CN106660992B - 二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途 - Google Patents

二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(I)的二甲基吡啶胺化合物，另提供一种包含金属离子和这类化合物的药物组合物，再提供一种使用这类化合物治疗与含磷脂质丝胺酸进出的细胞相关病症的方法。

Description

二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途
技术领域
本发明是关于一种二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途，尤指一种用于传输医药试剂至标的疾病部位的二甲基吡啶胺衍生物。
先前技术
磷脂质丝胺酸(PS)是一种膜磷脂质，一般位于健全细胞的膜内表面。在特定环境下，PS亦存在于膜外表面上(参见Leventis et al.,Annu.Rev.Biophys.2010,39,407-27)。
具体来说，PS暴露在癌细胞的外表面上(参见Thorpe et al.,Breast Cancer ResTreat 1995,36(2),237-51；Ran et al.,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.2002,54(5),1479-84以及Thorpe,Thromb.Res.2010,125Suppl 2,S134-137)。此外，近年研究发现PS存在于肿瘤血管及肿瘤衍生的微血管内(参见Stafford et al.,Neoplasia.2011,13,299-308；及Yin et al.,Cancer Immunology Research 2013,1,1-13)。此外，在多种致病粒如细菌及病毒中，PS大量暴露在膜外表面上(参见Huang et al.,Cancer Res.2005,65(10),4408-16；及White et al.,Bioconjug.Chem.2010,21(7),1297-1304)。最终当细胞死亡路径异常时，PS被发现于细胞的外侧表面。举例说明，除了癌症以外的病症，例如神经退化性障碍、心血管疾病、自身免疫性疾病、以及代谢性疾病皆验证了PS的表面位置(参见Smithet al.,Mol.Pharm.2011,8(2),583-90)。因此，PS提供了用于医药试剂输送的有效标的，可应用于治疗上述病症。
现今使用磷脂结合蛋白V(Protein Annexin V)透过连结至PS。然而，此种连结需要大量钙离子(Ca2+)，可能会活化“翻转酶(scramblases)”而使邻近正常细胞内的PS外露出来，导致标的到正常细胞的错误情形。
因此，目前亟需发展一种传输试剂，能够选择性连结与疾病相关的PS，以达到医药试剂的专一定位输送。
发明内容
本发明是在不经意的情况下发现：特定二甲基吡啶胺衍生物用于传输医药试剂至标的疾病部位相当有效，其中该标的疾病部位于细胞膜外表面上具有磷脂质丝胺酸。
本发明的一个目的在于提供一种下式(I)的化合物。
Figure BDA0001155741800000021
上式(I)的化合物，每一A1、A2、A3、A4、A5、A6及B1各自独立为一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、或一二价杂芳香基；B2为一键结、一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、D1-NR1-C(O)-D2、D1-C(O)NR1-D2-NR1’-C(O)-D3、D1-D2-C(O)-NR1-C(O)-D3、或D1-D2-D3，每一D1、D2、D3各自独立为一C1-C6二价脂肪基、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、一C1-C10二价芳烷基、或一C1-C10二价杂芳烷基、且每一R1及R1’各自独立为H、一C1-C6二价杂脂肪基、一二价芳香基、一二价杂芳香基、或一C1-C10二价芳烷基；每一L1及L2各自独立为一键结、NR2、NR2C(O)、NR2C(S)、NR2CR3R4、NR2SO2、NR2C(O)NR3、或NR2C(S)NR3，每一R2、R3、及R4各自独立为H、一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1-C14单价芳烷基、一C1-C14单价杂芳烷基、C(s)R’、或C(O)R’，其中R’为一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基、一C1-C14单价芳烷基、一C1-C14单价杂芳烷基，且L1及L2中至少一个非为一键结；每一W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、及W8各自独立为N或CR5，R5为H、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基；X为一键结、氧、硫、或NR6，R6为H、一C1-C6单价脂肪基、一C1-C6单价杂脂肪基、一单价芳香基、一单价杂芳香基一C1-C14单价芳烷基、或一C1-C14单价杂芳烷基；Y为一芳香环或一杂芳香环；以及Z为一疗效部。
上式(I)的化合物，每一脂肪基、杂脂肪基、芳烷基、及杂芳烷基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C1-C12二烷胺基、及C1-C6卤素烷基取代；且每一芳香基和杂芳香基为未经取代或经卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、一C1-C6脂肪基、一C1-C6杂脂肪基、或一卤素脂肪基取代。
如上述式1的化合物的一实施方案中，Y为
Figure BDA0001155741800000031
Figure BDA0001155741800000032
式1所示的化合物的另一实施方案中，每一W1、W2、W3、及W4为N，且每一W5、W6、W7、及W8为CH；或者每一W1、W2、W3、及W8为N，且每一W4、W5、W6、及W7为CH。
式1所示的化合物的再一实施方案中，每一A1、A2、A3、A4、A5、及A6为亚甲基。
式1所示的化合物的又一实施方案中，B1可为乙烯基、丙烯基、丁烯基、或亚己基；X可为O或NH；L2可为C(O)。
并且，在上述化合物中，L1可为一键结、NH、NHCH2、NHC(O)、NHSO2、NHC(O)NH、
Figure BDA0001155741800000033
Figure BDA0001155741800000041
此外，在式(I)的化合物中，B2可为一键结、乙烯基、亚苯基、
Figure BDA0001155741800000042
在式(I)的化合物中，Z为一疗效部，由疗效药物形成。Z透过一键结连接至L2，例如酰胺键或酯或硫酯键。透过酵素水解而由式(I)释出，Z转变成一具有细胞毒杀效果(例如抗增生)的疗效药物。
Z较佳为一抗癌疗效部、一抗病毒疗效部、一抗菌疗效部、一免疫刺激疗效部、一免疫抑制疗效部、一用于治疗心血管疾病的疗效部、或一细胞毒杀性部。Z的范例可包含但不限于：
Figure BDA0001155741800000051
于本发明中，使用的“脂肪基”一词表示饱和或不饱和、线性或支链、非环状、环状或多环的碳氢基团；范例包含但不限于：烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基(cycloalkynylene)。于本发明中，使用的“杂脂肪基”一词表示包含至少一杂原子的脂肪基，杂原子是选自由氮(N)、氧(O)、磷(P)、硼(B)、硫(S)、硅(Si)、锑(Sb)、铝(Al)、锡(Sn)、砷(As)、硒(Se)及锗(Ge)。于本发明中，使用的“卤素脂肪基”一词表示经一或多个卤素原子取代的脂肪基团。于本发明中，使用的“烷基”一词表示含1-20个(例如1-10个及1-6个)碳原子的直链或支链烃基；范例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基。于本发明中，使用的“亚烷基”一词表示二价烷基；范例包含：–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH2CH2–、–CH2(CH3)CH2–、及–CH2CH2CH2CH2–。于本发明中，使用的“卤素烷基”一词表示经一或多个卤素原子(氯、氟、溴或碘)取代的烷基；范例包含三氟甲基、溴甲基及4,4,4-三氟丁基。“卤素亚烷基”一词表示二价卤烷基。“杂亚烷基”一词表示二价烷基，其中一个或多个碳原子是经杂原子(例如氧(O)、氮(N)、磷(P)及硫(S))取代。“烷氧基”一词表示–O–烷基；范例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。“卤素烷氧基”一词表示经一个或多个卤素原子取代的烷氧基。
“烯基”一词表示含2-20个(例如2-10个及2-6个)碳原子和一个或多个双键的直链或支链烃基。
“环烷基”一词表示具有3至12个碳原子的饱和或部分饱和的单环、双环、三环或四环烃基；环烷基的范例包含但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。“环亚烷基”一词表示二价环烷基。
“杂环烷基”一词表示具有一个或多个杂原子(例如氧(O)、氮(N)、磷(P)及硫(S))的非芳香性5-8员单环、8-12员双环、或11-14员三环的环系统。杂环烷基的范例包含但不限于：哌嗪基(piperazinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二氢噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二恶基(dioxanyl)、吗啉基(morpholinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)、和四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)。“杂环亚烷基”一词表示二价杂环烷基。
“芳基”一词表示6碳单环、10碳双环、14碳三环芳香环系统，其中各环可具有1至5个取代基。芳基的范例包含苯基、萘基和蒽基。“亚芳基”一词表示二价芳基。“芳烷基”一词表示经芳基取代的烷基。“芳烯基”一词表示经芳基取代的烯基。
“杂芳基”一词表示具有一个或多个杂原子(例如氧(O)、氮(N)、磷(P)及硫(S))的芳香性5-8员单环、8-12员双环、或11-14员三环的环系统。范例包含：三唑基(triazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)、和苯并噻唑基(benzothiazolyl)。“杂芳烷基”一词表示经杂芳基取代的烷基。“杂芳烯基”一词表示经杂芳基取代的烯基。“杂亚芳基”一词表示二价杂芳基。
“卤素”一词表示氟、氯、溴、或碘基。“胺基”一词表示由胺类衍生的基团，其是未经取代或经烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基单/双取代。“烷胺基”一词表示烷基–NH–。“二烷胺基”一词表示烷基–N(烷基)–。
“酰基(acyl)”一词表示–C(O)–烷基、–C(O)–芳基、–C(O)–环烷基、–C(O)–杂环烷基、或–C(O)–杂芳基。
于本发明中叙及的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、及芳氧基皆包含经取代及未经取代的基团。取代基的范例包含但不限于：卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、巯基、烷氧基羰基、酰氨基、羧基、链烷磺酰基(alkanesulfonyl)、烷基羰基、脲基(carbamido)、氨基甲酰基、羧基、硫脲基(thioureido)、硫氰基、磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可进一步被取代。
于本发明中，“化合物”一词表示上述化合物连同其盐类、溶剂化物及金属复合物。盐类可形成于阴离子与化合物上的正电荷基团(例如胺基)之间，合适的阴离子范例包含：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、苹果酸、甲苯磺酸、酒石酸、富马酸(fumurate)、谷氨酸(glutamate)、葡糖醛酸(glucuronate)、乳酸盐、戊二酸、和马来酸(maleate)。盐类亦可形成于阳离子与负电荷基团之间；合适的阳离子包含钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、和铵阳离子(如四甲基铵离子)。盐类更包括：含四价氮原子者。溶剂化物表示形成于活性化合物与药学上可接受溶剂之间的复合物。药学上可接受溶剂的范例包含水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、醋酸及乙醇胺。金属复合物可由化合物和金属离子形成。金属离子为带二价或更多价的阳离子。金属复合物一般透过金属离子和式(I)化何物的螯合作用所形成。金属离子的范例包含Zn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Fe2+、Cd2+及其组合。
本发明的另一特征在于使用上述化合物来制造用于治疗PS相关病症的药物。因此，藉由将有效剂量的本发明化合物或有效剂量的其他活性试剂注入一有治疗需要的主体，本发明相对的用途就是使用此类化合物治疗PS相关病症。
本发明范畴包含的药物组合物，包括：一个药学上可接受的载体；以及一个上述式(I)化合物与金属离子形成的复合物。
用于治疗PS相关病症，该药物组合物的活性试剂可进一步包含其他疗效试剂。这疗效试剂包含但不限于：免疫调节试剂，例如干扰素α、β及γ；抗病毒试剂，包含利巴韦林(ribavirin)和金刚烷胺(amantadine)；任何PS相关病症中的疗效试剂标的，该活性试剂与本发明的化合物可在两个不同时间供给受试者、或同时供给受试者(但使用两种剂量)；或者，该活性试剂与本发明的化合物可合并在一组药物组合物中(如上述)，以单一剂量形式使用。
口服的组成物可为任何口服可接受的剂量形式，包含胶囊、锭剂、乳胶及液态悬浮液、分散液及溶液。在锭剂的情况下，一般使用的载体包含乳糖和玉米淀粉。一般也会添加润滑剂，如硬脂酸镁。以胶囊的形式用于口服，有效的稀释剂包含乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服液态悬浮液或乳胶时，活性试剂可悬浮或溶解在油相与乳化剂或悬浮剂的混合中。若有需要，可添加特定甜味剂、调味剂或着色剂。口服的固体剂量形式可由喷洒干燥技术、热熔挤出成形方法、微粒化及纳米研磨技术制备而成。
鼻式气雾或吸入组成物可根据药物成形的技术领域中已知的技术制成。例如：该组成物可使用食盐水而制备为溶液，利用本技术领域中已知的苯甲醇或其他防腐剂、用以提升生物可利用性的吸收促进剂、氟碳化物、及/或其他溶解剂或分散剂。含活性化合物的组成物的给药方式亦可经由直肠给药的栓剂形式。
药物组合物中的载体必须是“可接受的”，代表载体与组成物的活性成分为兼容的(较佳为能够稳定活性成分)且不会对治疗主体有害。可使用一种或多种的溶解剂作为药物赋形剂，用于输送活性化合物。其他载体的范例包含胶体的氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠及D&C Yellow#10黄色试剂。
本发明的范围另包含一种治疗与含磷脂质丝胺酸进出的细胞相关病症的方法，在此病症中，通常细胞内磷脂质暴露于细胞的外表面。该方法包括：将一有效剂量的上述其中一种化合物注入一有需要的主体。注入的式(I)的化合物可为化合物与带有两价或多价正电荷的金属离子(例如Zn2+)所形成的复合物形式，该病症出现在病毒感染、细菌感染、免疫疾病、癌症、器官移植体中细胞死亡失调(misregulation of cell death in organtransplant)、神经退化性疾病中的细胞死亡失调、或心血管疾病中的细胞死亡失调。
“治疗”一词表示：根据治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善或影响疾病、症状或倾向(predisposition)的目的提供或注入化合物至主体。“有效剂量”一词表示：在主体上获得理想成效所需的化合物含量。本技术领域中具有通常知识者根据投药路径、赋形剂的使用及与其他医药治疗(例如使用其他活性成分)并用的可能性，进而判断有效剂量是否需要调整。
本发明的一个或多个实施例详述如下，透过下述内容及申请专利范围可显而亦知本发明的其他特征、目的、及优点。
实施方式
透过实施例1-51所述流程，合成51个实施例化合物显示如下，以及随后描述测试方式。除非另有说明，下方列举的全部化合物包含它们的外消旋体(racemates)(即，等量的手性分子的左旋及右旋对映异构物)。
Figure BDA0001155741800000091
Figure BDA0001155741800000101
Figure BDA0001155741800000111
Figure BDA0001155741800000121
Figure BDA0001155741800000131
Figure BDA0001155741800000141
Figure BDA0001155741800000151
Figure BDA0001155741800000161
Figure BDA0001155741800000171
Figure BDA0001155741800000181
Figure BDA0001155741800000191
Figure BDA0001155741800000201
Figure BDA0001155741800000211
Figure BDA0001155741800000221
本发明的化合物可由本技术领域中已知的合成方法所制备(参见R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(2nd Ed.,VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wutsand T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed.,JohnWiley and Sons 2007)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；及L.Paquette,ed.,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons 2009)及其后续版本)。
[合成二甲基吡啶胺中间物(DPA，结构如下所示)]
Figure BDA0001155741800000231
二甲基吡啶胺中间物(DPA)是根据以下步骤制备：
步骤1
Figure BDA0001155741800000232
取5-羟基异苯二甲酸(25g,137mmol,1eq.)于室温搅拌下加入200mL甲醇中以形成溶液，添加2,2-二甲氧丙烷(1.2eq.)及p-甲苯磺酸(TsOH,0.2eq.)。于60℃下搅拌后，将甲醇蒸发移除之。得到的粗混合物使用乙酸乙酯(EtOAc)/水进行分配萃取(partition)，利用硫酸镁(MgSO4)将有机层干燥并浓缩得到一粗萃物，再以二氧化硅管柱层析纯化，得到二甲基5-羟基异苯二甲酯(23g,79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.96(s,6H),7.77(s,2H),8.26(s,1H)。
步骤2
Figure BDA0001155741800000233
取二甲基5-羟基异苯二甲酸酯(28g,133mmol,1eq.)于冰浴下加入1400mL干燥四氢呋喃(THF)以形成溶液，搅拌同时缓慢添加氢化铝锂(LiAlH4或LAH,4eq.)，将得到的混合物加热至40℃，于此温度下搅拌16小时，然后添加氯化胺(NH4Cl)水溶液以终止反应。待搅拌1.5小时后，使用硅藻土过滤该混合物，并以THF洗涤。将有机挥发物蒸发，接着剩余物利用水和EtOAc进行分配萃取，将水相以EtOAc萃取三次。组合三次得到的EtOAc层，利用MgSO4干燥，得到产物(5-羟基-1,3-亚苯基)二甲醇(17g,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.57(s,6H),6.71(s,2H),6.80(s,1H)。
步骤3
Figure BDA0001155741800000241
取(5-羟基-1,3-亚苯基)二甲醇(7.27g,47mmol,1eq.)于室温搅拌下加入200mL乙腈中以形成溶液，缓慢添加2-(4-溴丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.2eq.)及碳酸钾(K2CO3,2eq.)。将得到的混合物于回流下加热8小时，待移除挥发物后，剩余物利用水和EtOAc进行分配萃取。将EtOAc层以盐水洗涤并以MgSO4干燥，将EtOAc蒸发后得到2-(4-(3,5-双(羟甲基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(13g,产率78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.65(m,2H),1.86-1.81(m,2H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.64(s,2H),6.81(s,2H),6.91(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.84-7.82(m,2H)。
步骤4
Figure BDA0001155741800000251
取2-(4-(3,5-双(羟甲基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.44g,21mmol,1eq.)于冰浴搅拌下加入420mL无水二氯甲烷(CH2Cl2)以形成溶液，缓慢添加三苯基膦(PPh3,2.3eq.)和四溴化碳(CBr4,4.5eq.)。将得到的反应混合物回温至室温，搅拌16小时，再添加甲醇(MeOH)以终止反应。待CH2Cl2和MeOH蒸发后，剩余物利用水和CH2Cl2进行分配萃取。将CH2Cl2层以MgSO4干燥，并以蒸馏浓缩得到一粗萃物，再以二氧化硅管柱层析纯化，得到产物(5.2g,51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.90-1.81(m,4H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),4.00(t,J＝5.7Hz,2H),4.41(s,4H),6.82(s,2H),6.98(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.86-7.84(m,2H)。
步骤5
Figure BDA0001155741800000252
取2-(4-(3,5-双(溴甲基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.86g,8.06mmol,1eq.)于室温搅拌下加入25mL干燥二甲基甲酰胺(DMF)以形成溶液，缓慢添加双(吡啶-2-基甲基)胺(2eq.)及K2CO3(5eq.)。待搅拌16小时后，蒸发DMF。得到的反应粗混合物利用水和CH2Cl2进行分配萃取，将CH2Cl2层以MgSO4干燥，并浓缩得到一粗萃物，再以二氧化硅管柱层析纯化，得到产物A(4.8g,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-1.82(m,4H),3.61(s,4H),3.78-3.74(m,10H),3.96(t,J＝6.0Hz,2H),6.82(s,2H),7.03(s,1H),7.12-7.08(m,4H),7.63-7.53(m,8H),7.69-7.67(m,2H),7.82-7.80(m,2H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。
步骤六
Figure BDA0001155741800000261
取化合物A(5.9g,8.23mmol,1eq.)于室温搅拌下加入200mL乙醇(EtOH)以形成溶液，缓慢添加联氨(H2N-NH2,10eq.)。将得到的反应混合物搅拌16小时，于回流下加热2小时，然后冷却至室温。移除EtOH得到一粗混合物，利用CH2Cl2萃取两次，组合两次得到的CH2Cl2溶液，以MgSO4干燥，浓缩后得到DPA(4.1g,85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65-1.55(m,2H),1.84-1.75(m,2H),2.75(t,J＝6.9Hz,2H),3.56(s,4H),3.78(s,8H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),6.84(s,2H),7.04(s,1H),7.13-7.08(m,4H),7.63-7.55(m,8H),8.48(d,J＝4.5Hz,4H)。
[合成九个DPA联结剂，DL-1至DL-9]
DL-1
Figure BDA0001155741800000262
将DPA(400mg,0.681mmol,1eq.)及三乙基胺(1mL)溶于CH2Cl2(40mL)，然后在0℃下添加乙基4-氯-4-氧代丁酸酯。将得到的溶液于0℃下搅拌2小时，然后以饱和氯化铵水性洗涤3次(3x 40ml)。将CH2Cl2层以MgSO4干燥，并减压浓缩得到DL-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.19(m,3H),1.70-1.67(m,2H),1.84-1.78(m,2H),2.44(t,J＝6.4Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.43-3.29(m,2H),3.64(s,4H),3.79(s,8H),3.96(t,J＝6Hz,2H),4.16-4.09(m,2H),6.83(s,2H),7.05(s,1H),7.14-7.11(m,4H),7.64-7.57(m,8H),8.50(d,J＝4.4Hz,4H)。
DL-2
Figure BDA0001155741800000271
将DL-1(487mg,0.68mmol,1eq.)溶于MeOH(4mL)及LiOH水溶液(4mL,0.5N)中，然后于室温下搅拌15小时。移除MeOH后，利用CH2Cl2(100mL)萃取剩余物，以饱和氯化铵水溶液洗涤CH2Cl2溶液两次(2x 100mL)，使用MgSO4干燥，经减压浓缩后得到DL-2(380mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.71-1.67(m,2H),1.82-1.79(m,2H),2.48(m,2H),2.68(m,2H),3.34(m,2H),3.63(s,4H),3.80(s,8H),3.96(t,J＝8Hz,2H),6.83(s,2H),6.90(s,1H),7.15-7.11(m,4H),7.66-7.54(m,8H),8.51(d,J＝4.8Hz,4H)。
DL-3
Figure BDA0001155741800000272
取DPA(400mg,0.68mmol,1eq.)溶于CH2Cl2(40mL)以形成溶液，于0℃下添加三乙基胺(2mL)及甲基3-(氯羰基)丁酸酯。将得到的反应混合物于0℃下搅拌2小时，然后以CH2Cl2(100mL)稀释，将CH2Cl2溶液以饱和NH4Cl水溶液洗涤两次(2x 100mL)，使用MgSO4干燥，经减压浓缩后得到一粗萃物，使用管柱层析(二氧化硅胶体；MeOH：CH2Cl2＝1:13)纯化后得到DL-3(280mg,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.91-1.84(m,4H),3.58-3.54(m,2H),3.63(s,4H),3.78(s,8H),3.91(s,3H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),6.85(s,2H),7.05(s,1H),7.13-7.10(m,4H),7.50-7.46(m,1H),7.63-7.56(m,8H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),8.36(s,1H),8.49(d,J＝4.4Hz,4H)。
DL-4
Figure BDA0001155741800000281
将DPA(1g,1.7mmol,1eq.)及甲基4-甲酰基苯甲酸酯(840mg,5.12mmol,3eq)溶于MeOH(20mL)中，并在65℃下搅拌15小时。待溶液冷却至0℃，添加硼氢化钠(1g,26mmol,15eq)，再于0℃下搅拌1小时。在减压下移除MeOH后，以CH2Cl2(100mL)萃取剩余物。将CH2Cl2溶液以饱和NH4Cl水溶液洗涤两次(2x 100mL)，以MgSO4干燥并于减压下浓缩。得到的反应物利用管柱层析纯化(二氧化硅胶体；MeOH：CH2Cl2＝1:9)得到DL-4(700mg,56％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.90-1.68(m,4H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,4H),3.79(s,8H),3.82(s,2H),3.86(s,3H),3.95(t,J＝6Hz,2H),6.83(s,2H),7.04(s,1H),7.14-7.09(m,4H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.63-7.55(m,8H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),8.48(d,J＝4.2Hz,4H)。
DL-5
Figure BDA0001155741800000291
将DL-4(600mg,0.82mmol,1eq)及二叔丁基二碳酸酯(360mg,1.65mmol,2eq)溶于CH2Cl2(60mL)中，并于室温下搅拌15小时。移除CH2Cl2后，将得到的剩余物进行管柱层析纯化(二氧化硅胶体；MeOH：CH2Cl2＝1:13)，得到DL-5(550mg,81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.40(m,9H),1.72(m,2H),1.89(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.64(s,4H),3.79(s,8H),3.89(s,3H),3.92(m,2H),4.47(m,2H),6.82(s,2H),7.07(s,1H),7.14-7.09(m,4H),7.27(d,J＝9Hz,2H),7.63-7.56(m,8H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。
DL-6
Figure BDA0001155741800000292
将DL-4(300mg,0.41mmol)溶于MeOH(3mL)及LiOH水溶液(3mL,0.5N)中，将得到的混合物于室温下搅拌15小时。移除MeOH后，将剩余物以CH2Cl2(100mL)萃取。将CH2Cl2溶液以饱和NH4Cl水溶液洗涤两次(2x 100mL)，以MgSO4干燥并于减压下浓缩，得到DL-6(260mg,88％)。
DL-7
Figure BDA0001155741800000301
将DL-5(550mg,0.66mmol)溶于MeOH(6mL)及LiOH水溶液(6mL,0.5N)中，将得到的混合物于室温下搅拌15小时。移除MeOH后，将剩余物以CH2Cl2(100mL)萃取，将CH2Cl2溶液以饱和NH4Cl水溶液洗涤两次(2x 100mL)，以MgSO4干燥并于减压下浓缩，得到DL-7(480mg,89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50-1.26(m,13H),3.29-3.23(m,2H),3.65(s,4H),3.81(m,10H),4.53(s,2H),6.77(s,2H),6.93(s,1H),7.15-7.11(m,4H),7.38(m,2H),7.63-7.53(m,8H),8.10(d,J＝7.8Hz,2H),8.54(d,J＝4.2Hz,2H)。
DL-8
Figure BDA0001155741800000302
混合DL-6(260mg,0.36mmol,1eq)、K2CO3(745mg,5.40mmol,15eq)、4-氯-7-硝基苯[c][1,2,5]恶二唑(100mg,0.50mmol)、及CH2Cl2(30mL)，于40℃下搅拌15小时。将得到的反应混合物以CH2Cl2(100mL)萃取，然后将CH2Cl2溶液以水洗涤两次(2x 100mL)，以MgSO4干燥并于减压下浓缩。将得到的反应物进行管柱层析纯化(二氧化硅胶体；MeOH：CH2Cl2＝1:1)，得到DL-8(200mg,63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.36(m,1H),1.69-1.51(m,3H),3.13(m,2H),3.54(s,4H),3.66(m,10H),3.98(m,2H),6.68(m,1H),6.79(d,J＝4.4Hz,2H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),7.21-7.17(m,4H),7.35-7.25(m,2H),7.54-7.51(m,4H),7.71-7.63(m,4H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),8.38(m,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,4H)。
DL-9
Figure BDA0001155741800000311
取DL-3(0.37mmol)加入MeOH(3mL)及LiOH水溶液(3mL,0.5N)以形成溶液，于室温下搅拌15小时。在减压下移除MeOH后，以CH2Cl2(100mL)萃取剩余物。将CH2Cl2溶液以饱和NH4Cl水溶液洗涤两次(2x 100mL)，以MgSO4干燥并于减压下浓缩，得到DL-9(240mg,88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97-1.86(m,4H),3.64(m,6H),3.80(s,8H),4.14(m,2H),7.08(s,2H),7.20-7.12(m,5H),7.62-7.51(m,8H),8.21(d,J＝7.2Hz,2H),8.47(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,4H)。
[实施例1]制备化合物1
本发明的化合物1是由下述步骤制备而成。
取DL-2(200mg,0.29mmol,1eq)溶于DMF(20mL)中以形成溶液，添加4,11-二乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮(170mg,0.44mmol,1.5eq)、羟基苯并三唑(117mg,0.87mmol,3eq)、N-(3-二甲基胺丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(170mg,0.87mmol,3eq)、及N-甲基吗啉(175mg,1.74mmol,6eq)。于室温下搅拌15小时后，将得到的反应混合物以CH2Cl2(300mL)萃取，然后将CH2Cl2溶液以饱和NaHCO3水溶液(300mL)及水(5x 300mL)洗涤五次，以MgSO4干燥并于减压下浓缩。将得到的反应物进行管柱层析纯化(二氧化硅胶体；MeOH：CH2Cl2＝1:13)，得到化合物1(130mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.74-1.67(m,2H),1.94-1.77(m,4H),2.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.11-3.06(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.61(s,4H),3.76(s,8H),3.92(t,J＝j＝6.0Hz,2H),5.20(s,2H),5.28(d,J＝16.4Hz,1H),5.71(d,J＝16.4Hz,1H),6.77(s,2H),7.04(s,1H),7.12-7.09(m,4H),7.63-7.50(m,10H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝532.27。
[实施例2-51]制备化合物2-51
以下紧接着描述化合物42的合成，至于化合物2-41和43-51，皆由与下述相似的步骤或与上述实施例1所述相似的步骤制备而成。
下方的方程式1表示制备联结剂的合成顺序，即由市售B经过中间物C及D得到42-联结剂。
[合成42-联结剂，用于制备化合物42的联结剂]
Figure BDA0001155741800000321
方程式1：合成联结剂：(a)I.Boc2O,DCM,3小时；及II.甲基4-甲酰基苯甲酸酯,NaBH4,MeOH,室温,1小时；(b)1-(4-氯苯基)环-己烷羰基氯化物,DCM,室温,1小时；(c)4MHCl于1,4-二恶烷中,MeOH,室温,12小时。
合成化合物C：取市售B(15g,101.21mmol)溶于CH2Cl2(300mL)中以形成一溶液，添加三甲基胺(TEA,1eq.)，再添加二叔丁基二碳酸酯(Boc2O,0.5eq)。于室温下搅拌3小时，然后于真空中移除溶剂。将粗萃物使用水及DCM进行分配萃取。分离出复数层，利用硫酸钠(Na2SO4)干燥有机物，并浓缩成透明油状物。将透明油状物溶于200ml的MeOH中，添加甲基4-甲酰基苯甲酸酯(15g,91.35mmol,0.9eq.)。于室温下搅拌3小时后，添加硼氢化钠(3.7g,97.80mmol,0.9eq.)。移除MeOH后将剩余物溶于200ml的CH2Cl2中，使用200ml的NH4Cl(aq)从CH2Cl2中萃取出质子化产物。组合所有有机层，利用硫酸钠(Na2SO4)干燥，进行过滤并蒸发溶剂。将粗产物以快速管柱层析纯化(二氧化硅胶体；洗出液：EtOAc/己烷(2:1))，得到12.03g透明油状的产物C(30.36mmol,30％)。
合成化合物D：取化合物C(12.03g,30.36mmol)溶于200ml CH2Cl2中，添加1-(4-氯苯基)环-己烷羰基氯化物(11.57g,45.54mmol,1.5eq.)及三乙基胺(10ml,43.08mmol)。将反应液于室温下搅拌2小时。使用200ml的NH4Cl(aq)从200ml的CH2Cl2中萃取出质子化产物。利用硫酸钠(Na2SO4)干燥有机层，进行过滤并蒸发溶剂。将粗产物以快速管柱层析纯化(二氧化硅胶体；洗出液：EA/己烷(2:1))，得到13.11g透明油状的化合物D(21.25mmol,70％)。
合成化合物42-联结剂：取化合物D(13.11g,21.25mmol)溶于MeOH(200mL)中，添加溶于二恶烷(10mL)中的4M盐酸(HCl)，将反应液于室温下搅拌2小时，之后于真空中浓缩。将粗萃物使用NaH4Cl(aq)及DCM进行分配萃取。分离出复数层，利用硫酸钠(Na2SO4)干燥有机物，经浓缩后得到透明油状的42-联结剂(7.68g,14.87mmol,70％)。
下方的方程式2表示从中间物DPA经由中间物E、F、G、H及I制备化合物42的合成顺序。
Figure BDA0001155741800000331
方程式2：合成化合物42。(a)甲基4-甲酰基苯甲酸酯,NaBH4,MeOH,室温,1小时(90％)；(b)1-(4-氯苯基)环-己烷羰基氯化物,CH2Cl2,室温,1小时(90％)；(c)0.5M LiOH(aq),MeOH,室温,15小时(90％)；(d)42-联结剂,HOBt,EDCI,NMM,室温,15小时(40％)；(e)0.5M LiOH(aq),MeOH,室温,15小时(82％)；(f)HOBt,EDCI,NMM,4,11-二乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮,室温,15小时(30％)。
合成化合物E：取上述DPA(10g,17.01mmol)溶于200的MeOH中，添加甲基4-甲酰基苯甲酸酯(5g,30.45mmol,1.8eq.)。于室温搅拌3小时后，添加硼氢化钠(3.7g,97.80mmol,5.7eq.)。移除MeOH后将剩余物溶于200ml的CH2Cl2中。使用200ml的1M HCl(aq)从CH2Cl2中萃取出质子化产物。中和化水相层并将产物萃取至200ml的CH2Cl2。组合所有有机层，利用硫酸钠(Na2SO4)干燥，进行过滤并蒸发溶剂，以得到11.26g的黄色油状产物E(15.30mmol,90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.70-1.78(m,2H),1.80-1.86(m,2H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.62(s,4H),3.78(s,8H),3.87(s,2H),3.89(s,3H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),6.82(s,2H),7.03(s,1H),7.03-7.13(m,4H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.62(m,8H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),8.48(d,J＝8.0Hz,2H)。
合成化合物F：取化合物E(11.26g,15.30mmol)溶于200ml的CH2Cl2中，添加1-(4-氯苯基)环-己烷羰基氯化物(7.71g,30.00mmol,2eq.)及三甲基胺(5ml,21.54mmol)。将反应液于室温下搅拌2小时。使用200ml的1M HCl(aq)从200ml的CH2Cl2中萃取出质子化产物。中和水相层并将产物萃取至200ml的CH2Cl2中。利用硫酸钠(Na2SO4)干燥有机层，进行过滤并蒸发溶剂，以得到13.17g黄色油状的产物F(13.77mmol,90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.62(brs,12H),2.24(brs,2H),2.90(brs,1H),3.23(brs,1H),3.63(s,4H),3.78(s,8H),3.88(s,3H),.3.92(m,2H),4.02-4.14(m,2H),6.78(s,2H),6.95-7.39(m,11H),7.55-7.63(m,8H),7.93(d,J＝7.2Hz,2H),8.48(d,J＝6.4Hz,4H)。
合成化合物G：将化合物F(13.17g,13.77mmol)溶于300ml的MeOH中，添加50ml的0.5M LiOH(aq)。将该反应混合物于室温下搅拌15小时。移除溶剂后，将剩余物回溶至CH2Cl2，将不溶的剩余物过滤掉。将滤液以水洗涤，利用MgSO4(s)干燥，再于真空下移除溶剂，得到淡黄色粉末的产物G(11.68g,12.39mmol,90％)，直接用于下一步骤。
合成化合物H：将含G(11.68g,12.39mmol)的40ml DMF溶液加热至40℃，添加EDCI(2g,12.8mmol)及HOBt(2g,14.8mmol)，将反应液于室温下搅拌30分钟，添加化合物42-联结剂，即4-({{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-[1-(4-氯-苯基)-环己烷羰基]-胺基}-甲基)-苯甲酸甲酯(9.6g,18.58mmol)，然后添加N-甲基吗啉(NMM,5ml,45.5mmol)。将反应液于室温下搅拌15小时，之后以水稀释。利用200ml的CH2Cl2分离和萃取该水溶液。组合所有萃取物，以盐水洗涤(4×100mL)，利用Na2SO4(s)干燥，经过滤和蒸馏后，将粗萃物以快速管柱层析纯化(pH＝7的二氧化硅胶体；洗出液：MeOH/CH2Cl2(1:9))，得到酯类化合物H(7.14g,4.95mmol,40％)。
合成化合物I：取化合物H(7.14g,4.95mmol)溶于200ml的MeOH中，添加30ml的0.5MLiOH(aq)，将反应混合物于室温下搅拌15小时。移除溶剂后，将剩余物回溶至100ml的CH2Cl2，将不溶的剩余物过滤掉。将滤液以水洗涤，利用MgSO4(s)干燥，再于真空下移除溶剂，得到白色粉末的产物I(5.83g,4.08mmol,82％)，直接用于下一步骤。
合成化合物42：将含I(5.83g,4.08mmol)的20ml DMF溶液加热至40℃，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亚胺(EDCI,1g,6.4mmol,1.5eq.)及羟基苯并三唑(HOBt,1g,7.2mmol,1.7eq.)并搅拌之。于室温下搅拌30分钟后，添加4,11-二乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃[3',4':6,7]氮茚[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮(3g,7.64mmol,1.87eq.)，然后添加N-甲基吗啉(NMM,5ml,45.5mmol)。将反应液于室温下搅拌15小时，之后以水稀释。利用100ml的CH2Cl2分离和萃取该水溶液。组合所有萃取物，以盐水洗涤(4×100mL)，利用Na2SO4(s)干燥，经过滤和蒸馏后，将粗萃物以快速管柱层析纯化(pH＝7的二氧化硅胶体；洗出液：MeOH/CH2Cl2(0.5:9.5))，得到白色粉末的酯类化合物42(2.21g,1.22mmol,30％)。
化合物2：由DL-9制备而来，产率为40％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.02(t,J＝7.6Hz,3H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H),1.93-1.98(m,6H),3.21-3.23(m,2H),3.57(m,2H),3.78(s,4H),3.96(d,J＝16Hz,4H),4.11(m,2H),4.34(d,J＝16Hz,4H),5.32(s,2H),5.38(d,J＝16.4Hz,1H),5.58(d,J＝16.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.81(s,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,4H),7.65(s,1H),7.67-7.76(m,4H),8.11-8.22(m,6H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),8.69(d,J＝4Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝555.27。
化合物3：1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.86(t,J＝6.8Hz,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H),1.45(m,4H),1.71(m,4H),1.85(m,2H),2.67(m,2H),3.14-3.16(m,2H),3.55(s,4H),3.67(s,8H),3.94(m,2H),5.30(s,2H),5.42(s,2H),6.80(s,2H),7.04(s,1H),7.20-7.23(m,4H),7.31(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,4H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.68-7.72(m,4H),7.95(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(d,J＝5.6Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝510。
化合物4：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.97-1.83(m,6H),3.13(q,J＝7.5Hz,2H),3.50(s,4H),3.54(s,8H),3.60-3.64(m,，2H),4.04(m,2H),5.28(d,J＝11.7Hz,2H),5.30(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(d,J＝16.2Hz,1H),6.80(s,2H),7.12(s,1H),7.31-7.18(m,12H),738-7.41(m,8H),7.55-7.60(m,1H),7.66-7.68(m,2H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.27(d,J＝9Hz,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.63(s,1H)。质谱：(EM+2H+)/2＝553.74。
化合物5：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.8Hz,3H),1.83-1.97(m,6H),2.78(t,J＝7.2Hz,2H),3.13-3.21(m,2H),3.65(s,4H),3.80(s,8H),3.96-4.00(m,4H),5.27(s,2H),5.31(d,J＝16.2Hz,1H),5.76(d,J＝16.2Hz,1H),6.84(s,2H),7.07(s,1H),7.10-7.15(m,4H),7.52-7.66(m,11H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,2H),8.28(d,J＝9Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝549.
化合物6：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.61(t,J＝1.5Hz,1H),8.49(dt,J＝4.8,1.2Hz,4H),8.34(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(dt,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.67-7.63(m,3H),7.62-7.56(m,9H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.27(m,5H),7.25-7.18(m,1H),7.14-7.10(m,4H),7.07(s,1H),6.80(s,2H),6.15-6.11(m,1H),5.73(d,J＝16.5Hz,1H),5.31-5.25(m,3H),4.84(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,8H),3.64(s,4H),3.36-3.10(m,6H),1.97-1.83(m,2H),1.66-1.57(m,4H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝629。
化合物7：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.46(d,J＝4.5Hz,4H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.24(d,J＝9.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.66-7.55(m,10H),7.11-7.07(m,4H),7.04(s,1H),6,79(s,2H),5.68(d,J＝16.5Hz,1H),5.27-5.22(m,3H),3.95-3.89(m,2H),3.77(s,8H),3.62(s,4H),3.10-3.08(m,4H),1.90-1.72(m,6H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝574。
化合物8：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.48(d,J＝4.4Hz,4H),8.38(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.76-7.71(m,3H),7.60-7.57(m,4H),7.54-7.51(m,5H),7.48(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.08(m,4H),6.96(s,1H),6.83(s,2H),6.06(m,1H),5.68(d,J＝16.0Hz,1H),5.22(d,J＝16.0Hz,1H),5.19(d,J＝27.2Hz,1H),5.14(d,J＝27.2Hz,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,8H),3.60(s,4H),3.39-3.36(m,2H),3.00(q,J＝7.2Hz,2H),1.92-1.81(m,4H),1.74(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝563.25。
化合物9：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.65(s,1H),8.49(d,J＝4.4Hz,4H),8.41(s,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.16-8.08(m,3H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,2H),7.64-7.51(m,8H),7.14(t,J＝6Hz,4H),7.00(s,1H),6.79(d,J＝4.4Hz,2H),5.45(dd,J＝172,16.4,2H),5.21(s,1H),5.08(s,2H),5.03(s,1H),3.88-3.82(m,10H),3.66(s,4H),3.58-3.46(m,4H),3.25-3.22(m,2H),3.10-2.95(m,4H),2.58-2.51(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.70-1.57(m,4H),1.36(t,J＝8Hz,3H),1.02(t,J＝8Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝667.29。
化合物11：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.47(dd,J＝5.1,0.9Hz,4H),8.22-8.19(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.64-7.52(m,16H),7.43-7.30(m,6H),7.11-7.04(m,5H),6.85(s,2H),5.71(d,J＝16.2Hz,1H),5.27(d,J＝16.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.68(s,2H),4.05(m,2H),3.76(s,8H),3.61(4H),3.57(m,2H),3.09(q,J＝7.5Hz,2H),1.93-1.83(m,6H),1.35(t,J＝7.8Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝646.29。
化合物12：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(t,J＝7.5Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.85(m,6H),2.58-2.51(m,1H),3.24-3.03(m,6H),3.38-3.29(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.67(s,4H),3.82(s,8H),3.91-3.87(m,1H),4.00(t,J＝4.8Hz,2H),4.69(d,J＝3.0Hz,2H),5.27(d,J＝12.0Hz,2H),5.30(d,J＝16.5Hz,1H),5.74(d,J＝16.2Hz,1H),6.86(s,2H),7.04(s,1H),7.15-7.11(m,4H),7.40-7.36(m,2H),7.71-7.55(m,12H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝9.3Hz,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝641.26。
化合物13：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.06-0.88(m,6H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.83-1.65(m,4H),1.97-1.85(m,2H),2.26(t,J＝7.5Hz,1H),2.41(t,J＝7.2Hz,1H),3.16(m,2H),3.35(m,1H),3.49(m,1H),3.65(s,2H),3.67(s,2H),3.80(s,8H),3.96(m,2H),4.68(s,1H),4.72(s,1H),5.27(s,2H),5.31(d,J＝14.1Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.84(s,2H),7.15-7.07(m,5H),7.41-7.34(m,2H),7.69-7.56(m,10H),7.96-7.94(m,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),8.50(d,J＝4.5Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝583.27。
化合物14：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.40(t,J＝8.1Hz,3H),1.97-1.81(m,6H),3.21-3.13(m,2H),3.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,4H),3.82(s,8H),3.97(m,2H),4.92(s,2H),5.28(d,J＝3.9Hz,2H),5.32(d,J＝13.2Hz,1H),5.76(d,J＝16.2Hz,1H),6.85(s,2H),6.95-6.92(m,1H),7.15-7.10(m,5H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.69-7.56(m,11H),7.96(m,1H),8.31-8.24(m,3H),8.50(d,J＝4.5Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝603.74。
化合物15：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.51(d,J＝4.2Hz,4H),8.31-8.16(m,3H),7.98-7.95(m,1H),7.72-7.53(m,10H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.18-7.11(m,4H),7.08(s,1H),6.84(s,2H),5.57(dd,J＝133,16.5Hz,2H),5.28(s,2H),4.69(d,J＝4.8Hz,2H),3.97(d,J＝5.4Hz,2H),3.86-3.72(m,10H),3.70-3.56(m,4H),3.52-3.29(m,2H),3.22-3.13(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.82-1.54(m,12H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.30-1.14(m,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝603.78。
化合物16：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H),1.96-1.85(m,4H),3.17(q,J＝8.0Hz,2H),3.29(s,1H),3.57(s,1H),3.69(s,4H),3.83(s,9H),4.00(s,1H),4.64(s,1H),4.87(s,1H),5.29(d,J＝5.6Hz,2H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H),5.76(d,J＝16Hz,1H),6.81(s,1H),6.86(s,1H),7.15-7.12(m,5H),7.31-7.29(m,2H),7.49(m,3H),7.63-7.57(m,9H),7.69-7.66(m,2H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,2H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝639.72。
化合物17：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),1.63(m,1H),1.81-1.94(m,5H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.37(m,1H),3.61(m,5H),3.78(m,9H),4.00(m,1H),4.71(s,1H),4.90(s,1H),5.24(d,J＝8Hz,2H),5.27(d,J＝16Hz,1H),5.70(d,J＝16.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.84(s,1H),7.07-7.11(m,5H),7.32-7.38(m,4H),7.50-7.56(m,15H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,2H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.47(d,J＝4.4Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝638.83。
化合物18：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.37(t,J＝7.8Hz,3H),1.50-1.46(m,2H),1.77(m,2H),1.93-1.83(m,2H),3.16(q,J＝7.5Hz,2H),3.66(s,4H),3.74-3.72(m,2H),3.81(s,8H),4.09-3.96(m,4H),4.82(d,J＝9.3Hz,2H),5.28(d,J＝4.2Hz,2H),5.31(d,J＝14.7Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.85(s,1H),7.26-7.10(m,15H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.68-7.55(m,10H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.49(d,J＝4.5Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝645.79。
化合物19：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.74(m,2H),1.93-1.84(m,6H),3.18-3.10(m,2H),3.39-3.44(m,2H),3.64(s,4H),3.78(s,8H),3.94(t,J＝5.7Hz,2H),4.62(s,2H),5.31-5.25(m,3H),5.71(d,J＝16.5Hz,1H),6.81(s,2H),7.13-7.08(m,6H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.62-7.54(m,8H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,2H),8.27(d,J＝9.6Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H)。质谱：(EM+2H+)/2＝632。
化合物20：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.8Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.77(m,2H),1.95-1.85(m,4H),3.17-3.12(m,2H),3.56(m,2H),3.69(s,4H),3.82(s,8H),3.96(m,2H),4.92(s,2H),5.28(s,2H),5.30(d,J＝16.5Hz,1H),5.74(d,J＝16.5Hz,1H),6.82(s,2H),7.08(s,1H),7.16-7.12(m,4H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.67-7.56(m,10H),7.95(s,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,2H),8.28(d,J＝9Hz,1H),8.52(m,4H),8.68(s,1H)。质谱：(EM+2H+)/2＝627。
化合物21：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.96-1.85(m,4H),2.09(m,2H),3.16-3.11(m,2H),3.64(m,2H),3.67(s,4H),3.80(s,8H),4.06(t,J＝6Hz,2H),4.13(m,2H),5.33-5.27(m,3H),5.74(d,J＝16.8Hz,1H),6.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,2H),7.15-7.10(m,5H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.66-7.54(m,10H),7.94(s,1H),8.28-8.23(m,3H),8.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝630。
化合物22：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.51(s,4H),8.31-8.18(m,3H),7.97-7.94(m,1H),7.72-7.60(m,10H),7.44-7.30(m,2H),7.19-7.07(m,5H),6.86(s,2H),5.54(dd,J＝172,16.4Hz,2H),5.28(s,2H),4.73(d,J＝16.4Hz,2H),3.99(s,2H),3.83-3.74(m,10H),3.70-3.67(m,4H),3.50(s,1H),3.38(s,1H),3.18(s,2H),2.50-2.42(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.81(s,4H),1.73-1.67(m,2H),1.45-1.39(m,3H),1.32-1.30(m,6H),1.08-1.02(m,3H),0.89-0.87(m,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝604.79。
化合物23：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.6Hz,3H),1.59(m,1H),1.76(m,1H),1.96-1.83(m,4H),3.20-3.14(m,2H),3.30(m,1H),3.59(m,1H),3.67(s,4H),3.81(s,8H),3.89-4.02(m,2H),4.66(s,1H),4.90(s,1H),5.28(d,J＝5.6Hz,2H),5.31(d,J＝17.2Hz,1H),5.75(d,J＝16.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.86(s,1H),7.14-7.10(m,5H),7.42-7.35(m,5H),7.63-7.57(m,10H),7.69-7.66(m,2H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(d,J＝8Hz,2H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H).质谱:(EM+2H+)/2＝600.76。
化合物24：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.44-1.37(m,4H),1.70-1.65(m,1H),1.99-1.86(m,4H),3.19-3.15(m,2H),3.68-3.65(m,6H),3.82-3.80(m,10H),4.09-3.94(m,2H),5.29(s,2H),5.31(d,J＝16.2Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.90(s,1H),7.14-7.12(m,5H),7.28(d,J＝5.1Hz,2H),7.64-7.39(m,12H),7.72-7.67(m,2H),7.99-7.80(m,4H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.32-8.27(m,2H),8.50(d,J＝4.5Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝625.77。
化合物25：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.60-1.49(m,4H),1.93-1.81(m,2H),2.46(s,1H),2.54(s,2H),3.03(m,1H),3.17-3.10(m,2H),3.44(m,1H),3.64(s,4H),3.78(s,8H),3.86(m,2H),4.50(s,1H),4.72(s,1H),5.25(d,J＝4.2Hz,2H),5.27(d,J＝16.8Hz,1H),5.70(d,J＝16.5Hz,1H),6.80-6.77(m,2H),7.12-7.08(m,5H),7.19-7.17(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.50-7.42(m,3H),7.65-7.54(m,11H),7.68(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.06(m,2H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝658.26。
化合物26：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(m,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.68(m,8H),1.95-1.86(m,4H),2.28(m,2H),2.95(m,1H),3.16(q,J＝7.5Hz,2H),3.30(m,1H),3.67(s,4H),3.81(s,8H),3.91(m,2H),4.22(s,1H),4.65(s,1H),5.28(d,J＝3.6Hz,2H),5.31(d,J＝15.3Hz,1H),5.76(d,J＝16.5Hz,1H),6.81(s,2H),7.15-7.10(m,5H),7.38-7.20(m,6H),7.61-7.56(m,8H),7.69-7.64(m,2H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,2H),8.29(d,J＝9.3Hz,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝658.28。
化合物27：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.77-1.60(m,2H),1.93-1.84(m,4H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.27(m,1H),3.61(m,1H),3.66(s,4H),3.81(s,8H),4.01-3.94(m,2H),4.61(s,1H),4.90(s,1H),5.28(s,2H),5.31(d,J＝15.3Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.85(s,1H),7.14-7.10(m,5H),7.69-7.55(m,16H),7.96(s,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,2H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝634.76。
化合物28：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.49(dd,J＝4.5,0.9Hz,4H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.63-7.50(m,10H),7.13-7.09(m,4H),7.06(s,1H),6.85(s,2H),5.85(t,J＝6.0Hz,1H),5.72(d,J＝16.2Hz,1H),5.28(d,J＝16.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.01(t,J＝5.4Hz,2H),3.80(s,8H),3.65(s,4H),3.40(q,J＝6.0Hz,2H),3.07(q,J＝7.5Hz,2H),1.95-1.82(m,6H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝504。
化合物29：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.48(d,J＝4.8Hz,4H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.85-7.55(m,12H),7.12-7.08(m,5H),6.79(s,2H),5.71(dd,J＝16.5,7.2Hz,1H),5.29(d,J＝16.5Hz,1H),5.21(d,J＝7.8Hz,2H),3.92(m,1H),3.78-3.74(m,11H),3.63-3.59(m,5H),3.36-3.34(m,2H),3.11-3.08(m,2H),2.40-1.72(m,10H),1.37-1.32(m,3H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝552.
化合物31：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.49(d,J＝4.4Hz,4H),8.23(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.88-7.56(m,15H),7.45-7.41(m,4H),7.35(t,J＝6.4Hz,1H),7.11-7.08(m,5H),6.84(s,1H),6.79(s,1H),5.73(d,J＝16.0Hz,1H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.79(s,1H),4.68(s,1H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),3.80-3.77(m,8H),3.64-3.61(m,4H),3.58-3.54(m,2H),3.12-3.10(m,2H),1.89-1.88(m,6H),1.38-1.33(m,3H),1.04-1.01(m,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝586.77。
化合物32：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.48(d,J＝4.8Hz,4H),8.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.62-7.54(m,10H),7.11(t,J＝6.0Hz,4H),7.05(s,1H),6.82(s,2H),6.13-6.09(m,1H),5.69(d,J＝16.4Hz,1H),5.26(d,J＝16.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(d,J＝12.0Hz,1H),3.96(t,J＝5.6Hz,2H),3.78(s,8H),3.63(s,4H),3.34(q,J＝6.4Hz,2H),3.13-3.04(m,3H),2.87(t,J＝11.2Hz,1H),2.33-2.28(m,1H),1.93-1.79(m,8H),1.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.37(t,J＝7.6Hz,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝559.26。
化合物33：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.47(d,J＝4.8Hz,4H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.64-7.49(m,10H),7.47-7.41(m,1H),7.10(t,J＝6.0Hz,4H),7.04(s,1H),6.78(s,2H),5.69(d,J＝16.5Hz,1H),5.27(d,J＝16.5Hz,1H),5.22(s,2H),3.91(m,2H),3.82(m,2H),3.76(s,8H),3.72-3.68(m,4H),3.61(s,6H),3.31-3.27(m,2H),3.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.44(m,2H),2.35-2.33(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.66(m,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.12-1.09(m,6H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝615.80。
化合物34：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.38(d,J＝4.0Hz,4H),7.74-7.71(m,4H),7.62-7.58(m,7H),7.35(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.24-7.21(m,4H),6.89(s,1H),6.58(s,2H),5.35(m,1H),4.97(m,1H),4.73(s,2H),4.25-4.24(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.91(s,3H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,8H),3.61(m,1H),3.49(s,4H),3.20-3.17(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.94(d,J＝18.4Hz,1H),2.80(d,J＝18.4Hz,1H),2.49-2.30(m,6H),2.10-1.93(m,2H),1.71-1.53(m,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝605。
化合物35：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.49(d,J＝4Hz,4H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.68-7.41(m,11H),7.15-7.06(m,6H),5.52(dd,J＝175.6,16.4Hz,2H),5.22(s,2H),4.14(s,2H),3.96(s,4H),3.83-3.73(m,8H),3.48(s,2H),3.09-3.07(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.019(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝510。
化合物36:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.68(s,1H),8.49(d,J＝4.4Hz,4H),8.24(t,J＝8Hz,2H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝2Hz,1H),7.67(s,1H),7.58-7.43(m,10H),7.11-7.04(m,6H),5.54(dd,J＝178.6,16Hz,2H),5.27(s,2H),3.83-3.76(m,11H),3.49(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),1.95-1.84(m,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝542。
化合物37:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.50-8.48(m,4H),8.31-8.24(m,3H),7.97(s,1H),7.70-7.52(m,12H),7.16-7.10(m,6H),7.06(s,1H),7.04(s,1H),6.78(s,2H),6.05(s,1H),5.76(d,J＝16.5Hz,1H),5.34-5.28(m,3H),4.74(s,2H),4.04(m,2H),3.77(s,8H),3.59(s,4H),3.55(m,2H),3.17(q,J＝7.5Hz,2H),2.54(q,J＝7.5Hz,4H),1.97-1.84(m,6H),1.41(t,J＝7.8Hz,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱：(EM+2H+)/2＝636。
化合物38:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.04(t,J＝7.5Hz,3H),1.32-1.25(m,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H),1.63(m,6H),1.93-1.85(m,6H),2.22-2.17(m,2H),2.90(m,1H),3.20-3.15(m,3H),3.88-3.67(m,26H),4.09(s,1H),4.54(s,1H),5.28(d,J＝10.5Hz,2H),5.31(d,J＝12.0Hz,1H),5.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.77(s,2H),6.97(m,1H),7.26-7.11(m,10H),7.72-7.55(m,12H),7.99-7.96(m,3H),8.29-8.26(m,3H),8.49(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝798。
化合物39:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.03(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(m,1H),1.39(t,J＝7.6Hz,3H),1.65-1.96(m,11H),2.01(m,2H),2.24(m,2H),3.13-3.19(m,3H),3.44-3.54(m,5H),3.59-3.64(m,12H),3.77(s,8H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),4.30(s,1H),4.67(s,1H),5.27(d,J＝12.4Hz,2H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.74(d,J＝16.0Hz,1H),6.80(s,2H),7.05(s,1H),7.09-7.12(m,5H),7.20-7.30(m,5H),7.54-7.62(m,8H),7.65-7.68(m,2H),7.76(m,4H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝6.8Hz,2H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝798。
化合物40:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.29(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.66-1.97(m,9H),2.17-2.26(m,3H),2.75(m,1H),3.12-3.20(m,3H),3.39(m,1H),3.74-3.86(m,12H),4.10(s,1H),4.72(s,1H),5.27-5.34(m,3H),5.75(d,J＝16.5Hz,1H),6.99(s,2H),7.12-7.14(m,4H),7.20-7.31(m,6H),7.44-7.46(m,4H),7.55-7.60(m,4H),7.64-7.67(m,3H),7.93(s,1H),8.10-8.18(m,2H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.51(m,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝645。
化合物41:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.12(s,3H),1.21(s,3H),1.68(s,3H),1.91(s,3H),1.63-2.33(m,4H),2.26(s,3H),2.41(s,3H),2.38-2.58(m,8H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.18-3.27(m,2H),3.64(s,4H),3.78(s,8H),3.94(t,J＝6.0Hz,2H),4.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.88-5.93(m,2H),6.20(t,J＝9.2Hz,1H),6.29(s,1H),6.81(s,2H),7.06(s,1H),7.06-7.12(m,4H),7.27-7.63(m,24H),7.79(d,J＝5.6Hz,2H),8.13(d,J＝5.6Hz,2H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝762。
化合物42:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(m,8H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H),1.88(m,2H),2.01(s,5H),2.10-2.41(m,8H),2.85(s,1H),2.92(s,1H),3.15(m,3H),3.44(s,2H),3.50-3.71(m,13H),3.76(s,8H),3.86(s,2H),4.10(dd,J＝7.2Hz,4H),4.32(s,2H),4.53(s,1H),5.24(s,2H),5.30(d,J＝16Hz,1H),5.73(d,J＝16Hz,1H),6.75(s,3H),6.95(br,2H),7.1-7.25(m,13H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.64(m,8H),7.64-7.72(m,3H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,2H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝901.6。
化合物43:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.12(s,3H),1.20(s,3H),1.67(s,3H),1.93(s,3H),2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.21-2.76(m,8H),2.97(d,J＝6.8Hz,1H),3.36-3.41(m,1H),3.54-3.62(m,1H),3.71(t,J＝4.4Hz,4H),3.78(s,4H),3.84(s,8H),4.16-4.20(m,3H),4.41-4.57(m,3H),4.70(s,1H),4.94(d,J＝9.2Hz,1H),5.66(dd,J＝6.8,3.6Hz,1H),5.86-5.90(m,1H),6.17(q,J＝9.2Hz,1H),6.31(d,J＝4.4Hz,1H),6.95(s,1H),7.00(s,1H),7.03-7.09(m,4H),7.19-7.63(m,34H),7.80(dd,J＝17.6,7.2Hz,2H),8.12(m,2H),8.47(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝831。
化合物44:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H),1.85-1.96(m,6H),3.14-3.54(m,2H),3.52-3.57(m,2H),3.65(s,4H),3.80(s,8H),4.057-4.10(m,2H),5.27(s,2H),5.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.73(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(s,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-7.12(m,6H),7.28-7.66(m,18H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝661.4。
化合物45:1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝1.11(s,3H),1.18(s,3H),1.66(s,3H),1.89(s,3H),2.18(s,3H),2.27(s,3H),2.02-2.57(m,7H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(q,J＝4.8Hz,2H),3.40(t,J＝5.1Hz,2H),3.54-3.63(m,10H),3.70(t,J＝4.5Hz,4H),3.77(s,4H),3.81(s,8H),4.18(d,J＝8.8Hz,1H),4.28(d,J＝8.8Hz,1H),4.39-4.47(m,3H),4.94(d,J＝9.0Hz,1H),5.43(d,J＝3.6Hz,1H),5.66(d,J＝6.6Hz,1H),5.90(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),6.16(t,J＝9.0Hz,1H),6.28(s,1H),7.06-7.09(m,8H),7.22-7.61(m,33H),7.79(dd,J＝7.5Hz,2H),8.11(dd,J＝7.5Hz,2H),8.46(d,J＝4.5Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝978。
化合物46:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.12(s,3H),1.19(s,3H),1.68(s,3H),1.87-1.88(m,1H),1.90(s,3H),2.07-2.13(m,1H),2.20(s,3H),2.28-2.35(m,1H),2.42(s,3H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.66-2.67(m,1H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),3.25-3.31(m,2H),3.79-3.96(m,18H),4.11(s,2H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.22-4.28(m,2H),4.31(d,J＝8Hz,1H),4.40-4.45(m,1H),4.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(d,J＝3.6Hz,1H),5.68(d,J＝6.8Hz,1H),5.94(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),6.22(t,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.08-7.13(m,4H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.66(m,21H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),8.14(d,J＝7.2Hz,2H),8.41(d,J＝4.8Hz,2H),8.49(d,J＝4.8Hz,2H)。质谱：(EM+2H+)/2＝857.8。
化合物47:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(s,9H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H),1.86-1.97(m,4H),2.03-2.08(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.36-3.40(m,2H),3.85(s,4H),3.95(s,6H),4.26(s,2H),5.30-5.34(m,3H),5.78(d,1.04,J＝3.6Hz,3H),7.09-7.13(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.5(d,J＝8Hz,2H),7.60-7.76(m,9H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),8.0(d,J＝2.4Hz,1H),8.28-8.32(m,4H),8.48(d J＝7.6Hz,2H),8.55(d,J＝6.8Hz,2H)。质谱：(EM+2H+)/2＝626.8。
化合物48:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.88(m,6H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.90(m,2H),2.23(br,5H),2.93(br,2H),3.13(m,3H),3.25(s,2H),3.41-3.78(m,21H),3.91(m,2H),4.11(s,2H),4.33(s,2H),4.56(s,2H),5.25(s,2H),5.32(d,J＝18.4Hz,1H),5.76(d,J＝16.4Hz,1H),6.74(s,2H),6.98(s,2H),7.04-7.51(m,30H),7.69(m,4H),7.95(s,2H),8.17(d,J＝6Hz,2H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物49:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(m,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.69(m,11H),1.83-2.02(m,4H),2.27(m,2H),2.84(m,1H),3.00(d,J＝5.7Hz,2H),3.14-3.21(m,3H),3.64(s,3H),3.76(s,4H),3.84(s,8H),4.15(s,1H),4.57(s,1H),4.74-4.80(m,1H),5.29(d,J＝4.8Hz,2H),5.32(d,J＝14.7Hz,1H),5.76(d,J＝16.5Hz,1H),6.95(s,2H),7.10-7.14(m,4H),7.18-7.33(m,6H),7.43-7.46(m,4H),7.57-7.62(m,4H),7.67-7.70(m,2H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝730。
化合物50:1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝0.88(m,2H),1.13(s,3H),1.21(s,3H),1.22-1.30(m,4H),1.68(s,3H),1.69-1.91(m,6H),1.91(s,3H),2.05-2.32(m,2H),2.21(s,3H),2.42(s,3H),2.55-2.97(m,6H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.14-3.54(m,8H),3.64(s,4H),3.67(s,8H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H),4.10-4.12(m,2H),4.09(d,J＝4.4Hz,1H),4.19(d,J＝4.4Hz,1H),4.29-4.45(m,3H),4.95-4.97(m,2H),5.45(d,J＝4.0Hz,1H),5.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.92(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),6.19(t,J＝9.2Hz,1H),6.29(s,1H),6.43-6.45(m,1H),6.82(s,2H),6.82-7.14(m,5H),7.27-7.63(m,26H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),8.13(d,J＝7.2Hz,2H),8.50(d,J＝4.8Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝937。
化合物51:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.05(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.40(m,12H),1.83-1.91(m,6H),3.16-3.23(m,2H),3.47-4.05(m,28H),4.55(s,2H),4.77(s,2H),5.28-5.34(m,3H),5.76(d,J＝16.2Hz,1H),6.86(s,2H),7.01-7.13(m,5H),7.60-7.66(m,16H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.48(d,J＝4.2Hz,4H)。质谱：(EM+2H+)/2＝760.4。
上述每一化合物的Zn-DPA共轭体，表示为Zn-DPA-(化合物编号)，是由下述流程制备而成。详细说明，化合物1-51各自与2莫耳当量的硝酸锌混合于一溶液中(该溶液含二氯甲烷及甲醇(1:1)的混合溶剂)，于室温下搅拌1小时。于真空下移除溶剂，得到对应的Zn-DPA共轭体。
下方列出的多个Zn-DPA共轭体的分析数据作为代表性实施例：
Zn-DPA-(8):1H NMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.86(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.7Hz,3H),1.66(p,J＝7.7Hz,2H),1.79-1.89(m,4H),3.16(q,J＝7.7Hz,2H),3.20(q,J＝7.7Hz,2H),3.75(d,J＝16.1Hz,4H),3.84(s,4H),4.11(br,2H),4.33(d,J＝16.1Hz,4H),5.31(s,2H),5.41(s,2H),6.48(br,1H),6.51(s,1H),6.86(s,1H),6.99(s,2H),7.02(s,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,4H),7.60(t,J＝7.0Hz,4H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.1,2.1Hz,2H),8.05(t,J＝7.7Hz,4H),8.14(s,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,3H),8.95(s,1H)。质谱：(EM+Zn+2H+)/2＝595,(EM+2Zn+2H+)/2＝627。
Zn-DPA-(11):1H NMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.86(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.7Hz,3H),1.79-1.88(m,6H),3.16(q,J＝7.7Hz,2H),3.48(s,2H),3.73(d,J＝16.1Hz,4H),3.81(br,4H),4.10(br,1H),4.32(d,J＝16.1Hz,4H),4.73(s,2H),5.32(s,2H),5.41(s,2H),6.52(s,1H),6.86(s,1H),6.98(s,2H),7.29–7.31(m,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,4H),7.58–7.62(m,6H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.76(t,J＝7.7Hz,2H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(t,J＝7.7Hz,4H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,4H),8.84(br,1H)。质谱：(EM+Zn+2H+)/2＝678,(EM+2Zn+2H+)/2＝710。
Zn-DPA-(17):1H NMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.85(t,J＝7.0Hz,3H),1.25(t,J＝7.7Hz,3H),1.74-1.88(m,6H),3.15(q,J＝7.7Hz,3H),3.53(s,1H),3.69–3.83(m,8H),3.94(br,1H),4.16(br,1H),4.30–4.38(m,4H),4.73(s,1H),4.88(s,1H),5.30(s,2H),5.40(s,2H),6.51(s,1H),6.54–6.88(m,2H),6.93(s,1H),7.02(s,1H),7.30–7.64(m,17H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.75(d,J＝9.1Hz,1H),8.05(t,J＝7.7Hz,4H),8.15(s,1H),8.18–8.21(m,3H),8.64(d,J＝5.6Hz,4H)。质谱：(EM+Zn+2H+)/2＝670,(EM+2Zn+2H+)/2＝702。
Zn-DPA-(31):1H NMR(700MHz,DMSO-d6):δ＝0.85(t,J＝7.0Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,2H),1.24(t,J＝7.7Hz,1H),1.82-1.84(m,6H),3.07–3.15(m,2H),3.50(br,1H),3.60(br,1H),3.71(t,J＝17.5Hz,4H),3.81(s,4H),4.12–4.14(m,2H),4.31(t,J＝14.7Hz,4H),4.65(s,1H),4.82(s,1H),5.29(s,2H),5.41(s,2H),6.51(s,1H),6.86(s,1H),6.99(s,2H),7.26–7.72(m,20H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(t,J＝7.7Hz,3H),8.13(t,J＝7.7Hz,1H),8.63(d,J＝4.9Hz,4H)。质谱：(EM+Zn+2H+)/2＝618,(EM+2Zn+2H+)/2＝650。
[Zn-DPA共轭体的血浆稳定性]
分别从对应化合物8、12、25、26及42制备而来的Zn-DPA共轭体，即Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)，加入小鼠血浆中于37℃下培养至24小时，用以测验这些共轭体的稳定性。
利用高性能液相层析系统分析样品，判定待测共轭体于四个时间点(即0、3、6及24小时)下的浓度。计算培养于血浆后3、6及24小时待测共轭体的剩余百分比。结果如下表1所示。百分比越高表示稳定性越佳，在五个待测共轭体中，由化合物26及42分别制备出的Zn-DPA-(26)及Zn-DPA-(42)稳定性最好。经过24小时培养后，发现这些共轭体的95％以上仍维持于血浆中。
表1：Zn-DPA共轭体Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)的稳定性(剩余量百分比)
Zn共轭体 时间＝0 时间＝3hr 时间＝6hr 时间＝24hr
Zn-DPA-(8) 100 90 82 -
Zn-DPA-(12) 100 84 76 -
Zn-DPA-(25) 100 90 85 -
Zn-DPA-(26) 100 99 97 95
Zn-DPA-(42) 100 99 98 97
[对癌细胞生长的抑制能力]
细胞培养
SCM-1、MiaPaca2及Colo205细胞生长于RPMI 1640(Roswell Park MemorialInstitute)培养液(RPMI；Gibco)，培养液中添加10％小牛血清(FBS；Gibco)。Detroit551细胞生长于Dulbecco's modified Eagle's培养液(DMEM)，培养液中添加10％FBS、50U/mL青霉素和链霉素、及1％非必需氨基酸(NEAA；Gibco)。
Zn-DPA共轭体，即由对应化合物8、12、25、26及42分别制备的Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)，用来抑制人类癌细胞(SCM-1,Colo205,MiaPaca2)及人类胚胎皮肤纤维细胞Detroit551生长，步骤如下。
细胞存活率试验
利用MTS试验(Promega,Madison,WI,USA)检测细胞存活率。详细说明：细胞生长在平底96孔盘中(2500～3000细胞/孔)培养24小时，添加培养液时一并添加预定浓度的待测化合物。细胞再培养72小时，培养结束时，移除培养液并以100μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2H-四唑鎓/吩嗪硫酸甲酯混合物稀释。接着，细胞再于37℃、5％CO2湿度培养箱中培养1.5小时，使活细胞将四唑鎓盐转成甲臜，此转换是利用BioTekPowerWave-X吸收值微孔盘测量仪侦测于490nm下的吸收率而判定。
将得到的数据使用载剂二甲基亚砜(DMSO)处理的对照组(100％存活率)以及背景值控制组(0％存活率)进行标准化，以确认生长抑制率。IC50值是定义为：相较于载剂处理的对照组，引发细胞存活率下降50％所需的化合物浓度，这些数值是利用GraphPad Prismversion 4软件(San Diego,CA,USA)计算。
下表2显示五个Zn-DPA共轭体的IC50值，即Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)；表中同时显示作比较用的两种抗癌化合物的IC50值，即SN-38及CPT-11，参照下方的两化合物的结构。请注意Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、及Zn-DPA-(42)、以及CPT-11为抗癌化合物SN-38的前驱药物，Zn-DPA-(26)、Zn-DPA-(42)、及CPT-11分别含约24％、18％、及58％的SN-38。
Figure BDA0001155741800000491
表2：Zn-DPA共轭体Zn-DPA-(8)、Zn-DPA-(12)、Zn-DPA-(25)、Zn-DPA-(26)、Zn-DPA-(42)及两种抗癌化合物SN-38及CPT-11的对抗人类癌细胞(SCM-1、MiaPaca2及Colo205)及人类胚胎皮肤纤维细胞Detroit551的IC50值。
共轭体或化合物 Colo205 SCM-1 MiaPaca2 Detroit 551
Zn-DPA-(8) 0.42 0.64 - 9.3
Zn-DPA-(12) 0.12 0.94 - 2.9
Zn-DPA-(25) 0.58 1 - 7.2
Zn-DPA-(26) 1.1 2.6 0.12 >10
Zn-DPA-(42) 3.7 - 0.55 >10
SN-38 0.14 0.64 0.02 4
CPT-11 >10 >10 3.6 >10
*单位为μM
[活体抗肿瘤试验]
两种Zn-DPA共轭体Zn-DPA-(26)及Zn-DPA-(42)是用于活体抗肿瘤试验，对抗生长于裸鼠上的Colo205或MiaPaca2肿瘤，步骤如下。
详细说明：Colo205或MiaPaca2细胞培养并维持于含RPMI-1640培养液的烧瓶中，培养液中添加10％FBS。收取1×106个细胞并皮下注射接种制公的裸鼠成鼠的左侧腹部，将平均肿瘤大小约为200mm3的待肿瘤小鼠分成一组。使用数字光标尺测量肿瘤尺寸，并利用公式：体积＝(长度×宽度^2)/2计算肿瘤体积(单位：mm3)。
小鼠饲养于配置有空气过滤器和无菌垫料的灭菌笼里，位于国家卫生研究院的实验动物中心，在研究过程中，所有小鼠生活在12小时光照/12小时黑夜的循环下，并供应灭菌水和饲料(自由进食)。
在此试验中，使用one-way ANOVA analysis和Newman-Keuls多重比较法进行分析，Zn-DPA-(26)和Zn-DPA-(42)的多种剂量，即40mg/kg、20mg/kg、及10mg/kg，相较于载剂控制组皆具有显著差异(p<0.05)。Zn-DPA-(26)和Zn-DPA-(42)皆溶于10％DMSO/20％蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)/70％左旋糖的混合液中，采用静脉注射方式给药，剂量为20mg/kg或10mg/kg，一天一次，连续五天；或剂量为40mg/kg，一周两次，连续两周。CPT-11(40mg/kg)采用静脉注射方式给药，一周两次，连续两周；以及SN-38(10mg/kg)溶于10％DMSO/20％蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)/10％Na2CO3/60％dextrose左旋糖的混合液中，采用静脉注射方式给药，一天一次，连续五天，共两周。
相较于CPT-11中含有58％的SN-38，虽然包含在Zn-DPA-(26)和Zn-DPA-(42)中的SN-38含量分别仅有24％和18％，在Colo205肿瘤异种移植小鼠模式试验中，这两种Zn-DPA共轭体比SN-38和CPT-11治疗组别更显示出非预期的优异抗肿瘤活性。更具体说明，相较于SN-38(10mg/kg)及CPT-11(40mg/kg)时，Zn-DPA-(26)在10mg/kg及40mg/kg剂量时显示出非预期的优异抗肿瘤活性；并且，同样为非预期地，Zn-DPA-(42)的抗肿瘤活性显示出剂量依附(dose-dependent)现象，且在三种剂量中相较于SN-38(10mg/kg)及CPT-11(40mg/kg)皆显示出更高的抗肿瘤活性。
此外，在MiaPaca2肿瘤异种移植小鼠模式试验中，Zn-DPA-(42)显示出非预期的优异抗肿瘤活性且呈剂量依附(dose-dependent)现象，且在40mg/kg、20mg/kg、及10mg/kg剂量中相较于SN-38(10mg/kg)及CPT-11(40mg/kg)皆显示出更高的抗肿瘤活性。
[其他实施例]
本说明书中揭露的所有特征可用任何组合方式结合，本说明书中揭露的每一特征可由相同、等质、或相似目的的替代特征取代，因此，除非另有明确规定，揭露的每一个特征仅为等质或相似特征类型中的一范例。
透过上述说明，本发明中具有通常知识者可轻易了解本发明的必要特征，在不背离本发明的精神及范围下，本发明可以进行各种变化及修饰以应用至各种用途或条件。例如：其他结构相似于本发明化合物的化合物亦可检查其治疗与含磷脂质丝胺酸进出的细胞相关病症的效果，因此，其他实施例同样含括于本发明的专利申请范围中。

Claims (9)

1.一种化合物，如式(I)所示：
Figure FDA0002739018920000011
其中，
每一A1、A2、A3、A4、A5、及A6为亚甲基；
B1为
Figure FDA0002739018920000012
B2为亚苯基、
Figure FDA0002739018920000013
Figure FDA0002739018920000014
L1为NHC(O)、NHC(O)NH、
Figure FDA0002739018920000015
L2为C(O)；
每一W1、W2、W3、及W4为N，并且每一W5、W6、W7、及W8为CH；
X为氧；
Y为
Figure FDA0002739018920000021
以及
Z为
Figure FDA0002739018920000022
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为以下化合物中之一者：
Figure FDA0002739018920000023
Figure FDA0002739018920000031
3.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物为以下化合物中之一者：
Figure FDA0002739018920000032
Figure FDA0002739018920000041
4.一种药物组合物，包括：
一药学上可接受的载体；以及
一复合物，包含一金属离子和一如权利要求1所述的化合物，
其中，该金属离子为一具有二价以上电荷的阳离子。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中该金属离子为Zn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Fe2+、Cd2+或其组合。
6.一有效剂量的如权利要求1所述的化合物在制备一种用于治疗与含磷脂质丝胺酸进出的细胞相关病症的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中该化合物是由一式(I)化合物和一金属离子所形成的金属复合物。
8.如权利要求7所述的用途，其中该金属离子为Zn2+、Cu2+、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Fe2 +、Cd2+或其组合。
9.如权利要求6所述的用途，其中该病症为癌症。
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