HUT67689A - Alpha-phosphonosulphonate squalene synthetase inhibitors and method for preparing them - Google Patents

Alpha-phosphonosulphonate squalene synthetase inhibitors and method for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HUT67689A
HUT67689A HU9303059A HU9303059A HUT67689A HU T67689 A HUT67689 A HU T67689A HU 9303059 A HU9303059 A HU 9303059A HU 9303059 A HU9303059 A HU 9303059A HU T67689 A HUT67689 A HU T67689A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salts
esters
acid
phosphono
salt
Prior art date
Application number
HU9303059A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303059D0 (en
Inventor
Scott Adams Biller
David R Magnin
John K Dickson
R Michael Lawrence
Richard B Sulsky
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU9303059D0 publication Critical patent/HU9303059D0/hu
Publication of HUT67689A publication Critical patent/HUT67689A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65848—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which two nitrogen atoms belong to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/383—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4825—Acyclic unsaturated acids or derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1993. 10. 27.
Elsőbbsége: 1992. 10. 28. (967,904)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány tárgyát a szkvalén-szintetáz inhibitor hatású, (I) általános képletű, új a-foszfono-szulfonsav-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá a hatóanyagok alkalmazásával a koleszterin bioszintézisének és az ateroszklerózis kialakulásának vagy progreszsziójának gátlását eredményező eljárások képezik.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket — ahol
R2 helyén R3-o- vagy R5a- általános képletű csoport állhat, és
R1 egy legalább 7 szénatomot magában foglaló, lipofil csoport;
R3 , R4 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, fémion vagy más gyógyszerészetileg elfogadható kation, alkil-, aralkil-, aril- vagy cikloalkilcsoport, illetve úgynevezett prodrug észter-t képző csoport;
R3a hidrogénatom, illetve alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
Z hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkil- vagy alkenilcsoport s
önmagában ismert eljárásokkal, így szubsztituált metánszulfonátok foszfonilezésével, a-foszfono-szulfonsav-származékok alkilezésével vagy foszfonsavszármazékok szulfuralásával és a szulfurált vegyület szulfonsavvá történő oxidációjával, továbbá az így kapott termékek szokásos kémiai átalakításával - ilyen például a védőcsoportok eltávolítása a molekulából, a sóképzés, azt észtersítés és így tovább - állítják elő.
Különösen fontos eleme a találmánynak az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek királis foszfonsavdiamid-származékokon vagy gyűrűs acetálokon keresztül történő előállítása, mivel ezek köztitermékei is új, még le nem írt vegyületek.
• · cc 67689 0’ CO^F ‘ JV6 :{ U ^'7 α-Foszfonoszulfonát szkvalén-szintetáz inhibitorok és
E. R. Squibb & Sons, Inc.,
PRINCETON, New Jersey,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: MAGNIN Dávid
HAMILTON, New Jersey,
BILLER Scott
EWING, New Jersey,
DICKSON John
Jr., MOUNT HOLLY, New Jersey,
LAWRENCE R. Michael, YARDLEY, Pennsylvania,
SULSKY Richard B., FRANKLIN PARK, New Jersey,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1993. 10. 27.
Elsőbbsége: 1992. 10. 28. (967,904)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK • ·
- 2 A találmány tárgyát a koleszterin bioszintézisét a szervezetben újonnan képződő szkvalén termelésének csökkentése által gátló, új α-foszfono-szulfonsav-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, a hiperkoleszterinémia és az ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, továbbá a hatóanyagok alkalmazásával a koleszterin bioszintézisének és az ateroszklerózis kialakulásának vagy progressziójának gátlását eredményező eljárások képezik.
A szkvalén-szintetáz egy mikroszomális enzim, amely a farnezil-difoszfát (az angol elnevezésből származó rövidítéssel: FPP = farnesyl pyrophosphate) nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát redukált formájának (NADPH) jelenlétében végbemenő dimerizációját, vagyis magát a szkvalénszintézist katalizálja [Poulter C.D., Rilling H.C.. in Biosynthesis of Isoprenoid Compounds, 1. kötet, 8. fejezet, 413-441. oldal, John Wiley and Sons, 1981; valamint az ott hivatkozásként megadott irodalom] . Az enzim közreműködésével lejátszódó folyamatot tekintjük tulajdonképpen a szervezetben újonnan termelődő koleszterin bioszintézise során az első olyan lépésnek, amely más irányba már nem ágazik el, tehát ha ennek az enzimnek a működését szelektíven gátoljuk, az nem befolyásolja az izopentil-tRNS, az ubikinon és a dolichol képződéséhez vezető, létfontosságú metabolikus utakat.
A szkvalén-szintetázról, csakúgy mint a HMF-CoA-reduktázról kimutatták [Faust J. R., Goldstein J.L. és Brown M.S.: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 76, 5018-5022 (1979)], hogy működését a receptor által közvetített LDL-felvétel (LDL = a kis den • · ·· · «* • ··· ···· * · · ·· * »· a · zitású zsírfehérjék angol nevének: low density lipoprotein általánosan használt rövidítése) gátolja (down-regulátion), ami erősíteni látszik azt a feltevést, hogy — amint azt a HMG-CoA reduktázzal kapcsolatban már bizonyították — a szkvalén-szintetáz működésének gátlása viszont növeli az LDL-receptorok számát (up-regulation), és így a szkvalén-szintetáz inhibitorai végső soron a hiperkoleszterinémia, továbbá az ateroszklerózis kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A Merek tulajdonát képező, 3 657 282 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és hasonlóképpen, legalábbis egy részét illetően a 3 822 296 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (A) általános képletű antibiotikumokat tárja a nyilvánosság elé, amely általános képletben R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, amino- vagy szubsztituált amino-, hidroxi-, merkapto-, formil-, nitro-, ciano-, foszfono- vagy arzenocsoport, szénhidrogénekből származtatható alkilcsoporttól különböző csoport, például alkenil-, alkinil-, fenil- vagy naftilcsoport, szulfo- vagy karboxiesoport, illetve ezek észteresített formái, R2N-SO3- általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, szubsztituált szulfonilcsoport, valamint R-LRJCH- általános képletű csoport, ahol R^ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R3 pedig az R jelentéseként fentebb megadottak bármelyikét jelentheti; továbbá az R szimbólummal jelölt helyettesítők legalább egyike hidrogénatomtól különböző jelentésű; és előnyösen az R szimbólummal jelölt csoport 1-10 szénatomot fog (
lal magában.
A fenti antibiotikumok szintézisének kiindulási vegyületeti az (Al) általános képletű vegyületek, amelyekből epoxidálással, valamint az (A2) általános képletű vegyületek - a képletben R szulfocsoportot jelenthet, X és Y jelentése pedig hidroxicsoport, illetve azzal az epoxiddá történő ciklizálás szempontjából funkcionálisan egyenértékű csoport, például halogénatom, aril-oxi- vagy azidocsoport, továbbá R-CO2-, R-SO2-OR2S+-, R3N+-, R2PO2~ vagy R-SC^-NR1- általános képletű csoport, de X és Y egyike mindenképpen olyan jelentésű kell legyen, hogy abból az epoxigyűrű oxigénatomja származzék —, amelyekből, gyűrűzáródással kapjuk a kívánt terméket.
Az EP 89/0-344-890 számú európai szabadalmi leírásban (Smith Kline) a (B) általános képlettel leírható szerkezetű - a képletben Y vagy Z jelentése R-SO2~, RO-PO(R)-, R2-POvagy (RO)2-PO- általános képletű csoport, valamint az azokból származtatható amidoknak megfelelő csoport lehet α-antagonistákat hoztak nyilvánosságra.
A WO 88/00061 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (Amersham) a (C) általános képletű vegyületeknek a technécium-99 nukliddal képzett komplexeire vonatkozik. A (C) általános képletben R·'· és R^ jelentése hidrogénatom, szulfocsoport vagy szulfocsoporttal, valamint adott esetben egy vagy több heteroatommal szubsztituált alkilcsoport; R4 ugyancsak jelenthet szulfocsoportot, illetve hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoportot, valamint poláris csoporttal szubsztituált, rövid szenlancu alkilcsöpörtót; R jelentése a szulfocsoportot kivéve azonos lehet az R4 jelentéseként megadottakkal; és n értéke 0 vagy 1.
A 4 032 521 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Merek) a (Dl) és (D2) képletű vegyületeket a cefalosporin szintézis köztitermékeiként ismerteti.
A WO 90/07513 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Gas Research Institute) galvánelemek elektrolitjaiként írják le az (E) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R egy vagy több fluoratomot magában foglaló szerves csoportot jelent; R^ jelentése hidrogén- vagy alkálifématom, illetve cink- vagy kadmiumatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; r értéke 2 vagy 3; továbbá x és y értéke 1, 2 vagy 3.
A Ciba Geigy AG tulajdonát képező, 4 254 215 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fényképészeti előhívóoldatok egyik komponenseként adja meg az (F) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1-4; D jelentése adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen kevesebb, mint 40 szénatomot magában foglaló, alifás csoport, ahol a szénláncba oxigénatom, szulfonil- vagy iminocsoport, illetve -RN- általános képletű csoport ékelődhet; és W jelentése hidroxicsoport, illetve (RO)2PO-, RO-SO2-, R-SO2-, ro-so2-ny-, r2n-so2-, ro-so2-s-, ro-co-, r3n+-, r2n- vagy R2N-CO- általános képletű csoport.
A DE 89/3739691-A számú (Derwent 89-1735507/24), nyilvánosságra hozott, a Hoechst által benyújtott német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben a (G) általános kép letű vegyületeket — a képletben Y jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; X jelentése oxigén- vagy kénatom; Z jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; R^· és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, illetve 2-6 szénatomos alkenil-, alkinil-, alkenil-oxi- vagy alkinil-oxi-csoport; és R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fizológiásan elfogadható kation — gyomirtó szerként, valamint a növények növekedését szabályozó hatóanyagként írják le. Ugyanitt ismertetik a (Hl) és (H2) általános képletű, szintén még korábban le nem írt vegyületeket, amelyek köztitermékként hasznosíthatók a (G) általános képletű hatóanyagok előállításánál .
D.J. Burton elektrolitként és kelátképző reagensként írja le közleményében [J. Am. Chem. Soc. 111, 1773-1776 (1989)1 a (Jl) és (J2) képletű foszfonovegyületeket, és ugyanilyen tulajdonságokat tulajdonítanak D. Su, W. Cen, R.L. Kirchmeier és J.M. Shreeve [Can. J. Chem. 67, 1795-1799 (1989)] a (KI) , (K2) , (K3) , (K4) , (K5) és (K6) képletű vegyületeknek.
Az (Ll) képletű vegyűletet G.K. Farrington, A. Kumar és F.C. Wedler [J. Med. Chem. 28, 1668-1673 (1985)1 állították elő, és megállapították, hogy az aszparaginsav-transzkarbamiláz inhibitora. Az (L2) képletű vegyület a szintézis köztiterméke .
Az (M) képletű vegyűletet, amely szintén szintézisek köztitermékeként hasznosítható, B. Musicki és T.S. Widlanski írták le [Tetrahedron Lett. 32, 1267-1270 (1991)1.
Az (N) általános képletű vegyületekről, amelyek képleté- Ί ben X jelentése etilcsoport (Nla), izopropilcsoport (Nlb), lítiumatom (N2a) vagy (tetrabutil-ammónium)-ion (N2b), J.C. Carretero, M. Demillequand és L. Ghosez jelentettk meg közleményt [Tetrahedron 43, 5125-5134 (1987)]. Ezeket a vegyületeket vinil-foszfonátok Horner-Emmons-reakción keresztül történő szintézisénél használják.
L. Callahan, K. Ng, D.H. Geller, K. Agarwal és N.B. Schwartz (Analxtical Biochemistry 177, 67-71 (1989)] az (0) képletű vegyületet az adenozin-difoszfát (ADP) analógjaként írták le.
A találmány szerinti α-foszfono-szulfonsav-származékokat, amelyek a koleszterin bioszintézisét gátló hatásuknál fogva a vér koleszterinszintjét csökkentő, valamint ateroszklerózis ellen hatékony gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, az (I) általános képlettel jellemezhetjük, amely képletben R2 helyén a később tárgyalandó alcsoportokba sorolásnak megfelelően R5-0- vagy R5a- általános képletű csoport állhat .
Az (I) általános képletben, illetve a szubsztituenseket leíró általános képletekben
R2 és R2 azonos vagy különböző jelentésű lehet, és jelenthet hidrogénatomot, alkil-, aralkil-, aril- vagy cikloalkilcsoportot, fémiont vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható kationt, amelyek körét később pontosabban megadjuk, valamint egy úgynevezett prodrug észter-t képző csoportot ;
R2a jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aralkil- vagy arilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoport, fémion vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható kation, amelyek körét később pontosabban megadjuk, illetve egy úgynevezett prodrug észter-t képző csoport ;
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve rövid szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport; és
R1 jelentése egy legalább 7 szénatomos lipofil csoport, így 7-25 szénatomos alkilcsoport; 7-25 szénatomos 1-6 kettős kötést magában foglaló alkenilcsoport vagy 1-6 hármas kötést magában foglaló alkinilcsoport, illetve vegyesen, 1-5 kettős kötést és 1-5 hármas kötést magában foglaló telítetlen szénhidrogénekből származtatható csoport, amely csoportok mindegyike egyaránt lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan; cikloalkilcsoport, heteroatomot magában foglaló cikloalkilcsoport, a továbbiakban heterocikloalkilcsoport, amely kapcsolódhat valamely szénatomjával vagy valamely gyűrűtag heteroatomjával; aril-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil-alkil- vagy heterocikloalkil-alkil-csoport; vagy egy (a) általános képletű csoport, amely általános képletben Ar jelentése valamilyen aromás csoport, így fenil- vagy naftilcsoport, illetve 5vagy 6-tagú heteroaromás csoport, és a központi gyűrűhöz kapcsolódó további 1-3 aromás vagy nemaromás, allilciklusos, illetve heterociklusos gyűrű kondenzált gyűrűrendszert képezhet; a általános képletű szénhidrogénlánc 1-15, előnyösen 2-12 szénatomból áll, és 0, 1, 2 • · * ’***»·’* ».**« • · ···« ·* • ♦ · 4 4 ♦ * .
·*·· · · t 4 · 4 4 vagy 3 kettős kötést és/vagy 0, 1, 2 vagy 3 hármas kötést foglal magában, és/vagy 0, 1, 2 vagy 3 szubsztituenst visel az szimbólum jelentéseként megadottak közül, továbbá a láncba oxigénatom vagy iminocsöpört ékelődhet; és R6, R7, R8 és R8a azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-40, előnyösen 3-25 szénatomos alkilcsoport, 1-40, előnyösen 3-25 szénatomos alkoxicsoport, 2-40, előnyösen 3-25 szénatomos alkenilcsoport, 2-40, előnyösen 3-25 szénatomos alkinilcsoport, 2-40, előnyösen 3-25 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 2-40, előnyösen 3-25 szénatomos alkinil-oxi-csoport, heterocikloalkil-, heterocikloalkil-alkil-, heteroaril-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, aril-oxi-, aril-amino-, hidroxi-, nitro-, amino-, mono- vagy diszubsztituált, így alkil-, alkenilvagy arilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-, merkapto-, alkil-tio-, aril-tio-, alkil-szulfinil-, aril-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-szulfonil-, karboxi-, ciano-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, (aril-karbonil)-oxi-, (aril-karbonil)-amino- vagy (alkil-karbonil)-amino-csoport, ahol az aril- összetétel vagy az ar- szócska minden esetben az Ar szimbólum meghatározásánál megadottakat jelentheti; illetve az Ar szimbólumnak megfelelő csoportok bármelyike; ahol is, előnyösen, az Ar-(CH2)p- általános képletű csoportban a szénato«· ·» ·
-lomok száma meghaladja a tizet.
A találmány szerinti vegyületek körébe beleértjük azonfelül az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit is, így az alkálifémsókat, például a lítium-, nátrium- és káliumsókat, az alkáliföldfémekkel képzett sókat, azaz a kalcium- és magnéziumsókat, valamint a cink- és alumíniumsókat, továbbá az FDA által jóváhagyott kationokkal képzett sókat, például az ammóniumsókat, a kolinsókat, a bisz(2-hidroxi-etil)-amin-sókat vagy etilén-diamin-sókat, és a természetben előforduló aminosavakkal, például az argininnel, lizinnel, alaninnal vagy hasonlókkal képzett sókat.
A -(CH2)p- általános képletű szénhidrogénlánc szubsztituensei — 1, 2, 3 vagy több szubsztituenst értve alatta alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil-, vagy hidroxicsoport és/vagy halogénatom, továbbá az R6 szimbólum jelentéseként felsorolt csoportok lehetnek.
Amint már említettük, a találmány szerinti vegyületeket két alcsoportba sorolhatjuk, amely besorolásnak megfelelően különbséget teszünk az (la) és (Ib) általános képlettel leírható vegyületek között.
Az előzőekben prodrug észter-t képző csoportnak nevezett csoport alatt itt a leírásban azokat a csoportokat értjük, amelyek a szakirodalomból jól ismert módon mind a foszforsavakkal, mind a karbonsavakkal úgynevezett prodrug-nak tekinthető, azaz fiziológiás körülmények között elhidrolizálható észtereket képeznek. Ilyen csoportok többek között az 1-(alkanoil-oxi)-alkil-csoportok, így a (b) vagy (c) általános képletű csoportok, ahol R1®, R·1·^ és R2^ hidrogénatomot, valamint alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelenthet, azzal a mnegszorítással azonban, hogy R^-θ-Ο- csak hidroxicsoporttól különböző jelentésű lehet; továbbá az acetoxi-metil-, az 1-acetoxi-3-metil-propil-, a (pivaloil-oxi)-metil-, amelyet különösen előnyösnek tartunk, és a [(etoxi-karbonil)-oxi]-metil-csoport.
További példaként említhetjük a prodrug észter-t képző csoportokra a ftalidil-oxi-, a (4-oxo-tetrahidrofurán-2-il)-oxi- és a (2,4-dihidro-4-oxo-furán-2-il)-oxi-csoportokat, valamint a (d), (e) és (f) általános képletű csoportokat, amelyek képletében R1® hidrogénatomot, alkilcsoportot, így metil- vagy terc-butil-csoportot, aralkilcsoportot, például benzilcsoportot, vagy árucsoportot, például fenilcsoportot; R2-'- hidrogén- vagy halogénatomot, illetve alkoxicsoportot; és R22 alkil-, aril-, aralkil- vagy alkoxicsoportot jelenthet, és n értéke 0, 1 vagy 2 lehet; azonfelül ide soroljuk azokat a származékokat is, ahol R2 és R5 együttesen a foszforatommal, amelyhez oxigénatomon keresztül kapcsolódnak, a (g) vagy (h) általános képletű csoportokat — a képletben d értéke 0-3 — képezik.
Eltérő utalás hiányában a rövid szénláncú alkilcsoport, illetve egyszerűen csak alkilcsoport meghatározást úgy értelmezzük, hogy az — akár önálló, akár más csoportok részeként előforduló csoportról van szó — 1-40, előnyösen 1-20 szénatomos, illetve még előnyösebben, a főláncot tekintve 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből szármáz• ♦ ♦ · « · ·
- 12 tatható csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoportot és hasonlókat - beleértve a különböző elágazó láncú izomereket is — jelent, illetve jelentheti mindezen csoportok szubsztituált változatait, ahol a szubsztituensek — például fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom, illetve trifluor-metil-, alkoxi-, aril-, aralkil-, alkenil-, cikloalkil-, amino-, hidroxi-, N-alkil-karbamoil-, alklanoil-amino-, (aril-karbonil)-amino-, nitro-, ciano-, merkapto- és/vagy alkil-tio-csoport, valamint az r6 szimbólum jelentéseként megadott bármely más csoport — száma 1-4 lehet.
Ha az adott helyen más utalás nem szerepel, akkor cikloalkilcsoport alatt itt a leírásban, akár önálló csoportként, akár más csoportok részeként találkozunk vele, 3-12, előnyösen 3-8 szénatomos, telített gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportot, így ciklopropil-, ciklobutil- ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklodecil- vagy ciklododecilcsoportot, illetve részlegesen telítetlen, például ciklohexenilcsoportot értünk, amely csoportok szubsztituáltak is lehetnek — a szubsztituensek száma 1-4 - például halogénatommal, illetve alkil-, alkoxi-, hidroxi-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, Ν-alkil-karbamoil-, alkanoil-amino-, (aril-karbonil) -amino- , amino-, nitro-, ciano-, merkapto- és/vagy alkil-tio-csoporttal, valamint bármely más, az R6 szimbólum jelentéseként megadott csoporttal.
·· ··*· ·«·« « ·· » · · « · · ♦ « · «··« ·· • ♦ ♦ 4 · · 4 · *· · » ·« · « « «
Az arilcsoport kifejezés vagy az ar- szócska itt a leírásban, ha más meghatározás az adott helyen nem szerepel, monovagy biciklusos, 6-10 szénatomos — ez alatt a gyurutag szénatomok értendők — aromás csoportra, például fenil- vagy naftilcsoportra, valamint 1-4 halogénatommal, elsősorban klór-, bróm- vagy fluoratommal, illetve alkil-, alkoxi-, hidroxi-, amino-, alkanoil-amino-, (aril-karbonil)-amino -aril-, aralkil-, cikloalkil-, N-alkil-karbamoil-, nitro-, ciano-, merkapto- és/vagy alkil-tio-csoporttal, vagy az szimbólum jelentéseként megadott csoportok bármelyikével szubsztituál fenil- vagy naftilcsoportra vonatkozik.
Aralkil-, aril-alkil-, vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoportként nevezzük meg itt a leírásban — akár önállóan, akár már csoportok részeként előforduló csoportról van szó, — azokat a fentebbi meghatározásnak megfelelő alkilcsoportokat, amelyek arilcsoporttal szubsztituáltak, azaz ilyen például a benzil-, a fenetil- vagy a naftil-propil-csoport.
A rövid szénláncű alkoxicsoport vagy egyszerűen csak alkoxicsoport, valamint az aril-oxi- és aralkoxicsoport kifejezéssek értelmezésünk szerint akár magában, akár más csoportok részeként olyan, a fenti meghatározásoknak megfelelő alkil-, aralkil- vagy arilcsoportokat jelölnek, amelyek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a'molekula többi részéhez.
Hasonlóképpen értelmezzük itt a leírásban a rövid szénláncú alkil-tio-, illetve egyszerűen csak alkil-tio-csoport, valamint az aril-tio- vagy aralkil-tio-csoport kifejezéseket, vagyis ezek akár önmagukban, akár más csoportok részeként • « · olyan alkil-, aralkil- vagy árucsoportokat jelentenek, amelyek kénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula maradék részéhez .
A rövid szénláncú alkil-amino-csoport vagy csak alkil-amino-csoport, valamint az aril-amino- vagy aralkil-amino-csoport meghatározások megfelelői akár önálló csoportként, akár más csoportok részeként fordulnak elő, azok a fentebbi definíció szerint alkil-, aril-, vagy aralkilcsoportok amelyek a mokekula többi részéhez nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak .
Az alkanoilcsoport megnevezés egy akár önmagában álló, akár más csoportok részeként előforduló, karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó alkilcsoportot jelöl.
Hacsak az itt megadottól eltérően nem határozzuk meg az előfordulás helyén, a leírásban rövid szénláncú alkenilcsoport, illetve egyszerűen csak alkenilcsoport alatt — akár önmagában, akár más csoportok részeként — egyenes vagy elágazó láncú, a főláncban, amely 2-40, előnyösen 3-30 szénatomos, 1-6 kettős kötést tartalmazó szénhidrogénekből származtatható csoportot, például vinil-, 2-propenil-, 3-butenil-, 4-pentenil-, 3-pentenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-, 4-heptenil-, 3-oktenil-, 3-nonenil-, 4-decenil-, 3-undecenil-, 4-dodecenil-, vagy 4,8,12-tetradekatrienil-csoportot és hasonlókat értünk, amelyek adott esetben 1-4 szubsztituenst viselhetnek az alábbiak közül: halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, amino-, hidroxi-, alkanoil-amino-, N-alkil-karbamoil-, (a• 4
- 15 ril-karbonil)-amino-, nitro-, ciano-, merkapto- és/vagy alkil- tio-csoport , illetve bármely más, az szimbólum jelentéseként megadott csoport.
Eltérő definíció hiányában a rövid szénláncú alkinilcsoport, illetve egyszerűen csak alkinilcsoport kifejezést végig az egész leírásban úgy értelmezzük, hogy az — akár önmagában, akár más csoportok részeként — egyenes vagy elágazó láncú, a főláncot tekintve egy hármas kötést magában foglaló, 2-40, előnyösen 2-20 szénatomos szénhidrogénből származtatható csoportot, például 2-propinil-, 3-butinil-, 2-butinil-, 4-pentinil-, 3-pentinil-, 2-hexinil-, 3-hexinil-, 2-heptinil-, 3-heptinil-, 4-heptinil-, 3-oktinil-, 3-noninil-, 4-decinil-, 3-undecinil- vagy 4-dodecinil-csoportot és hasonlókat jelent, amelyek adott esetben halogénatommal, illetve alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, amino-, hidroxi-, alkanoil-amino-, N-alkil-karbamoil-, (aril-karbonil)-amino-, nitro-, ciano- merkapto- és/vagy alkil-tio-csoportokkal, vagy bármely más, az RD szimbólum jelentéseként megadott csoporttal szubsztituáltak, 1-4 szubsztituenst megengedve .
A _(CH2)p- általános képletű csoport megfelelői például a következők lehetnek: etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 2-etil-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 2-klór-trimetilén-, 2,3-dimetil-tetrametilén- vagy 3,3-dimetil-pentametilén-csoport, valamint az (i), (j), (k), (1), (m) , (η) , (ο) , (p) , (q) , (r) , (s) , (t) , (u) , (ν) , (w) , (χ) , (y), (ζ), (aa) vagy (ab) általános képletű csoportok.
• 4 4·»« ·«»» b 444 · · 4 44 • 4 4 »44»·
A halogénatom meghatározást, illetve a hal- szócskát itt a leírásban a szokásostól eltérően értelmezzük, mivel az vonatkozhat klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomra, de trifluor-metil-csoportra is, bár előnyösnek a fentiek közül a klór- vagy fluoratomot tartjuk.
Az aminocsoport meghatározás itt a leírásban szubsztitulatlan, illetve mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot egyaránt jelölhet, a szubsztituens lehet alkil- és/vagy arilcsoport .
Fémion alatt itt a leírásban alkálifémionokat, így nátrium-, kálium- vagy lítiumiont, illetve alkáliföldfémekből származtatható ionokat, például magnézium- vagy kalciumiont, valamint cink- és alumíniumiont értünk.
A heterocikloalkilcsoport — ahogy itt a leírásban a kifejezést használjuk — megfelelője az R1 szimbólum jelentéseként 5-, 6- vgy 7-tagú,1 vagy 2 heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot magában foglaló, telített, ciklusos csoport, amely az (ac) általános képletű csoport szénatomjához akár valamely heteroatomjával — ha ez lehetséges —, akár valamely szénatomjával, adott esetben egy fentebb már tárgyalt -(CH2)p- általános képletű csoport, úgynevezett összekötő elem közbeiktatásával kapcsolódik. A heterocikloalkilcsoportra példaként elsősorban a tetrahidropiranil-, 2-oxo-pirrolidinil-, tetrahidrotiofenil-, piperidinil-, perhidropiranil-, perhidroazepinil- és perhidrooxepinil-csoportot nevezhetjük meg, amelyek mindegyike 1-3, az szimbólum jelentéseként megadott csoportot viselhet szubsztituensként, • · 4 · ·· ·· < ·· · ·* · ν « »*
- 17 továbbá adott esetben a gyűrű egy másik gyűrűvel kondenzált, amely lehet alciklusos, a heterogyűrűket is beleértve, illetve aromás vagy heteroaromás.
Az R1 szimbólum jelentéseként heteroarilcsoport összefoglaló néven megadott szubsztituens alatt itt a leírásban 5vagy 6-tagú, 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot, így egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot magában foglaló, aromás csoportot értünk, amely az (ac) általános képletű csoport szénatomjához valamely szénatomjával, illetve — ha ez lehetséges — valamely heteroatomjával, adott esetben egy -(CH2)p- általános képletű összekötő elemen keresztül kapcsolódhat. A heteroarilcsoport a fenti definíciónak megfelelően például pirrolil-, tienil-, furil-, piridil-, imidazolil-, piperidinil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoport lehet, amely csoportok bármelyike adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, a szubsztituenseket az R^ szimbólum meghatározásánál felsoroltak közül választva, és azonfelül ezen csoportok gyűrűi kondenzált gyűrűrendszert is képezhetnek valamely másik heteroaromás vagy homoaromás vegyülettel, illetve valamely cikloalkánnal vagy heterocikloalkánnal.
A leírásban heterocikloalkil-alkil-csoportnak nevezett, az az R1 szibmólumnak megfelelő csoport értelmezésünk szerint egy olyan szubsztituens, amelynek részét képezi egy fentebb részletesen tárgyalt heterocikloalkilcsoport, és ez a csoport egy -(CH2)p- általános képletű szénhidrogénláncon — a képletben p értéke előnyösen 1-8 — keresztül kapcsolódik az (ac) általános képletű csoport szénatomjához. A szóban forgó heterocikloalkilcsoport természetesen ez esetben is kapcsolód-
·♦·· ·· · hat valamely szénatomjával vagy heteroaromjával.
Hasonlóképpen értelmezzük a heteroaril-alkil-csoport meghatározást is, amely szintén egy, az R1 szimbólum jelentésének megfelelő csoportot jelölhet itt a leírásban. Ez esetben az előnyösen 1-8 elemből álló — azaz a -(CH2) p- általános képletben p értéke 1-8 — szénhidrogénlánc egyik végén helyezkedik el egy a korábbi definíció szerinti heteroarilcsoport, amelynek a kapcsolódási pontja lehet szénatom vagy heteroatom, míg a lánc másik vége az (ac) általános képletű csoport szénatomjához csatlakozik.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 helyén R3-0- általános képletű csoport áll — ezeket a vegyületeket egyébként az (la) általános képlettel is leírhatjuk —, és R5 valamilyen fémiont, például nátrium- vagy káliumiont, hidrogénatomot, illetve valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható, sóképzésre alkalmas bázist vagy — előnyösen — prodrug észter-t képző csoportot j elent;
R3 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen fémion, például nátrium- vagy káliumion;
R4 jelentése fémion, például nátrium- vagy káliumion; és R1 jelentése alkenilcsoport, például az (ad) vagy (ae) általános képletű alkenilcsoportok valamelyike, ahol a képletben előforduló _(CH2)X“ általános képletű összekötő elem azonos a -(C^jp- általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, és x értéke előnyösen 2-8, illetve m értéke 1- 5;
(af) általános képletű csoport, amely általános képletben n értéke 1-15, R14, Rlla, R-'·1^ és R^-^c pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, például propilcsoportot, alkoxi-, például metoxi- vagy propoxicsoportot, alkenil-, például 4-metil-3-pentenil-, 2,6-dimetil-1,5-heptadienil-, 2-metil-1-propenil- vagy allilcsoportot jelenthet ;
(ag) általános képletű csoport, amely általános képletben r12, R12a £S R12b egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, aril-, például fenil- vagy naftilcsoportot alkil-fenil-, például 4-propil-fenil- vagy 4-pentil-fenil-csoportot, 1-20 szénatomos alkil-, például 4-helyzetű heptilcsoportot, alkoxi-, így metoxi- vagy propoxicsoportot, alkenil-, például 2-metil-1-propenil- vagy 2,6-dimetil-1,5-heptadienil-csoportot, aralkoxi-, például fenetil-oxi-csoportot, alkenil-oxi-, például (5-metil-4-hexenil)-oxi-csoportot, fenil-alkil-, például benzil- vagy fenil-propil-csoportot, alkil-fenoxi-, például 2-butil-fenoxi-csoportot, illetve alkenil-fenil-, például 4-(2-metil-l-propenil)-fenil-csoportot jelenthet;
(ah) vagy (ai) általános képletű csoport, amely általános képletben a -(CH2)p.- és -(CH2)p<.- általános képletű csoportok ugyanazok lehetnek, mint a -(CH2)p- általános képletű csoport meghatározásánál megadottak, előnyösnek tartva, ha p' és p'' értéke 1-4, R14 pedig aril-, heteroaril-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, cikloalkil- vagy heterocikloalkilcsoportot jelent; és »·ι» • · *·* • · * « ν · » · fi ««
- 20 (aj) általános képletű csoport, amely általános képletben a -(CH2)p- általános képletű csoport a korábban megadott jelentésű, továbbá Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül az Ar szimbólum jelentéseként megadott csoportok bármelyike lehet.
Az itt következő részben a találmány szerinti vegyületek előállításával foglalkozunk.
Az [A] reakcióvázlat általánosan alkalmazható eljárást szemléltet az ct-foszfono-szulfonsav-származékok előállítására. Ennek megfelelően a találmány szerinti (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű foszfono-szulfonsav-származékot — a képletekben R χ, R4^ és R5^ jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, aralkil- vagy cikloalkilcsoport — alkalmas bázis jelenlétében, valamilyen inért, szerves oldószerben, inért atmoszférában egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a korábban megadott, X pedig jód-, bróm- vagy klóratomot, illetve tozil-oxi- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-oxi-csoportot jelent — reagáltatunk. Az így kapott (Ic) általános képletű vegyületből egy vagy több védőcsoport eltávolítása a különböző, itt a reakcióvázlatban az (Id), (le), (If) és (lg) általános képletekkel ábrázolt sav-, illetve sóformákat — a képletekben M jelentése ionosán disszocialni képes hidrogénatom, fémion, illetve más gyógyszerészetileg elfogadható kation — eredményezi.
A (II) általános képletű foszfono-szulfonátot és a (III) általános képletű vegyületet rendszerint olyan mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, hogy azok mólaránya az 5:1 és 0,8:1 ·♦ *··ί ···<** * ♦ ♦ i 1 ·· • * 9 ♦ ···« • · · 9 9 · <· *·«· ·· * »«·α
- 21 a közötti, előnyösen a 3:1 és 1,2:1 közötti tartományba essék. Az inért atmoszférát általában valamilyen közömbös gázzal, például argongázzal biztosítjuk. A reagáltatást a -78 és +80 °C, előnyösen a 0 és +50 °C közé eső hőmérséklet-tartományban végezhetjük, célszerűen az alacsonyabb hőmérsékleten indítva a kísérletet, de például a szobahőmérséklet elegendő lehet a reakció teljessé tételéhez is.
Az itt alkalmazható inért, szerves oldószerekre példaként említhetjük többek között — anélkül azonban, hogy ezekre korlátoznánk — az N,N-dimetil-formamidot, a tetrahidrofuránt, a dimetil-szulfoxidot, a hexametil-foszfortriamidot és a dietil-étert, valamint ezek elegyeit.
Bázisként a tárgyalt reakció kivitelezése során számításba vehetjük például — anélkül persze, hogy ezekre korlátoznánk — az alkálifémek hidridjeit, így a kálium-hidridet, de mindenekelőtt a nátrium-hidridet, alkalmazhatjuk, továbbá a lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, a lítium-diizopropil-amidot vagy a butil-lítiumot.
Az [Al] reakcióvázlat szerinti [lásd még Carratero J.C., Demillequand Μ., Ghosez L.: Tetrahedron 43, 5125-5134 (1987)] a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő (Ha) általános képletű szulfonsavszármazékból állíthatjuk elő, ha azt először valamilyen erős bázissal, például az [A] reakcióvázlattal kapcsolatban megadottak valamelyikével deprotonáljuk, majd az átmeneti terméket egy (Ilb) általános képletű klór-foszfúttal — a képletben és R5^ az [A] reakcióvázlat tárgyalásánál meghatározott jelentésüek - reagáltatjuk.
· • »·♦
A reagáltatást valamilyen inért, szerves oldószerben — lásd az [A] reakcióvázlattal kapcsolatban megadottakat — végezzük, és a (Ilb) általános képletű klór-foszfát mólaránya a (Ha) általános képletű szulfonsavszármazékra számítva általában 3:1 és 1:2, előnyösen a 2:1 és 1:1 közötti tartományba esik. A reagáltatás hőmérsékletének szélső értékei: -100 és +30 °C, előnyösen -90 és 0 °C.
A [B] reakcióvázlaton bemutatjuk, hogy a találmány szerinti (Ic) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (Ic') általános képletű foszfono-szulfonsav-származékokból is. Ez esetben egy (Ic1) általános képletű foszfono-szulfonátot vagy egy (Illa) általános képletű alkilezőszerrel — itt a Z-X általános képletben Z alkilcsoportot jelent; X pedig az [A] reakcióvázlattal kapcsolatban megadott jelentésű lehet —, vagy egy (Illa') általános képletű halogénezőszerrel — a Z-X1 általános képletben, ha Z fluoratomtól különböző halogénatomot jelent, akkor X1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, illetve hidroxicsoport; és ha Z fluoratomot jelent, akkor a Z-X1 általános képletű reagens xenon-difluorid — reagáltatjuk. A halogénezést végezhetjük továbbá egy (lile) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R^ alkilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent; valamely (Ilid) általános képletű vegyülettel; valamint a (lile) és (Illf) képletű reagensek valamelyikével.
Természtesen a reagáltatás ez esetben is valamilyen alkalmas, közömbös, szerves oldószerben — ezekről korábban már volt szó —, inért atmoszférában történik.
A reaktánsok mennyiségét célszerű úgy megválasztani, hogy ·· «··* ·« ν· • * · 9 9 9 9
9 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 ···♦ ·· · 99 99 az (Ic') általános képletű kiindulási vegyület és a (Illa) vagy (Illa') általános képletű reagens mólaránya 2:1 és 0,2:1 közötti, előnyösen 1,5:1 és 0,7:1 közötti értéknek megfelelő legyen. Az inért atmoszféra alatt általában argongázt értünk, a reagáltatás hőmérsékletét illetően pedig azt mondhatjuk, hogy az -78 °C-tól mintegy +80 °C-ig terjedhet, célszerű azonban a 0 ° és +50 °C közötti tartományon belül maradni, például szobahőmérsékleten kivitelezni a reakciót. Amint azt a [B] reakcióvázlatból láthatjuk, a reagáltatás bázis jelenlétében történik, és a bázissal kapcsolatban is érvényesek az oldószerrel összefüggésben mondottak, miszerint ugyanazokat vehetjük számításba, mint amelyekről az [A] reakcióvázlat tárgyalása során már szóltunk.
A [C] reakcióvázlat szintén a találmány szerinti (Ic) általános képletű vegyületek előállításával foglalkozik. Az alapreakciót tekintve egy (II) általános képletű foszfono-szulfon sav-származékot reagáltatunk egy (Illb) általános képletű vegyülettel — az R-L-X2 általános képletben X2 jelentheti az X jelentéseként megadottakat, de jelenthet acetoxicsoportot is — valamilyen bázis jelenlétében, ennek azonban többféle változata lehetséges.
Az a) pont szerinti eljárás lényegében azonos az [A] reakcióvázlaton bemutatottal, vagyis az (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű foszfono-szulfonátot inért atmoszférában, alkalmas bázis, például nátrium-hidrid, és valamilyen inért, szerves oldószer, például Ν,N-dimetil-formamid jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (II) általános kép·· • ·
I ··
-··: ···: .·· • · * »»fc • · · · · ···« «· · «φ letű foszfono-szulfonát és a (III) általános képletű vegyület mennyiségét célszerűen úgy választjuk meg, hogy a mólarányt kifejező hányados 5:1 és 0,8:1, előnyösen 3:1 és 1,5:1 között legyen. Rendszerint argongáz alatt végezzük a reagáltatást, így biztosítva az inért atmoszférát, a hőmérséklet-tartomány pedig -78 °C-tól +80 °C-ig, előnyösen 0 °C-tól 50 °C-ig terjedhet. Akkor járunk el helyesen, ha alacsonyabb hőmérsékleten kezdjük a reagáltatást, majd magasabb hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten fejezzük be.
A [C] reakcióvázlat b) és c) pontja szerint egy (Illb1) vagy (Illb2) általános képletű, a megkülönböztetés kedvéért 1-es és 2-es típusúnak nevezett — egyébként mindkét allil-izomer megfelelő lehet — allil-acetátot reagáltatunk valamilyen bázis és egy töltés nélküli, úgynevezett zérópalládium-komplex vagy másképpen palládium(0)-komplex katalizátor jelenlétében egy (II) általános képletű foszfono-szulfonáttal. A kapcsolási reakció terméke egy (Ic2-) általános képletű vegyület — itt a megkülönböztetést az (Ic) általános képlettől az teszi szükségessé, hogy a képletben R^ jelentése R2-CH=CH-CH2általános képletű csoport —, amelynek a hidrogénezése a megfelelő (Ic2) általános képletű telített származékot adja.
A kapcsolási reakció kivitelezése során a (Illbí) vagy (Illb2) általános képletű allil-acetát 1 móljára 0,8-5 mól, előnyösen 1,5-3 mól (II) általános képletű foszfono-szulfonátot veszünk, és inért atmoszférában, például argongáz alatt, -78 °C és +110 °C közötti, előnyösen 0 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, esetleg szobahőmérsékleten végezzük a reagál• · • ·
- 25 tatást. Oldószerként alkalmazhatjuk az [A] reakcióvázlattal kapcsolatban felsorolatkat, előnyös például a tetrahidrofurán vagy az N,N-dimetil-formamid. A bázis többek között nátrium-hidrid, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid vagy — előnyösen — Ν,Ν-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, míg a katalizátor, amelynek jelenléte a kapcsolási reakcióhoz elengedhetetlen, például [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]-komplex lehet.
A bázis vagy az N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamid és az allil-acetát-származék mólarányát kifejező viszonyszámot 4:1 és 1:1, míg ugyanezt a számot a palládium(0)-komplex és az allil-acetát-származék viszonylatában 0,005:1 és 0,5:1 közötti értéknek választhatjuk.
A [D] reakcióvázlat A/ pontja szerint egy (II) általános képletű etil-[(dialkoxi-foszfinil)-metánszulfonát] a kiindulási vegyület, ezzel hajtjuk végre a kapcsolási reakciót, pontosan olyan módon eljárva, mint az [A] reakcióvázlat esetében, és így közvetlenül a megfelelő (Id) általános képletű monosavszármazék sót — a képletben M jelentése kálium- vagy nátriumion — kapjuk, ami annak a következménye, hogy a jodidion kiváltja a szulfonsavészter hidrolízisét.
Az (Id) általános képletű szulfonsavsókat azonfelül előállíthatjuk a [D] reakcióvázlat B/ pontjában feltüntetett eljárást követve, ami abból áll, hogy a szulfonsavat észteresítő csoportot, ami tulajdonképpen a kapcsolási reakció során védőcsoportként szolgál, eltávolítjuk a molekulából. A B(l) pont szerint egy (Ica) általános képletű szulfonsavésztert — itt a képletben R4^ jelentése alkil-, cikloalkil- vagy arai26 kilcsoport — szabadítunk meg a védőcsoportjától különböző, ilyen célra általánosan használt, és az előzőekben már részletesen tárgyalt reagenseket alkalmazva; míg a B(2) pont alatt az (Icb) általános képletű aril-metánszulfonát-származékok — a képletben R4^ árucsoportot jelent—észteresítő csoportjának lehasítását szemléltetjük. Az utóbbi esetben a hidrolízist 5-20 tömegszázalékos, vizes alkálifém-hidroxidokkal, 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és így a megfelelő (Id) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az [E] reakcióvázlaton követhetjük nyomon a monosavsó disavvá, illetve annak sójává alakítását. A vázlatból kiolvasható, hogy az (le) általános képletű disavak sóit az (Id) általános képletű monosavak továbbá hidrolízisével — ezt rendszerint alkálifém-hidroxidok 5-20 tömegszázalékos vizes oldatával, adott esetben valamilyen szerves oldószer, például dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, melegen, 40-100 °C-on végezzük — kaphatjuk meg.
Az [F] reakcióvázlat az (If) általános képletű monoészter-sav-származékok előállításával kapcsolatban tartalmazza a legfontosabb tudnivalókat. Jól látható, hogy az (If) általános képletű (dihidroxi-foszfinil)-metán-szulfonsav-monoésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ic) általános képletű foszfonsavésztert — a képletben R]_ es R egyaránt rövid szénláncú alkilcsoportot, cikloalkilcsoportot vagy aralkilcsoportot jelent, és R4^ jelentése aril-, aralkil-, cikloalkil- vagy rövid szénláncú alkilcsoport —, adott esetben valamilyen protonmegkötő szer, például 2,4,6-kollidin, hexametil• ·
- 27 -diszilazán, alkil-trimetil-szilán, trifluor-N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, piridin vagy trietil-amin jelenlétében, először 2-15, előnyösen 2-5 mólekvivalens bróm-trimetil-szilánnal, majd a második lépésben vizes alkáliákkal — a fentebb megadott körülmények között, de a melegítés szükségtelen — vagy vízzel reagáltatunk.
Azt (lg) általános képletű (dihidroxi-foszfinil)-metánszulfonsav-származékok előállítását szemléleti a [G] reakcióvázlat. Láthatjuk, hogy minden esetben egy (Ic) általános képletű triészterből indulunk ki, amelyet az A/, B/ vagy C/ pontban közöltek szerint szabadíthatunk meg a védőcsoportként szolgált észteresítő csoportoktól.
Az A/ pontban megadott szintézisútnak megfelelően, ha úgy járunk el, hogy egy (Ic) általános képletű észtert — adott esetben valamilyen protonmegkötő szer, például a fentebb megadottak jelenlétében — először 3-20, előnyösen 3,5-5 mólekvivalens jód-trimetil-szilánnal reagáltatunk, majd a terméket alkáliák vizes oldatával — lásd fentebb - vagy vízzel, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, közvetlenül megkapjuk a kívánt (lg) általános képletű vegyűletet.
Eljárhatunk továbbá a B/ pontban megadott szintézisútnak megfelelően, amikor is két lépésben jutunk a kívánt (lg) általános képletű trisavhoz. Az első lépésben a [D] reakcióvázlat B/ pontja szerint hasítjuk le a szulfonsavat észteresítő csoportot, majd a kapott (Id) általános képletű köztiterméket reagáltatjuk bróm-trimetil-szilánnal, adott esetben valamilyen protonmegkötő szer jelenlétében, és az így keletkezett szí28 lil-észtert akár vizes alkáliákkal — lásd fentebb —, akár vízzel hidrolizáljuk.
A [G] reakcióvázlat C/ pontja arról nyújt információt, miszerint egy (Ic) általános képletű vegyületből, amelynek képletében csak árucsoporttól különböző jelentésű lehet, úgy is eljuthatunk a megfelelő (lg) általános képletű foszfono-szulfonsav-trisav-származékhoz, hogy először adott esetben valamilyen protonmegkötő szer, például az előzőkben tárgyaltak egyikének jelenlétében — 2-20, előnyösen 2,5-5 mólekvivalens bróm-trimetil-szilánnal reagáltatva, egy bisz(trimetil-szilil)-észter köztitermékké alakítjuk át a triésztert, majd ezt követően a szulfonsav észteresítő csoportját hasítjuk le, például tetrahidrofuránban, 10-korona-6-éter jelenlétében, kálium-jodiddal, és végül vizes metanollal elhidrolizáljuk a szilil-oxi-kötéseket.
A [Η], [J], [Jl] és [KJ reakcióvázlatok az a-(alkil- vagy aril-hidroxi-foszfinil)-szulfonsav-származékok előállítását szemléltetik.
A [H] és [J] reakcióvázlatokból· két általánosan alkalmazható szintézisutat ismerhetünk meg az (Ik) általános képletű diészterek, valamint az azokból megkapható (II), (lm) és (In) általános képletű savak, illetve sók előállítására.
Az egyik esetben egy (V) általános képletű vegyületből — a képletben R3·^ és R4-j_ jelentése alkil-, aril·-, aralkil- vagy cikloalkilcsoport — indulunk ki, amelyet egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk, míg a másik, a [J] reakcióvázlat szerint egy (VI) általános képletű szulfonsavszármazék foszfi29 nilezésével indul a szintézis, és egy (Io) általános képletű köztiterméken keresztül kapjuk meg a kívánt terméket.
A [Jl] reakcióvázlatban a fenti, általánosan alkalmazható szintézisutak egyik változata szerepel. Látható, hogy az (Ik) általános képletű vegyületeket egy (Ild) vagy (VI) általános képletű szulfonsavszármazékból kiindulva állíthatjuk elő. Az első lépés valamilyen erős bázis segítségével a kiindulási vegyület deprotonálása, az így keletkezett átmeneti terméket reagáltatjuk azután a megfelelő dialkil-(klór-foszfonát)-tál — a (VI) általános képletű szulfonsavszármazékra vonatkoztatva a klór-foszfonsav-észter mólaránya 1:1 és 10:1 között lehet —, majd ezt követően savas hidrolízissel kapjuk a megfelelő (Io) általános képletű (alkoxi-foszfinil)-szulfonsav-származékot. Az (Io) általános képletű vegyületek fontos köztitermékek, mivel azokból különböző eljárásokkal, különböző (alkil- vagy aril-alkoxi-foszfinil)-szulfonsav-származékokat állíthatunk elő. Lássunk néhány példát ezzel kapcsolatban:
a) Az (Io) általános képletű vegyületeket szelektíven alkilezhetjük oly módon, hogy először valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal, butil-lítiummal, illetve lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, majd egy R^a-hal általános képletű vegyülettel — a képletben R^a jelentése a bevezetővel megadott, de árucsoporttól különböző lehet; hal jelentése pedig jód- vagy brómatom — reagáltatjuk az [A] reakcióvázlattal· összefüggésben megadottak szerint kivitelezve a reakciót. Az így kapott termék egy olyan (Ik) általános kép- letű diészter, amelynek képletében R5a arilcsoport, kivételével a korábban megadott jelentésű.
b) Ugyancsak a fenti eredményre jutunk, vagyis a megfelelő (Ik) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében R5a arilcsoporttól különböző csoportot jelent, ha úgy járunk el, hogy egy (Io) általános képletű vegyületet egy R3a-hal általános képletű alkilezőszer jelenlétében klór-trimetil-szilánnal és valamilyen szerves bázissal, például trietil-aminnal reagáltatunk. Ennél az eljárásnál a mólarányokat célszerű úgy megválasztani, hogy az a szilánvegyület és az (Io) általános képletű vegyület viszonylatában 1:1 és 5:1, előnyösen 1:1 és 3:1 között legyen, míg az R5a-hal általános képletű halogénezőszert és az (Io) általános képletű szulfonsavszármazékot illetően ugyanez a viszonyszám előnyösen 0,8:1 és 10:1 közötti értéknek felel meg.
c) Előállíthatunk olyan (Ik) általános képletű vegyületeket is az (Io) általános képletű köztitermékekből, amelyek képletében R5a egy R7-CH(OH)- általános képletű csoportot — a képletben R7 jelentése hidrogénatom, illetve aril- vagy alkilcsoport — jelent, mégpedig kétféleképpen is. Az első esetben a megfelelő (Io) általános képletű vegyületet előbb alkalmas bázissal, majd egy R7-CHO általános képletű aldehiddel az aldehidet 1-10 mólekvivalensnek megfelelő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez — reagáltatjuk; míg a másik eljárás szerint valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében egy (Io) általános képletű vegyület és klór-trimetil-szilán reagáltatása az első lépés, ezután adjuk az aldehidet a reak• ·
- 31 cióelegyhez, majd a szillilcsoportot ismert módon, például tetrahidrofuránban tetrabutil-ammónium-fluoriddal lehasítjuk., és így kapjuk a kívánt (Ik) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5a jelentése (R7-CH(OH)- általános képletű csoport.
d) Azokat az (Ik) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5a árucsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Io) általános képletű köztiterméket valamilyen bázis, például trietil-amin, és [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)]- vagy [tetrakisz(trifenil-foszfin)-nikkel(0)]-komplex katalizátor jelenlétében egy aril-halogeniddel reagáltatunk.
Az itt elmondottakat az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Az (Ik) általános képletű vegyületek előállítása az (Io) általános képletű vegyületekből:
Eljárás (Ik) általános képletű termék
a) 1. legalább 1 ekvivalens bázis
2. R5a-hal (hal= I vagy Br) R5a = arilcsoport
b) 1. klór-trimetil-szilán
trietil-amin
2 . R5a-hal R5a = arilcsoport
c) 1. bázis
2. aldehid
1. klór-trimetil-szilán trietil-amin
d) 1. bázis
2. aril-halogenid
Pd[P(C6H5)3]4 vagy
Ni[P(C6H5)3]4
R5a = R7-CH(OH)R7 = H, aril- vagy alkilR5a = r7-CH(0H)R7 = H, aril- vagy alkilR^a = arilcsoport
A [K] reakcióvázlat szerint az (Ik) általános képletű (hidroxi-foszfinil)-metánszulfonsav-diésztereket egy (V) általános képletű diészter alkilezésével állíthatjuk elő. Az első lépés egy (V) általános képletű vegyület reagáltatása valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel, azután a következő lépésben a keletkezett átmeneti terméket az [A] reakcióvázlattal kapcsolatban megadott módon egy [III) általános képletű vegyülettel alkilezzük. Az (V) általános képletű köztitermékek könnyen előállíthatok egy (VII) általános képletű szulfonsavészterből és egy (VIII) általános képletű foszfonsavkloridból. Az észter 1 móljára a reagáltatás során általában 0,5-10, előnyösen 1,5-3 mólekvivalens foszfonsavkloridot számítunk, hasonlóképpen, mint a (Ha) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké alakításánál (lásd az [Al] reakcióvázlattal kapcsolatban elmondot» ·
- 33 takat).
Az [L] és [Ll] reakcióváztlat az (lm) általános képletű (hidroxi-foszfinil)-metánszulfonsav-származékok sav, illetve só formában történő előállításához szolgáltat útmutatást a képletek segítségével.
Az [L] reakcióvázlat mutatja, hogy egy (II) vagy (In) általános képletű vegyületből lúgos hidrolízissel egyaránt a megfelelő (lm) általános képletű disavat, illetve a disavból származtatható sót kapjuk. Mind az (II) mind az (In) általános képletű vegyületek tulajdonképpen részleges hidrolízistermékek, amelyek külön-külön is előállíthatok, példáulaz [Ll] reakcióvázlat B/ és C/ pontja szerinti eljárva, és ezek minden nehézség nélkül a megfelelő (lm) általános képletű vegyületté alakíthatók át, de az (lm) általános képletű vegyületeket közvetlenül az (Ik) általános képletű vegyületekből is megkaphatjuk. E tekintetben az [Ll] reakcióvázlat nem sok magyarázatot kíván, mivel legtöbb esetben korábban már itt a leírásban ismertetett eljárásokra hivatkozik, azt azonban megjegyezzük, hogy az (Ik) és (In) általános képletekben R4-j_ jelentése alkil-, aralkilvagy cikloalkilcsoport; az adott esetben alkalmazandó szerves társoldószer pedig, például az A/ pont alatt ismertetett eljárás esetében, elsősorban etanol lehet.
Az [M] reakcióvázlat szemlélteti az (Iq) általános képletű sók előállítását. A sematikus ábra mutatja, hogy az (Iq) általános képletű sókat az (Io) általános képletű vegyületek dezalkilezésével kapjuk. Az észteresítő csoportok
lehasítása ismert, korábban már itt a leírásban is tárgyalt módon, két lépésben történhet. Az első lépésben a megfelelő (lp) általános képletű monoészter keletkezik, ha egy (Io) általános képletű vegyűletet acetonban, kálium-jodiddal reagáltatunk, majd a második lépésben az (lp) általános képletű köztiterméket hidrolizáljuk, vizes közegben, adott esetben valamilyen szerves oldószert, úgynevezett társoldószert is adva a reakcióelegyhez.
Az [M] reakcióvázlat B/ pontjában bemutatott eljárást követve állíthatjuk elő az (11') általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R7 jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril- vagy aralkilcsoport. Ezekről a vegyületekről az előzőekben már volt szó az (Ik) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán, mégpedig azért, mert ezek olyan (Ik) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R5a egy R7-CH(OH)- általános képletű csoportot jelent. Előállításukra itt egy másik eljárást adunk meg, ami abból áll, miszerint egy (lp) általános képletű észtert valamilyen bázis, például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-én jelenlétében, egy R7-CHO általános képletű aldehid 1-10, előnyösen 1-5 mólekvivalensnek megfelelő mennyiségével reagáltatunk.
Az [N] reakcióvázlat az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására ad meg egy éljárásváltozatot, amely szerint, ha egy (Ha) általános képletű vegyűletet először valamilyen bázissal — lásd az [IA] reakcióvázlattal kapcsolatban közölteket —, majd egy C1-P(OR^^)(R^) általános képletű klór-foszfon- 35 •«4 ·'
η sav-, illetve klór-foszfinsav-származékkal — a képletben R jelentése r\~ vagy R^a-0- általános képletű csoport —, végül valamilyen oxidálószerrel, például 3-klór-perbenzoesawal, tere-butil-hidroperoxiddal, hidrogén-peroxiddal vagy vizes közegben elemi jóddal reagáltatunk, a kívánt (Ic) vagy (Ik) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az [0] reakcióvázlat A/ és B/ része egyaránt a prodrug észterek előállításával foglalkozik. Az A/ részhez tartozó képletsor egy olyan eljárást mutat be, amely szerint egy (If) általános képletű monoészterből, amelynek képletében az R4-] szimbólum árucsoporttól kulonbozo jelentésű, egy Ag-X altalános képletű ezüstvegyülettel, például ezüst-nitráttal, ezüst perkloráttal vagy ezüst-(trifluor-metánszulfonát)-tál először egy (ír) általános képletű ezüstsót képezünk, majd azt egy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben hal klór-, bróm- vagy jódatomoat, Ry aril-, aralkil-, alkil- vagy alkoxiesoportot, és Rx hidrogénatomot, illetve aril-, aralkilvagy alkilcsoportot jelent — reagáltatjuk. Az így kapott (Is) általános képletű vegyület R4^ szimbólummal jelölt észteresítő csoportjának lehasítása — ezt a [D] reakcióvázlat B(l) pontjában megadottak szerint végezhetjük, kivéve a metanolos ammóniával való reagáltatást, mert ezt az eljárást itt nem alkalmazhatjuk — a megfelelő (It) általános képletű vegyületet eredményezi.
Az [0] reakcióvázlat B/ részében ismertetett szintézisút egy (lg) általános képletű vegyületbol indul, és 2-4 mólekvivalens AG-X1 általános képletű ezüstvegyülettel először egy
• ·
- 36 (Iu) általános képletű köztiterméket — a képletben M jelentése hidrogénatom, illetve kálium-, nátrium- vagy ezüstion — állítunk elő, majd azt reagáltatjuk egy (XI) általános képletű vegyülettel. A termék itt is egy (It) általános képletű vegyület.
A következőkben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tiszta izomerjeinek vagy enantiomerjeinek előállítását tárgyaljuk.
A [P-A] reakcióvázlaton látható szintézisút első lépésben egy (XXR) vagy (XXS) általános képletű diamin — a képletben R^ jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, az R és S betűk pedig a konfigurációt adják meg; (XXR) az (R,R)-, (XXS) pedig az (S,S)-diamint jelöli — és egy (XXa) általános képletű alkil-foszfonsavdihalogenid, például metil-foszfonsavdiklorid, valamilyen aprotikus oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-dikloridban vagy dietil-éterben, alkalmas tercier aminbázis jelenlétében történő reagáltatásával egy (XXI) általános képletű ciklusos foszfonamidot állítunk elő, majd azt alkalmas bázissal, például butil-lítiummal, szek-butil-lítiummal, tere-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk. Ezt követően a képződött lítiumvegyületet valamilyen inért, szerves oldószerben, így tetrahidrofuánban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban vagy ezek elegyében, -90 °C és +25 °C, előnyösen -80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletű vegyülettel, adott esetben egy (III') általános képletű jódvegyülettel alkilezzük, aminek eredményeképpen egy (XXII) általános képletű vegyületet kapunk. A kapott (XXII) általános képletű vegyületet ismét valamely alkalmas «« • · ·<* · · *·
- 37 bázissal deportonáljuk, majd N,N,N',N'-tetrametil-tiurámdiszulfiddal vagy a megfelelő tetraetil-vegyülettel -100 °c és 0 °C, előnyösen -90 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva beépítjük a kénatomot a molekulába. Ilyen módon az előállított termék a (XXIIIR) és (XXIIIS) általános képletű izomerek keveréke, azonban mindkét izomer új, eddig még le nem írt vegyület, következésképpen ezek a vegyületek is a találmány tárgyát képezik.
Ha az (Ν,Ν-dimetil-tiokarbamoil)-tio-csoport bevitelét a molekulába 0 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen -60 °C és -100 °C között végezzük, és a kiindulási vegyületként szolgáló diamin (R,R)-izomer, azaz a (XXR) általános képletű vegyület, továbbá a (XXa) általános képletben Z hidrogénatomot jelent, akkor a főtermék a (XXIIIS) általános képletű a-(S)-izomer, és kisebb arányban keletkezik a (XXIIIR) általános képletű a-(R)-tiokarbamát; -90 °C-on történő reagáltatásnál például ez az arány hozzávetőlegesen 3:1. Könnyen belátható viszont, hogy ha egy (XXS) általános képletű, vagyis (S,S)-diaminból indulunk ki, és Z jelentése ugyancsak hidrogénatom, akkor az a-(R)-izomer, azaz a megfelelő (XXIIIR) általános képletű vegyület lesz a főtermék.
Szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy az a-(S)- és a-(R)- előtagok az enantiömerek királis szénatomjának — itt arról a szénatomról van szó, amely a foszforatommal és a kénatommal egyaránt szomszédos — a konfigurációját jelölik.
A (XXIIIS) és (XXIIIR) általános képletű tiokarbamát izomereket szilikagélen kromatográfiás eljárással, nagynyo- 38 mású-folyadékkromatográfiás módszerrel vagy kristályosítással választhatjuk el. A tiszta diasztereomereket, tehát külön a (XXIIIS) és külön a (XXIIIR) általános képletű vegyületet, ezután például vizes sósavval elhidrolizáljuk, és így a (XXIVR) és (XXIVS) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyek szintén eddig még le nem írt vegyületek, ezért a találmány lényeges elemének tekintjük ezek előállítását, valamint átalakítását a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké. Ez az átalakítás, ami egyébként a (XXIVR) vagy (XXIVS) általános képletű vegyületek oxidációját jelenti, történhet például hidrogén-peroxiddal, hangyasavban, ecetsavban vagy ezek elegyében. Végül a kapott termékből valamilyen bázis hozzáadásával vagy ioncserélő kromatográfiával sót képezünk, és így a megfelelő (IR) vagy (IS) általános képletű vegyületet kapjuk. Az itt elmondottakat szemléltetés céljából a [P-Al] és [P-A2] reakcióvázlatokban foglaltuk össze, és ezzel kapcsolatos a királis foszfonátok aszimmetrikus reakcióira vonatkozó irodalom is; Hanessian S., Delorme D., Beaudoin S., LeBlanc; Chemica Scripta 25, 5-11 (1984); Hanessian S., Bennani Y. L., Delorme D.: Tetrahedron Lett. 45, 6461-6464 (1990); Hanessian S., Benani Y.L.: Tetrahedron Lett. 45, 6465-6468 (1990) .
Visszatérve a [P-A] reakcióvázlaton bemutatott szintézisúthoz, a kiindulási vegyületként szolgáló (XXR) általános képletű (R,R)-diamint, amelynek képletében R9 jelentése metil csoport, a transz-1,2-ciklohexán-diamin L-(+)-borkősavas sójából kapjuk két lépésben. Az első lépésben a diaminsót toluol··. ·♦·» ···: .·· • , . . « · · · .... .. · ·· ··
- 39 bán, nátrium-hidroxid jelenlétében etil-(klór-formiát)-tál reagáltatjuk, majd a bisz[(etoxi-karbonil)-amino]-ciklohexánt tetrahidrofuránban lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál redukáljuk, ez a második lépés.
A transz-1,2-ciklohexán-diamin L-(+)-tartarátját racém transz-1,2-ciklohexán-diaminból állítjuk elő az irodalomban megadottak szerint [Gasbol F. et. al.; Acta. Chem. Scand. 26, 3605 (1972); és Onuma K. et al.: Bull. Chem. Soc. Jap. 53, 2012 (1980)] .
A (XXR) és (XXS) általános képletű vegyületek közül olyan származékok előállítására, ahol a képletben R^ más alkilvagy aralkilcsoportot jelent, további példákat is találunk a szakirodalomban; Alexakis A. et al. ; J. Org. Chem. 57 , 1224-1237 (1992); Denmark S. et al.: J. Org. Chem. 56, 5063-5079 (1991); Hanessian S. et al.: Tetrahedron 33, 7659-7662 (1992); és Koeller K.J. et al.: Tetrahedron Lett. 32, 6297-6300 (1991).
A (XXa) általános képletű alkil-foszfonsavdiklorid 1 móljára a reagáltatás során 0,5-3 mólekvivalens, előnyösen 0,9-1,5 mólekvivalens (XXR) általános képletű (R,R)-diamint vagy (XXS) általános képletű (S,S)-diamint számítunk. Az ugyancsak jelen lévő aminbázis, például trietil-amin, piridin vagy N,N-diizopropil-etil-amin mólarányát szintén az alkil-foszfonsav-dikloridra vonatkoztatjuk, és általában 1-5, előnyösen 1,5-3 mólekvivalensnek megfelelő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez.
A kapott (XXI) általános képletű vegyület metallálását, ami tulajdonképpen deprotonálódást, illetve anionképződést e40 ·· ·**ι ·*··, .·· * « · « ··· ·· .:.. .. » ·· ·· redményez, célszerű 0 és -90 °C, vagy még inkább -80 és -60 °C közötti hőmérsékleten, 1 mólekvivalens alkil-foszfonamidra számítva 0,8-2, előnyösen 0,9-1,3 mólekvivalens bázissal végezni. A (III) általános képletű alkilezőszer egyaránt lehet klór-, bróm- vagy jódszármazék, de előnyösnek azt tekintjük, ha az R1-X általános képletben X jelentése jódatom, a mennyiségét illetően pedig a (XXI) általános képletű alkil-foszfonamidra vonatkoztatva rendszerint 1-4, előnyösen 1-2 mólekvivalenst számítunk.
A (XXII) általános képletű vegyületek — ezek különböző szintézisutakon történő előállításáról egyébként jól áttekinthető, a szakember számára minden további magyarázat nélkül is világos képet nyújt a [P-l] reakcióvázlat — metallálását legelőnyösebben szintén 0 és -100 °C, vagy még inkább -80 és -60 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A bázis és a megfelelő (XXII) általános képletű vegyület mólaránya 2:1 és 0,8:1, előnyösen 1,4:1 és 0,9:1 között lehet. A keletkezett lítiumvegyületet ezt követően 1-3, előnyösen 1-2 mólekvivalens Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametil-tiurám-diszulfiddal reagáltatj uk.
Az elkülönített, tiszta (XXIIIS) és (XXIIIR) általános képletű vegyületek hidrolízise a megfelelő (XXIVS) és (XXIVR) általános képletű tiokarbamáttá erős savak vizes oldatával, például vizes sósavval, hangyasavval vagy kénsavval, adott esetben valamilyen oldószer, például acetonitril, dioxán vagy más inért, szerves oldószer jelenlétében történhet.
A szerves preparatív kémiában általánosan ismert és el41 « · · ··· Λ terjedt módon, például ecetsavban vagy hangyasavban, illetve ezek elegyeiben hidrogén-peroxiddal; persavakkal, például perecetsawal ecetsavban, illetve 3-klór-perbenzoesavval metilén-dikloridban vagy dietil-éterben; vagy valamilyen alkoholos oldatban OxonR-nal — ez egy ismert monoperszulfát komplex — oxidálhatjuk a megfelelő szulfonsawá a (XXIVS) és (XXIVS) általános képletű tiokarbamátokat, majd a kapott szulfonsavat valamilyen alkálitém-hidroxiddal, például kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy litium-hidroxiddal, illetve adott esetben alkalmas ioncserélő gyanta segítségével alakítjuk át egy (IS) vagy (IR) általános képletű trisav sójává.
A [P-2] reakcióvázlaton a találmány szerinti (IS) és (IR) általános képletű vegyületek előállítására egy másik eljárásváltozatot mutatunk be. Eszerint egy (XXR) általános képletű (R,R)-diaminból kapott (XXI) általános képletű alkil- foszfonamidot — vagy a megfelelő, egy (XXS) általános képletű (S,S)-diaminból kapott (S,S)-izomert — az előzőekben már ismertetett módon, alkalmas bázissal, például butil-lítiummal, szek-butil-lítiummal, terc-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal, inért, szerves oldószerben, például hexánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben metallálunk, majd a képződött aniont előbb elemi kénnel szulfuráljuk, azután N,N-dialkil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatva egy (XXV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A (XXV) általános képletű vegyületek szintén új, még le nem írt vegyületek, ezért lényeges elemei a talál-
·· • · ··» · ««·« • <* «· ···· • · ··* • · mány szerinti eljárásnak.
A szintézis menete a továbbiakban csaknem azonos a [P-A], [PA-1] vagy [PA-2] reakcióvázlaton megadottakkal, mivel egy (XXV) általános képletű vegyületet alkalmas bázissal deprotonálva, majd a keletkezett aniont egy R1-hal általános képletű vegyülettel alkilezve, a (XXIIIS) és (XXIIIR) általános képletű izomerek keverékét kapjuk, mégpedig a (XXIIIR) képletű izomert nagyobb arányban, főtermékként, ha egy (XXR) általános képletű (R,R)-diaminból indulunk ki, és Z jelentése hidrogénatom, viszont megfordítva, a (XXIIIS) általános képletű a-(S) -izomer lesz a főtermék, ha a kiindulási vegyület egy (XXS) általános képletű (S,S)-diamin, és Z ugyancsak hidrogénatomot jelent .
Az izomerek szétválasztása után a tiszta (XXIIIS) és (XXIIIR) általános képletű vegyületek savas hidrolízise, valamint ezt követő oxidációja a megfelelő (IR) vagy (IS) általános képletű vegyületet eredményezi.
A [P-2] reakcióvázlat segítségével szemlélteti szintézisüt kivitelezése során a megfelelő (XXI) általános képletű alkil-foszfonamidból célszerűen inért atmoszférában, például nitrogéngáz alatt, 0 és -100 °C, előnyösen -80 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten, rendszerint butil-lítiummal képezzük meg az aniont, a (XXI) általános képletű vegyület 1 móljára 0,8-2, előnyösen 1-1,2 mólekvivalens lítiumvegyületet számítva .
A butil-lítiummal deprotonált (XXI) általános képletű vegyület szulfurálását 0 és -90 °C, előnyösen -40 és -80 °C • * • ·
- 43 közötti hőmérsékleten, 1-4, előnyösen 1-2 mólekvivalens elemi kénnel végezzük, majd a szulfurált terméket -60 °C és +25 °C, előnyösen 0 és -30 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen gyenge, szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, N,N-dialkil-tiokarbamoil-kloriddal, előnyösen N,N-dimetil-tiokarbamoil-kloriddal reagáltatjuk. Itt a mólarányokat akkor tartjuk megfelelőnek, ha a szulfurált közbenső termékre számítva az N,Ndialkil-tiokarbamoil-kloridot 1-2 mólekvivalens mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez.
A kapott (XXV) általános képletű vegyület metallálását a fentebb már leírtaknak megfelelően célszerűen butil-lítiummal, -90 °C és -60 °C, előnyösen -80 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten, inért atmoszférában, például nitrogéngáz alatt, a (XXV) általános képletű vegyület minden móljára mintegy 0,8-2, előnyösen 0,9-1,4 mólekvivalens butil-lítiumot számítva végezhetjük. A (XXV) általános képletű vegyületből keletkezett lítiumvegyületet célszerűen valamilyen gyenge bázis, például hexametil-foszfortriamid vagy N,N,Ν' Ν'-tetrametil-etilén-diamin jelenlétében, 0 és -90 °C, előnyösen -40 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten, 0,8-4 mólekvivalens, előnyösen 0,9-1,5 mólekvivalens R4-hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, 'és így a megfelelő alkilezett származékot kapjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további eljárásváltozatot mutatunk be a [P-3] reakcióvázlaton. A kiindulási vegyület itt is egy (XXR) • ·
- 44 általános képletű (R,R)-diamin — illetve egy (XXS) általános képletű (S,S)-diamin —, amelyből minden nehézség nélkül megkaphatjuk a megfelelő (XXVII) általános képletű foszfonsavamidot, ha alkalmas inért, szerves oldószerben, például tetrahidrof uránban, metilén-dikloridban vagy tolulban, valamilyen gyenge, szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogéngáz alatt, először foszfor-trikloriddal reagáltatjuk, majd a képződött só kiszűrése után, a hűtött szűrlethez ugyancsak valamilyen inért atmoszférában, például argongáz alatt, valamilyen tercier aminbázis jelenlétében vizet adva, a klórvegyületet elhidrolizáljuk. A kapott (XXVII) általános képletű vegyület kondenzációja egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel, valamilyen szililező reagens, például N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid vagy hexametil-diszilazán jelenlétében, alkalmas inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrof uránban vagy toluolban, inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogéngáz alatt kivitelezve a reakciót, a megfelelő (XXIXR) és (XXIXS) általános képletű, védett a-(R)- és a-(S)-izomerek keverékét eredményezi.
A (XXIXR) és (XXIXS) általános képletű izomereket kromatográfiás eljárással vagy más hagyományos módszerrel, például kristályosítással választhatjuk szét, és külön a (XXIXR) általános képletű a-(R)-izomert, valamint külön a (XXIXS) általános képletű a-(S)-izomert valamilyen inért, szerves, oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy metilén-dikloridban, alkalmas fluorvegyülettel, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy vizes hidrogén-fluoriddal átalakítjuk egy (XXXR), illetve egy (XXXS) általános képletű vegyületté.
Fontosnak tartjuk megjegyezni, hogy az izomerek szétválasztása a szintézis ezen fázisában is lehetséges, vagyis ha a védőcsoport eltávolításánál az izomer keverékből indulunk ki, akkor a termék a (XXXR) és (XXXS) általános képletű alkoholok keveréke, amelyből csakúgy, mint a védett származékot tartalmazó keverékből a tiszta izomerek ismert módon elkülöníthetők.
A (XXXR) és (XXXS) általános képletű vegyületeket azonban mos már csakugyan külön-külön reagáltatjuk N,N-dimetilvagy N,N-dietil-ditiokarbamidsav cinksójával, valamint trifenil-foszfinnal, tributil-foszfinnal vagy trietil-foszfittal és dietil-(azo-dikarboxilát)-tál vagy diizopropil-(azo-dikarboxilát)-tál, alkalmas inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban vagy metilén-dikloridban, inért atmoszférában, például nitrogén- vagy argongáz alatt. Ilyen módon, a Mitsunobu-reakció néven ismert [Rollin P.; Tetrahedron Lett. 27, 4169-4170 (1986)] szubsztituenscsere révén tiszta formában megkapjuk a (XXIIIS') és (XXIIIR') általános képletű izomerekét, amelyekből a [P-Al] reakcióvázlat szerint eljárva könnyen előállíthatjuk a kívánt (IS) és (IR) általános képletű vegyületeket.
Kívánt esetben a (XXVII) általános képletű foszfonamidokat közvetlenül a (XXXR) és (XXXS) általános képletű alkoholok46 ká alakíthatjuk át. Ez esetben úgy járunk el, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet valamilyen bázis, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, trietil-amin, bázisos alumínium-oxid vagy valamilyen fluroidion-forrás, többek között az említettek, illetve kálium- vagy cézium-fluorid jelenlétében kondenzálunk egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel, aminek eredményeképpen a megfelelő (XXXS) és (XXXR) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik.
Visszatérve a [P-3] reakcióvázlatra, az ott bemutatott szintézis kivitelezése során a megfelelő (XXR) — vagy (XXS) — általános képletű diamint -80 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a -80 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk foszfor-trikloriddal, a (XXR) általános képletű vegyület minden móljára 0,8-3, előnyösen 1-1,5 mól foszfor-trikloridot számítva.
A kapott (XXVII) általános képletű foszfonsavamid és a megfelelő (XXVIII) általános képletű aldehid kondenzációs reakciójánál a mólarányokat úgy alakítjuk, hogy az aldehid 1 móljára 0,8-2, előnyösen 1-1,5 mólekvivalens foszfonamid essék, míg a szililező reagnes a (XXVII) általános képletű vegyületre számítva általában 3:1 és 1:1, előnyösen 1,5:1 és 1:1 közötti mólaránynak megfelelő mennyiségben van jelen.
Az elkülönített (XX1XS) és (XXIXR) általános képletű izomereket reagáltatva a fluoridion-forrásként szolgáló reagenssel, általában az utóbbit alkalmazzuk feleslegben, mégpedig a (XXIXS) vagy (XXIXR) általános képletű vegyület 1 móljára rendszerint 1-4, előnyösen 1,1-2 mólekvivalens • · fluorid-reagenst számítunk.
Ha egy (XXVII) általános képletű foszfonsavdiamidot a [P-3.1] reakcióvázlat szerint közvetlenül alakítunk át a megfelelő (XXXR) és (XXXS) általános képletű vegyületekké, akkor a reakciókörülmények, amelyeket a foszfonamid és az aldehid valamilyen bázis vagy fluoridion-forrásként szolgáló reagens jelenlétében történő kondenzációjánál alkalmazunk, lényegében azonosak azzal, mint amikor ez a kondenzációs lépés először egy (XXIXS), illetve (XXIXR) általános képletű vegyületet eredményez, majd ezekből kapjuk a megfelelő (XXXS) és (XXXR) általános képletű vegyületeket.
A Mitsunobu-reakció néven ismert szubsztituenscserét a (XXXR) és (XXXS) általános képletű vegyületekkel úgy hajtjuk végre, hogy az N,N-dimetil- vagy N,N-dietil-ditiokarbamidsav cinksóját — vagy egy azzal egyenértékű reagenst — a (XXXR) vagy (XXXS) általános képletű foszfonsavszármazékra számítva 0,5-2, előnyösen 0,6-1,5 mólekvivalensnek megfelelő mennyiségben vesszük, míg a trifenil-foszfinnak vagy az azt helyettesítő reagensnek a (XXXR) és (XXXS) általános képletű vegyületekre vonatkoztatott mólaránya 4:1 és 1:1, előnyösen 2:1 és 1:1 között lehet.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kívánt enantiomer módosulatának előállítására a [Q] reakcióvázlat segítségével ismertetünk egy igen előnyösen alkalmazható eljárást. Itt is egy (XXR) általános képletű (R,R)-diaminból — illetve, ha a megfelelő a-(R)-vegyületet akarjuk előállítani, egy (XXS) általános képletű (S,S)-diaminból — inι dulunk ki, amelyet valamilyen aprotikus oldószerrel, például toluollal, benzollal, metilén-dikloriddal vagy tetrahidrofuránnal készített oldatban, valamilyen gyenge, szerves bázis, például trietil-amin, piridin vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk, és így a megfelelő (XXXI) általános képletű foszforsavklorid-származékot kapjuk.
Egy (XXXI) általános képletű vegyület és egy (XXXIa) általános képletű vegyület — ezt egy (XXXIb) általános képletű alkil-metánszulfonátból valamilyen alkil-lítiummal állíthatjuk elő — valamely inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimetoxi-etánban kivitelezett reakciója a megfelelő (XXXII) általános képletű szulfonsavszármazékot eredményezi. A (XXXII) általános képletű szulfonsavészterek új, az irodalomban mindeddig még le nem írt vegyületek, ezért lényeges elemei a találmány szerinti eljárásnak.
A (XXXII) általános képletű vegyületek észteresítő csoportját, amely eddig védőcsoportként szolgált, valamilyen dezalkilező reagens közreműködése révén például tetrametil-ammónium-jodiddal hasítjuk le, valamilyen inért, szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy acetonban, és így (XXXIII) általános képletű sókhoz juthatunk, amelyek lévén ugyancsak új, még le nem írt vegyületek, fontos részét képezik a találmánynak, és amelyekből megfelelő metalláló reagensekkel, például butil-lítiummal, szek-butil-lítiummal, tere-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil* ·
- 49 -amiddal, inért atmoszférában, így argon- vagy nitrogáz alatt, alkalmas inért, szerves oldószerben, például hexánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, könnyen képezhetünk dianiont. Egy (XXXIII) általános képletű vegyületből kapott dianion valamilyen inért, szerves oldószerben, például hexánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, adott esetben hexametil-foszfortriamid vagy Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametil-etilén-diamin jelenlétében egy (III) általános képletű alkilezőszerrel a megfelelő (XXXIV) általános képletű vegyületet adja, és a (XXXIV) általános képletű vegyületek is új, a szakirodalomban még le nem írt vegyületek, ezért a találmány lényeges elemének tekintjük ezek előállítását és átalakítását a találmány szerinti vegyületekké.
Ha a fenti szintézis olyan (XXXIb) általános képletű szulfonsavészterből kiindulva valósítjuk meg, amelynek képletében Z jelentése hidrogénatom, akkor a kapott (XXXIV) általános képletű vegyület savas hidrolízise, majd az azt követő ioncsere egy (IS) általános képletű enantiomert eredményez, és könnyen belátható viszont, hogy a (XXS) általános képletű (S,S)-diaminból, a megfelelő (IR) általános képletű (R)-enantiomert állíthatjuk elő, feltéve, hogy Z jelentése ez esetben is hidrogénatom.
A [Q] reakcióvázlat’on bemutatott szintézis kivitelezése során a (XXR) általános képletű diaminra számítva a foszfor-triklorid-oxid mennyisége 0,8-1,5, előnyösen 0,9-1,1 mólekvivalens között változhat, a reagáltatást általában a -20 °C-tól +40 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, elő50 nyösen 0-25 °C-on végezzük.
A (XXXIa) általános képletben az Ra szimbólumnak megfelelő alkilcsoport előnyösen etil- vagy ciklohexilcsoport, és amint már említettük, a lítiumvegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (XXXIb) általános képletű alkil-metánszulfonátot 0 és -90 °C közötti hőmérsékleten valamilyen alkil-lítium-vegyülettel vagy más erős bázissal reagáltatjuk, e reagensből a szulfonsavészter 1 móljára 0,8-1,2, előnyösen 0,9-1,1 mólekvivalenst számítva.
A (XXXIa) általános képletű litiumvegyület és a (XXXI) általános képletű savklorid reagáltatása célszerűen 0 és -90 °C, vagy még inkább -30 és -80 °C közötti hőmérsékleten történik, itt a mólarány a (XXXIa) és (XXXI) általános képletű vegyületeket illetően 4:1 és 1:1, előnyösen 2,5-1 és 1,5:1 közötti érték lehet.
A (XXXII) általános képletű szulfonát észtesítő csoportjának lehasífásánál a jódvegyületet rendszerint 0,9-1,5 mólekvivalensnek megfelelő mennyiségben vesszük, legcélszerűbb azonban 1 mól észterre 1 mól jodidot számítani.
A (XXXIII) általános képletű szulfonátsókból a dianiont 0 és -100 °C, előnyösen -60 °C és -90 °C közötti hőmérsékleten képezzük meg, 0,8-2, előnyösen 1-1,5 mólekvivalens bázissal reagáltatva a sót. Az R1-hal általános képletű vegyülettel ugyancsak a fenti hőmérséklet-tartományban — tehát 0 °C és -100 °C, előnyösen -60 °C és -90 °C között — célszerű végezni az alkilezést, és akkor járunk el helyesen, ha az alkilezőszert a metallált (XXXIII) általános képletű vegyületre « · számítva kis feleslegben, 1 és 2 mólekvivalens közötti, előnyösen 1,1-1,5 mólekvivalensnek megfelelő mennyiségben veszszük.
Vizes, erős savakkal, például sósavval, kénsavval vagy hangyasavval hidrolizálva a (XXXIV) általános képletű alkilezett szulfonsavszármazékokat, majd valamilyen bázissal, így kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal sót képezve, főtermékként az (IS) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol tehát az α-helyzetű szénatom (S)-konfigurációjú, ha a képletben Z jelentése hidrogénatom. Már korábban is jeleztük azonban, hogy a (XXS) általános képletű (S,S)-diaminokból kiindulva a megfelelő (IR) általános képletű vegyület a főtermék — vagyis az α-helyzetű szénatom (R)-konfigurációjú —, ha a képletben Z hidrogénatomot jelent.
Egy másik, ugyancsak előnyös eljárásváltozat a találmány szerinti vegyületek kívánt enantiomerének előállítására az [R] reakcióvázlaton látható.
Az első lépésben egy (XXVIII) általános képletű aldehidet — a (XXVIII) általános képletű aldehideket a megfelelő R1-CH2-OH általános képletű alkoholokból állíthatjuk elő, a szintetikus szerves kémia ismert oxidációs eljárásaival, például Swern-oxidációval, amikor is az alkoholt dimetil-szulfoxiddal és oxalll-dikloriddal reagáltatjuk valamilyen gyenge, szerves bázis, így trietil-amin jelenlétében — (2S,4S)-(+)-pentándiollal - vagy adott esetben a megfelelő (2R,4R)-izomerrel — és p-toluolszulfonsawal reagáltatunk alkalmas inért oldószerben, például benzolban, toluolban vagy
metilén-dikloridban. Az így keletkezett (XL) általános képletű királis, gyűrűs acetált valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, tolulban vagy benzolban, inért atmoszférában, így argon- vagy nitrogéngáz alatt, titán(IV)-klorid jelenlétében egy trialkil-foszfittál, célszerűen trietil-foszfittál reagáltatjuk [lásd Yokomatsu T., Shibuya S.: Tetrahedron Asymmetry 3, 377-378 (1992)], amikor is a gyűrű felnyílik, és egy (XLI) általános képletű alkoholt kapunk. A (XLI) általános képletű alkoholok ismert módon történő oxidációja, például piridínium-(klór-kromát)-tál (PCC) vagy Jones-reagenssel, de a Swern-oxidáció is a megfelelő (XLII) általános képletű vegyületet eredményezi. Egy (XLII) általános képletű vegyületet például dioxánban vagy acetonitrilben, víz jelenlétében p-toluolszulfonsavval reagáltatva, a 3-butén-2-on molekularész eliminálódik, és az így kapott (XLIII) általános képletű alkoholokból a Mitsunobu-reakció néven ismert szubsztituenscsere révén — korábban már itt a leírásban is, a (XXXS) és/vagy (XXXR) általános képletű vegyületek (XXXIIIS'), illetve (XXXIIIR’) általános képletű vegyületté alakításával kapcsolatban tárgyalt körülmények között kivitelezve a reakciót [lásd P. Rollin: Tetrahedron Lett. 27, 4169-4170 (1986)] — a (XLIV) általános képletű diészterekhez juthatunk. A (XLIV) általános képletű vegyületeket valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, benzolban vagy toluolban, inért atmoszférában, így argonvagy nitrogéngáz alatt bróm-trimetil-szilánnal vagy jód-trimetil-szilánnal reagáltatva dezalkilezhetjük, azután az * · · * · · * • · 9 · ·♦ · · ··♦· ·< « ·· * ·» * így kapott (XLV) általános képletű disavat például hangyasavban, ecetsavban vagy ezek elegyében hidrogén-peroxiddal, illetve más alkalmas oxidálószerrel, például a [P-Al] és [P-A2] reakcióvázlatokkal· kapcsolatban megadottak valamelyikével oxidáljuk. Ezt követően már csak a sóképzés van hátra, amely történhet alkálifém-hidroxidokkal, így kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal, illetve az előzőekben már tárgyalt módon, ioncserélő gyanta alkalmazásával, és megkapjuk a megfelelő (IR) általános képletű vegyületet tiszta (R)-enantiomer formában.
Az elmondottakból könnyen belátható, miszerint ha a szintézist úgy indítjuk, hogy egy (XXVIII) általános képletű aldehidet a megfelelő (R,R)-diollal reagáltatunk, akkor végtermékként tiszta formában a-(S)-enantiomert, azaz egy (IS) általános képletű vegyületet kapunk.
Az [R] reakcióvázlaton bemutatott szintézis kivitelezése során a (2S, 4S) -( + )-pentándiolt és a kiindulási vegyületként szolgáló (XXVIII) általános képletű aldehidet általában 25 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60-90 °C-on reagáltatjuk, 1 mólekvivalens aldehidre rendszerint 0,8-4, előnyösen 1-2 mólekvivalens dióit számítva.
A keletkezett (XL) általános képletű királis acetált trialkil-foszfittal és titáh(IV)-kloriddal vagy más, hasonló reagenssel -90 és -20 °C, előnyösen, -80 és -40 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a mennyiségeket pedig úgy választjuk meg, hogy a trialkil-foszfit és a (XL) általános képletű acetál mólaránya 5:1 és 1:1, előnyösen 3:1 és 2:1
között, míg a trialkil-fosztit és a titán(IV)-klorid mólaránya 3:1 és 1:1, előnyösen 1,2-1 és 1,6:1 között legyen.
A kapott (XLI) általános képletű alkohol oxidációját 0 és -80 °C között, az elimidációs lépést — ez már az oxidált, (XLII) általános képletű vegyületből történik — pedig 30 és 150 °C között, előnyösen 80-120 °C -on hajtjuk végre. A katalizátorként jelen lévő p-toluolszulfonsavból a (XLII) általános képletű vegyületre 0,005-0,5, előnyösen 0,05-0,1 mólekvivalenst számítunk.
A Mitsunobu-reakció néven ismert szubsztituenscsere már korábban szóba került itt a leírásban, a [P-3] reakcióvázlaton bemutatott szintézisút tárgyalása során, az ott elmondottakat kell érvényesnek tekintetni ezúttal is.
A (XLIV) általános képletű vegyületek dezalkilezésekor a dezalkilező reagenst mindig feleslegben vesszük, általában 1 mól észterre 2-10, előnyösen 4-6 mólekvivalens reagenst számítunk.
Az [S] reakcióvázait lényegében egy tisztítási eljárást szemléltet, ami abból áll, hogy a tisztán előállítani szándékozott (IS) vagy (IR) általános képletű enantiomert ioncsere révén — ezt végezhetjük például hidrogéníon fázisban levő AG50-X8 ioncserélő gyantával — egy (IQ) általános képletű trisavvá alakítjuk, majd a'trisavból alkalmas aminovegyülettel, például adamantán-aminnal vagy (S)-(-)-1-fenil-etil-aminnal sót képezünk. A másodikként említett amin esetében feltétlenül inért atmoszférában, például argongáz alatt végezzük a sóképzést. Az amin mólaránya a trisavra számítva 2,2:1 és ·· ·»«· • · · ··« • · · · · ···» ♦ · · ··
- 55 1,9:1 között változhat, célszerű azonban 2 mól amint és 1 mól trisavat reagáltatni, így a megfelelő (IQ1) általános képletű bisz(szerves amin)-só keletkezik, amelyet elkülönítünk és átkristályosítunk. A következő lépésben az így kapott (IQ') általános képletű sót ismét ioncserélő gyantával, ezúttal azonban a kívánt kationnak megfelelő fázisban levő gyantával, például káliumion fázisban levő AG50-X8 ioncserélő gyantával kezeljük, vagy egyszerűen csak meglúgosítjuk egy M-OH általános képletű hidroxiddal — a képletben M jelenthet kálium-, lítium- vagy nátriumiont —, és így tiszta formában visszakapjuk a kiindulási enantiomernek megfelelő (IS) vagy (IR) általános képletű vegyületet.
Ha az (IQ') általános képletű sót valamilyen királis aminnal, racém trisavból képezzük meg, akkor az eljárás alkalmas lehet arra, hogy az a-(R)- és a-(S)-izomereket a racemátból átkristályosítással különválasszuk. Kívánt esetben a kapott (IQ') általános képletű sót hidrogénion fázisban levő ioncserélő gyantával a megfelelő (IQ) általános képletű trisavvá alakíthajuk, amelyből viszont az előállítani szándékozott sónak megfelelő fémkation fázisban levő ioncserélő gyantával vagy egy M-OH általános' képletű bázissal a tiszta (IS) vagy (IR) általános képletű enantiomert kapjuk.
A [T] reakcióvázlat foglalkozik a kívánt enenatiomerből valamely prodrug- származék előállításával. Amint a képletsor mutatja, az első lépésben a megfelelő (IS) vagy (IR) általános képletű enantiomerből valamilyen ezüstvegyülettel, például ezüst-nitráttal egy (IAg) általános képletű ezüstsót állítunk elő, amelyet azután - adott esetben 4Á molekulaszita, anizol, tioanizol, 2,6-di(terc-butil)-piridin vagy ezek különböző keverékei jelenlétében - egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatva, egy (LI) általános képletű, jelen esetben egy (LIS) általános képletű triésztert kapunk.
A kapott (LIS) általános képletű triészter szolvolízise vízben, vagy adott esetben valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer, például etanol, metanol, 2,2,2-trifluor-etanol, acetonitril, illetve esetleg ezek keverékei és víz elegyében, 0-60 °C-on a megfelelő (LII) általános képletű diésztert eredményezi, amelyet viszont alkálifém-foszfátokból, például kálium-foszfátból készült pufferoldattal, vagy ioncsere révén a kívánt (LIIS') általános képletű sóvá alakítunk át.
Az (LIIS') általános képletű sókat is a találmány szerinti vegyületek körébe soroljuk, nevezetesen ezek a-(S)-enanitomerekből származtatható prodrug észterek, ezért a következőkben az ilyen származékokat (IS') általános képletű vegyületeknek nevezzük. Hasonlóképpen, az (IR') általános képletű vegyületek olyan a-(R)-enantiomerekből származtatható prodrug észterek, amelyeket (IR) általános képletű, tehát (R)-enantiomer vegyületekből állíthatunk elő a [T] reakcióvázlat szerint, vagyi’s az (LIIS') általános képletű sók (R)-enantiomerpárjai. A [T] reakcióvázlatnál használt jelölés szerint ezek az (LIIR') általános képletű sók, amelyeket az (LIIR) általános képletű triészterek szolvolízisével kapunk .
• · ·♦ ♦»*· • · · · · · · • · *··· ·· »*·» '« 4 «·* ·>φ·
- 57 A találmány szerinti vegyületek különböző sav és só formáit, amelyek az eddigiekben (Id), (le), (If), (lg), (II), (lm), (In), (Ιο), (Ip), (Iq), (ír), (IR), (IS), (IR') (IS'), (LIIR), (LIIS), (It) és (Iu) általános képletű vegyületekként fordultak elő, ismert módon, többek között ioncserélő kromatográfiás eljárásokkal egymásba átalakíthatjuk. Teljesen nyilvánvaló, hogy azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek sav karakterűek, egyaránt előállíthatjuk valamilyen só formájában, ahol tehát az általános képletekben M valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható kationt, például lítium-, nátrium-, kálium- vagy ammóniumiont jelent, valamint szabad sav formájában, amikor is M jelentése ionosán disszociálni képes hidrogénatom.
A következőkben példákat adunk meg az R^-X vagy R^-hal általános képletű alkilezőszerekre — a képletben X vagy hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, illetve tozil-oxi- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-oxi-csoport —, amelyek a találmány szerinti vegyületek szintézisének fontos kiindulási vegyületei. Ezek az alkilezőszerek vagy ismertek a szakirodalomból, vagy ismert vegyületek olyan származékai, amelyek ismert eljárásokkal állíthatók elő. Mindazonáltal fontosnak tartjuk megjegyezni, hogy az alábbi példákhoz tartozó képletek az R1-X általános képletű vegyületeket az összes lehetséges izomert megfelelően szimbolizálják.
A/ R1 jelentése (al), (a2) vagy (a3) általános képletű csoport, amely általános képletekben n értéke 1-8, R17 és R1® pedig a 2. táblázatban megadottakat jelentik.
2. táblázat
R17 r18
C2H5 ch3
ch3 ch2h5
C3H7 ch3
ch3 c4h9
t-C4H9 ch3
-(ch2)s.-
H H
F F
Cl Cl
ch2f ch3
-ch=ch2 H
CF3(CH 2)t
s' értéke 4-6; t értéke 0-8.
B/ T1 jelentése (bl) vagy (b2) általános képletű csoport, amely általános képletekben az alkil-(CH2)tt vagy aril (Clubáltalános képletű molekularész a következők valamelyike: (ba), (bb) , (be), (bd) , (be), íbf) , (bg) , (bh) , (bi) vagy (bj) általános képletű csoport, ahol t értéke 0-8; illetve (bk), (bl), (bm), (bn) vagy (bo) általános képletű csoport, ahol t értéke 1-8, és x értéke 3-8; továbbá a képletekben R^, R2 és R3 azonos vagy különböző jelentésű lehet, és bármelyi59 kük jelentheti mindazokat a szubsztituenseket, amelyeket korábban az szimbólum meghatározásánál felsoroltunk.
C/ r! jelentése (cl) vagy (c2) általános képletű csoport, amely általános képletekben t értéke 0, 1, 2 vagy 3;
és n értéke 0-8.
D/ R1 jelentése (dl) vagy (d2) általános képletű csoport, amely általános képletekben n értéke 1-8, az R21, R22 és R22 szimbólumok pedig a 3. táblázatban megadottakat jelentik.
3. táblázat
R21 r22 r23
c2h5 C2H5 ch3
ch3 ch3 C2H5
ch3 C2H5 C2H5
C2H5 c2h5 C2H5
CHj C2H5 ch3
ch3 H ch3
ch3 ch3 H
H H H
cf3 ch3 ch3
ch3 cf3 ch3
ch3 ch3 cf3
cf3 cf3 ch3
cf3 cf3 cf3
* «
- 60 E/ R1 jelentése (el) vagy (e2) általános képletű csoport, amely általános képletekben n értéke 1-8, az R24, R25 és R28 szimbólumok pedig a 4. táblázatban megadottakat jelentik.
4. táblázat
R24 r25 r26
H I H
H H I
H ch3 ch3
ch3s ch3 H
F ch3 H
ch3s ch3 H
H ch3 ch3
H ch3 Cl
H cf3 H
H Cl H
H ch3 (CH3)3sí
H ch3 F
H CF3 ch3
H ch3 cf3
F/ A fentieken kivűl R1 jelentése a következő lehet;
(fi), (f2), (f3), (f4) és (Í5) általános képletű csoport, amely általános képletekben n értéke 0 vagy 1, és m értéke
1-8; (f6) és (f7) általános képletű csoport, ahol a képletben m értéke 0-8; (f8) , (f9), (flO) , (fii), (fl2), (fl3), (fl4) és (f15) általános képletű csoport, ahol az általános képletekben n értéke 1-8, és m értéke 1 vagy 2; (f16) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, és m értéke 0-8; (fl7), (fl8) vagy (fl9) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-8; (f20) általános képletű csoport, ahol n értéke 4-12; (f21) általános képletű csoport, amely általános képletben X hidrogén- vagy fluoratomot, illetve metilcsoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, és m értéke 0-8; (f23) általános képletű csoport, amely általános képletben R40 hidrogénatomot, illetve alkil-, cikloalkil- vagy árucsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, pentil-, fenil- vagy ciklopentilcsoportot, R41 pedig halogénatomot, így klór- vagy fluoratomot, illetve alkilcsoportot, például metil- vagy etil-csoportot jelent, továbbá n értéke 1-3, és m értéke 0-8;
(f24) és (f25) általános képletű csoport, amely általános képletekben R4^ és R41 jelentése a fenti, m értéke 1-8, és n értéke 1-3; (f26) és (f27) általános képletű csoport, ahol
R4^ és R41 jelentése a fenti, m értéke 0-8, és n értéke 1-3; (£28) általános képletű csoport, amely általános képletben R4^ jelentése a fenti, X oxigén- vagy kénatomot illetve iminocsoportot jelent, továbbá m értéke 0-8, és n értéke 1-3; valamint (f29) általános képletű csoport, ahol az általános képletben R40 a fentebb megadott jelentésű, X oxigén- vagy kénatomot, illetve imino- vagy metiléncsoportot jelent, továbbá m értéke 0-8, és n értéke 1-3.
♦ * I · ·» · • ‘ ·»·« • · · · · V 44 ···· ·· 4 4444
- 62 Az itt következő részben a találmány szerinti vegyületekre adunk meg további példákat:
Az (I') általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R2 hidrogénatomot, M-0- általános képletű csoportot, ahol M jelentése fématom, illetve alkil- vagy árucsoportot; R2 hidrogénatomot, fémiont vagy alkilcsoportot; és R4 hidrogénatomot, fémiont vagy alkilcsoportot jelent; az R42, R42, R44, R45 és R46 szimbólumok jelentését, valamint t értékét pedig az 5. táblázatban soroljuk fel;
• < * · • ··* ·· • · · · · * ·« ·· . Táblázat
r42 r43 r44 r45 r46 t
H H H H CH3-(CH2)3- 3
H H H H CH3-(CH2)3- 3
H H H H (CH3)2-C=CH- 4
H H H H (CH3)2~C=CH-CH2- 2
CH3 H ch3 H ciklopropil-CH2- 3
H H ch3 n (CH3)2-CH-CH2-O- 3
H CH3 ch3 H CH3-(CH?) 3
CH3O H H H CH -(CH ) - 3
H H H H (CH3)2-C=CH- 3
H H H H (ch3)2-c=ch-ch2- /
ch3 H pl H ciklopropil-CH2~ 5
F H CH3 H CH3-(ch2)3- X D
ch3 H F H CH -(CH ) - 3
H ch3 H CH3 (CH3)2-C=CH-
H H H CF3 (CH3)2-c-ch-ch2- 3
H H H F ciklopropil-CH - 3
H Cl Cl H ch2=ch-ch2- 3
ch3 H H H C4H9 3
H H OH H C3H7 3
H H OCH3 H C3H7 4
H H ch3 rí C3H7 3
H OH H Ή C3H7 3
H OCH3 H H C3H7 4
H ch3 H H C3H7 3
·· V*4f 4··· ·« • · · * 9 •99 ··· «··· ·· 4'
az (54), (55) és (56) általános képletű vegyületek, amelyek kép letében X1 jelentése -(CH2)n~ általános képletű csoport, ahol n értéke 1-6 lehet, vagy -CH=CH-CH2- képletű csoport; R jelentése pedig propil-, butil-, 2-metil-l-propenil-, 2-butenil-,
3-metil-2-butenil-, izopropoxi-, izobutoxi-, ciklopropil-metil-, allil-, 3-butenil-, fenil- vagy piridilcsoport;
az (57) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z je lentése klór- vagy fluoratom, illetve alkilcsoport, például metil·-, etil- vagy propilcsoport, valamint allilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2, p' értéke 0-8, és m értéke 2-8;
az (58) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatomot, imino-, szulfinil-, szulfonil- vagy karbonilcsoportot, illetve egy -CR^R^- általános képletű csoportot jelent, R1, R2, R2, R4, R5 és R6 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénato mos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkenilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, valamint aril-, aralkil- vagy aril-oxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 és jelentése halogénatom, akkor az csak fluoratom lehet;
lipofil csoportként az (rl) , (r2) , (r3) , (r4) , (r5) , (r6) , (r7) vagy (r8) általános képletű csoportok — az általános képletekben R jelentése propil-, butil-, 2-metil-l-propenil-, 2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, izopropoxi-, izobutoxi-, ciklopropil-metil-, allil-, 3-butenil-, fenil- vagy piridilcsoport — valamelyikét magában foglaló molekulájú vegyületek; és lipofil csoportként az (r9), (rlO), (rll) , (rl2), (rl3), (rl4) vagy (rl5) általános képletű csoportok — az általános képletek- 65 • ·· ben X kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat, oxigén- vagy kénatomot, valamint imino-, vagy metiléncsoportot, illetve egy -CR5r6- általános képletű csoportot jelenthet, p értéke 1-8, n értéke 0-4, R1, R2, R5 és R6 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril- vagy aril-oxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 és R3 jelentése halogénatom akkor az csak fluoratom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek — beleértve az imént kiemelteket is — enantiomerjei közül azoknak tulajdonítunk nagyobb jelentőséget, amelyek α-szénatomja (S)-konfigurációjú. Kiemelkedő jelentőségűek tehát azok az (IS) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z hidrogénatomot, R4 pedig egy (aj) általános képletű csoportot jelent, továbbá R3, R4 és R5 jelentése ionos kötéssel kapcsolódó — itt sókról van szó — alkálifém-, például kálium- vagy nátriumatom.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek az (S)-enantiomerek prodrug észterei, vagyis azok az (IS) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 és R5 jelentése valamilyen prodrug észter-t képző csoport, R4 pedig ionos kötésű fématomot jelent — az ilyen szerkezetű vegyüleketet korábban az (IS') általános képlettel jellemeztük.
A találmány szerinti vegyületek közül mindazonáltal a legjelentősebbek azok az (IS) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 egy (aj) általános képletű csoportot, R4 ionos kötésű alkálifématomot, például kálium- vagy nátriumiont, Z pedig hidrogénatomot jelent, és a prodrug észter-t .··. ···: ···:.,·· • * · ··· φφ .· · · · φ · * 9 ···♦ φ» 4 ♦♦ φφ képző csoport — R3 és R3 jelentése — (pivaloil-oxi)-metil-csoport, vagyis ezek a vegyületek a megfelelő bisz[(pivaloil-oxi)-metil]-észterek monoalkálifém-sói.
Mindezeken felül a találmány tárgyát képezik a (XXI') általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése (ak), (al), (am) vagy (an) általános képletű csoport; a (XLIV'') és (XLV1') általános képletű vegyületek; valamint az (Ix) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése (ap), (ar) vagy (as) általános képletű csoport. Az itt felsoroltak valamennyien új, eddig még a szakirodalomban le nem írt vegyületek, és fontos köztitermékei a találmány szerinti vegyületek szintézisének. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek az újonnan képződő szkvalén mennyiségének csökkentése által gátolják a koleszterin bioszintézisét. Az (I) általános képletű vegyületek — vagy legalábbis több ezek közül — amellett, hogy gátlólag hatnak a szkvalén-szintetáz működésére, az izopentil-difoszfáttol a szkvalénig vezető metabolikus üt más enzimjeinek, így a farnezil-difoszfát-szintetáznak és az izopentil-difoszfát-(dimetil-allil)-difoszfát-izomeráznak a működését is gátolják.
A találmány szerinti vegyületek használhatók hiperlipoproteinémia, hiperlipémia, hiperkoleszterinémia és hipertrigliceridémia kezelésére, és/vagy alkalmazhatók az ateroszklerózis kifejlődésének megakadályozására és/vagy annak kezelésére. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek különféle betegségek és kóros állapotok — ilyenek például a chylomicronemia tünetcsoport, az I-es típusú hiperlipoproteinémia, ·♦ ···« «··« ·. .» • · · · · · · • * · ··· «· * · · · ·»·>· ···· ·· e ·· 99 az örökletes, kombinált hiperlipoproteinémia, az örökletes hipertrigliceridémia, a kevert típusú hiperlipoproteinémia, az örökletes hiperkoleszterinémia, a III-as típusú hiperlipoproteinémia és/vagy az ateroszklerózis — gyógyításában, illetve kezelésében juthatnak szerephez.
Mindezeken túlmenően a találmány szerinti vegyületek növelhetik a plazma nagy denzitású zsírfehérje-frakciójához (high density lipoprotein) tartozó koleszterinszintet.
A találmány szerinti vegyületek azonfelül alkalmasak lehetnek az epekőképződés megakadályozására, a protein-prenil-transzferáz gátlása révén [lásd Glenn et al.: Science 256, 1331-1333 (1992)] a hepatitis D kezelésére, tumorok kezelésére, a vérnyomás, valamint a vércukorszint csökkentésére, a cukorbaj kezelésére, gyulladásos betegségek kezelésére, továbbá használhatjuk azokat diuretikumként, inotróp hatóanyagként vagy köszvény-, illetve reumaellens szerként, azonkívül alkalmazásuk szóba jöhet más, a kalcium- és foszforanyagcserével kapcsolatba hozható betegségek, illetve állapotok, így a csontreszorpció, Paget-kór, csontritkulás, az ízületek meszesedése, valamint beültetések és metasztázisok esetében. Fogpasztákban vagy szájvizekben jó szolgálatot tehetnek kőképződést gátló szerként, de kezelhetjük ezekkel a hatóanyagokkal, illetve a belőlük készült gyógyszerkészítményekkel az egyéb kőbetegségeket, a sarlósejtes vérszegénységet, a szövetek hipoxiás vagy isémiás állapotát előidéző betegségeket, továbbá bevethetjük a vegyületeket amőbaellenes szerként, vagy diagnosztikai célokra, technécium-99m komplex vagy radiojó68 dozott származék formájában.
Az 1991. október 11-én benyújtott, 774,957 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben közük azt a felismerést, hogy a CAAX egységet — itt az úgynevezett egybetűs kóddal felírt Cys-Ala-Ala-X aminósavsorrendű láncszakaszról van szó — tartalmazó fehérjéknek a transzlációt követő módosítását — ezt a fehérjemódosító enzimek működése folytán végbemenő folyamatot nevezzük érlelésnek — a protein-prenil-transzferáz inhibitoraival gátolni lehet, mivel ezek leállítják a prenilcsoportok — így nevezik a természetes anyagok kémiájában azokat a csoportokat, amelyekben megtalálható az izoprén szerkezeti elem; itt például a farnezilcsoportot (a ras-onkogén által kódolt fehérjék esetében), illetve a geranil- vagy geranil-geranil-csoportot értjük alatta — átvitelét a CAAX blokk által magában foglalt ciszteinre. A protein-prenil-transzferáz inhibitorok tehát azt az enzimet gátolják — ez az enzim a protein-prenil-transzferáz — amely katalizátora egy folyamatnak, melynek révén egy prenil-difoszfát prenilcsoportja, például a farnezil-, geranil- vagy geranil-geranil-csoport áthelyeződik valamely, a CAAX egységet magában foglaló fehérje, többek között a ras p21 cisztein aminosav-maradékára. A ras-onkogén fehérjeterméke esetében ez történetesen azt jelenti, hogy amennyiben a cisztein a protein-prenil-transzf eráz valamely inhibitora jelenlétében következményeképpen farnezilezetlen marad, a ras-fehérje nem képes kölcsönhatásra a sejtmembránnal, tehát nem történhet meg a sejt daganatos sejtté történő átalakítása, vagyis az
J
- 69 enziminhibitor daganatellenes hatóanyagként a ras-onkogénnel kapcsolatba hozható tumorok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas.
A CAAX egységet tartalmazó fehérjékre, amelyekről bizonyították, vagy csak úgy hisszük, hogy hasonlóképpen, tehát prenileződés révén érlelődnek, példaként említhetjük anélkül azonban, hogy ezekre korlátoznánk — a ras-fehérjéket, a laminint, a heterotrimer G-fehérjék a- és 7P-alegységeit, a retinális transzducin ^-alegységeit, továbbá ide sorolandók a G25K és K-rev p21, valamint a rho, rap, rác, ral és rab által kódolt fehérjecsaládok.
A találmány további tárgya tehát eljárás a CAAX egységet tartalmazó fehérjék, például a ras-onkogén fehérjetermékei prenilezésénak gátlása révén, az e fehérjék közreműködése folytán kialakuló betegségek, pontosabban meghatározva, a ras-onkogénnel kapcsolatba hozható tumorok megelőzésére és/vagy kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek az (I) általános képletű vegyületek közül valamely protein-prenil-transzferáz inhibitor terápiásán hatékony menynyiségét adjuk.
Az (I) általános képletű protein-prenil-transzferáz inhibitorok, eltérően a HMG-CoA-reduktáz inhibitoroktól, a ras-onkogén fehérjetermékeinek prenilezésében okoznak zavart és ezáltal gátolják azok transzformációs aktivitását, azonban valószínűleg még nem — bár lehetséges — gyakorolnak semmiféle hatást a farnezil-difoszfát szintézisére, amely viszont az ubikinon, adolichol és a hem A bioszintézisének is prekurzora.
• · ι ♦ ♦*· ·*·» • · ···· · · ···· ·· · · · «φ
- 70 A találmány szerinti vegyületeket más hatóanyagokkal kombinálva formában is alkalmazhatjuk. Ilyen egyéb hatóanyagok például az antihiperlipoproteinémiás szerek, a szérum kolesztrerinszintjét és/vagy trigliceridszintjét csökkentő hatóanyagok, és/vagy az ateroszklerózis elleni szerek; köztük a HMG-CoA-reduktáz inhibitorai, például pravasztatin, lovasztatin, szimvasztatin, velosztatin, fluvasztatin, rivasztatin, kompaktin, SDZ-63-370 (Sandoz), CI-981 (W-L), HR-780, L-945,164, CL-274-471, dalvasztatin, α, β- és 2Γ-tokotrienol, (3R,5S,6E)-9,9-bisz(4-fluor-fenil)- 3,5-dihidroxi-8 -(1-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav L-arginin-sója, (S)-4-[{2-[6-fenil-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metil-piridin-3-il]-vinil}-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-vaj sav dinátriumsój a, BB-476 (British Biotechnology), dihidrokompaktin, {4Ε-[4α,6β (E)]}-6-{2-[5-(4-fluor-fenil)- 3-izopropil-1-(2-piridil)-lH-pirazol-4-il]-vinil}-4-hidroxi-2H-tetrahidropirán-2-on és/vagy [R-(R*, R*)]-7-[3-fenil-4-(N-fenil-karbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-5-izopropil-lH-pirrol-l-il]-3,5-dihidroxi-heptánsav kalciumsója; a fibrinsav-származékok, például klofibrát, bezafibrát és gemfibrozil; a koleszterin bioszintézisének inhibitorai, például NB-598, N-(1-oxo-dodecil)-4a,10-dimetil-8-aza-transz-dekal-3e-ol és {2R-[2a(2E,4E,7R*),3S]}-ll-[3-(hidroxi-metil}-4-oxo-oxetán-2-il]-3,5,7-trimetil-2,4-undekadiénsav; epesav-szekvesztránsok, például kolesztiramin, kolesztipol, polidexid DEAE-Sephyadex; antixidánsok például probukol és E vitamin; és/vagy különböző, más lipidcsökkentő vagy antiateroszklerotikus hatóanyagok, például nikotinsav és szárma• · · · • · · · · · • · · ·
- 71 zékai, noemicin, p-amino-szalicilsav, probukol, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, LS-2904 és etil-{2-[{l-metil-2-[3-(trifluor-metil(-fenil]-etil]-amino]-benzoát] .
Ha a felsorolt hatóanyagokat a találmány sezrinti szkvalén-szintetáz inhibitorokkal kombinálva alkalmazzuk, akkor az előbbiek dózisaira vonatkozóan az orvosi kézikönyvek, például a Physicians' Desk Reference (PDR) útmutatásai mérvadóak.
A találmány szerinti vegyületeket azonfelül alkalmazhatjuk nátrixim-lauril-szulfáttal vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható detergensekkel kombinálva is, ilyen módon javítva orális beadás után a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét (bioavailability).
A szkvalén-szintetáz enzimre gyakorolt gátló hatást úgy határozhatjuk meg, hogy szubsztrátként farnezil-difoszfátot alkalmazva, gázkromatográfiás módszerrel mérjük a patkánymáj mikroszomális szkvalén-szintetáz aktivitását, illetve annak változásait. A teljes mérési módszert az Agnew által leírt [Methods in Enzymology 110, 357 (1985)] eredeti eljárás körülményeinek a módosításával fejlesztettük ki.
A találmány még további tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinált formában legalább egy találmány szerinti vegyületet, azaz (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként. A hatóanyagokat a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott szilárd vagy folyékony vivő- és hígítóanyagok, illetve az alkalmazás módjának megι
felelő adalékok és segédanyagok felhasználásával alakíthatjuk a kívánt gyógyszerformává.
A hatóanyagokat emlős fajok egyedeinek, beleértve az embert, a majmot, a kutyát és így tovább, adhatjuk orálisan, azaz szájon át, például tabletta, kapszula, granulátum vagy por formájában, illetve parenterálisan, azaz az emésztőrendszer megkerülésével, injekciós készítmények formájában. A hatóanyag dózisai felnőtt emberek esetében előnyösen 200 és 2000 mg között lehetnek naponta, amelyet akár egyetlen adagban, akár 2-4 egyenlő vagy különböző részre osztva kaphat meg a beteg.
Az orális alkalmazásra szánt kapszula tipikus esetben
250 mg hatóanyagot, 75 mg laktózt és 15 mg magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezt a keveréket átengedjük egy 60 mesh lyukméretű szitán, majd ezt követően 1-es méretű, zselatinból készült kapszulába töltjük.
Az injekciós készítmény tipikus esetben úgy készül, hogy 250 mg steril hatóanyagot aszeptikus körülmények között ampullába töltünk, majd ugyancsak aszeptikus körülmények között az ampulla tartalmát liofilizáljuk, végül az ampullát lezárjuk. Felhasználáskor az ampulla tartalmát 2 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, amikor is injekció formájában beadható oldatot kapunk.
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjait példák segítségével mutatjuk be.
- 73 Általános megjegyzések a példákban megadott kísérleti részhez:
A hőmérsékleti adatok minden esetben °C-ban értendők.
Az '-H-NMR- és 13C-NMR-spektrumokban a kémiai eltolódásokat δ-értékben, tetrametil-szilánra (δ = 0) vonatkoztatva adjuk meg. A 31P-NMR-spektrum adatait a belső referencia standardként a mintákhoz adott 85 %-os foszforsavra (δ = 0) vonatkoztattuk. A molekulatömeg meghatározásához a tömegspektrumok felvételénél a vegyületeket minden esetben sóvá alakítottuk, és ebben a formában végeztük el a vizsgálatot.
A reakciók kivitelezésénél minden esetben száraz argon- vagy nitrogéngáz atmoszférát alkalmaztunk. Az alábbi reagenseket és oldószereket felhasználás előtt ledesztilláltuk, ahol az lehetséges, a megfelelő szárítószerről, amelyet itt zárójelben adunk meg: metilén-diklorid, 2,4,6-kollidin és diizopropil-amin (kalcium-hidrid); tetrahidrofurán és dietil-éter (fémkálium, benzofenon); (dimetil-amino)-trimetil-szilán és oxalil-diklorid. A benzolt I-es aktivitású, semleges alumínium-oxidon engedtük át és 4A molekulaszitán tároltuk. A lítium-bromidot foszfor(V)-oxid felett 100 °C~on szárítottuk. Az (Ε,E)-farnezolt az Aldrich Chemical Company cégtől vásároltuk.
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat az E. Merek cégtől beszerzett Silica Gél 60 F-254 (0,25 mm) és Cellulose F (0,1 mm) lemezek felhasználásával végeztük. A flash-kromatográfiás tisztításhoz ugyancsak az E. Merek cégtől megvásárolható Kieselgel 60, 230-400 mesh szemcseméretű adszorbenst használtuk.
A sók fordított fázisú oszlopokon történő kromatográfiás ι ···: .·· .·· • · · * · · • · · · · tisztításához CHP20P vagy SP207SS gélt — mindkettő rendkívül porózus polisztirol-divinil-benzol kopolimer, amely a Mitsubishi Chemical Industries cégtől szerezhető be — használtunk. A tisztítási művelet során általában az alábbiak szerint járunk el: Az oldószer áramoltatását egy FMI Model RP-YP szivattyú segítségével végezzük. A CHP20P vagy SP207SS géllel töltött oszlop 2,5 cm átmérőjű, a magassága 12-22 cm. Az oszlopot a gél vizes szuszpenziójával töltjük fel, majd 500-1000 ml vízzel átmossuk. Az így előkészített oszlopra visszük fel a nyerstermékként kapott só lúgos, vizes oldatát. Az eluálást rendszerint vízzel kezdjük, majd növekvő koncentrációjú, acetonitrilt vagy metanolt tartalmazó vizes eleggyel, grádienst képezve folytatjuk. A koncentrációgrádienst úgy hozzuk létre, hogy egy 300-500 ml szerves oldószert, illetve szerves oldószer és víz elegyét tartalmazó, dugóval szorosan lezárt választótölcsért oly módon helyezünk el a 300-500 ml tiszta vizet tartalmazó tartály tetejére, hogy a tölcsér szára éppen a víz felszíne alá érjen. A grádienselúció megkezdésekor a választótölcsér dugóját eltávolítjuk, aminek következtében ahogy a szivattyú elszállítja a folyadékot a tartályból, az rögtön utánatöltődik a választótölcsérből. A kromatográfiás tisztításhoz nagynyomású-folyadékkromatográfiához megkívánt minőségű oldószereket használunk. Az átfolyási sebesség 5-10 ml percenként, 10-15 ml térfogatú frakciókat szedünk, és azokat frakciókat, amelyekben vékonyréteg-kromatográfiás vagy nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján csak a tiszta termék található, össze *··» ···: .·· .··. φ · · · ··« · t *··· ·· · ·· · ·
- 75 öntjük, a szerves oldószert elpárologtatjuk, végül a vizes maradékot liofilizáljuk, amíg teljesen száraz anyag marad vissza.
1. példa (Ε, E)-l-Foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-trinátriumsó
a) Dihomofarnezol
1. (Ε, Ε)-1-Bróm-3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrién (farnezil-bromid)
1,00 g (4,5 mmol) flash-kromatográfiás eljárással tisztított (Ε,E)-farnezol (Aldrich) 10 ml desztillált dietil-éterrel készült, 0 °C-ra hűtött és argongáz alatt sötétben tartott oldatához cseppenként 195 μΐ (2,05 mmol, 0,45 mólekvivalens) foszfor(III)-bromid 2 ml dietil-éteres oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vízzel megbontjuk, és a nem elegyedő részeket elválasztjuk. A szerves fázist egymást követően 5 ml vízzel, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 1,26 g víztiszta olaj a nyers bromid, a kitermelés 98 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,69 (sz'ilikagél; etil-acetát: hexán =
2:8.
2. (Ε,R)-5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatriénsav-(tercbutil) -észter
100 ml tetrahidrofuránban feloldunk 9,60 ml (68,5 mmol,
I
1,5 ekvivalens) diizopropil-amint és -78 °C-on, argongáz atmoszférában, 20 perc alatt beadagolunk 28,1 ml (45,0 mmol; 1,0 ekvivalenst) 1,6 M hexános butil-litium-oldatot. Az elegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, ezen a hőmérsékleten tartjuk 15 percig, majd visszahűtjük -78 °C-ra, és hozzáadunk előbb 20 perc alatt 6,05 ml (45 mmol, 1,0 ekvivalens) terc-butil-acetátot, azután további 15 perc elteltével 16,0 ml (92 mmol; 2,05 ekvivalens) hexametil-foszfortriamidot, végül megint csak 20 perc alatt beadagoljuk 12,53 g (45,0 mmol), az a/1. pontban leírtak szerint előállított farnezil-bromid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet -78 °C-on keverjük 2,5 óra hosszáig, majd telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, egymás után négyszer 100-100 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A sárga olajként visszamaradó 12,96 g nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 1 kg szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 9,39 g tiszta terméket kapunk. A cím szerinti vegyület halványsárga olaj, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,16 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 2:98), a kitermelés 65 %.
Infravörös színkép (film): 2977, 2925, 2857, 1733, 1452, 1368, 1258, 1149 cm'1.
Tömegspektrum (CI-CH^/^O) :
(+ ionok): m/e 165 (M+H-C4H8), 247, 183, 137, 68, 67.
• ··
- 77 (- ionok): m/e 319 (M-H), 279, 251, 100.
3. Dihomofarnezol ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 5,00 g (15,6 mmol) fenti, az a/2. pontban megadottak szerint előállított észtert, argongáz alatt, keverés közben 592 mg (15,6 mmol; 1,0 mólekvivalens) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adunk a 0 °C-ra hűtött oldathoz, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 20 órán át. A reagáltatás végeztével ismét lehűtjük 0 °C-ra a reakcióelegyet, egymást követően 5 ml vizet, 5 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd újabb 15 ml vizet adunk hozzá, további 30 percig keverjük, végül, miután még nátrium-szulfátot is adtunk az elegyhez, Celite-rétegen megszűrjük a sűrű szuszpenziót. A szűrőt dietil-éterrel alaposan átmossuk, majd szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 3,62 g, 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,516 g színtelen folyadék a dihomofarnezol, a kitermelés 90 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,19 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 0,19).
Infravörös színkép (film): 3330, 2964, 2926, 2873, 2958, 1448, 1384, 1107, 1159, 401 cm-1.
Tömegspektrum (CI-CH^/f^O):+ ionok): m/e 251 (M+H), 249 (M+H-H2), 137, 123, 109, 69.
a4) Dihomofarnezol (éliárásváltozat)
1. (Ε,E)-(3,7,ll-Trimetil-2,6-10-dodekatrienil)-malonsav-
• · ·
- 78 -dietil-észtér
1,62 g (40,5 mmol; 3 ekvivalens) 60 %-os, ásványolajban szuszpendált nátrium-hidridet háromszor egymás után pentánnal átmosunk, majd a hidridet 150 ml tetrahidrofuránban felszuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten, argongáz alatt, lassú ütemben beadagolunk 6,15 ml (40,4 mmol; 3 ekvivalens) dietil-malonátot. Az oldatot 0,5 óra hosszáig keverjük, azután hozzáadjuk 3,83 g (13,5 mmol) farnezil-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és folytatjuk a kevertetést további 6 órán át. A reakcióidő letelte után telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk az elegyet, 300 ml dietil-éterrel összerázzuk, majd a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel, valamint 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A feleslegben vett dietil-malonát zömét nagyvákuumban, rotációs bepárolókészóléken ledesztilláljuk, aminek eredményeképpen 4,29 g, a címben megnevezett nyersterméket kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:9), de a kromatogram kevés dietil-malonát, valamint egy másik melléktermék jelenlétét is mutatja, a kitermelés 87 %.
2. (Ε,E)-5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatriénsav-etil-észter
4,103 g (11,2 mmol), a fenti a^/l. pontban leírtak szerint kapott dietil-észter, 200 μΐ (11,2 mmol; 1,0 ekvivalens) víz, (22,4 mmol; 2,0 ekvivalens) lítium-klorid és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyét mintegy 190 °C-on visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 óra hosszáig, majd lehűtjük és 180 ml dietil-é- 79
ter-petroléter eleggyel meghígítjuk. Az oldatot egymás után ötször 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,623 g narancssárga olaj marad vissza. Ezt a nyersterméket golyós feltéttel ellátott készülékben desztilláljuk, elkülönítve a 3,3 Pa (0,025 mmHg) nyomásnál 180 °C-on forró párlatot, amely halványsárga olaj, a tömege 2,100 g. A termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint még mindig szennyezett. Miután a desztilláció a tisztítás szempontjából hatástalannak, következésképpen feleslegesnek bizonyult, a terméket 180 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 3:97 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,844 g halványsárga olaj a kívánt, cím szerinti vegyület, a kitemelés 56 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 5:95).
3. Dihomofarnezol
7,05 g (24 mmol) fenti, az cR/2. pontban leírtak szerint előállított észter 65 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához argongáz alatt, 0 °C-on kis részletekben 915 mg (24 mmol) lítium-[ tetrahidrido-aluminát]-ot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra és 7 ml vizet, valamint 7 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 15 percnyi kevertetés után újabb 21 ml vizet adunk az elegyhez, további 0,5 órán át keverjük ezután, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és Celite-rétegen megszűrjük. A szűrőt dietil-éterrel alaposan átmost
- 80 suk, a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó 5,665 g színtelen olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 15:85 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,23 g színtelen olaja címben megnevezett vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 2:8), de a kitermelés 87 %.
Infravörös színkép (film): 3330, 2964, 2926, 2873, 2958, 1448, 1384, 1107, 1059, 401 cm1.
Tömegspektrum (CI-CH4/N20): + ionok): m/e 251 (M+H), 249 (M+H-H2), 137, 123, 109, 69.
b) (Ε,E)-(5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)-metán-szulfonát
Bemérünk 2,02 g (8,07 mmol), az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított dihomofarnezolt, feloldjuk 20 ml metilén-dikloridban, majd 0 °C-on előbb 2,2 ml (16,1 mmol) trimetil-amint, azután cseppenként, mintegy 15 perc alatt, 0,69 ml (8,90 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 1,5 óra hosszáig, azután metilén-dikloriddal meghígítjuk, egymást követően 20-20 ml 10 %-os sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 2,71 g színtelen olaj a címben megnevezet nyers metánszulfonát, a kitermelés 100 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46 (szilikagél; metilén-diklorid).
c) (Ε,E)-14-Jód-2,6,10-trimetil-2,6,10-tetradekatrién • · ϊ *· · * ♦**» • · «»«· ·· • ... · . · « * · ·. *· * ·· ·«
441,1 mg (1,76 mmol) alkoholból az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított nyers metánszulfonátot feloldunk 5 ml acetonban, 530 mg (3,52 mmol) nátrium-jodidot adunk az oldathoz, majd előbb 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Az így kapott szuszpenzióhoz hexánt valamint híg, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk, a sárga szín eltűnéséig keveredni hagyjuk az elegyet, majd a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mosszuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 577 mg, flash-kromatográfiás eljárással 35 g szilikagélen tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot. Ilyen módon a címben megnevezett jódvegyületet 550,9 mg színtelen folyadékként kapjuk, a kitermelés 87 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,31 (szilikagél; hexán); tömegspektrum (CI-CH4/N2O; + ionok): m/e 359 (M+H), 137.
d) Etil-[(dietoxi-foszfinil)-metánszulfonát]
100 ml vízmentes terahidrofuránban feloldunk 4,27 ml (40,3 mmol) etil-metánszulfonátot, és -78 °C-on beadagolunk 19,3 ml (44,4 mmol) hexános butil-lítium-oldtot. 15 perccel később 3,30 ml (22,2 mmol) dietil-(klór-foszfát)-ot adunk a rakcióelegyhez, még 0,5 óra hosszáig -78 °C-on tartjuk, azután hagyjuk -50 °C-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást újabb 1 órán át. A reakcióidő letelte után 75 ml telített ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk a reakciót, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, elpárologtatjuk a • * ·· ♦·*· ···* «« • ♦ · · « • · · ·«« • « · · · « ·· · *· « 0 ·
- 82 tetrahidrofuránt, majd az így betöményített oldatot vízzel meghígítjuk és háromszor 70 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot desztilláljuk. Az így tisztított cím szerinti termék tömege 3,86 g, a kitermelés 70 %. A termék forráspontja: 133,3 Pa (1 mmHg) nyomáson 120-130 °C.
Irodalom - J.C. Carretero, M. Demillequ, L.Ghosez: Tetrahedron 43, 5125 (1987) .
e) (Ε,Ε)-1-(Dietoxi- foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-
-pentadekatrién-1-szulfonsav-nátriumsó
192 mg (8,00 mmol) nátrium-hidrid 6 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához argongáz atmoszférában, 0 °C-on, mintegy 15 perc alatt 2,16 g (8,33 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított szulfontátot adunk. A keletkezett sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 0 , 5 óra hosszat keverjük, majd egyetlen adagban hozzáadunk 1,00 g (2,77 mmol), a c) pontban megadottak szerint kapott jódvegyületet. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 50 ml etil-acetáttal meghígítjuk. Az egymással nem elegyedő két réteget elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó üvegszerű nyersterméket feloldjuk 2,0 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatban és egy 2,5 cm átmérőjű, 15 cm magas, CHP20P géllel töltött oszlopon közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot először 150 ml vízzel elu83 ·· ···{ ···· ·· ·* • » · · « · * • ’ · ··· ·· • ·-·· * · * · • ·· · *· ♦ ·· «· áljuk, majd 250 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt adva grádienst képezünk, és így folytatjuk az eluálást. Hozzávetőlegesen 8 ml-es frakciókat szedünk, majd a megfelelő frakciók összeöntésével kapott vizes oldatot bepároljuk és liofilizáljuk. Az így kapott 0,78 g üvegszerű maradék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 57 %. A termék vékonyrégeg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,75 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 8:1:1). Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 510 (M+Na).
Infravörös színkép (film): 3476, 2921, 1664, 1444, 1383, 1241, 1029, 968, 815 cm’1.
f) (E,E)-1-Foszfono-6,10,14 -1rímetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-trinátriumsó
0,75 g (1,50 mmol), a fenti e) pontban leírtak szerint előállított sót feloldunk 8 ml metilén-dikloridban, majd szobahőmérsékleten 0,54 g (4,50 mmol) 2,4,6-kollidint, valamint 0,82 g (5,35 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 14 óra hosszáig, azután bepároljuk, és a félig szilárd párlási maradékot állandó szívatás mellett, mintegy 133 Pa (1 mmHg) nyomáson tartjuk 30 percig. Ezt követően 6,6 ml (6,60 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk a maradékot, az oldatot 15 ml vízzel meghígítjuk, majd liofilizáljuk. Az így kapott piszkosfehér színű, szilárd nyersterméket egy 2,5 cm átmérőjű és 15 cm magas, CHP20P géllel töltött oszlopon közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 150 ml vízzel, azután víz és aceton elegyével eluálva az oszlopot. Az eluálás úgy történik, . . t ···? «·· .·*, .· · · -· ♦·· ·· ···· »·* · *··* *·»· hogy a tartályba bekészített 250 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt adagolva grádienst hozunk létre. Hozzávetőlegesen 10 ml-es frakciókat szedünk, majd a megfelelő frakciókat összeöntjük, az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes oldatot liofiliziáljuk. így a címben megnevezett vegyűletet 0,34 g fehér liofilizátum formájában kapjuk, a kitermelés 46,5 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,75 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 5:4:1); tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 475 (M+Na), 453 (M-Na+2H).
Infravörös színkép (KBr): 3438, 2966, 2926, 2859, 1636, 1449, 1206, 1137, 1110, 976 cm1.
Az elemanalízis 1,70 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatja.
l.A. példa (Ε,E)-1-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-trinátriumsó
a) Ciklohexil-metánszulfonát
25,0 g (0,25 mól), az Aldrich Chemical Company cégtől vásárolt ciklohexanolt, anélkül, hogy bármilyen módon tisztitanán, valamint 27,3 g (0,27 mól) trietil-amint feloldunk 500 ml dietil-éterben, az oldatot lehűtjük -15 °C-ra, majd keverés közben, cseppenként, mintegy 35 perc alatt beadagolunk 28,6 g (0,25 mól) metnánszulfonil-kloridot 50 ml dietil-éterben oldva. Az adagolást követően a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszáig, majd utána vízzel meghígítjuk, és a szerves fázist 1 M vizes sósavval, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 43,0 g színtelen olaj a címben megnevezett metánszulfonát, a kitermelés 96 %. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
b) Ciklohexil-[(dietoxi-foszfinil)-metánszulfonát]
A reakció kivitelezése során gyors ütemben nitrogéngázt áramoltatunk át a készüléken, hogy ilyen módon a levegő oxigénjének jelenlétét teljes mértékben kizárjuk. Miután a rendszert így oxigénmentesítettük, bemérünk 24,4 g (137 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított meténszulfonátot és 600 ml tetrahidrofuránt, majd az oldatot lehűtjük -78 °C-ra. Intenzív és gyors keverés közben, ami feltétlenül szükséges ahhoz, hogy bizonyos szennyező melléktermékek keletkezését elkerüljük, mintegy 35 perc alatt beadagolunk 55 ml (137,5 mmol) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -70 °C fölé. 10 percnyi utóreagáltatást követően az így kapott, kissé zavaros oldathoz 11,8 g (68,5 mmol) frissen desztillált dietil-(klór-foszfát)-ot adunk olyan ütemben, hogy -70 °C alatt maradjon a hőmérséklet az adagolás közben, majd 45 percig hagyjuk reagálni az elegyet, azután 8,30 g (138 mmol) vízmentes, tömény ecetsav 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá mintegy 5 perc alatt. A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre melegítjük, vákuumban, 30 °C-on bepároljuk, majd 250 ml metilén-diklorid és 75 ml víz között megoszlatjuk a párlási maradékot. A vizes részt kétszer egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket egy 8 x 50 cm méretű oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, sorjában 2000 ml metilén-dikloriddal, 4000 ml 11:89 arányú dietil-éter-metil-diklorid eleggyel, végül 2000 ml 1:4 arányú dietil-éter-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott
11,4 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 53 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke : 0,20 (szilikagél; dietil-éte:metilén-diklorid = 11:89).
Egy másik kísérletben 15,5 g nyersterméket 850 g szilikagélen tisztítottunk kromatográfiás eljárással, izopropil-alkohol és hexán 20:80 arányú elegyét használva eluensként. 50 ml-es frakciókat szedtünk, és ilyen módon a 61-85. frakciókból, azok egyesítése után 13,8 g tiszta triésztert kaptunk. A kitermelés 73 %.
c) (Ε,Ε)-1-(Dietoxi- foszfinil)-6,10,14-trímetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-ciklohexil-észtér Argongáz atmoszférában felszuszpendálunk 0,57 g (23,7 mmol;
1,9 ekvivalens) nátrium-hidridet 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, majd -20 °C-on, mintegy 15 perc alatt hozzáadunk 9,00 g (28,7 mmol; 2,3 ekvivalens), a b) pontban leírtak szerint előállított s'zulfonsavésztert. A keletkezett sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 0,5 óra hosszat keverjük, azután egyetlen adagban 4,48 g (12,46 mmol;
1,0 ekvivalens), az 1. példa c) pontjában megadottak szerint kapott jódvegyületet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióele• ·
- 87 gyet 12 órán át keverjük, utána 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 250 ml dietil-éterrel összerázzuk. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajként visszamaradó nyersterméket 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,20 g halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 76 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:1).
Infravörös színkép (film): 2934, 2861, 1449, 1352, 1260, 1173, 1052, 1024, 930 cm'1.
Tömegspektrum (Cl; + ionok): m/e 564 (M+NH4), 547 (M+H),
482 (M+NH4-C6H10), 465 (M+H-CgH10).
d) (Ε,E)-l-Foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-
-1-szulfonsav-trinátriumsó
Egy lezárható csőbe bemérünk 1,00 g (1,82 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet és 20 ml metanolt, a keletkezett oldatot lehűtjük 0 °C-ra és ezen a hőmérsékleten ammóniagázzal telítjük. Ezt követően a csövet lezárjuk és belemerítjük egy 7 5 °C-os olaj fürdőbe. 16 órányi reagáltatás után a csövet felnyitjuk, az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, azután a párlási maradékot kétszer egymás után 7-7 ml toluolban feloldjuk és ismét bepároljuk. A visszamaradó ámbraszínű olajat ezután 10 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldathoz előbb 2,40 ml (9,0 mmol) N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (BSTFA), majd 30 perc múlva 0,79 ml (6,0 mmol) bróm• · • ·
- 88 -trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 18 óra hosszáig keverjük, utána elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot vákuumban, mintegy 67 Pa (0,5 mmHg) nyomáson, állandó szívatás közb en, 0,5 órán át szárítjuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 50 ml (10 mmol) 0,2 M nátrium-hidroxid-oldatban, 10 percig erőteljesen keverjük, azután a szappanos kinézetű oldatot liofilizáljuk. A visszamaradó fehér, szilárd liofilizátumot közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással 300 ml CHP20P gélen tisztítjuk, először 500 ml vízzel, majd izokratikusan, 15 % acetonitrilt tartalmazó vizes eleggyel eluálva az oszlopot. 25 ml-es frakciókat szedünk, a tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, azután a vizes oldatot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 0,80 g fehér liofilizátum formájában kapjuk a címben megnevezett sót, a kitermelés 91 %.
Ezt a liofilizátumot felvesszük 0,6 ml vízzel és fehér, ragacsos, szilárd anyaggá nyomkodjuk szét, azután egymás után háromszor 4 ml acetonnal mossuk és eldörzsöljük, amikor is szemcsés, szilárd termékké alakul át a termék, majd vákuumban 10 órán át szárítjuk. Az így kapott 0,75 g finom, fehér por, amely elemanalízis alapján 0,81 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (szilikagél; propanol:tömény ammünium-hidroxi: víz = 6:3:1), a tiszta, cím szerinti só, a kitermelés 85 %. Infravörös színkép (KBr): 3434, 2924, 2857, 1667, 1449, 1209, 1136, 1109, 976 cm'1.
Tőmegspektrum (FAB; + ionok): m/e 497 (M+Na), 475 (M+H).
- 89 IB. példa (Ε, E)-l-Foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-trikáliumsó
11,1 g (20,3 mmol), az l.A. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 120 ml metanolban, az oldatot egy lezárható reakcióedényben lehűtjük 0 °C-ra, ammóniagázzal telítjük, majd belehelyezzük a lezárt edényt egy 65 °C-os olaj fürdőbe. 24 órányi reagáltatás után a reakcióedényt felnyitjuk, az elegyet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kétszer egymás után felvesszük vízmentes toluol és hexametil-diszilazánb 1:1 arányú elegyében, mindig 60-60 ml-ben, és mind a kétszer ismét bepároljuk. Az így kapott ámbraszínű olajat ezután 70 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk, először 21,4 ml (101,6 mmol) hexametil-diszilazánt, majd félórányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után 16,0 ml (121,9 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk az oldathoz és további 45 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. A reakcióidő letelte után az oldószert elpárologtatjuk, majd a párlási maradékot vákuumban, mintegy 67 Pa (0,5 mmHg) nyomáson, állandó szívatás közben, 0,5 óra hosszáig, 35 °C-on szárítjuk. A visszamaradó anyaghoz 120 ml (120 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatot adunk, 10 percig erőteljesen keverjük, majd a keletkezett szappanos kinézetű oldatot liofilizáljuk. Fehér, szilárd anyag marad vissza, amelyet 1000 ml CHP20P gélen közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk, először 2000 ml vízzel, majd lépcsőzetes grádienst képezve, 1500 ml 1:9 arányú acetonitril-víz elegy-
- 90 gyei, 1500 ml 1,5:8,5 arányú acetonitril-víz eleggyel, 1000 ml 2:8 arányú acetonitril-víz eleggyel, végül 1000 ml 2,5:7,5 arányú acetonitril-víz eleggyel eluálva az oszlopot. Az oszlop eluálása során hozzávetőlegesen 50 ml-es frakciókat szedünk, és igy a 52-83. frakciókat emeljük ki a többi közül, az oldatokat összeöntjük, az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, majd a vizes oldatot liofilizáljuk. Az így kapott 8,11 g fehér liofilizátum a címben megnevezett vegyület, amely ebben a formában az elvégzett nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis szerint 98,5 %-os tisztaságú, a kitermelés 78 %. A liofilizátumot feloldjuk 16 ml vízben, majd 40 mg (0,5 mólszázalék) Trolox (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-krománkarbonsav) hozzáadása után a terméket 16 ml acetonnal kicsapjuk. A levált csapadékot egymást követően kétszer, 8-8 ml acetonnal mossuk, azután acetonnal szétnyomkodjuk, és az így keletkezett szilárd anyagot 24 órán át vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 7,58 g fehér, finom por formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amely elemanalízis alapján 0,59 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, és amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1), a kitermelés 72 %.
Infravörös színkép (KBr): 3435, 2924, 2857, 1632, 1449, 1204, 1140 1109, 974 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 561 (M+H), 523 (M+H),
485 (M-K+2H).
2. példa (E)-1-foszfono-6,10-dimetil-5,9-undekadién-l-szulfonsav-tri- nátrium-só
A címben megnevezett vegyűletet a eddigiekben megadottak szerint állítjuk elő. A termék elemalanízis alapján 1,58 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 5:4:1).
Infravörös színkép (KBr): 3425, 2964, 2926, 2858, 1641, 1450, 1203, 1099, 1053, 974 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 429 (M+Na), 407 (M+H), 385 (M-Na+2H).
3. példa
4-Bifenilil-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trinátriumsó
A címben nevezett vegyűletet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 2,00 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 5:4:1). Infravörös színkép (KBr): 3433, 3029, 2931, 1636, 1487, 1450, 1202, 1094, 1053, 973 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 459 (M+Na), 437 (M+H), 415 (M-Na+2H).
4, példa (E)-l-Foszfono-4-(4-heptil-feni!)- 3-butén-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyűletet az itt bemutatott eljárásokkal állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 2,25 mól-
ekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3414, 2924, 2853, 1653, 1198, 1154, 1092, 972 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 543 (M+K), 505 (M+H), 423 (M-2K-3H).
5. példa l-Foszfono-4-(4-heptil-fenil)-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt megadottak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 0,75 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3434, 2926, 2855, 1649, 1460, 1200, 1084, 1049, 966 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 545 (M+K), 507 (M+H), 469 (M-K+2H).
6. példa (E)-l-Foszfono-4-(4'-propil-bifenil-4-il)- 3-butén-l-szulfonsav-trikáliumsó
a) (E)-[(4'-Propil-bifenil-4-il)-2-propén-l-il]-acetát
1. (E)-[(4'-Propil-bifenil-4-il)-akrilsav-butil-észter
Bemérünk 4,13 g (15 mmol) 4-bróm-4'-propil-bifenilt, 106 mg (0,35 mmol) tri(4-tolil)-foszfint, 2,7 ml (19 mmol) butil-akrilátot, 7,4 ml (30,8 mmol) tributil-amint és 10 mg (0,1 mmol) hidrokinont. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük, miközben 20 percig nitrogéngázt áramoltatunk rajta keresztül, majd hozzáadunk 4 mg (0,018 mmol) palládium-acetátot, azután felmelegítjük az elegyet 150 °C-ra és 18 óra hosszáig, argongáz alatt, ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reagáltatás végeztével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, az így keletkezett szuszpenziót dietil-éterrel meghígítjuk, majd egymást követően kétszer 50 ml 1 M sósavval, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 4,5 g, egy 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 1000 ml hexánnal, majd metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével· eluálva az oszlopot. Az így kapott 4,08 g színtelen olaj a címben megnevezett észter, a kitermelés 81 %.
2. (E)-[(4'-Propil-bifenil-4-il)-2-propén-l-il]-acetát
3,22 g (10,0 mmol) fenti, az a/1. pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz nitrogéngáz atmoszférában, mintegy 5 perc alatt 22 ml (22 mmol) 1 M hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk. Az így keletkezett halványsárga oldatot 2 óra hosszáig keverjük, ezután előbb 2 ml metanolt, majd 150 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot adunk az elegyhez. Kezdetben gél képződik, ami azonban 5 perc alatt oldatba megy. Ekkor az elegyet kétszer’ egymás után dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 2,6 g olaj marad vissza, amelyet feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd nitrogéngáz alatt beadagolunk 4,6 g (25 mmol) N,N-diizo94 propil-etil-amint és 2,4 ml (25 mmol) ecetsavanhidridet. 1 órával később a reakcióelegyet dietil-éterrel meghígítjuk, az éteres oldatot kétszer egymás után 1 M sósavval, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 10 g szilikagéllel elkeverjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket ezután egy 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán 9:11 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,21 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, az a/1. pont szerinti észterre számítva a kitermelés 88 %.
b) (E)-1-(Dietoxi- foszfinil)-4-(41-propil-bifenil-4-il)-
-3-butén-1-szulfonsav-ciklohexil-észtér
Bemérünk 1,91 g (6,50 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, 2,5 ml (10 mmol; 1,5 mólekvivalens) Ν,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, 3,00 g (9,5 mmol; 1,46 ekvivalens), az l.A. példa b) pontjában leírtak szerint előállított szulfonátot, 180 mg (0,7 mmol) trifenil-foszfint és 10 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet argongáz alatt keverjük, majd 400 mg (0,35 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium]-komplex hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át. A reagáltatás végeztével lehűtjük az elegyet, bepároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel meghígítjuk, azután egyszer 10 %-os citromsavoldattal és háromszor egymást követően vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket egy 5 x 20 cm mére• · · · tű, szilikagéllel töltött oszlopon flahs-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid 3:97 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,32 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65 %.
c) (E)-1-Foszfono-(4'-propil-bifenil-4-il)-3-butén-l-szulfonsav-trikáliumső
578 mg (1,05 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz argongáz alatt, keverés közben szobahőmérsékleten 560 μΐ (2,1 mmol) Ν,Ν-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, valamint 560 μΐ (4,2 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 72 óra hosszáig keverjük, azután a keletkezett víztiszta oldatot 25 °C-on bepároljuk, és a párlási maradékot feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 180 mg (1,1 mmol) megszárított és finoman elporított kálium-jodidot, valamint 3 mg (0,01 mmol) 18-korona-6-étert. A szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20 órán át, majd elpárologtatjuk az oldószert, a visszamaradó anyaghoz 8 ml (4 mmol) 0,5 M kálium-hidroxid-oldatot adunk, azután az oldatot 1 óra hosszat keverjük, végül liofilizáljuk. A liofilizátumot közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással egy 2,5 x 20 cm méretű, SP-207SS gyantával töltött oszlopon (Mitsubishi Kaséi Sepadbeads) tisztítjuk, mégpedig úgy, hogy először 200 ml vízzel, majd 400 ml víz és 450 ml 2:1 arányú acatonitril-víz elegy folyamatos összekeverésével grádienst képezve eluáljuk az oszlopot. Az eluens áramlási sebessége 7 ml/perc, 11,5 ml-es frakciókat szedünk, és így a 20-34. frakciókban találjuk a kívánt anyagot. Ezeket frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 505 mg fehér, szilárd liofilizátumként kapjuk a címben megnevezett sót, a kitermelés 85 %. A termék elemanalízis alapján 2,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz. Infravörös színkép (KBr): 3422, 2959, 2930, 2870, 1653, 1497, 1202, 1080, 968 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 563 (M+K), 525 (M+H), 487 (M-K+2H).
7. példa l-Foszfono-4-(4’-propil-bifenil-4-il)-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) 1-(Dietoxi-foszfinil)-4-(4'-propil-bifenil-4-il)-bután
-1-szulfonsav-ciklohexil-észter
1,30 mg (2,37 mmol), a 6. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml etil-acetátban, az oldatot nitrogéngázzal átöblitjük, majd egy 500 ml-es, egynyakú gömblombikba töltjük, és a lombikot egy hozzávetőlegesen 1000 ml térfogatú, hidrogéngázzal töltött gumiballonnal kapcsoljuk össze. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig erőteljesen keverjük, majd ismét nitrogéngázzal öblítjük át, azután Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos párlási maradékot újból 'feloldjuk metilén-dikloridban egy 0,75 μπι pórusméretű szűrőn megszűrjük az oldatot, majd ismét bepároljuk. Az így kapott 1,28 g színtelen olajat címben megnevezett vegyület, a kitermelés 98 %. A terméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióié♦**· · ·· » · • · · · ·· ·· • ··· · · · ♦ ··«· »* · ·· ··
- 97 péshez.
b) l-Foszfono-4-(4'-propil-bifenil-4-il)-bután-l-szulfon- sav-trikáliumsó
1,14 g (2,06 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 1,10 ml (8,3 mmol) bróm-trimetil-szilánt. 24 óra múlva a keletkezett víztiszta oldatot 25 °C-on bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk tetrahidrofuránban, azután ehhez az oldathoz keverés közben 340 mg (2,1 mmol) szárított és finoman elporított kálium-jodidot, valamint 5 mg (0,02 mmol) 18-korona-6-étert adunk. A szuszpenziót 24 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 8 ml (8 mmol) 1,0 M kálium-hidroxid-oldattal kevertetve feloldjuk. Az oldatot liofilizáljuk, majd a liofilizátumot közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással egy 2,5 x 20 cm méretű, SP207SS gyantával töltött oszlopon (Mitsubishi Kaséi Sepadbeads) tisztítjuk. Először 200 ml vízzel, majd 400 ml víz és 450 ml 1:1 arányú acetonitril-víz elegy folyamatos összeke-. verésével grádienst képezve, változó összetételű oldószerelegygyel eluáljuk az oszlopot. Az eluens áramlási sebessége 7 ml/ perc, az egyes frakciók térfogata 11,5 ml. Ilyen körülmények között a kívánt terméket*a 27-31. frakciókban találjuk, tehát ezeket a frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. A kapott 450 mg fehér, szilárd, elemanalízis alapján 1,9 mólekvivalens kötött vizet tartalmazó anyag a címben megnevezett vegyület, a kiter melés 39 %.
Infravörös színkép (KBr): 3432, 2957, 2930, 2870, 1636, 1499, 1198, 1080, 1049, 966 cm1.
Tömegspektrum (Ion Spray; + ionok): m/e 495 (M-3K+4H+2CH3CN),
492 (M-2K+3H+CH3CN), 489 (M-K+2H), 454 (M-3K+4H+CH3CN), 451 (M-2K+3H), 413 (M-3K-4H).
8. példa
4- [ (2-Fenil-etoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-dikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 3,75 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3434, 3088, 2936, 2868, 1636, 1512, 1198, 1076, 96 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 576 (M+2H-H)- 529 (M+K).
9. példa l-Foszfono-4-[6-(hexil-oxi)-naftalin-2-il]-bután-1-szulfonsav-dikáliumsó
a) 2-Brőm-6-(hexil-oxi)-naftalin
4,46 g (20,0 mmol) 6-bróm-2-naftolt (Aldrich Chemical Company, B7,340-6; a nyersanyagot tisztítás nélkül használjuk fel) 20 ml N,N-dimetil-formamidb'an oldunk, majd szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 480 mg (20 mmol) 95 %-os nátrium-hidridet. Az így kapott világossárga oldatot az adagolást követően 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 3,5 ml (22 mmol) hexil-bromidot, azután 50 °C-on folytat/ «· **·| ··*? »·* ·*·« * · · · ·*· ·· » · » · * * · ··«· «♦ * · · · juk a kevertetést további 60 percig. A reakcióidő leteltével az elegyet jeges vízre öntjük, a levált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 60 °C-on szárítjuk. A nyersterméket egy 5 x 20 méretű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyűletet 5,00 g színtelen olajként kapjuk. A kitermelés 81 %.
b) 1-[6-(Hexil-oxi)-naftalin-2-il]-2-proén-l-ol
2,23 g (7,25 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított brómvegyületet feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, majd argongáz atmoszférában, -78 °C-on, keverés közben, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 8,5 ml (14,5 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. Hozzávetőlegesn 15 perc alatt sárga szuszpenzió keletkezik, amely 0 °C-ra melegítva ismét oldattá alakul. Ezt az oldatot 30 percig keveredni hagyjuk, azután 550 μΐ (9,3 mmol; 1,3 ekvivalens) akroleint adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon, majd újabb 30 percnyi kevertetés után a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és kétszer egymást követően dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 1,83 g fehér, 47-48 °C-on olvadó, szilárd termék a' címben megnevezett vegyület, a kitermelés 89 %.
c) {1-[6-(Hexil-oxi)-naftalin-2-il]-2-propén-1-il}-acetát
Bemérünk 1,43 g (5,0 mmol) a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyűletet, 1,1 ml (8 mmol) trietil-amint és • ·
9« ·· /
100 •w ··«* ···· ··* ml metilén-dikloridot, majd az így kapott oldathoz argongáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,7 ml (6,6 mmol) ecetsavanhidridet, valamint 20 mg (0,16 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint. 10 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük dietil-éterben és egymást követően egyszer 10 %-os citromsavoldattal, egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 1,54 g színtelen olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 94 %. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
d) (E)-1-(Dietoxi-foszfinil)-4-[6-(hexil-oxi)-naftalin-2-
-il]- 3-butén-1-szulfonsav-ciklohexil-észter
Bemérünk 1,47 g (4,5 mmol) fenti, c) pont szerinti vegyületet, 1,55 ml (6,6 mmol; 1,5 ekvivalens) Ν,Ν-bisz(trimetil-szili)-acetamidot, 1,85 g (5,85 mmol; 1,3 ekvivalens), az l.A. példa b) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavésztert, 125 mg (0,5 mmol) trifenil-foszfint és 10 ml tetrahidrofuránt, majd az így kapott oldathoz argongáz alatt, keverés közb en 270 mg (0,24 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium] -komplexet adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig, majd lehűtjük, bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük dietil-éterben és egyszer 10 %-os citromsavoldattal, utána egymást követően háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó nyersterméket egy • · χ 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid 1:24 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,06 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 41 %.
e) 1-(Dietoxi-foszfinil)-4-Γ6-(hexil-oxi)-naftalin-2-il]-
-bután-1-szulfonsav-ciklohexil-észter
Egy 500 ml-es, egynyakú gömblombikba bemérünk 965 mg (1,66 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított észtert, 100 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 15 ml etil-acetátot, a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük, majd csatlakoztatjuk egy hozzávetőlegesen 1000 ml térfogatú, hidrogéngázzal· töltött gumiballonhoz. A reakcióelegyet erélyesen keverjük 16 órán át, majd Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot ezúttal egy 0,7 5 μια pórusméretű membránszűrőn szűrjük, és a szűrletet ismét bepároljuk. Az így kapott 950 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 98 %. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
f) l-Foszfono-4-[6-(hexil-oxi)-naftalin-2-il]-bután-l-szulfonsav-dikáliumsó
885 mg (1,52 mmol) fenti, az e) pontban leírtak szerint kapott vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben 800 μΐ (8,9 mmol) bróm-trimetil-szílánt adunk. 18 óra múlva a keletkezett víztiszta oldatot 25 °C-on bepároljuk, és a párlási maradékot • · feloldjuk 15 ml tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadunk 320 ing (1,9 mmol) szárított és finoman elporított kálium-jodidot, valamint 3 mg (0,01 mmol) 18-korona-6-étert, azután a szuszpenziót forrásig melegítjük és 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő letelte után az elegyet bepároljuk, a maradékhoz 9 ml (4,5 mmol) 0,5 M kálium-hidroxid-oldatot adunk, és 1 órányi kevertetést követően az oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumot egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P gyantával töltött oszlopon (Mitsubishi Kaséi Sepadbeads) közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Először 200 ml vízzel eluáljuk az oszlopot, majd ezt követően grádienst képezve, 400 ml víz és 450 ml 1:1 arányú acetonitril-víz elegy összekeverésével folyamatosan változtatjuk az eluens összetételét. 7 ml/perc átfolyási sebesség mellett 11,5 ml-es frakciókat szedünk, és ilyen körülmények között a 44-52. frakciókban találjuk a kívánt terméket. Ezeket a frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 475 mg fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 53 %. A termék elemanalízis alapján 3,91 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3434, 3057, 2932, 2861, 1653, 1605, 1181, 1076, 966 cm’1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 559 (M+K), 521 (M+H).
10. példa l-Foszfono-4-{4-[(5-metil-4-hexenil)-oxi]-fenil}-bután-1
-szulfonsav-trikáliumsó
103
A címben megnevezett vegyűletet az előzőkben leírtak szerint állítjuk elő. Elemanalízis alapján a termék 1,33 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3432, 2963, 2866, 1636, 1512, 1242, 1202, 1080, 966 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 559 (M+K), 521 (M+H), 483 (M-K-2H).
11. példa
1-Foszfono-1-pentadekánszulfonsav-trikáliumsó
a) Izopropil-[(dietoxi-foszfinil)-metánszulfonát]
8,28 g (60 mmol) izopropil-metánszulfonát 150 ml tetrahidrofuránnal készített és -73 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtött oldatához gyors keverés közben, cseppenként, mintegy 20 perc alatt 25 ml (60 mmol) 2,4 M butil-lítium-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet a beadagolás közben semmiképpen ne emelkedjék -69 °C fölé. 15 perc elteltével az elegyhez 5,17 g (30 mmol) frissen desztillált dietil-(klór-foszfát)ot adunk, megint csak olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -69 °C alatt maradjon. Ezt követően a reakcióelegyet 0,3 óra hosszat -73 °C-on, azután 0,5 órán át -40 °C-on keverjük, majd 125 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó vizes oldatot háromszor 75 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 350 g szilikagélen flash-kromatográfiás el104 járással tisztítjuk, metilén-diklorid és dietil-éter 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,20 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 67 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,37 (szilikagél; metilén-diklorid:dietil-éter = 1:1).
b) 1-(Dietoxi-foszfinil)-l-pentadekánszulfonsav-izopropil-
-észter
0,10 g (4,38 mmol) nátrium-hidridet argongáz atmoszférában felszuszpendálunk 7 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd 0 °C-on, mintegy 5 perc alatt beadagolunk 1,20 g (4,38 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 30 percig keverjük, azután egyetlen adagban hozzáadunk 0,55 g (2,00 mmol) tetradecil-bromidot, és folytatjuk a kevertetést 24 órán át.
A reakcióidő leteltével 20 ml t elített nátrium-klorid-oldatot és 50 ml dietil-étert adunk az elegyhez, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet 0,30 g halványsárga olaj formájában kapjuk, a kitermelés 31 %. A termék vékonyréteg-kromatográfisá Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:1).
Infravörös színkép (film) 2924, 2853, 1466, 1358, 1260, 1177,
1053, 1024, 930 cm1.
• ·
Tömegspektrum (Cl; + ionok): m/e 488 (M+NH^), 471 (M+H), 347 (m+h-so3c3h8).
c) l-Foszfono-l-pentadekánszulfonsav-trikáliumsó
0,25 g (0,53 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, sötétben 4,24 g (2,12 mmol) jód-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet további 16 óra hoszszáig keveredeni hagyjuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó félig szilárd anyagot vákuumban, mintegy 133 Pa (1 mmHg) nyomáson, állandó szívatás mellett szárítjuk 30 percig. Az így kapott maradékot feloldjuk 3 ml (3,0 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, és az oldatot liofilizáljuk. A fehér liofilizátumként kapott nyersterméket közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással egy 2,5 cm átmérőjű és 15 cm magas, CHP20P géllel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során az oszlopot először 100 ml vízzel eluáljuk, azután a 250 ml vizet tartalmazó tartályhoz 400 ml acetonitrilt adva az elszállított oldószerelegy fogyásának megfelelően, grádienselúcióval folytatjuk a kromatografálást. Hozzávetőlegesen 7 ml-es frakciókat szedünk, majd vákuumban elpárologtatjuk az acetonitrilt, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Ilyen módon a címben megnevezett sót 0,15 g fehér liofilizátumként kapjuk, a kitermelés 62 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1), elemanalízis alapján 2,19 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3443, 2920, 2851, 1653, 1468, 1215, 1163, 1045, 966 cm1.
106
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 525 (M+K), 487 (M+H).
12. példa (E)-l-Foszfono-10,14-dimetil-9,13-pentadekadién-l-szulfonsav-dikáliumsó
a) [Diklóro-{μ-[hexanoláto(2-)-C6:01]}-dimagnézium)
11,0 g (80,0 mmol) 6-klór-hexán-l-ol (Aldrich) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -20 °C-on, keverés közben, cseppenként 27,0 ml (81,0 mmol) 3,0 M tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid-oldatot adunk. 30 percig -20 °C-on keverjük az elegyet, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2,88 g (118,0 mmol) magnézium-forgácsot adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció beindítása végett a forralás kezdetekor, valamint 1 óra elteltével néhány jódkristályt adunk az elegyhez. 2 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és meghatározzuk az oldatban a Grignard-vegyület mennyiségét. A meghatározást úgy végezzük, hogy 2,0 ml oldatot a frissen készült Grignard-vegyületből 2,2'-bikinolin indikátor jelenlétében, amitől az oldat vérpirossá válik, izopropil-alkohol 0,5 M benzolos oldatával megtitrálunk. A végpont eléréséhez, amikor is az oldat halványzöldre változtatja a színét, összesen 5,20 ml (2,60 mmol) titráló oldat fogy, tehát a Grignard-vegyületet tartalmazó oldat koncentrációja: 1,3 M.
b) (E)- 9,13-Dimetil-8,12-tetradekadién-l-ol
21,5 ml (28,0 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott Grignard-vegyület 1,3 M tetrahidrofurános oldatához 5,0 ml hexametil-foszfortriamidot adunk, majd 0 °C-on, mintegy 7 perc
107 alatt, cseppenként beadagoljuk 1,21 g (7,0 mmol) geranil-klorid 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra hosszat keverjük, majd dietil-éterrel meghigítjuk, és 50 ml (50 mmol) 1 M sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist kétszer egymásután ammónium-klorid-oldattal mossuk, bepároljuk, majd a nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 125 g szilikagélen tisztítjuk. A kromatográfiás oszlop készítését és a tisztítandó anyag felvitelét az oszlopra etil-acetáttal végezzük, az eluens viszont etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegye. Az így kapott 1,10 g aranysárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 66 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,20 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:9).
Infravörös színkép (szén-tetrakloridos oldat): 3636, 2928, 2854, 1450, 1377, 1055 cm1.
Tömegspektrum (CI-NH^; + ionok): m/e 256 (M+NH^).
c) (E)-14-Jód-9,13-dimetil-8,12-tetradekadién
1,10 g (4,62 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított alkohol, 1,40 ml (10,0 mmol) trietil-amin és 10 ml metilén-diklorid 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben, mintegy 15 perc alatt, cseppenként 0,37 ml (4,80 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, majd dietil-éterrel meghigítjuk és egymást követően vizes ammónium-klorid-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a visszaírta-
108 radó 1,42 g (hozzávetőlegesen 4,5 mmol) nyers metánszulfonátot feloldjuk 25 ml acetonban, 3,00 g (20,0 mmol) nátrium-jodidot adunk hozzá, és a szuszpenziót 4 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás végeztével az elegyet dietil-éterrel meghígítjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradék sárga olaj, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, 100 g szilikagélen. Az oszlopot hexánnal készítjük, és ugyancsak hexánnal eluáljuk a terméket. Az igy kapott 1,10 g színtelen olaj a címben megnevezett jódvegyület, a kitermelés 68 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; hexán).
Infravörös színkép (szén-tetrakloridos oldat): 3636, 2928, 2854, 1450, 1377, 1055 cm'1.
Tömegspektrum (CI-NH3; + ionok): m/e 366 (M+NH4), 348 (M).
d) (E)-1-(Dietoxi-foszfinil)-10,14-dimetil-9,13-pentadekadién-1-szulfonsav-ciklohexil-észter
Bemérünk 191 mg (4,77 mmol; 2 ekvivalens) 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet és 2 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidot, majd az így kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben, cseppenként, mintegy 7 perc alatt hozzáadjuk 1,50 g (4,77 mmol; 2 ekvivalens), az l.A. példa b) pontjában megadottak szerint előállított szulfonsavészter 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás végeztével szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, amikor is tiszta, éles, sárga oldat keletkezik, és ehhez az oldathoz adunk cseppenként, 5 perc alatt 831 mg (2,39 mmol; 1 ekvivalens) fenti, c) pont szerinti jódve-
- 109 gyűletet 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszáig, utána 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk és 50 ml vízzel mossuk. A vizes részt kétszer 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, azután a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, mossuk egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,77 g sárga olajat 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 % etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel eluálva az oszlopot.
ml térfogatú frakciókat szedünk, melyek közül kiválasztjuk azokat, amelyekben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a tiszta termék található, ezeket összeöntjük, bepároljuk, végül nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) eltávolítjuk az oldószer utolsó maradványait is. Az így kapott 782 mg tiszta, éles, sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 61 %. A termék vékonyréteg-kromatogtráfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; 10 % dietil-éter metilén-dikloridban).
e) (E)-l-Foszfono-10,14-dimetil-9,13-pentadekadién-1-
-szulfonsav-dikáliumsó
515 mg (0,96 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten ammóniagázt buborékoltatunk át az oldaton amíg az telítődik. Ekkor a reakcióedényt lezárjuk, felemelgítjük 75 °C-ig és 16 óra hosszáig tartjuk ezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk visszahűlni szobahőmérsékletre, azután bepároljuk. Az olajos maradékot tökéletesen megszárítjuk oly módon, hogy kétszer egymás
- 110 után toluolt desztillálunk róla, azután nagyvákuumban (33,2 Pa, 0,25 mmHg) eltávolítjuk az oldószer utolsó nyomait is. Az így kapott párlási maradék sárga olaj, a tömege 480 mg.
A fenti sárga olajat feloldjuk 4 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd szobahőmérsékleten egyetlen adagban hozzáadunk 636 μΐ (4,81 mmol; 5 ekvivalens) 2,4,6-kollidint. Az így keletkezett sárga, éles oldathoz azután 890 μΐ (6,74 mmol;
ekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk, cseppenként, mintegy 3 perc alatt, amikor is az adagolás végére fehér csapadék válik ki az oldatból. Az elegyhez további 1 ml metilén-dikloridot adunk, hogy jobban keverhető legyen, majd 17 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reagáltatás végeztével bepároljuk az elegyet, majd a visszamaradó félig szilárd anyagot nagyvákuumba (33,3 Pa, 0,25 mmHg) helyezzük és 1 óra hoszszat szívatjuk. Ezt követően a maradékot feloldjuk 4,8 ml (5 ekvivalens) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, 10 ml vízzel meghígítjuk, majd liofilizáljuk. Az így kapott piszkosfehér színű liofilizátumot egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P gyantával töltött oszlopon közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot először 150 ml vízzel átmossuk, majd grádienst képezünk oly módon, hogy a tartályba 400 ml 10 %-os acetonitril-víz elegyet, az adagolótölcsérbe pedig 400 ml 30 %-os acetonitril-víz elegyet mérünk be. Azokat a frakciókat, amelyek nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján a tiszta terméket tartalmazzák, összeöntjük és bepároljuk, a félig szilárd maradékot felvesszük vízben, szűrjük, ismét bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot acetonnal eldörzsöljük
111 és nagy-vákuumban (3,3 Pa, 0,025 mmHg) megszárítjuk. Az így kapott 207 mg fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 1,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a címben megnevezett só, a kitermelés 43 %. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,39 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 5:4:1).
Infravörös színkép (KBr): 3450 (széles), 2920, 2851, 1462, 1215, 1080, 1040 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 473 (M+H), 511 (M+K), 549 (M-H+K).
13. példa (Ε,E)-l-Foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-fenil-észtér-dikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 0,84 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,38 (szilikagél; propanol:ammónium-hidoxid:víz = 7:2:1).
Infravörös színkép (KBr): 3410 (széles), 2965, 2924, 1636, 1487, 1339, 1194, 1148, 1098 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 523 (M-K+2H), 561 (M+H), 599 (M+K).
14, példa (Ε,E)-l-Foszfono-9,13,17-trimetil-8,12,16-oktadekatrién-1-szul fonsav-trikáliumsó • · · * • ·
- 112 A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 1,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1). Infravörös színkép (KBr): 2924, 2855, 1624, 1449, 1383, 1213, 1148, 1092, 1044, 966, 714 cm’1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 527 (M+2H-K), 565 (M+H), 603 (M+K).
15. példa (Ε,E)-1-(Etoxi-hidroxi-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-dikáliumsó
Egy lezárható csőbe bemérünk 0,44 g (0,80 mmol), az l.A példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 10 ml metanolt, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és ammóniagázzal telítjük. Ezt követően a csövet lezárjuk, 70 °C-ra felmelegített olaj fürdőbe helyezzük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után a csövet felnyitjuk, az illékony komponsneket vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékhoz kétszer egymást követően 10-10 ml vízmentes etanolt adunk, és mind a kétszer újból bepároljuk. A visszamaradó aranysárga olajat feloldjuk 4,0 ml 1:1 arányú etanol-víz elegyben, az oldathoz 0,45 g (8,00 mmol) kálium-hidroxidot adunk, majd felmelegítjük 80 °C-ra és 72 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reagáltatás végeztével az oldószert elpárologtatjuk, a párlási maradékot vákuumban, mintegy 67 Pa (0,5 mmHg) nyomáson állandó szívatás mellett 30 percig szá• · « .·.··· · ·..· • -- · ·· * · « ♦ » · · ·
- 113 rítjuk, azután az így kapott nyersterméket egy 2,5 cm átmérőjű és 20 cm magas, CHP20P géllel töltött oszlopon közepesnyomású- folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Először 150 ml vízzel eluáljuk az oszlopot, majd grádienst hozunk létre oly módon, hogy a tartályba 350 ml vizet, az adagolótölcsérbe pedig 400 ml acetonitrilt helyezünk el, és a tartályból az oszlopra felvitt oldószerelegyet folyamatosan utánatöltjük a tölcsérből. Hozzávetőlegesen 7 ml-es frakciókat szedünk, a tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes oldatot liofilizálva 0,30 g a címben megnevezett sót kapunk, a kitermelés 74 %. A termék fehér liofilizátum, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1).
Infravörös színkép (KBr): 3459, 3052, 2969, 2926, 2859, 1636, 1445, 1383, 1221, 1105, 1190, 1055, 1038, 945 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 551 (M+K), 513 (M+H).
16. példa (E)-1-Foszfono-8,12-dimetil-7,11-tridekadién-1-szulfonsav-dikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 3,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kmromatográfiás Rf-értéke: 0,39 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid: viz = 5:4:1).
...,
- 114 Infravörös színkép (KBr): 3450 (széles), 2924, 2855, 1653, 1447, 1209, 1148, 1044 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 445 (M+H), 483 (M+K), 521 (M-H+2K).
17. példa
7-(4-Bifenilil)-1-foszfono-heptán-l-szulfonsav-trikáliumsó
a) 4-(6-Jód-hexil)-bifenil
1. 6-(4-Bifenilil)-6-hexin-l-ol
Bemérünk 0,361 g (2,04 mmol; 0,02 ekvivalens) palládiumkloridot, 1,07 g (4,08 mmol; 0,04 ekvivalens) trifenil-foszfint és 300 ml dietil-amint, majd az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk előbb 26,1 g (112 mmol; 1,1 ekvivalens) 4-bróm-bifenilt (Aldrich) és 0,766 g (4,08; 0,04 ekvivalens) réz(I)-jodidot (Aldrich, 99,999 %-os tisztatású), azután 5 perccel később 10,0 g (102 mmol; 1,0 ekvivalens) 5-hexin-1-olt (Aldrich) . 43 órányi reagáltatás után az elegyet bepároljuk, és a párlási maradékot 250 ml víz, valamint 250 ml metilén-diklorid között megoszlatjuk. A vizes részt újabb adag metilén-dikloriddal extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. A katalizátor eltávolítása végett a maradékot 40 g szilikagélen átengedve megszűrjük, és a' szilikagélt előbb metilén-dikloriddal, majd 2 %- etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloriddal mossuk. A szűrletet bepárolva 31,9 g barnás narancsszínű szilárd termék marad vissza, amelyet 400 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk, 4000 ml 2 %-os etil-acetát-metilén-di···:
·· ·· .··♦ * · · ♦ t ·♦♦ ··
- 115 klorid eleggyel, valamint 2000 ml 4 %-os etil-acetát-metilén-diklorid eleggyel eluálva az oszlopot. Az így tisztított terméket, amely szilárd anyag, kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 16,2 g a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 64 %. A fehér kristályos termék olvadáspontja: 64,0-64,5 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,14 (szilikagél; 25 % etil-acetát hexánban).
2. 6-(4-Bifenilil)-6-hexán-l-ol
9,0 g (36 mmol; 1 ekvivalens) fenti, az a/1. pont szerinti hidroxivegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, 300 mg (0,36 mmol; 0,01 ekvivalens) 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, majd az így kapott heterogén elegyet hidrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük 67 órán át. A reakcióidő leteltével a reakcióelegyet Celite-rétegen megszűrjük, a szűrőt dietil-éterrel és metilén-dikloriddal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve bepároljuk. Az így kapott 9,07 g fehér, vattaszerű, 77,0-77,5 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 99 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,19 (szilikagél; 25 % etil-acetát hexánban) .
3. 4~(6-Jód-hexil)-bifenil
7,00 g (28 mmol, 1,0 ekvivalens) fenti, az a/2. pontban leírtak szerint előállított bifenil-hexanolt feloldunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 8,66 g (33 mmol; 1,2
... ...»
- 116 ekvivalens) trifenil-foszfint és 4,50 g (66 mmol; 2,4 ekvivalens) imidazolt, majd az így kapott homogén oldatot adagoljuk cseppenként, mintegy 25 perc alatt 8,38 g (33 mmol; 2,4 ekvivalens) elemi jód 40 vízemntes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az adagolás végeztével az elegyet még 45 percig reagáltatjuk, majd dietil-éterrel meghígítjuk és 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, utána az oldatot az eredeti térfogatának mintegy 50 %-ára betöményítjük, majd 35 g szilikagélt adunk hozzá és elpárologtatjuk a maradék oldószert is. A szilikagélre adszorbeáltatott nyersterméket ezután felvisszük egy 20 g szilikagélből készített és előzőleg hexánnal egyensúlyba hozott oszlopra, majd hexánnal eluáljuk az oszlopot. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat összeöntve és bepárolva 9,40 g színtelen, víztiszta olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 94 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,69 (szilikagél; 25 % etil-acetát hexánban).
b) Fenil-metánszulfonát
40,0 g (0,42 mól; 1 ekvivalens) fenolt feloldunk 250 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és 250 ml (1,8 mól; 4,2 ekvivalens) trietil-amint adunk hozzá, majd 5 perccel később cseppenként, mintegy 20 perc alatt beadagolunk
49,3 ml (0,64 mól; 1,5 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot. Az így kapott zavaros, sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 14 óra hosszáig keverjük, majd 250 ml dietil-éter és 100 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázis két-
117 szer 200 ml 6 M sósavval mossuk, majd a vizes részeket egyesítjük és kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres oldatokat összeöntjük, egymást követően 100 ml vízzel, 200 ml telített nátrium-hidrogén-kabonát-oldattal és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű, szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva, 58,0-58,5 °C-on olvadó, világossárga kristályok formájában 44,94 g a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 61 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,29 (szilikagél; 25 % etil-acetát hexánban).
c) Fenil-[(dietoxi-foszfinil)-metánszulfonát]
174 ml (0,174 mól; 1 ekvivalens) megzavarosodott, 20 tömegszázalékos tetrahidrofurános kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldathoz (Callory Chem.) adagoljuk -88 °C belső hőmérsékletnél 30,0 g (0,174 mól; 1 ekvivalens), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 75 m 1 vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a belső hőmérséklet -85 °C alatt maradjon, ezért annak időtartama hozzávetőlegessen 20 perc. A reakcióelegyet azután még 5 percig -85 °C-on keverjük, majd hozzácsepegtetünk
15,2 ml (104 mmol; 0,6 ekvivalens) frissen desztillált dietil- (klór-foszfát)-ot. Ezút'tal -72 °C alatt tartjuk az elegy hőmérsékletét, így 13 percet vesz igénybe a beadagolás, majd annak végeztével folytatjuk a kevertetést -65 °C-on 1 óra hoszszáig. A reakcióidő letelte után 9,97 ml (0,174 mól; 1 ekvivalens) ecetsav és 25 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk 5 perc a<·*
- 118
latt a reakcióelegyhez, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és az oodószer nagyobb résztét vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot 300 ml metilén-diklorid és 100 ml víz között megoszlatjuk, a vizes részt extraháljuk kétszer 20 ml metilén-dikloriddal, majd az egyesített szerves oldószeres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 43,82 g félig szilárd, félig folyékony elegyből a terméket flash-kromatográfiás eljárással nyerjük ki. A kromatografálást 1000 g szilikagélen végezzük, az eluens etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegye. 40 ml-es frakciókat szedünk, és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján tisztának talált frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az így kapott 17,19 g fehér, 50,5-51,5 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 54 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (szilikagél; 10 % dietil-éter metilén-dikloridban).
d) 7-(4-Bifenilil)-1-(dietoxi-foszfinil)-heptán-l-szulfonsav-fenil-észtér
329 mg (8,23 mmol; 2 ekvivalens) 60 %-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet felszuszpenálunk 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, majd 0 °C-on, cseppenként, mintegy 10 perc alatt, állandó keverés közben b eadagoljuk 2,54 g (8,23 mmol; 2 ekvivalens) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyület 6 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A kapott tiszta, éles, sárga oldathoz ezután mintegy 5 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 1,50 g (4,12 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti jódvegyületet 6 ml víz« « * . · · ··* · ···« ·· · ··
- 119 mentes Ν,N-dimetil-formamidban oldva, 43 órán szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk és 100 ml vízzel összerázzuk. A vizes részt extraháljuk kétszer 25 ml dietil-éterrel, azután a szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 3,36 g sárga olajat 400 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 % etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel eluálva az oszlopot. 40 ml-es frakciókat szedünk, és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján tisztának talált frakciókat összeöntjük, elpárologtatjuk az oldószert, végül az oldószer utolsó nyomaitól nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) szabadítjuk meg a terméket. Az így elkülönített 1,06 g tiszta, sárga olaj mellett kapunk egy másik frakciót is, amelynek a tömege 742 mg, és amely dialkilezet anyaggal szennyezett termékből áll. A szennyezést tartalmazó frakciót 200 g szilikagélen újból kromatografáljuk, és a tiszta anyagot egyesítjük az első kromatografálás során elkülönített tiszta frakcióval. Ilyen módon víztiszta, világossárga olaj formájában összesen 1,375 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 61 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,57 (szilikagél; 10 % diettil-éter metilén-dikloridban).
e) 7-(4-Bifenilil)-1-foszfono-heptán-l-szulfonsav-trikáliumsó
600 mg (1,1 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 5 ml dioxánban, szó120 bahőmérsékleten 1,1 ml (1,1 mmol; 1 ekvivalens) 1 M kálium-hidroxid-oldatot adunk a dioxános oldathoz, amely először megzavarosodik, de mintegy 2 óra alatt homogénné válik. 19 órányi reagáltatás után az elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az oldat még mindig tartalmaz kiindulási vegyületet, de ugyanakkor alacsonyabb Rf-értékkel megjelenik egy újabb folt is, amely feltehetőleg a túlhidrolizált termék foltja. Ekkor további 1,1 ml (1,1 mmol; 1 ekvivalens) kálium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten keverjük, ezúttal 16 óra hosszáig, és így összesen 35 óra reakcióidő után az elegyet bepároljuk. A visszamaradó sárga olajról négyszer egymást követően toluolt desztillálunk, hogy a víz utolsó nyomait is eltávolítsuk, azután a terméket még 2 óra hosszat nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) szívatjuk, aminek eredményeképpen sárga szilárd anyag marad a lombikban.
A fenti sárga, szilárd anyagot szobahőmérsékleten feloldjuk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban, és az így kapott heterogén oldathoz cseppenként, mintegy 3 perc alatt 1,45 ml (11,0 mmol; 10 ekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk. A bróm-trimetil-szilán beadagolása közben az oldat kezd kitisztulni, és az adagolás végére csaknem homogénné válik. 17 órával később további 750 μΐ (5,7 mmol; 5,1 ekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk az elegyhez, hogy á közbenső termékként keletkezett monoészter teljes mennyisége elreagáljon, majd újabb 22 órányi (összesen 39 óra) reagáltatás után elpárologtatjuk az oldószer, és a visszamaradó olajat nagyvákuumban szárítjuk 13 órán át. A nyersterméket ezután egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P gyantával
121 töltött oszlopon közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során először 150 ml vízzel mossuk át az oszlopot, majd 400 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt adva grádienst képezünk és így folytatjuk az eluálást. A tiszta, csak a terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk, azután a visszamaradó félig szilárd anyagot vízben feloldjuk, az oldatot szűrjük és liofilizáljuk. Ilyen módon fehér liofilizátum formájában 243 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 39 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 5:4:1); az elemanalízis 2,31 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatja.
Infravörös színkép (KBr): 3403 (széles), 2928, 2857, 1651, 1202, 1163, 1072 cm’1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 489 (M-K+2H), 527 (M+H).
18. példa (E)-1-Foszfono-4-(4'-pentil-bifenil-4-il)-3-butén-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyűletet az itt megadottak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 2,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr)’: 3430, 2928, 2855, 1636, 1497, 1202, 1078, 968 cm-1.
Tömegspektrum. (FAB; + ionok) : m/e 591 (M+K) , 533 (M+H) , 515 (M-K+2H).
122
19. példa (E)-l-Foszfono-4-(41-pentil-bifenil-4-il)-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 1,42 mólekivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3424, 3088, 2928, 2859, 1663, 1499, 1202, 1082, 1049, 966 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 593 (M+K), 555 (M+H), 517 (M-K+2H).
20. példa l-Foszfono-4-(4-(2-naftil)-fenil]-bután-l-szulfonsav-trikáliumső
a) 2-(4-Bfóm-fenil)-naftalin
Bemérünk 4,14 g (20,0 mmol) 2-bróm-naftalint és 50 ml tétrahidrofuránt, majd nitrogéngáz atmoszférában, -78 °C-on, keverés közben, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 23,5 ml (40,0 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. A keletkezett szuszpenziót 30 percig keverjük, majd hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és 15 perc múlva a mély indigókékké változott oldathoz 3,50 g (25,6 mmol) háromszor megömlesztett cink-kloridot, valamint 25 ml tetrahidrofuránt adunk. A fentiek eredményeképpen kapott sárga oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 1 óra hosszat keverjük, majd ismét lehűtjük -78 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten, hozzávetőlegesen 15 perc alatt, 20 ml tetrahidrofuránban oldva 5,66 g (20,0 mmol) l-bróm-4-jód-benzolt, valamint 300 mg (0,26 mmol) [terakisz(trifenil-foszfin) 123 palládium]-komplexet adunk az elegyhez. 15 percnyi reagáltatás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszáig, majd 50 ml 2 M sósav hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Az elegyet háromszor egymást követően dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 10 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket egy 5 x 25 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot. Az így kapott fehér, 121-123 °C-on oviadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 72 %.
b)1-[4-(2-Naftil)-fenil]-2-propén-l-il-acetát
2,59 g (9,13 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 °C-ra hűtött oldatához nitrogéngáz atmoszférában, keverés közben, mintegy 20 perc alatt 10,8 ml (18,4 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot adunk. A keletkezett bíborvörös színű oldatot hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra, 1 óra hosszat keverjük, majd 5 perc alatt beadagolunk 0,8 ml (14,0 mmol) frissen desztillált akroleint, amikor is az oldat világossárgává válik. Újabb 1 órányi kevertetés után a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, egymást követően kétszer dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagot kapunk.
124
A fenti szilárd anyagot feloldjuk 50 ml metilén-dikloridban, majd nitrgoéngáz alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben 2,0 ml (14,4 mmol) trietil-amint, 1,23 ml (13 mmol) ecetsavanhidridet és 50 mg (0,4 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk az oldathoz. 16 órányi reagáltatás után az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot újból feloldjuk dietil-éterben, és mossuk egyszer 10 %os citromsavoldattal, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, majd a visszamaradó nyersterméket egy 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott fehér, 61-63 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, az a) pont szerinti vegyületre számítva a kitermelés 66 %.
c) (E)-1-(Dietoxi-foszfinil)-4-[4-(2-naftil)-fenil]-3~bu- tén-1-szulfonsav-izopropil-észter
1,55 g (5,13 mmol) fenti, b) pont szerinti észter, 2,75 ml (12,9 mmol; 2,5 ekvivalens) N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 2,81 g (10,2 mmol; 2,0 ekvivalens), a 11. példa a) pontjában leírtak Szerint előállított szulfonsavszármazék és 125 mg (0,48 mmol) trifenil-foszfin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz alatt 270 mg (0,24 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium]-komplexet adunk. A reakcióelegyet 45 °C-on ke-
• · «
- 125 verjük 2 óra hosszáig, majd lehűtjük, bepároljuk, és a párlási maradékot szobahőmérsékleten, vákuumban, mintegy 27 Pa (0,2 mmHg) nyomáson, állandó szívatás mellett, 24 órán át szárítjuk. Az így visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-dikloridban, 5 g szilikagéllel elkeverjük az oldatot, és az oldószert elpárologtatjuk, majd a nyersterméket egy 5 x 20 cm méretű, sziliakgéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid 1:16 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 950 mg sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 36 %.
d) 1-(Dietoxi-foszfinil)-4-[4-(2-naftil)-fenil]-bután-
-1-szulfonsav-izopropil-észtér
Egy 200 ml-es, egynyakú gömblombikba bemérünk 950 mg (1,85 mmol) fenti, a c) pontban megadottak szerint előállított vegyűletet, 350 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 25 ml etil-acetátot. A lombikot nitrogéngázzal átöblítjük, majd egy hozzávetőlegesen 1000 ml térfogatú, hidrogéngázzal töltött gumiballonhoz csatlakoztatjuk, azután a reakcióelegyet erőteljesen keverjük 16 órán át. A reakcióidő letelte után az oldatot Celite-rétegen megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd az olajos maradékot ismét feloldjuk, ezúttal metilén-dikloridban, és az oldatot egy 0,75 μπι pórusméretű membránszűrőn újból megszűrjük. Az oldószert elpárologtatva színtelen olajként 960 mg, a címben megnevezett vegyűletet kapunk, a kitermelés 100%. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül használ• * ' ·* .·* :··. ?·
- 126 juk fel a következő reakciólépéshez.
e) l-Foszfono-4-[4-(2-naftil)-fenil]-bután-1-szulfonsav-
-trikáliumsó
950 mg (1,81 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben 1,4 ml (10,5 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk. 24 óra múlva a keletkezett víztiszta oldatot 25 °C-on bepároljuk, és a párlási maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban. Ehhez az oldathoz állandó keverés közben 0,5 g (3,0 mmol) szárított és finoman elporított kálium-jodidot, valamint 6 mg (0,02 mmol) 18-korona-6-étert adunk, majd a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20 órán át. A reagáltatás végeztével bepároljuk az elegyet, a maradékhoz hozzáadunk 12 ml (6,0 mmol) 0,5 M kálium-hidroxid-oldatot, majd 1 órányi kevertetés után liofilizáljuk a vizes oldatot. A nyersterméket egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P gyantával töltött oszlopon közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 200 ml vízzel, majd 450 ml 2:1 arányú acetonitril-víz elegy és 400 ml víz folyamatos összekeverésével grádienst képezve, növekvő koncentrációban acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az eluens ármalási sebessége 7 ml/perc, 11,5 mles frakciókat szedünk, és ilyen körülmények mellett a 66-72. frakciókban található a kívánt termék. Ezeket a frakciókat egyesítve és liofilizálva 560 mg a címben megnevezett sót kapunk, amely fehér, szilárd anyag, elemanalízis alapján
127
1,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a kitermelés
%.
Infravörös színkép (KBr): 3418, 3055, 2934, 2864, 1661, 1503, 1339, 1196, 1078, 966 cm’1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 573 (M+K), 535 (M+H), 497 (M-K+2H).
21. példa
4- (4-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtaknak megfelelően állítjuk elő. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,15 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid: víz = 6:3:1).
Infravörös színkép (KBr): 3042, 2936, 2864, 1663, 1589, 1507, 1489, 1240, 1198, 1076, 966 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 463 (M+2H-K), 501 (M+H), 539 (M+K).
Az elemanalízis 1,0 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatj a.
22, példa l-Foszfono-7-(4-propil-fenoxi)-heptán-l-szulfonsav-triáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 1,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1).
• ·
128
Infravörös színkép (KBr): 2932, 2868, 1636, 1512, 1200, 1074, 966 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok) : m/e 509 (M+H) , 547 (M+K) .
23. példa l-Foszfono-4-[4-(4-propil-fenoxi)-fenil]-bután-1-szulfonsv-trikáliumsó
a) 4-(4-Propil·-fenoxi)-benzaldehid
Argongáz alatt bemérünk 13,6 g (0,10 mól) 4-propil-fenolt, 12,4 g (0,10 mól) 4-fluor-benzaldehidet, 100 ml N,N-dimetil-acetamidot és 14,9 g (0,12 mól) vízmentes kálium-karbonátot. A heterogén elegyet forrásig melegítjük, 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml vizet, valamint 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. Összerázás után az elegy három rétegre válik szét, amelyből az alsót elöntjük, a középsőt magnézium-szulfáton szárítjuk, a felső réteget pedig 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az oldószeres extraktumot is magnézium-szulfát felett hagyjuk száradni. A két megszárított oldatot összeöntjük, majd 50 °C-on, vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó narancsszínű olajat desztillációval tisztítjuk, aminek eredményeképpen 16,6 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés'69 %. A termék színtelen olaj, amelynek a forráspontja 27 Pa (0,2 mmHg) nyomáson 133-150 °C.
b) {1-[4-(4-Propil-fenoxi)-fenil]-2-propén-1-il}-acetát
2,00 g (8,33 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban,
129 majd -40 °C-on, argongáz alatt beadagolunk. 9,2 ml (9,2 mmol)
1,0 M tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot, amelyet előzőleg 15 ml tetrahidrofuránnal meghígítunk. Ezt követően mintegy 30 perc alatt -20 °C-ra hagyjuk melegedni az elegyet, amely kezdetben heterogén, de lassanként tiszta, éles, sárga oldattá alakul át. Cseppenként további 1,5 ml (1,5 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot adunk az elegyhez, utána még 10 percig -20 °C-on keveredni hagyjuk, majd 10 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot 50 ml dietil-éterrel meghígítjuk, a szerves fázist egymást követően 10 ml vízzel, 10 ml 1 M sósavval és 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 2,6 g sárga olaj a köztitermékként keletkezett alkohol.
A fenti nyersterméket argongáz alatt feloldjuk 30 ml metilén-dikloridban, azután 0,94 ml (10,0 mmol) ecetsavanhidridet, 2,3 ml (16,7 mmol) trietil-amint és 10 mg (0,08 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk az oldathoz. A sárga reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 óra hoszszáig, majd 50 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és 20-20 ml vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, utána bepároljuk, és a visszamaradó heterogén olajat 150 g szilikagélen flahs-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:97 arányú elegyével eluálva az oszlopot.
* · • ··
- 130 Az így kapott 1,85 g halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 72 %.
c) (E)-1-(Dietoxi-foszfinil)-4-[4-(4-propil-fenoxi)-fenil] - 3-butén-1-szulfonsav-izopropil-észter
Bemérünk 1,74 g (5,61 mmol) fenti, b) pont szerinti észtert, 3,07 g (11,2 mmol), a 11. példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, 2,8 ml (11 mmol) N-N-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, 73 mg (0,28 mmol) trifenil-foszfint és 20 ml tetrahidrofuránt. 196 mg (0,17 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium]-komplexet adunk az elegyhez, felmelegítjük 45 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig, azután lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk. A sárga olajként visszamaradó nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30:70 arányú etil-acetát-hexán eleggyel indítva, majd lépcsőzetes grádienst képezve, 40:60 arányú etil-acetát-hexán eleggyel befejezve az oszlop eluálását. Az így kapott 706 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 24 %.
d) 1-(Dietoxi-foszfinil)-4-[4-(4-propil-fenoxi)-fenil]-bután-1-szülfonsav-izopropil-észter
Bemérünk 700 mg (1,34 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 40 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 5 ml etil-acetátot, az elegyet hidrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át, majd Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük, és a szűrőt metilén-dikloriddal mossuk. A szűrletet * · • ·
- 131 bepárolva színtelen olajként 669 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 95 %.
e) l-Foszfono-4- [4-(4-propil-fenoxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó ml metanolban feloldunk 610 mg (1,16 mmol) fenti, a
d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, szobahőmérsékleten 10 percig ammóniagázt buborékoltatunk át az oldaton, amely közben megsárgul és kissé melegszik. Az oldatot ezután egy zárt reakcióedényben 75 °C-ig melegítjük és éjszakán át, 20 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd másnap lehűtjük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kétszer egymás után, 10-10 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, aminek eredményeképpen halványsárga olajat kapunk.
A fenti nyersterméket argongáz alatt feloldjuk 6 ml metilén-dikloridban, majd cseppenként hozzáadunk 1,1 ml (8,1 mmol) bróm-trimetil-szilánt. A sárga, zavaros reakcióelegyet éjszakán át, 19 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, azután nagyvákuumban, állandó szívatás mellett, 3 óra hosszat szárítjuk.
A fent leírtak szerint kapott nyersterméket feloldjuk
5,8 ml (5,8 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, majd 15 percnyi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után 5 ml vízzel meghígítjuk az oldatot és liofilizáljuk. A fehér, szilárd liofilizátumot egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először vízzel, majd grádienst képezve, víz és acetonit- 132 ril elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntjük és hozzávetőlegesen 5 ml térfogatra betöményítjük, majd az oldatot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett sót 445 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk, a kitermelés 71 %. A termék elemanalízis alapján 2,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,18 (szilikagél; propanol: ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1).
Infravörös színkép (KBr): 2959, 2870, 1503, 1240, 1200, 1078 966 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 543 (M+H), 581 (M+K).
24. példa (Ε,E)-1-(Dietoxi-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-nátriumsó
Egy lezárható reakcióedénybe bemérünk 0,50 g (0,91 mmol), az l.A. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 10 ml metanolban, majd az oldatot 0 °C-on ammóniagázzal telítjük. Ezt követően a reakcióedényt lezárjuk, belehelyezzük egy 70 °C-os olaj fürdőbe és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az edényt felnyitjuk, az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot feloldjuk 1,20 ml (1,20 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldatban. A terméket közepesnyomású- folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk oly módon, hogy a lúgos oldatot felvisszük egy 2,5 cm átmérőjű és 20 cm magas, CHP20P géllel töltött oszlopra, és az oszlopot előbb
133
150 ml vízzel, majd grádienst képezve, növekvő koncentrációban acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel eluáljuk. Az eluenskéntszolgáló, változó összetételű elegyet úgy állítjuk elő, hogy 350 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt adunk. Hozzávetőlegesen 7 ml-es frakciókat szedünk, a 30-34. frakciókat, amelyekben a tiszta anyag található, összeöntjük, az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Az így kapott 0,39 g aranysárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 87 %. A termék elemanalízis alapján 0,73 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,80 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1).
Infravörös színkép (kloroform): 3459, 2969, 2926, 2859, 1647, 1445, 1236, 1165, 1098, 1069, 1034, 970 cm’1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 509 (M+Na).
25. példa (E)-10-Fenil-1-foszfono-6-metil-5-decén-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt megadott módon állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 2,1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3424, 2932, 2857, 1653, 1200, 1080, 966 cm’1.
Tömegspektrum (Ion Spray; + ionok): m/e 429 (M-2K+3H), 467 (M-K+2H), 505 (M+H).
134
26. példa
4-[4-(3-Fenil-propil)-fenill-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt megadottak szerint eljárva állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 1,1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3428, 3084, 2934, 2859, 1659, 1514, 1196, 1107, 1084, 966 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 565 (M+K), 527 (M+H), 489 (M-K+2H).
27. példa (Ε,E)-1-(Hidroxi-metil-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-dikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,47 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 7:2:1). Infravörös színkép (KBr): 2922, 2857, 1213, 1188, 1088, 1034 cm x .
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 483 (M+H), 445 (M+2H-K), 407 (M+3H-2K).
28. példa (Ε,E)-1-(Hidroxi-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-dikáliumsó
a) (Ε,E)-6,10,14-Trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfon- sav-etil-észter
135 «*«« „·♦.
* .* « · ·’· • · ·· · · · · ···« ♦· · ·· **
5,17 g (41,7 mmol) etil-metánszulfonátot feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C-on, argongáz atmoszférában, mintegy 15 perc alatt cseppenként beadagolunk 11,1 ml (27,8 mmol) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A víztiszta, színtelen reakcióelegyet -78 °C-on keverjük 20 percig, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,00 g (13,9 mmol), az 1. példa c) pontjában leírtak szerint előállított jódvegyület 10 ml tetrahidrofuránnal· készült oldatát. Az adagolást követően az elegyet hagyjuk -60 °C-ra (belső hőmérséklet) melegedni, ezen a hőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszáig, majd -20 °C-on folytatjuk a kevertetést további 2 órán át, végül 20 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során etil-acetát és hexán 5:95 arányú elegyével indítjuk, majd lépcsőzetes grádienst képezve, ugyanezen oldószerek 8:92 arányú elegyével fejezzük be az oszlop eluálását. Az így kapott 3,61 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 7 3 %.
b) (Ε,E)-1-(Etoxi-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szülfonsav-etil-észter ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,00 g (5,62 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, majd argongáz alatt, -78 °C-on cseppenként beadagolunk
136
.. ........ ζ. .·*.
Λ · · ··· ·· ♦ » · · · * ** «·«.· *· · *· ·*
2,7 ml (6,7 mmol) 2,5 Μ hexános butil-lítium-oldatot.
A sárga reakcióelegyet -78 °C-on keverjük 30 percig, azután gyorsan, egyetlen adagban hozzáadunk 2,4 ml (16,9 mmol) dietil- (klór-foszfit)-ot, mire az elszintelenedik, majd még 1 óra hosszat -78 °C-on folytatjuk a kevertetést. Ezt követően mintegy 2,5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, majd vízmentes dietil-éterrel meghígítjuk, azután 10 ml vizet adunk hozzá, és a kapott kétfázisú elegyet 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Az 1 óra elteltével a vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist 10 ml vízzel és 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat 250 g CC7 pufferolt szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során lépcsőzetes gradienst képezve, etil-acetát és hexán kezdetben 25:75 arányú, majd 35:65 arányú, végül 45:55 arányú elegyével eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 2,07 g színtelen olaj 1:1 arányú diasztereomer keverékként a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 82 %.
c) (Ε,E)-1-(Hidroxi-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-dikáliumsó
816 mg (1,82 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyületet feloldunk 10 ml acetonban, majd argongáz alatt 317 mg (1,91 mmol) kálium-jodidot adunk az oldathoz. A jórészt oldhatatlan kálium-jodid elreagál, és a termék kiválik az oldatból. A fehér csapadékos, heterogén reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk,
137 és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot nagyvákuumban, állandó szívatás mellett megszárítjuk.
A fenti nyers szulfonátsót feloldjuk 3,6 ml (3,6 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, azután egy 2,5 x 20 cm méretű CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot előbb vízzel eluáljuk, majd grádienst képezve, növekvő arányban acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel folytatjuk az eluálást. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó átlátszatlan, fehér mézgához 2 ml acetont adunk, aminek következtében szilárd csapadék válik le. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, kétszer 5 ml acetonnal mossuk, azután nagyvákuumban, állandó szívatás mellett megszárítjuk. Az így kapott 507 mg fehér, szilárd termék a címben megnevezett só, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 7:2:1), a kitermelés 60 %.
Infravörös színkép (KBr): 2928, 2857, 2288, 1202, 1094 cm'1.
Tömegspektrum (ES; + ionok): m/e 393 (M+3H-2K), 410 [(M+2H-2K)+
NH4] 427 [(M+2H-2K)+NH3+NH4], 431 (M+2H-K), 448 [(M+2H-K)+NH3],
469 (M+H).
29. példa
4-(4-Benzil-fenil)-l-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyűletet az itt megadott módon állítjuk elő. A kapott termék elemanalizis alapján 1,1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
- 138 Infravörös színkép (KBr): 3426, 3063, 2934, 2864, 1636, 1198, 1074, 966 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 536 (M+K), 499 (M+H), 461 (M-K+2H) .
30. példa (Ε,E)-1-[Hidroxi-(metoxi-metil)-foszfinil]-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-trikáliumsó
a) Dietil-[(metoxi-metil)-foszfonát]
8,50 ml (0,104 mól) (bróm-metil)-éterhez -78 °C-on, argongáz atmoszférában, cseppenként 17,90 ml (0,104 mmol) trietil-foszfint adunk. Az elegyet az adagolás végeztével lassan szobahőmérsékletre melegítjük, 24 óra hosszáig keverjük, majd a terméket frakcionált desztillációval tisztítjuk. Ilyen módon 16,22 g halványsárga olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 98 %. A termék 670 Pa (5 mmHg) nyomásnál 100 °C-on forr; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; etil-acetát).
b) Etil-[klór-(metoxi-metil)-foszfinát]
5,0 g (27,6 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti vegyületet feloldunk 5 ml vízmentes benzolban, majd 0 °C-on egyetlen adagban hozzáadunk 5,75 g (27,6 mmol; 1 ekvivalens) szilárd foszfor (V)-klori'dot. Az így kapott heterogén elegyet 5 percig 0 °C-on, majd 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, viszszahűtjük szobahőmérsékletre és bepároljuk. A párlási maradékot kétszer egymás után felvesszük benzolban és mind a kétszer
139 ismét bepároljuk, majd ezt követően 1 óra hosszat nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) szárítjuk. Az így kapott cím szerinti nyerstermék sárga olaj, amelynek a tömege 4,52 g, a kitermelés 95 %. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) Ciklohexil-{[etoxi-(metoxi-metil)-foszfinil]-metán- szulfonát}
9,48 g (55,2 mmol; 2,1 ekvivalens), az l.A példa a) pontjában leírtak szerint előállított metánszulfonsavészter 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és -75 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtött oldatához egy fecskendő segítségével 22,1 ml (55,2 mmol; 2,1 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adagolunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete mindvégig -71 °C alatt maradjon. Az adagolás így mintegy 40 percet vesz igénybe, és utána az elegyet még 5 percig -75 °C-on keverjük. Ezt követően 4,52 g (26,2 mmol; 1 ekvivalens), a b) pontban leírtak szerint frissen előállított észter 20 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk cseppenként, mintegy 30 perc alatt az elegyhez, és a hőmérsékletet ezúttal is -71 °C alatt tartajuk végig az adagolás közben. A keletkezett világosbarna oldatot 1 óra hosszat -75 °C-on keverjük, majd mintegy 5 perc alatt, ml tetrahidrofuránban oldva, 3,16 ml (55,2 mmol; 2,1 ekvivalens) tömény, vízmentes ecetsavat adunk az elegyhez, ily módon leállítva a reakciót, azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet és bepároljuk. A viszkózus maradékot felvesszük 250 ml metilén-dikloridban, 100 ml vízzel, ·
140 valamint 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó 12,4 g világosbarna olajat 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján választjuk ki, ezeket összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen egy ismeretlen anyaggal szennyezett, szilárd terméket kapunk (a szennyezés jelenlétére az ·*·Η-NMR-spektrumban jelentkező, nem azonosítható csúcsok utalnak), amelyet hexán és kloroform elegyéből kristályosítunk át. Az átkristályosító cím szerinti vegyület fehér, 78,5-79,5 °C-on olvadó, szilárd anyag, amelynek a tömege 5,04 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; etil-acetát). A kitermelés 61 %.
d) (Ε,E)-1-[Etoxi-(metoxi-metil)- foszfinil] - 6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-ciklohexil-észter
Bemérünk 222 mg (5,6 mmol; 2 ekvivalens) 60 %-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet, felszuszpenáljuk 1 ml vízmentes Ν,N-dimetil-formamidban, majd 0 °C~on, cseppenként, mintegy 10 perc alatt beadagoljuk 1,74 g (5,6 mmol;
ekvivalens) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyület 4 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A heterogén elegyet, amelyből szemmel láthatóan gáz fejlődik, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 30 percig keverjük. Ez alatt homogén oldattá alakul, amelyhez 3 ml N,N-dimetil·-formamidban oldva 1,0 (2,8 mmol; 1 ekvivalens), az 1. példa * ,· / .* ··· ·· . . ·· · ·· · ···· ·· · ♦· ··
- 141 -
c) pontjában megadottak szerint előállított jódvegyületet adunk, további 20 órán át folytatjuk a kevertetést, majd a reakcióelegyet 25 ml telített nátrium-kloriddal meghígítjuk. Az így keletkezett zavaros oldatot egyszer 100 ml és háromszor 15 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,64 g sárga olajat 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40 % etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján tisztának talált frakciókat bepárolva, 801 mg, a címben megnevezett vegyűletet kapunk viszkózus, sárga olajként, a kitermelés 52 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,23 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:1).
e) (Ε, E)-1-[Hidroxi-(metoxi-metil)-foszfinil]-6,10,14-tri- metil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-dikáliumsó Egy lezárható reakcióedénybe bemérünk 600 mg fenti, a
d) pontban leírtak szerint előállított vegyűletet, feloldjuk 12 ml vízmentes metanolban, majd az oldatba 0 °C-on ammóniagázt vezetünk. Amikor az oldat telítődött, az edény lezárjuk egy gumigyűrűvel illeszkedő, csavarmenetes tefloncsappal, felfűtjük 75 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat kétszer egymás után felvesszük toluolban, és mind a kétszer újból bepároljuk, majd ezt követően nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) 3 órán át szárítjuk. Az így kapott teljesen átlátszó, sárga
142 olajhoz 7 ml vízmentes metilén-dikloridot, valamint 806 μΐ (6,1 mmol; 4,5 ekvivalens) 2,4,6-kollidint, majd oldódás után 1,25 ml (9,5 mmol; 7 ekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk. A keletkezett heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük 21 óra hosszáig, majd bepároljuk, és a párlási maradékot 30 percig nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) szárítjuk. Sárgásfehér, szilárd anyag marad vissza, amelyet feloldunk 7,0 ml (7,0 mmol; 5,2 ekvivalens) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, az oldatot megfagyasztjuk és liofilizáljuk. A világosbarna liofilizátumot ezután vízben oldjuk és egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P gyantával töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlop eluálását 150 ml vízzel indítjuk, majd grádienst képezve acetonitril és víz elegyével folytatjuk. A grádienst úgy hozzuk létre, hogy a tartályba 400 ml vizet helyezünk el, és ehhez fokozatosan adagolva 400 ml 63 %-os acetonitril-víz elegyet adunk. 10 ml-es frakciókat szedünk, azonban nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján egyik frakció sem bizonyult olyannak, amelyben csak a tiszta termék található. A hozzávetőlegesen 2 %, közvetlenül a kívánt termék előtt megjelenő anyaggal szennyezett frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a terméket ismételten kromatografáljuk, ezúttal lépcsőzetes grádienst képezve, ami annyit tesz, hogy az oszlopot először 150 ml vízzel, azután 300 ml 15 %-os acetonitril-víz eleggyel, végül 500 ml 20 %-os acetonitril-víz eleggyel eluáljuk. A nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálattal tisztának talált frakciókat bepároljuk, majd a viaszos mara143 dékot acetonnal eldörzsöljük. Az így kapott 245 mg fehér, szilárd anyag, amely az elemanalízis szerint 0,55 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a címben megnevezett só, a kitermelés 35 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 7:2:1) .
Infravörös színkép (KBr): 3437, 2926, 1449, 1200, 1076, 1030 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 551 (M+K, 513 (M+H).
31. példa (Ε,Ε)-1-[Hidroxi-(hidroxi-metil)-főszinil]-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-dikáliumsó ml acetonban argongáz alatt feloldunk 950 mg (2,12 mmol), a 28. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, majd az oldathoz 370 mg (2,23 mmol) kálium-jodidot adunk. Ahogy a jórészt oldhatatlan kálium-jodid reagál, a termék kiválik az oldatból. A fehér csapadékos, heterogén reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot állandó szívatás mellett, nagyvákuumban megszárítjuk. Ilyen módon fehér, szilárd terméket kapunk.
A fenti szulfonátsóhoz 254 mg (8,48 mmol) paraformaldehidet, 184 μΐ (1,06 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint és 7 ml vízmentes etanolt adunk, majd a kapott heterogén elegyet argongáz alatt 60 °C-ig melegítjük. 15 perc múlva a kezdetben tej szerű elegy víztiszta, színtelen oldattá alakul át.
*·· · ···· * · · · · · · • · · ··· 99 · ···· *99* 9 ·· ··
- 144 Összesen 7 órányi 60 °C-on folytatott reagáltatás után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, majd állandó szívatás mellett, nagyvákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen fehér, félig szilárd anyagot kapunk.
A fenti monoészterhez 6,4 ml (6,4 mmol) 1 M vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, és a keletkezett habos diszperziót éjszakán át argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük. Ez alatt a reakcióelegy víztiszta, színtelen oldattá alakul át, amelyet felviszünk egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopra, és az oszlopot először vízzel, majd grádienst képezve, víz és acetonitril elegyével eluáljuk. A kromatográfiás tisztítást követően a megfelelő frakciókat összeöntjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó fehér, átlátszatlan mézgához 5 ml acetont adunk. A levált fehér csapadékot kiszűrjük, háromszor 5 ml acetonnal mossuk, majd nagyvákuumban, állandó szívatás mellett megszárítjuk. Az így kapott 520 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 49 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid : víz = 7:2:1).
Infravörös színkép (KBr): 3430, 2926, 1636, 1449, 1204, 1078 1024 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + iohok): m/z 499 (M+K, 537 (M+K).
32, példa (E,E)-2-Foszfono-7,11,15-trimetil-6,10,14-hexadekatrién-2
-szulfonsav-trikálimsó « ·
- 145 a) (Ε,Ε)-2-(Dietoxi-főszfinil)-7,11,15-trimetil-6,10,14-hexadekatrién-2-szulfonsav-ciklohexil-észter mg (1,2 mmol; 1,1 ekvivalens) 60 %-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet felszuszpendálunk 1 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd 0 °C-on, 1 perc alatt beadagoljuk 580 mg (1,1 mmol; 1 ekvivalens), az l.A. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet, amelyben a buborékok képződése jelzi a gázfejlődést, szobahőmérsékletre melegítjük és 30 percig keverjük. Ez alatt sárga, homogén oldat keletkezik, amelyhez szobahőmérsékleten 264 μΐ (4,2 mmol) metil-jodidot adunk, mintegy 1 percre elnyújtva az adagolást. 16 órányi reakcióidő után a zavaros elegyet 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a vizes részt extraháljuk kétszer 15 ml dietil-éterrel, azután az éteres oldatokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga, zavaros olajként visszamaradó 583 mg nyersterméket az ^H-NMR-spektrum szerint alkilezetlen kiindulási vegyűletet nem tartalmaz. A nyersterméket 75 g szilikagélen flahs-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 35 %-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, amelyeket vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján választunk ki, egyesítjók és bepároljuk. Az így kapott tiszta, éles, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a tömege 418 mg, a kitermelés 68 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46 (szilikagél; 10 % dietil-éter metilén-dikloridban).
• · ·
146
b) (Ε,Ε)-2-Foszfοηο-7,11,15-trimetil-6,10,14-hexadekatrién-2-szulfonsav-trikáliumső
Egy lezárható reakcióedénybe bemérünk 408 mg fenti, a) pont szerinti vegyületet, feloldjuk 8 ml vízmentes metanolban, majd az oldatot 0 °C-on ammóniagázzal telítjük. A reakcióedényt ezután egy csavarmenettel illeszkedő és gumigyűrűvel tömített tefloncsappal lezárjuk, majd belemerítjük egy 75 °C-os olajfürdőbe és ezen a hőmérsékleten tartjuk 17 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, majd a visszamaradó olajat kétszer egymást követően felvesszük toluolban és mind a kétszer újból bepároljuk, végül nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) szárítjuk 3 órán át. A fent leírtak szerint kapott sárga, víztiszta olajhoz 4 ml vízmentes metilén-dikloridot és 769 μΐ (5,8 mmol;
ekvivalens) 2,4,6-kollidint, majd oldódás után 768 μΐ (5,8 mmol; 8 ekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk, a keletkezett fehér, heterogén elegyet 84 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot éjszakán át nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) szárítjuk. A visszamaradó sárga, szilárd anyagot feloldjuk 5,0 ml (5,0 mmol; 6,8 ekvivalens) 1 M kálium-hidroxid-oldat (pH = 12,45) és 5 ml víz elegyében, azután a kapott oldatot (pH = 12,35) megfagyasztjuk és liofilizáljuk. A világosbarna liofilizátumot vízben oldjuk, majd egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P gyantával töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot először 150 ml vízzel átmossuk, azután grádienst képezve, 400 ml acetonitrilből és 400 ml vízből készült, növekvő arányban ace• · • ·
- 147 tonitrilt tartalmazó vizes eleggyel eluáljuk. 10 ml-es frakciókat szedünk, és minden egyes frakciót nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízisnek vetünk elá. Mindössze egyetlen frakció bizonyult olyannak, amely legalább 98 %-os tisztaságú terméket tartalmaz. Ezt a frakciót bepárolva, és a maradékot minimális mennyiségű vízben oldva, acetonos kicsapással, szűrés és nagyvákuumban történő szárítás után 134 mg piszkosfehér színű, szilárd anyagot kapunk, azonban ennek a termékben nem megfelelő az elemanalízise. Ezt követően a kromatografálás során összegyűjtött, 95 %-osnál tisztább frakciókat ismételten kromatografáljuk egy CHP20P géllel töltött oszlopon, ezúttal izokratikus körülmények között, 20 %-os acetonitril-víz elegygyel végezve az eluálást. Itt is kiválogatjuk azokat a frakciókat, amelyekben a termék 98 %-os vagy azt meghaladó tisztaságú, majd a kapott anyagot egyesítjük az első kromatografálás során kapott és 98 % feletti tisztaságúnak talált termékkel, vízben feloldjuk és bepároljuk. A visszamaradó üvegszerű, szilárd anyagot acetonnal eldörzsöljük, majd nagyvákuumban szárítva, megszabadítjuk az aceton nyomaitól is. Az így kapott 94 mg piszkosfehér színű termék, amely elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a címben megnevezett só; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,24 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 5:4:1); a kitermelés 24 %.
Infravörös színkép (KBr): 3434, 2928, 1452, 1202 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 499 (M+2H-K), 521 (M-K+Na+H),
537 (M+H).
- 148 33. példa l-Foszfono-4 - [41 -(2-metil-1-propenil)-bifenil-4-il] -bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) l-Bróm-4-(2-metil-1-propenil)-benzol
Bemérünk 17,29 g (40,0 mmol) trifenil-izopropil-foszfónium-jodidot, 500 mg (2 mmol) 18-korona-6-étert és 100 ml tetrahidrof uránt , majd az így kapott szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában, 5 °C-on, mintegy 5 perc alatt 4,50 g (40,0 mmol) kálium-(terc-butilát)-ot adunk. Sötét narancsvörös szuszpenzió keletkezik, amelyet 10 percig keveredni hagyunk, majd beadagoljuk 6,50 g (35,0 mmol) 4-bróm-benzaldehid 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet végig 10 °C alatt maradjon. A reakcióelegy ragyogó, sárga szuszpenzióvá alakul át, amelyet 20 percnyi kevertetés után ráöntünk 300 ml hexánra. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékot egy 5x15 cm méretű oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,66 g színtelen olaj a címben megnevezett brómvegyület, a kitermelés 77 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,32 (szilikagél; hexán).
Tömegspektrum (CI-NHj; - ionok): m/z 209 (M-H).
b) 4'-(2-Metil-1-propenil)-4-bifenilkarbonsav-metil-észter
7,92 g (37,5 mmol) fenti, a) pont szerinti brómvegyületet feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C-on, argongáz atmoszférában, keverés közben, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 52 ml (88,4 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. A
149 keletkezett mélyvörös szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk -22 °C-ra melegedni, és 20 perc alatt hozzáadunk 6,16 g (45,2 mmol) háromszor ömlesztett cink-kloridot 40 ml tetrahidrofuránban. Az adagolás végére halványsárgává és kissé zavarossá válik az elegy, amelyet újabb 1 órányi kevertetés után egy fecskendő segítségével 7,04 g (26,9 mmol) metil-(4-jód-benzoát) és 600 mg (0,52 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium]-komplex 30 ml tetrahidrofuránnal készült, -22 °C-ra hűtött és argongáz alatt kevert oldatához adunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőméréskletre hagyjuk melegedni, 16 óra hosszáig keverjük, azután dietil-éterrel meghígítjuk és egymást követően 1 M sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-szulfit-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a szilárd sötétbarna maradékot metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 6,13 g halványsárga, 66-68 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett észter, a kitermelés 86 %.
c) 4'-(2-Metil-1-propenil)-4-bifenil-metanol)
Bemérünk 3,00 g (11,3 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított észtert, feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, állandó keverés közben beadagolunk 6,0 ml (6,0 mmol), tetrahidrofuránnal készült 1,0 M lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot. 1 órányi reagáltatás után a reakciót 1 ml telített nátrium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, annyi 1 M sósavat adunk az elegyhez, hogy 1-es pH-jú oldatot kapjunk, majd az oldatot kétszer egymás után dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, ·»»| ·♦·· .· . ·. .· . .
...........
- 150 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 5 x 10 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid 3:97 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,42 g színtelen olaj a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 90 %.
d) 4-(Bróm-metil)-4'-(2-metil-1-propenil)-bifenil
Bemérünk 2,82 g (8,4 mmol) trifenil-foszfint, 2,33 g (9,79 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított alkoholt és 30 ml metilén-dikloridot, az elegyet -40 °C-on, argongáz atmoszférában keverjük, miközben mintegy 20 perc alatt, részletekben beadagolunk 1,92 g (11,7 mmol) N-bróm-szukcinimidet. 1 órányi reagáltatás után az elegyhez 10 g szilikagélt adunk, és az oldószert elpárologtatjuk, majd a gélra adszorbeáltatott nyersterméket egy 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel· töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 12 %-os metilén-diklorid-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,75 g színtelen olaj a címben megnevezett brómvegyület, a kitermelés 93 %.
e) 3-[4'-(2-metil-1-propenil)-bifenil-4-il]-propionsav-
-(terc-butil)-észter ml tetrahidrofuranban feloldunk 1,01 ml (7,2 mmol) diizopropil-amint, majd -5 °C-on, argongáz alatt, állandó keverés közben beadagolunk 2,8 ml (7,0 mmol) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 0°C alatt maradjon. A keletkezett halványsárga oldatot 15 percig ·· » . . · · · • · · ··· ·· • * · · · * .Μ ·»·· *· * ··
- 151 keverjük, azután hozzáadunk 3,0 ml (17 mmol) hexametil-foszforsavamidot, majd újabb 15 perc múlva a mélysárgává vált elegyet lehűtjük -78 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten, mintegy 5 perc alatt 0,98 ml (7,2 mmol) terc-butil-acetátot adunk az elegyhez, 30 percig keverjük ezután, majd 5 perc alatt beadagoljuk 1,75 g (5,8 mmol), a d) pontban leírtak szerint előállított brómvegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet -78 °C-on keverjük 8 óra hosszáig, 10 %-os citromsavoldattal megbontjuk és kétszer egymás után di~ etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, kétszer egymást követően vízzel, majd egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és metilén-diklorid 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,85 g fehér, szilárd hab a címben megnevezett észter, a kitermelés 95 %.
f) 3-[4'-(2-Metil-1-propenil)-bifenil-4-il]-propán-l-ol
1,08 g (3,20 mmol) fenti, e) pont szerinti észtert feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, állandó keverés közben hozzáadunk 2,0 ml (2,0 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-aluminát]oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 1 ml telített nátrium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, és annyi 1 M sósavat adunk hozzá, hogy 1-es pH-jú oldatot kapjunk. Az oldatot egymást követően két4··| *··ζ β·* « ··· • · · * ♦ · ··· ·* · ··
152 szer dietil-éterrel extraháljuk., az éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot felvisszük egy 2 cm magas szilikagélből készített szűrőágyra, majd a terméket metilén-dikloriddal eluáljuk. Az így kapott 0,824 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 97 %.
g) 4-(3-Jód-propil)-4'-(2-metil-1-propenil)-bifenil
Bemérünk 813 mg (3,05 mmol) fenti, f) pont szerinti alkoholt, 882 mg (3,36 mmol) trifenil-foszfint, 440 mg (6,4 mmol) imidazolt és 20 ml tetrahidrofuránt, majd keverés közben beadagoljuk 813 mg (3,2 mmol) elemi jód 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás mintegy 10 percet vesz igénybe, utána még 10 percig keverjük a világossárga reakcióelegyet, majd hexánnal meghígítjuk és egymást követően 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, azután 5 g szilikagélre rápároljuk, majd a nyersterméket egy 5 x 5 cm méretű, szilikagélből készített oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon a címben megnevezett jódvegyületet 1,11 g fehér, 58-61 °C-on olvadó, szilárd termékként kapjuk, a kitermelés 97 %.
h) l-Foszfono-4-[4'-(2-metil-1-propenil)-bifenil-4-il] -bu- tán- 1-szulfonsav-ciklohexil-észter mg (2,1 mmol) 60 %-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet felszuszpendálunk 3 ml N,N-dimetil-formamidban, majd ·· argongáz alatt, -10 °C-on, keverés közben beadagoljuk 670 mg (2,4 mmol; 1,3 ekvivalens), az l.A példa b) pontjában megadottak szerint előállított vegyület 1 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás végeztével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 30 percig keverjük, azután hozzáadunk 1 ml N,N-dimetil-formamidban oldva 700 mg (1,86 mmol) fenti, g) pont szerinti jódvegyületet. 16 órányi reagáltatás után a reakcióelegyet dietil-éterrel meghígítjuk, egyszer 10 %-os citromsavoldattal, majd egymás után háromszor vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flahs-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid 1:24 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 610 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 62 %.
i) 1-Foszfono-4-[4*-(2-metil-1-propenil)-bifenil-4-il]-
-bútán-1-szulfonsav-trikáliumsó
Argongáz alatt 15 ml metanolban feloldunk 500 mg (0,89 mmol) fenti, h) pont szerinti észtert, az oldatot szobahőmérsékleten ammóniagázzal telítjük, majd egy lezárt reakcióedényben 75 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, vízmentes körülmények között bepároljuk, majd a párlási maradékot feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz 0,59 ml (4,5 mmol) 2,4,6-kollidint, valamint 940 μΐ (7,1 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk. 24 óra múlva a kapott tiszta, éles oldatot 25 °C-on bepárol154 juk, a visszamaradó anyagot 8 ml (4 mmol) 0,5 M kálium-hidroxid-oldattal 1 óra hosszat keverjük, azután az oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumot egy 2,5 x 20 cm méretű, HP-20 gyantával töltött oszlopon (Mitsubishi Kaséi Sepadbeads) közepesnyomású- folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során percenként 7 ml-es sebességgel előbb vízzel, majd 400 ml víz és 400 ml 2:1 arányú acetonitril-víz elegy fokozatos összekeverésével grádienst képezve, változó összetételű oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. 11,5 ml térfogatú frakciókat szedünk, majd a 39-48. frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. Az így kapott 310 mg fehér, szilárd termék, amely elemanalízis alapján 1,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, és címben megnevezett só, a kitermelés 62 %. Infravörös színkép (KBr): 3403, 2967, 2932, 1653, 1497, 1184, 1051, 966 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 577 (M+K, 539 (M+H), 501 (M-K+2H).
34. példa
4-(4'-Butil-bifenil-4-il)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumső
A címben megnevezett vegyületet az itt bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 0,75 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 3427, 3027, 2957, 2930, 2859,
1653, 1499, 1200, 1078, 966 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 579 (M+K), 541 (M+H), 503 • ·
155 (Μ-Κ+2Η) , 465 (Μ-2Κ+3Η) .
35. példa (Ε) -l-Foszfono-6-metil-9- (4-propil-fenil) -5-nonén-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyűletet az itt bemutatott eljárásokat követve állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,22 (propanol:ammónium-hidroxid:víz = 5:4:1).
Infravörös színkép (KBr): 3235, 2934, 2872, 1653, 1458, 1144, 1098, 1052, 964 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 533 (M+H), 457 (M+H-K).
35A. példa (E)-(8-Jód-5-metil-4-oktenil)-pivalát
A címben megnevezett vegyűletet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,81 (szilikagél; hexán:etil-acetát = 8:2).
36. példa (E)-8-Fenil-1-foszfono-6-metil-5-oktén-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) 4-{[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxi}-bután-l-ol
300 ml tetrahidrofuránban feloldunk 90 g (1,0 mól) 1,4-butándiolt és 13,6 g (0,20 mól) imidazolt, majd beadagoljuk 30,1 g (0,20 mól) (terc-butil)-klór-dimetil-szilán 50 ml
- 156 tetrahidrofuránnal készült oldatát. 2 órányi reagáltatás után az elegyet 700 ml vízzel és 500 ml dietil-éterrel összerázzuk, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 38,7 g színtelen olaj a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 95 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (szilikagél; etil:acetát:hexán = 3:7).
Infravörös színkép (film): 3450, 2940, 2880, 1465, 1385, 1250, 1100, 1055, 835, 770 cm’1.
Tömegspektrum (CI-NH3; + ionok): m/e 205 (M+H).
b) 4-{[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxi}-butanol
3,21 g (41,17 mmol) dimetil-szulfoxid 100 ml metilén-dikloriddal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához cseppenként, mintegy 15 perc alatt 6,67 g (37,74 mmol) oxalil-dikloridot adunk. Hozzávetőlegesen 15 perc múlva, amikor a gázfejlődés már megszűnt, beadagolunk 7,0 g (34,31 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított alkoholt, 0,5 óra hosszáig -78 °C-on keverjük az elegyet, majd gyors ütemben, 4 perc alatt hozzáadunk 13,8 g (137,2 mmol) trimeril-amint. Ezt követően 30 perc alatt -20 °C-ig hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, majd 200 ml dietil-éterrel és 200 ml vízzel'összerázzuk, és a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és 'bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen olajként 5,85 g, a címben megnevezett aldehidet kapunk, a kitermelés 85 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:9).
• · · *
c) (Ε)-6-{ [ (terc-Butil)-dlmetil-szilil]-oxi}-2-metil-2-
-hexénsav-etil-észtér
8,62 g (36,25 mmol) trietil-(2-foszfono-propionát)-ot feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd 3 egyenlő részletben, 15 perc alatt beadagolunk 0,84 g (35,0 mmol) nátrium-hidridet. A gázfejlődés megszűnte után egyetlen adagban 5,85 g (29 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított aldehidet adunk az oldathoz, 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, majd 100 ml ammónium-klorid-oldattal és 100 ml dietil-éterrel összerázzuk, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot 300 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 5:95 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen aranysárga olajként 5,50 g, a címben megnevezett észtert kapunk, a kitermelés 66 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,33 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:9).
d) (E)-6-{[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxi}-2-metil-
- 2-hexén-1-ol
5,20 g (18,18 mmol) fenti, c) pont szerinti észtert feloldunk 25 ml metilén-dikloriban, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd 20 perc alatt beadagolunk 40 ml (40 mmol) 1 M ciklohexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. 1 órányi reagáltatás után a reakcióelegyet 100 ml (100 mmol) 1 M vizes kálium-nátrium-tartarát-oldattal, valamint 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk, a kétfázisú elegyet szobahőmérsékleten kever• · ·
- 158 jük 2,5 óra hosszáig, azután a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk, majd a párlási maradékot 250 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 15:85 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,0 g színtelen olaj a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 67 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 3:7).
Infravörös színkép (film): 3347, 2953, 2859, 1472, 1406, 1256, 1098, 837 cm-1.
Tömegspektrum (CI-NH^; + ionok): m/e 262 (M+NH^), 245 (M+H), 227 (M+H-H20).
e) (E)-6-{[(terc-butil)-dimetil-szilil]-oxi}-l-klór-2-
-metil-2-hexén
Bemérünk 3,00 g (13,30 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított alkoholt, 2,83 g (28,00 mmol) trietil-amint és 30 ml metilén-dikloridot, az így kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 1,60 g (14,00 mmol) metánszulfonil-kloridot 5 ml metilén-dikloridban oldva. 2 órányi reagáltatás után az elegyet 70 ml vízzel és 125 ml dietil-éterrel összerázzuk, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers metánszulfonsavésztert feloldjuk 10 ml N,N-dimetil -formamidban, az oldathoz 1,70 g (40,00 mmol) lítium-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után 100 ml dietil-éterrel és 100 ml vízzel összerázzuk az elegyet, a nem elegyedő rétegeket
- 159 elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,20 g aranysárga olajat kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,80 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 1:9).
Ez az olaj a címben megnevezett klórvegyület, a kitermelés 35%. Infravörös színkép (film): 2930, 2859, 1472, 1389, 1256, 1103, 837 cm-1.
Tőmegspektrum (CI-NH3; + ionok): m/e 263, 265 (M+H), 227 (M+H-HC1).
f) (E)-7- { [(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxi}-l-fenil-3-
-metil-3-heptén
Bemérünk 3 ml (6 mmol) 2 M tetrahidrofurános benzil-magnézium-klorid-oldatot és 2 ml hexametil-foszforsavtriamidot, az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd cseppenként, mintegy 5 perc alatt beadagoljuk 1,0 g (3,80 mmol) fenti, e) pont szerinti klórvegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolást követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra hosszáig keverjük, majd dietil-éterrel meghígítjuk és 3 ml (3 mmol) 1 M sósavval összerázzuk. A szerves fázist kétszer egymás után ammónium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó olajat 125 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot etil-acetát és hexán 3:95 arányú elegyével készítjük el, és ugyanezt az oldószerelegyet használjuk eluensként. Az így kapott 1,10 g színtelen olaj a cím·· ·
- 160 ben megnevezett vegyület, a kitermelés 91 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,80 (szilikagél; etil-acetát: hexán = 5:95).
Infravörös színkép (film): 3086, 3063, 3028, 2930, 2859, 1603, 1497, 1472, 1256, 1101, 1032, 1007, 964, 837 cm'1.
Tömegspektrum (CI-NH3; + ionok): m/e 336 (M+NH4), 319 (M+H).
g) (E)-7-Fenil-5-metil-4-heptén-l-ol
1,10 g (3,45 mmol) fenti, az f) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd cseppenként hozzáadunk 0,30 ml (5,00 mmol) ecetsavat, valamint 4,0 ml (4,00 mmol) 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. A beadagolást követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 48 órán át keverjük, majd 50 ml dietil-éterrel meghígítjuk és 25 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist kétszer egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 80 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével készítve, illetve eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,59 g színtelen olajat kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 3:7). Ez az olaj a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 83 %.
Infravörös színkép (film): 3339, 3027, 2932, 2859, 1603, 1452, 1385, 1231, 1181, 1057, 698 cm’1.
Tömegspektrum (CI-NH3; + ionok): m/e 222 (M+NH4), 205 (M+H).
- 161 -
h) (E)-7-Fenil-l-iód-5-metil-4-heptén
0,59 g (2,89 mmol) fenti, g) pont szerinti alkohol és
0,66 ml (6,00 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-dikloriddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, cseppenként, 10 perc alatt 0,37 g (3,20 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd dietil-éterrel meghígítjuk és egymást követően ammónium-klorid-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyers szulfonsavésztert, amely olaj, feloldjuk 25 ml acetonban. Az acetonos oldathoz 1,00 g (6,66 mmol) nátrium-jodidot adunk, azután szobahőmérsékleten keverjük 36 órán át, majd dietil-éterrel meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen sárga olajat kapunk párlási maradékként, azután ezt az olajat flash-kromatográfiás eljárással 100 g szilikagélen tisztítjuk, hexánnal előkészítve, illetve eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,68 g színtelen olaj a címben megnevezett jódvegyület, a kitermelés 100 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,27 (szilikagél; hexán).
Infravörös színkép (film): 3061, 3027, 2932, 2857, 1603, 1495, 1452, 1204, 1165, 1030, 743, 698 cm'1.
Tömegspektrum (CI-NHj; + ionok): m/e 322 (M+NH4), 314 (M).
i) (E)-1-(Dietoxi-foszfinil)- 8-fenil-6-metil-5-oktén-1-
-szulfonsav-ciklohexil-észtér ·· ··
- 162 Argongáz atmoszférában bemérünk 83 mg (3,44 mmol) nátrium-hidridet, felszuszpendáljuk 7 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, majd 0 °C~on, 15 perc alatt beadagolunk 1,25 g (4,00 mmol), az l.A. példa b) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavésztert. Az így kapott sárga oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 0,5 óra hosszat keverjük, majd egyetlen adagban hozzáadunk 0,60 g (1,91 mmol) fenti, h) pont szerinti jódvegyületet. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, azután dietil-éterrel összerázzuk, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó sárga olajat 75 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 4:6 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,76 g halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 79%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,28 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 3:7).
Infravörös színkép (film): 3059, 3026, 2938, 2863, 1454, 1354, 1261, 1172, 1053, 1022, 927, 866 cm-1.
Tömegspektrum (CI-NH3; + ionok): m/e 518 (M+NH4), 436 (m+nh4-c6-h10).
j) (E)-8-Fenil-1-foszfono-6-metil-5-oktén-1-szulfonsav-
-trikáliumsó
Egy lezárható reakcióedénybe bemérünk 0,76 g (1,52 mmol) fenti, az i) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 10 ml metanolt, az így kapott oldatot 0 °C-on ammóniagázzal
telítjük, majd a reakcióedényt lezárjuk, belemerítjük egy 60 °Cra felfűtött olaj fürdőbe és 24 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reagáltatás végeztével a reakcióedényt felnyitjuk, és az illékony alkotórészeket vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kétszer egymás után hexametil-diszilazán és toluol 1:3 arányú elegyében feloldjuk, mindig 10-10 ml-ben, és mind a kétszer szárazra pároljuk az elegyet, aminek eredményeképpen színtelen, viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 7 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 1,48 ml (7,50 mmol) hexametil-diszilazánt és 1,00 ml (7,50 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk, majd szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk 18 órán át, azután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vákuumban, hozzávetőlegesen 67 Pa (0,5 mmHg) nyomáson, állandó szívatás közben 0,5 óra hosszáig szárítjuk. Az így kapott párlási maradékot 5 ml (5 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatban feloldjuk, 10 percig erőteljesen keverjük a szappanos kinézetű oldatot, majd liofilizáljuk. A fehér, szilárd liofilizátumot közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással egy 250 ml térfogatú, CHP20P géllel töltött oszlopon tisztítjuk, először 150 ml vízzel, majd grádienst képezve, 500 ml acetonitrilből és 300 ml vízből készített oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Hozzávetőlegesen 7 ml térfogatú frakciókat szedünk, amikor is a 26-30. frakciókban találjuk a terméket. Ezeket a frakciókat összeöntjük, az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, majd a vizes oldatot liofilizáljuk. Az így kapott 0,45 g fehér liofilizátum, amely nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 98,5 %-os tisztaságú, a címben meg····
164
.... ··: .-· . · .· . ί·· ··.
• · ·. ·..· ·· · nevezett vegyület, a kitermelés 63 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,17 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1); az elemanalízis 1,36 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatja.
Infravörös színkép (KBr): 3418, 3063, 3027, 2934, 2863, 1663, 1454, 1383, 1196, 1111, 1086, 1047, 964, 698 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 515 (M+K), 477 (M+H), 439 (M-K+2H).
37. példa (Ε,E)-1-foszfono-7,11,15-trimetil-6,10,14-hexadekatrién-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyűletet az itt ismertetett eljárással állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 1,21 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,10 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 7:2:1).
Infravörös színkép (KBr): 3457, 2965, 2926, 2857, 1659, 1624, 1451, 1400, 1383, 1213, 1173, 1140, 1090, 1044, 966, 885, 837, 785,
694, 644, 556 cm-1.
Tömegspektrum (Ion Spray; - ionok): 421 (M-3K+2H).
38. példa (Ε,E)-1-Foszfono-7,11,15-trimetil-4-[(E,E)-3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil]-6,10,14-hexadekatrién-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyűletet az itt leírtak szerint
165 állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 2,28 mólekvivalens kötött vizet, valamint 1 mólekvivalens kálium-hidroxidot tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz - 7:2:1).
Infravörös színkép (KBr): 3443, 2969, 2924, 2857, 1678, 1451, 1400, 1383, 1208, 1090, 1045, 968, 891, 835, 721, cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 779 (M+K), 742 (M+H), 703 (M+2H-K).
39. példa (Ε,E)-l-Foszfono-4-hidroxi-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) (Ε,E)-3,7,ll-Trimetil-2,6,10-dodekatrienal ml metilén-diklorid és 7,81 (87,7 mmol) oxalil-diklorid -60 °C-ra hűtött elegyéhez 12,5 ml (175,4 mmol) dimetil-szulfoxidot adunk, cseppenként, mintegy 30 perc alatt. A keletkezett víztiszta oldatot változatlan hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 15 g (67,5 mmol) transz-transz-farnezol (Aldrich Chemical Co.) 325 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegy már adagolás közben megtörik. A heterogén elegyet -60 °C-on keverjük további 30 percig, azután cseppenként, 10 perc alatt beadagolunk 56,4 ml (405« mmol) trietil-amint. Ezt követően a reakcióelegyet, amely közben besűrűsödött, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, még 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést, azután meghígítjuk 800 ml dietil-éterrel, 500 ml vízzel, valamint 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mos « · · ·«· ’ ’
- 166 suk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 15 g olaj a címben megnevezett nyerstermék, a kitermelés 100 %.
b) (Ε, E)- 3-Hidroxi-5,9,13 -trímetil-4,8,12-tetradekatriénsav-(terc-butil)-észter
Bemérünk 11,35 ml (81,0 mmol) diizopropil-amint és 20 ml tetrahidrofuránt, azután 0 °C-on hozzácsepegtetünk 32,4 ml 81,0 mmol) 2,5 M tetrahidrofurános butil-lítium-oldatot. 15 percnyi kevertetés után az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd cseppenként beadagoljuk 7,07 ml (84,3 mmol) terc-butil-acetát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. További 30 percig keverjük az elegyet, azután cseppenként, mintegy 30 perc alatt hozzáadunk 15 g (67,5 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket, és még 1 óra hosszat -78 °C-on folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő lejárta után 100 ml vizet adunk az elegyhez és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd meghígítjuk 500 ml etil-acetáttal,azután 500 ml vízzel, valamint 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 1000 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével előkészítve, illetve eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva, 16,0 g, a címben megnevezett vegyűletet kapunk, amely sárga olaj, a kitermelés 71 %.
c) (Ε,E)-3-{[(tere-Butil)-dimetil-szilil]-oxi}-5,9,13-
-trimetil-4,8,12-tetradekatriénsav-(terc-butil)-észter
167
6,0 g (17,9 mmol) fenti, b) pont szerinti vegyület és 1,58 g (23,2 mmol) imidazol 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,96 g (19,7 mmol) (terc-butil)-klór-dimetil-szilánt adunk. Az elegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml dietil-éter és 500 ml víz között megoszlatjuk. A vizes részt 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük és egymás után kétszer 500 ml vízzel, valamint kétszer 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 8,01 olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
d) (E,E)-3-{[(tere-Butil)-dimetil-szilil)-oxi)-5,9,13-
-trimetil-4,8,12-tetradekatrién-1-ol
8,0 g (17,9 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket feloldunk 70 ml toluolban, majd argongáz alatt, 0 °C-on, cseppenként beadagolunk 39,3 ml (39,3 mmol) 1 M toluolos diizobutíl-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszáig keverjük, azután metanolt adunk hozzá, amíg a becseppenést követő gázfejlődés elmarad, ez hozzávetőlegesen 5 ml metanolt jelent. Ekkor 300 ml 1 M kálium-nátrium-tartarát-oldatot csurgatunk az elegyhez erőteljes keverés közben', mire az néhány perc múlva gélesedni kezd. Folytatjuk a kevertetést további 1 órán át, azután 500 ml etil-acetáttal meghígítjuk az elegyet, majd a szerves fázist 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A vissza-
168 maradó halványsárga olajat 750 mg szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk 10 % etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel előkészítve, illetve eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen olajként 4,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 65 %.
e) (Ε,E)-3-{[(tere-Butil)-dimetil-szilil]-oxi}-l-jód-5,9,13-trimetil-4,8,12-tetradekatrién
4,50 g (11,84 mmol) fenti, d) pont szerinti alkohol,
3,40 g (13,0 mmol) trifenil-foszfin, 1,60 g (23,7 mmol) imidazol és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránban oldva 2,83 g (13,0 mmol) elemi jódot. 20 percnyi kevertetés után a reakcióelegyet 300 ml hexánnal meghígítjuk, majd egymást követően 100 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet 100 ml re beötményítjük, ekkor 10 g szilikagélt adunk hozzá, azután elpárologtatjuk a maradék oldószert is. A szilikagélre adszorbeáltatott nyersterméket ezután 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:99 arányú elegyével előkészítve, illetve eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,2 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett jódvegyület, a kitermelés 90 %.
f) (E,E)-4-{[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-oxi}-1-(dietoxi-
169
-foszfinil·)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-ciklohexil-észtér
0,51 g (21,22 mmol) nátrium-hidridet 12 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpenálunk, majd jeges hűtés mellett, 0 °Con, argongáz atmoszférában, mintegy 10 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 8,3 g (26,53 mmol), az l.A. példa b) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavészter 12 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás végeztével a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg kitisztul. Ekkor ismét lehűtjük 0 °C-ra az elegyet, és 5,2 g (10,61 mmol) fenti, e) pont szerinti jódvegyület 12 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 15 perc alatt. A beadagolást követően még 2 óra hosszáig 0 °C-on keverjük az elegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és folytatjuk a kevertetést éjszakán át. Másnap 300 mg dietil-éterrel meghígítjuk a reakcióelegyet, 200 ml vízzel és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 450 mg szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, izopropil-alkohol és hexán 1:9 arányú elegyével előkészítve, illetve eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat öszszeőntjük és bepároljuk,' így 4,8 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70 %.
g) (Ε,E)- 1-(Dietoxi-foszfinil)-4-hidroxi-6,10,14-tirmetil-
-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-ciklohexil-észter
Mindenekelőtt hidrogén-fluorid-piridin-tetrahidrofurán
- 170 törzsoldatot készítünk oly módon, hogy 2 ml, a kereskedelemben kapható piridiníum-poli(hidrogén-fluorid)-hoz 4 ml vízmentes piridint és 14 ml tetrahidrofuránt adunk.
4,8 g (7,10 mmol) fenti, f) pont szerinti vegyületet szobahőmérsékleten feloldunk 200 ml hidrogén-fluorid-piridin-tetrahidrofurán törzsoldatban, az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másnap 500 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és egymás után 100 ml vízzel, 100 ml 1 M sósavval, valamint 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 300 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével előkészítve, illetve eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, amikor is 1,85 g színtelen olaj formájában kapjuk a címben megnevezett terméket, a kitermelés 68 %.
h) (Ε,E)-4-Hidroxi-l-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-
-pentadekatrién-1-szulfonsav-trikáliumsó
Egy lezárható reakcióedénybe bemérünk 1,00 (1,79 mmol) fenti, a g) pontban leírtak szerint kapott vegyületet és 20 ml metanolt, majd az oldatot ammóniagázzal telítjük. A reakcióedényt lezárjuk, belemerítjük egy 70 °C-os olaj fürdőbe és éjszakán át ezen a hőmér'sékleten tartjuk. Másnap az elegyet szárazra pároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopra vízzel visszük fel a nyersterméket, az eluálást is vízzel indítjuk, majd a vizet tártál171 « · · · * · · · · · • · · · · mazó tartályba folyamatosan acetonitrilt adagolva grádienst képezünk, és így folytatjuk az oszlop eluálását. A tiszta frakciókat összeöntjük, bepároljuk, majd a maradékot toluollal azeotrop desztillációnak alávetve megszárítjuk.
A kapott 780 mg (1,57 mmol) párlási maradék és 1,03 ml (7,85 mmol) kollidin 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, argongáz alatt, állandó keverés közben 1,66 ml (12,56 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó terméket nagyvákuumban szívatjuk 2 óra hosszáig. Ezt követően a maradékot feloldjuk 10 ml (10 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, majd 2 órányi kevertetés után az oldatot liofilizáljuk. A fehér, szilárd liofilizátum formájában kapott nyersterméket egy
2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A nyersterméket vízzel viszszük fel az oszlopra, majd az oszlopot először vízzel eluáljuk, azután a vizet tartalmazó tartályba folyamatosan acetonitrilt adagolva grádienst képezünk, és acetonitril-víz eleggyel folytatjuk az eluálást. A tiszta frakciókat egyesítjük, vákuumban elpárologtatjuk az acetonitrilt, majd a vizes oldatból acetonnal kicsapjuk a terméket. Az így kapott 220 mg fehér, szilárd anyag, amely elemanalízis alapján 1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 30 %.
Infravörös színkép (KBr) : 2924, 1661, 1198, 1082, 964 cm-·'-. Tömegspektrum (FAB); + ionok): m/z 521 [(M+H)-H20], 539 (M+H), • · · * · • * · · · · ·
172
577 (Μ+Κ).
40. példa
4-(3-Fenoxi-fenil)-l-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
a) (E)-Etil- [3-(3-fenoxi-fenil)-akrilát]
0,73 g (30,2 mmol) nátrium-hidridet felszuszpendálunk 40 ml tetrahidrofuránban, majd argongáz alatt, 0 °C-on hozzácsepegtetünk 6,5 ml (32,8 mmol) trietil-(foszfono-acetát)-ot. Az adagolást követően eltávolítjuk a jégfürdőt, és a szuszpenziót 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, mialatt az víztiszta, színtelen oldattá válik. Ekkor lehűtjük -78 °C~ra az elegyet, és cseppenként beadagoljuk 5,0 g (25,2 mmol) 3-fenoxi-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készült óladat. Még 45 percig -78 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és telített ammónium-klórid-oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Ezt követően 200 ml dietil-étert adunk az elegyhez, a szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
Az így kapott 4,0 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 96 %.
b) Etil-[3-(3-fenoxi-fenil)-propionát]
Bemérünk 6,5 g (24,3 mmol) fenti, a) pont szerinti telítetlen észtert, 300 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 50 ml etil-acetátot, majd az elegyet hidrogéngáz atmoszférában keverjük éjszakán át. Másnap Celite-rétegen megszűrjük az oldatot, a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó olajat 400 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 %
173
etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel előkészítve és eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképen 5,45 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 84 %.
c) 3- (3-Fenoxi-fenil)-propán-l-ol
5,45 g (20,5 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott észtert feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C-on, argongáz alatt, cseppenként beadagolunk 20,5 ml (20,5 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot. Még 10 percig keverjük az elegyet az adagolás végeztével, majd hozzáadunk 5 ml etil-acetátot, ami kezdetben gázfejlődést okoz, de ez később megszűnik. Ezt követően az elegyet 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk, majd egymás után kétszer 150 ml 1 M sósavval, 150 ml vízzel, 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott halványsárga olajat flash-kromatográfiás eljárással 500 g szilikagélen tisztítjuk, melynek során az oszlop előkészítését és eluálását egyaránt 15 % etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva 4,2 g színtelen olaj marad vissza. Ezaz olaj a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 90 %.
d) 3-Fenoxi-l-(3-jód-propil)-benzol
Bemérünk 1,5 g (6,58 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított alkoholt, 190 g (7,24 mmol) trifenil-foszfint, 0,89 g (13,2 mmol) imidazolt és 15 ml tetrahidrofuránt, majd 5 ml tetrahidrofuránban oldva 1,80 g (7,24 mmol) elemi jódot • · · · « » • · · · · · ·
174 adunk az elegyhez. Ezt követően szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 20 percig, majd meghígítjuk 200 ml hexánnal és egymás után 50 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután 100 ml térfogatra betöményítjük, 10 g szilikagélt adunk hozzá és szárazra pároljuk. A szilikagélre adszorbeáltatott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélen, hexánnal végezve az oszlop előkészítését és eluálását egyaránt. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,70 g, a címben megnevezett jódvegyületet kapunk. A termék színtelen olaj, a kitermelés 76 %.
e) 4-(3-Fenoxi-fenil)-l-foszfono-bután-l-szulfonsav-ciklohexil-észter ml N,N-dimetil-formamidban felszuszpendálunk 241 mg (10,1 mmol) nátriumhidridet, majd argongáz atmoszférában, 0 °Con, állandó keverés közben, mintegy 15 perc alatt cseppenként beadagoljuk 3,95 (12,6 mmol), az l.A példa b) pontjában leírtak szerint előállított metánszulfonát 4 ml Ν,Ν-dimetii-formamiddal készült oldatát. A beadagolás végeztével eltávolítjuk a jeges fürdőt, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük 0' °C-ra és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,7 g (5,03 mmol) fenti, d) pont szerinti jódvegyületet 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 0 °Con hagyjuk keverecdni 2 óra hosszáig, utána megint eltávolítjuk a jeges fürdőt, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést • · · » · · · • · * · · · · ·
- 175 - ·:·· ··’ ·’ éjszakán át. Másnap 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, majd 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 75 % hexánt és 25 % etil-acetátot tartalmazó oldószereleggyel végezve az oszlop előkészítését és eluálását egyaránt. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,5 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 57 %.
f) 4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
1,20 g (2,23 mmol) fenti, az e) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml metanolban, az oldatot ammóniagázzal telítjük, majd egy zárt reakcióedényben felmelegítjük 70 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át. Másnap visszahűtjük az elegyet szobahőmérsékletre, bepároljuk, és a párlási maradékot toluollal azeotrop desztillációnak alávetve megszárítjuk. A maradékot ezután feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, argongáz alatt 2,6 ml (19,6 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk az oldathoz, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagáltatás végeztével elpárologtatjuk az oldószert, a visszamaradó anyagot 2 óra hosszáig nagyvákuumban szívatjuk, majd feloldjuk 10 ml (10 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, az oldatot 2 óra hosszat keveredni hagyjuk, azután liofilizáljuk. A szilárd liofilizátum formájában kapott nyersterméket egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során a tiszti• *
- 176 tandó anyagot vízzel visszük fel az oszlopra és vízzel kezdjük eluálni, majd a vízhez fokozatosan acetonitrilt keverve gra dienst képezünk, és víz-acetonitril eleggyel folytatjuk az elulást. A megfelelő frakciókat összeöntjük és hozzávetőlegesen 5 ml térfogatra betöményítjűk, majd az oldatot liofilizáljuk. Az így kapott 780 mg fehér, szilárd anyag, amely az elemanalízis szerint 1,8 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 47 %.
Infravörös színkép (KBr): 2957, 1613, 1595, 1489, 1250, 1202 , 1074, 966 cm'1.
Tömegspektrum (FAB); + ionok): m/z 463 [(M-K+2H)
501 (M+H),
539 (M+K).
41, példa (E,E)-l-{Bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil}-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-ciklohexil-észter
a) (Jód-metil)-pivalát g (66,7 mmol) (klór-metil)-pivalát 80 ml vízmentes acetonitrillel készült és argongáz alatt tartott oldatához szobahőmérsékleten, egyetlen adagban 15,0 g (100 mmol) megszárított nátrium-jodidot adunk, a heterogén elegyet 6 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 150 ml toluol és 40 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist mossuk 40 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 20 ml vízzel, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 12,1 g halványsárga olaj a címben ·· ···· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · ··· ·· • ··· ···· - 177 — ···· ·· · ·· ·· megnevezett jódvegyület, a kitermelés 75 %.
b) (Ε, E)-l-Foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-
-1-szulfonsav-ciklohexil-észtér-diezüstsó
1,50 g (2,75 mmol), az l.A példa c) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavészter és 4,36 ml (27,5 mmol) allil-trimetil-szilán 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, argongáz alatt, cseppenként 1,45 ml (11,0 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk. A keletkezett sárga, éles oldatot 52 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot éjszakán át nagyvákuumban szívatjuk. Az így kapott narancsszínű olaj a szilil-észter nyerstermék.
A fenti nyersterméket 6,05 ml (6,05 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldattal 15 percig keverjük, ez alatt oldatban megy, majd alufóliába csomagoljuk a lombikot, hogy a reakcióelegyet sötétben tartsuk, és argongáz atmoszférában, 5 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 1,17 g (6,88 mmol) ezüst-nitrát 100 ml vízzel készült oldatát. A keletkezett vörösbarna szuszpenziót 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután liofilizáljuk. A kapott szilárd, rozsdabarna liofilizátumot 50 ml toluol és 50 ml víz között megoszlatjuk, a vizes részt háromszor 50 ml toluollal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük és 20 ml vízzel, amelyhez pár csepp telített nátrium-klorid-oldatot adunk, mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot nagyvákuumban, állandó szívatás mellett 30 percig szárítjuk. Az így kapott 1,91 g barna mézga a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 99 %.
• · · « · 4 · • * ···· ·· — 178 ~ ···· *« · «· ··
c) (Ε,Ε)-1-{Bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfiníl}-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-ciklohexil-észter
1,91 g (2,71 minői) fenti, a b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml toluolban, majd a barna oldatot argongáz alatt lehűtjük 0 °C-ra. Ezt követően 5 perc alatt beadagoljuk 1,66 g (6,88 mmol), az a) pontban leírtak szerint előállított észter 5 ml toluollal készült oldatát, azután 5 percig 0 °C-on keverjük az elegyet, amelyből közben csapadék válik ki. További 15 percnyi kevertetés után egy 0,45 μιτι pórusméretű szűrőn megszűrjük az elegyet, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó halványsárga olajat 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 15:85 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kapott 1,34 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 67 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 20:80).
Infravörös színkép (film): 2965, 2936, 1757, 1134, 959 cm'1. Tömegspektrum (CI-NHg): m/z 736 (M+NH4).
42. példa (E,E)-l-[Bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfiníl}-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-monokáliumsó
982 mg (1,37 mmol), a 41. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml 10:1 arányú 2,2,2-trifluor-etanol—víz elegyben, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 403 mg (4,11 mmol) kálium-acetátot. Oldódás után a színtelen, víz·· ·»«· ···♦ ·· «· • V · « * « « • « · · ·· · ·
- 2.79 - ···· *··* · *·** ·** tiszta oldatot felmelegítjük 40 °C-ra, ezen a hőmérsékleten keverjük éjszakán át, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékként kapott, éppen csak elszíneződött olajat feloldjuk 30 ml etil-acetátban, kétszer 5 ml telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 10 ml félig telített kálium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes kálium-kloridon szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sót éjszakán át nagyvákuumban szívatva, 893 mg színtelen olajat kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke 0,18 (metanol :metilén-diklorid = 1:9). Ez a só a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 96 %.
Infravörös színkép (film): 2969, 2920, 1755, 1248, 1136, 1005 cm* í.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 713 (M+K), 675 (M+H).
43. példa l-Foszfono-4-(1,1':4',1''-terfenil-4-il)-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) Etil-[3-(4-amino-fenil)-propionát)
Egy 500 ml-es Parr-féle reakcióedénybe bemérünk 12,36 g (55,9 mmol) (E)-etil-[3-(4-nitro-fenil)-akrilát]-ot, 100 m 1 vízmentes etanolt, 15 ml tömény sósavat és 0,75 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort. Az edényt nitrogéngázzal átöblítjük, majd hidrogéngázzal 3,0 bar-ra megnyomatjuk. 16 órányi rázatás után a nyomás 1,27 bar-ral csökkent, ekkor a reakcióedényt evakuáljuk, ismét átöblítjük nitrogéngázzal, majd a tartalmát Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet be180 pároljuk. A párlási maradékot vízben oldjuk, és az oldatot, miután a pH-ját szilárd nátrium-karbonáttal 9-es értékre állítottuk, háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. Az igy kapott 9,31 g sárga olaj a címben megnevezett vegyület, amely elég tiszta ahhoz, hogy a következő reakciólépéshez felhasználjuk, a kitermelés 86 %.
b) Etil-[3-(4-jód-fenil)-propionát]
6,48 g (33,6 mmol), a fen ti a) pontban leírtak szerint kapott amint feloldunk 10 ml (120 mmol) metilén-dijodidban, majd nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, állandó keverés közben, 10 perc alatt beadagolunk 9 ml (67 mmol) izopentil-nitritet. A keletkezett narancsszínű oldatot még 30 percig szobahőmérsékleten, azután 2 óra hosszáig 80 °C-on keverjük, eközben az oldat színe mélyül, majd dietil-éterrel meghígítjuk és egymást követően 2 M sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot egy 5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárásai tisztítjuk, hexán és metilén-diklorid 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 8,65 g színtelen olaj a címben megnevezett jódvegyület, a kitermelés 85 %.
c) Etil-[3-(1,11 : 4 ' ,1' '-terfenil-4-il)-propionát]
Bemérünk 1,17 g (5,0 mmol) 4-bróm-bifenilt, feloldjuk 10 ml tetrhidrofuránban, majd argongáz atmoszférában, -75 °C-on,
181 • · · »4 * · • · · » · r ·· • » « « ·«·· * ♦ · · 44 4 «4 ·· állandó keverés közben, mintegy 15 perc alatt cseppenként beadagolunk 5,9 ml (10,0 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot. További 15 percnyi kevertetés után a kékeszöld oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, még 30 percig keverjük, azután 15 ml tetrahidrofuránban 1,86 g (14,0 mmol) háromszor megömlesztett cink-kloridot adunk hozzá. A keletkezett színtelen, zavaros oldatot újabb 1 óra hosszáig keveredni hagyjuk, majd 1,00 g (3,3 mmol), a b) pontban leírtak szerint előállított jódvegyületet, valamint 0,3 g (0,26 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)]-komplex 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést további 16 órán át. A reakcióidő letelte után az elegyet dietil-éterrel meghígítjuk, 10 %-os citromsavoldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 5 x 15 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és metilén-diklorid 11:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,07 g, a címben megnevezett észtert kapunk, a kitermelés 98 %. A piszkosfehér színű, szilárd termék olvadáspontja: 172-174 °C.
d) 3-(l,l':4',l''-Terfenil-4-il)-propán-l-ol
1,00 g (3,0 mmol) fenti, c) pont szerinti észtert feloldunk 5 ml tetrahidrofurápban, majd nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, állandó keverés közben 3 ml (3,0 mmol), tetrahidrofuránnal készített 1 M lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 óra hosszáig keverjük, azután telített nátrium-klorid-oldattal megbontjuk, «* ···· ·-** ·· ·♦ « » · * · · * • * · ·· * »«· · · 4 · ··«» «< · ·· *«
- 182 és a pH-ját 2 M kénsawal 1-esre állítjuk. A megsavanyított oldatot háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A címben megnevezett alkoholt ilyen módon 740 mg, 210-212 °C-on olvadó, szürke lemezkék formájában kapjuk, a kitermelés 86 %. A termék minden további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépéshez.
e) 4-(3-Jód-propil)-1,1': 4 1,1''-térfenil
Bemérünk 720 mg (2,50 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott alkoholt, 660 mg (2,51 mmol) trifenil-foszfint, 375 mg (5,5 mmol) imidazolt és 20 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában keverjük, miközben 20 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 640 mg (2,5 mmol) jód 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A beadagolás végeztével az elegyet hexánnal meghígítjuk, mossuk egyszer telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 5 x 10 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, me~ tilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 860 mg fehér, szilárd termék a címben megnevezett jódvegyület, a kitermelés 86 %.
f) 1- (Die t oxi-f oszf inil) - 4-(1,Ι'^’,Ι'’ -terfenil-4-il) -
-bután-1-szulfonsav-ciklohexil-észter
Argongáz alatt 145 mg (3,6 mmol) 60 %-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet 3 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd -10 °C-on, keverés közben beadagoljuk
183
1,26 g (4,0 mmol), az l.A példa b) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavészter 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejeztével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 30 percig keverjük, majd a keletkezett oldathoz 800 mg (2,00 mmol) fenti, e) pont szerinti, finoman elporított, szilárd jódvegyületet adunk.
A reakcióelegyet 1,5 m 1 tetrahidrofuránnal meghígítjuk, amikor is zavaros szuszpenziót kapunk, majd 16 órányi kevertetés után 100 ml dietil-éterrel elkeverjük, egyszer 10 %-os citromsavoldattal, azután háromszor egymást követően vízzel mossuk, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 5 x 15 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid 1:19 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 620 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 53 %.
g) l-Foszfono-4-(1,1':4',1''-terfenil-4-il)-bután-l-szul- fonsav-trikáliumsó
590 mg (1,0 mmol) fenti, az f) pontban leírtak szerint előállított vegyűletet feloldunk 7 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, argongáz alatt, keverés közben 420 μΐ (3,0 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk. 24 óra múlva a tiszta, éles oldatot 2,5 °C~on bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, majd ehhez az oldathoz hozzáadunk 550 mg (3,3 mmol) megszárított és finoman elporított kálium-jodidot, valamint 5 mg (0,015 mmol) 18-korona-6-étert. A keletkezett szuszpenziót 24 óra hosszáig visszafolyató hűtő
184 alatt forraljuk, azután bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket 6 ml (3,0 mmol) 0,5 M kálium-hidroxid-oldattal 1 óra hosszat keverjük. Az így kapott oldatot liofilizáljuk, majd a liofilizátumot közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P gyantával töltött oszlopon (Mitsubishi Kaséi Sepabeads) tisztítjuk. Az oszlopot először vízzel eluáljuk, majd a tartályban elhelyezett 450 ml vízhez folyamatosan 500 ml 3:2 arányú acetonitril-víz elegyet adagolva grádienst képezünk, és igy folytatjuk az eluálást, percenként 7 ml átfolyási sebességgel. 11,5 ml térfogatú frakciókat szedünk, így a kívánt terméket a 41-49. frakciókban találjuk. Ezeket a frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 480 mg fehér, szilárd liofilizátum formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 78 %. Az elemanalízis 3,1 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatj a.
Infravörös színkép (KBr): 3407, 3092, 2932, 2864, 1634, 1485, 1198, 1078, 1049, 966 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 561 (M+H), 523 (M-K+2H), 485 (M-2K+3H).
44. példa l-Foszfono-4-[4-^-tolil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti vegyületet az itt bemutatott eljárásokkal állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 2,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás • ♦
185
Rf-értéke: 0,26 (szilikagél; propanol:ammónmium-hidroxid: viz = 5:4:1).
Infravörös színkép (KBr): 2951, 2932, 1653, 1507, 1240, 1204, 1076, 966, 878 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 477 (M-K+2H), 515 (M+H), 533 (M+K).
45. példa l-Foszfono-4-[3-(3-propil-fenoxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) Etil-[3-(3-jód-fenil)-propionát]
1. (E)-Etil-[3-(3-nitro-fenil)-akrilát]
Bemérünk 11,7 g (60,6 mmol) 3-nitro-fahéj savat, 0,16 ml (3,03 mmol) tömény kénsavat és 120 ml vízmentes etanolt. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 400 ml jeges vízre öntjük. A vizes elegyet kétszer 500 ml dietil-éterrel extraháljuk, azután egyesítjük a szerves oldószeres extraktumokat, és az oldatot egymást követően kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatal, kétszer 100 ml vízzel, valamint kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 12,0 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 9*9 %.
. Etil-[3-(3-amino-fenil)-propionát]
Egy Parr-féle reakcióedénybe bemérünk 12,0 g (54,3 mmol) fenti, az a/1. pontban leírtak szerint előállított észtert, 15 ml tömény sósavat, 750 mg 10 %-os csontszenes palládiumka186 talizátort és 75 ml vízmentes etanolt. A reakcióedényt nitrogéngázzal átöblítjük, majd hidrogéngázzal megnyomatjuk, és 3 bar induló nyomásnál megkezdjük a hidrogénezést. 16 óra múlva a reakcióedényt evakuáljuk, a tartalmát Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot vízben feloldjuk, az oldat pH-ját szilárd nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk, majd kétszer 250 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen a lombikban visszamaradó olajként 8,7 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 86 %.
3. Etil-[3-(3-jód-fenil)-propionát]
7,2 g (32,0 mmol), a fenti a/2. pontban leírtak szerint kapott aminovegyületet feloldunk 10,3 ml (128 mmol) metilén-dijodidban. Az oldatot argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, miközben 10 perc alatt beadagolunk 6,5 ml (64 mmol) izopentil-nitritet. A keletkezett barnás oldatot 40 percig szobahőmérsékleten, azután 2 óra hosszáig 80 °C-on keverjük, majd 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és egymást követően kétszer 70 ml 1 M sósavval, kétszer 70 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 30 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot 800 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 7 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal előkészítve és eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 4,1 g színtelen olajat kapunk.
* ·
- 187 - ...........
Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 42 %.
b) 3-Propil-fenil
1. 3- (1-Propenil)-fenol
Bemérünk 35 g (94,3 mmol) etil-trifenil-foszfónium-bromidot és 95 ml tetrahidrofuránt, majd az így kapott szuszpenzióhoz cseppenként 180 ml (90,2 mmol) 0,5 M toluolos N,N-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 30 percig, majd cseppenként beadagoljuk 5 g (41,0 mmol) 3-hidroxi-benzaldehid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolást követően még 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük az elegyet, utána 200 ml dietil-éterrel meghigítjuk és kétszer 50 ml vízzel, valamint kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, azután elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot 600 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal előkészítve és eluálva az oszlopot. A megfelelően tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen olajként 5,1 g, a címben megnevezett vegyűletet kapunk. A kitermelés 9 3 %.
2. 3-Propil-fenol
Bemérünk 3 g (22,4 mmol) fenti, a b/1. pontban leírtak szerint kapott vegyűletet, 150 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 25 ml tetrahidrofuránt. A reakcióedényt összekapcsoljuk egy hidrogéngázzal töltött gumiballonnal, és éjszakán át folytatjuk a hidrogénezést. Másnap az elegyet Celite-rétegen megszűrjük, és a víztiszta szűrletet bepárol• « • · » * · «a • · · · ·» tt
- 188 - ’ ’·· ’··’ juk. A visszamaradó 2,97 g sárgás olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
c) Etil-{3-[3-(3-propil-fenoxi)-fenil]-propionát] ml piridinben felszuszpendálunk 155 mg (6,44 mmol) nátrium-hidridet, majd 0 °C-on, argongáz alatt, 2,5 ml piridinben oldva 1,5 g (11,0 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyűletet adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet addig keverjük, amíg tiszta, éles oldattá alakul át, ez mintegy 15 percet vesz igénybe, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően beadagoljuk 2,5 g (8,27 mmol), az a) pontban megadottak szerint kapott jódvegyület 2,5 ml piridinnel készült oldatát, majd 2,27 g (11,0 mmol) réz(I)-bromid-dimetil-szulfid komplexet adunk az elegyhez, és 24 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reagáltatás végeztével visszahűtjük szobahőmérsékletre az elegyet, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 250 ml dietil-étert adunk, az oldatot egymást követően kétszer 50 ml 1 M sósavval, kétszer 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal előkészítve és eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,68 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65 %.
d) 3-[3-(3-Propil-fenoxi)-fenil]-propán-l-ol • · • ·
189
Argongáz alatt 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,65 g (5,29 mmol) fenti, c) pont szerinti vegyületet, majd 0 °C~ on beadagolunk 5,29 ml (5,29 mmol), tetrahidrofuránnal készített, 1 M lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot. Az adagolást követően a reakcióelegyet még 10 percig keverjük, majd 5 ml etil-acetátot adunk hozzá, hogy a lítium-[tetrahidrido-aluminát] feleslegét elbontsuk, azután 200 ml dietil-éterrel meghígitjuk, és egymás után kétszer 50 ml 1 M sósavval, 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,3 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 91 %.
e) 1-(3-Jód-propil)-3-(3-propil-fenoxi)-benzol
Bemérünk 1,3 g (1,43 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, 1,39 g (5,3 mmol) trifenil-foszfint, 655 mg (9,64 mmol) imidazolt és 15 ml tetrahidrofuránt. Az elegyhez ezután 5 ml tetrahidrofuránban oldva 1,35 g (5,3 mmol) jódot adunk, még 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml hexánnal meghígítjuk. A hexános oldatot egymást követően 50 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szülfit-oldattal, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatatl és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, azután 100 ml térfogatra betöményítjük, 6 g szilikagélt adunk hozzá, végül szárazra pároljuk. A szilikagélre adszorbeáltatott nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexánnal előkészítve és elu·· ·
- 190 álva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 1,6 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 88 %.
f) 1-(Dietoxi-foszfinil)-4-fenil-bután-l-szulfonsav-cik- lohexil-észter
Bemérünk 126 mg (5,26 mmol) nátrium-hidridet és 5 ml N,N-dimetil-formamidot. A szuszpenziót argongáz atmoszférában 0 °C-on keverjük, miközben 15 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 2,1 g (6,58 mmol), az l.A példa b) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavészter 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolást követően a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután visszahűtjük 0 °C-ra. 15 perc alatt, cseppenként, 2 ml N,N-dimetil-formamidban oldva 1,0 g (2,63 mmol) fenti, e) pont szerinti vegyületet adunk az elegyhez, utána még 2 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át így folytatjuk a kevertetést. Másnap 250 ml dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, mossuk 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldatal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.
A visszamaradó olajat 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30 %-os etil-acetát-hexán elegygyel előkészítve és eluálva az oszlopot, majd a tiszta frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 1,1 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 74 %.
• · ·« <··< ··«· ·· • · · « · · · • · »··· ··
g) l-Foszfono-4-[3-(3-propil-fenoxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
800 mg (2,19 mmol), az f) pontban leírtak szerint előállított észtert feloldunk 10 ml metanolban, és az oldatot ammóniagázzal telítjük. Az elegyet ezután egy lezárt reakcióedényben felmelegitjük 70 °C-ra, éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd másnap visszahűtjük szobahőmérsékletre és szárazra pároljuk. A párlási maradékot kétszer egymás után 20-20 ml toluollal azeotrop desztillációnak. alávetve tökéletesen megszárítjuk, majd feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten, argongáz alatt, keverés közben 2,22 ml (15,3 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk, azután 20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni az elegyet, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot nagyvákuumban szívatjuk 2 óra hosszáig. Ezt követően 8 ml (8 mmol) 1 M kálium-hidoxid-oldatban oldjuk fel a maradékot, majd a kétórányi kevertetés után kapott éles, tiszta oldatot egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot kezdetben vízzel eluáljuk, majd folyamatosan acetonitrilt adagolva a tartályban elhelyezett vízhez grádienst képezünk, és így növekvő koncentrációban acetonitrilt tartalmazó, vizes oldószereleggyel folytatjuk az eluálást.
A tiszta frakciókat összeöntjük, és az oldatot hozzávetőlegesen 5 ml térfogatra bepároljuk, azután ezt a betöményített oldatot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 500 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 42 %. A tér·· ··« ·
- 192 - **.........
mék fehér, szilárd anyag, amely elemanalízis alapján 1,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Infravörös színkép (KBr): 2959, 2932, 1605, 1578, 1254, 1200, 1157, 1076, 966, 696 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 505 (M-K+2H) , 543 (M+H) , 581 (+K).
46. példa
8-Fenil-l-foszfono-6-metil-oktán-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyületet az itt leírtak szerint állítjuk elő. A termék elemanalízis alapján 0,54 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Ff-értéke: 0,17 (szilikagél; propanol:tömény ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1).
Infravörös színkép (KBr): 3427, 3065, 3027, 2926, 2859, 1636 1497, 1377, 1209, 1148, 1084, 1044, 968, 698 cm’1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 517 (M+K), 479 (M+H), 441 (M-K+2H).
47. példa
3-[3-(2-Butil-fenoxi)-fenil]-l-foszfono-propán-l-szulfonsav-trikáliumsó
a) 2-Fenoxi-tetrahidropirán g (106 mmol) fenolt feloldunk 29 ml (318 mmol) 3,4-dihidro-2H-piránban, az oldathoz 1 csepp tömény sósavat adunk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. Másnap 500 ml dietil-éterrel meghígítjuk a reakcióelegyet és egymás
9-9 »··· ··«· 999·
9 · · · 99
9 9 9 9 9ti
9*99 99 9 9999
- 193 után kétszer 100 ml vízzel,kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 17 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
b) 2-(2-Butil-fenoxi)-tetrahidropirán g (31,3 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet feloldunk 69 ml tetrahidrofurán és 37 ml dietil-éter elegyében, majd 0 °C-on, 10 perc alatt beadagolunk 15,5 ml (38,8 mmol)
2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyt még 30 percig 0 °C-on, utána 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 7,55 ml (66,4 mmol) butil-jodidot. 10 percnyi 0 °C-on folytatott keverés után ismét hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, éjszakán át keverjük, majd 300 ml dietil-éterrel meghígítjuk. Az éteres oldatot kétszer 50 ml 1 M sósavval, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 6,0 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés a nyerstermékre számítva 89 %.
c) 2-Butil-fenol
6,0 g (27,8 mmol) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 250 ml dioxánban, az oldathoz 100 ml 10 %-os sósavat adunk, majd 3,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő letelte után a reakcióé···· ·««
- 194 legyet 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, az éteres oldatot kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-kabonát-oldattal, valamint kétszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert. A párlási maradékot 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen olajként 3,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 70 %.
d) Etil-{3-[3-(2-butil-fenoxi)-fenil]-propionát}
Bemérünk 572 mg (14,3 mmol) kálium-hidridet (amelyet úgy kapunk meg tisztán, hogy a 35 %-os, ásványolajban diszpergált kálium-hidridet hexánnal többször egymás után megmossuk, majd a rajta maradt hexánt elpárologtatjuk) és felszuszpenáljuk 20 ml piridinben, majd 0 °C-on, argongáz alatt, 2,5 ml piridinben oldva 2,2 g (14,3 mmol) fenti, c) pont szerinti fenolt adunk a szuszpenzióhoz. Mintegy 15 percnyi kevertetés után tiszta oldatot kapunk, amelyet hagyunk szobahőmérsékletre melegedni. Ekkor beadagoljuk 2,9 g (9,53 mmol), a 45. példa a) pontjában leírtak szerint előállított jódvegyület 2,5 ml piridinnel készült oldatát, majd közvetlenül utána 2,94 g (14,3 mmol) réz(I)-bromid-dimetil-szulfid komplexet adunk a reakcióelegyhez és 16 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével meghígítjuk az elegyet 150 ml dietil-éterrel, utána Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrletet egymást követően kétszer 50 ml 1 M sósavval, kétszer 50 ml 1 M kálium-hidroxid-oldattal, valamint 50 ml teli• ·
- 195 tett nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 7 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal előkészítve, illetve eluálva az oszlopot. A tiszta terméket színtelen olaj formájában kapjuk a megfelelő frakciókból, ha azokat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így visszamaradó cím szerinti vegyület tömege 1,2 g, a kitermelés 38%.
e) 3-[3-(2-Butil-fenoxi)-fenil]-propán-l-ol
800 mg (2,52 mmol) fenti,a d) pontban megadottak szerint kapott észtert feloldunk 8 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és argongáz alatt keverjük, miközb en cseppenként beadagolunk 2,52 ml (2,52 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-aluminát]-oldatot. Az adagolást követően még 10 percig hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, majd hozzáadunk 5 ml metanolt, hogy a redukálószer feleslegét elbontsuk, azután 150 ml dietil-éterrel meghígítjuk. Az éteres oldatot egymás után kétszer 50 ml 1 M sósavval, 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 620 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 87 %.
f) 1-(2-Butil-fenoxi)-3-(3-jód-propil)-benzol
600 mg (2,11 mmol) fenti, e) pont szerinti alkohol, 607 mg (2,32 mmol) trifenil-foszfin, 287 mg (4,22 mmol) imidazol és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadjuk 589 mg (2,32 mmol) jód 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakció•·*· ·*1 ·· · · • · «··· ·· • «·· ··· ···« ·· · · · ··
- 196 elegyet szobahőmértékleten keverjük 10 percig, utána meghígítjuk 150 ml hexánnal, és egymást követően 50 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 100 ml térfogatra betöményitjük, 5 g szilikagélt adunk az oldathoz és szárazra pároljuk. A nyersterméket 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexánnal előkészítve és eluálva az oszlopot, majd a tiszta frakciókat összeöntjük, és elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó 720 mg színtelen olaj címben megnevezett jódvegyület, a kitermelés 87 %.
g) 4- [3-(2-Butil-fenoxi)-fenil]-1-(dietoxi-foszfonil)-bután-1-szulfonsav-ciklohexil-észter
45,2 mg (1,89 mmol) nátrium-hidridet felszuszpendálunk 2 ml N,N-dimetil-formamidban. A szuszpenziót 0 °C-on, argongáz alatt keverjük, miközben cseppenként, mintegy 15 perc alatt beadagoljuk 642 mg (2,04 mmol), az l.A példa b) pontjában leírtak szerint előállított szulfonsavészter 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás befejeztével eltávolítjuk a jeges fürdőt, a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérékleten keverjük, majd visszahűtjük 0 °C-ra, és 15 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 620 mng (1,57 mmol) fenti, f) pont szerinti jódvegyületet 2 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. Folytatjuk a kevertetést még 2 óra hosszat 0 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten. Másnap 150 ml dietil-éterrel meghigítjuk az elegyet, és az éteres oldatot 50 ml vízzel, valamint 50 ml telített nátrium-
197
-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással 150 g szilikagélen tisztítjuk, 25 %-os etil-acetát-hexán elegygyel előkészítve és eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 650 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 71 %.
h) 4-[3-(2-Butil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
650 mg (1,12 mmol) fenti, g) pont szerinti vegyület 10 ml metanollal készített oldatába ammóniagázt vezetünk. Amikor az oldat telítődött, egy zárt csőben felemelegítjük 70 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át, majd másnap visszahűtjük szobahőmérsékletre és szárazra pároljuk. A párlási maradékot egymást követően kétszer, 20-20 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, majd feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, és keverés közben, argongáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,10 g (7,84 mmol) bróm-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet ezután 20 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot nagyvákuumban, állandó szívatás mellett 2 óra hosszat szárítjuk. A kapott nyersterméket feloldjuk 8 ml (8 mmol) 1 M nátrium-hidroxid-oldatban és 2 órányi kevertetés után az oldatot liofilizáljuk. A szilárd, fehér liofilizátumot egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A nyersterméket vízzel visszük fel az oszlopra, azután az oszlopot először vízzel eluáljuk, majd a tartályba bekészített víz·· ··»· ···· ·* ·· • * · · · · · • · 9 ··♦ ··
198 hez folyamatosan acetonitrilt adagolva grádienst képezünk, és növekvő arányban acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel folytatjuk az eluálást. Az oszlopról lejött tiszta frakciókat egyesítjük és mintegy 5 ml-re betöményitjük, azután az oldatot liofilizáljuk. Az így kapott fehér, szilárd liofilizátum, amely elemanalízis alapján 1,8 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56 %.
Infravörös színkép (KBr): 2957, 2932, 1613, 1578, 1485, 1248,
1219, 1072, 964, 557 cm'1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 557 (M+H), 595 (M+K).
48. példa (Ε,E)-1-Fluor-1-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) (Ε,Ε)-1-(Dietoxi- foszfinil)-l-fluor-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-ciklohexil-észter mg (2,0 mmol; 1,1 ekvivalens) 60 %-os, ásványolajban diszerpgált nátrium-hidridet felszuszpendálunk 1 ml tetrahidrofuránban, majd a 0 °C-ra hűtött szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1,0 g (1,8 mmol; 1 ekvivalens), az l.A példa c) pontjában megadottak szerint előállított vegyület 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet, amelyben szemmel látható a gázfejlődés, szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percig keverjük, majd lehűtjük -78 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten, mintegy 2 perc alatt beadagolunk 721 mg (2,3 mmol; 1,25 ekvivalens) N-fluor-benzolszulfonamidot 2 ml tetrahidrofuránban oldva, és folytatjuk a kevertetést -78 °C-on 1 óra, majd szobahőmérsékleten ·· «
999 99 • · * ammónium4* ···« ···· • · · · • 4 · • · · · ··· ·· ·
- 199 2 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után telített
-klorid-oldatot adunk az elegyhez, majd dietil-éterrel összerázzuk, és a vizes részt dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük és 30 percig 10 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal kevertetjük, majd a szerves fázist 10 %-os kálium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot 75 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 25 %-os etilacetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 674 mg víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,78 (szilikagél; 10 % dietil-éter metilén-dikloridban).
b) Ε,E)-1-Fluor-l-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-trikáliumsó
Egy vastag falú, lezárható reakcióedényben bemérünk 660 mg (1,2 mmol; 1 ekvivalens) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 10 ml metanolban, majd 0 °C-on ammóniagázzal telítjük az oldatot. Ezt követően a reakcióedényt lezárjuk, felmelegítjük az oldatot 75 °C-ra és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk 19 óra hosszáig, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre és bepároljuk. Az olajos maradékhoz toluolt adva, az oldatot ismételten bepároljuk, majd ugyanezt a műveletet megismételjük még 'kétszer, 10-10 ml, 10 % hexametil-diszilazánt tartalmazó toluolban felvéve a maradékot, aminek eredményeképpen víztiszta olajat kapunk.
A fenti olajat feloldjuk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban, azután szobahőmérsékleten előbb 986 μΐ (4,7 mmol; 4 ekvi«· «··· ···· ·· «· ν · · · « · · • · · *·* ·* • · · · · V · * ···· ·· 9 »· ··
- 200 valens) hexametil-diszilazánt adunk az oldathoz, majd cseppenként, 1 perc alatt beadagolunk 771 μΐ (5,8 mmol; 5 ekvivalens) bróm-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 22 órán át, azután bepároljuk, és a félig szilárd maradékot nagyvákuumban (33,3 Pa, 0,25 mmHg) szárítjuk 1 óra hosszat. Az így kapott maradékot feloldjuk 4,7 ml (4 ekvivalens) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, az oldatot meghígítjuk 5 ml vízzel, azután megfagyasztjuk és liofilizáljuk. A piszkosfehér színű liofilizátumot egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot először 150 ml vízzel eluáljuk, majd a tartályban elhelyezett 400 ml vízhez folyamatosan 400 ml 50%os acetonitril-víz elegyet adagolva grádienst képezünk, és növekvő arányban acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel folytatjuk az eluálást. Az oszlopról lehozott tiszta frakciókat egyesítjük és betöményítjűk, majd szűrjük, megfagyasztjuk és liofilizáljuk az oldatot. A liofilizátumot ezután a lehető legkisebb mennyiségű vízben feloldjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó félig szilárd anyagot acetonnal eldörzsöljük. Nagyvákuumban (3,3 Pa, 0,025 mmHg) eltávolítva azaceton utolsó nyomait is, 236 mg fehér, szilárd termékként kapjuk a címben megnevezett sót, a kitermelés 60 %. Elemanalízis alapján a termék 1,13 mólekvivlens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,43 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz ~ 5:4:1).
Infravörös színkép (KBr): 3426, (széles) 2969, 2926, 2857,
1663, 1451, 1213, 1101, 982 cm’1.
• ·
- 201 /
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 541 (M+H), 503 (M+2H-K).
49. példa (E,E)-1- (BiszíT-(propionil-oxi)-etoxi]-főszfinil}-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-monokáliumsó
a) (1-Klőr-etil)-propionát
Bemérünk 50 mg frissen megömlesztett cink-kloridot, 20 ml metilén-dikloridot és 10,0 g (108 mmol) propionil-kloridot. Az elegyet lehűtjük 10 °C-ra, majd mintegy 5 perc alatt beadagolunk 6,0 ml (108 mmol) acetaldehidet. A barna reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át keverjük, majd másnap 50 ml metilén-dikloriddal meghígitjuk és 20 ml 20 %-os vizes nátrium-acetát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó barna olajat nagyvkuumban (67 Pa, 0,5 mmHg) desztilláljuk. Az így kapott 1,48 g víztiszta, színtelen, 28-31 °C-on forró folyadék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 10 %.
b) (E,E)-1-{Bisz [ 1-(propionil-oxi)-etoxi]-foszfinil·}-6,10 , 14-trimetil-5,8,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-monokáliumső
Argongáz alatt feloldunk 586 mg (3,44 mmol) ezüst-nitrátot 2 ml vízben, majd szobahőmérsékleten ehhez az oldathoz adagoljuk egy fecskendő segítségével 0,24 ml/perc sebességgel, 500 mg (0,953 mmol), az l.B példában leírtak szerint előállított trikáliumsó 3 ml vízzel készült oldatát. Amint megkezdjük az adagolást, azonnal fehér csapadék keletkezik. A rakcióelegyet az adagolás végeztével még 10 percig keverjük, majd szűr• ·
202 jük. A kiszűrt csapadékot kétszer 2 ml vízzel, majd 2 ml dietil-éterrel mossuk, azután nagyvákuumban, állandó szívatással 7 óra hosszáig szárítjuk, így fehér szilárd termékként 567 mg ezüstsót kapunk.
A fenti ezüstsót argongáz alatt, sötétben, szobahőmérsékleten felszuszpendáljuk 2 ml metilén-dikloridban, azután hozzáadunk 110 μΐ (0,836 mmol) 2,4,6-kollidint, valamint 1 ml metilén-dikloridban oldva 568 mg (4,18 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyűletet. A reakcióelegyet 6 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd Celite-rétegen megszűrjük, a szűrőt metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó opálos olajat feloldjuk 10 ml etil-acetátban és egymást követően ötször 2 ml 1 M sósavval, kétszer 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 2 ml telített kálium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-kloridon szárítjuk, végül elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen halványsárga olajat kapunk. A nyersterméket egy 2,5 x 20 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb vízzel, majd grádienst képezve, növekvő koncentrációban acetonitrilt tartalmazó vizes oldószereleggyel eluálva az oszlopot. 10 ml-es frakciókat szedünk, és azokat a frakciókat, amelyekben a kívánt termék található, egyesítjük, majd bepároljuk. A párlási maradék átlátszatlan mézga, amelyet feloldunk metilén-dikloridban, az oldatot vízmentes kálium-kloridon megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 369 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a
203 • · mely azonban négy diasztereomer keveréke, a kitermelés 68 %.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,42 (szilikagél; metanol:metilén-diklorid = 15:85).
Infravörös színkép (film): 2940, 2924, 1751, 1256, 1209, 1107, 1084, 1047, 978, 949 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 685 (M+K).
50-173. példák
A következőkban további, az itt bemutatott eljárásokkal előállítható vegyületeket sorolunk fel. A könnyebb hivatkozás végett ezeket a vegyületeket sorszámmal láttuk el, és megadjuk azokat az adatokat, amelyek alapján az azonosításuk történt.
50. (E)-10-Fenil-1-foszfono-6-metil-5-decén-1-szulfonsav-
-trikáliumsó
A termék elemanalízis alapján 1,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 519 (M+H), 481 (M+2H-K).
51. (E)-9-Ciklopentil-l-foszfono-6-metil-5-nonén-l-szulfonsav-trikáliumsó
A termék elemanalízis alapján 0,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (Ion Spray; + ionok): m/z 445 (M-K+2H), 483 (M+H).
2. 4-(4'-Metil-bifenil-4-il) -1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A termék elemanalízis alapján 1,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
• ·
- 204 Tömegspektrum (ES, CH3CN, NH3; + ionok): m/z 508 (M-3K+4H+ 3CH3CN), 467 (M-3K+4H+2CH3CN), 461 (M-K+2H), 443 (M-3K+3H+ NH4+CH3CN), 426 (M-3K+4H+CH3CN), 423 (M+H-2K), 402 (M-3K+3H+NH4), 385 (M-3K+4H).
53. l-Foszfono-4-[4-(3-propil-fenoxi)-fenil]-bután-l-szulfon- sav-trikáliumsó
A termék elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 429 (M+4H-3K), 467 (M+3H-2K),
505 (M+2H-K), 543 (M+H).
54. 4-(41-Etil-bifenil-4-il)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-
-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalizis alapján 1,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 551 (M+K), 513 (M+H), 475 (M-K+2H).
55. 1-Foszfono-4-(4'-klór-bifenil-4-il)-bután-l-szulfonsav-
-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalizis alapján 0,75 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 557/9 (M+K), 519/21 (M+H), 481/3 (M-K+2H).
56. 1-Foszfono-14-metil-13-pentadecén-1-szulfonsav-trikálium- só
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
205
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 537 (M+K), 499 (M+H), 461 (M-K+2H).
57. 4-[4-(Fenil-tio)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 441 (M+3H-2K), 479, (M+2H-K),
517 (M+H).
58. l-Foszfono-8-(4-propil-fenil)-oktán-1-szulfonsav-tri- káliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (ES; + ionok): m/z 427 [(M+3H-3K)+NH3+NH4],
448 [(M+2H-2K)+NH4] , 469 (M+2H-K) .
59. l-Foszfono-4-[3-(4-propil-fenoxi)-fenil]-bután-1-szul- fonsav-trikáliumső
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 505 (M-K-2H), 543, (M+H),
581 (M+K).
60. l-Foszfono-4-{4-[3-(2-metil-1-propenil)-fenoxi]-fenil]-
-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 517 (M-K+2H), 555, (M+H),
593 (M+K) .
• ·
206
61. (10S)-1-Foszfono-10,14-dimetil-13-pentadecén-l-szulfonsav-dikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 513 (M+H), 457, (M+2H-K),
437 (M+3H-K).
. (Ε,E)-1-Foszfono-3-[(3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-propán-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,25 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 577 (M+K), 539 (M+H).
63. (Ε,E)-1-Foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-
-1-szulfonsav-[4-(metil-tio)-fenil]-észter-dikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 4,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 645 (M+K), 607 (M+H).
64. l-Foszfono-4-[4-(3-tolil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfon- sav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 515 (M+H), 553 (M+K).
. (Ε,E)-1-[Bisz[(ciklohexil-acetoxi)-metoxi]-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 793 (M+K).
66. (Ε,Ε)-1-{Bisz Γ(benzoil-oxi)-metoxi]-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav-monokáliumsó
207
Az elemanalízis 0,53 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatja.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 753 (M+K).
67. 4-[4-(N-Benzoil-N-fenil-amino)-fenil]-1-foszono-bután-
-1-szulfonsav-trikáliumsó
Az elemanalízis szerint a címben megnevezett termék 4,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok) : m/z 642 (M+K) , 604 (M+H) , 566 (M-K+2H).
68. 4-[3-(N-Benzoil-N-fenil-amino)-fenil]-1-foszofono-bután-
-1-szulfonsav-trikáliumsó
Az elemanalízis szerint a címben megnevezett termék 2,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 642 (M+K), 604 (M+H), 566 (M-K+2H).
. 4-[4-(Fenil-amino)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 538 (M+K), 500 (M+H), 462 (M-K+2H).
70. 4-[3-(Fenil-amino)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok) : m/z 538 (M+K) , 500 (M+H) , 462 (M-K+2H).
208
71. 4-[4-(Fenil-szulfinil)-fenil] -1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 457 (M-2K+3H), 495 (M-K+2H),
533 (M+H).
72. l-Foszfono-4-(4-(2-tolil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfon- sav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 477 (M-K+2H), 515 (M+H),
553 (M+K).
3. 5-(4-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-pentán-1-szulfonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 476 (M-K+2H), 515 (M+H),
553 (M+K).
74. 4-[4-(2-Fluor-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 481 (M-K+2H), 519 (M+H),
557 (M+K).
5. l-Foszfono-4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,6 mólekvi* · valens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 493 (M-K+2H), 531 (M+H), 569 (M+K).
76. (E,E)-l-{Bisz[(heptanoil-oxi)-metoxi(-főszfinil·}-6,10,14-
-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-monokáliumsó
A termék elemanalizis alapján 0,06 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 769 (M+K), 731 (M+H).
77. 4-(4-[(4-Bróm-fenil)-tio]-fenil}-1-foszfono-bután-l-szul- fonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,8 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Nagyfelbontású tömegspektrum (FAB ; + ionok):
a C-^gH]_77^BrK20gPS2 összegképlet figyelembevételével számított érték = 556,8662 (M-K+2H); a mért érték = 556,8691.
78. 4-[4-(Fenil-szulfonil)-fenil]-1-foszono-bután-l-szulfon- sav-trikáliumsó
Az elemanalízis szerint a címben mnegnevezett termék 2,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 473 (M-2K+3H), 511 (M-K+2H), 549 (M+H), 587 (M+K).
79. 4-(4-Fenoxi-fenil)-l-foszfono-bután-l-szulfonsav-triká- liumsó
Az címben megnevezett termék elemanalizis alapján 1,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 449 (M-K+2H), 487 (M+H),
525 (M+K).
210
80. 9-Fenil-1-foszfono-6-metil-5-nonén-1-szulfonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 3,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 529 (M+K), 491 (M+H).
81. (Ε,E)-1-[Bisz(izobutiril-metoxi)-foszfinil]-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-monokáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 685 (M+K).
82. 4-[4-(2-Butil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szul- fonsav-trikáliumsó
Az címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 519 (M-K+2H), 557 (M+H),
595 (M+K).
. (E) -l-Foszfono-6-metil-7-(4-tolil-oxi)-5-heptén-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 531 (M+K), 493 (M+H), 455 (M-K+2H).
84. (E)-l-Foszfono-6-metil-8-(4-tolil)-5-oktén-l-szulfon- sav-trikáliumsó
A termék elemanalízis alapján 1,74 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 529 (M+K), 491 (M+H), 453
211
(Μ-Κ+2Η).
85. (Ε)-1-Foszfono-6-metil-7- (3-tolil-oxi)-5-heptén-l-
-szulfonsav-trikáliumső
A címben megnevezett termék elemanalizis alapján 0,85 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 531 (M+K), 493 (M+H), 455 (M-K+2H).
86. 1-Foszfono-4-[4-(1-naftil)-fenil]-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,24 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 535 (M+H), 497 (M-K+2H),459 (M-2K+3H).
87. 4-[4-(2,6-Dimetil-fenoxi)-fenil]- 1-foszfono-bután-1-szul- fonsav-trikáliumső
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,9 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 491 (M-K+2H), 529 (M+H),
567 (M+K).
88. l-Foszfono-4-[3~(3-tolil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfon- sav-trikáliumső
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz. ·
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 553 (M+K), 515 (M+H).
89. (E)-1-Foszfono-6,10-dimetil-5,9-pentadekadién-1-szulfon- sav- trikáliumső
A termék elemanalizis alapján 0,35 mólekvivalens kötött vizet
212 tartalmaz .
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 549 (M+K), 511 (M+H), 473 (M+2H-K).
. 4-[4-(2-Benzo-furanil)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 4,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 525 (M+H), 487 (M-K+2H), 449 (M-2K+3H).
91. l-Foszfono-5-(41-propil-bifenil-4-il)-pentán-1-szulfon- sav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,26 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 541 (M+H), 503 (M+2H-K),
465 (M+3H-2K).
92. l-Foszfono-4-[3~ (2-tolil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav-
-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB ; + ionok): m/z 515 (M+H), 553 (M+K).
93. 1-{Bisz-[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil}-4-(3-fe- noxi -fenol) -bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 653 (M+H), 691 (M+K).
94. 11-Fenil-l-foszfono-undekán-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 545 (M+K), 507 (M+H), 469
213
(Μ+2Η-Κ).
95. 8-Fenil-1-foszfono-oktán-1-szulfonsav-trikáliumső
Az elemanalízis szerint a címben megnevezett vegyület 2,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 503 (M+K) , 465 (M+H).
96. l-Foszfono-7-(4-pentil-fenoxi)-heptán-1-szulfonsav-
-trikáliumsó
A címben megnevezett vegyület elemanalízis alapján 1,34 mólekvivelens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (Ion Spray; + ionok): m/z 464 (M+4H-3K+CHgCN) ,
461 (M+3H-2K) , 423 (M+4H-3K) .
97. l-Foszfono-4-(31-propil-bifenil-4-il)-bután-1-szulfonsav-
-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 565 (M+K), 527 (M+H), 489 (M-K+2H), 451 (M-2K+3H).
98. l-Foszfono-4-[4-(4-tolil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 553 (M+K), 515 (M+H), 477 (M+2H+K).
99. (E,E)-l-Foszfono-4,8,12-trimetil-3,7,11-tridekatrién-
-1-szulfonsav-trikáliumső
Az elemanalízis szerinti a címben megnevezett termék 1,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
i 4 ···· ·· · ·· *«
- 214 Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 533 (M+K), 495 (M+H), 457 (M+2H-K).
100. (E)-7-Fenoxi-1-foszfοηο-6-metil-5-heptén-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 517 (M+K), 479 (M+H), 441 (M-K+2H).
101. (E)-l-Foszfono-6-metil-7-(4-propil-fenoxi)-5-heptén-
-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,85 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 521 (M+H), 483 (M-K+2H), 445 (M-2K+3H).
102. (E)-l-Foszfono-6-metil-8-(3-tolil)-5-oktén-l-szulfon- sav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,03 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 529 (M+K), 491 (M+H), 453 (M-K+2H).
103. (E)-l-Foszfono-6-metil-7-(3-propil-fenoxi)-5-heptén-1-
-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 0,64 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 521 (M+H), 483 (M-K+2H),
445 (M-2K+3H), 407 (M-3K+4H).
215
104. (E)-l~Foszfono-6-metil-7-(2-tolil-oxi)-5-heptén-l-
-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,46 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 531 (M+K), 493 (M+H), 455 (M-K+2H) .
105. (Ε,E)-l-Foszfono-6,10,14-trimetil-5,9-pentadekadién-1-
-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 2,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 563 (M+K), 525 (M+H), 487 (M-K+2H) .
106. 4-(4'-Fenoxi-bifenil-4-il)-1-foszfono-bútán-1-szülfon- sav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 577 (M+H), 539 (M-K+2H), 501 (M-2K+3H).
107. l-Foszfono-3-(4'-propil-bifenil-4-il)-propén-l-szulfon- sav- trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 4,1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 551 (M+K), 513 (M+H), 475 (M-K+2H).
108. l-Foszfono-4-[3-(4-tolil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfon- sav- trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 2,1 mólekviva,·*. ···» *··ϊ .*· .
216 lens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 477 (M-K+2H), 515 (M+H),
553 (M+K).
109. (E)-8-Fenil-l-foszfono-5-oktén-l-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 3,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 501 (M+K), 463 (M+H), 425 (M-K+2H).
110. l-Foszfono-4-(21-metoxi-41-propil-bifenil-4-il)-bután-
-1-szulfonsav-trikáliumső
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 2,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 519 (M+2H-K), 481 (M+3H-2K).
111. (Ε,E)-12-Fenil-l-foszfono-6,10-dimetil-5,9-dodekadién-
-l-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 0,8 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 583 (M+K), 545 (M+H), 507 (M+2H-K).
112. (E)-7-(Fenil-tio)-l-foszfono-6-metil-5-heptén-l- ~szulfonsav-trikáliumső
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 3,9 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 533 (M+K), 495 (M+H), 457 (M-K+2H), 419 (M-2K+3H).
113. 3-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-propán-1-szulfonsav-tri- káliumsó • * ···« ««·» • · * « · ··« * · < · « * «· · ·«
- 217 A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 499 (M+2H-K), 487 (M+H),
525 (M+K).
114. l-Foszfono-4-[2'-(metoxi-metoxi)-4-1propil-bifenil-4-
-il]-bután-1-szulfonsav-trikáliumső
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 625 (M+K), 586 (M+H), 549 (M+2H-K).
115. l-Foszfono-4-(2'-hidroxi-4'-propil-bifenil-4-il)-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 2,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 581 (M+K), 543 (M+H), 467 (M+2H-K).
116. l-Foszfono-4-[4'-(2-piridil)-bifenil-4-il]-bután-1-
-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 2,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 562 (M+H), 524 (M-K+2H),
486 (M-2K+3H).
117. (E)-7-Fenil-l-foszfono-6-metil-5-heptén-1-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 2,9 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 501 (M+K), 463 (M+H), 425 .··......... ... ,, • · · ·*· «· : •„‘•,.·
- 218 (M-K+2H).
118. 4-(3-Fenoxi-fenil)-1-fluor-l-foszfono-bután-l-szulfon- sav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 519 (M+H), 481 (M+2H-K),
440 (M+3H-2K).
119. (E)-l-Foszfono-6-metil-8-(2-tolil)-5-oktén-l-szulfonsav-
-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 529 (M+K), 491 (M+H), 453 (M-K+2H).
120. l-Foszfono-4-[3-(2-naftil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav-
-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 3,8 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 513 (M-K+2H), 551 (M+H), 589 (M+K) .
121. (E)-1-Foszfono-6-metil-8-(4-propil-feni!)-5-oktén-1-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 3,36 mólekviva lens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 557 (M+K), 519 (M+H), 481 (M-K+2H).
122. (E)-l-Foszfono-6-metil-8-(3-metoxi-fenil)-5-oktén-1-szul- fonsav-trikáliumsó
- 219 A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 545 (M+K), 507 (M+H), 469 (M-K+2H).
123. l-Foszfono-4-[41 -(1-pirperidinil)-bifenil-4-il] -bután-
-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 606 (M+K), 568 (M+H), 530 (M-K+2H), 492 (M-2K+3H).
124. l-Foszfono~6-metil-8-(4-propil-fenil)-oktán-l-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,92 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (ES; - ionok): m/z 405 (M-3K+2H).
125. l-Foszfono-6-metil-8-[(2-tolil)-fenil]-oktán-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (ES; - ionok): m/z 377 (M-3K+2H).
126. l-Foszfono-4-[3~(1-naftil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 475 (M-2K+3H), 513 (M-K+2H),
551 (M+H), 589 (M+K).
- 220 -
127. 4-[3-(Ciklohexil-oxi)-fenil]-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumső
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 4,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 545 (M+K), 507 (M+H), 469 (M-K+2H).
128. 4-]3-(3-Etil-fenoxi)-fenil]-l-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 491 ((M-K+2H), 529 (M+H), 567 (M+K).
129. l-Foszfono-4-{3-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-fenil]-bu- tán- 1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 431 (M-K+2H), 569 (M+H), 607 (M+K).
130. (E)-l-Foszfono-6-metil-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5-oktén-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (Ion Spray”; - ionok) : m/z 429 (M-3K+2H) , 411 (M-3K+2H-H2O).
131. 5-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-pentán-1-szulfonsav-tri- káliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,3 mólekviva- 221 lens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 477 (M+2H-K), 515 (M+H), 553 (M+K).
132. l-Foszfono-4-[3-(2-izopentil-fenoxi]-fenil]-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 533 (M-K+2H), 571 (M+H), 609 (M+K).
133. l-Foszfono-4-[3-[2-(3-metil-2-butenil)-fenoxi]-fenil]-bu- tán- 1- szulf onsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 569 (M+H), 607 (M+K).
134. 1-{Bisz[1-(propionil-oxi)-etoxi]-foszfonil]-4-(3-fenoxi-
-fenil)-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 663 (M+K).
135. (E)-8-(4-Bifenilil)-1-foszfono-6-metil-5-oktén-1-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,34 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 591 (M+K), 553 (M+H), 515 (M-K+2H).
136. 4-[3-(2-Ciklohexenil-oxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 5,22 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
- 222 Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 543 (M+K), 505 (M+H), 467 (M-K+2H).
137. (E)-l-Foszfono-6-metil-8-(2-naftil)-5-oktén-l-szulfon- sav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 4,10 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 565 (M+K), 527 (M+H).
138. 4-[3-(Benzil-oxi)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 3,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 515 (M+H), 477 (M-K+2H), 439 (M-2K+3H).
139. 4-Γ6-(4-Bifenilil)-piridin-3-il]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav- trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 600 (M+K) , 562 (M+H), 524 (M-2K+2H).
140. l-Foszfono-4-[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-bután-1-szul- fonsav- trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 0,89 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 573 (M+K), 535 (M+H), 497 (M-K+2H), 463 (M-K-C1+3H).
141. 1-Foszfono-4-[3 -(3-klór-fenoxi)-fenil]-bután-1-szül- fonsav-trikáliumsó • ·
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 459 (M-2K+3H), 497 (M-K+2H),
535 (M+H).
142. (E)-l-Foszfono-6-metil-8-(2-piridil)-5-oktén-l-szul- fonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,30 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 516 (M+K), 478 (M+H), 440 (M-K+2H).
143. 4-5-(Fenoxi-2-metoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfon- sav-trikáliumsó
A címben metnevezett termék elemanalízis alapján 1,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 569 (M+K), 531 (M+H), 493 (M-K+2H), 455 (M-2K+3H).
144. (Ε,Ε)-1-[Bisz[2-metil-l-(propionil)-oxi)-propoxi]-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 703 (M+H), 741 (M+K).
145. 8-(4-Bifenilil)-1-foszfono-6-metil-oktán-1-szulfonsavtrikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,47 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e (M+K), 555 (M+H), 517 (M-K+2H).
• ·
- 224 -
146. 4-[4-(2-Fenil-piridin-5-il)-fenil]-1-foszfono-bután-
-l-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,9 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 600 (M+K), 562 (M+H), 524 (M-K+2H).
147. 1-{Bisz[1-(pivaloil-oxi)-etoxi]-foszfinil)-4-(3-fenoxi-
-fenil)-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 0,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 719 (M+K).
148. 4-(5-Fenoxi-tiofén-2-il)-1-foszfono-bután-1-szulfon- sav-trikáliumsó
A címben metnevezett termék elemanalízis alapján 2,04 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 507 (M+H), 469 (M-K+2H),
431 (M-2K+3H).
149. 4-(3-[2-(2-Metoxi-etil)-fenoxi(-fenil)-foszfono-bután-
-1-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,15 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 597 (M+K), 559 (M+H), 543 (M-K+Na+H) , 521 (M-K+2H)', 483 (M-2K+3H) .
150. (E,E)-l-{Bisz[l-(benzoil-oxi)-etoxi]-foszfinil)-6,10,14-
-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav-monokáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 0,3 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
• · » · *«
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 781 (M+K).
151. (Ε,E)-1-{Bisz[2-metil-l-(propionil-oxi)-propoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-l-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 719 (M+K).
152. l-Foszfono-4-{3-[2-(2-propenil)-fenoxi]-fenil·}-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 465 (M-2K+3H), 503 (M-K+2H)
541 (M+H), 579 (M+K).
153. 4-[5-Fenoxi-2-(metoxi-metoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-
-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,9 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 599 (M+K), 561 (M+H), 523 (M-K+2H).
154. l-Foszfono-4-[3-(2-piridil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,63 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum m/z 540 (M+K), 502 (M+H), 464 (M-K+2H).
155. 4-{3-[2-(Benzil-oxi)-fenoxi]-fenil]-1-foszfono-bután-
-1-szulfonsav-trikáliumsó
Tömegspektrum: m/z 629 (M+K), 591 (M+H), 553 (M-K+2H), 515 (M-2K+3H).
156. 4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-pentán-1-szulfonsav-
-trikáliumsó « · · · · · · • · · · ·· ·· • ··· · * · · ·«·, ·· · ·· ··
- 226 A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 515 (M+H), 553 (M+K).
157. 4-[3-(3-Fluor-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szul- fonsav-trikállumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,4 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 481 (M-K+2H), 519 (M+H),
557 (M+K).
158. 4-[3-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-l-foszfono-bután-l-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalizis alapján 2,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 557 (M+K), 519 (M+H), 481 (M-K+2H), 443 (M+2K-3H).
159. 1-{Bisz[1-(izobutiril-oxi)-etoxi]- foszfinil}-4-(3-fenoxi-
-fenil)-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 691 (M+K).
160. 4-[4-Benzoxazolil)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfon- sav- trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,22 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 526 (M+K), 488 (M+H), 450 (M-K+2H).
161. 1-{Bisz[1-(izobutiril-oxi)-2-metil-propoxi]- foszfinil} -
-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-l-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 709 (M+K).
227 «-· ·«·«·«·· ·« ·· • · · · · · · • · ···· · · « · · · * · · · ···· ·· · ·· · ·
162. 1-{Bisz[1-(propionil-oxi)-propoxi]-foszfinil}-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 691 (M+K).
163. 4-[3-(3,4-Diklór-fenoxi)-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 1,6 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok: a 25C1 figyelembevételével): m/z 531 (M-K+2H), 569 (M+H), 607 (M+K). A spektrum mutatja a klórizotópok jelenlétére utaló tömegeloszlást.
164. 4-[3-(2,3-Diklór-fenoxi)-fenil)-1-foszfono-bután-l-
-szulfonsav-trikáliumsó
A cím szerinti termék elemanalízis alapján 2,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok: a 25C1 izotóphoz tartozó jel figyelembevételével): m/z 533 (M-K+2H), 569 (M+H), 607 (M+K). A spektrum mutatja a klórizotópok jelenlétére utaló tömegeloszlást.
165. 4-[3-(2-Fenoxi-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,8 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 555 (M-K+2H), 593 (M+H), 631 (M+K).
166. 4-[3-(2-Benzoil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 3,1 mólek• « · · · ♦ · · ·«·· ·· · · · ··
- 228 vivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 567 (M-K+2H), 605 (M+H),
643 (M+K).
167. (Z)-S-Fenil-l-foszfono-G-metil-S-oktén-l-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,8 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 515 (M+K), 477 (M+H).
168. (E)-8-(2-Fluor-fenil)-l-foszfono-6-metil-5-oktén-l-
-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 3,50 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 533 (M+K), 495 (M+H), 457 (M-K+2H).
169. l-Foszfono-4- [3-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-bután-1-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,71 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 569 (M+K), 531 (M+H), 493 (M-K+2H) , 455 (M-2K+3H) .
0. l-Foszfono-4 - [3 - ( 3-metoxi-fenoxi)-fenil]-bután-1-szül- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,7 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 531 (M+H), 569 (M-K).
171. l-Foszfono-4- [3-(2-propoxi-fenoxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó • · · · · · · • · · ··· ·· • ··· ···· *-· · · ·· · ·· · ·
- 229 A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,1 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 597 (M+K), 559 (M+H), 521 (M-K+2H).
172. l-Foszfono-4-[3~(2-propil-fenoxi)-fenil]-bután-1-szul- fonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 2,0 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 505 (M-K+2H), 543 (M+H),
581 (M+K).
173. 4-{3-[2-(Etoxi-metil)-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-
-1-szulfonsav-trikáliumsó
A címben megnevezett termék elemanalízis alapján 1,43 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 597 (M+K), 559 (M+H), 543 (M-K+Na+H), 521 (M-K+2H), 1041 (2M+K), 1079 (2M+2K-H), 1117 (2M+3K-2H).
174. példa
1-{Bisz Γ(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil]-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
a) 1-{Bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil]-bután-1-szulfonsav-ciklohexil-észtér
3,10 g (5,90 mmol), a 40. példa e) pontjában leírtak szerint előállított észter és 4,71 g (41,3 mmol) allil-trimetil-szilán 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, miközben cseppenként hozzáadunk 3,61 g (23,63 mmol; 4 ekvivalens) bróm-trimetil-szilánt. Az adagolás végeztével kapott tiszta, éles oldatot to♦ ·
- 230 vábbi 48 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot nagyvákuumban szívatjuk 4 órán át. Ilyen módon színtelen olaj marad vissza.
A fenti 3,55 g (hozzávetőlegesen 5,88 mmol) szilil-észter nyersterméket feloldjuk 12,7 ml (12,7 mmol) 1 M kálium-hidroxid-oldatban, mintegy 10 perc alatt, majd sötétben, argongáz atmoszférában intenzív keverés közben, lassú ütemben beadagoljuk 2,17 g (12,76 mmol) ezüst-nitrát 40 ml vízzel elkőre elkészített oldatát. A keletkezett mézgát további 40 ml vízzel meghígítjuk és extraháljuk négyszer 75 ml toluollal. A toluolos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen sűrű mézga marad vissza. Ehhez a maradékhoz 80 ml toluolt adunk, lehűtjük 0 °C-ra, majd mintegy 15 perc alatt beadagolunk 3,87 g (16,00 mmol) (jódmetil)-pivalátot 20 ml toluolvat oldva. 5 perc elteltével a 0 °C-os oldatból csapadék válik ki. A reakcióelegyet még 30 percig 0 °C-on tartjuk, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 g Celite hozzáadása után újabb 6 percig keverjük és Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó sárga olajat 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 1500 ml 2:8 arányú etil-acetát-hexán eleggyel, majd 500 ml 4:6 arányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,60 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 65 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,50 (szilikagél; etil-acetát:hexán = 3:7).
b) 1-{Bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil)-4-(3-fenoxi··
- 231
-fenil]-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
1,07 g (11,00 mmol) kálium-acetátot feloldunk 40 ml 9:1 térfogatarányú trifluor-etanol—víz elegyben, majd hozzáadunk 2,50 g (3,59 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított észtert. Hozzávetőlegesen 15 perc elteltével homogén oldatot kapunk, amelyet ezután egy 40 °C-os fürdőbe merítve 20 óra hosszat keveredeni hagyunk. A reakcióidő leteltével vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet, majd a maradékhoz 5 ml vizet adunk, azután újból bepároljuk. Az így kapott párlási maradékot etil-acetáttal meghígítjuk, egymást követően kétszer, 8-8 ml kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 10 ml kálium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes kálium-kloridon szárítjuk, végül elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó halványsárga olajat 15 ml vízzel elkeverjük, amikor is egy szappanos kinézetű szuszpenzió keletkezik, majd ezt a szuszpenziót liofilizáljuk. Ilyen módon fehér liofilizátum formájhában 2,02 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 86 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (szilikagél; metanol: metilén-diklorid = 1:9).
Infravörös színkép (KBr): 3488, 3063, 2974, 1753, 1584, 1485, 1460, 1447, 1397, 1370, 1250, 1215, 1163, 1140, 1069, 1045, 1022, 1003, 963 cm’1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok); m/z 691 (M+K), 615 (M-K+2H), 445 (M’C12H22°5+K)·
« ·· • ·
- 232 175. példa (S) -(-) -4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) (ÍR,2R)-N,N'-Dimetil-1,2-clklohexán-diamin
A címben megnevezett vegyületet S. Hanessian és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc. 106, 5754-5756 (1985)], valamint A. Alexakis és munkatársai [J. Org. Chem. 57, 1224-1237 (1992)], F. Galsbol és munkatársai [Acta Chem. Scand. 26, 3605 (1972)], továbbá K. Onuma és munkatársai [Bull. Chem. Soc. Japan 53, 2012 (1980)] által leírtak szerint állítjuk elő. A kapott termék fajlagos forgatóképessége: [a]20D - -150° (CHCL3; c = 1); az irodalmi érték: [a]20D = -147°.
b) [3aR-(3aa,7aB)]-1,2,3-Trimetil-oktahidro-ÍH-1,3,2-benzo-
-diaza-foszfol-2-oxid
Bemérünk 4,0 g (28,1 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti diamint, 7,92 ml (56,8 mmol; 2,02 ekvivalens) trietilamint és 64 ml benzolt. Oldódás után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben 40 perc alatt beadagoljuk 3,74 g (28,1 mmol; 1 ekvivalens) metil-foszfonil-diklorid 40 ml benzollal készült oldatát. A heterogén reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük, és a szűrőt etil-acetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet bepárolva 5,67 g sárga olaj marad vissza. Ezt a párlási maradékot 100 g szilikagélen falsh-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 7 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így kapott 4,59 g fehér, 61-63 °C-on olvadó, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 81 %. A * · * ·· · · • · · ··· ·· • «·· ···· ···· ·« « ·♦ ··
- 233 termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,12 (szilikagél; 10 % metanol etil-acetátban).
c) [3aR-(3aa,7afc)1-2-Γ4-(3-Fenoxi-feni!)-butil]-1,3 -dimetil-oktahidro-lH-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid
2,0 g (9,9 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldjunk 15 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C-on cseppenként beadagolunk 4,4 ml (10,9 mmol;
1,1 ekvivalens), 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A butil-lítium-oldat hatására kocsonyás elegy keletkezik, amelyhez 5 ml tetrahidrofuránt adva átlátszatlan, fehér, tej szerű oldatot kapunk. Ezt az oldatot -78 °C-on keverjük 1 óra hosszáig, azután mintegy 20 perc alatt becsepegtetjük 3,8 g (11,9 mmol; 1,2 ekvivalens) 3-(3-fenoxi-fenil)-1-jód-propán 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet még 2 óra hosszáig -78 °C-on, 1 óra hosszat 0 °C-on, és további 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metanolt adunk hozzá, etil-acetáttal meghígítjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldószert elpárologtatva 4,81 g sárga olaj marad viszsza. Ezt a nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 % metanolt tartalmazó etil-acetottal eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,78 g sárga, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,29 (szilikagél; 10 % metanol etil-acetátban).
d) {3aR-[2(R*),3aa,7aü]}-2-{1-[(N,N-Dimetil-tiokarbamoil)-tio]-4-(3-fenoxi-fenil)-butil]-1,3-dimetil-oktahidro-1H-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid • « ·*♦ • · •··· ·♦
- 234 és
e) {3aR-[ 2 (S *) ,3aa,7aS](N,N-Dimetil-tiokarbamoil)-
-tio]-4- (3 -fenoxi-fenil)-butil}-1,3-dimetil-oktahidro-1H-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid
3,7 g (8,97 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban, majd -75 °C-on (belső hőmérséklet) cseppenként beadagolunk 3,95 ml (9,87 mmol; 1,1 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete végig -70 °C alatt maradjon, így mintegy 15 perc szükséges ehhez a művelethez. A reakcióelegyet ezt követően- -75 °C-on keverjük 2 óra hosszáig, utána cseppfolyós nitrogénnel készített metanolos hűtőfürdőben lehűtjük -90 °Cra és kis részletekben, mintegy 20 perc alatt hozzáadunk 2,59 g (10,8 mmol; 1,2 ekvivalens) szilárd N,N,N'N'-tetrametil-tiurám-diszulfidőt. A beadagolást követően még 1 óra hosszat -90 °C-on, utána 2 órán át -70 °C-on (szárazjég-metanol) keverjük az elegyet, majd 5 ml metanollal megbontjuk, szobahőmérsékletre 6,65 g sárga, félig szilárd, olajos anyag marad vissza, amely 1:3 arányban tartalmazza a d) pont szerinti a-(R)-izomert és az e) pont szerinti a-(S)-izomert. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,807 g (17 %), ad) pont alatt megnevezett a-(R)-izomert, valamint 2,66 g (56 %), az e) pont szerinti címben megnevezett a-(S)-izomert kapunk, mindkét vegyületet 99 %-osnál tisztább formában, amint ezt a 2^-P-NMR-spektrumokból megálla235 píthatjuk. Az a-(R)-izomer vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,46; az a-(S)-izomeré: 0,37 (szilikagél; 10 % metanol etil-acetátban); illetve egy másik oldószerrendszerben [10 % metanol (terc-butil)-metil-éterben] az a-(R)-izomer Rf-értéke: 0,45; a-(S)-izomer Rf-értéke: 0,33.
3íp-NMR-spektrum (CDClg, 121 MHz, 10 %-os H3PO4 = 0 ppm): a d) pont szerinti a-(R)-izomer = 41,6 ppm; az e) pont szerinti a-(S)-izomer = 39,3 ppm.
f) (S)-1-[(N,N-Dimetil-tiokarbamoil)-tio]-4-(3-fenoxi-
-fenil)-bután-1-foszfonsav
Bemérünk 1,95 g (3,67 mmol; 1 ekvivalens) fenti, e) pont szerinti a-(S)-izomert, feloldjuk 35 m 1 acetonitrilben, majd hozzáadunk 37 ml (110 mmol; 30 ekvivalens) 3 M sósavat. Az így keletkezett homogén oldatot szobahőmérsékleten keverjük 13 óra hosszáig, majd bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben feloldjuk és ismét bepároljuk. Közben 22 ml (37 milliekvivalens kapacitású) hidrogénion fázisban levő Biorad AG-50W-X8 ioncserélő gyantából oszlopot készítünk, először 50 ml vízzel, majd 50 ml 50 %-os vizes izopropil-alkohollal egyensúlyba hozzuk az oszlopot, azután felvisszük rá a fenti párlási maradék 25 ml 30 %-os víz-izopropil-alkohol eleggyel készült oldatát. Az oszlopot lassú ütemben 30 %-os vizes izopropil-alkohollal eluáljuk, majd az eluátumot bepároljuk. Az igy kapott 1,47 g viztiszta, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,59 (szillikagél; propanol: ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1). [α]= 0,8°(c=l,0;MeOH).
236 · 9 *·· ·· • · · · » · · * •·« «» » ·· ··
3lp-NMR-spektrum (CDC13, 121 MHz, 10 %-os H3PO3 = 0 ppm):
30,5 ppm.
g) (S)-(-)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-főszfono-bután-1-szülfonsav-trikáliumsó
1,44 g (3,39 mmol; 1 ekvivalens) fenti, f) pont szerinti a-(S)-izomert 12 ml ecetsavval kevertetünk, amíg teljesen oldatba megy. Ezt követően, mintegy 15 perc múlva fehér csapadék válik ki az oldatból, és ekkor a heterogén rekcióelegyhez előbb 1,35 ml hangyasavat, majd 5 perccel később 2,08 ml (20,3 mmol; 6 ekvivalens) 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk. Az adagolás közben végbemenő exoterm folyamat következtében a belső hőmérséklet 38 °C-ra emelkedik. 30 másodperc elteltével az elegy megzavarosodik, és 1 percen belül sárga csapadék jelenik meg. A reakció előrehaladását ezután nagynyomású-folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük, amelyhez fordított fázisú oszlopot használunk. Összesen 7 órányi reagáltatás után a peroxid feleslegét 622 μΐ (8,48 mmol; 2,5 ekvivalens) dimetil-szulfid lassú beadagolásával elbontjuk, miközben szintén exoterm reakció megy végbe, és a belső hőmérséklet eléri a 40 °C-ot, majd a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 25 ml vízben, ismét bepároljuk, majd ezt a második maradékot 10 ml vízben oldjuk fel, és az oldat pH-ját, amely hozzávetőlegesen 1,95, 12 ml 1 M kálium-hidroxiddal 12-es értékre állítjuk. A meglúgosított oldatot liofilizáljuk, azután a liofilizátumot megint feloldjuk vízben, és egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az ősz• ·
- 237 lopot először 1000 ml vízzel, majd 10 % acetonitrilt tartalmazó vizes eleggyel eluáljuk. Nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján kiválasztjuk azokat a frakciókat, amelyekben a kívánt termék található, majd összeöntjük és bepároljuk. A világos viasz-szerű maradékot újból feloldjuk vízben, az oldatot megszűrjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 1,42 g fehér liofilizátum formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 82 %. A termék vékonyréteg-kromatográfisá Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid: víz = 6:3:1). [α]2θ0 = -9,9° (c = 0,97; víz). Az enantiomer tisztaságot ChromTech α-sav glikoprotein (α^-AGP) oszlopon, nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással vizsgáljuk, 4,6-os pH-értékre beállított, 85 % 0,1 M kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 15 % acetonitrilt tartalmazó oldószerelegyet alkalmazva eluensként. Izokratikus üzemmódban a 10,3 perces retenciós idővel jelentkező csúcs az (S)-izomer, a termékben ennek aránya 99,65 %; az (R)-izomer retenciós ideje 18,8 perc, és ez 0,35 % arányban van jelen a termékben, vagyis az enantiomer tisztaság: 99,3 %. Az elemanalízis 0,75 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatja. Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 539 (M+K), 501 (M+H), 463 (M-K+2H).
176. példa (R)-(-)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) (R)-1-[(Ν,Ν-Dimetil-tiokarbamoil)-tio]-4-(3-fenoxi-fenil)-
-bután-1-foszfonsav
238
0,32 g (0,60 mmol; 1,0 ekvivalens), a 175. példa d) pontjában leírtak szerint kapott a-(R)-izomert feloldunk 12 ml acetonitrilben, majd hozzáadunk 18 ml (18 mmol; 30 ekvivalens) 1 M sósavat. A kezdetben átlátszatlan, tej szerű oldatot, amely 2 perc elteltével homogénné válik, 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk metanolban, és az oldatot átengedjük egy 60 ml térfogatú (102 milliekvivalens kapacitású), hidrogénion fázisban lévő Biorad AG50W-X8 ioncserélő gyantával töltött oszlopon, amelyet előzőleg 50 ml vízzel, 100 ml 0,1 M sósavval, ismét 100 ml vízzel (az eluátum pH-ja hozzávetőlegesen 7-es), végül 10 % metanolt tartalmazó vízzel egyensúlyba hozunk. Az oszlopot metanollal eluáljuk, és ilyen módon 0,18 g világos, viszkózus olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 72 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,56 (szilikagél;
η n propanol:ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1). [a] D = -2,3° (c =
2,6; metanol).
31P-NMR-spektrum (CD3OD, 121 MHz, 10 %-os H3PO4 = 0 ppm):
24,2 ppm.
b) (R)-(+)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szul- fonsav-trikáliumsó
0,18 g (0,59 mmol; 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti vegyületet feloldunk 40 ml 98 %-os hangyasavban, majd hozzáadunk 2,16 ml (21,2 mmol; 50 ekvivalens) 30 %-os hidrogén-peroxidot. Fél perc elteltével az elegy megzavarosodik, és hozzávetőlegesen 1 perc múlva csapdék válik ki az oldatból. 45 percnyi reagáltatás után a reakcióelegyet bepároljuk, a párlási • · ·
239 maradékot vízben feloldjuk, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és a peroxid feleslegét 25 ml 1 M kálium-szulfit-oldat lassú beadagolásával elbontjuk. Ismét bepároljuk az oldatot, majd kétszer egymás után vizet desztillálunk le a maradékról, azután harmadszorra 10 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját, amely 3 körül van, 1 M kálium-hidroxid-oldattal 12-esre állítjuk. Ezt követően a terméket egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, vízzel eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva világos, viaszos maradékot kapunk, amelyet megint feloldunk vízben, az oldatot megszűrjük és liofilizáljuk. A visszamaradó 132 mg fehér liofilizátum, amely elemanalizis alapján 3,33 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 56 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1). Az enantiomer tisztaságot nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással, ChromTech α-sav glikoprotein (cif-AGP) oszlopon vizsgáljuk, izokartaikus üzemmódban végezve az oszlop eluálását, az eluens 85 % 0,1 M kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 15 % acetonitrilt tartalmazó, 4,6 pH-jú elegy. A vizsgálat alapján a termék összetétele: 97,77 % 17,8 perc retenciós idejű (R)-izomer, és 2,23 % 10,9 perc retenciós idejű (S)-izomer; következésképpen a termék enantiomer tisztasága:
95,5 %.
Infravörös színkép (KBr): 3412 (széles), 3071, 2936, 2866, 1661, 1489, 1204, 1076 966 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok); m/z 539 (M+K), 501 (M+H), 463
240 (Μ-Κ+2Η).
177. példa {3aR- [2(R*) ,3aa,7aS] }-2 - {1- [ (N,N-Dimetil-tiokarbamoil) -tio]-4-(3-fenoxi-fenil)-butil}-1,3-dimetil-oktahidro-1H-,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid és {3aR-[2(S*) ,3act,7aE] }-2-{l-[ (N,N-Dimetil-tiokarbamoil) -tio]-4-(3-fenoxi-fenil)-butil}-1,3-dimetil-oktahidro-1H-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid
a) [3aR-(3aa,7afi)]-2-[(N,N-Dimetil-tiokarbamoil)-tio]-
-1,3-dimetil-oktahidro-1H-1,3,2-benzho-diaza-foszfol-2-oxid
Bemérünk 502 mg (2,48 mmol), a 175. példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet, feloldjuk 10 ml tetrahidrof uránban, majd -78 °C-on, argongáz atmoszférában keverés közben mintegy 10 perc alatt cseppenként beadagolunk 1,09 ml (2,73 mmol) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszáig -78 °C-on keverjük, utána egy szilárd anyag beadagolására alkalmas csövön keresztül 87 mg (2,73 mmol) kenet adunk hozzá, és hagyjuk, hogy a hőmérséklet 1 óra alatt -20 °Cig emelkedjék. Ezt követően -20 °C-on 0,93 ml (6,69 mmol) trietil-amint és 276 mg (2,23 mmol) N,N-dimetil-tiokarbamoil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 5 percnyi kevertetés után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután dietil-éterrel meghígítjuk és vízzel mossuk. A vizes részt újból extraháljuk dietil-éterrel, majd a szerves oldószeres extraktumokat ·*»» ···♦ ·· • · · · . . ···
241 szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 558 mg nyersterméket, amely olaj, 50 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és metanol 96:4 arányú elegyével· eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott 334 mg víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 47 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,35 (szilikagél; etil-acetát:metanol = 9:1).
Tömegspektrum (Cl; + ionok): m/z 332 (M+H). 31P-NMR-spektrum (CDCI3, 121 MHz): 37,7 ppm.
b) (3aR- [2(R*) ,3aa,7aS1 }-2-{l - [ (Ν,Ν-Dimetil-tiokarbamoil) -
-tio]-4-(3-fenoxi-fenil)-butil)-1,3-dimetil-oktahidro-1H-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-dioxid mg (0,28 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet argongáz atmoszférában feloldunk 1 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C -on, állandó keverés közben, mintegy 10 perc alatt becsepegtetünk 122 μΐ (0,31 mmol) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 90 precig -78 °C-on keverjük, utána hozzáadunk 0,096 ml (0,55 mmol) hexametil-foszfortriamidot, valamint 1 ml tetrahidrofuránban oldva 98 mg (0,30 mmol) 1-(3-fenoxi-fenil)-3-jód-propánt. Ezt követően 28 óra hosszáig -78 °C-on hagyjuk keveredni az elegyet, majd metanolt adunk hozzá, azután szobahőmérsékletre melegítjük és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk dietil-éterben, vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó 129 mg sárga olaj a nyerstermék, amelyet 15 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisz242 *··» · * · ·♦ ♦· ♦· • · · · · · , , · · · · · • ·· · ·· · * títunk, etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A 11-19. frakciókat, amelyek a tiszta anyagot tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen víztiszta olajként 50 mg, a címben megnevezett a-(R)-izomert kapunk, a kitermelés 34 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (szilikagél; etil-acetát:metanol = 9:1).
c) {3aR-[2 (S*),3aa,7afi]}-2-{1-[(N,N-Dimetil-tiokarbamoil)-
-tio]-4-(3-fenoxi-fenll)-butil)-1,3-dimetil-oktahidro-lH-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid
A b) pontban leírt kromatográfiás tisztítás során kapott
21-30. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó 10 mg víztiszta olaj a címben megnevezett izomer, a kitermelés 7 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,39 (szilikagél; etil-acetát:metanol = 9:1).
Tömegspektrum (Cl; + ionok): m/z 532 (M+H).
31p-NMR-spektrum (CDCI3, 121 MHz): 39,3 ppm.
A fent leírtak szerint előállított b) és c) pont szerinti vegyületeket a szétválasztás után savas körülmények között hidrolizáljuk, majd ezt követően oxidáljuk és végül sóvá alakítjuk a terméket, mindenben a 175. példában megadottaknak megfelelően eljárva. Az így kapott két termék azonos a 175., illetve 176. példa címében megnevezett vegyületekkel.
178. példa {3aR-(2(R*),3aa,7aE])-2-(1-((N,N-Dimetil-tiokarbamoil)-tio)-4-(3 -fenoxi-fenil)-butil}-1,3-dimetil-oktahidro-1H-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid .**· ***· ***· · · • · · · · · »*·· *·· · ··
- 243 -
a) [3aR-(3aa,7aS)]-1,3-Dimetil-oktahidro-lH-l,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid
Bemérünk 497 mg (3,49 mmol), a 175. példa a pontjában megadottak szerint előállított (R,R)-diamint, 1,07 ml (7,89 mmol) trietil-amint és 25 ml tetrahidrofuránt. Az így kapott oldatot argongáz atmoszférában -78 °C-on keverjük, miközben cseppenként, mintegy 5 perc alatt beadagolunk 335 μΐ (3,84 mmol) foszfor-trikoridot. A megzavarosodott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd argongáz alatt, Celite-ből és magnézium-szulfátból készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrletet újból lehűtjük -78 °C-ra, és argongáz alatt hozzáadunk 536 μΐ trietil-amint, továbbá 63 μΐ (3,49 mmol) vizet, majd ismét hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, azután megint Celite-ből és magnézium-szulfátból készített szűrőágyon szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó 544 mg sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 82 %.
31P-NMR-spektrum (CDCI3, 121 MHz): 27,3 ppm.
b) [3aR-[2(R*),3aa,7afi]}-2-{4-(3-Fenoxi-fenil)-1-[(tri- metil-szilil)-oxi]-butil}-1,3-dimetil-oktahidro-lH-l,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid és
c) {3aR-[2(S *), 3act, 7a£]}-2-{4-(3-Fenoxi-fenil)-1-[(tri- metll-szilil)-oxi]-butil}-1,3-dimetil-oktahidro-lH-l,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid
Bemérünk 544 mg (2,89 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, 534 mg (2,22 mmol), a 180. példa b) pontjában megadottak szerint előállított 4-(3-fenoxi-fenil)-butanalt és 5 ml me244 tilén-dikloridot, argongáz alatt beadagolunk 814 μΐ (3,33 mmol) Ν,Ν-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, majd 17 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A reakcióidő leteltével vízzel összerázzuk a rakcióelegyet, extraháljuk háromszor 35 ml metilén-dikloriddal, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattalmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 875 mg sárga olaj, azaz a nyerstermék izomerek keveréke, amelyet elválasztását 80 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással végezzük. Az oszlopot először 2000 ml 9:1 arányú hexán-aceton eleggyel, majd 2000 ml 85:15 arányú hexán-aceton eleggyel, végül 1500 ml 8:2 arányú hexán-aceton eleggyel eluáljuk. A polárisabb a-(R)-izomert, vagyis a b) pont szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 135 mg víztiszta olajat kapunk, a kitermelés 14 %. Ennek a terméknek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,29 (szilikagél; hexán:aceton = 1:1).
3lp-NMR-spektrum (CDCI3, 121 MHz, δ): 41,1 ppm.
A 85-96. frakciókat szintén egyesítjük és bepároljuk, így 112 mg tiszta, c) pont szerinti α-S)-izomert kapunk, a kitermelés 12 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,31 (szilikagél; hexán:aceton 1:1).
3!p-NMR-spektrum (CDCI3, 121 MHz, δ): 27,3 ppm.
d) {3aR- [2 (R*) , 3aa, 7alS] } -2- [4- ( 3-Fenoxi - fenil) -1-hidroxi-
-butil]- 1,3-dimetil-oktahidro-lH-1,3,2-benzo-diaza-főszföl-2-oxid
125 mg (0,20 mmol) fenti, b) pont szerinti izomert feloldunk 1 ml tetrahidrofuránban, majd keverés közben hozzáadunk 0,29 ml ♦ ·» (0,29 mmol), tetrahidrofuránnal készített 1,0 M tetrabutil-ammónium- fluorid-oldatot. 3 órányi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után a reakcióelegyet dietil-éterrel meghígítjuk, egymást követően telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 104 mg fehér, szilárd anyag a nyerstermék, amelyet flash-kromatográfiás eljárással 15 g szilikagélen tisztítunk, etil-acetát és metanol 97,5:
2,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A 41-71. frakciókat, amelyekben a tiszta termék található, egyesítjük, majd elpárologatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 100 mg fehér, 122-125 °C-on olvadó, szilárd anyag formájában megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,44 (szilikagél; hexán: aceton = 1:1).
3lp-NMR-spektrum (CDCI3, 121 MHz, δ): 41,1 ppm.
e) [3aR-[2(R*),3aa,7aB]}-2-{1-[(N,N-Dimetil-tiokarbamo- il)-tio]-4-(3-fenoxi-fenil)-butil}-1,3-dimetil-oktahidro-1H-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid
Bemérünk 56 mg (0,13 mmol) fenti, d) pont szerinti vegyületet, 30 mg (0,09 mmol) cink-(N,N-dimetil-ditiokarbamát)-ot, 47 mg (0,18 mmol) trifenil-foszfint és 1 ml tetrahidrofuránt. Az így kapott szuszpenziót argongáz atmoszférában, 0°C -on keverjük, miközben mintegy 15 perc alatt beadagolunk 52 μΐ (0,27 mmol) diizopropil-(azo-dikarboxilát)-ot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 45 óra hosszáig, majd dietil-éterrel meghígítjuk és vízzel összerázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfá«·*»
- 246 tón szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon nyerstermékként 150 mg olajat kapunk, amelyet 15 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük és bepároljuk, amikor is folyadékfilm formájában 15 mg,a címben megnevezett a-(R)-izomer marad vissza, a kitermelés 21 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,20 (szilikagél; hexámaceton = 1:1).
Tömegspektrum (Cl; + ionok): m/z 532 (M+H). 3ip-NMR-spektrum (CDC13, 121 MHz, δ): 41,2 ppm.
179. példa (S)-(-)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-trikáliumsó
a) [3aR-(3aa,7a£)]-2-Klór-1,3-dimetil-oktahidro-1H-
-1,3,2-benzo-diaza-foszfol-2-oxid ml toluolban feloldunk 4,72 g (33,20 mmol), a 175. példa a) pontjában leírtak szerint előállított diamint és 12,63 g (125,0 mmol) trietil-amint, majd lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, és cseppenként, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 5,00 g (33,20 mmol) foszfor-triklorid-oxidot. A reakcióelegyet még 10 percig 0 °C-on keverjük, azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 3 óra múlva a szilárd résztől megszűrjük az oldatot, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó pépet 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aceton és toluol 15:85 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 6,50 g alacsony olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett klórvegyület, a kitermelés 88 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás ·« « « ·« ·»·· ·· • · · · · · • · * ··· ♦··»*·· · ··
- 247 Rf-értéke: 0,30 (szilikagél; aceton:toluol = 1:4).
b) [3aR-(3aa,7afi)]-1,3-Dimetil-2-oxido-oktahidro-1H-1,3,2-
-benzo-diaza-főszföl-2-metánszulfonsav-etil-észtér
6,20 g (50,0 mmol) etil-metánszzlfonátot feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, majd gyors keverés közben, -73 °C-on (belső hőmérséklet), mintegy 20 perc alatt becsepegtetünk 20 ml (50,0 mmol) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a belső hőmérséklet ez alatt ne emelekdjék -69 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 30 percig keveredni hagyjuk, majd beadagoljuk 5,56 g (25,0 mmol), az a) pontban leírtak szerint frissen előállított klórvegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, ezúttal is ügyelve arra, hogy adagolás közben a hőmérséklet -69 °C alatt maradjon. Ezt követően az elegyet 0,3 óra hoszáig -73 °C-on, majd 3 órán át -30 °C-on keverjük, azután gyors, erőteljes keverés közben ráöntjük 250 ml, 1:1 arányban összeöntött telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát keverékére. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist három szór 75 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, először 600 ml metilén-dikloriddal, majd 1000 ml 93:7 arányú metilén-diklorid-izopropil-alkohol eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott alacsony olvadáspontú, szilárd termék, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,58 (szilikagél; izopropil-alkohol:metilén-diklorid = 1:9), a címben megnevezett vegyület. [α]2θ0 = -79° (c = 1,0; kloroform) .
248
Infravörös színkép (KBr): 2947, 2878, 1478, 1451, 1348, 1258, 1236, 1215, 1165, 1123, 1026, 1005, 918 cm1.
Tömegspektrum (CI-NH3; + ionok): m/e 638 (2M+NH4), 621 (2M+H), 328 (M+NH4), 311 (M+H).
c) [3aR-(3aa,7aS)]-1,3-Dimetil-2-oxido-oktahidro-lH-l,3,2-
-benzo-diaza-főszföl-2-metánszulfonsav tetrabutil-ammónium-sól a
5,00 g (16,12 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 6,02 g (16,29 mmol) tetrabutil-ammónium-jodid és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 10 percig 0 °Con keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 órával később a tiszta, éles oldatot bepároljuk, és a visszamaradó sűrű olajat nagyvákuumban (1,2 Pa, 0,009 mmHg) szárítjuk éjszakán át. Az így kapott termék mézszerű olaj, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez. [α]2θ0 = -33,8° (c = 1,0; metanol).
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 242 (Bu^N).
Nagyfelbontású tömegspektrum (FAB; - ionok): 281,0717; a C9H18^4N2PS összegképlet alapján számított érték: 281,0725.
d) (S)-(-)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1- főszfono-bután-1-szulfonsav-
-trikáliumsó
3,29 g (6,29 mmol) fenti, c) pont szerinti vegyűletet felszuszpendálunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd argongáz alatt, -90 °C-on (belső hőmérséklet) hozzáadunk 3,0 ml (7,50 mmol) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. Sárga oldat keletkezik, amelyet 0,5 óra hosszáig -90 °C-on keverünk, az·«·· ♦»*· ·· ·· μ a a · « • ·
- 249 után beadagoljuk 2,10 g (6,29 mmol) 1-(3-fenoxi-fenil)-3-jód-propán 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel, hogy a b első hőmérséklet mindvégig -85 °C alatt maradjon. A reakcióelegyedt az adagolást követően további 3 óra hosszat -90 °C kevertetjük, majd éjszakán át fokozatosan -74 °C-ig melegítjük. Másnap 3 ml tetrahidrofuránban 360 μΐ ecetsavat adva az elegyhez, a reakciót leállítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, betöményitjük, majd 12 ml (24,0 mmol) 2 M sósavval megsavanyítjuk és hexánnal mossuk. A vizes részt ezután felmelegítjük 80 °C-ra, 3 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd annyi izopropil-alkoholt adunk hozzá, hogy éles, tiszta oldat keletkezzék. Folytatjuk a reagáltatást 80 °C-on további 1 óra hosszat, utána elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot nagyvákuumban (67 Pa, 0,5 mmHg) szívatjuk 30 percig. Az így visszamaradó anyagot 30 ml (30 mmol) 1 M kálim-hidroxid-oldatban oldjuk fel, utána az oldatot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen krémszínű, szilárd nyersterméket kapunk. A nyersterméket vízben oldjuk, és az oldatot átengedjük egy 24 g káliumion fázisú AG50-X8 ioncserélő gyantából készített, 63 milliekvivalens kapacitású oszlopon, majd az oszlopot vízzel eluáljuk. A további tisztítást közepesnyomású-folyadékkromatográfiás eljárással CHP20P gélen végezzük. Az oszlopot 125 ml gélből készítjük, és először 200 ml vízzel eluáljuk. Ezt követően grádienst képezünk oly módon, hogy a tartályban elhelyezett 500 ml vízhez fokozatosan adagolva 500 ml acetonitrilt adunk, és így folytatjuk az eluálást. Hozzávetőlegesen 10 ml térfogatú frakciókat szedünk.
• ·
- 250 A tiszta frakciókat összeöntjük, az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk.
A címben megnevezett vegyületet így 1,48 g fehér liofilizátum formájában kapjuk, amely elemanalízis alapján 2,2 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a kitermelés 47 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,2 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1). Az enantiomer tisztaságot nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. ChromTech α-sav glikoprotein (a-^-AGP) oszlopon. Az oszlopot 4,6-os Phjú, 85 % 0,1 M kálium-dihidrogén-foszfát-oldatból és 15 % acetonitrilből álló eleggyel eluáljuk, izokratikus körülmények között. A fent leírtak szerint kapott termékben a hozzávetőlegesen
10,3 perc retenciós idejű (S)-izomer aránya 94 %; míg a 19,0 perc retenciós idejű, a 176. példa szerinti vegyülettel azonos (R)-izomer aránya: 6 %, vagyis az enantiomer felesleg: 88 %.
180. példa (R)-( + )- 4-(3-Fenoxi-fenil)-1- főszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
a) 4-(3-Fenoxi-fenil)-bután-l-ol
1. 3-Fenoxi-benzil-alkohol
10,0 g (50,5 mmol) 3-fenoxi-benzaldehidet feloldunk 150 ml metanolban, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten, egyetlen adagban hozzáadunk 961 mg (25,3 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot. Miután a gázfejlődés megszünk, az elegyet még 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután hozzávetőlegesen 1 ml ecetsavval a pH-ját 6-os értékre állítjuk és vákuumban bepárol-
··
251 juk. A párlási maradékot 200 ml etil-acetát és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist 50-50 ml vízzel, valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 10,1 g sárgásbarna olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100 %.
2. 3-Fenoxi-benzil-bromid
2,00 g (10,0 mmol), a fenti a/1. pontban leírtak szerint előállított hidroxivegyületet feloldunk 30 ml metilén-dikloridban, majd szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, mintegy 5 perc alatt beadagolunk 11,0 ml 11,0 m 1 (11,0 mmol), metilén-dikloriddal készült 1 M foszfor-tribromid-oldatot. A sárga reakcióelegyet azt adagolást követően még 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána meghígítjuk 100 ml metilén-dikloriddal, majd kétszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd a visszamaradó halványsárga olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A kapott 1,57 g sárga olaj a címben megnevezet brómvegyület, a kitermelés 60 %.
3. 4-(3-Fenoxi-fenil)-bután-l-ol
Bemérünk 1,51 g (5,74 mmol) fenti, a/2. pont szerinti brómvegyületet, 11 mg (0,057 mmol) réz(I)-jodidot és 10 ml tetrahidrofuránt, majd lehűtjük az elegyet 0 °C-ra, és argongáz atmoszférában, mintegy 5 perc alatt beadagolunk 19,2 ml (11,5 mmol), a CIMg-(CH2)3-OMgCl képletű Grignard-vegyületből tét252 rahidrofuránnal készült 0,6 M oldatot. A sötétzöld reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 30 percig, azután cseppenként hozzáadunk 2 ml izopropil-alkoholt, majd meghígítjuk 100 ml dietil-éterrel és kétszer 50 ml 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. A vizes részt visszaextraháljuk 20 ml dietil-éterrel, majd egyesítjük a szerves oldószeres oldatokat és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva halványsárga olaj marad vissza, amelyet 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluens etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegye. Az így kapott 1,10 g színtelen olaj a címben megnevezett alkohol, a kitermelés 79 %.
b) 4-(3-Fenoxi-fenil)-butánál
Bemérünk 3,4 ml (48,6 mmol) dimetil-szulfoxidot és 50 ml metilén-dikloridot, az oldatot argongáz atmoszférában, -78 °C-on keverjük, miközben cseppenként, mintegy 5 perc alatt hozzáadunk 3,9 ml (44,5 mmol) oxalil-dikloridot. A reakcióelegyet további 30 percig -78 °C-on keverjük, majd becssepegtetjük 9,8 g (40,4 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott alkohol 15 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Az adagolást követően 20 percig -78 °C-on, utána 5 percig -30 °C-on folytatjuk a kevertetést, majd visszahűtjük az elegyet -78 °C-ra, és 22,6 ml (162 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Fokozatosan -20 °C-ig hagyjuk melegedni az elegyet, ekkor 150 ml vízzel elkeverjük, majd hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével összrázzuk, és a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen halványsárga olajként 8,8 g, a címben meg253 nevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 91 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,40 (szilikagél; hexán:etil-acetát = 7:3).
c) 2-[3-(3-Fenoxi-fenil)-propil]-4,6-dimetil-1,3-dioxán
5,6 g (23,33 mmol) fenti, b) pont szerinti aldehidet feloldunk 25 ml benzolban. Az oldathoz 2,4 g (23,33 mmol) (2S,4S)-(+)-pentándiolt, valamint 50 mg (0,36 mmol) p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet egy Dean-Stark-feltéttel felszerelt készülékben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig, miközben a keletkező vizet azotrop desztillációval, a feltét segítségével folyamatosan eltávolítjuk a rendszerből. A reagáltatás végeztével az elegyet etil-acetáttal meghígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket, amely olaj, flash-kromatográfiás eljárással 300 g szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 5,5 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett termék, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; hexán:etil-acetát = 9:1).
[a]2^D = -13,1° (c = 1,0; metilén-diklorid). Tömegspektrum (CI-NH3; + ionok): M/e 344 (M+NH^), 326 (M).
d) [R-[R*[R*(R*)]}]-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-(3-hidroxi-l-metil-butoxi)-bután-1-foszfonsav-dietil-észter
Irodalom: T. Yokomatsu, S. Shibuya: Tetrahedron Asymmetry
2, 377-8 (1992). 7 ml metilén-dikloridban feloldunk 2,9 ml
254 (16,87 mmol) trietil-foszfitot, az oldatot argongáz alatt lehűtjük -78 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,5 ml (13,50 mmol) titán(IV)-kloridot. Narancsszínű oldat keletkezik, amelyet 30 percig -78 °C-on kevertetünk, azután cseppenként, mintegy 30 perc alatt beadagoljuk 2,2 g (6,75 mmol) fenti, c) pont szerinti vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet közben ne emelkedjék -68 °C fölé. A reakcióelegyet -78 °C-on hbagyjuk keveredni 48 óra hosszáig, majd ráöntjük 100-100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát keverékére. A nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaadó 2,0 g olajat 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és aceton 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az oszlopról lejött tiszta frakciókat egyesítjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 1,5 g színtelen olajat kapunk. Ez az olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:
0,24 (szilikagél; metilén-diklorid:aceton = 4:1), a kitermelés 48 %. [α]= + 15° (c = 1,0; metilén-diklorid).
Infarvörös színkép (film, metilén-diklorid): 3410, 3040, 2969, 2870, 1584, 1487, 1447, 1385, 1250, 1215, 1163, 1047 cm'1. 31P-NMR-spektrum (CDClj, 121 MHz, 10 %-os H3PO4 = 0 ppm): 24,20 ppm.
Nagyfelbontású tömegspektrum (El; + ionok): m/z 464,2316; a
255 c25h37°6p összegképlet alapján számított érték: 464,2328.
e) (R)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-hidroxi-bután-1-foszfonsav-
-dietil-észter ml (6,00 mmol), metilén-dikloriddal készült 2 M oxalil-diklorid-oldatot meghígítunk 3,5 m 1 metilén-dikloriddal, majd argongáz alatt, -70 °C-on, cseppenként hozzáadunk 535 μΐ (7,54 mmol) dimetil-szulfoxidot. Az adagolás közben exoterm folyamat megy végbe. A reakcióelegyet ezután 15 percig -70 °C-on keverjük, majd becsepegtetjük 1,4 g (3,02 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Ezt követően 1 óra hoszszat keverjük az elegyet -70 °C-on, majd 1,7 ml trietil-amin hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, előbb vízzel elkeverjük, azután hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével összerázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó 1,4 g olajat feloldjuk 14 ml dioxánban. A dioxános oldathoz 70 mg (0,37 mmol;
%) p-toluolszulfonsavat, valamint 1,4 ml vizet adunk, 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre és vízzel 1:1 arányban hígított, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A vizes részt háromszor egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert.
1,2 g halványsárga olaj marad vissza, amelyet 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluens *·
- 256 metilén-diklorid és aceton 4:1 arányú elegye. A tiszta frakciókat összeöntve és bepárolva színtelen olajként 690 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 60 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,23 (szilikagél; metilén-diklorid:aceton = 4:1).
[α]2θ0 =-5,9° (c = 1,0; kloroform).
Infravörös színakép (film, metilén-diklorid): 3306, 2982, 1584, 1485, 1445, 1385, 1250, 1215, 1163, 1142, 1096, 1051, 1026, 966 cm-1.
^H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3, δ ppm): 7,30-6,70 (m,
9H) ; 4,15 (m, 4H) ; 3,95 (m, 4H) ; 3,87 (m, ÍH); 261 (m, 2H)
1,95 (m, 1H) ; 1,70 (m, 3H) ; 1,30 (t, 6H, J = 7,1 Hz) .
3lp-NMR-spektrum (121 MHz, CDCI3, 10 %-os H3PO4 = 0 ppm):
25,28 ppm.
Nagyfelbontású tömegspektrum (FAB; + ionok): m/z 379,1692; a c20H28^5p összegképlet alapján számított érték: 379,1675 (M+H). Az elemanalízis 0,5 mólekvivalens kötött víz jelenlétét mutatja.
f) (R)-1-[(Ν,N-dimetil-tiokarbamoil)-tio]-4-(3-fenoxi-fenil)-
-bután-1-foszfonsav
Bemérünk 415 mg (1,10 mmol) fenti, az e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 585 mg (2,23 mmol) trifenil-foszfint, 252 mg (0,82 mmol) cink-(N,N-dimetil-ditiokarbamát)-ot és 3 ml tetrahidrofuránt. Az így kapott szuszpenziót argongáz atmoszférában, 0 °C-on keverjük, miközben mintegy 20 perc alatt beadagoljuk 446 mg (2,21 mmol) diizopropil-(azo-dikarboxilát) 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Világossárga oldat keletkezik,
257 -
amelyet szobahőmérsékletre melegítünk és keveredni hagyunk 16 íra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet bepároljuk, és a párlási maradékot egy 5 x 15 cm méretű oszlopon azonnal flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetát és hexán 85:15 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Sárga olaj marad vissza, amely még hozzávetőlegesen 8-10 % diizopropil-dikarbazidot tartalmaz szennyezésként. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 490 mg, a kitermelés a 91 %-os tisztaságú anyagra számítva 82 %. [α]= 24,5° (c = 0,99; kloroform).
g) (R)-(+)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav-trikáliumsó
410 mg (0,851 mmol) fenti, f) pont szerinti vegyületet feloldunk 3 ml metilén-dikloridban, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten, állandó keverés közben 0,7 ml (5,3 mmol) bróm-trimetil-szilánt adunk az oldathoz. Ezt követően 16 óra hosszáig keverjük a csaknem színtelen oldatot, utána 25 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml vízmentes metanolban, és az oldatot 1 óra hosszat keveredni hagyjuk, majd újból bepároljuk. 358 mg disav marad vissza színtelen, üvegszerű termék formájában, a kitermelés 99 %.
0,326 g (0,77 mmol; 1,0 ekvivalens) fenti disav 50 ml %-os hangyasavval készített oldatához 4,2 ml (38 mmol; 50,0 ekvivalens) 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk. Az oldat fél percen belül megzavarosodik, és mintegy 2 perc múlva megindul a csapadék kiválása. 1 órányi reagáltatás után az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, lassan hozzáadunk 40 ml 1 M kálium-szulfit-oldatot, hogy a peroxid feleslegét lebontsuk, majd
.. .... ,·· .··, * , , » ··· «»
.... >> . ·· ··
- 258 bepároljuk, és a párlási maradékról kétszer egymást követően vizet desztillálunk. A visszamaradó anyagot ezután feloldjuk 10 ml vízben, az oldat pH-ját a hozzávetőleges 3-as értékről 1 M kálium-hidroxid-oldattal 12-esre állítjuk, majd felvisszük egy 2,5 x 25 cm méretű, CHP20P géllel töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat nagynyomású-folyadékkromatgoráfiás módszerrel vizsgáljuk, és azokat, amelyek tisztának bizonyultak, összeöntjük és bepároljuk. Világos színű, viaszos anyag marad vissza, amelyet ismét feloldunk vízben, azután az oldatot szűrjük és liofilizáljuk. így 201 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely elemanalízis alapján 2,5 mólekvivalens kötött vizet tartalmaz, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,21 (szilikagél; propanol:amónnium-hidroxid:víz = 6:3:1), a kitermelés 48 %.
Az enantiomer tisztaságot szintén nagynyomású-folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, Chrom-Tech α-sav glikoprotein (ctf-AGP) oszlopon, az eluens 85 % 0,1 M kálium-dihidrogén-foszfát-oldat és 15 % acetonitril 4,6-os pH-jú elegye, az eluálás izokratikusan történik. Az elvégzett vizsgálat szerint a termék 98,95 % 18,5 perc retenciós idejű (R) -enantiomert tartalmaz, a 11,2 perc retenciós idejű (S)-enantiomer mennyisége 1,05 %, tehát az enantiomer felesleg 97,9 % az (R)-izomert tekintve.
181. példa (S) -(-)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav
259 ·· »*·· <··· -·· .*“· * »* · · ♦·· ·· • · · · · ♦ ·<<· «··· «» · ·♦ ·♦ bisz(1-adamantil-amin)-sói a
Bemérünk 179 mg (0,14 mmol), a 179. példában leírtak szerint kapott (R)-trikáliumsót, amely az (S)~ és (R)-izomert 94:6 arányban tartalmazza, 3 g, összesen 7,5 milliekvivalens kapacitású, hidrogénion fázisban lévő AG50-X8 ioncserélő gyantát, 5 ml vizet és 3 ml metanolt, majd a szuszpenziót 1 óra hoszszat keverjük. 1 g hidrogénion fázisú AG50-X8 ioncserélő gyantából 2,5 milliekvivalens kapacitású oszlopot készítünk, ezen átengedjük az elegyet, majd az oszlopot metanol és víz 1:1 arányú elegyével lassú ütemben eluáljuk. Hozzávetőlegesen 3 ml térfogatú frakciókat szedünk, a 2-7. frakciókat összeöntjük, vákuumban elpárogoltatjuk a metanolt, és a visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. Ilyen módon 54 mg, a címben megnevezett sónak megfelelő szabad savat kapunk folyadékfilm formájában, a kitermelés 100 %.
mg (0,14 mmol) fenti savat feloldunk 3 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyben, az oldathoz 39 mg (0,28 mmol) 1-adamantil-amint adunk, 30 percig keverjük az elegyet majd bepároljuk. Fehér, szilárd anyag marad vissza, amelyet forró vízből és izopropil-alkoholból átkristályosítunk. A fehér szemcsék formájában kivált sót kiszűrjük, aminek eredményeképpen 79 mg, a címben megnevezett terméket kapunk, a kitermelés 85 %. Ez a termék az (S)- és (R)-enantiomereket 97:3 arányban tartalmazza, ezért az átkrisályosítási műveletet megismételjük. Az így kapott 66 mg fehér, 248-252 °C-on olvadó, szilárd anyag, amely elemanalízis alapján 1,0 mólekvivalens vizet tartalmaz, a címben megnevezett sónak tekinthető, ugyanis a két átkrisályosí-
.* ·.·!
’ ·* ·.
.:.. ’«·
260 ···: .·· .· :-.
• ·· tás azt eredmeényezi, hogy az (S):(R) arány javul, a kiindulási vegyületnél 94:6, itt 98:2, amint azt az α-sav glikoprotein oszlopon elvégzett nagynyomású-folyadékkromatográfiás meghatározás mutatja. A második átkristályosítás során a kitermelés 85 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,30 (szilikagél; propanol:ammónium-hidroxid:víz = 6:3:1).
Infravörös színkép (KBr): 3426, 3086, 3065, 3036, 2915, 2855, 1609, 1582, 1485, 1233, 1215, 1175, 1022, 882 cm1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 689 (M+H); (FAB; - ionok): m/e 385 [M-2(CgH17N)+H].
A fémsó visszanyerése:
Bemérünk 60 mg (0,08 mmol), a címben megnevezett sót, 1,5 ml, összesen 2,5 milliekvivalens kapacitású, káliumion fázisban lévő AG50-X8 ioncserélő gyantát, 3 ml vizet és 1 ml metanolt, majd a 7-es pH-jú szuszpenziót 2 óra hosszáig keverjük. Közben 1,5 ml káliumion fázisban lévő AG50-X8 ioncserélő gyantából egy 2,5 milliekvivalens kapacitású oszlopot készítünk, erre felvisszük a reakcióelegyet, majd az oszlopot lassú ütemben víz és metanolt 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. Az így kapott 38 mg fehér liofilizátum a trikáliumsó, a kitemelés 95%,
A termék enantiomer-tisztaságát nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással ChromTech α-sav glikoprotein (ctf-AGP) oszlopon határozzuk meg, az eluens 85 % 0,1 M kálium-dihidrogén-foszfát-oldatból és 15 % acetonitrilből álló, 4,6-os pH-jú oldószerelegy, az eluálást izokratikus üzemmódban végezzük. A fen261 ti termékben a hozzávetőlegesen 9,5 perc retenciós idejű, 181. példa szerinti (S)-izomer aránya 98 %, a 19,0 perc retenciós idejű, 180. példa szerinti (R)-izomer aránya pedig 2 %, azaz az enantiomer felesleg az (S)-izomert tekintve 96 %.
182, példa (S) - (-)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav bisz[ (S) -1-fenil-etil-amin] -só~ia
Bemérünk 70 mg (0,14 mmol), a 175. példában leírtak szerint előállított (-)-izomert, 3 g, összesen 7,5 milliekvivalens kapacitású, hidrogénion fázisban lévő AG50-X8 ioncserélő gyantát, 5 ml vizet és 3 ml metanolt. A szuszpenziót 1 óra hosszáig keverjük, majd felvesszük egy mindössze 1 g hidrogénion fázisban lévő, 2,5 milliekvivalens kapacitású, AG50-X8 ioncserélő gyantából készített oszlopra, és az oszlopot lassú ütemben metanol és víz 1:1 elegyével eluáljuk. Hozzávetőlegesen 3 ml térfogatú frakciókat szedünk, és így a 2-7. frakciókat különítjük el, ezeket összeöntjük, majd a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, végül a visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. A cím szerinti sónak megfelelő szabad savat így 54 mg vékony folyadékfilm formájában kapjuk, a kitermelés 100 %. A savat minden további vizsgálat nélkül használjuk fel a sóképzéshez.
A fenti savat feloldjuk 34 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyben, majd argongáz alatt 36 μΐ (0,28 mmol; 2 ekvivalens) (S)-(-)-1-fenil-etil-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután 30 percig keveredni hagyjuk, majd bepároljuk és a visszamaradó olajat kristályos termékké alakítjuk át. Ez úgy történik, hogy
262 * · *'· ···; ,·· ·* . ·. .· ;·· ···· ·. · ,, az olajat feloldjuk 3 ml acetonitrilben, 3 csepp vizet adunk az oldathoz, azután lassan szárazra pároljuk. Ilyen módon a címben megnevezett diaminsót 160-163 °C-on olvadó tűk formájában kapjuk, a termék tömege 60 mg, a kitermelés 73 %.
[a]20 d ~ -8,0° (c = 1,0; metanol).
Infravörös színkép (KBr): 3447, 3050, 3038, 2938, 2762, 1613, 1582, 1566, 1489, 1242, 1213, 1182, 1163, 1072, 1044, 1022, 924, 702 cm-1.
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 629 (M+H); (FAB; - ionok): m/e 385 [M-2 (CgH-^N) +H] .
A tűkristályok röntgendiffrakciós vizsgálata alapján bizonyítható volt, hogy a (-)-izomer esetében az α-szénatom (S)-konfigurációjú.
183. példa (S)-1-{Bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
a) (S)-4-(3-Fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav-triezüstsó
2,02 g (11,9 mmol) ezüst-nitrátot feloldunk 17 ml vízben, az oldatot argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, sötétben, erőteljesen keverjük, miközben egy fecskendő segítségével, mintegy 30 perc alatt hozzáadjuk 1,66 g (3,32 mmol), a 175. példa szerinti vegyület 17 ml vízzel készült oldatát, az oldatból azonnal fehér csapadék válik ki, ezért a beadagolás végeztével az elegyet még 5 ml vízzel meghígítjuk, hogy könnyebben keverhető legyen. A sűrű szuszpenziót szobahőmérsék263 létén intenzíven keverjük 15 percig, majd egy D porozitású (10-20 μτπ. pórusméretnek megfelelő) zsugorított űvegszűrőn megszűrjük. A szűrőn maradó szilárd anyagot kétszer 40 ml vízzel, valamint kétszer 40 ml dietil-éterrel mossuk, 15 percig levegőn szárítjuk, majd sötétben, nagyvákuumban szívatjuk éjszakán át. Az így kapott 2,28 g homokszínű, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 97 %.
b) (S)-1-{Bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil}-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-1-szulfonsav-monokáliumsó
Bemérünk 2,12 g (3,00 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított ezüstsót, 2,1 g aktivált 4Á molekulaszitát és 25 ml metilén-dikloridot, majd az így kapott szuszpenziót sötétben, argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Ezt követően 1,6 ml (15,0 mmol) vízmentes anizolt adunk a reakcióelegyhez, a lombikot belemerítjük egy 20 °C-os vízfürdőbe, majd nagyon lassú, cseppenként, mintegy 5 perc alatt, egy fecskendő segítségével beadagoljuk 2,18 g (9,00 mmol) (jód-metil)pivalát 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete végig 30 °C alatt maradjon. Az adagolás közben élénksárgára változott, heterogén elegyet 40 percig sötétben, szobahőmérsékleten intenzíven keverjük, majd Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrőt 200 ml metilén-dikloriddal mossuk. A szűrletet bepárolva sárga folyadékként marad vissza a nyers triészter, azaz az 1-{bisz [ (pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-1-szulfonsav-((pivaloil-oxi)-metil·] -észter, amelynek a tömege 3,3 g.
A fenti nyers triésztert feloldjuk 40 ml 4:1 arányú ace264 tonitril-víz elegyben. Az így kapott kissé opálos és kevés sárga, szilárd kiválása tartalmazó elegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben a szolvolízis előrehaladását ^-H-NMR-spektrometriás módszerrel, az 5,8 ppm-nél jelentkező és a [(pivaloil-oxi)-metil]-szulfonát-csoportra jellemző jel eltűnése alapján követjük. A spektrumokat deuterált dimetil-szulfoxidban vesszük fel. Amikor a szulfonsavészter teljes mennyisége elreagált, ez hozzávetőlegesen 8 óra múlva következik be, a reakcióelegyet 150 ml etil-acetát és 20 ml telített kálium-klorid-odlat között megoszlatjuk. Az így kapott kétfázisú elegyet megszűrjük, miáltal megszabadulunk a sárga csapadéktól, azután a szerves fázist kétszer 20 ml 6-os pH-jú 1 M kálium-foszfát-oldattal, valamint 5 ml telített kálium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-kloridon szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot 1,5 óra hosszáig nagyvákuumban szívatva, 2,0 g színtelen olajat kapunk.
A fenti nyerstermék tisztításához az oszlopot úgy készítjük elő, hogy CHP20P gélt 1000 ml 5-ös pH-jú, kálium-foszfátból készült 0,5 M pufferoldattal hagyunk keveredni 4 óra hosszáig, majd a gélt egy 5 x 25 cm méretű csőbe töltjük. Az oszlopot előbb 500 ml vízzel átmossuk, majd 1500 ml 5:95 arányú acetonitril-víz eleggyel egyensúlyba hozzuk.
A nyersterméket feloldjuk 5 ml acetonitrilben, 10 ml vizet adunk hozzá, majd az oldat pH-ját 1 M kálium-foszfát-pufferoldattal (pH = 7,0) 5-ös értékre állítjuk. Az oldatot ezután felvisszük az előbb leírt módon elkészített oszlopra, és 25 mles frakciókat szedve megkezdjük a kromatografálás. Az oszlopot • ·
265 először 250 ml 5:95 arányú acetonitril-víz eleggyel eluáljuk, majd a tartályban elhelyezett 1200 ml 5:95 arányú arcetonitril-víz elegyhez fokozatosan 1200 ml 8:2 arányú acetonitril-víz elegyet adagolva, gradienst képezünk és így folytatjuk az eluálást. Az 55-62. frakciókat egyesítjük és betöményitjük 100 ml térfogatra, amikor is az oldószer gyakorlatilag tiszta víz. ennek az eredetileg 3,2-es pH-jú vizes oldatnak a pH-ját lassan adagolva 1 M kálium-foszfát-pufferoldattal (pH = 7,0) beállítjuk 5-ös értékre, majd az oldatot szárazra pároljuk. A párlási maradékot ismét feloldjuk, ezúttal 10 ml 1:4 arányú acetonitril-víz elegyben, és az oldatot liofilizáljuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet 1,12 g fehér liofilizátum formájában kapjuk, amely elemanalízis alapján 0,6 mólekvivalens kálium-dihidrogén-foszfátot tartalmaz, a kitermelés 57 %. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,25 (szilikagél; metanol:metilén-diklorid = 1:9).
Az optikai tisztaságot nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással vizsgáljuk, ChromTech crsav glikoprotein oszlopon, izokratikusan eluálva az oszlopot. Az eluens 10 mM kálium-dihidrogén-foszfát-oldat, izopropil-alkohol és metanol 78:16:6 arányú elegye. A vizsgálat szerint a fenti termék 99,2 % (S)-izomert, amelynek a retenciós ideje 23,5 perc, és 0,8 % (R)-izomert, amelynek a retenciós ideje 17,0 perc, tartalmaz, vagyis az enantiomer felesleg 98,4 % az (S)-izomerre számítva .
Infravörös színkép (KBr): 2974, 1755, 1584, 1485, 1250, 1215,
1140, 1024, 1003, 963 cm-1.
266
Tömegspektrum (FAB; + ionok): m/e 653 (M+H); 691 (M+K).
Különösen kiemelkedő jelentőségűek a 42., 93., 174., 175. és
183. példa szerinti vegyületek.

Claims (25)

  1. 267
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 helyén R2-o- vagy R^a általános képletű csoport állhat, és R2 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fém- ion vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható kation, alkil-, aralkil-, aril- vagy cikloalkilcsoport, illetve egy úgynevezett prodrug észter-t képző csoport;
    R5a jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoport, fémion vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható kation, illetve egy úgynevezett prodrug-észter-t képző csoport;
    R1 jelentése egy legalább 7 szénatomos lipofil csoport; és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve rövid szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 7-25 szénatomos alkilcsoport;' 7-25 szénatomos,
    1-6 kettős kötést magában foglaló alkenilcsoport; 7-25 szénatomos, 1-6 hármas kötést magában foglaló alkinilcsoport; vegyesen, 1-5 kettős kötést és 1-5 hármas kötést magában foglaló telítetlen szénhidrogénből származtatható csoport; vagy arilcsoport; amely csoportok mindegyike, tehát az alkenil-, alkinil- és arilcsoport, egyaránt lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan;
    268 • 4 heteroatomot magában foglaló cikloalkilcsoport, a továbbiakban heterocikloalkilcsoport, amely kapcsolódhat valamely szénatomjával vagy valamely gyűrűtag heteroatomjával; cikloalkil-, heteroaril-, heteroaril-alkil-, cikloalkil-alkil- vagy cikloheteroalkil-alkil-csoport; vagy egy (a) általános képletű csoport, amely általános képletben Ar jelentése valamilyen aromás, így aril- vagy heteroarilcsoport, ahol a gyűrűhöz további 1-3 gyűrű kapcsolódhat, ily módon kondenzált gyűrűrendszert képezve, a -(CH2)p- általános képletű szénhidrogénlánc pedig 1-15 szénatomból áll, és adott esetben a főláncban 0 , 1, 2 vagy 3 kettős kötést és/vagy 0, 1, 2 vagy 3 hármas kötést foglal magában, és/vagy 0, 1, 2 vagy 3 szubsztituenst visel az R® szimbólum jelentéseként megadottak közül, továbbá a láncba oxigénatom vagy iminocsoport ékelődhet; és
    R®, R7, r8 és R®a azonos vagy különböző jelentőségűek lehetnek, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-40 szénatomos alkilcsoport, 1-40 szénatomos alkoxicsoport, 2-40 szénatomos alkenilcsoport, 2-40 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 2-40 szénatomos alkinilcsoport, 2-40 szénatomos alkinil-oxi-csoport, hidroxi-, nitro-, amino-, merkapto-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (alkil-karbonil)-oxi-, ciano-, (alkil-karbonil)-amino-, heterocikloalkil-, heterocikloalkil-alkil-, heteroaril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, valamint az Ar szimbólumnak megfelelő csoportok bármelyike, illetve aralkil-, aril-oxi-, aril-amino-, aril-tio-, aril-szulfinil-, aril-szulfonil-,
    269 ♦· ’··♦···* ·· ·· ♦ · · · · · » * · ···· ·· .:.. ·..· : ·..· ·..· (aril-karbonil)-oxi- vagy (aril-karbonil)-oxi vagy (aril-karbonil)-amino-csoport, ahol az aril- előteg vagy az arszócska minden esetben az Ar szimbólum meghbatározásánál megadottakat jelentheti.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom; és az R3, R4 és R5 szimbólumok közül — ha jelen van a molekulában — egy vagy több alkálifémiont, alkáliföldfém-iont vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható kationt jelent; vagy az R3, R4 és R3 szimbólumok közül — ha jelen van a molekulában — egy vagy több hidrogénatomot jelent; R3 és R5 — ha jelen van a molekulában — rövid szénláncú alkilcsoportot és/vagy hidrogénatomot jelent.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R3, R4 és R5 szimbólumok közül egy vagy több úgynevezett prodrug-észter-1 képző csoportot jelent.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése alkenil-, alkil-, fenil-alkil-, bifenilil-
    -alkil-, bifenilil-alkenil-, terfenilil-alkil-, fenil-alkenil-, (2-naftil)-alkil-, [4-(2-naftil)-fenil]-alkil-, fenoxi-alkil-, (fenoxi-fenil)-alkil-, (fenoxi-fenil)-alkenil-, (piridil-bifenilil)-alkil- vagy (piridil-bifenilil)-alkenil-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése olyan (ae)' általános képletű csoport, ahol m értéke 0-5; olyan (ad) általános képletű csoport, ahol x értéke 3-10; olyan (aj) általános képletű csoport, ahol Ar1 fenilcsoportot, és Ar2 m-fenilén-csoportot jelent, p értéke pedig
    2, 3 vagy 4; olyan (aj) általános képletű csoport, ahol Ar1 • ·«
    2- (3-metil-2-butenil)-fenil-csoportot, és Ar·3 m-fenilén-csoportot jelent, p értéke pedig 2, 3 vagy 4; olyan (aj) általános képletű csoport, ahol Ar1 2-izopentil-fenil-csoportot, és Ar2 m fenilén-csoportot jelent; p értéke pedig 2, 3 vagy 4; valamint
    3- (4-bifenilil)-propil-bifenil-4-il)-propil-, 3-(4'-propil-bifenil-4-il)-2-propenil-, 3-(4-heptil-fenil)-propil-, 3-(4-heptil-fenil)-2-propenil-, 10-fenil-decil-, 3-[4'-(2-metil-l-propenil)-bifenil-4-il]-2-propenil-, 3-[2-(2-butil-fenoxi)-fenil]-propil-, 3-(1,1’:4',1''-terfenil-4-il)-propil-, 3-[41(2-piridil) -bifenil-4-il]-propil-, 3-[6-(pentil-oxi)-naftalin-2-il]-propil-, 3-[4'-(2-metil-1-propenil)-bifenil-4-il]-propil-,
    3-[4-(2-naftil)-fenil]-propil-, 3-(4'butil-bifenil-4-il)-propil-, 3-(4'-butil-bifenil-4-il)-2-propenil-, 7-fenil-5-metil-4-heptenil-, 3-(4-fenoxi-fenil)-propil-, 7-fenil-heptil-, tetradecil-, 7-fenil-5-metil-heptil- vagy 3-[4-(2-benzo-furanil)-fenil]-propil-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R3, R4 és R5 szimbólumok közül legalább egynek a jelentése a (b) vagy (c) általános képletű prodrug észter-t képző csoportok — az általános képletekben R1®' R19 és R2^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, illetve alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy R1^-0- csak hidroxilcsoporttól különböző jelentésű lehet — valamelyike.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a következők:
    (Ε,E)-2-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trinátrium- vagy trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6,10-dimetil-5,9-undekadién-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trinátriumsója;
    4-(4-bifenilil)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trinátriumsója;
    (E)-l-foszfono-4-(4-heptil-fenil)-3-butén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    1-foszfono-4-(4-heptil-fenil)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-4-(4'-propil-bifenil-4-il)-3-butén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-(4'-propil-bifenil-4-il)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[4- (2-fenil-etoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    l-foszfono-4-[6-(hexil-oxi)-naftalin-2-il]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    l-foszfono-4-{4-[(5-metil-4-hexenil)-oxi]-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    1-foszfono-pentadekán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-10,14-dimetil-9,13-pentadekadién-l-szulfonsav, t
    272 illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsój a;
    (E,E)-l-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikálium-, trinátrium- vagy trikáliumsója;
    (Ε,E)-l-foszfono-9,13,17-trimetil-8,12,16-oktadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-(etoxi-hidroxi-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-8,12-dimetil-7,11-tridekadién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    7-(4-bifenilil)-1-foszfono-heptán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-4-(4'-pentil-bifenil-4-il)-3-butén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a ;
    l-foszfono-4-(4'-pentil-bifenil-4-il)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[4-(2-naftil)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-(4-fenoxi-fenil)-l-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója; l-foszfono-7-(4-propil-fenoxi)-heptán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    t
    - 273 l-foszfono-4-[(4-propil-fenoxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-(dietoxi- foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint mononátriumsója;
    (E)-10-fenil-1-foszfono-6-metil-5-decén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    4-][4- (3-fenil-propil) -fenil] -1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (Ε,Ε)-1-(hidroxi-metil-főszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadektrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    (Ε,Ε)-1-(hidroxi-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    4-(4-benzil-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,Ε)-1-[hidroxi-(metoxi-metil)-foszfinil]-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói', valamint dikáliumsója;
    l-foszfono-8-(4-propil-fenil)-oktán-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[4'-(2-metil-l-propenil)-bifenil-4-il]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, • · ··
    274 valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6-metil-9- (4-propil-fenil)-5-nonén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-8-fenil-l-foszfono-6-metil-5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-[hidroxi-(hidroxi-metil)-foszfinil]-6,10,14-trimetil5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    (Ε,E)-2-foszfono-7,11,15~trimetil-6,10,14-hexadekatrién-2-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-(4'-butil-bifenil-4-il)-1-foszfono-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-főszfono-7,11,15-trimetil-4-[(Ε,E)-3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil]-6,10,14-hexadekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-foszfono-4-hidroxi,6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién- 1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-(3-fenoxi-fenil)-1-foözfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója; (Ε,Ε)-1-{bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil}-6,10,14-trimetil-5,9 , 13-pentadekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, nevezetessen a ciklohexil-észtere vagy monokáliumsója;
    • ··
    275 l-foszfono-4-[4-(2-tolil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[3-(3-propil-fenoxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    8-fenil-l-foszfono-6-metil-oktán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-(1,1': 4',1''-terfenil-4-il)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    3-[2-(butil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-propán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)- 1-fluor-1-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E,E)-1-{bisz [1-(propionil-oxi)-etoxi(-foszfinil)-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6-m etil-9-(4-propil-fenil)-5-nonén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-10-fenil-l-foszfono-6-metil~5-decén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-9-ciklopentil-1-foszfono-6-metil-5-nonén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint triká1 • ··· « · liumsój a;
    l-foszfono-4-(4'-metil-bifenil-4-il)-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    (Ε,E)-l-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[4-(3-propil-fenoxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-(4'-etil-bifenil-4-il)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-(4'-klór-bifenil-4-il)-bután-1-szulfonsav,illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a ;
    l-foszfono-14-metil-13-pentadecén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[4-(fenil-tio)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E,E)-l-foszfono-7,11,15-trimetil-6,10,14-hexadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    1-foszfono-8-(4-propil-fenil)-oktán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    • · f *«· · · • · ···· · · ~ 277 - ···♦ ··’ · ’··* *·· l-foszfono-4-{4-[3- (2-metil-1-propenil)-fenoxi]-fenil}-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[3-(4-propil-fenoxi)-fenil}-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (Ε, E) - 1-foszfono-3 - [(3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil) -oxi]-propán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-foszfono-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav, [4(metil-tio)-fenil]-észter,illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsója;
    l-foszfono-4-[4-(3-tolil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-[bisz{[(ciklohexil-acetil)-oxi]-metoxi]-foszfinil]6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, valamint monokáliumsója;
    (Ε,E)-1-{bisz[(benzil-oxi)-metoxi]-foszfinil}-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, valamint monokáliumsója;
    4-[4-(N-benzoil-N-fenil-amino)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[3-(N-benzoil-N-fenil-amino)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    * · » · « ·* «4 * · · « « • ·* 4* trikátriká.··. ···»
    - 27 8 4-[4-(fenil-amino)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulíonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint liumsója;
    4-[3-(fenil-amino)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint liumsój a;
    4- [4-(fenil-szulfinil)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a ;
    (10S)-1-foszfono-10,14-dimetil-13-pentadecén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint dikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[4-(2-tolil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    5- (4-fenoxi-fenil)-1-foszfono-pentán-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[4-(2-fluor-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a ;
    l-foszfono-4-[4-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (Ε,E)-1-íbisz [ (heptanoil-oxi)-metoxi]- foszfinil]-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    4-{4-[(4-bróm-fenil)-tio]-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav,
    279 illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[4-(fenil-szulfonil)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    3- (4-fenoxi-fenil)-1-foszfono-propán-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
  9. 9-fenil-l-foszfono-6-metil-5-nonén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,E)-1-íbisz[(izobutiril-oxi)-metoxi]-foszfinil}-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-1-szulfonsav,illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, nevezetesen monokáliumsója;
    4- [4-(2-butil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-1-foszfono-6-metil-7- (4-metil-fenoxi)-5-heptén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6-metil-7- (3-metil-fenoxi)-5-heptén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8- (4-tolil)-5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    l-foszfono-4-[4-(1-naftil)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    280 « · • · ♦·
    4-[4-(2,6-dimetil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[3-(3-tolil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6,10-dimetil-5,9-pentadekadién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    1-foszfono-5-(4'-propil-bifenil-4-il)-pentán-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[3-(2-tolil-oxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    I- {bisz[(pivaloil-oxi)-metoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    4-[4-(2-benzo-furanil)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    II- fenil-l-foszfono-undekán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    8-fenil-l-foszfono-oktán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-7-(4-pentil-fenoxi)-heptán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáβ·*β *·*χ *·*ξ ·*
    - 281 liumsój a;
    l-foszfono-4-(3'-propil-bifenil-4-il)-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[4-(4-tolil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (Ε,E)-1-foszfono-4,8,12 -trimetilé-3,7,11-tridekatrién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-7-fenoxi-l-foszfono-6~metil-5-heptén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)-l-foszfono-6-metil-7-(4-propil-fenoxi)-5-heptén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8-(3-tolil)-5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)-l-foszfono-6-metil-7-(3-propil-fenoxi)-5-heptén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)-l-foszfono-6-metil-7-(2-tolil-oxi)-5-heptén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (Ε,E)-1-foszfono-6,10,14-trímetil-5,9-pentadekadién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint triká- 282 liumsója;
    4-(4'-fenoxi-bifenil-4-il)-1-foszfono-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-3-(4'-propil-bifenil-4-il)-propán-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[3-(2-tolil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)- 8-fenil-1-foszfono-5-oktén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-(2'-metoxi-4'-propil-bifenil-4-il)-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E,E)-12-fenil-l-foszfono-6,10-dimetil-5,9-dodekadién-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-7-(fenil-tio)-l-foszfono-6-metil-5-heptén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    3-(3-fenoxi-fenil)-1-foszfono-propán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[2'-(metoxi-metoxi)-4'-propil-bifenil-4-il]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    283 ·* *··· ···· ·» »· • 9 · · 9 9 * • · * ··· ·9 • V·· ··*· ···· ·· * ·· ·» l-foszfono-4-(2’-hidroxi-4'-propil-bifenil-4-il)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-7-fenil-1-foszfono-6-metil-5-heptén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    4-(3-fenoxi-fenil)-1-fluor-l-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8-(2-tolil)-5-oktén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[3-(2-naftil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8-(4-propil-fenil)-5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[4'-(2-piridil)-bifenil-4-il]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8-(3-metoxi-fenil)-5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-[4'-(1-piperidinil)-bifenil-4-il]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    « ·
    284 l-foszfono-6-metil-8-(4-propil-fenil)-oktán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    l-foszfono-6-metil-8-(2-tolil)-oktán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója; l-foszfono-4-[3-(1-naftil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a ;
    4-[3-(ciklohexil-oxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4- [3-(3-etil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-{3-[3-(trifluor-metil)-fenoxi]-fenil}-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5-oktén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    5- (3-fenoxi-fenil)-1-foszfono-pentán-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója; l-foszfono-4- [3- (2-izopejitil-fenoxi) -fenil] -bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-{3-[2-(3-metil-1-butenil)-fenoxi]-fenil}-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói,
    - 285 • · • · valamint trikáliumsója;
    1-{bisz[1-(propionil-oxi)-etoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    (E)-8-(4-bifenilil)-l-foszfono-6-metil~5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    4-[3-(2-ciklohexenil-oxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8-(2-naftil)-5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    4-[3-(benzil-oxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a ;
    4-[2-(4-bifenilil)-piridin-5-il]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[3-(4-klór-fenoxi)-fenil] -bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[3-(3-klór-fenoxi)-fenil] -bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E)-l-foszfono-6-metil-8-(2-piridil)-5-oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint triká286 liumsója;
    4-(5-fenoxi-2-metoxi-fenil)-l-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    (Ε,Ε)-1-{bisz[1-(izobutiril-oxi)-propoxi]-foszfinil]-6,10,14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    8-(4-bifenilil)-1-foszfono-6-metil-oktán-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    4-[4-(2-fenil-piridin-5-il)-fenil]-l-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    1-{bisz[1-(pivaloil-oxi)-propoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    4-(5-fenoxi-tiofén-2-il)-l-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    l-foszfono-4-{3-[2-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Ε,Ε) -1- {bisz [1- (benzoil.-oxi) - etoxi] -foszfinil] -6,10, 14-trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    (Ε,Ε)-l-{bisz[l-(izobutiril-oxi)-propoxi]-foszfinil}-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, sava• ·
    287 nyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    4- [3-(2-allil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[5-fenoxi-2-(metoxi-metoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[3-(2-piridil-oxi)-fenil]-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[3-(2-benzil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsój a;
    4-(3-fenoxi-fenil)-1-foszfono-4-metil-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[3-(3-fluor-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    4-[3-(4-fluor-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    1-(bisz[1-(izobutiril-oxi)-etoxi]-foszfiníl}-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    4-[4-(2-benzoxazolil)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint triká288 liumsója;
    1-[bisz[1-(izobutiril-oxi)-2-metil-propoxi]-foszfinil}-4- (3-fenoxi-fenil)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    1-íbisz[1-(propionil-oxi)-propoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    4-[3-(3,4-diklór-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4- [3-(2,3-diklór-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[3-(2-fenoxi-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsavilletve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    4-[3-(2-benzoil-fenoxi)-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (Z)-8-fenil-l-foszfono-6-metil-5-oktén-1-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (E) -8- (2-fluor-fenil) -l-.foszfono-6-metil-5~oktén-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsó j a;
    l-foszfono-4-[3-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint triká289 liumsój a;
    l-foszfono-4-[3-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-bután--szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[3-(2-propoxi-fenoxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    l-foszfono-4-[3-(2-propil-fenoxi)-fenil]-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója; és
    4 - {3-[2-(etoxi-metil)-fenoxi]-fenil]-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója.
    9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint a következők:
    1-íbisz[(izobutiril-oxi)-metoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója;
    (S)-(-)-4-(3-fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (R) -(+)-4-(3-fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint trikáliumsója;
    (S) -(-)-4-(3-fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav, illetve a megfelelő (R)-izomer, észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint a két ekvivalens 1-adamantán-aminnal képzett sók;
    (S)-(-)-4-(3-fenoxi-fenil)-1-foszfono-bután-l-szulfonsav,
    290 illetve a megfelelő (R)-izomer, ezek észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint a két kvivalens (S)-1-fenil-etil-aminnal képzett sók; és (S)-1-íbisz[(izobutiril-oxi)-metoxi]-foszfinil]-4-(3-fenoxi-fenil)bután-l-szulfonsav, illetve észterei, sói, savanyú észtereinek sói, valamint monokáliumsója.
  10. 10. Eljárás a-foszfono-szulfonsav-származékok — a prodrug észtereket is beleértve — vagy ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával a koleszterin bioszintézisének gátlására, illetve a hperlipémia, hiperlipoproteinémia, hiperkoleszterinémia és/vagy hipertrigliceridémia kifejlődésének megakadályozására és ezek kezelésére és/vagy az ateroszklerízis kialakulásának megakadályozására vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületeket alkalmazzuk.
  11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületeknek a 10. igénypont szerinti alkalmazására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületeket antihiperlipoproteinémiás, antihiperkoleszterinémiás, antihpertrigliceridémiás és/vagy antiateroszklerotrikus hatóanyagokkal együttesen, kombinált formában alkalmazzuk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy antihiperlipoproteinémiás, antihiperkoleszterinémiás, antihipergtrilgiceridémiás és/vagy antiateroszklerotikus hatóanyagként fibrinsav-származékokat, HMG-CoA-reduktáz inhibitorokat, a koleszterin bioszintézisét gátló hatóanyagokat, epesav-szekvesztránsokat, más szkvalén-szintetáz inhibitorokat, antioxidánsokat és/vagy egyéb·lipidcsökkentő és/vagy
    291 antiateroszklerotikus hatóanyagokat alkalmazunk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy HMG-CoA-reduktárz inhibitorként az alábbiak valamelyikét választjuk: pravasztatin, lovasztatin, szimvasztatin, velosztatin, fluvasztatin, rivasztatin, kompaktin, SDZ-63,370 (Sandoz), CI-981 (W-L), HR-780, L-645,164, CL274.471, dalvasztatin, α-, β- vagy g*7-tokot rienol, (3R,5S,
    6E)-9,9-bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-1H-tétrazol-5-il)-6,9-nonadiénsav L-arginin-sója, (S)-4-[ [2-[6-fenil-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-5-metil-piridin-3-il]-vinil)-hidroxi-foszfinil]-3-hidroxi-vajsav dinátriumsója, BB-467 (British Biotechnology), dihidrokompaktin, [4R-[4a, 6β(Ε)]}-6-{2-[5-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-1-(2-piridil)-lH-pirazol-4-il]-vinil}-4-hidroxi-2H-tetrahidropirán-2-on és/vagy [R-(R*,R*)]-7-[3-fenil-4-(N-fenil-karbamoil)-2-(4- fluor-fenil)-5-izopropil-1H-pírról-1-il]-3,5-dihidroxi-heptánsav kalciumsója;
    fibrinsav-származékként klofibrátot, bezafibrátot vagy gemfibrozilt alkalmazunk;
    a koleszterin bioszintézisét gátló hatóanyagokat a következőkből választjuk: NB-598, N-(l-oxo~dodecil)-4a,10-dimetil-8-aza-transz-dekái-3β-ο1 vagy (2R-[2α(2E,4E,7R*),3β]}11-[3-(hidroxi-metil)-4-oxo~oxetan-2-il]-3,5,7-trimetil-2,4-undekadiénsav;
    epesav-szekvesztrénsként koleszterinamint, kolesztipolt vagy polidexiket (DEAE-Sephadex) alkalmazunk;
    antioxidánsként probukolt vagy E vitamint alkalmazunk;
    • · · » · « · • ·
    292 továbbá egyéb lipidcsökkentő és/vagy antiateroszklerotikus hatóanyagként a következők valamelyikét alkalmazzuk: nikotinsav vagy származékai, neomicin, p-amino-szalicilsav, probukol, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, LS-2904 vagy etil- {2 - [{l-metil-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-amino]-benzoát}.
  14. 14. A vér koleszterinszintjét, a vérzsírok mennyiségét, valamint a vér trigliceridszintjét csökkentő hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és legalább egyet az 1. igénypont szerinti vegyületek közül.
  15. 15. Antihiperlipoproteinémiás és/vagy antiateroszkloreitikus hatású, kombinált gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz legalább egy, a vér koleszterin- és/vagy trigliceridszintjét csökkentő hatóanyagot, valamint legalább egyet az 1. igénypont szerinti vegyületek közül.
  16. 16. Eljárás a-foszfono-szulfonsav-származékok — a prodrug észtereket is beleértve — vagy ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával a hipertrigliceridémia következményeképpen fellépő ateroszklerózis kezelésére vagy kifejlődésének megakadályozására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületeket alkalmazzuk .
  17. 17. Eljárás a-foszfono-szulfonsav-származékok — beleértve a prodrug észtereket is — vagy ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával a ras-onkogénnel kapcsolatba hozható tumorok megelőzésére vagy kezelésére, a ras• · ··
    293
    -onkogén fehérjetermékek farnezilezésének leállítására, a ras-onkogének által indukált daganatos elfajulás megakadályozásásra vagy a CAAX egységet tartalmazó ras-fehérjéknél a fenti egységben található cisztein farnezilezésének megakadályozására, és ilyen módon a ras-onkogén aktivitásának elfojtására, továbbá a ras-onkogénnel kapcsolatba hozható azon tumorok vagy más betegések megelőzésére és/vagy kezelésére, amelyek okozói között egyéb, a CAAX egységet tartalmazó fehérjék is fellelhatúk, valamint a CAAX aminosavsorrendű egységet tartalmazó fehérjék prenilezésének megakadályozása által ezen fehérjék különböző betegségeket előidéző hatásának elfojtására, a ras-onkogén fehérjetermékeinek vagy a hasonló, a CAAX egységet tartalmazó fehérjéknek a protein-prenil-transzferáz enzim közreműködésével történő prenilezésének azaz a prenil-difoszfátprenilcsoportjának a CAAX egységben található cisztein aminosav-maradékra történő áthelyeződésének a megakadályozásra, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületeket alkalmazzuk.
  18. 18. Eljárás a-foszfono-szulfonsav-származékok — a prodrug észtereket is beleértve — vagy ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásával a hepatitis D megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületeket alkalmazzuk.
  19. 19. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek enantiomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (XXIc) általános képletű foszfonsavdiamidot, amelynek képletében R9 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, al- • · * · · » »
    - 294 - . .· ;··. .··.
    ♦ ··· ·· · ·· ·· kalmas metalláló reagenssel reagáltatva deprotonálunk, azaz megképezzük a diamid anionját;
    a deprotonált köztiterméket egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű, X jelentése pedig jód-, klór- vagy brómatom, illetve tozil-oxi- vagy [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport reagáltatjuk, és így megkapjuk a megfelelő (XXII) általános képletű terméket;
    a (XXII) általános képletű vegyületet ismét metalláljuk, majd a metallált reaktánst Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametil-tiurán-diszulfiddal reagáltatjuk;
    ezt követően a kapott (XXIIIS) és (XXIIIR) általános képletű a-(S)~ és a-(R)-izomereket elválasztjuk;
    a kívánt izomert savval kezeljük, amikor is a (XXIVS) vagy (XXIVR) általános képletű disavat kapjuk;
    végül a disavat oxidáljuk, majd a trisavat valamilyen bázissal a megfelelő (IS) vagy (IR) általános képletű sóvá — a képletekben M alkálifémiont jelent — alakítjuk; vagy
    b) egy (XXIc) általános képletű foszfonsavdiamidot, amelynek képletében alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, metallálunk ;
    a deprotonált diamidot, azaz az aniont kénnek és egy NrN-dialkil-tiokarbamoil-halogeniddel reagáltatva vagy (XXV) általános képletű tiokarbamidsav-származékká alakítjuk;
    a tiokarbamidsav-származékot metalláljuk, majd egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezzük, amikor is a (XXIIIS) és (XXIIIR) általános képletű izomerek keverékét kapjuk;
    · · · • * ·*
    - 295 • *·* ·· • · · · · az izomereket elválasztjuk, és a kívánt izomert savval kezeljük, aminek eredményeképpen egy (XXivs) vagy (XXIVR) általános képletű disavhoz jutunk;
    végül a (XXIVS) vagy (XXIVR) általános képletű disavat oxidálva, majd az oxidált terméket valamilyen bázissel reagáltatva, megkapjuk a kívánt (IS) vagy (IR) általános képletű vegyűletet, amelynek képletében M alkálifémiont jelent; vagy
    c) egy (XXVII) általános képletű foszfonsavdiamidot, amelynek képletében R9 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel és valamilyen szililező reagenssel reagáltatunk;
    a kapott (XXIXR') és (XXIXS') általános képletű, védocsoporttal ellátott izomereket elválasztjuk;
    a kívánt izomert valamilyen fluoridion-reagenssel reagáltatva megszabadítjuk a védőcsoportjától, aminek eredményeképpen a (XXXR) vagy (XXXS) általános képletű alkoholt kapjuk;
    a (XXXR) vagy (XXXS) általános képletű alkoholt N,N-di~ metil-ditiokarbamidsav cinksójával, trifenil-foszfinnal és diizopropil-(azo-dikarboxiált)-tál reagáltatjuk;
    a kapott (XXIIIR') vagy (XXIIIS') általános képletű vegyületet savval a megfelelő (XXIVS') vagy (XXIVR') általános képletű disavvá hidrolizáljuk;
    a (XXIVS') vagy (XXIVR') általános képletű disavat oxidáljuk, majd terméket alkalmas bázissal a megfelelő (IS') vagy (IR') általános képletű vegyületté - a képletben M alkálifémiont jelent - alakítjuk; vagy
    d) egy (XXVII) általános képletű foszfonsavdiamidot, amely« «
    296 nek képletében R9 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel és alkalmas bázissal vagy egy fluoridion-forrásként szolgáló reagenssel reagáltatunk, aminek eredményeképpen közvetlenül a (XXXR) és (XXXS) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk;
    a (XXXR) és (XXXS) általános képletű izomereket elválasztjuk, és a bármelyikóket Ν,Ν-dimetil-ditiokarbamidsav cinksójával, valamint trifenil-foszfinnal és diizopropil-(azo-dikarboxilát)-tál reagáltatva a megfelelő (XXIIIR') vagy (XXIIIS') általános képletű vegyületté alakítjuk;
    a kapott (XXIIIR') vagy (XXIIIS') általános képletű vegyületet savval hidrolizáljuk, és az így keletkezett (XXIVS) vagy (XXIVR) általános képletű disavat oxidáljuk, majd alkalmas bázissal sót képezünk, amikor is az (IS) vagy (IR) általános képletű enantiomer sót — a képletben M alkálifémiont jelent — kapjuk; vagy
    e) egy (XXXI) általános képletű foszforsavklorid-származékot egy (XXXIa') általános képletű, deprotonálással nyert anionnal — a képletben Ra jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport — reagáltatunk;
    a kapott (XXXII) általános képletű terméket valamilyen tetraalkil-ammónium-jodiddal reagáltatva megszabadítjuk a védőcsoportjától;
    a keletkezett (XXXIII') általános képletű sót először alkalmas metalláló reagenssel, majd egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (XXXIVS') vagy (XXXIVR') általános képletű vegyületté alakítjuk;
    297 és a kívánt izomert előbb savval hidrolizáljuk, majd ioncserélő gyanta alkalmazásával sót képezünk, és így a kívánt (IS) vagy (IR) általános képletű vegyűletet kapjuk; vagy
    f) egy (XXVIII) általános képletű aldehid — a képletben R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű — és a (XXXVI) képletű (S,S)-pentándiol savkatalizált reakciójával először egy (XL) általános képletű acetált állítunk elő;
    a (XL) általános képletű acetált titán-tetraklorid jelenlétében egy trialkil-foszfittál reagáltatva egy (XLI) általános képletű alkohollá alakítjuk;
    a kapott alkoholt egy (XLII) általános képletű vegyületté oxidáljuk, majd azt dioxánban p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk, amikor is a megfelelő (XLIII) általános képletű diészter keletkezik;
    az így előállított diésztert trifenil-foszfinnal, N,N-dimetil-ditiokarbamidsav cinksójával és diizopropil-(azo-dikarboxilát)-tál reagáltatva egy (XLIV) általános képletű vegyületet állítunk elő;
    a kapott (XLIV) általános képletű vegyűletet bróm-trimetil-szilánnal reagáltatjuk, és a keletkezett (XLV) általános képletű disavat oxidáljuk;
    végül a trisavat valamilyen erős bázissal a kívánt (IR') általános képletű enantiomer sóvá alakítjuk.
  20. 20. A 19. igénypont a) vagy e) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végtermékként a megfelelő (S)-enantiomert kapjuk, ha a képletben Z hidrogénatomot jelent; és a 19. igénypont b) vagy f) pontja szerinti eljárás az• · *»«···*» * · * · • · * « · · · • · · * · » ··
    - 298 - ···· ··* · *·· »♦ zal jellemezve, hogy végtermékként a megfelelő (R)-enantiomert kapjuk, ha a képletben Z jelentése hidrogéntom.
  21. 21. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek enantiomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (XXc') általános képletű foszfonsavdiamidot, amelynek képletében R9 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, alkalmas metalláló reagenssel reagáltatva deprotonálunk, azaz megképezzük a diamid anionját;
    a deprotonált köztiterméket, azaz az aniont, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű, X jelentése pedig jód-, klór- vagy brómatom, illetve tozil-oxi- vagy [(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi-csoport - reagáltatjuk, és így megkapjuk a megfelelő (XXII’) általános képletű terméket;
    a (XXII') általános képletű vegyületet ismét metalláljuk, majd a metallált reaktánst Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametil-tiurám-diszulfiddal reagáltatjuk;
    ezt követően a kapott (XXIIS'') és (XXIII'') általános képletű a-(S)- és a-(R)-izomereket elválasztjuk;
    a kívánt izomert savval kezeljük, amikor is a (XXIVS) vagy (XXIVR) általános képletű disavat kapjuk;
    végül a disavat oxidáljuk, majd a trisavat valamilyen bázissal a megfelelő (IS) vagy (IR) általános képletű sóvá — a képeitekben M alkálifémiont jelent — alakítjuk; vagy
    b) egy (XXIc') általános képletű foszfonsavdiamidot, amelynek képletében R9 alkil- vagy aralkilcsoportot jelent, metallá lunk;
    »**·** * · · ’ · · • · · · · * · · _ 299 - · *..·*.·' a deprotonált diamidot, azaz a megképződött aniont elemi kénnel és egy Ν,Ν-dialkil-tiokarbamoil-halogeniddel reagáltatva egy (XXV) általános képletű tiokarbamidsav-származékká alakítjuk;
    a tiokarbamidsav-származékot metalláljuk, majd egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezzük, amikor is a (XXIIIS') vagy (XXIIIR') általános képletű izomerek keverékét kapjuk;
    az izomereket elválasztjuk, és a kívánt izomert savval kezeljük, aminek eredményeképpen egy (XXIVS) vagy (XXIVR) általános képletű disavhoz jutunk;
    végül a (XXIVS) vagy (XXIVR) általános képletű disavat oxidálva, majd az oxidált terméket valamilyen bázissal reagáltatva megkapjuk a kívánt (IS) vagy (IR) általános képletű vegyületet, amelynek képletében M alkálifémiont jelent; vagy
    c) egy (XXVII') általános képletű foszfonsavdiamidot, amelynek képletében R9 jelentése alkil·-, aril- vagy aralkilcsoport, egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel és valamilyen szililező reagenssel reagáltatunk;
    a kapott (XXIX'') és (XXIXR'') általános képletű, védocsoporttal ellátott izomereket elválasztjuk;
    a kívánt izomert valamilyen fluoridion-reagenssel reagáltatva megszabadítjuk a védőcsoportjától, aminek eredményeképpen a megfelelő (XXXR') yagy (XXXS') általános képletű alkoholt kapjuk;
    a (XXXR') vagy (XXXS') általános képletű alkoholt N,N-dimetil -ditiokarbamidsav cinksójával, valamint trifenil-foszfinnal és diizopropil-(azo-dikarboxilát)-tál reagáltatjuk;
    • *» ί **« · * · · • « « »»» · · _ 3Q0 _ . ·.·· :
    a kapott (XXIIIR') vagy (XXIIIS') általános képletű vegyületet savval a megfelelő (XXIVS') vagy (XXIVR') általános képletű disavvá hidrolizáljuk;
    a (XXIVS') vagy (XXIVR') általános képletű disavat oxidáljuk, majd a terméket alkalmas bázissal a megfelelő (IS') vagy (IR') általános képletű vegyületté — a képletben M alkálifémiont jelent — alakítjuk;
    vagy
    d) egy (XXVII') általános képletű foszfonsavdiamidot, amelynek képletében R9 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport, egy (XXVIII) általános képletű aldehiddel és alkalmas bázissal vagy egy fluoridion-forrásként szolgáló reagenssel reagáltatunk, aminek eredményeképpen közvetlenül a (XXXR') és (XXXS') általános képletű vegyületek keverékét kapjuk;
    a (XXXR') és (XXXS') általános képletű izomereket elválasztjuk, és bármelyiküket N,N-dimetil-ditiokarbamidsav cinksójával, valamint trifenil-foszfinnal és diizopropil-(azo-dikarboxilát)-tál reagáltatva a megfelelő (XXIIIR'') vagy (XXIIIS'') általános képletű vegyületté alakítjuk;
    a kapott (XXIIIR'') vagy (XXIIIS'1) általános képletű vegyületet savval hidrolizáljuk, és az így keletkezett (XXIVS) vagy (XXIVR1) általános képletű disavat oxidáljuk, majd alkalmas bázissal sót képezünk, amikor is az (IS) vagy (IR) általános képletű enantiomer sót — a képletben M alkálifémiont jelent — kapjuk; vagy
    e) egy (XXXI') általános képletű foszforsavklorid-származékot egy (xxxia') általános képletű, deprotonálással nyert ani'5
    4 · ·♦
    - 301 - ...........
    ónnal — a képletben Ra jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport — reagáltatunk;
    a kapott (XXXII') általános képletű terméket valamilyen tetraalkil-ammónium-jodiddal reagáltatva megszabadítjuk a védocsoporttól;
    a keletkezett (XXXIII'') általános képletű sót először alkalmas metalláló reagenssel, majd egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (XXXIVS'') vagy (XXXIVR'') általános képletű vegyületté alakítjuk;
    és a kívánt izomert előbb savval hidrolizáljuk, majd ioncserélő gyanta alkalmazásával sót képezünk, és így a kívánt (IS) vagy (IR) általános képletű vegyületet kapjuk; vagy
    f) egy (XXVIII) általános képletű aldehid — a képletben R1 az 1. igénypontban meghatározott jelentésű — és a (XXVII) képletű (R,R)-pentándiol savkatalizált reakcióval először egy (XL') általános képletű acetált állítunk elő;
    a (XL') általános képletű acetált titán-tetraklorid jelenlétében egy trialkil-foszfittál reagáltatva egy (XLI') általános képletű alkohollá alakítjuk;
    a kapott alkoholt egy (XLII') általános képletű ketonná oxidáljuk, majd a ketont dioxánban p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk, amikor is a megfelelő (XLIII') általános képletű diészter keletkezik;
    az így előállított diésztert trifenil-foszfinnal, N,N-dimetil-ditiokarbamidsav cinksójával és diizopropil-(azo-dikarboxilát)-tál reagáltatva egy (XLIV') általános képletű vegyületet állítunk elő;
    4· Φ·Φ· ·Φ·< ·· ·* • « · · · · « • · « »*· ·· φ «·· < · 9 «
    - 302 - ...........
    a kapott (XLIV') általános képletű vegyületet bróm-trimetil-szilánnal reagáltatjuk, és a keletkezett (XLV') általános képletű disavat oxidáljuk;
    végül a trisavat valamilyen erős bázissal reagáltatva a kívánt (IS') általános képletű enantiomer sóvá alakítjuk.
  22. 22. A 21. igénypont a) vagy e) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy végtermékként a megfelelő (R)-enantiomert kapjuk, ha Z jelentése a képletben hidrogénatom; vagy a 21. igénypont b) vagy f) pontja szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy végtermékként a megfelelő (S)-enantiomert kapjuk, ha a képletben Z hidrogénatomot jelent.
  23. 23. Eljárás az (IS) és (IR) általános képletű vegyületek — e vegyületek az 1. igénypont szerinti vegyületek enaniomerjei — tisztítására, azzal jellemezve, hogy a racém elegy rezolválásával vagy más módon előállított (IS) vagy (IR) általános képletű izomerek bármelyikét hidrogénion fázisban lévő ioncserélő gyanta alkalmazásával egy (Iq) vagy (ív) általános képletű trisavvá alakítjuk át, majd az (Iq) és/vagy (ív) általános képletű trisavból valamilyen királis vagy akirális aminnal sót képezünk, és adott esetben a kapott (Iq') vagy (ív') általános képletű sót tisztítás vagy rezolválás céljából átkristályosítjuk; azután
    a) az (Iq') vagy (Iv’\ általános képletű sót a kívánt kationnak megfelelő fázisban levő ioncserélő gyantával vagy egy M-OH általános képletű bázissal kezeljük, és így tiszta formában az (IS) vagy (IR) általános képletű vegyületet kap juk; vagy
    303 ·« ··«· ···« ·· 4* « « · · · • Φ · »·· *· • · · · *«·» • 4·* ·· · ·· *·
    b) az (Iq') vagy (IV) általános képletű sót hidrogénion fázisban levő ioncserélő gyanta alkalmazásával visszaalakítjuk a megfelelő az (Iq) vagy (ív) általános képletű trisavvá, és a trisavat kezeljük a kívánt alkálifémion fázisban levő ioncserélő gyantával, illetve reagáltatjuk egy M-OH általános képletű bázissal, aminek eredményeképpen ugyancsak a tiszta (IS) vagy (IR) általános képletű vegyületet kapjuk.
  24. 24. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek enantiomerjeiből prodrug észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az (IS'') vagy (IR'') általános képletű vegyületből valamilyen alkalmas ezüstvegyülettel ezüstsót képezünk;
    a kapott (IAgS') vagy (IAgR') általános képletű ezüstsót egy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rx jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és Ry jelentése alkil-, alkoxi-, aril- vagy aralkilcsoport — reagáltatva egy (LIS') vagy (LIR') általános képletű triészterré alakítjuk;
    a megfelelő triésztert vízzel regáltatjuk, adott esetben valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében, aminek eredményeképpen egy (LIIS’’) vagy (LIIR'') általános képletű vegyület keletkezik;
    végül a kapott (LIIS'') vagy (LIIR'') általános képletű vegyületet valamilyen alkálifém-foszfátból készült pufferoldattal vagy ioncserélő gyanta alkalmazásával a kívánt (LIIS') vagy (LIIR') általános képletű sóvá alakítjuk át.
  25. 25. A (XXI') és (XXI'') általános képletű köztitermékek, • ··· • ·
    I
    304 ·: ·· • · * · ·· · amelyek képletében X jelentése (ak), (al), (am), (an) vagy (ao) általános képletű csoport; valamint a (XLIV’’), (XLV'') vagy (Iy) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése az (aq), (ar) vagy (as) általános képletű csoportok valamelyike; és az X vagy Y meghatározására szolgáló általános képletekben
    R1 jelentése egy legalább 7 szénatomot magában foglaló, lipofil csoport;
    Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;
    R9 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy aralkilcsoport ;
    Rx jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, arilé- vagy aralkilcsoport; és
    RY jelentése alkil-, alkoxi-, aril- vagy aralkilcsoport.
    A meghatalmazott ^^Rát^ionyi ZoltánA sza/httafomigyvivőJ—— az S.B.ű. γK BudtfoesU-ftJemzetkS] Irrrda,
    H-lOöl fiuaapLHt, böisZínWizb, UL Telefon: 153-3733, Fax:
HU9303059A 1992-10-28 1993-10-27 Alpha-phosphonosulphonate squalene synthetase inhibitors and method for preparing them HUT67689A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96790492A 1992-10-28 1992-10-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303059D0 HU9303059D0 (en) 1994-01-28
HUT67689A true HUT67689A (en) 1995-04-28

Family

ID=25513484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303059A HUT67689A (en) 1992-10-28 1993-10-27 Alpha-phosphonosulphonate squalene synthetase inhibitors and method for preparing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5567841A (hu)
EP (1) EP0595635A1 (hu)
JP (1) JPH06199879A (hu)
KR (1) KR940009198A (hu)
CN (1) CN1089614A (hu)
AU (1) AU670457B2 (hu)
CA (1) CA2107644A1 (hu)
FI (1) FI934747A (hu)
HU (1) HUT67689A (hu)
IL (1) IL107358A0 (hu)
MX (1) MX9306657A (hu)
NO (1) NO933885L (hu)
NZ (1) NZ248852A (hu)
SG (1) SG54143A1 (hu)
TW (1) TW302365B (hu)
ZA (1) ZA937388B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447922A (en) * 1994-08-24 1995-09-05 Bristol-Myers Squibb Company α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
CA2159850A1 (en) * 1994-11-03 1996-05-04 Yadagiri Pendri Phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitor salts and method
US5618964A (en) * 1995-06-07 1997-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
CA2546727C (en) 2003-11-20 2012-10-02 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CA2617056A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase
JP5161872B2 (ja) * 2006-05-12 2013-03-13 ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァースティ オブ カリフォルニア 細菌感染に対する抗微生物療法
CA2768877A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Bellus Health Inc. Methods, compounds, and compositions for delivering 1,3-propanedisulfonic acid
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
CN110330526B (zh) * 2019-07-26 2021-11-26 成都理工大学 一种硫代次磷酸酯的绿色合成方法
CN113981253B (zh) * 2021-10-29 2023-04-28 岭东核电有限公司 含镅废料的回收方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2965665A (en) * 1956-07-31 1960-12-20 Monsanto Chemicals Phosphonates
US3595880A (en) * 1968-05-15 1971-07-27 Merck & Co Inc Preparation of (cis-1,2-epoxypropyl) phosphonic acids
US3657282A (en) * 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
US4032521A (en) * 1972-12-29 1977-06-28 Merck & Co., Inc. Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
US4254215A (en) * 1978-03-31 1981-03-03 Ciba-Geigy Ag Process for the prevention of darkening and the formation of a sediment in photographic developer solutions
US4696693A (en) * 1983-12-20 1987-09-29 Allied Corporation Oxidized sulfur derivatives of diaminophosphinyl compounds as urease inhibitors and urease inhibited urea based fertilizer compositions
EP0202046B1 (en) * 1985-04-30 1991-01-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
GB8615916D0 (en) * 1986-06-30 1986-08-06 Amersham Int Plc Bone-seeking complexes of technetium-99m
DE3739691A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Phosphorhaltige sulfonylharnstoffe
NZ229300A (en) * 1988-06-01 1991-04-26 Smithkline Beckman Corp Substituted-2-ethenyl-3,4,5,6-tetrahydrothieno (4,3,2-cf)(3)benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0344980A3 (en) * 1988-06-01 1991-05-15 Smithkline Beecham Corporation Alpha-adrenergic receptor antagonists
KR900011782A (ko) * 1989-01-03 1990-08-02 추후보정 불화 포스포노술폰산 및 그의 유도체
US5011938A (en) * 1989-10-02 1991-04-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
DK0642518T3 (da) * 1992-05-29 1998-12-14 Procter & Gamble Pharma Phosphonosulfonat-forbindelser til behandling af abnormt calcium- og phosphatstofskifte

Also Published As

Publication number Publication date
FI934747A0 (fi) 1993-10-27
FI934747A (fi) 1994-04-29
IL107358A0 (en) 1994-01-25
SG54143A1 (en) 1998-11-16
NO933885D0 (no) 1993-10-27
TW302365B (hu) 1997-04-11
NZ248852A (en) 1997-06-24
AU5027493A (en) 1994-05-12
EP0595635A1 (en) 1994-05-04
KR940009198A (ko) 1994-05-20
US5567841A (en) 1996-10-22
HU9303059D0 (en) 1994-01-28
JPH06199879A (ja) 1994-07-19
CA2107644A1 (en) 1994-04-29
MX9306657A (es) 1994-04-29
AU670457B2 (en) 1996-07-18
ZA937388B (en) 1994-04-26
NO933885L (no) 1994-04-29
CN1089614A (zh) 1994-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5470845A (en) Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia
US5157027A (en) Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5312814A (en) α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
US5447922A (en) α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors
HUT67689A (en) Alpha-phosphonosulphonate squalene synthetase inhibitors and method for preparing them
US5278153A (en) Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
IE58614B1 (en) Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition
US5618964A (en) Prodrug esters of phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH01139589A (ja) 含リン３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素ａレダクターゼ抑制剤、その新規中間体および使用方法
HU210560B (en) Process for producing squalene-synthetaze inhibitors containing phosphorous and pharmaceutical compositions containing them
CN111757770B (zh) 作为gpr40激动剂的3-苯基-4-己炔酸衍生物
AU657554B2 (en) Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents
Fairweather et al. Impact of α-modifications on the activity of triazole bisphosphonates as geranylgeranyl diphosphate synthase inhibitors
JPH03148288A (ja) イソプレノイドホスフィニルギ酸スクアレンシンセターゼ抑制剤
US5212164A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US5254544A (en) Hydroxyphosphinyl phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JP6226974B2 (ja) 治療用ビスホスホネート
TW318852B (hu)
KR960007167B1 (ko) 과콜레스테롤혈증 억제성 테트라졸 화합물의 제조방법과 중간물질
EP0514124A2 (en) Use of phosphonomethylphosphinate squalene synthetase inhibitors for the manufacture of a medicament for the lowering cholesterol
NZ280218A (en) Phosphonic acid derivatives as intermediates
Shull Phosphonate and bisphosphonate inhibitors of isoprenoid biosynthesis

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment