CN1516599A - 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法 - Google Patents

病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了病毒唑和/或聚乙二醇化干扰素α在制备治疗慢性丙型肝炎传染药物中的用途，包括治疗重量有效量的病毒唑和治疗有效量的聚乙二醇化的例如干扰素－α－2b或干扰素α－2a。

Description

病毒唑-聚乙二醇化干扰素 α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法
                  背景技术
本发明涉及病毒唑和聚乙二醇化(pegylated)的干扰素α在制备治疗慢性丙型肝炎传染药物组合物中的用途，包括用治疗重量有效量的病毒唑和治疗有效量的聚乙二醇化的干扰素α、进行足以根除可检测HCV-RNA并保持在治疗结束后至少12周没有可检测HCV-RNA的期限的治疗。
丙型肝炎病毒的慢性传染是一种具有隐袭性和缓慢发展的疾病，对于生命质量有显著的影响。它甚至可以导致肝硬化，肝代谢失调和/或发生肝细胞的癌变。
国际公开W098/48840公开了使用聚乙二醇化的干扰素α来治疗丙型肝炎传染。
Nieforth等人，(Clin.Pharmacol.Ther.，1996，59：636-646)已经报道了在健康志愿者身上所作的RoferonA和聚乙二醇改性的RoferonA在体内活性的对比结果。结果是，缀合物每周服用不能少于2次，因此与未改性的相应物相比，缀合物的疗效只有微小提高。
共同未决普通转让的美国专利申请号08/742,305公开了使用聚合物-细胞因子缀合物治疗对细胞因子治疗敏感患者的方法。还参见WO/00/37110。没有文献公开了本发明的方法。
聚乙二醇改性其它蛋白质已经由Fuertges，等(Journal ofControlled Release，1990，Vol.11：139-48)报道。
使用干扰素α-2b和病毒唑对慢性丙型肝炎进行24周治疗已经被Reichard等(Lancet 1998；351；83-87)公开。
T.Poynard等(Lancet，1998，Vol.352，1426-1432)公开了对以往未使用过干扰素或病毒唑的慢性丙型肝炎患者，使用每天3百万国际单位(MIU)、每周三次(TIW)的干扰素α-2b加上1000-1200mg的病毒唑进行48周治疗，结果在治疗结束后的24周内43％的患者保持持续的病毒学反应。还参见J.G.McHutchinson等，(N.Engl.J.Med.，1998，339：1485-1492)。G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.339：1493-1499)公开了对复发的慢性丙型肝炎患者，使用每天3百万国际单位(MIU)、每周三次(TIW)的干扰素α-2b加上每天100-1200mg病毒唑进行48周治疗，结果比只使用干扰素治疗的患者保持了更高速度的持续的病毒学反应。
需要提供一种改良的治疗慢性丙型肝炎患者的方法，以使更多的患者在治疗结束后最少12周内产生持续的病毒学反应。
                       发明概述
本发明提供了病毒唑和聚乙二醇化的干扰素α在制备治疗慢性丙型肝炎传染药物中的用途，包括用治疗重量有效量的病毒唑和治疗有效量的聚乙二醇化的干扰素α、进行足以根除可检测HCV-RNA并保持在治疗结束后至少12周没有可检测HCV-RNA的期限的治疗。
在优选的实施方案中，本发明的特征在于药物组合物含有每天治疗重量有效量剂量的病毒唑(即，对于体重少于65公斤的慢性丙型肝炎传染患者为800mg/天，对于体重在65-85公斤的慢性丙型肝炎传染患者为1000mg/天，对于体重为85公斤或超过85公斤的慢性丙型肝炎传染患者为1200mg/天)，和治疗有效量的聚乙二醇化的干扰素α(即，每公斤体重1.5微克聚乙二醇化的干扰素α-2b蛋白)，该组合物每周给药一次，进行足以根除可检测HCV-RNA并保持在治疗结束后至少12周没有可检测HCV-RNA的期限的治疗。
                       详细说明
本发明提供了慢性丙型肝炎传染患者的治疗方法，该方法包括用治疗重量有效量的病毒唑和治疗有效量的聚乙二醇化的干扰素α蛋白，进行足够长时间的治疗，以在治疗结束时根除可检测的HCV-RNA，并保持在治疗结束后至少12周没有可检测的HCV-RNA。在本发明优选的实施方案中，治疗有效量的病毒唑和聚乙二醇化的干扰素α均是依据患者的体重给药的。如此，在优选的实施方案中，通过每周一次(＂QW＂)施用每公斤患者体重1.5微克聚乙二醇化的干扰素α-2b蛋白和每天施用每公斤患者体重10.6mg(10.6mg/kg)、更优选每天13mg/kg病毒唑，经过一个阶段的治疗根除HCV-RNA(即，每毫升血清中HCV-RNA的个数少于100个)，这样，在治疗结束时以及在治疗结束后至少12周检测不到可检测的HCV-RNA。治疗时间至少为约24周，优选至少约40-50周，最优选约48周。
病毒唑，1β-D呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰氨，也被称为Rebetol，得自ICN医药品公司(ICN Pharmaceuticals，Inc.，CostaMesa，加利福尼亚)，记述在Merck Index中，化合物编号8199，第11版。它的制造和化学式描述在美国专利4211771中。在治疗过程中使用的有效量的病毒唑为每天约800mg至大约1600mg，优选每天约800mg至约1400mg，最优选每天约800mg、每天约1000mg或每天约1200mg，依据患者体重而定。
术语“治疗重量有效量的病毒唑”表示足以在治疗后至少约12周、优选约至少约24周、更优选约至少48周产生持续的病毒学反应的量。
在本发明优选的实施方案中，治疗重量有效量的病毒唑是每公斤患者体重至少约10.6mg(每天10.6mg/kg病毒唑)，优选为至少每天约13mg/kg到14.5mg/kg病毒唑，优选的至少每天约13mg/kg病毒唑。在另一优选的实施方案中，治疗重量有效量的病毒唑是：对于体重少于约65公斤的患者约800mg/天，对于体重约65公斤至约85公斤的患者约1000mg/天，对于体重超过85公斤的患者约1200mg/天。
下面给出施用聚乙二醇化的干扰素α的优选实施方案。
本文所用术语“聚乙二醇化的干扰素α”表示聚乙二醇改性的干扰素α、优选的为干扰素α-2a和α-2b的缀合(conjugate)物。优选的聚乙二醇化的干扰素α-2b缀合物是PEG12000-干扰素α-2b。本文所用术语“12000分子量的聚乙二醇缀合的干扰素α”和“PEG12000-1FNα”是指例如按照国际申请WO 95/13090的方法制备、并且在干扰素α-2a或干扰素α-2b的氨基和平均分子量为12000的聚乙二醇之间含有尿烷连接部分的缀合物。
优选的PEG12000-干扰素α-2b的制备是通过将聚乙二醇(PEG)聚合物连接到干扰素α-2b(IFNα-2b)分子上的赖氨酸残基的ε-氨基上而得到。PEG12000分子单体通过尿烷与IFNα-2b分子上的自由氨基缀合。这个缀合物的特征为加上了PEG12000的分子量。将分子量12000的聚乙二醇干扰素α-2b缀合物(PEG12000-IFNα-2b)配制成注射用冻干粉。将聚乙二醇与干扰素α缀合的目的是通过显著延长其在血浆中的半衰期来提高蛋白质的输送，从而延长干扰素α活性。
与聚乙二醇化干扰素α-2b有关的本文所用术语“聚乙二醇化干扰素α蛋白”和“微克聚乙二醇化干扰素α蛋白/kg”是指每千克患者体重使用的聚乙二醇改性的干扰素α-2b缀合物中干扰素α-2b的微克数。
本文所用术语“干扰素α”是指可以抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫反应的具有高度同源性的、有特定效果的一族蛋白质。典型的合适的干扰素-α包括、但不仅限于：重组干扰素α-2b例如Intron-A(购自Schering公司，Kenilworth，美国新泽西)，重组体干扰素α-2a如Roferon(购自Hoffmann-La Roche，Nutley，美国新泽西)，重组体干扰素α-2C如Berofor α-2干扰素(购自BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Ridgefield，美国康奈提格州)，干扰素α-n1(一种纯化的天然混合物型α干扰素如Sumiferon，购自日本Sumitomo或Wellferon干扰素α-n1(INS)，购自Glaxo-WellcomeLtd.，伦敦、英国)，或多数人认可的α干扰素例如那些在美国专利专利4,897,471和4,695,623(特别是实施例7、8或9)中公开的那些，并且具体的产品得自Amgen Inc.(Newbury Park，加拿大)，或干扰素α-n3(一种由Interferon Sciences制备的天然α-干扰素混合物，并且可以购自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT，商品名为Alferon)。干扰素α-2a或α-2b是优选的。在所有的干扰素中，自从扰素α-2b已经在全世界得到广泛的承认、用于治疗慢性丙型肝炎传染以来，它是最优选的。干扰素α-2b的制造描述在美国专利4,530,901中。
在实施治疗过程中的聚乙二醇化干扰素α蛋白的治疗有效量为每周一次(QW)每公斤体重(＂μg/kg＂)约0.5至约9微克聚乙二醇化干扰素α-2b蛋白、优选每周一次约1.5μg/kg至约9μg/kg，持续治疗至少约24周至约48周，最优选的方案是每周一次约1.5μg/kg聚乙二醇化的干扰素α-2b，持续治疗约48周。
当所施用的聚乙二醇化的干扰素α是聚乙二醇化的干扰素α-2b时，按照本发明施用的聚乙二醇化干扰素α-2a的治疗有效量为每周约50微克至约500微克、优选每周约150微克至大约250微克、或优选每周约180微克至约250微克、或优选每周约150微克至约180微克、或最优选每周约180微克，或者该有效量为每周一次(QW)约50微克至约500微克、优选每周一次约150微克至约250微克、或优选每周一次约180微克至约250微克、或优选每周一次约150微克至约180微克或最优选每周一次约180微克，或者该有效量为每周两次(＂BIW＂)每次约25微克至约250微克、优选每周两次每次约75微克至约125微克、优选每周两次每次约75微克至约125微克、或优选每周两次每次约75微克至约90微克、或最优选每周两次每次约90微克。
其它的干扰素α缀合物可以通过干扰素α与水溶性聚合物偶合进行制备。该聚合物的非限制性列表包括其它聚亚烷基氧化物均聚物如聚丙二醇、聚氧乙烯多羟基化合物、其共聚物和嵌段共聚物。作为聚亚烷基氧化物基聚合物的替代物，可以使用实际无抗原性的材料例如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物基聚合物等。这些干扰素α-聚合物缀合物描述在美国专利4,766,106、美国专利4,917,888和5,792,834、欧洲专利申请0236987、欧洲专利申请0510356、0593868和08098996中，聚乙二醇化干扰素α-2a和国际专利申请WO 95/13090和WO/64016。
可以用以下物质在注射用无菌水中配制适于非肠道给药的聚乙二醇化干扰素-α的药物组合物：适宜的缓冲液例如Tris-HCl、乙酸盐或磷酸盐如磷酸一氢钠/磷酸二氢钠缓冲液，和合适的可药用赋形剂(例如蔗糖)，载体(例如人血清白蛋白)，毒性剂(例如NaCl)，防腐剂(例如thimerosol、甲酚或苄醇)，以及表面活性剂(例如吐温或聚山梨醇酯)。聚乙二醇化的干扰素α可以以冻干粉的形式在2℃-8℃的冷藏环境中保藏。重新配制的水溶液在2℃至8℃是稳定的，并在重新配制的24小时内使用。参见例如美国专利4,492,537、5,762,923和5,766,582。PEG-Intron(peginterferon α-2b)可购自Schering Corporation(Kenilworth，美国新泽西)，PEGASYS(Peginterferon α-2a)可购自Hoffmann La Roche(Nutley，新泽西)。
本文所用术语“慢性丙型肝炎传染患者”是指任何慢性丙型肝炎传染患者，并且包括治疗初始(naive)患者、复发患者和没有反应的患者(non-responders)。
这些慢性丙型肝炎传染患者包括那些被多HCV基因型(multipleHCV genotypes)(包括1型)以及特别是2和/或3型HCV基因型以及2、3、4，5和/或6型与其它可能的HCV基因型感染的患者。
本文所用术语“初始患者”是指从未接受过病毒唑或任何干扰素、包括但不仅限于干扰素-α或聚乙二醇化的干扰素-α治疗的慢性丙型肝炎患者。
本文所用术语“复发患者”是指在对于先前的单独使用干扰素或配合使用病毒唑治疗发生治疗后复发的慢性丙型肝炎患者。
本文所用术语“没有反应的患者”是指对先前的单独使用任何干扰素或配合使用病毒唑的治疗没有反应的慢性丙型肝炎患者。
一名慢性丙型肝炎传染患者可能存在以下一种或多种迹象或症状：
(a)ALT升高，
(b)抗HCV抗体阳性，
(c)血清HCV-RNA存在阳性试验证明存在HCV，
(d)临床表现慢性肝病，
(e)肝细胞损伤。
为了实施本发明，对出现一种或者多种上述迹象或症状的患者，用聚乙二醇化的干扰素-α和病毒唑进行足以消除或至少减轻一种或多种所述迹象或症状期限的联合治疗。
病毒唑和聚乙二醇化的干扰素-α结合对患者给药，即，在患者接受病毒唑给药的同时施用聚乙二醇化的干扰素-α。聚乙二醇化的干扰素-α制剂口服没有疗效，所以优选的施用聚乙二醇化的干扰素-α的给药方法是经非肠道给药，优选通过皮下注射、静脉注射或肌肉注射给药。与非肠道给药的聚乙二醇化的干扰素-α结合，病毒唑可以以胶囊或片剂口服施用。当然，只要可行，其它类型的使两种药剂同时给药的方法也是可以设想的，如通过鼻喷雾、透皮、通过栓剂、通过持续释放剂型以及通过肺部吸入给药。可以采用任何形式的施用方式，只要能够递送合适的剂量并且不破坏药物的活性成分。
本申请中所用术语“无可检测水平的HCV-RNA”是指通过定量、多循环逆转录酶PCR方法测定，每毫升患者血清中的HCV-RNA低于100个。本发明优选通过下述方法测定HCV-RNA。这里提到的方法是HCV-RNA/qPCR。HCV-RNA检测的下限值为HCV-RNA 100个/毫升(copies/mL)。
使用硫氰酸胍苯酚-氯仿(guaninidium phenol-chloroformmister)、然后用乙醇醋酸铵沉淀，将RNA从患者的血清中分离出来。离心分离沉淀的RNA，并将得到的团块在Centrivap控制器(Labconco，堪萨斯城，Mo.)中干燥。将干燥后的团块再悬浮于30毫升Rnasin(Promega Corp.，麦迪逊，美国威斯康星州)、二硫苏糖醇(dithiothritol)和二乙基焦碳酸盐(diethylpyrocarbonate)处理的水混合物。试样保存在等于或低于-20℃的温度(优选低于-70℃)直到RNA逆转录(RT)并且发生聚合酶链反应(PCR)。
为了在RT反应中将完整的RNA序列转换为cDNA，使用随机的六去氧核糖核苷酸(hexadeoxyribonucleotide)(Pharmacia Biotech，皮斯卡塔市，新泽西)作为引物，以合成第一条cDNA链。将两等份3微升的再悬浮试样加入3微升100ng/μl随机引物中，并在70℃变性，接下来在40℃，用M-MLV逆转录酶(USB，克利夫兰市，美国俄亥俄州)在含有5毫摩尔MgCl2的标准缓冲剂中进行一小时的逆转录。最终的逆转录反应后体积为26μl。PCR随着逆转录立即开始。
使用一种热稳定的Taq聚合酶来放大cDNA进行改进方案的PCR方法。将75微升PCR混合液加入到全部的RT反应液(26μl)中，以使101μl的总体积中最终MgCl2浓度为1.5mM。然后将每101μl试样平分为每份50.5μl，并在表面覆盖一层矿物油以防止蒸发。
PCR循环包括分别在55℃、74℃和94℃退火90秒、延伸90秒和变性90秒。对试样进行热循环至最终在74℃延伸10分钟。使用4种不同的循环设计。通过重复加载试样，并在RT后将这些试样平分，每种试样得到四个试管。四个试管的每一个具有不同的循环次数，提高了定量方法的敏感性和精确性。通过每组60个试管中包括的已知拷贝数的RNA标准品的满意放大来评价热循环效率。使用两种引物进行放大，这两种引物均来自HCV基因组的5’不可翻译区。这两种引物是高度保守的并检测所有已知的HCV亚型。引物序列1：上游序列5′-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3′，下游序列5′-TGC ACG GTC TACGAG ACC TC-3′，它产生190bp的产物。引物序列2：上游序列5′CTGTGA GGA ACT ACT GTC TTC-3′，下游序列5′-CCC TAT CAG GCA GTA CCACAA-3′，它产生256bp的产物。
被放大的cDNA接下来在3％浓度的琼脂糖凝胶中进行电泳并转移到尼龙膜上。通过使用非放射性洋地黄毒苷标记的DNA探针的DNA印迹法和免疫染色检测目标DNA。使用用于进行PCR热循环、琼脂凝胶电泳、真空转移DNA印迹、杂化和免疫染色的自动仪器进行这些过程。每层膜包含已知拷贝数的系列稀释的标准品，它们用以构建定量测定试样谱带的标准曲线。最初的标准曲线是通过小心稀释得自转录克隆的HCV-RNA制作的。在转录产物上进行放射结合研究、凝胶电泳和0D260，以测定它们的预期长度。在RNA转录产物产生后，生成被称为“混合的”标准品的定量的克隆标准品，这种标准品较好地代表了异源性HCV，这是一种在普通感染中将会遇到的HCV。这些混合物通过混合大量得自已知感染的个体的血清或血浆而制得。针对克隆转录产物，用PCR测定血清/血浆混合物并用已知的PCR-阴性液体稀释。最后，使用购自Chiron Inc.(Emeryville，CA)的cDNA Quantiplex核酸检测系统进行对照，检测较高拷贝数样本的混合物。将这些“双重定量的”混合物试样进行等分并保藏在-70℃下。在每次实验中使用5,000,000、1,000,000、500,000、100,000、10,000和1000拷贝/ml的稀释液。
在呈色期间，以一定时间间隔使用自动扫描仪/显像密度仪将每一份DNA印迹膜都扫描到电脑中，以确定何时标准曲线最接近线性。然后测定所得电子图像的谱带面积和平均谱带密度。所有的读数被标准化为整合的谱带密度并与标准曲线进行比较，以获得每一谱带的病毒拷贝数的数值。
本文中使用的术语“延缓的病毒学反应”是指在联合治疗结束后至少12周内，在按照本发明治疗的患者中检测不到HCV-RNA。延缓的病毒学反应周期优选为治疗结束后至少24周，更优选至少一年或更长时间。对于HCV基因型，可使用INNO-L PA HCV(Innogenetics，Zeijmaurde，Belgium)第二代。
下面的临床试验方案可以用来实施本发明的联合治疗。
研究设计
慢性丙型肝炎：Peg-Intron(聚乙二醇化干扰素α-2b)加上REBETOL(病毒唑)对比REBETRON1529名患者被随机的均分为3个治疗方案组，接受为期48周的治疗。这三个治疗方案组为：
1)Peg-Intron 1.5μg/kg/QW加上800mg/天病毒唑
2)Peg-Intron 1.5μg/kg-0.5μg/kg/QW加上1000-1200mg/天病毒唑
3)REBETRON：Intron A(干扰素α-2b)3 MIU TIW加上1000-1200mg/天病毒唑。
因此，在第1种方案中，患者接受1.5μg/kg的聚乙二醇化干扰素，每周一次(“QW”)，配合800mg/天病毒唑，持续48周。在第2种方案中，患者接受1.5μg/kg的聚乙二醇化干扰素，每周一次，配合1000-1200mg/天的病毒唑，持续4周；接下来接受Peg-Intron0.5μg/kg，每周一次，配合使用1000-1200mg/天的病毒唑，持续44周。最后，第3种治疗方案中，患者接受3百万国际单位的(“3MIU”)的Intron A，每周三次，配合使用1000-1200mg/天的病毒唑。
研究结束时的主要效果是治疗后血清HCV-RNA持续消失12周，并且下面显示的结果是在治疗后12周时获得的。在先的研究已经证明治疗后12周时的研究结果与治疗后24周时的结果相似，二者的差别在1-2％以内。
下表概括了根据治疗分析的数据和通过在治疗组内根据重量调整病毒唑剂量的分析数据。
所有接受治疗的HCV 1与HCV 2/3患者的反应
表1概括全部三个治疗方案组的结果。如表1中所见，使用Peg-Intron 1.5μg/kg加上800mg/天的病毒唑在54％患者中获得了成功的反应，但第2和3个治疗方案组均得到47％的明显较低的反应率。因此，Peg-Intron 1.5mg/kg加上800mg病毒唑明显比Peg-Intron 1.5-0.5μg/kg加上1000-1200mg的病毒唑和REBETRON有效(p＝0.01)。
HCV基因型是治疗反应的最重要的预测物。在美国和欧洲约70％的患者是1型基因型。对于所有被治疗的患者，Peg-Intron 1.5μg/kg加上800mg病毒唑对于治疗HCV 1是更有效的。应该注意到，2或3型基因型的患者与1型基因型的患者相比，对于所有形式的治疗通常都有较好的反应。
                                         表1
                    在Peg-Intron加上Rebetol与Rebetron治疗结束后12周的HCV的持续消失
  HCV基因型   Peg-Intron 1.5μg/kg+800mgRebetol(病毒唑)   Peg-Intron 1.5→0.5μg/kg+1000-1200mgRebetol(病毒唑)   REBETRON：Intron A3MIU TIW+1000-1200用g Rebetol(病毒唑)
  所有基因型     54％*     47％     47％
  HCV 1型     41％     34％     33％
  HCV 2/3型     84％     79％     79％
*所有基因型中，p＝0.0125 Peg 1.5μg/kg+800mg病毒唑对比REBETRON
*所有基因型中，p＝0.016 Peg 1.5μg/kg+800mg病毒唑对比Peg1.5μg/kg-＞0.5μg/kg+1000-1200mg病毒唑
HCV基因型和基础HCV水平的影响
对于一种基因型而言，基础HCV水平对患者的反应也具有明显的影响。具有高病毒携带率的1型基因型患者具有最低的反应率。高病毒携带率被定义为每毫升血清中具有多于2百万拷贝的HCV RNA。在Rebetron注册研究中，低病毒携带率和高病毒携带率患者的治疗率相差6％。低病毒携带率被定义为每毫升血清中具有少于或等于2百万拷贝的HCV RNA。
                                          表2
        HCV基因型和基础HCV水平对Peg-Intron加上REBETOL与REBETRON治疗结束后12周HCV的持续消失的影响
 HCV基因型和治疗前HCV RNA水平(拷贝/毫升)   Peg-Intron 1.5μg/kg+800mgRebetol(病毒唑)   Peg-Intron 1.5-0.5g/kg+1000-1200mg Rebetol(病毒唑) REBETRON：Intron A 3MIUT1W+1000-1200mgRebetol(病毒唑)
    HCV 1       41％         34％         33％
    HCV 2/3       84％         79％         79％
可以看到，相对于第2和3治疗方案组，Peg-Intron 1.5μg/kg QW加上800mg/天病毒唑对低病毒携带量和高病毒携带量患者都具有更好的效果。
患者体重对反应的影响
在24周的治疗分析中发现，患者体重似乎对于HCV-RNA反应消失存在影响，尤其是在Peg-Intron 1.5μg/kg/QW加上每天800mg/天病毒唑组中。研究中患者的体重范围很大(38-181kg)，其中多数患者(63％)的体重超过75kg。重新分析研究结果(表3、4和5)并且根据患者接受的以每公斤体重计的病毒唑毫克数(患者体重/病毒唑剂量)确定反应速率。如表3所示，反应速率与Peg-Intron的剂量(以μg/kg/QW计)和病毒唑的剂量(以mg/kg/天计)均有关。
                                               表3
                       Peg-Intron加上REBETOL与REBETRON治疗结束12周的HCV持续消失使用以mg/kg计的病毒唑对所有基因型的反应
  病毒唑mg/kg   Peg-Intron 1.5μg/kg+800mgRebetol(病毒唑)   Peg-Intron 1.5-0.5μg/kg+1000-1200mgRebetol(病毒唑)          REBETRON：Intron A 3MIU TIW+1000-1200mg Rebeto1(病毒唑)
  所有病毒唑剂量   54％   47％   47％
  ≤10.6mg/kg   50％(161/323)   40％(14/35)   29％(7/24)
  ＞10.6-13.2mg/kg   59％(76/129)   43％(57/132)   41％(51/123)
  ＞13.2mg/kg   66％(39/59)   49％(171/350)   50％(177/357)
对于Peg-Intron 1.5μg/kg/QW加800mg/天病毒唑组中的75kg体重的患者而言，10.6mg/kg剂量的病毒唑为约800mg/天(即，795mg/天)；在治疗方案组中只有37％的患者接受该剂量，其余接受较小的剂量。与此对照，其余两个治疗组中的大多数患者接受超过10.6mg/kg剂量的病毒唑。因此，随着每公斤患者体重病毒唑剂量的增加，证明了出乎预料好的疗效，使用Peg-Intron 1.5μg/kg/QW加800mg/天病毒唑治疗的疗效增加最显著，为66％，相比之下，第2和3治疗组中的疗效增加为49％和50％。
表4显示HCV基因型的分别的反应。显然，1型基因型HCV患者从增高Peg-Intron剂量和病毒唑剂量中获得最大收益。Peg-Intron1.5μg/kg/QW加800mg/天Rebetol(病毒唑)的方案的疗效大大提高，因为相对于其它治疗组而言，接受该治疗的患者的Peg-Intron μg/kg剂量和病毒唑mg/kg剂量都提高了。
                                           表4
                 Peg-Intron加REBETOL与REBETRON治疗结束持续12周的HCV持续消失使用以mg/kg计的病毒唑对HCV与HCV 2/3的反应
病毒唑mg/kg   Peg-Intron1.5μg/kg+800mg Rebetol   Peg-Intron 1.5-0.5μg/kg+1000-1200mg Rebetol   REBETRON：Intron A3MIU TIW+1000-1200mg Rebetol
 HCV  1所有病毒唑剂量≤10.6mg/kg＞10.6-13.2mg/kg＞13.2mg/kg 41％38％(85/226)46％(39/84)53％(20/38) 34％26％(6/23)32％(31/96)35％(80/229) 33％24％(4/17)22％(18/81)38％(92/245)
2/3型HCV所有患者体重中＜10.6mg/kg＞10.6-13.2mg/kg＞13.2mg/kg 84％82％(73/89)87％(33/38)90％(18/20) 79％73％(8/11)74％(25/34)81％(88/109) 79％50％(3/6)79％(33/42)81％(79/97)
表5概括了HCV基因型和基础HCV-RNA病毒携带量的反应。对于携带1型HCV基因型并具高病毒携带量的患者，使用Peg-Intron 1.5μg/kg和病毒唑＞13.2mg/kg，在难以治疗的患者中增强了反应。
                                                   表5
                                  48周治疗结束后12周的HCV持续消失HCV基因型的影响
病毒唑mg/kg Peg-Intron1.5μg/kg+800mg Rebetol(病毒唑) Peg-Intron1.5-0.5μg/kg+1000-1200mg Rebeto1(病毒唑)   REBETRON：Intron A 3MIU TIW+1000-1200mg Rebeto1(病毒唑)
HCV 1≤2百万所有病毒唑剂量≤10.6mg/kg＞10.6-13.2mg/kg＞13.2mg/kg 71％70％(38/54)61％(17/28)100％(10/10) 51％20％(1/5)56％(15/27)51％(36/70) 45％33％(1/3)27％(3/11)48％(39/82)
HCV 2/3所有患者体重≤10.6mg/kg＞10.6-13.2mg/kg＞13.2mg/kg 31％27％(47/172)39％(22/56)36％(10/28) 26％28％(5/18)23％(16/69)28％(44/159) 29％21％(3/14)21％(15/70)33％(53/163)
HCV 2/3＜2百万全部≤10.6mg/kg＞10.6-13.2mg/kg＞13.2mg/kg 91％89％(24/27)89％(16/18)100％(8/8) 78％50％(1/2)58％(7/12/)85％(39/46) 77％50％(1/2)69％(9/13)82％(31/38)
HCV 2/3＞2百万全部≤10.6mg/kg＞10.6-13.2mg/kg＞13.2mg/kg 80％79％(49/62)85％(17/20)71％(5/7) 79％78％(7/9)82％(18/22)78％(49/63) 80％50％(2/4)83％(24/29)81％(48/59)
包括疾病所有方面的疗效提高将导致：
·持续的根除可检测的HCV-RNA；
·肝炎缓解；
·ALT正常化；
·HQL改善。
在不脱离本发明的实质和范围下，可对本发明进行许多修饰和改变，这于本领域专业技术人员是显而易见的。本发明描述的具体实施方案仅以实施例方式提供，本发明只受到附录的权利要求书以及其赋予的等同范围的限制。

Claims (15)

1.病毒唑在制备治疗慢性丙型肝炎传染药物组合物中的用途，包括治疗重量有效量的病毒唑和治疗有效量的聚乙二醇化干扰素α。
2.聚乙二醇化干扰素α在制备治疗慢性丙型肝炎传染药物组合物中的用途，包括治疗重量有效量的病毒唑和治疗有效量的聚乙二醇化干扰素α。
3.病毒唑和聚乙二醇化干扰素α在制备治疗慢性丙型肝炎传染药物组合物中的用途，包括治疗重量有效量的病毒唑和治疗有效量的聚乙二醇化干扰素α。
4.上述任何一项权利要求的用途，其中施用的病毒唑的治疗重量有效量为每天800mg至1400mg、优选每天800mg、或每天1000mg、或每天1200mg。
5.上述任何一项权利要求的用途，其中施用的病毒唑的治疗重量有效量为至少每天每公斤患者体重10.6mg、优选至少每天每公斤患者体重13mg。
6.上述任何一项权利要求的用途，其中聚乙二醇化干扰素α选自干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-2c、干扰素αn-1、干扰素αn-3和类似的干扰素。
7.上述任何一项权利要求的用途，其中聚乙二醇化干扰素α是聚乙二醇化干扰素α-2a。
8.上述任何一项权利要求的用途，其中聚乙二醇化干扰素α是聚乙二醇化干扰素α-2b。
9.上述任何一项权利要求的用途，其中聚乙二醇化干扰素α是聚乙二醇化干扰素α-2b，并且其中聚乙二醇化干扰素α-2b给药量是每周每千克体重1.5微克聚乙二醇化干扰素α-2b，至少持续给药24周、优选持续给药48周。
10.上述任何一项权利要求的用途，其中慢性丙型肝炎传染是1型HCV基因型，并且最初的病毒载量少于每毫升血清2百万拷贝丙型肝炎病毒。
11.上述任何一项权利要求的用途，其中慢性丙型肝炎传染是1型HCV基因型，并且最初的病毒载量超过每毫升血清中2百万拷贝丙型肝炎病毒。
12.上述任何一项权利要求的用途，其中丙型慢性传染性肝炎是2和/或3型丙型HCV基因型，并且最初的病毒载量少于每毫升血清中2百万拷贝丙型肝炎病毒。
13.上述任何一项权利要求的用途，其中丙型慢性传染性肝炎是2和/或3型丙型HCV基因型，并且最初的病毒载量超过每毫升血清中2百万拷贝丙型肝炎病毒。
14.上述任何一项权利要求的用途，其中治疗重量有效量的病毒唑是：对于体重60-65公斤的患者800mg/天，对于体重大于65公斤、少于85公斤的患者1000mg/天，对于体重超过85公斤的患者1200mg/天，与每周一次每公斤体重1.5微克聚乙二醇化干扰素α-2b结合施用。
15.上述任何一项权利要求的用途，其中治疗重量有效量的病毒唑是每公斤患者体重至少10.6mg、每天800mg，与每周一次每公斤体重1.5微克聚乙二醇化干扰素α-2b结合施用。
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