致病机制和病毒生活周期，使得抗病毒药物的研究进展缓慢。研究者们进行了大量的尝试，直到1999年才克服困难有了突破性的进展，建立了一个有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，这个系统的基础是使用基因工程构建的亚基因组的HCV RNA，在转染的人肝癌细胞系Huh-7细胞中可以自主复制。
采用本行业内已经接受的上述有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，进行了离体实验，根据实验结果对药物进行评价，其中对丙型肝炎病毒靶点HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂主要的离体实验结果数据包括：
1)化合物对HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶活性的抑制作用(IC50)；
2)化合物对丙肝病毒复制子(Replicon)的抑制作用(EC50)；
至今国外临床前和临床试验结果研究表明，这样的离体试验结果与相关体内活性试验结果具有一致性。
本发明所制备的化合物可藉由下列临床前体外抑制活性测试实验初步测定筛选其对丙型肝炎病毒感染的疗效，然后藉由临床试验进一步加以确认。其他方法对本领域中具一般技术之人员而言亦是显而易见的。
本发明化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐及其混合物，经实验测定，化合物15a-15cd中大部分对丙型肝炎病毒感染有较好的抑制效果，而且通过15a-15cd和二个参照化合物ITMN-191(RG-7227)、MK-7009对HCV蛋白酶(HCV NS3/4A)抑制活性的测试，测试结果对比发现有多个化合物的抑制活性(EC50)优于二个参照化合物ITMN-191(RG-7227)、MK-7009。每个化合物15a-15cd抑制NS3/4A丙型肝炎病毒活性的测试结果列于下表1；其中，HCV蛋白酶(HCVNS3/4A)的抑制活性范围(IC50)在51-300nM标示为“A”；活性范围在5.1-50nM标示为“B”；活性范围0.1-5.0nM标示为“C”。
表1：新型大环状多环化合物抑制丙型肝炎病毒的活性测试结果
Figure BSA00000739921801341
Figure BSA00000739921801351
上述表1结果表明，本发明的各类新型大环状多环化合物15a-15k、15r-15x、15aa-15au、15ax-15ba、15be-15bj、15bn、15bp和15bu-15cd对丙型肝炎病毒HCV蛋白酶(HCV NS3/4A)抑制的活性很好，其中化合物15a-15g、15r-15x、15aa、15ab、15an-15au和15ax-15ba中有多个化合物对丙肝病毒复制子(HCV NS3Replicon)系统抗病毒的活性也很好(EC50：0.05nM-30nM)，是目前该领域中抗HCV-NS3病毒活性(IC50和EC50)比较好的新型丙型肝炎病毒抑制剂，其中有多个化合物的体外生物活性甚至优于InterMune和Merck等药业公司正在进行临床二期和三期的类似候选新药(RG-7227、MK7009)的抑制活性水平，并且进行了急性毒性(Acute ToxocityStudy，MTD)试验，结果表明多个高活性化合物的总体毒性很小(LD50＞10,000)，绝大部分小鼠和大鼠给药后存活率为80％-100％，其中有三分之一小鼠和大鼠灌服剂量10,000mg/kg的新化合物后存活率为100％(LD50＞15,000)。故本发明设计合成的新型大环状杂环化合物Ia-Ib中有几个高活性化合物具有进一步进行动物和临床试验和推广应用的价值。
本发明深入研究了不同大环状杂环化合物的结构与抑制丙肝病毒活性的构效关系，设计合成了二类有效抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物结构(Ia和Ib)；并且已发现一些新型的大环状杂环化合物不仅对NS3丙型肝炎病毒具有较佳的抑制活性，而且明显优于其它不同类型的MK-7009、RG-7227等临床的大环状化合物的抑制活性。本发明的有些大环状杂环化合物具有很低的毒副作用或基本无毒，从而有可能进一步成功研发一个高效无毒的抗丙型肝炎病毒新药。
HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)抑制活性(IC50)的测试方法：
HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)的抑制活性是借由一内部猝灭荧光系统来测定。EDANS和DABCYL基团被连接于一肽的相反两端。在蛋白裂解时，DABCYL对EDANS荧光猝灭被加以测量。亦即采用HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂高通量筛选模型，受试药分别设5个浓度稀释度，同时设阳性对照和阴性对照。在优化的反应体系内，用Polarstar荧光检测仪在ex＝355，em＝520条件下，测定荧光值。计算每个浓度的抑制率，用Reed-Muench方法计算样品对蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)。
材料：HCV蛋白酶：HCV NS3-4A，自行制备，-70℃保存。HCV蛋白酶底物(FRET-S)：Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-Ψ-[COO]-Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2购自美国AnaSpec公司，用DMSO配成100μM，分装后-20℃避光保存。反应缓冲液：30mM NaCl，5mM CaCl2，10mM DTT，50mM Tris(pH7.8)。仪器：Polarstar荧光检测仪为德国BMG公司产品。
制备与操作：先用DMSO配成10mg/mL后，用缓冲液稀释成10000、2000、400、80、16ng/mL的受试浓度，加入20μL/孔，总反应体系为200μL，使终浓度为1000、200、40、8、1.6ng/mL。于96孔荧光酶标反应板中分别加入缓冲液140μL、药液20μL、HCV蛋白酶20μL，最后加入终浓度为0.25μM的FRET-S底物20μL后在37℃开始反应，并设蛋白酶和底物反应对照孔以及单独底物及蛋白酶对照孔，荧光检测仪测定荧光信号(ex＝355，em＝520)。各样品孔的荧光值与酶对照荧光值比较计算各浓度样品的抑制率，采用Reed-Muench法计算样品对HCV蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)。
丙肝病毒复制子(Replicon)系统抗病毒活性(EC50)测试方法：
用新构建的双报告基因Replicon系统完成，感染细胞中病毒复制水平是通过报告基因海肾荧光素酶(Renilla luciferase)检测实现的。报告基因的表达水平与HCV的RNA复制水平及病毒蛋白表达水平呈很好的线性关系。8个2倍稀释的浓度梯度，3个复孔，3次重复，设1到2种阳性药物对照。最终计算化合物的EC50。
化合物毒性筛选试验
为了测试新化合物(15a-15by)中一些活性较高(EC50＜50nM)化合物(15a-15g、15r-15x、15aa、15ab、15an-15au和15ax-15ba)的毒性，本发明采用18-22g健康小鼠，均采用单一剂量10,000mg/kg，1次灌服给药，在连续7天内观察实验动物所产生的毒性反应来评估受试物对机体的毒性大小，进行急性毒性(Acute Toxocity Study，MTD)试验，结果表明该类化合物的总体毒性很小(LD50＞10,000)，绝大部分小鼠给药后存活率为80％-100％，其中有三分之一小鼠灌服剂量10,000mg/kg的新化合物后存活率为100％。为此，本发明化合物经实验测定，不仅对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的抑制丙型肝炎病毒的效果，而且有三分之一活性较高的新化合物总体毒性非常低(小鼠存活率为100％，LD50＞15,000)，一般认定为无毒。
以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成和效果。
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下：
红外光谱数据是采用赛莫尼克莱公司(Thermo Nicolet)公司的FourierTransform AVATARTM 360E.S.pTM红外仪分析得到，以cm-1为单位来表示。
核磁共振氢谱是Varian Mercury Plus 400(400MHz)核磁仪分析得到。化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CHCl3：δ＝7.26ppm)。记录的数据信息如下：化学位移及其裂分和偶合常数(s：单重峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多重峰)。
质谱数据除其他需要，都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQAdvantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷(DCM)，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。本发明中涉及的特殊原料和中间体由赞南科技有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步等试验，则重复多次合成至足够数量为止。本发明所制备化合物的HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)抑制活性测试实验由北京的中国生命科学院有关合作服务单位完成。
本发明及其实施例中涉及的有关化学原料、试剂和溶剂的英文缩写注释如下：
SM-4a：N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯
Alcalase 2.4L：枯草杆菌蛋白酶-卡尔斯伯格(Subtilisin-Carlsberg)；水解蛋白酶
AIBN：偶氮二异丁腈
Boc：叔丁氧基羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
CDI：N，N′-羰基二咪唑
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
EDCI：N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
SOCl2：氯化亚砜
Pd/C：钯炭
HMTA：六亚甲基四胺
HOAc：冰乙酸
HBr：氢溴酸
HCl：盐酸
TFA：三氟乙酸
TsOH：对甲苯磺酸
NaOH.氢氧化钠
ACN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et2O：二乙醚
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
TBME：甲基叔丁基醚
实施例1
化合物V-1的合成
制备化合物V-1的合成方法分下列二步完成：
第一步：将原料SM-1a(45g，170mmol)溶于400mL干燥的DMF中，加入丙烯胺(14mL，187mmol，1.1eq.)和HBTU(68g，180mmol，1.05eq)，冰水浴下滴加DIEA(88mL，510mmol，3eq.)，室温反应过夜至反应完成。反应结束后将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，1N盐酸中和至pH＝7-8，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩得到棕色粘稠状固体产物1-1(51g，收率：82％)。产物1-1经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 303.11，founded3031。
第二步：将上述产物1-1(50g，165mmol)溶于10mL甲醇中，加入Et2O/HCl溶液(4N，100mL)，回流至反应结束。浓缩，乙醚重结晶得到浅灰色固体产物V-1(25.3g，收率：74％)。
经检测，产物V-1的1H MR(CD3OD，400MHz)：δ7.82-7.80(d，1H)，7.61-7.59(d，1H)，7.55-7.52(m，1H)，5.97-5.90(m，1H)，5.26-5.22(m，1H)，5.16-5.14(m，1H)，4.91(s，2H)，4.65(s，2H)，4.0-3.99(d，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 203.1，founded 203.1。
实施例2
化合物V-2的合成
制备化合物V-2的合成方法分下列二步完成：
第一步：将原料SM-1b(50g，0.22mol)溶于500mL DMF中，冰浴下加入无水K2CO3(87g，0.66mol，3eq.)和烯丙基溴(35.6g，0.28mol，1.3eq.)，升温至65℃反应过夜至反应结束。将反应液倒入2.5L冰水中，用2x1.0L乙酸乙酯萃取，饱和食盐水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得产物(1-2；57.6g，收率：95％)。ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 276.1，founded 276.2。
第二步：将上述产物1-2(55.1g，0.20mol)溶于HCl/Et2O(4N，500mL)，加完后自然升到室温反应过夜至反应结束。过滤，乙醚洗涤后干燥得粗品。粗产品中和后柱层析分离，得到升温产品成HCl盐，得到产物V-2(33.2g，收率79％)。
经检测，产物V-2的1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.38-7.34(m，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.11-6.03(m，1H)，5.43-5.39(m，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.65-4.64(m，2H)，4.62(s，2H)，4.57(s，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated176.1，founded 176.2。
实施例3
化合物V-3的合成
制备化合物V-3的合成方法分下列二步完成：
第一步：将原料SM-1b(30g，127mmol)和3-烯-1-丁醇(10g，153mmol)溶于200mL THF中，冰浴中加入三苯基磷(43.5g，166mmol)，缓慢滴加DIAD(37.5mL，190mmol)。加完后，自然升到室温，反应过夜至反应结束。将反应液倒入2.0L冰水中，用2x800mL乙醚萃取、饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩后柱层析(洗脱剂：PE∶EtOAc＝20∶1)分离干燥得产品1-3(28.3g，收率72％)。
经检测，产物1-3的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.19-7.23(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，4.71-6.73(m，1H)，5.87-5.91(m，1H)，5.07-5.19(m，2H)，4.57-4.68(m，4H)，4.02-4.06(m，2H)，2.51-2.57(m，2H)，1.52(s，5H)，1.51(s，4H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 290.1，founded 290.2。
第二步：将上述产物1-3(26.2g，0.09mol)溶于HCl/Et2O(4N，300mL)，加完后自然升到室温反应过夜。反应结束后过滤，乙醚洗涤后干燥得粗品。粗产品中和后柱层析分离，得到升温产品成HCl盐，得到产物V-3(15.2g，收率76％)。
经检测，产物V-3质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 190.1，founded 190.2。
实施例4
化合物V-4的合成
制备化合物V-4的合成方法与实施例2相同分二步完成，经二步反应得到产物V-4(31.6g)，其中在第一步反应中采用化合物SM-1c代替SM-1b得到中间体产物1-4；产物1-4经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated306.1，founded 306.2。
经检测，产物V-4的1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.37-6.34(d，2H)，6.03-5.95(m，1H)，5.40-5.36(m，1H)，5.30-5.28(m，1H)，4.63-4.58(m，4H)，4.52-4.51(m，2H)，3.77(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 206.1，founded 206.2。
实施例5
化合物V-5的合成
制备化合物V-5的合成方法与实施例2相同分二步完成，经二步反应得到产物V-5(30.2g)，其中在第一步反应中采用化合物SM-1d代替SM-1b得到中间体产物1-5；产物1-5经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated306.1，founded 306.2。
经检测，产物V-5的1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ6.28-6.27(m，2H)，5.29-5.21(m，1H)，4.54-4.50(m，1H)，4.42-4.39(m，1H)，4.06(s，3H).3.82-3.80(m，2H)，3.78(s，2H)，3.75(s，2H)，3.0(s，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated206.1，founded 206.3。
实施例6
化合物V-6的合成
制备化合物V-6的合成方法分下列二步完成：
第一步：冰水浴下，钠氢(1.2g，60％，30mmol，3.25eq.)加入到25mL干燥的DMF中，加入原料上述SM-1e(2.3g，9.23mmol)，搅拌10min后加入烯丙基溴(0.95mL，1.33g，11.0mmol，1.2eq)，70℃反应过夜。反应结束后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩后柱层析得到浅黄色粘稠状产物1-6(1.4g，收率63％)。
经检测，产物1-6的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.26-7.25(d，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.16-7.15(d，1H)，5.96-5.92(m，1H)，5.34-5.29(m，1H)，5.24-5.20(m，1H)，4.72-4.66(m，4H)，4.50-4.47(d，2H)，4.03(s，2H)，1.65-1.52(m，9H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 290.1，founded 290.2。
第二步：冰水浴下，加入上述产物1-6(3g，10.4mmol)、Et2O/HCl溶液(4N，30mL)，30℃反应3h。反应结束后浓缩，DCM溶解，饱和碳酸钠溶液中和后DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩得到褐色粘稠状产物V-6(1.7g，收率87％)。
经检测，产物V-6的ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 190.1，founded190.2。
实施例7
化合物V-7的合成
制备化合物V-7的合成方法分下列二步完成：
第一步：氩气保护下250mL烧瓶中，依次加入原料SM-1f(13.8g，40.3mmol)、150mL DMF、无水碳酸钾(10.3g，74.5mmol，1.85eq.)，乙烯基硼酸(5.52g，22.9mmol，0.57eq.)，四三苯基磷钯(0.46g，0.4mmol，0.01eq.)，加热到90℃反应过夜。过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得产物1-7(9.7g，收率83％)。
经检测，产物1-7的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.59(m，2H)，6.04(s，2H)，5.97(d，J＝12Hz，2H)，5.52(d，J＝8Hz，2H)，4.61(m，2H)，1.53(s，9H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 290.1，founded 290.2。
第二步：冰浴下，将上述产物1-7(9.7g，33.5mmol)溶于HCl/Et2O(4N，100mL)中，加完后自然升到室温反应过夜。过滤，乙醚洗涤后干燥得产物V-7(7.0g，收率93％)。
经检测，产物V-7的ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 190.1，founded190.2。
实施例8
化合物V-8的合成
制备化合物V-8的合成方法与实施例2相同分二步完成，经二步反应得到产物V-8(31.8g)，其中在第一步反应中采用化合物SM-1g代替SM-1b得到中间体产物1-8；产物1-8经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated276.1，founded 276.2。
经检测，产物V-8的1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.31，7.30(d，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.09-6.01(m，1H)，5.41-5.37(m，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.57(s，2H)，4.56(d，2H)，4.53(s，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated176.1，founded 176.2。
实施例9
化合物V-9的合成
制备化合物V-9的合成方法与实施例2相同分二步完成，经二步反应得到产物V-9(32.2g)，其中在第一步反应中采用化合物SM-1h代替SM-1b得到中间体产物1-9；产物1-9经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated304.1，founded 304.2。
经检测，产物V-9的1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.10-8.09(d，1H)，8.09-8.07(s，1H)，7.57-7.55(d，1H)，6.06-6.04(m，1H)，5.43-5.40(m，1H)，5.30-5.28(m，1H)，4.84-4.83(m，2H)，4.70-4.69(d，4H).ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 204.1，founded 204.2。
实施例10
化合物V-10的合成
制备化合物V-10的合成方法与实施例2相同分二步完成，经二步反应得到产物V-10(30.1g)，其中在第一步反应中采用化合物SM-1j代替SM-1b得到中间体产物1-10；产物1-10经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 310.1，founded 310.2。
经检测，产物V-10的1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.39-7.37(d，1H)，7.03-7.02(d，1H)，6.05-5.97(m，1H)，5.41-5.37(m，1H)，5.28-5.25(m，1H)，4.65，4.64(d，2H)，4.49(s，2H)，4.48(s，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated210.1，founded 210.2。
实施例11
化合物V-11的合成
制备化合物V-11的合成方法与实施例2相同分二步完成，经二步反应得到产物V-11(29.6g)，其中在第一步反应中采用化合物SM-1m代替SM-1b得到中间体产物1-11；产物1-11经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 292.1，founded 292.2。
经检测，产物V-11的1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32-7.28(m，2H)，7.13，7.12(d，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.15-5.10(t，J＝9Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.68-4.67(d，J＝4.5Hz，2H)，3.56-3.55(d，J＝7Hz，2H)。ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 192.1，founded 192.2。
实施例12
化合物V-12的合成
制备化合物V-12的合成方法与实施例2相同分二步完成，经二步反应得到产物V-12(16.3g)，其中在第一步反应中采用化合物SM-1n代替SM-1b得到中间体产物1-12；产物1-12经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 289.2，founded 289.3。
经检测，产物V-12经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated189.2，founded 189.3。
实施例13
化合物4ba的合成
制备4ba的合成方法分下列二步完成：
第一步：化合物4aa的合成
将SM-4a(4.9g，2.0mmol)溶于50mL无水DCM，加入CDI(4.0g，24mmol，1.2eq.)，40℃反应至完全，再加入化合物V-1(3.0mmol，1.5eq.)，40℃继续反应至反应结束。冷却，加入50mL DCM，依次用1N盐酸、饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩、柱层析分离纯化，得到黄色泡沫状固体产物4aa(7.2g；81％)。
经检测，产物4aa的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.46-7.48(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，6.23-6.33(dbrs，1H)，5.88-5.95(m，1H)，5.19-5.32(m，3H)，4.97-5.02(m，2H)，4.66-4.72(ds，2H)，4.42-4.47(m，1H)，4.06-4.08(m，2H)，3.57-3.82(m，5H)，2.46(m，1H)，2.21(m，1H)，1.45-1.46(d，4H)，1.42(s，5H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 474.2，founded 474.3。
第二步：化合物4ba的合成
将上述产物4aa(7.0g)溶于10mL甲醇中，加入Et2O/HCl溶液(4N，20mL)，回流反应3h。浓缩，得到白色泡沫状固体盐酸盐产物4ba(5.8g；87％)。
经检测，产物4ba的1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.65-7.68(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，5.93-5.94(m，1H)，5.44(brs，1H)，5.22-5.25(d，J＝17.0Hz，1H)，5.13-5.15(d，J＝10.0Hz，1H)，4.96-5.00(m，3H)，4.72-4.79(m，3H)，3.98(s，2H)，3.89(s，3H)，3.71(m，1H)，3.63-3.64(m，1H)，2.70-2.72(m，1H)，2.47(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 374.2，founded 374.3。
实施例14
化合物4bb的合成
制备化合物4bb的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bb(5.1g)，其中在第一步反应中采用化合物V-2代替V-1得到中间体产物4ab。
经检测，产物4ab的1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.19-7.22(m，1H)，6.78-6.84(dd，J＝7.5，20Hz，1H)，6.71-6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.01(m，1H)，5.36-5.39(d，J＝16.5Hz，1H)，5.24-5.29(m，2H)，4.53-4.69(m，6H)，4.34-4.48(m，1H)，3.60-3.73(m，5H)，2.41-2.49(m，1H)，2.21(m，1H)，1.41-1.44(m，9H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 447.2，founded 447.3。
产物4bb的1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.24(m，1H)，6.84-6.89(m，2H)，6.05(m，1H)，5.37-5.41(m，2H)，5.24-5.26(m，1H)，4.58-4.76(m，7H)，3.88(s，3H)，3.59-3.68(m，2H)，2.70(m，1H)，2.45(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/zcalculated 347.2，founded 347.3。
实施例15
化合物4bc的合成
制备化合物4bc的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bc(4.8g)，其中在第一步反应中采用化合物V-3代替V-1得到中间体产物4ac；产物4ac经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated461.1，founded 461.2。
经检测，产物4bc的1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.25-7.28(t，J＝7.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，5.93(m，1H)，5.43(m，1H)，5.08-5.18(m，2H)，4.70-4.78(m，4H)，4.61(m，1H)，4.07-4.10(m，2H)，3.86-3.89(m，3H)，3.64-3.71(m，2H)，2.71(m，1H)，2.47-2.53(m，3H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 361.2，founded361.3。
实施例16
化合物4bd的合成
制备化合物4bd的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bd(4.8g)，其中在第一步反应中采用化合物V-4代替V-1得到中间体产物4ad。
经检测，产物4ad的1H NMR(500MHz，CDCl3)：6.33-6.38(ds，2H)，5.97-6.07(m，1H)，5.38-5.41(d，J＝16.5Hz，1H)，5.26-5.31(m，2H)，4.67(m，1H)，4.54-4.67(m，5H)，4.35-4.49(m，1H)，3.78(s，3H)，3.61-3.75(m，5H)，2.46(m，1H)，2.22(m，1H)，1.46(s，4H)，4.43(s，5H).ESI-MS(M+H+)：m/zcalculated 477.2，founded 477.3。
经检测，产物4bd的1H NMR(500MHz，CD3OD)：6.42-6.48(m，2H)，6.04(m，1H)，5.41(m，2H)，5.25-5.27(m，1H)，4.71(m，2H)，4.63-4.64(m，2H)，4.55(m，3H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，3.64-3.71(m，2H)，2.69(m，1H)，2.46(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 377.2，founded 377.4。
实施例17
化合物4be的合成
制备化合物4be的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4be(5.2g)，其中在第一步反应中采用化合物V-5代替V-1得到中间体产物4ae。
经检测，产物4ae的1H NMR(500MHz，CDCl3)：6.85-6.91(m，2H)，6.04(m，1H)，5.29-5.34(m，2H)，5.21-5.24(m，2H)，4.55-4.72(m，6H)，4.40-4.48(m，1H)，3.85(s，3H)，3.62-3.76(m，5H)，2.47(m，1H)，2.23(m，1H)，1.43-1.46(m，9H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 477.2，founded 477.3。
经检测，产物4be的1H NMR(500MHz，CD3OD)：6.70-6.95(m，2H)，6.01(m，1H)，5.41(m，1H)，5.32(m，1H)，5.17-5.19(d，J＝10Hz，1H)，4.54-4.70(m，6H)，3.88-4.08(m，2H)，3.83(s，3H)，3.71(m，1H)，3.64(m，1H)，3.31-3.35(m，2H)，2.69(m，1H)，2.46(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 377.2，founded 377.4。
实施例18
化合物4bf的合成
制备化合物4bf的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bf(4.6g)，其中在第一步反应中采用化合物V-6代替V-1得到中间体产物4af；产物4af经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 461.2，founded 461.4。
经检测，产物4bf的1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.24-7.30(m，3H)，5.96(m，1H)，5.44(m，1H)，5.28-5.32(m，1H)，5.18-5.20(m，1H)，4.72-4.82(m，5H)，4.53(m，2H)，4.02-4.03(m，2H)，3.86-3.89(m，3H)，3.70(m，1H)，3.63(m，1H)，2.72(m，1H)，2.47(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 361.2，founded361.4。
实施例19
化合物4bg的合成
制备化合物4bg的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bg(4.9g)，其中在第一步反应中采用化合物V-7代替V-1得到中间体产物4ag。
经检测，产物4ag的1H NMR(500MHz，CDCl3)：6.58-6.70(m，1H)，6.47-6.54(m，1H)，6.04(m，2H)，5.93-5.96(m，2H)，5.51-5.54(m，1H)，5.32(brs，1H)，4.56-4.70(m，4H)，4.39-4.48(m，1H)，3.62-3.75(m，5H)，2.48(m，1H)，2.23(m，1H)，1.43-1.46(d，9H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 461.2，founded461.4.
经检测，产物4bg的1H NMR(500MHz，CD3OD)：6.53-6.77(m，2H)，6.02-6.03(m，2H)，5.94-5.96(m，1H)，5.24-5.43(m，2H)，4.60-4.83(m，5H)，3.89(s，3H)，3.69(m，1H)，3.61-3.64(m，1H)，3.35(brs，1H)，2.70(m，1H)，2.47(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 361.2，founded 361.4。
实施例20
化合物4bh的合成
制备化合物4bh的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bh(5.0g)，其中在第一步反应中采用化合物V-8代替V-1得到中间体产物4ah。
经检测，产物4ah的1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.11-7.17(dd，J＝9.0，11.3Hz，1H)，6.84-6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77-6.81(d，J＝20.5Hz，1H)，6.05(m，1H)，5.40-5.43(d，J＝17.5Hz，1H)，5.28-5.32(m，2H)，4.52-4.69(m，6H)，4.38-4.47(m，1H)，3.62-3.76(m，5H)，2.44-2.51(m，1H)，2.24(m，1H)，1.46(s，4H)，1.43(s，5H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 447.2，founded 447.4。
经检测，产物4bh的1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.18(m，1H)，6.87(m，2H)，6.05(m，1H)，5.37-5.42(m，2H)，5.23-5.25(d，J＝10.5Hz，1H)，4.61-4.73(m，5H)，4.53(m，2H)，3.89(s，3H)，3.64-3.70(m，2H)，2.68(m，1H)，2.47(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 347.2，founded 347.4。
实施例21
化合物4bj的合成
制备化合物4bj的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bj(4.5g)，其中在第一步反应中采用化合物V-9代替V-1得到中间体产物4aj。
经检测，产物4aj的1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.00-8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.97(d，J＝18.0Hz，1H)，7.30-7.35(dd，J＝8.0，10.8Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.39-5.43(d，J＝17.0Hz，1H)，5.29-5.33(m，2H)，4.70-4.83(m，6H)，4.38-4.47(m，1H)，3.62-3.75(m，5H)，2.48(m，1H)，2.24(m，1H)，1.46(s，4H)，1.43(s，5H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 475.2，founded 475.3。
经检测，产物4bj的1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.95-7.97(m，2H)，7.43(m，1H)，5.45(m，1H)，4.69-4.82(m，8H)，3.91(s，3H)，3.89(s，2H)，3.64-3.70(m，2H)，2.72(m，1H)，2.47(m，1H).ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 375.2，founded 375.3。
实施例22
化合物4bk的合成
制备化合物4bk的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bk(4.2g)，其中在第一步反应中采用化合物V-10代替V-1得到中间体产物4ak。
经检测，产物4ak的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 481.2，founded 481.3。产物4bk的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated381.2，founded 381.3。
实施例23
化合物4bm的合成
制备化合物4bm的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bm(3.6g)，其中在第一步反应中采用化合物V-11代替V-1得到中间体产物4am。
经检测，产物4am的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 463.1，founded 463.3。产物4bm的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated363.1，founded 363.2。
实施例24
化合物4bn的合成
制备化合物4bn的合成方法与实施例11相同分二步完成，经二步反应得到产物4bn(2.4g)，其中在第一步反应中采用化合物V-12代替V-1得到中间体产物4an。
经检测，产物4an的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 460.2，founded 460.3。产物4bn的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated360.2，founded 360.3。
实施例25
化合物15a的合成
制备15a的合成方法分下列五步完成：
第一步：化合物11a的合成
将化合物4bb(1.91g，5.0mmol)、SM-3j(1.05eq.)、HATU(1.1eq.)溶于DMF(50mL)中，冰浴下滴加DIEA(4eq.)。自然回复室温，反应过夜至反应结束。浓缩，加入200mL乙酸乙酯，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩、柱层析分离纯化，得到浅黄色粘稠油状产物11a(2.63g，收率：87％)；产物11a经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 612.3，founded 612.4。
第二步：化合物12a的合成
将上述产物11a(0.62g，1.0mmol)溶于180mL无水DCE中，氩气保护下脱氧气后加入詹氏催化剂-1B(Zhan Catalyst-1B；18mg)，80℃油浴反应至结束。冷却后浓缩，柱层析分离纯化，得到白色泡沫状固体产物12a(0.46g，收率81％)；产物12a经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 584.3，founded 584.4。
第三步：化合物13a的合成
将上述产物12a(0.22g)溶于20mL无水甲醇中，加入10％Pd/C(20mg，10％w)，加氢过夜至反应结束。过滤，滤液浓缩，得到白色泡沫状固体产物13a(0.22g，收率100％)；产物13a经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 586.3，founded 586.4。
第四步：化合物14a的合成
将上述产物13a(0.2g)溶于10mL THF、5mL甲醇和5mL水中，搅拌下加入水合氢氧化锂(90.0mg，2.14mmol，3eq.)，45℃油浴反应至反应结束。浓缩，溶于20mL水中，用1N盐酸调pH＝2-3，乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后用干燥、浓缩，得白色泡沫状固体产物14a(0.18mg，收率92％)；产物14a经质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 572.3，founded572.4。
第五步：化合物15a的合成
将上述产物14a(57mg，0.12mmol)、SM-5a(38mg，1.05eq.)、HATU(54mg，1.1eq.)溶于5.0mL DMF中，冰浴下滴加DIEA(66mg，4eq.)。自然回复室温，反应过夜至反应结束后。浓缩，加入30mL乙酸乙酯，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后干燥，浓缩、柱层析分离纯化，得到浅黄色泡沫状固体产物15a(55mg，收率71％)。
经检测，产物15a的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.12(s，1H)，7.22-7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝7.1Hz，1H)，6.71-6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.54-5.56(d，J＝9.1Hz，1H)，5.41(m，1H)，4.85-4.87(d，J＝11.2Hz，1H)，4.70-4.74(m，2H)，4.54-4.57(m，1H)，4.44-4.47(m，1H)，4.36-4.38(d，J＝9.0Hz，1H)，4.28-4.31(m，1H)，4.16-4.18(m，1H)，3.99-4.01(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，2.88-2.93(m，2H)，2.52(m，1H)，2.30(m，1H)，1.88(m，1H)，1.58-1.77(m，7H)，1.25-1.44(m，7H)，1.04-1.06(m，11H)，0.92-0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.53(m，1H)，0.40(m，1H)，0.31(m，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 786.4，founded 786.6。
实施例26
化合物15b的合成
制备15b的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将实施例19中第二步反应的产物12a不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15b(57mg)。
经检测，产物15b的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.13(s，1H)，7.22-7.26(t，J＝8.5Hz，1H)，6.85-6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.73-6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.84-5.89(m，1H)，5.67-5.72(m，1H)，5.40(m，1H)，5.51-5.53(d，J＝9.7Hz，1H)，5.39(m，1H)，4.68-4.75(m，3H)，4.58-4.60(m，1H)，4.47-4.50(m，2H)，4.38-4.42(m，1H)，431-4.35(m，2H)，4.15-4.18(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，2.83-2.96(m，2H)，2.52(m，1H)，2.31(m，1H)，1.96(m，1H)，1.72(m，1H)，1.59-1.71(m，3H)，1.32-1.44(m，5H)，1.02-1.05(m，11H)，0.93-0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，0.53(m，1H)，0.39(m，1H)，0.36(m，2H)，0.28(m，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 784.4，founded 784.5。
实施例27
化合物15c的合成
制备15c的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将实施例19中第二步反应的产物12a不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，并在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5b进行酰胺化反应得到产物15c(51mg)。
经检测，产物15c的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.14(s，1H)，7.23-7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85-6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74-6.75(m，2H)，5.83-5.89(m，2H)，5.68-5.71(m，1H)，5.52-5.53(m，1H)，5.39(m，1H)，5.24-5.28(d，J＝16.9Hz，1H)，5.14-5.16(d，J＝10.0Hz，1H)，4.69-4.79(m，3H)，4.59-4.62(d，J＝14.7Hz，1H)，4.49-4.52(m，2H)，4.39-4.43(m，1H)，432-4.34(m，2H)，4.17-4.19(d，J＝11.0Hz，1H)，3.89-3.92(m，1H)，3.04(m，1H)，2.89-2.91(m，1H)，2.52-2.57(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.05-2.15(m，3H)，1.96-1.99(m，1H)，1.55-1.58(m，1H)，1.31-1.43(m，3H)，1.01-1.06(m，11H)，0.53(m，1H)，0.41(m，1H)，0.35(m，1H)，0.26(m，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 782.3，founded 782.5。
实施例28
化合物15d的合成
制备15d的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将实施例19中第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15d(48mg)。
经检测，产物15d的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.14(s，1H)，7.22-7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83-6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.70-6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80-5.87(d，J＝8.6Hz，1H)，5.56-5.58(d，J＝9.2Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.23-5.26(d，J＝17.4Hz，1H)，5.13-5.15(d，J＝10.4Hz，1H)，4.86-4.88(d，J＝11.1Hz，1H)，4.67-4.77(q，J＝14.7Hz，2H)，4.55-4.58(m，1H)，4.46-4.49(m，1H)，4.36-4.38(d，J＝9.7Hz，1H)，4.29-4.33(m，1H)，4.15-4.17m，1H)，3.99-4.01(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，2.81-2.91(m，2H)，2.55(m，1H)，2.30(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.96-1.99(m，1H)，1.84-1.89(m，1H)，1.69-1.76(m，4H)，1.54-1.59(m，3H)，1.39-1.42(m，2H)，1.28-1.35(m，1H)，1.02-1.04(m，11H)，0.53(m，1H)，0.40(m，1H)，0.31(m，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated784.4，founded 784.6。
实施例29
化合物15e的合成
制备15e的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3h代替SM-3j进行酰胺化反应得到产物15e(49mg)。
经检测，产物15e的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.04(s，1H)，7.23-7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70-6.72(d，J＝7.7Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.49(m，1H)，5.45-5.47(d，J＝10.1Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.63-4.65(d，J＝10.2Hz，1H)，4.42-4.51(m，3H)，4.28-4.32(m，2H)，4.09(m，1H)，3.87-3.89(m，2H)，2.95-2.98(m，2H)，2.42(m，1H)，2.31(m，1H)，2.12(m，1H)，1.84(m，3H)，1.59-1.73(m，4H)，1.32-1.42(m，5H)，1.04-1.06(m，11H)，0.92-0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.57(m，1H)，0.43(m，1H)，0.31(m，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 772.4，founded 772.6。
实施例30
化合物15f的合成
制备15f的合成方法与实施例21相同，其中将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5a进行酰胺化反应得到产物15f(44mg)。
经检测，产物15f的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.01(s，1H)，7.21-7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.71-6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，5.78-5.80(m，2H)，5.43-5.45(d，J＝10.1Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.71(m，2H)，4.28-4.49(m，8H)，3.80-3.83(m，1H)，3.02-3.04(d，J＝11.0Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.85(m，1H)，2.71(m，1H)，2.43(m，1H)，2.32(m，1H)，1.83(m，1H)，1.70(m，1H)，1.57-1.64(m，2H)，1.34-1.41(m，3H)，1.05(m，11H)，0.93-0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，0.61(m，1H)，0.47(m，1H)，0.38(m，1H)，0.32(m，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 770.3，founded 770.4。
实施例31
化合物15g的合成
制备15g的合成方法与实施例21相同，其中将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15g(41mg)。
经检测，产物15g的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.03(s，1H)，7.21-7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.83-6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70-6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，5.75-5.81(m，3H)，5.45-5.47(d，J＝10.1Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.22-5.26(d，J＝17.0Hz，1H)，5.12-5.14(d，J＝10.3Hz，1H)，4.71(m，2H)，4.28-4.49(m，8H)，3.80-3.83(m，1H)，3.03-3.05(d，J＝10.1Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.73(m，1H)，2.47(m，1H)，2.31(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.79(s，1H)，1.54(m，1H)，1.31-1.41(m，2H)，0.99-1.03(m，11H)，0.61(m，1H)，0.46(m，1H)，0.38(m，1H)，0.31(m，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 768.3，founded 768.5。
实施例32
化合物15h的合成
制备15h的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15h(52mg)。
经检测，产物15h的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.87-6.89(m，1H)，6.81-6.82(m，1H)，5.40-5.50(m，2H)，5.30(m，2H)，4.83(m，2H)，4.72-4.83(m，2H)，4.66(m，2H)，4.47-4.57(m，2H)，4.27-4.29(m，2H)，3.85(s，3H)，3.65(m，1H)，3.11(m，1H)，2.96(m，1H)，2.35-2.51(m，2H)，2.15(m，1H)，1.85(m，1H)，1.56-1.75(m，5H)，1.37(m，2H)，1.26(s，6H)，1.17(m，2H)，1.04(m，2H)，1.01(s，9H)，0.87-0.88(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 802.4，founded802.5。
实施例33
化合物15j的合成
制备15j的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15j(39mg)。
经检测，产物15j的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.16(s，1H)，7.49(s，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.78-6.85(m，1H)，5.44-5.85(m，4H)，5.11-5.34(m，3H)，4.69(m，4H)，4.58(m，2H)，4.17-4.22(m，2H)，4.04-3.92(m，1H)，3.85(m，3H)，3.59-3.71(m，1H)，2.87(m，1H)，2.20-2.50(m，2H)，1.94-2.14(m，4H)，1.60-1.86(m，2H)，1.46-1.55(m，2H)，1.26-1.46(m，4H)，0.95-1.09(m，10H)，0.84(m，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 786.3，founded 786.4。
实施例34
化合物15k的合成
制备15k的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15k(39mg)。
经检测，产物15k的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.86-9.96(m，1H)，7.23(s，1H)，6.82-6.89(m，2H)，5.73(m，1H)，5.35-5.50(m，3H)，5.15-5.26(m，3H)，4.65-4.88(m，3H)，4.47-4.55(m，3H)，4.27-4.36(m，2H)，3.86(s，3H)，3.73(m，1H)，3.64-3.67(m，3H)，2.93(m，1H)，2.35-2.49(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，1.61-1.73(m，2H)，1.36-1.46(m，2H)，1.26-1.34(m，4H)，1.03(s，9H)，0.88(m，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 772.3，founded 772.4。
实施例35
化合物15m的合成
制备15m的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3a代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15m(47mg)。
经检测，产物15m的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated760.3，founded 760.4。
实施例36
化合物15n的合成
制备15n的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3a代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15n(36mg)。
经检测，产物15n的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.85-9.95(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，6.92-6.94(m，1H)，6.83-6.86(m，1H)，5.40-5.83(m，4H)，5.13-5.30(m，3H)，4.91(m，1H)，4.67(m，2H)，4.37-4.59(m，4H)，4.10-4.22(m，2H)，3.85(m，3H)，3.81(m，1H)，3.65(m，1H)，2.91(m，1H)，2.27-2.49(m，2H)，2.08(m，1H)，1.95(m，1H)，1.47(m，2H)，1.29-1.35(m，4H)，1.00-1.01(m，9H)，0.88(m，2H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 758.3，founded 758.4。
实施例37
化合物15p的合成
制备15p的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15p(43mg)。
经检测，产物15p的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated800.4，founded 800.6。
实施例38
化合物15q的合成
制备15q的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15q(49mg)。
经检测，产物15q的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.86-10.16(s，1H)，7.32(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.68-6.79(m，1H)，5.61-5.77(m，1H)，5.26-5.45(m，2H)，4.69-4.72(m，2H)，4.55-4.64(m，3H)，4.41-4.52(m，2H)，4.19-4.36(m，2H)，3.90-4.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.58-3.69(m，1H)，2.95(m，1H)，2.32-2.67(m，4H)，2.05-2.18(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.44-1.51(m，2H)，1.32-1.40(m，4H)，1.01-1.05(m，9H)，0.93-0.96(m，3H)，0.88(m，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 788.4，founded 788.4。
实施例39
化合物15r的合成
制备15r的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15r(55mg)。
经检测，产物15r的1H-MR(500MHz，CDCl3)：δ10.20(s，1H)，7.22-7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，6.85-6.86(d，J＝7.4Hz，1H)，6.72-6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.82-5.86(m，1H)，5.67-5.70(m，1H)，5.58-5.60(d，J＝9.4Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.71-4.77(m，2H)，4.60(m，1H)，4.84(m，2H)，4.39(m，2H)，4.33(m，1H)，4.26(m，1H)，4.06(m，1H)，3.96(m，1H)，3.38(m，1H)，2.90(m，1H)，2.49(m，1H)，2.26(m，1H)，2.04(m，2H)，1.61-1.72(m，4H)，1.42(m，1H)，1.34-1.36(m，2H)，1.26(m，3H)，1.06(s，9H)，1.02-1.04(m，4H)，0.98(s，3H)，0.84(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 786.4，founded 786.5。
实施例40
化合物15s的合成
制备15s的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j；得到产物15s(53mg)。
经检测，产物15s的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.18(s，1H)，7.23-7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，6.84-6.86(d，J＝7.1Hz，1H)，6.72-6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.55-5.56(d，J＝9.4Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.69-4.77(m，2H)，4.40-4.56(m，4H)，4.27(m，2H)，3.96-4.04(m，3H)，3.28-3.30(d，J＝9.7Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.52(m，1H)，2.29(m，1H)，2.21(m，1H)，2.06(m，1H)，1.75(m，2H)，1.61-1.68(m，3H)，1.40-1.43(m，2H)，1.31-1.35(m，2H)，1.19-1.22(m，6H)，1.07(s，9H)，0.94-0.96(m，4H)，0.87-0.89(m，2H)，0.78-0.81(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 788.4，founded 788.4。
实施例41
化合物15t的合成
制备15t的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4be代替4bb；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15t(37mg)。
经检测，产物15t的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 744.3，founded 744.4。
实施例42
化合物15u的合成
制备15u的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j；得到产物15u(50mg)。
经检测，产物15u的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.99(s，1H)，7.22-7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，6.83-6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69-6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.49(m，1H)，5.40-5.42(d，J＝9.9Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.42-4.49(m，3H)，4.24-4.30(m，2H)，4.14-4.16(m，1H)，4.04-4.06(d，J＝10.8Hz，1H)，3.80-3.89(m，2H)，3.39-3.41(d，J＝10.6Hz，1H)，2.93-2.95(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.26-2.30(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.71-1.73(m，1H)，1.55-1.66(m，4H)，1.40-1.43(m，2H)，1.31-1.34(m，2H)，1.12-1.17(m，1H)，1.07(s，9H)，1.01(s，3H)，0.92-0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84-0.87(m，4H)，0.84(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 774.4，founded 774.5。
实施例43
化合物15v的合成
制备15v的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4bd代替4bb；；得到产物15V(42mg)。经检测，产物15v的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.17(s，1H)，6.60(s，1H)，6.31(s，1H)，6.36(s，1H)，5.54-5.56(d，J＝9.6Hz，1H)，5.41(m，1H)，4.62-4.71(m，2H)，4.46-4.47(m，1H)，4.35-4.47(m，3H)，4.26-4.29(m，1H)，4.09-4.11(m，1H)，3.99(m，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.80(s，3H)，3.29-3.31(m，1H)，2.88-2.93(m，1H)，2.45-2.52(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，1.71-1.73(m，3H)，1.57-1.68(m，2H)，1.39-1.44(m，4H)，1.32-1.36(m，3H)，1.25-1.27(m，2H)，1.18-1.20(m，1H)，1.06(s，9H)，0.99-1.04(m，3H)，0.92-0.95(m，6H)，0.80(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 818.4，founded 818.5。
实施例44
化合物15w的合成
制备15w的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j；得到产物15w(46mg)。
经检测，产物15w的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.03(s，1H)，7.22-7.27(t，J＝8.6Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝7.1Hz，1H)，6.70-6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.55(m，1H)，5.38-5.40(d，J＝10.2Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.47-4.53(m，2H)，4.39-4.41(m，1H)，4.26-4.33(m，3H)，4.11(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，3.81(m，1H)，2.94(m，1H)，2.41(m，1H)，2.27-2.32(m，1H)，1.58-1.90(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，1.65-1.66(m，2H)，1.58(m，2H)，1.41(m，2H)，1.33(m，2H)，1.26(m，2H)，1.06(s，9H)，0.99(m，2H)，0.93-0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 746.3，founded 746.4。
实施例45
化合物15x的合成
制备15x的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j；得到产物15x(49mg)。
经检测，产物15x的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.20(s，1H)，7.23-7.26(t，J＝7.7Hz，1H)，6.84-6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，6.72-6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.49-5.51(d，J＝10.1Hz，1H)，5.47(m，1H)，4.68-4.77(m，2H)，4.53-4.57(m，2H)，4.46-4.49(m，1H)，4.35-4.38(m，1H)，4.26-4.29(m，1H)，4.14(m，1H)，4.10(m，1H)，3.94-3.97(m，2H)，3.69-3.73(m，1H)，2.91(m，1H)，2.50(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，1.73(m，4H)，1.62(m，2H)，1.50(m，3H)，1.41(m，4H)，1.35(m，4H)，1.06(s，9H)，1.03-1.04(m，2H)，0.92-0.95(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 760.4，founded 760.5。
实施例46
化合物15y的合成
制备15y的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3d代替SM-3j；得到产物15y(46mg)。
经检测，产物15y的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，7.23-7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.85(d，J＝7.1Hz，1H)，6.73-6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.59(m，1H)，5.44-5.45(d，J＝9.6Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.50-4.57(m，2H)，4.37-4.38(m，1H)，4.28-4.30(m，2H)，4.06-4.13(m，2H)，3.96-4.01(m，2H)，3.77-3.81(m，1H)，2.92(m，1H)，2.30-2.35(m，2H)，1.79(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)，1.64-1.68(m，2H)，1.53(m，2H)，1.45(m，3H)，1.39(m，4H)，1.36(m，4H)，1.06(s，9H)，1.02-1.06(m，2H)，0.94-0.95(t，J＝7.4Hz，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 774.4，founded 774.5。
实施例47
化合物15z的合成
制备15z的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3e代替SM-3j；得到产物15z(49mg)。
经检测，产物15z的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.19(s，1H)，7.23-7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，6.74-6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.51-5.55(m，2H)，4.74(s，2H)，4.53-4.62(m，2H)，4.31-4.36(m，3H)，3.98-4.09(m，4H)，3.73-3.77(m，1H)，2.91(m，1H)，2.34-2.37(m，2H)，1.78-1.82(m，2H)，1.70-1.72(m，2H)，1.63-1.65(m，3H)，1.55(m，2H)，1.47(m，2H)，1.39-1.42(m，4H)，1.29-1.36(m，6H)，1.06(s，9H)，0.99(m，2H)，0.93-0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 788.4，founded 788.4。
实施例48
化合物15aa的合成
制备15aa的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j；并在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a得到产物15aa(39mg)。
经检测，产物15aa的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated744.3，founded 744.4。
实施例49
化合物15ab的合成
制备15ab的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j；并在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a得到产物15ab(45mg)。
经检测，产物15ab的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated758.3，founded758.4。
实施例50
化合物15ac的合成
制备15ac的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3d代替SM-3j；并在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a得到产物15ac(31mg)。
经检测，产物15ac的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated772.4，founded 772.4。
实施例51
化合物15ad的合成
制备15ad的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3a代替SM-3j；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15ad(47mg)。
经检测，产物15ad的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.98(s，1H)，7.21-7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(brs，1H)，6.84-6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72-6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(m，1H)，5.77(m，1H)，5.68(m，2H)，5.33(m，1H)，5.22-5.25(d，J＝11.5Hz，1H)，5.11-5.13(d，J＝11.0Hz，1H)，4.63-4.71(m，3H)，4.47-4.53(m，2H)，4.42-4.44(m，1H)，4.36(m，2H)，4.09-4.14(m，2H)，3.83(m，2H)，2.89(m，1H)，2.47-2.56(m，2H)，2.25-2.33(m，2H)，1.50-1.53(m，1H)，1.24-1.28(m，4H)，0.99-1.03(m，11H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 728.3，founded728.3。
实施例52
化合物15ae的合成
制备15ae的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3a代替SM-3j；将第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15ae(39mg)。
经检测，产物15ae的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.94-10.00(ds，1H)，7.21-7.25(m，1H)，6.92(brs，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.72-6.74(m，1H)，5.70-6.02(m，2H)，5.61(m，1H)，5.34-5.40(m，1H)，4.67-4.76(m，2H)，4.53-4.65(m，2H)，4.23-4.42(m，5H)，4.10-4.14(m，1H)，3.73-3.86(m，2H)，2.94(m，1H)，2.45-2.60(m，2H)，2.28-2.37(m，2H)，1.67-1.70(m，1H)，1.53-1.64(m，2H)，1.35-1.41(m，3H)，1.24-1.28(m，2H)，1.00-1.04(m，11H)，0.92-0.97(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 730.3，founded 730.4。
实施例53
化合物15af的合成
制备15af的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3a代替SM-3j；在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15af(38mg)。
经检测，产物15af的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.01(s，1H)，7.21-7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(brs，1H)，6.83-6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71-6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.76-5.83(m，1H)，5.60-5.62(d，J＝10.5Hz，1H)，5.42(m，1H)，5.23-5.26(d，J＝17.0Hz，1H)，5.12-5.14(d，J＝10.5Hz，1H)，4.65-4.75(m，2H)，4.55-4.59(m，2H)，4.36-4.45(m，3H)，4.21-4.23(d，J＝11.5Hz，1H)，4.10-4.14(m，1H)，3.82-3.89(m，2H)，3.73-3.76(m，1H)，2.90(m，1H)，2.50-2.54(m，1H)，2.28-2.32(m，1H)，1.76(m，5H)，1.59-1.60(m，2H)，1.51-1.54(m，1H)，1.44(m，1H)，1.31-1.37(m，2H)，0.99-1.04(m，11H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 730.3，founded 730.5。
实施例54
化合物15ag的合成
制备15ag的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3a代替SM-3j；得到产物15ag(56mg)。
经检测，产物15ag的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.03(s，1H)，7.21-7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(brs，1H)，6.71-6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.54-5.56(d，J＝10.0Hz，1H)，5.43(m，1H)，4.65-4.75(m，2H)，4.55-4.58(m，2H)，4.38-4.43(m，2H)，4.32-4.35(m，1H)，4.20-4.22(d，J＝10.5Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.81-3.89(m，2H)，3.74(m，1H)，2.93(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，2.28-2.33(m，1H)，1.68-1.78(m，4H)，1.57-1.63(m，4H)，1.39-1.48(m，3H)，1.31-1.32(m，2H)，1.03-1.04(m，11H)，0.92-0.95(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 732.3，founded 732.5。
实施例55
化合物15ah的合成
制备15ah的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3k代替SM-3j；第二步反应的产物12a不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15ah(57mg)。
经检测，产物15ah的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.14-10.21(ds，1H)，7.23-7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84-6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72-6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(brs，1H)，5.83-5.91(m，1H)，5.58-5.61(m，2H)，5.41(m，2H)，5.25-5.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.14-5.16(d，J＝10.5Hz，1H)，4.68-4.77(m，2H)，4.51-4.60(m，3H)，4.35-4.37(m，1H)，4.29(m，1H)，4.12-4.14(m，1H)，401-4.02(m，2H)，3.89-3.91(m，1H)，3.38-3.44(m，3H)，2.93(m，1H)，2.50(m，1H)，2.32(m，1H)，1.64(m，2H)，1.31-1.43(m，3H)，1.28(m，3H)，1.12(m，3H)，1.00-1.06(m，11H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 786.3，founded 786.5。
实施例56
化合物15aj的合成
制备15aj的合成方法与实施例21相同，其中将第一步反应中采用试剂SM-3k代替SM-3j；第二步反应的产物12a不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5a进行酰胺化反应得到产物15aj(53mg)。
经检测，产物15aj的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.16(s，1H)，7.23-7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86-6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，6.71-6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(brs，1H)，5.94(m，2H)，5.59-5.61(d，J＝9.5Hz，1H)，5.37(m，1H)，4.71-4.74(m，2H)，4.42-4.59(m，5H)，4.33-4.35(m，1H)，3.97-4.11(m，3H)，3.90-3.92(m，1H)，3.54-3.56(m，1H)，2.93(m，1H)，2.50(m，1H)，2.28(m，1H)，1.61-1.69(m，3H)，1.39-1.42(m，2H)，1.32(m，3H)，1.26(m，2H)，1.19(m，3H)，1.04-1.06(m，11H)，0.93-0.96(t，J＝7.5Hz，4H).ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 788.4，founded 788.6。
实施例57
化合物15ak的合成
制备15ak的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3k代替SM-3j；在第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15ak(46mg)。
经检测，产物15ak的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.21(s，1H)，7.22-7.26(t，J＝8.3Hz，1H)，6.84-6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(brs，1H)，6.71-6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83-5.90(m，1H)，5.61-5.63(d，J＝9.5Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.25-5.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.14-5.16(d，J＝10.0Hz，1H)，4.68-4.77(m，2H)，4.49-4.60(m，3H)，4.34-4.36(d，J＝9.5Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.11-4.13(d，J＝6.5Hz，1H)，4.01-4.02(m，2H)，3.90-3.92(m，1H)，3.39-3.42(m，3H)，2.90-2.93(m，1H)，2.51(m，1H)，2.31-2.34(m，1H)，1.65-1.80(m，6H)，1.33-1.40(m，3H)，1.28(s，3H)，1.12(s，3H)，1.00-1.05(m，11H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 788.4，founded 788.6。
实施例58
化合物15am的合成
制备15am的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中将第一步反应中采用试剂SM-3k代替SM-3j；得到产物15am(55mg)。
经检测，产物15am的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.17-10.25(ds，1H)，7.23-7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86-6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，6.71-6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，6.60(brs，1H)，5.93-5.95(m，1H)，5.37(m，1H)，4.51-4.83(m，6H)，4.24-4.45(m，3H)，3.63-4.02(m，4H)，3.41-3.56(m，1H)，2.91(m，1H)，2.50(m，1H)，2.31(m，1H)，1.58-1.72(m，6H)，1.29-1.43(m，6H)，1.12-1.26(m，5H)，1.03-1.05(m，11H)，0.93-0.96(t，J＝7.5Hz，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 790.4，founded 790.5。
实施例59
化合物15an的合成
制备15an的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15an(41mg)。
经检测，产物15an的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.06(s，1H)，7.21-7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(brs，1H)，6.83-6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72-6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，5.77-5.84(m，1H)，5.48-5.55(m，3H)，5.24-5.30(m，2H)，5.13-5.15(d，J＝10.5Hz，1H)，4.47-4.76(m，5H)，4.39-4.43(m，1H)，4.25-4.31(m，2H)，4.09-4.16(m，3H)，3.86-3.88(m，1H)，3.76-3.79(m，1H)，2.91(m，1H)，2.32-2.44(m，4H)，2.11-2.13(m，1H)，1.96-1.98(m，1H)，1.85(m，1H)，1.74(m，1H)，1.50-1.53(m，2H)，1.28-1.37(m，3H)，0.96-1.04(m，11H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 756.3，founded 756.5。
实施例60
化合物15ap的合成
制备15ap的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5a进行酰胺化反应得到产物15ap(46mg)。
经检测，产物15ap的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.06(s，1H)，7.22-7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(brs，1H)，6.72-6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，5.56(m，2H)，5.48(m，1H)，5.40-5.41(d，J＝9.5Hz，1H)，4.50-4.73(m，5H)，4.39(m，1H)，4.26-4.31(m，2H)，4.11-4.15(m，3H)，3.84-3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，2.94(m，1H)，2.41-2.50(m，4H)，2.13(m，1H)，2.01(m，1H)，1.52-1.71(m，4H)，1.27-1.42(m，5H)，1.00-1.05(m，11H)，0.94-0.97(t，J＝7.5Hz，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 758.3，founded758.4。
实施例61
化合物15aq的合成
制备15aq的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15aq(49mg)。
经检测，产物15aq的1H MR(500MHz，CDCl3)：δ9.98(s，1H)，7.21-7.27(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.84-6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72-6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，5.70-5.80(m，2H)，5.63(m，1H)，5.36-5.39(m，2H)，5.24-5.27(d，J＝17.3Hz，1H)，5.13-5.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.68-4.77(q，J＝14.5Hz，2H)，4.45-4.55(m，4H)，4.34-4.40(m，3H)，3.81-3.83(m，1H)，3.65-3.67(d，J＝10.2Hz，1H)，3.41-3.43(d，J＝9.4Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.46(m，1H)，2.37(m，1H)，2.28(m，1H)，1.99(m，1H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，2H)，1.05(s，9H)，1.00(m，3H)，0.97(s，3H)，0.75(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 770.3，founded 770.5。
实施例62
化合物15ar的合成
制备15ar的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5a进行酰胺化反应得到产15ar(49mg)。
经检测，产物15ar的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.96(s，1H)，7.22-7.25(t，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.86(d，J＝7.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.73-6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.62(m，1H)，5.39(m，1H)，5.34-5.36(d，J＝9.3Hz，1H)，4.69-4.78(q，J＝12.0Hz，2H)，4.50(m，4H)，4.36(m，3H)，3.82(m，1H)，3.64(m，1H)，3.41(m，1H)，2.95(m，1H)，2.44(m，1H)，2.37(m，1H)，2.28(m，1H)，1.79(m，1H)，1.70(m，1H)，1.61(m，4H)，1.37(m，4H)，1.06(s，9H)，1.00(s，3H)，0.96-0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，0.75(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/zcalculated 772.4，founded 772.6。
实施例63
化合物15as的合成
制备15as的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j；第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15as(43mg)。
经检测，产物15as的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.01(s，1H)，7.22-7.25(t，J＝8.3Hz，1H)，6.83-6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.69-6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.50(m，1H)，5.41-5.43(d，J＝9.4Hz，1H)，5.23-5.27(d，J＝16.6Hz，1H)，5.13-5.27(d，J＝10.3Hz，1H)，4.71(m，2H)，4.42-4.50(m，3H)，4.25-4.31(m，2H)，4.14(m，1H)，4.04-4.06(d，J＝11.3Hz，1H)，3.89(m，2H)，3.39-3.41(d，J＝10.7Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.83(s，2H)，2.41(m，1H)，2.29(m，1H)，1.91-2.00(m，2H)，1.54-1.64(m，4H)，1.36(m，2H)，1.07(s，9H)，1.04-1.05(m，3H)，1.02(s，3H)，0.84(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 772.4，founded 772.5。
实施例64
化合物15at的合成
制备15at的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j；第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15at(45mg)。
经检测，产物15at的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.20(s，1H)，7.22-7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83-6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71-6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，5.82-5.89(m，1H)，5.55-5.57(d，J＝7.2Hz，1H)，5.42(m，1H)，5.22-5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，5.13-5.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.68-4.77(q，J＝14.7Hz，2H)，4.53-4.56(d，J＝15.1Hz，1H)，4.45-4.48(d，J＝14.0Hz，1H)，4.37-4.39(d，J＝9.7Hz，2H)，4.27-4.30(m，1H)，4.09-4.12(d，J＝12.2Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.93-3.95(m，2H)，3.28-3.30(d，J＝10.1Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.52(m，1H)，2.29(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，1.75(m，3H)，1.58(m，1H)，1.34-1.36(m，1H)，1.26(m，3H)，1.12(m，2H)，1.06(s，9H)，1.02-1.04(m，3H)，0.98(s，3H)，0.84(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated786.4，founded 786.5。
实施例65
化合物15au的合成
制备15au的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，在第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15au(41mg)。
经检测，产物15au的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.25(s，1H)，7.23-7.26(t，J＝8.6Hz，1H)，6.85-6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73-6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.84-5.88(m，2H)，5.72(m，1H)，5.55-5.57(d，J＝8.8Hz，1H)，5.41(m，1H)，5.23-5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.13-5.15(d，J＝9.8Hz，1H)，4.68-4.78(m，2H)，4.55-4.63(m，1H)，4.48-4.51(m，2H)，4.34-4.39(m，2H)，4.25-4.28(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，3.93-3.95(m，1H)，3.67(m，1H)，3.36-3.38(d，J＝10.6Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.50(m，1H)，2.29(m，1H)，2.11(m，1H)，1.99(m，1H)，1.61(m，1H)，1.33-1.43(m，5H)，1.05(s，9H)，1.03(m，3H)，0.98(s，3H)，o.82(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 784.4，founded 784.6。
实施例66
化合物15av的合成
制备15av的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4bf代替4bb；得到产物15av(43mg)。
经检测，产物15av的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.12(s，1H)，7.17-7.25(m，3H)，6.94(s，1H)，5.57(m，2H)，4.77(m，2H)，4.62-4.66(m，3H)，4.40-4.43(m，1H)，4.31-4.33(m，2H)，4.10-4.12(m，2H)，3.93-3.95(m，1H)，3.36-3.39(m，2H)，3.29-3.31(d，J＝11.0Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.32(m，2H)，1.52-1.59(m，6H)，1.34-1.39(m，5H)，2.06(m，1H)，1.75(m，2H)，1.61-1.68(m，3H)，1.40-1.43(m，2H)，1.31-1.35(m，2H)，1.18-1.22(m，3H)，1.03(s，9H)，0.95-1.01(m，6H)，0.92(s，3H)，0.70(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated802.4，founded 802.6。
实施例67
化合物15aw的合成
制备15aw的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4bf代替4bb；得到产物15aw(49mg)。
经检测，产物15aw的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated760.4，founded 760.5。
实施例68
化合物15ax的合成
制备15ax的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j、化合物4bk代替4bb；得到产物15ax(49mg)。
经检测，产物15ax的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated808.3founded 808.4。
实施例69
化合物15ba的合成
制备15ba的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3m代替SM-3j；得到产物15ba(55mg)。
经检测，产物15ba的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated781.3，founded 781.4。
实施例70
化合物15bb的合成
制备15bb的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4ba代替4bb；得到产物15bb(43mg)。
经检测，产物15bb的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated773.4，founded 773.5。
实施例71
化合物15bc的合成
制备15bc的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j、化合物4ba代替4bb；得到产物15bc(52mg)。
经检测，产物15bc的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated801.4，founded 801.3。
实施例72
化合物15bd的合成
制备15bd的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4ba代替4bb；得到产物15bd(41mg)。
经检测，产物15bd的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated815.4，founded 815.7。
实施例73
化合物15be的合成
制备15be的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；得到产物15be(37mg)。
经检测，产物15be的1H-NMR(CDCl3)：δ9.98(s，1H)，7.27(m，1H)，7.15(m，1H)，6.82(m，1H)，6.66(m，1H)，5.46-5.47(m，2H)，4.71(m，1H)，4.55-4.61(m，5H)，4.23-4.26(m，2H)，4.13-4.14(m，2H)，3.70-3.73(m，3H)，2.94(m，1H)，2.37-2.38(m，2H)，2.08(s，2H)，1.66(m，1H)，1.64-1.67(m，2H)，1.50-1.59(m，4H)，1.39-1.43(m，3H)，1.32-1.35(m，2H)，1.21-1.24(m，2H)，1.01(s，9H)，0.94-0.97(m，5H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 760.4，founded 760.5。
实施例74
化合物15bf的合成
制备15bf的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；在第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bf(42mg)。
经检测，产物15bf的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.93(s，1H)，7.42(m，1H)，7.14(m，1H)，6.82(m，1H)，6.68(s，1H)，5.74(m，1H)，5.48(m，2H)，5.26-5.29(m，1H)，5.14(m，H)，4.72(m，1H)，4.48-4.59(m，4H)，4.24(m，2H)，4.15(m，2H)，3.66-3.74(m，3H)，2.91(m，1H)，2.39(m，2H)，2.11(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.63(m，1H)，1.52(m，1H)，1.44(m，3H)，1.32(m，3H)，1.26(m，6H)，1.02(s，9H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 758.3，founded 758.4。
实施例75
化合物15bg的合成
制备15bg的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，并在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bg(41mg)。
经检测，产物15bg的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.91(s，1H)，7.12-7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(m，1H)，6.83(m，1H)，6.69(m，1H)，5.62-5.66(m，1H)，5.56(m，2H)，5.32-5.34(m，1H)，4.61-4.73(m，3H)，4.49-4.57(m，2H)，4.46(m，2H)，4.31-4.35(m，2H)，4.03(m，1H)，3.61-3.72(m，2H)，2.97(m，1H)，2.35-2.44(m，2H)，2.23(m，1H)，2.07(m，2H)，1.67-1.69(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.38-1.39(m，3H)，1.32-1.34(m，2H)，1.26(m，2H)，1.07(m，2H)，1.03(s，9H)，0.98(m，4H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 758.3，founded 758.4。
实施例76
化合物15bh的合成
制备15bh的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，并在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bh(39mg)。
经检测，产物15bh的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.91(s，1H)，7.19(s，1H)，7.13-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.85(m，1H)，6.70(m，1H)，5.74-5.79(m，1H)，5.60-5.65(m，1H)，5.49(m，2H)，5.36-5.38(m，1H)，5.27-5.30(m，1H)，5.16-5.18(m，1H)，4.60-4.72(m，4H)，4.47-4.50(m，2H)，4.32-4.39(m，2H)，4.06(m，1H)，3.71-3.73(m，1H)，3.62(m，1H)，2.91(m，1H)，2.26-2.43(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.98(m，1H)，1.68(m，2H)，1.44-1.47(m，2H)，1.32-1.39(m，5H)，1.26(s，1H)，1.03(s，9H)，0.98(s，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated756.3，founded 756.4。
实施例77
化合物15bj的合成
制备15bj的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，并在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bj(43mg)。
经检测，产物15bj的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.98(s，1H)，7.12-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.82-6.84(m，1H)，6.68(m，1H)，5.73-5.79(m，1H)，5.51(m，1H)，5.49(m，2H)，5.29(m，1H)，5.23-5.26(m，1H)，5.16-5.18(m，1H)，4.70-4.75(m，2H)，4.58-4.61(m，2H)，4.43-4.49(m，2H)，4.19-4.25(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，2.92(m，1H)，2.50(m，1H)，2.37(m，1H)，2.24(m，1H)，2.04-2.09(m，2H)，1.97-1.99(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，1.62(m，3H)，1.46-1.49(m，1H)，1.35-1.39(m，2H)，1.26(s，1H)，1.03(s，9H)，0.98(s，1H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 742.3，founded 742.4。
实施例78
化合物15bk的合成
制备15bk的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，并在第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bk(36mg)。
经检测，产物15bk的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.92(s，1H)，7.27(s，1H)，7.12(m，1H)，6.81(m，1H)，6.67(m，1H)，5.55(m，3H)，5.33(m，1H)，4.69(m，2H)，4.60(m，2H)，4.44-4.48(m，2H)，4.21(m，2H)，3.66-3.76(m，3H)，2.95(m，1H)，2.39(m，1H)，2.23(m，1H)，1.90-2.04(m，2H)，1.74(m，3H)，1.59(m，3H)，1.37(m，2H)，1.25(m，3H)，1.03(s，9H)，0.88-0.97(m，4H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 744.3，founded 744.4。
实施例79
化合物15bm的合成
制备15bm的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3a代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解，并在第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bm(48mg)。
经检测，产物15bm的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.86(s，1H)，7.47(s，1H)，7.48(s，1H)，7.09-7.14(m，1H)，6.81-6.83(m，1H)，6.70(m，1H)，5.67-5.75(m，2H)，5.46-5.51(m，2H)，5.27-5.31(m，1H)，5.16-5.18(m，1H)，4.71-4.75(m，1H)，4.57-4.60(m，2H)，4.40(m，1H)，4.34(m，1H)，4.26(m，1H)，3.72(m，1H)，3.65(m，1H)，3.61(m，1H)，2.92(m，1H)，2.47(m，1H)，2.23-2.40(m，2H)，2.18(m，2H)，2.08(m，1H)，1.64(m，1H)，1.98(m，1H)，1.41-1.45(m，2H)，1.34-1.42(m，4H)，1.29(s，9H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 728.3，founded 728.3。
实施例80
化合物15bn的合成
制备15bn的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；第五步中采用试剂SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bn(32mg)。
经检测，产物15bn的1H-NMR(CDCl3)：δ9.96(s，1H)，7.16(m，1H)，6.99(s，1H)，6.83(m，1H)，6.69(m，1H)，5.50(s，1H)，5.28(m，1H)，4.62-4.75(m，3H)，4.48-4.59(m，2H)，4.11-4.28(m，4H)，3.71-3.74(m，1H)，3.59(m，2H)，2.98(m，1H)，2.37-2.51(m，2H)，1.68-1.78(m，6H)，1.57(m，2H)，1.38-1.42(m，6H)，1.24-1.26(m，3H)，1.11(m，1H)，1.04(s，9H)，0.96-1.01(m，5H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 786.4，founded 786.4。
实施例81
化合物15bp的合成
制备15bp的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4bh代替4bb；得到产物15bp(40mg)。
经检测，产物15bp的1H-NMR(CDCl3)：δ9.96(s，1H)，7.16(m，1H)，6.99(m，1H)，6.83(m，1H)，6.69(m，1H)，5.50(s，1H)，5.28(m，1H)，4.62-4.75(m，3H)，4.48-4.59(m，2H)，4.11-4.28(m，4H)，3.71-3.74(m，1H)，3.59(m，2H)，2.98(m，1H)，2.37-2.51(m，2H)，1.68-1.78(m，6H)，1.57(m，2H)，1.38-1.42(m，6H)，1.24-1.26(m，3H)，1.11(m，1H)，1.04(s，9H)，0.96-1.01(m，5H)，0.92(s，3H)，0.83(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 788.4，founded 788.5。
实施例82
化合物15bq的合成
制备15bq的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4bj代替4bb；得到产物15bq(46mg)。
经检测，产物15bq的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated774.3，founded 774.5。
实施例83
化合物15br的合成
制备15br的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j、化合物4bj代替4bb；得到产物15br(31mg)。
经检测，产物15br的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated802.4，founded 802.5。
实施例84
化合物15bs的合成
制备15bs的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4bj代替4bb；得到产物15bs(47mg)。
经检测，产物15bs的质谱分析确证，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated816.4，founded 816.5。
实施例85
化合物15bt的合成
制备15bt的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4bg代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bt(56mg)。
经检测，产物15bt的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.91(s，1H)，7.34(s，1H)，6.56(s，1H)，6.31-6.34(m，1H)，6.08-6.11(m，1H)，5.99-6.01(m，2H)，5.71-5.78(m，1H)，5.45-5.47(m，1H)，5.43(m，1H)，5.24-5.28(m，1H)，5.14-5.16(m，1H)，4.57-4.60(m，2H)，4.46-4.48(m，1H)，4.39-4.42(m，1H)，4.34-4.36(m，1H)，4.30-4.33(m，1H)，4.22-4.27(m，1H)，3.90-3.94(m，1H)，3.74-3.77(m，1H)，2.91-2.94(m，1H)，2.43-2.47(m，1H)，2.30-2.40(m，3H)，2.07-2.08(m，1H)，1.95-1.98(m，2H)，1.72(m，1H)，1.45-1.49(m，1H)，1.35(m，2H)，1.26(m，3H)，1.06(s，9H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 756.3，founded 756.4。
实施例86
化合物15bu的合成
制备15bu的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4bg代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bu(51mg)。
经检测，产物15bu的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，7.06(s，1H)，6.55(s，1H)，6.21(m，1H)，6.15-6.18(m，1H)，5.99-6.00(m，2H)，5.79-5.86(m，1H)，5.59-5.61(m，1H)，5.38(m，1H)，5.26(m，1H)，5.12-5.18(m，1H)，4.69(m，1H)，4.59-4.61(m，2H)，4.45-4.47(m，1H)，4.39-4.41(m，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.14-4.19(m，1H)，3.89-3.91(m，1H)，3.74-3.77(m，1H)，2.89(m，1H)，2.54-2.58(m，1H)，2.30-2.31(m，3H)，2.23-2.24(m，3H)，2.00-2.02(m，1H)，1.96(m，1H)，1.68(m，1H)，1.62(m，4H)，1.51-1.55(m，3H)，1.05(s，9H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 770.3，founded 770.4。
实施例87
化合物15bv的合成
制备15bv的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4bg代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；第五步中采用SM-5b代替SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bv(43mg)。
经检测，产物15bv的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.11(s，1H)，6.91(s，1H)，6.53(s，1H)，6.12-6.20(m，2H)，5.98-6.00(m，2H)，5.78-5.85(m，1H)，5.57-5.59(m，1H)，5.31(m，1H)，5.23-5.26(m，1H)，5.12-5.15(m，1H)，4.57-4.61(m，4H)，4.42-4.46(m，2H)，4.30-4.33(m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，3.29-3.32(m，1H)，2.88(m，1H)，2.59-2.61(m，1H)，2.24-2.32(m，4H)，2.09-2.15(m，3H)，1.96-1.97(m，1H)，1.61(m，1H)，1.55-1.57(m，1H)，1.36-1.40(m，1H)，1.05(s，9H)，0.99-1.02(m，6H)，ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated798.3，founded 798.4。
实施例88
化合物15bw的合成
制备15bw的合成方法与实施例21相同，其中第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4bg代替4bb；第二步反应的产物不经过第三步加氢还原反应，直接进行第四步水解；第五步中采用试剂SM-5a进行酰胺化反应得到产物15bw(52mg)。
经检测，产物15bw的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.05(s，1H)，6.83(s，1H)，6.55(s，1H)，6.20-6.25(m，1H)，6.13-6.16(m，1H)，5.98-6.00(m，2H)，5.56-5.58(m，1H)，5.37(m，1H)，4.67(m，1H)，4.58-4.60(m，3H)，4.39-4.44(m，2H)，4.30-4.33(m，1H)，4.16-4.19(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，3.75-3.77(m，1H)，2.91(m，1H)，2.52-2.57(m，1H)，2.21-2.29(m，4H)，2.01(m，1H)，1.87(m，1H)，1.68-1.70(m，2H)，1.59-1.63(m，3H)，1.50(m，2H)，1.30-1.32(m，3H)，1.02-1.06(m，12H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 772.3，founded 772.4。
实施例89
化合物15bx的合成
制备15bx的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3c代替SM-3j、化合物4bg代替4bb；得到产物15bx(57mg)。
经检测，产物15bx的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.00(s，1H)，6.84(s，1H)，6.56(s，1H)，5.94-5.96(m，2H)，5.48-5.50(m，1H)，5.37(m，1H)，4.57-4.66(m，3H)，4.49-4.52(m，1H)，4.37-4.40(m，2H)，4.31-4.33(m，1H)，4.02-4.23(m，1H)，3.85-3.88(m，1H)，3.72(m，1H)，2.92(m，1H)，2.51-2.56(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，2.21(m，1H)，2.03(m，1H)，1.68-1.71(m，2H)，1.59-1.64(m，4H)，1.51-1.55(m，3H)，1.41-1.43(m，2H)，1.03-1.06(m，12H)，0.93-0.96(m，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 774.3，founded 774.4。
实施例90
化合物15by的合成
制备15by的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3g代替SM-3j、化合物4bg代替4bb；得到产物15by(50mg)。
经检测，产物15by的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.99(s，1H)，6.71(s，1H)，6.54(s，1H)，5.93-5.97(m，2H)，5.52-5.54(m，1H)，5.30(m，1H)，4.54-4.63(m，2H)，4.45-4.47(m，3H)，4.33-4.40(m，2H)，4.18-4.16(m，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.24-3.30(m，1H)，2.95(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.42-2.49(m，2H)，2.31-2.36(m，1H)，1.84(br，1H)，1.72-1.74(m，1H)，1.59-1.67(m，2H)，1.50(m，2H)，1.41-1.44(m，2H)，1.38(m，1H)，1.32(m，4H)，1.17(m，1H)，1.07(s，9H)，0.98(m，6H)，0.82(s，3H).ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 802.4，founded802.4。
实施例91
化合物15ca的合成
制备15ca的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3h代替SM-3j、化合物4bm代替4bb；得到产物15ca(53mg)。
经检测，产物15ca的ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 786.3，founded786.4。
实施例92
化合物15cb的合成
制备15by的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3f代替SM-3j、化合物4bm代替4bb；得到产物15cb(49mg)。
经检测，产物15cb的ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 788.3，founded788.4。
实施例93
化合物15cc的合成
制备15cc的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3b代替SM-3j、化合物4bm代替4bb；得到产物15cc(61mg)。
经检测，产物15cc的ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 760.3，founded760.4。
实施例94
化合物15cd的合成
制备15cd的合成方法与实施例21相同分五步完成，其中第一步反应中采用试剂SM-3h代替SM-3j、化合物4bn代替4bb；得到产物15cd(33mg)。
经检测，产物15cd的ESI-MS[(M+H)+]：m/z calculated 787.4，founded7875。

Claims (12)

1.式Ia或式Ib所示的大环状杂环化合物，其立体异构物、互变异构物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于：式Ia为如下任一结构：
Figure FDA0000398904360000021
Figure FDA0000398904360000031
Figure FDA0000398904360000041
Figure FDA0000398904360000051
Figure FDA0000398904360000061
Figure FDA0000398904360000071
式Ib为如下任一结构：
Figure FDA0000398904360000072
Figure FDA0000398904360000081
Figure FDA0000398904360000091
2.如式IIa或IIb所示的多环化合物，其特征在于：
Figure FDA0000398904360000092
式IIa为如下的任一结构：
Figure FDA0000398904360000093
Figure FDA0000398904360000101
Figure FDA0000398904360000111
Figure FDA0000398904360000121
Figure FDA0000398904360000131
Figure FDA0000398904360000141
Figure FDA0000398904360000151
Figure FDA0000398904360000161
Figure FDA0000398904360000171
式IIb为如下任一结构：
Figure FDA0000398904360000181
Figure FDA0000398904360000191
3.制备化合物Ia或Ib的中间体化合物IIIa或IIIb，其特征在于：所述的化合物Ia或Ib如权利要求1所述；
Figure FDA0000398904360000201
式IIIa为如下任一结构：
Figure FDA0000398904360000202
Figure FDA0000398904360000211
Figure FDA0000398904360000221
式IIIb为如下任一结构：
Figure FDA0000398904360000222
4.制备化合物Ia或Ib的中间体化合物IVa或IVb，其特征在于：所述的化合物Ia或Ib如权利要求1所述；
Figure FDA0000398904360000231
式IVa为如下任一结构：
Figure FDA0000398904360000232
式IVb为如下任一结构：
Figure FDA0000398904360000233
5.如权利要求1所述的化合物Ia或Ib、其立体异构物、互变异构物、药学上可接受的盐、或其混合物在制备抑制丙型肝炎病毒的药物中的应用。
6.一种药物组合物，其包含：一种或多种权利要求1所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
7.一种药物组合物，包括：一种或多种下述药物、和一种或多种如权利要求1所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、或其药学上可接受的盐：(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂；(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂；(4)不属于（2）-(3)之核苷和/或核苷衍生物；(5)乙型肝炎病毒抑制剂；(6)人类免疫缺损病毒抑制剂；(7)癌症药物；(8)抗发炎药物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述的免疫调节剂为干扰素或干扰素衍生物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述的干扰素为聚乙二醇干扰素。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述的HIV抑制剂为利托那韦药物。
11.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述的乙型肝炎病毒抑制剂为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦酯或克来夫定。
12.如权利要求6或7所述的药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒的药物中的应用。
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