EA015228B1 - Фосфонатные и фосфинатные соединения в качестве активаторов глюкокиназы - Google Patents

Фосфонатные и фосфинатные соединения в качестве активаторов глюкокиназы Download PDF

Info

Publication number
EA015228B1
EA015228B1 EA200900147A EA200900147A EA015228B1 EA 015228 B1 EA015228 B1 EA 015228B1 EA 200900147 A EA200900147 A EA 200900147A EA 200900147 A EA200900147 A EA 200900147A EA 015228 B1 EA015228 B1 EA 015228B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
solution
vacuo
concentrated
Prior art date
Application number
EA200900147A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900147A1 (ru
Inventor
Деннис Е. Рионо
Питер Т.В. Чэн
Скотт А. Болтон
Шон С. Чэнь
Ян Ши
Вэй Мэн
Джозеф А. Тино
Хао Чжан
Ричард Б. Салски
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA200900147A1 publication Critical patent/EA200900147A1/ru
Publication of EA015228B1 publication Critical patent/EA015228B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Обеспечены соединения, которые являются фосфонатными и фосфинатными активаторами и, таким образом, являются полезными при лечении диабетов и связанных заболеваний и имеют структурную формулу (I), где формула (II) представляет собой гетероарильное кольцо; Rпредставляет собой -(CH)-Z-(CH)-PO(OR)(OR), -(CH)-Z-(CH)-PO(OR)R, -(CH)-Z-(CH)-OPO(OR)R, -(CH)-Z-(CH)-OPO(R)(R) или -(CH)-Z-(CH)-PO(R)(R); Rи Rнезависимо выбраны из H, алкила и галогена; Y представляет собой R(CH)или отсутствует; X, n, Z, m, R, R, R, Rи s являются такими, как определено в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемая соль. Также обеспечен способ лечения диабетов и связанных заболеваний, использующий указанные выше соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фосфонатным и фосфинатным соединениям, которые являются активаторами фермента глюкокиназы и, таким образом, являются полезными при лечении диабетов, а также к способу лечения диабетов, в особенности диабета 2-го типа, используя указанные соединения.
Уровень техники
Фермент глюкокиназа (СК), который в основном обнаруживается в β-клетках поджелудочной железы и клетках паренхимы печени, катализирует превращение глюкозы в глюкозофосфат, что является первым этапом метаболизма глюкозы. Глюкокиназа является также регулирующим скорость ферментом метаболизма глюкозы в β-клетках поджелудочной железы и клетках паренхимы печени, которые играют важную роль в гомеостазе глюкозы всего организма.
Ыад, Υ. е! а1. (ВюсЕет. 1., 1995, 309:167-173) сообщают, что диабет 2-го типа (диабет зрелого возраста) у молодых (ΜΟΩΥ-2) вызывается нарушающими функцию мутациями в гене глюкокиназы, что предполагает, что глюкокиназа также функционирует у людей в качестве сигнализатора глюкозы. Таким образом, соединения, которые активируют глюкокиназу и, таким образом, повышают чувствительность глюкокиназной чувствительной системы, тем самым вызывают увеличение секреции инсулина, будут полезны в лечении гипергликемии и диабета 2-го типа.
Активаторы глюкокиназы продемонстрировали эффективность в усилении:
1) действия глюкозы на высвобождение инсулина из изолированных панкреатических островков крыс и людей и
2) индукции глюкозой глюкокиназы панкреатических островков в изолированных культурах островков крыс (например, Ма1зсЕ1пзку, Р.М. е! а1. ΩίαΕοΙοδ. 2006, 55:1 и С1исокшазе апб С1усетк Оксане. £гот Вазюз 1о Ыоуе1 ТЕегареиНсз, опубликованный Кагдег, 2004; Р.М. Ма1зсЫпзку апб М.А. Мадпизоп, ебз., СЕ. 6, р. 360-378). В исследованиях с животными моделями диабета активаторы глюкокиназы продемонстрировали стимуляцию высвобождения инсулина, усиление синтеза гликогена и снижение продукции глюкозы в печени в исследованиях с повреждением поджелудочной железы. Важно, что активаторы глюкокиназы продемонстрировали дозозависимое снижение уровней глюкозы в крови в различных стандартных животных моделях диабета 2-го типа, таких как оЕ/оЕ мышь, бЕ/бЕ мышь и 2искег в острых однодозовых исследованиях, и также эффективно улучшали амплитуду уровня глюкозы и у нормальных мышей С57/ВЬ61, и у оЕ/оЕ мышей при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе (например, в С1исок1пазе апб С1усетк ^^зеазе, 1гот Вазюз 1о Ыоуе1 ТЕегареиИсз, опубликовано Кагдег, 2004; Р.М. Ма1зсЕ1пзку апб М.А. Мадпизоп, ебз., СЕ. 6, р. 360-37, а также в Ру£е, М.С. е! а1. ^^аЕеΐо1од^а, 2007, 50:1277).
Активаторы глюкокиназы также продемонстрировали противодиабетическую эффективность в хронических животных моделях диабета 2-го типа. Например, в 9-дневном исследовании на мышах оЕ/оЕ активатор глюкокиназы улучшал общий профиль глюкозы, в то же время показывая сравнимое противогипергликемическое действие в пероральных тестах на толерантность к глюкозе в начале и в конце исследования (Ру£е, М.С. е! а1. 01аЬе(о1од1а, 2007, 50:1277). В других случаях в хроническом 40-дневном исследовании активатор глюкокиназы предотвратил развитие гипергликемии у мышей с ожирением, вызванным диетой, которые были толерантны к глюкозе. Мыши с ожирением, вызванным диетой, пролеченные активатором глюкокиназы, показали заметное улучшение амплитуды уровня глюкозы в пероральном тесте на толерантность к глюкозе в конце исследования относительно контрольной группы (С1исоктазе апб С1усетю ^^зеазе, 1гот Вазюз !о Ыоуе1 ТЕегареиИсз, опубликовано Кагдег, 2004; Р.М. Ма1зсЕгпзку апб М.А. Мадпизоп, ебз., СЕ. 6, р. 360-378).
- 1 015228
Сущность изобретения
В соответствии с одним из аспектов объектом изобретения являются соединения структурной формулы I
«в
I где К представляет собой гетероарил, замещенный К и необязательно замещенный одним или двумя заместителями К5 и К6;
Κι представляет собой
К4 выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(ОК7)(ОК8), -(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(ОК7)К9, -(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(ОК)К9, -(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(К9)Ко и -(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(К9)Кю;
К7 и К8 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из С1-8алкила или К7 и К8 могут быть циклизованы в кольцо
К9 и К1о являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из С1-8алкила или К9 и К1о могут быть циклизованы в кольцо где 9 = 1-3
К7 и К9 могут быть циклизованы в кольцо ч'·
или где 4 = 1-3; или °ν°Ί
Ао'М) ч
где ς = 1-3 или где ς = 1-3;
Ζ выбран из группы, состоящей из связи, С1-8алкилена, С2-8алкенилена, О, 8 или 8О2;
т имеет значение 0, 1 или 2 при условии что, когда Ζ представляет собой О, 8 или 8О2, т имеет значение 1 или 2;
п имеет значение 1 или 2;
К5 и К6 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, галогена и карбокси, или отсутствуют;
- 2 015228
Υ-Χ-СО- представляет собой
- 3 015228
р имеет значение 0 или 1;
его стереоизомеры, пролекарство в виде эфира или его фармацевтически приемлемая соль.
Остаток
предпочтительно представляет собой
каждый из которых может быть необязательно замещен карбокси;
К4 более предпочтительно представляет собой (СН;)м-2-(СН;)т-Р0-(0К-)(0Кх). где Ζ представляет собой С1-8алкилен или С2-8алкенилен.
- 4 015228
Примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают, но без ограничения, следующие:
- 5 015228
- 6 015228
- 7 015228
- 8 015228
Наиболее предпочтительным соединением является
Соединения по настоящему изобретению активируют или усиливают активность фермента глюкокиназы. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения множества заболеваний или расстройств, связанных с дефицитом глюкокиназы, таких как диабет и ассоции
- 9 015228 рованные состояния. микрососудистые осложнения диабета. макрососудистые осложнения диабета. сердечно-сосудистые заболевания. метаболический синдром и составляющие его состояния и другие болезни. Примеры заболеваний или расстройств. связанных с дефицитом активности фермента глюкокиназы. которые могут быть предотвращены. подавлены или пролечены в соответствии с настоящим изобретением. включают. помимо прочего. диабет. гипергликемию. нарушение толерантности к глюкозе. инсулинорезистентность. гиперинсулинемию. ретинопатию. нейропатию. нефропатию. замедленное заживление ран. атеросклероз и его последствия. патологическое функционирование сердца. ишемию миокарда. инсульт. метаболический синдром. гипертензию. ожирение. дислипидемию. гиперлипидемию. гипертриглицеридемию. гиперхолестеринемию. низкий уровень ЛВП. высокий уровень ЛВП. несердечную ишемию. инфекцию. рак. рестеноз сосудов. панкреатит. нейродегенеративное заболевание. липидные расстройства. когнитивные нарушения и деменцию. болезнь костей. липодистрофию. связанную с ВИЧ протеазой. и глаукому.
Соединения по изобретению могут быть использованы в виде монотерапии. в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим^) агентом(ами).
Подробное описание изобретения
Соединения. раскрытые в настоящем описании. могут иметь асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению. содержащие асимметрично замещенный атом. могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Среднему специалисту хорошо известны способы получения оптически активных форм. такие как разделение рацемических форм или синтез из оптически активных исходных продуктов. Большинство геометрических изомеров олефинов. С=И двойных связей и им подобные могут также присутствовать в соединениях. описанных в настоящем описании. и все такие стабильные изомеры рассмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс- геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению и могут быть выделены как смеси изомеров или как отдельные изомерные формы. Подразумеваются все хиральные. диастереомерные. рацемические формы и все геометрические изомерные формы структурной формулы. если специфическая стереохимия или изомерная форма конкретно не обозначена.
Термин замещенный. как используют в настоящем описании. означает. что любой один или большее количество атомов водорода на обозначенном атоме или кольце замещены путем выбора из обозначенной группы при условии. что нормальная валентность обозначенных атомов не превышена и что замещение приведет к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (т.е. =0). тогда 2 атома водорода на атоме являются замещенными.
Когда любая переменная (например. К,.,) встречается более чем один раз в любом компоненте или формуле соединения. ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при каждых других появлениях. таким образом. например. если группа представлена как замещенная 0-2 Ка. тогда указанная группа может необязательно быть замещена вплоть до двух Ка группами и Ка при каждом появлении выбран независимо от определения Ка. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми. только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Когда связь с заместителем представлена как перекрестная связь. связывающая два атома в кольце. тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда заместитель представлен без указания атома. через который такой заместитель связан с оставшимся соединением данной формулы. тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми. только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если иное не указано. термин низший алкил. алкил или алк. как применяют в настоящем описании. сам по себе или как часть другой группы. включает обе: прямую и разветвленную цепи углеводородов. содержащих от 1 до 20 атомов углевода. предпочтительно от 1 до 10 атомов углевода. более предпочтительно от 1 до 8 атомов углевода в нормальной цепи. такой как метил. этил. пропил. изопропил. бутил. трет-бутил. изобутил. пентил. гексил. изогексил. гептил. 4.4-диметилпентил. октил.
2.2.4-триметилпентил. нонил. децил. ундецил. додецил; различная разветвленная цепь их изомеров и им подобные. также как такие группы. могут необязательно включать 1-4 заместителей. таких как галоген. например Е. Вг. С1 или I. или СР3. алкил. алкокси. арил. арилокси. арил(арил) или диарил. арилалкил. арилалкилокси. алкенил. циклоалкил. циклоалкилалкил. циклоалкилалкилокси. амино. гидрокси. гидроксиалкил. ацил. гетероарил. гетероарилокси. гетероарилалкил. гетероарилалкокси. арилоксиалкил. алкилтио. арилалкилтио. арилоксиарил. алкиламидо. алканоиламино. арилкарбониламино. нитро. циано. тиол. галогеналкил. тригалогеналкил и/или алкилтио. также как (=0). 0Ка. 8Ка. (=8). -ИКаВь. -И(алкил)з+. -ΝΕ:80;. -\К:80;К. -80;К.-80ЛК:11. -80ЛК:С(0)11. 80зН. -Р0(0Н)2. -С(=0)Ка. -С0;К.:. -С(=0)ИКаКь. -С(=0)(С1-4алкилен)ИКаКь. -С(=0)ИКа(802)Кь. -С02(С1-4алкилен)ИКаКь. -ИКаС(=0)Кь. -ИКаС02Кь. -ИКа(С1-4алкилен)С02Кь. =Ν-0Η. =Ы-0-алкил. где К, и Кь являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода. алкила. алкенила. С02Н С02(алкила). С3-7циклоалкила. фенила. бензила. фенилэтила. нафтила. 4-7-членного гетероцикло или 5-6-членного гетероарила или. когда присоединенная к тому же самому атому азота. может быть объединена. чтобы образовать гетероцикло
- 10 015228 или гетероарил; Кс выбран из той же самой группы, что и Ка и Кь, но не является водородом.
Каждая группа Ка и Кь, отличная от водорода, и каждая группа Кс необязательно имеют до трех дополнительных заместителей, присоединеных на любом доступном атоме углерода или атоме азота из Ка, Кь и/или Кс, указанные заместители являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-6)алкила, (С2-б)алкенила, гидрокси, галогена, циано, нитро, СР3, О(С1-6алкила), оСр3, С(=О)Н, С(=О)(С1-6алкила), СО2Н, СО2(С1-6алкила), ХНСО2(С1-6алкила), -8(С1-6алкила),
-ΝΗ2, ХН(С1-6алкила), Ы(С1-6алкила)2, Ы(СН3)3 +, 8О2(С1-6алкила), С(=О)(С1-4алкилена)ХН2,
С(=О)(С1-4алкилен)ХН(алкила), С(=О)(С1-4алкилен)^С1-4алкила)2, С3-7циклоалкила, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, бензилокси, нафтила, 4-7-членного гетероцикло или 5-6-членного гетероарила. Когда замещенный алкил замещен арилом, гетероцикло, циклоалкилом или гетероарильной группой, указанные кольцевые системы являются теми, как определено ниже и, таким образом, могут иметь ноль, один, два или три заместителя, как определено ниже.
Если иное не указано, термин циклоалкил, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 3 колец, включая моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил, содержащие в целом от 3 до 20 атомов углевода, образующих кольцо, предпочтительно от 3 до 10 атомов углевода, образующих кольцо, и которые могут быть конденсированы с 1-2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил любая из этих групп может быть необязательно замещена 1-4 заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио, и/или любым из заместителей для алкила.
Если иное не указано, термин низший алкенил или алкенил, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к прямой или разветвленной цепи радикалов, содержащей от 2 до 20 атомов углевода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углевода и более предпочтительно от 1 до 8 атомов углевода в нормальной цепи, которые включают от одной до шести двойных связей в нормальной цепи, такой как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил,
2- гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил,
3- ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, а именно галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом, алкилтио, и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании.
Если иное не указано, термин низший алкинил или алкинил, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к прямой или разветвленной цепи радикалов, содержащей от 2 до 20 атомов углевода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углевода и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углевода в нормальной цепи, которые включают одну тройную связь в нормальной цепи, такой как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, а именно галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом, алкилтио, и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании.
Там, где алкильные группы, как определено выше, имеют простые связи для присоединения к другим группам по двум различным атомам углерода, они определены как алкиленовые группы и могут необязательно быть замещены, как определено выше, для термина алкил.
Там, где алкенильные группы, как определено выше, и алкинильные группы, как определено выше, соответственно имеют простые связи для присоединения на двух различных атомах углерода, они определены как алкениленовые группы и алкиниленовые группы соответственно и могут необязательно быть замещены, как определено выше для терминов алкенил и алкинил.
- 11 015228
Термин галоген или гало, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору и йоду, так же как СЕ3 с хлором или фтором, которые являяются предпочтительными.
Если иное не указано, термин арил, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 10 атомов углевода в части кольца (такие как фенил, бифенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил), которые могут необязательно включать от 1 до 3 дополнительных колец, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (такие как арильные, циклоалкильные, гетероарильные или циклогетероалкильные кольца), например
А ,¾. .Зу .со . со.
СО -СО со со
Арильная группа может быть необязательно замещена через доступные атомы углерода, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, например водород, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкилалкил, циклоалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенный амино, где амино включает 1 или 2 заместителя (которыми являются алкил, арил или любые другие арильные соединения, упомянутые в определениях), тиол и алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино или арилсульфонаминокарбонил, ОКа, 8Ка, (=8), -ЫКаКь, -Ы(алкил)3 +, -ΝΚ38Θ2, -ΝΚ38Θ2Ε0, -8О;1О. -8О;\1О1% -8О;\1ОС(О)1% 8О3Н, -РО(ОН)2, -С(=О)К, -С0%·- <(=Θ)ΝΚΚ»>, -С(=О)(С1-4алкилен)МК.аКь, -С(=О)МКа(8О2)Кь, -СО2(С1-4алкилен)МК.аКь, ^КаС(=О)Кь, ^КаСО2Кь или -МК.а(С1-4алкилен)СО2К.ь, где Ка, Кь и Кс являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп и являются также, в свою очередь, необязательно замещенными, как представлено выше. Кроме того, два заместителя, присоединенные к арилу, в особенности к фенильной группе, могут объединяться, чтобы образовать дополнительное кольцо, такое как конденсированное или спирокольцо, например циклопентил или циклогексил или конденсированный гетероцикло или гетероарил. Когда арил замещен дополнительным кольцом (или имеет второе кольцо, к тому же конденсированное), указанное кольцо, в свою очередь, необязательно замещено 1-2 заместителями, такими как (С1-4)алкил, (С2-4)алкенил, галоген, гидрокси, циано, нитро, СЕ3, О(С1-4алкил), ОСЕ3, С(=О)Н, С(=О)(С1-4алкил), СО2Н, СО2(С1-4алкил), NНСО2(С1-4алкил), -8(С1-4алкил), -ΝΉ2, NН(С1-4алкил), ^С1-4алкил)2, ^С1-4алкил)3+, 8О2(С1-4алкил), С(=О)(С1-4алкилен)МН2, С(=О)(С1-4алкилен)МН(алкил) и/или С(=О)(С1-4алкилен)^С1-4алкил)2, и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании.
Если иное не указано, термин низший алкокси, алкокси, арилокси или аралкокси, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом кислорода.
Если иное не указано, термин амино, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к амино, который может быть замещен одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил,
- 12 015228 гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Указанные заместители могут быть, кроме того, замещены карбоновой кислотой и/или любой из К3 групп или заместителями для К3, как представлено выше. Кроме того, аминозаместители могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, чтобы образовать 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4 -алкил-1 -пиперазинил, 4 -арилалкил-1 -пиперазинил, 4 -диарилалкил-1-пиперазинил,
1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, необязательно замещенные алкилом, алкокси, алкилтио, галогеном, трифторметилом или гидрокси.
Если иное не указано, термин низший алкилтио, алкилтио, арилтио или аралкилтио, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом серы.
Если иное не указано, термин низший алкиламино, алкиламино, ариламино или арилалкиламино, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше алкильных, арильных или арилалкильных групп, связанных с атомом азота.
Термин ацил, сам по себе или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, связанной с органическим радикалом, в особенности к группе С(=О)Ке, так же как двухвалентные группы -С(=О)- или -С(=О)Ке-, которые связаны с органическими радикалами. Группа К. может быть выбрана из алкила, алкенила, алкинила, аминоалкила, замещенного алкила, замещенного алкенила или замещенного алкинила, как определено в настоящем описании, или, когда предназначено, соответствующей двухвалентной группы, например алкиленовой, алкениленовой и им подобным.
Термин гетероцикло, или гетероциклическое, или гетероциклил, или циклогетероалкил относится к замещенным и незамещенным неароматическим 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по крайней мере одно из колец имеет по крайней мере один гетероатом (О, 8 или Ν) (также указан как циклогетероалкил или гетероциклоалкил). Каждое кольцо гетероциклогруппы, содержащее гетероатом, может включать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше, и, кроме того, при условии, что кольцо включает по крайней мере один атом углерода. Конденсированные кольца, заполненные бициклическими и трициклическими группами, могут включать только атомы углерода и могут быть насыщенные, частично насыщенные или ненасыщенные. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода. Гетероциклокольцо может включать ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, оксо (=О), ОКа, 8Ка, (=8), -ΝΚ,,Γ|:ι. Малкил)3'. -NКа8О2, -NКа8О2КС, -8О2КС -8О^КаКь, -8О2К1КаС(=О)Кь, 8О3Н, -РО(ОН)2, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -С(=О)К1КаКь, -С(=О)(С1-4алкилен)К1КаКь, -С(=О)NКа(8О2)Кь, -СО2(С1-4алкилен)NКаКь, -NКаС(=О)Кь, -NКаСО2Кь, ^КДС^алкиле^СО^ь, =Ν-ΘΗ, =№О-алкила, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где Ка, К, и КС являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп, и являются также, в свою очередь, необязательно замещенными, как представлено выше. Когда гетероцикл замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо, в свою очередь, необязательно замещено 1-2 заместителями, такими как (С1-4)алкил, (С2-4)алкенил, галоген, гидрокси, циано, нитро, СГ3, О(С1-4алкил), ОСГ3, С(=О)Н, С(=О)(С1-4алкил), СО2Н, СО2(С1-4алкил), ΝΗ^^μ^κ^), -8(С1-4алкил), -ΝΗ2, NН(С1-4алкил), ^С1-4алкил)2, ^С1-4алкил)3 +, 8О2(С1-4алкил), С(=О)(С1-4алкилен)NН2, С(=О)(С1-4алкилен)NН(алкил) и/или С(=О)(С1-4алкилен)^С1-4алкил)2.
Типичные моноциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил,
4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и им подобные. Типичные бициклические гетероциклогруппы включают хинуклидинил.
Предпочтительные гетероциклогруппы в соединениях формулы (I) включают
о
которые необязательно могут быть замещенными.
- 13 015228
Термин гетероарил, сам по себе или как часть другой группы, относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14 членным трициклическим группам, которые имеют по крайней мере один гетероатом (О, 8 или Ν) по крайней мере в одном из колец. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может включать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и каждое кольцо имеет по крайней мере один атом углерода. Конденсированные кольца, заполненные бициклическими и трициклическими группами, могут включать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными и могут включать арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероарил. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, могут включать по крайней мере одно полностью ароматическое кольцо, но другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Гетероарильная кольцевая система может включать ноль, один, два или три заместителя, которые могут быть любыми из заместителей, представленных для алкила и могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, ОКа, 8Ка, (=8), -ΝΡ,Κι,· -И(алкил)3 +, -ΝΚα8Ο2, -ΝΚα8Ο2Κ0, 8О2КС -8Ο2ΝΚ.αΑ -8О21\1КаС(=О)Кь, 8О3Н, -РО(ОН)2, -С(=О)Ка, -СО;Н.:. -С( О)\Н.:Н·.. -С(=О)(С1-4алкилен)К1КаКь, -ϋ(=Ο)ΝΚ.ΕΙ(8Ο2)Κ.ι, -СО2(С1-4алкилен)ХК.аКь, -№аС(=О)Кь, -№аСО2Кь, -КВ.а(С1-4алкилен)СО2К.ь, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где К.а, Кь и КС являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп, и являются также, в свою очередь, необязательно замещенными, как представлено выше. Когда гетероарил замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо, в свою очередь, необязательно замещено 1-2 заместителями, такими как (С1-4)алкил, (С2-4)алкенил, галоген, гидрокси, циано, нитро, СР3, О(С1-4алкил), ОСР3, С(=О)Н, С(=О)(С1-4алкил), Со2Н, СО2(С1-4алкил), ΝΗ^^μ^κ^), -8(С1-4алкил), -ΝΗ2, NН(С1-4алкил), АС1-4алкил)2, АС1-4алкил)3+, 8О2(С1-4алкил), С(=Ο)(С1-4алкилен)NН2, С(=О)(С1-4алкилен)МН(алкил) и/или С(=О)(С1-4алкилен)АС1-4алкил)2.
Типичные моноциклические гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и им подобные.
Типичные бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и им подобные.
Типичные трициклические гетероарильные группы включают карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные. В соединениях формулы (I) предпочтительные гетероарильные группы включают ,8 Ν, χχ
Υξγ Ж_о/ н
Ν'\
и им подобные.
- 14 015228
Термин гетероциклилалкил, или гетероциклоалкил, или циклогетероалкилалкил, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероциклильным группам, как определено выше, связанным через атом С или гетероатом с алкильной цепью.
Термин гетероарилалкил или гетероарилалкенил, как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероарильной группе, как определено выше, связанной через атом С или гетероатом с алкильной цепью, алкиленом или алкениленом, как определено выше.
Термин циано, как используют в настоящем описании, относится к -СЫ группе.
Термин нитро, как используют в настоящем описании, относится к -ΝΟ2 группе.
Термин гидрокси, как используют в настоящем описании, относится к -ОН группе.
Если иное не указано, когда ссылка относится к конкретно названному арилу (например, фенилу), циклоалкилу (например, циклогексилу), гетероцикло (например, пирролидинилу) или гетероарилу (например, имидазолилу), если иное конкретно не обозначено, ссылка предназначена включать кольца, имеющие 0-3, предпочтительно 0-2 заместителей, выбранных из тех, которые упомянуты выше для арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарильных групп как подходящие.
Термин гетероатом включает кислород, серу и азот.
Термин карбоциклический означает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, в котором все атомы всех колец представляют собой атом углерода, таким образом, термин включает циклоалкильные и арильные кольца. Карбоциклическое кольцо может быть замещенным, в этом случае заместители выбирают из тех, которые упомянуты выше для циклоалкильных и арильных групп.
Когда термин ненасыщенный, используемый в настоящем описании, относится к кольцу или группе, кольцо или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными.
На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны средним специалистом для обеспечения стабильных остатков и соединений, а также соединений, пригодных в качестве фармацевтически приемлемых соединений, и/или промежуточных соединений, пригодных для получения фармацевтически приемлемых соединений.
Выражение фармацевтически приемлемая, применяемое в настоящем описании, относится к таким соединениям, продуктам, композициям и/или дозируемым формам, которые находятся в границе медицинского заключения, пригодным для применения в контакте с тканями человека или животного, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерным с разумным соотношением польза/риск.
Как используют в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения солей его кислоты или основания.
Термины фармацевтически приемлемые соль и соли могут относиться к основным солям, образованным с неорганическими и органическими основаниями.
Такие соли включают аммонийные соли; соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия (которые являются предпочтительными); соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли с органическими основаниями, такие как соли, подобные амину (например, соль дициклогексиламина, соли бензатина, Ν-метил-О-глюкамина и гидрабамина); соли с аминокислотами, подобные аргинину, лизину и им подобным; и цвиттероны, так называемые внутренние соли. Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, хотя другие соли являются также полезными, например, при отделении или очистке продукта.
Термин фармацевтически приемлемая соль и соли также включает кислотно-аддитивные соли. Они образованы, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как неорганические кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота, или галогеноводородные кислоты, такие как НС1 или НВг, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, с помощью галогена, например, уксусная кислота, такая как насыщенная или ненасыщенная дикарбоновая кислота, например щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, фталевая или терефталевая кислота, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, такие как аминокислоты (например аспарагиновая или глутаминовая кислота, или лизин или аргинин) или бензойные кислоты, или органические сульфоновые кислоты, такие как (С1-С4)алкил, или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными, например, с помощью галогена, например метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислотной или основной формы указанных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смесях; как правило, являются предпочтительными безводная среда, аналогичная эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Перечни подходящих солей представлены в Кеттд1оп'8 Рйагтасеи11са1 Зеюпесх 17'1' ей..
- 15 015228
Маск РиЬШЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. РА, 1985, р. 1418, раскрытие которых является ссылкой.
На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны средним специалистом для обеспечения стабильных остатков и соединений, а также соединений, пригодных в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, пригодных для получения фармацевтически приемлемых соединений.
Любое соединение, которое может быть превращено ΐη νίνο для обеспечения биоактивного агента (т.е. соединения формулы I) представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения.
Термин пролекарство представляет собой соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому преобразованию путем метаболических или химических процессов, чтобы получить соединение формулы и/или его соль и/или сольват. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу, могут формировать физиологически гидролизуемые эфиры, которые служат в качестве пролекарства путем гидролизации в организме, чтобы получить формульные соединения рег 8е. Такие пролекарства, предпочтительно вводимые перорально после гидролиза, в большинстве случаев встречаются преимущественно при воздействии пищеварительных ферментов. Парентеральное вводение может быть использовано, где эфир рег ее является активным, или в тех случаях, где гидролиз происходит в крови.
Термин пролекарство, как используют в настоящем описании, включает эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего количества гидроксилов соединений формулы I с алкилом, алкокси или арилзамещенными агентами ацилирования, использующих методики, известные среднему специалисту, для образования ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и им подобные.
Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту и описаны в следующих источниках:
a) ТИе РгасОсе Мебюша1 СИет181гу, СатШе С. \Уегти111 е! а1., СИ. 31 (Асабетю Ргезз, 1996);
b) Эе^дп Ргобгидз, ебйеб Ьу Н. Випбдаагб (Ε18еν^е^, 1985);
c) А Тех!Ьоок Эгид Эе^дп апб ^еνе1οртеηΐ, Р. Кгодздаагб-Еагзоп апб Н. Випбдаагб, ебз. СИ. 5, р. 113-191 (Напгооб Асабетю РиЬШйегз, 1991);
б) Нубго1у818 ш Эгид апб Ргобгид Ме1аЬоЙ8т, Вегпагб Тез1а апб 1оасЫт М. Мауег (^йеу-УСН, 2003).
Указанные источники включены в настоящее описание как ссылка. Примеры физиологически гидролизуемых эфиров соединений формулы I включают С1-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6алканоилокси-С1-6алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метил и др., хорошо известные физиологически гидролизуемые эфиры, используемые, например, в области пенициллина и цефалоспорина. Такие эфиры могут быть получены с помощью обычных методик, известных среднему специалисту.
Примеры пролекарственного эфира включают (1-алканоилокси)алкил, такой как Е Κ\Ζ ИЛИ А где К2, К1 и Ку представляют собой Н, алкил, арил или арилалкил;
однако Ρ.Ό не может быть НО.
Примеры таких пролекарственных эфиров включают о
II
СН3С02СИ2— СН3С02СН2- Ъ-С4Н9С02СНг- или СгН5ОСОСН2— ’ СИ ’ (СН3)г
Другие примеры подходящих пролекарственных эфиров включают
где К2 может быть Н, алкилом (таким как метил или трет-бутил), арилалкилом (таким как бензил) или арилом (таким как фенил);
Κν представляет собой Н, алкил, галоген или алкокси;
- 16 015228
К. представляет собой алкил, арил, арилалкил или алкоксил и η имеет значение 0, 1 или 2.
Термин таутомер относится к соединениям формулы I и их солям, которые могут существовать в их таутомерной форме, в которой атомы водорода смещены к другим частям молекул и химические связи между атомами молекул, следовательно, перегруппированы. Должно быть понятно, что все таутомерные формы, поскольку они могут существовать, включены в границы изобретения.
Кроме того, соединения формулы I при их последующем получении предпочтительно выделяют и очищают, чтобы получить композицию, содержащую количество, по весу эквивалентное или большее чем 99% соединения формулы I (в основном чистое соединение I), которые затем используют или составляют, как описано в настоящем описании. Такие в основном чистые соединения формулы I также рассмотрены в настоящем описании как часть настоящего изобретения.
Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению рассмотрены или в смеси, или в чистом виде, или в основном чистом виде. Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры по любому из атомов углерода, включая любой один из К заместителей и/или демонстрирущих полиморфизм. Поэтому соединения формулы I могут существовать в энантиомерных или диастереомерных формах или их смесях. В способах получения могут применять рацематы, энантиомеры или диастереомеры в виде исходных продуктов. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть разделены с помощью обычных способов, например хроматографической или фракционной кристаллизацией.
Термин стабильное соединение и стабильная структурная формула предназначен, чтобы обозначить соединение, которое является достаточно сильным, чтобы перенести выделение из реакционной смеси до полезной степени чистоты и составить эффективный терапевтический агент. Настоящее изобретение предназначено, чтобы воплотить стабильные соединения.
Термин терапевтически эффективное количество предназначен, чтобы включать количество соединения по настоящему изобретению само по себе, или количество из комбинаций заявленных соединений, или количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективными для лечения или профилактики диабетов и/или ожирения.
Как используют в настоящем описании, термин лечение или обработка охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, и включает:
(а) предупреждение болезненного состояния, происходящего у млекопитающего, в особенности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано, как имеющее его;
(b) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановка его развития; и/или (c) снятие болезненного состояния, т.е. вызывание регрессии болезненного состояния.
Синтез
Соединения формул I и !а могут быть получены, как показано на следующих реакционных схемах и их описании, так же как подходящие методики из уровня техники, которые могут быть использованы средним специалистом. Типичные реагенты и методики для указанных реакций представлены ниже и в рабочих примерах. Введение защиты и снятие защиты на схемах, представленных ниже могут быть осуществлены с помощью методик, как правило, известных среднему специалисту (см., например, Сгеепе, Τ.ν. апб \νιιΐ5. Р.С.М., Рго1есйпд Сгоирз ίη Огдашс Зуп1йе818, 3'1 Εάίΐίοη, 1999 |\νίΚν|).
Синтез амидных соединений формулы I, где Х=
и когда Υ отсутствует,
Х-7 Χ-β Х-9 показан на схеме 1.
- 17 015228
Карбоновую кислоту 1 связывают с амином 2, следуя обычным условиям из уровня техники, таким как:
(1) применение оксалилхлорида с каталитическим количеством ДМФА, чтобы образовать промежуточный хлорангидрид кислоты с последующей реакцией с амином 2 в присутствии аминового основания;
или (2) обработка смеси соединений 1 и 2 реагентом связывания, таким как ΌΕΡΒΤ (Ъ1 с1 а1. Огд. Ьс11.. 1999, 1:91), где гетероароматическое кольцо Я1 изображено на схеме 1 и на всех последующих схемах, описанных ниже, необязательно могут присутствовать кольцевые заместители В5 и И6.
Схема 1
2 I
Подходящие примеры методик синтеза карбоновой кислоты 1 могут быть найдены в уровне техники (ссылки включают, но без ограничения, описания международных заявок РСТ:
для Х-1 - АО 2000/058293, АО 2001/083465, АО 2001/085706, АО 2001/085707, АО 2002/046173, АО 2003/095438, АО 2004/052869, АО 2004/072031, АО 2004/063194, АО 2004/072066, АО 2005/103021, АО 2006/016194, АО 2006/016174, АО 2006/016178;
для Х-2 - АО 2002/008209, АО 2004/063194;
для Х-4 - АО 2001/044216, АО 2004/072031, АО 2004/072066, АО 2004/063194, АО 2002/014312, АО 2005/103021, АО 2006/016194;
для Х-5 - АО 2004/063179;
для Х-6 - АО 2003/000262, АО 2003/000267, АО 2003/080585, АО 2003/015774, АО 2004/045614, АО 2004/046139, АО 2004/076420, АО 2005/121110; АО 2006/040528, АО 2006/040529, АО 2006/125972, АО 2007/007040, АО 2007/007041, АО 2007/007042, АО 2007/0017649;
для Х-7 - АО 2001/083478;
для Х-8 - АО 2002/048106;
для Х-9 - АО 2004/031179.
Синтез соединений мочевины формулы I, где
X = х-з
N показан на схеме 2.
Амин 3 может быть обработан реагентом, таким как карбонилдиимидазол, 4-нитрофенилхлорформиат, фосген или производное фосгена, такое как дифосген или трифосген, с последующим добавлением амина 2, чтобы получить требуемое производное мочевины формулы I. Альтернативно, амин 2 может быть вначале обработан реагентом, таким как карбонилдиимидазол (или другими аналогичными реагентами, как описано выше), путем добавления амина 3, чтобы обеспечить мочевины формулы Ι-Α.
Схема 2
Подходящие примеры методик синтеза амина 3 доступны из уровня техники (ссылки включают описания международных заявок РСТ АО 2003/055482 и АО 2004/002481 и Сабейапо с1 а1. Вюогд. Меб.
- 18 015228
Сйет. Бей. 2005,15:1501).
Схема 3 описывает общий способ синтеза амина 2А, где
Е=-(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(ОК7)(ОК8);
2=связь; т и п=0,
т.е. где получившаяся фосфонатная группа непосредственно присоединена к гетероароматическому кольцу Е.
Защищенный аминозамещенный гетероарил 4 с соответствующим активированным водородным заместителем депротонируют сильным основанием, таким как БОА или н-бутиллития. Полученный анион взаимодействует с диалкилхлорфосфатом 5, что приводит непосредственно к присоединению фосфонатной группы к Е. Удаление защитной группы обеспечивает амин 2А. Альтернативно, галогензамещенный гетероарил 6 может также быть превращен в то же самое анионное промежуточное соединение через металл-галогенный обмен путем взаимодействия с основанием, таким как н-бутиллития. Указанный способ может также быть распространен на синтез фосфиновой кислоты путем применения реагента, такого как Ν,Ν-диэтилхлорметилфосфонамид, для взаимодействия с промежуточным анионом (Еит1йао е! а1., Вюогд. Меб. Сйет. Бей., 2004, 14:5165-5170). В качестве примера защищенный тиазоламин 7 может быть депротонирован, как показано на схеме 3, используя основание, такое как БОА или п-ВцБ1, и фосфонилирован, как описано, что дает, после снятия защиты, 5-фосфонатзамещенный тиазоламин 2В (8ои111 е! а1., 1. Не!. С’Бет.. 1991, 28:1017).
Реакции, описанные на схеме 3 и на схемах 4-8, могут также быть проведены на соединениях, где группа Υ-Χ-СО- уже ацилирована амином 2 и где химия возможна за счет совместной структуры в Υ-Χ-СО- и/или применения подходящих защитных групп.
Схема 4 описывает еще один способ синтеза амина 2А. Защищенный гетероариламин 8, содержащий заместитель, такой как бром, йод или трифлат, связывают с диалкилфосфитом 9 в присутствии каталитического количества палладиевого(0) катализатора, такого как тетракис-трифенилфосфин палладий(0) для обеспечения, после снятия защиты, фосфонатзамещенного гетероариламина 2А (Нйао е! а1., 8уп1йе515, 1981, 56-57). Применение реагента 10 в данной реакции обеспечивает соответствующий фосфинат 2С (К.цт1йао е! а1., Вюогд. Меб. С’Бет. Бей., 2004, 14:5165-5170). В качестве примера реакция между бромпиридином 11 и диалкилфосфитом 9 в присутствии катализатора Рб(Рй3Р)4 обеспечивает фосфонилированное пиридиновое соединение Ι-В. Соединение 11 получают путем связывания кислоты 1 с 5-бром-2-аминопиразином в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной на схеме 1.
- 19 015228
Схема 5 описывает синтез соединений формулы I, в которых
К.4=-(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(ОК7)(ОК8);
2=алкен или этилен;
т и п=0, таким образом связывая фосфонатную группу с гетероароматическим кольцом двухуглеродным линке ром.
Соответствующим образом защищенный гетероариламин 8 связывают с винилфосфонатом 12 в присутствии каталитического количества Рб(П) катализатора, такого как Рб(ОЛе)2, и фосфинового лиганда, такого как три-о-толилфосфин, что дает защищенный промежуточный винилфосфонатный продукт (Хи с1 а1., 8уп111С515. 1983, 556-558). Удаление защитной группы дает на выходе винилфосфонатный амин 2Ό, который превращают в соединение Ι-Ό, соответствующее соединение формулы I, где 2=алкен (винил) в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным на схемах 1 и 2. Гидрогенизация в присутствии каталитического количества Рб(0) соединений 2Ό и 1Ό, обеспечивает соответствующие этиленовые (двухуглеродные) связанные фосфонатные соединения, 2Е и 1-Е. Как упомянуто ранее, указанное преобразование может быть осуществлено на полностью разработанном промежуточном соединении, таком как описанное превращение аминопиразинового амида 11 в винилфосфонатный замещенный пиразиновый продукт Ι-Γ.
Схема 5
31 снятие защиты
1>
-ОН, о
ΡφΟΑή, (оИИеРЬЬР
υ снятие защиты амидное _ связывание как на схеме 1 и!
- 20 015228
Схема 6 описывает синтез соединений формулы I, в которых фосфонатные или фосфинатные группы в К4 включены, используя реакции по Арбузову (АгЬикоу) (Епде1, К., НапбЬоок Огдапорйокрйогак С11ст1Ыгу. 1992 [Магсе1 Эеккег|) или Михаэлиса-Бекера (Мюйае118-Вескег) (Епде1, К., НапбЬоок Огдапорйокрйогик Сйетщйу, 1992 [Магсе1 Оеккег|). В реакции по Арбузову алкилгалоид 13 нагревают с триалкилфосфитом 14, чтобы получить на выходе, после удаления защитной группы, амин 2Е. Амин 2Е превращают в соединения формулы Ю с помощью способов, описанных на схемах 1 и 2. Когда осуществляют процесс с использованием ЕдР^КЖ вместо триалкилфосфита 14, получают соответствующий продукт в виде фосфинового эфира (т.е. где К4=-(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(В9)(ОВ7) (КариШп е! а1., Огд. Ьей., 2003, 5:3053-3057). В реакции по Михаэлису-Бекеру соединение 13 взаимодействует с диалкилфосфитом 15 в присутствии основания, чтобы получить на выходе, после удаления защитной группы, амин 2Е. Амин 2Е может быть превращен в соединения формулы Ι-С с помощью способов, описанных на схемах 1 и 2. В качестве примера Вос-защищенный 5-бромметилпиразин может быть нагрет с триалкилфосфитом 14, что дает после удаления Вос-группы фосфонометилзамещенный пиразинамин 2С, который может быть превращен в соединения формулы I, как описано выше.
Схема 7 описывает синтез соединений формулы I, в которых К1 гетероароматическое кольцо представляет собой тиазол. В указанной схеме фосфонатная или фосфинатная группы введены в ациклический предшественник с образованием гетероароматического кольца. В обычном тиазольном синтезе по Хантишу (Нап1/5с11) галогенкетон 16 взаимодействует с тиомочевиной 17, чтобы образовать 4-замещенный 2-аминотиазол 2Н. В качестве примера ацетилфосфоновую кислоту 18 обрабатывают бромом, чтобы образовать α-галогенкетон 19. Реакция соединения 19 с тиомочевиной 17 дает 5-фосфоно-2аминотиазол 21 (ОЫег е! а1., Сйет. Вег., 1984, 117:3034-3047). Аминотиазолы 2Н и 2Ι могут быть превращены в соединения формулы I, как описано на схемах 1 и 2.
Схема 7
например,
- 21 015228
Схема 8 описывает синтез соединений формулы I, в которых К4=-(СН2)п^-(СН2)т-РО-(ОК)(ОК8);
Ζ=СН(ОН);
т=0, 1;
п=0, 1, 2,
т.е. соединения, в которых К4 содержит гидроксизамещенный метилен |2=СН(ОН)], расположенный между гетероароматическим кольцом К1 и фосфонатной группой.
В уравнении (1) реакция диалкилфосфита 9 с альдегидом 22 в присутствии основания, такого как триэтиламин или ΌΒΝ, дает гидроксифосфонатный продукт Ι-Н (Сар1ап с1 а1., 1. СНст. 8ос. Регкт I, 2000, 3:421-437), представляющий соединение формулы I, в котором Ζ=СН(ОН), п=0, 1, 2 и т=0. В уравнении (2) алкилфосфонат 23 обрабатывают основанием, таким как п-ВцЫ, с последующим добавлением альдегида 22, что дает гидроксифосфонатный продукт Ы (М|ко1а)схук е! а1., 8уп1ке515, 1984, 691-694), представляющий соединение формулы I, в котором Ζ=СН(ОН), п=0, 1, 2 и т=1. В качестве примеров пиразин 24 и тиазол 25 превращают, как показано, в соответствующие гидроксифосфонаты I-! и ВК.
Схема 8
н
ΗΟΡ(ΟΕί)2
ΝΕΐ3 н „X N Υ
О
О γΟΕί ΡθΕί
ОН
N
О
НОР(ОЕ1)г —
ОЕ1
О
1-К
Схема 9 описывает синтез соединений формулы I, в которых
К4=-(СН2)п^-(СН2)т-РО-(ОК7)(ОК);
Ζ=СН(ОΚ9);
т=0;
п=0, 1, 2,
т.е. соединения, в которых К содержит алкоксизамещенный метилен ^=СН(ОК9)], расположенный между гетероароматическим кольцом Κ1 и фосфонатной группой.
В уравнении (1) гидроксилфосфонатные продукты схемы 8 могут быть алкилированы подходящими активными алкилгалоидами 26, что дает α-алкоксифосфонаты ВЬ (\УгоЬ1е81<1 е! а1., Те1гаке4гоп Л§утте1гу, 2002, 13:845-850). Альтернативно, уравнение (2) описывает реакцию замещения в присутствии катализатора родия спиртов 28 α-диазофосфонатами 27, которая также обеспечивает соединения ВЬ (Сох, С. е! а1., Те!гайе4гоп, 1994, 50:3195-3212; Мообу, С. е! а1., Те1гайе4гоп АкуттеПу, 2001, 12:16571661). Получение α-диазофосфонатов 28 описано путем непосредственного диазопревращения в соответствующий кетон 29а (КедПх. М., Те!гайе4гоп Ьей., 1968, 9:3171-3174). Альтернативно, диазофосфонаты 28 могут быть получены через основной катализ распада α-толуолсульфонилгидразидинов, полученных из соответствующих кетофосфонатов 29Ь (Магтог, К. е! а1., 1. Огд. Сйет., 1971, 36:128-136). α-кетофосфонаты 29а могут быть синтезированы непосредственно из α-гидроксифосфонатов (ПН) путем
- 22 015228 окисления, используя реагент, такой как СгО3 (КаЕоибт, В. е! а1., Те1гаЕебгоп Ьей., 2000, 41:3169-2171). Альтернативно, реакция по Арбузову между хлорангидридом кислоты и триалкилфосфитом дает на выходе соответствующий α-кетофосфонат (Магтог, К., е! а1., 1. Огд. СЕет., 1971, 36:128-136). Способы синтеза фосфонатов, таких как 29а, описаны выше.
Схема 9
28а, Хе О
29Ь. X» СН2
Схема 10 описывает синтез соединений формулы I, в которых
К4=-(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(ОК7)(ОК);
Ζ^Η(ΝΗΚ9);
т=0;
п=0, 1,2.
т.е. соединения, в которых К4 содержит аминозамещенный метилен [Ζ=ΟΗ(ΝΗΚ9)], расположенный между гетероароматическим кольцом К! и фосфонатной группой.
На схеме 10 альдегид 22 может взаимодействовать с диалкилфосфитом 9 и амином 30, что дает α-аминозамещенный фосфонат Ι-М, путем проведения реакции в присутствии силикагеля и микроволнового облучения (АЕап е! а1., СЕет. Ьей., 2005, 34:1042-1043). Другие способы касаются предварительного образования соответствующего имина, полученного путем конденсирования альдегида 22 и амина 30 с последующей реакцией с диалкилфосфитом 9 в присутствии различных катализаторов, таких как кислоты Льюиса (ЬазсЕа! апб Кип/, 8уп!Еез1з, 1992, 90). Кроме того, другие катализаторы могут быть использованы для синтеза в одном реакторе, описанного на схеме 10 (например, применение 8т12, описанного у Хи е! а1., Еиг. 1. Огд. СЕет., 2003, 4728).
Схема 10
НО-Р(ОЙ7)(ОЯа) силикагель, микроволновое излучение
1-М
Схема 11 описывает синтез соединений формулы I, в которых
К=-(СН2)п^-(СН2)т-О-РО-(ОК7)К9 и
-(СН2)п^-(СН2)т-О-РО-К9К0.
Реакция предшественника спирта 31 с фосфонилхлоридом 32 или фосфинилхлоридом 33 в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, дает на выходе фосфонатное соединение Ι-Ν (уравнение 1) или фосфинатное соединение Ι-О (уравнение 2). В дополнение к реакции, показанной для синтеза фосфонатов Ι-Ν, другие способы включают непосредственную этерификацию фосфоновой кислоты или применение реакции по Митсунобу (8аабу е! а1., ТейаЕебгоп Ьей., 1995, 36:2239-2242). Получение фосфиновых эфиров диметилфосфиновой кислоты (Ι-О, где К9 и К10=Ме) описано с использованием диметилфосфинилхлорида и тетразола в присутствии пиридина для получения промежуточного фос
- 23 015228 финилтетразолида (АО 2000/078763).
Схема 11
н
γ'х γ -θ-ΙΟΗ^ΟΗ^-ΟΗ зг . ν'ΧγΝΥ'Υγ<0Ηϊ>*50^„·ο-ρο(0Κ7)ΗΙι (1)
31 Ι-Ν
V ' у уу^-(=н?)п-2-(СН2)ж-он ΟΙ-ΡΟίΚ^Κ,ο
33 Г у'ХуМ'^^-(СНг)п-г-(СНг^-О-РО(Кв)К(а (2)
31 ю
Схема 12 описывает синтез соединений формулы I, в которых К_4=-(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(ОК7)К9;
Н-(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(К9)К10;
Ζ=8 или 8О2;
т=1 или 2; п=0, 1 или 2.
Реакция соответствующего активированного галогензамещенного гетероароматического промежуточного соединения 8 с тиоцианатом калия дает промежуточный тиоцианат 34. В указанной точке защитные группы могут быть удалены и полученное аминогетероароматическое соединение связывают с кислотой 1, используя обычные средства, такие как ЕЭС-НОВк что дает промежуточное соединение 35, Обработка тиоцианата 35 ЫаВН4 дает на выходе соответствующий промежуточный тиол, который алкилируют замещенным галоидом 36, что дает соединения формулы I, где Ζ=8 (Ι-Р). Обработка продукта Ι-Ρ агентами окисления, такими как пероксид водорода или оксон, дает соединения формулы I, где Ζ=8О2 (4-0). В качестве примера обработка НВг соли 2-амино-5-бромтиазолом (37), например тиоцианатом калия, дает тиоцианат 38. Аминотиоцианатный продукт ацилируют кислотой 1, используя обычные средства, что дает амид 39. Восстановление тиоцианатной группы 39 реагентом, таким как ЫаВН4, с последующим алкилированием полученного свободного тиола с йодметилфосфонатом 40 дает фосфонатные соединения формулы I, где Ζ=8, т=1 и п=0 (ЬР).
Схема 12
К5СИ. МеОН
5ΕΝ
Зв
г) ΚΟΗίΧ,-ΡΟίΟί^χοΗ,}
^СН^+ΚΧΟΗ,ΚΟΗ,)
ί) снятие защиты
-ΡΟ(ΟΚ,ΧΟΡ,)
ΐ)Χ·ΎΌΟΟΚ например,
„х. .и,.—.
^авн* , γ Υ
М1
- 24 015228
Схема 13 описывает синтез соединений формулы I, в которых К4=-(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(ОК7)К9;
Н-(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(К9)Кю;
2=О;
т=1 или 2;
п=0, 1 или 2.
Реакция соответствующего активированного галогензамещенного гетероароматического промежуточного соединения 41 с гидроксизамещенным промежуточным фосфонатом 42 в присутствии оксида серебра дает на выходе соединение Ι-К, фосфонатное соединение формулы I, в котором 2=О. т=1 или 2 и п=0, 1 или 2 (Ног е1 а1., 1. Мей. СБет., 1999, 42:2633-2640).
Схема 13
(СН^-ОЧСН^-РСКОКЖ
41, ^-(СН^-СЦ т
О) “ С1, Вг, I
Схема 14 описывает общий синтез амина 2Ό, где фосфонатный или фосфинатный остаток (в настоящем описании представлен фосфонатный остаток) связывают с гетероциклом К1 с помощью атома азота, предпочтительнее чем с атомом углерода. Защищенный (Рго)аминогетероцикл, такой как соединение 43, может быть депротонирован основанием с последующим алкилированием подходящим галоидом, содержащим фосфонатный/фосфинатный остаток с последующим снятием защиты, что дает амин 2Ό. Указанная реакция представлена с помощью примера Ν-Вос-защищенного триазола 44, который депротонируют основанием (например, №1Н), затем алкилируют йодметилфосфонатом 45, Снятие защитной Ν-Вос-группы обеспечивает аминотриазолфосфонат 46. С другой стороны, в некоторых случаях аминогетероцикл не должен быть защищен, как представлено в случае пиразола 47, который может быть депротонирован основанием, таким как КОШи, и алкилирован предпочтительно по кольцевому азоту с электрофилами, таким как йодметилфосфонат 45, чтобы образовать продукт 48.
Схема 14
1} осноеание
2) Ха4СНг),,-РО(ОЯ7)(ОЯ8)
3) снятие защиты
Ха = С1, Вг, 1
I
48
Альтернативный пример способа с Ν-алкилированными фосфонатами/фосфинатами показан на схеме 15, Амин 43 может быть депротонирован подходящим основанием с последующим взаимодействием с иодидом, таким как 49 (содержащий функциональную группу Ха, например С1, Вг, ОТ§), что дает Νалкилированный гетероцикл 51. Альтернативно, амин может взаимодействовать с иодидом, таким как соединение 50 (содержащее, например, защищенную гидроксильную группу ОР2, с которой может быть
- 25 015228 впоследствии снята защита и превращена в галоид через известные способы, например Рй3Р/СВг4), для обеспечения Ν-алкилированного гетероцикла 51. Указанное промежуточное соединение затем может взаимодействовать или с триалкилфосфатом (реакция по Арбузову), как описано на схеме от 6, чтобы обеспечить фосфонат, или как показано на данной схеме. Когда галоид 51 взаимодействует с фосфонитом 52, продукт представляет собой соответствующий фосфиновый эфир 2Ε (Карикйп е1 а1. Огд. Бей., 200з, 5:з05з-з057).
Схема 15
1) Основание
2) 1-(СН2)п-Ха 49
или
1) Основание
2) 1-(СНг)„-ОР2 50
3) снятие защиты 0¾
4) ОН -> X например, с помощью РЬ,Р/СВг^
1)
Ка „ овг
I 52
ОЙ7
2) снятие защиты
п-РО(ОН7)К9
Схема 16 описывает синтез соединений формулы [-8, который включает циклические фосфонатные эфиры. Фосфонатный диэфир промежуточного амина 2Р защищают (например, как трет-бутилкарбамат или как бензилкарбамат), что дает фосфонат 5з, который деалкилируют агентом, таким как бромтриметилсилан. Полученный бис-триметилсилилфосфоновой кислоты эфир взаимодействует непосредственно с оксалилхлоридом, что дает фосфорилдихлорид 54. Промежуточное соединение 54 превращают в требуемый циклический фосфонат 55 путем взаимодействия с подходящим диолом 54а в присутствии основания (№11ег е1 а1. Вюогд. Мей. СНет. Бей., 2007, 17:113-117). Снятие защиты с соединения 55 дает соответствующий амин, который затем легко превращают в соединения формулы ΕΞ с помощью способов, ранее описанных на схемах 1 и 2.
Схема 16 н
I ,Ν
Н
(сн2)п-гчсн2)т4>о(ок?)2
Введение защитной группы
Н
I ,Ν Р
(СН^п^СН^-РОСОКгЪ
2Е
1) ТМЗВг н ι ρ'ν
2}(сосог
(снг)ч^сн2)т<гос!а
НСНСНг^-СНгОН (54а)
Основание н I ΡΝ
1) снятие защиты (СН^-Х^СНг^^Р (СН2), о—*
2} амидное связывание как на Схеме 1 и 2 н I
(0Ηί)„-Ζ40Η2)
1-3
Аналогичным образом схема 17 описывает синтез соединений формулы Σ-Τ, который включает циклические фосфиноксиды. Фосфорилдихлорид 54 может взаимодействовать с реагентом Гриньяра, образованным из дибромида 56 и магния для обеспечения циклического фосфиноксида 57 (К. Ройнакхек е1. а1., Σ. Огд. СНет., 1991, 56:3137-3146). Снятие защиты с соединения 57 дает соответствующий амин, который затем превращают в соединения формулы Σ-Τ с помощью способов, ранее описанных на схемах 1 и 2.
- 26 015228
Схема 17
Вг-СН^СНДз-СНгСН^Вг
Мд
1) снятие защиты
2) амидное связывание как на схеме 1 и 2
Н ι
1-Т
Схема 18 описывает синтез соединений формулы Ι-и, который включает циклические фосфинаты. Этилдихлорфосфат взаимодействует с реагентом Гриньяра, образованным из дибромида 56 и магния, что дает циклический фосфинатный эфир 58 (ссылка: К. Ройиак/ек е1. а1., I. Огд. Сйет., 1991, 56:3137-3146). Эфир 58 деалкилируют (например, бромтриметилсиланом). Полученный триметилсилилфосфоновой кислоты эфир взаимодействует непосредственно с агентом хлорирования (например, оксалилхлоридом), что дает фосфорилхлорид 59, который затем взаимодействует со спиртом 31 в присутствии основания, что дает соединения формулы Ι-И.
Схема 18
56
О п Вг-СН2(СН2)ч-СН2СН2Вг
во-'-Га Мд ао'
58
1) тмавг
2) (СООД
Применение и комбинации
A. Применение.
Соединения по настоящему изобретению обладают способностью усиливать активность фермента глюкокиназы и, таким образом, могут применяться в лечении заболеваний, связанных с активностью глюкокиназы.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения множества состояний и расстройств, включая помимо прочего лечение, профилактику или замедление прогрессирования диабета и ассоциированных состояний, микрососудистых осложнений диабета, макрососудистых осложнений диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и составляющих его состояний и других болезней. Соответственно, полагают, что соединения по настоящему изобретению могут применяться в профилактике, подавлении или лечении диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, замедленного заживления ран, атеросклероза и его последствий, патологического функционирования сердца, ишемии миокарда, инсульта, метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого уровня ЛВП, высокого уровня ЛВП, несердечной ишемии, инфекции, рака, рестеноза сосудов, панкреатита, нейродегенеративного заболевания, липидных расстройств, когнитивных нарушений и деменции, болезни костей, липодистрофии, связанной с ВИЧ протеазой, и глаукомы.
Метаболический синдром или Синдром X описан в Рогб е! а1., I. Ат. Мей. Аккос, 2002, 287:356359 и АгЬеепу е! а1., Сигг. Мей. Сйет. - 1тт. Епбос. &Ме!аЬ. АдеПк, 2001, 1:1-24.
B. Комбинации.
Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по формуле Ι, одного или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. По необходимости, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве монотерапии, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), например с противодиабетическим агентом или другим фармацевтически активным веществом.
- 27 015228
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими усилителями активности глюкокиназы или одним или более другими подходящими терапевтическими агентами, применимыми в лечении вышеупомянутых расстройств, включая противодиабетические агенты, противогипергликемические агенты, противогиперинсулинемические агенты, противоретинопатические агенты, противонейропатические агенты, противонефропатические агенты, противоатеросклеротические агенты, противоинфекционные агенты, противоишемические агенты, противогипертензивные агенты, агенты против ожирения, противодислипидемические агенты, противогиперлипидемические агенты, противогипертриглицеридемические агенты, противогиперхолестеринемические агенты, противоишемические агенты, противораковые агенты, противоцитотоксические агенты, агенты против рестенозов, агенты против панкреатита, снижающие липиды агенты, подавляющие аппетит средства, улучшающие память агенты и когнитивные агенты.
Примеры подходящих противодиабетических агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают инсулин и аналоги инсулина: ЬузРго инсулин, ингаляционные препараты, содержащие инсулин; глюкагоноподобные пептиды; препараты сульфонилмочевины и аналоги: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, глипизид, глибурид, глимепирид, репаглинид, меглетинид; бигуаниды: метформин, фенформин, буформин; а2-антагонисты и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан; другие стимуляторы секреции инсулина; линоглирид, инсулинотропин, эксендин-4, ВТ8-67582, А-4166; тиазолидиндионы (РРАК-гамма агонисты): циглитазон, пиоглитазон, троглитазон, розиглитазон; нетизолидиндионовые РРАК-гамма агонисты; селективные РРАК-гамма модуляторы (8РРАКМ; например, метаглидазен от Ме!аЬо1ех); РРАК-альфа агонисты; РРАК-альфа/гамма двойные агонисты; РРАК-дельта агонисты, РРАКальфа/гамма/дельта общие агонисты; 8СЬТ2 ингибиторы; ингибиторы дипептидилпептидазы-ΐν (ПРР4); ингибиторы альдозоредуктазы; КХК агонисты: ТТТ-501, МХ-6054, ΌΚΓ2593, ЙС100268; ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы α-глюкозидазы: прекоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, МОЬ-25,637 камиглибоза, МОЬ-73,945; бета-агонисты: ВКЬ 35135, ВКЬ 37344, Ко 16-8714, 1С1 Ό7114, СЬ 316,243, ТАК-667, А240140; ингибиторы фосфодиэстеразы обоих типов сАМР и сСМР: силденафил, Й686398: Ь-386,398; антагонисты амилина: прамлинтид, АС-137; ингибиторы липоксигеназы: мазопрокал; аналоги соматостатина: ВМ-23014, сеглитид, октреотид; антагонисты глюкагона: ВАУ 276-9955; агонисты инсулиновой сигнализации, инсулиномиметики, РТР1В ингибиторы: Ь-783281, ТЕК17411, ТЕК17529; ингибиторы глюконеогенеза: СР3034; аналоги и антагонисты соматостатина; противолиполитические агенты: никотиновая кислота, аципимокс, XVАС 994; агенты, стимулирующие транспорт глюкозы: ВМ-130795; ингибиторы киназы синтазы глюкозы: лития хлорид, СТ98014, СТ98023; и агонисты рецептора галанина.
Другие подходящие тиазолидиндионы включают МСС-555 МйзиЫзЫ (раскрытый в И8 № 5594016), фарглитазар С1ахо-^е11соше (С1-262570), энглитазон (СР-68722, РПхег) или дарглитазон (СР-86325, Рйгег), исаглитазон (М1Т/1&1), ПГ-501 (ХРКГ/Р&и), Ь-895645 (Мегск), К-119702 (8апкуо/^Ь), NN-2344 или балаглитазон (Όγ. Кеббу/ΝΝ) или УМ-440 (УашапоисЫ).
Подходящие РРАК альфа/гамма двойные агонисты включают мураглитазар (Впз!о1-Муег8 8ци|ЬЬ), тесаглитазар (Азйа^епеса), навеглитазар (ЬШу/Мдапб); АVЕ-0847 (Запой-Ауепйз); ТАК-654 (Такеба), так же как и те, что раскрыты в Мигакаш1 е! а1. А №уе1 1пзи1т 8еп8Й1/ег Лс18 Аз а Сойдапб Гог Регох1зоте Рго11Гегайоп-Асйуа!еб Кесер!ог А1рйа (РРАК а1рйа) апб РРАК датта; ЕГГес! РРАК а1рйа Асйуайоп оп АЬпогта1 Ь1р1б Ме!аЬо118т т Ь1уег 2искег Гайу Ка!з, П1аЬе!ез, 47:1841-1847 (1998), ^О 01/21602 и И8 6414002, раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки, с использованием указанных там дозировок, те соединения, которые охарактеризованы как предпочтительные, являются предпочтительными для применения здесь.
Подходящие РРАК-дельта агонисты включают, например, &ν-501516 (С1ахо). Подходящие РРАКальфа/гамма/дельта общие агонисты включают, например, С^-677954 (С1ахо).
Подходящие а2-антагонисты также включают те, что раскрыты в ^О 00/59506, используя указанные там дозировки.
Подходящие 8СЬТ2 ингибиторы включают Т-1095, флоризин, ^АУ-123783 и те, что описаны в \ν() 01/27128.
Подходящие ЭРР4 ингибиторы включают саксаглиптин (Впз!о1-Муег8 8ци|ЬЬ), вильдаглиптин (ШуагЮ) и ситаглиптин (Мегск), так же как и те, что раскрыты в XV О 99/38501, XVО 99/46272, XV О 99/67279 (РКОВЮПКИС), XV О 99/67278 (РКОВГОИКИС), XV О 99/61431 (РКОВГОИКИС), NVР-^РР728А (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(8)-пирролидин) (№уагЙ8), как раскрыто Нидйез е! а1. Вюсйет181гу, 38(36):11597-11603, 1999, Т8Й-225 (триптофил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксиловая кислота), как раскрыто Уатаба е! а1. Вюогд. & Меб. С11ет. Ьей., 8:1537-1540 (1998), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как раскрыто Азйетойй е! а1., Вюогд. & Меб. Сйет. Ьей., уо1. 6, №. 22, р. 1163-1166 и 2745-2748 (1996), используя дозировки, которые указаны в вышеприведенных ссылках.
- 28 015228
Подходящие ингибиторы альдозоредуктазы включают те. что раскрыты в \У0 99/26659.
Подходящие меглитиниды включают натеглинид (ΝονηΠίδ) или КАБ1229 (РЕ/К188е1).
Примеры глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) включают СЬР-1(1-36) амид. СЕР-1(7-36) амид. СЬР-1(7-37) (как раскрыто в И8 № 5614492. принадлежащем НаЬепег). так же как АС2993 (АтуПп) и ЬУ-315902 (Ь111у).
Другие противодиабетические агенты. которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению. включают эргосет и Б-хироинозитол.
Подходящие противоишемические агенты включают. помимо прочего. те. что описаны в РИузЮап'з Беек КеГегепсе. и Ν^ ингибиторы. включая те. что раскрыты в \У0 99/43663.
Примерами подходящих противоинфекционных агентов являются антибиотики. включая. помимо прочего. те. что описаны в РИу81с1ап'8 Беек КеГегепсе.
Примеры подходящих агентов. снижающих уровень липидов. для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают один или более МТР ингибиторов. ингибиторы НМС СоА редуктазы. ингибиторы скваленсинтетазы. производные фиброевой кислоты. АСАТ ингибиторы. ингибиторы липоксигеназы. ингибиторы всасывания холестерина. ингибиторы подвздошнокишечного котранспортера Nа/желчная кислота. повышающие регуляторы активности рецептора ЛНП. секвестранты желчных кислот. ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (например. торцетрапиб (РПхег)) и/или никотиновую кислоту и ее производные.
МТР ингибиторы. которые могут применяться. как описано выше. включают те. что раскрыты в И8 № 5595872. 5739135. 5712279. 5760246. 5827875. 5885983 и 5962440.
Ингибиторы НМС СоА редуктазы. которые могут применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I. включают мевастатин и родственные соединения. как раскрыто в и8 № 3983140. ловастатин. (мевинолин) и родственные соединения. как раскрыто в И8 № 4231938. правастатин и родственные соединения. такие как раскрытые в И8 № 4346227. симвастатин и родственные соединения. как раскрыто в И8 № 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы НМС СоА редуктазы. которые могут применяться здесь. включают. помимо прочего. флувастатин. раскрытый в И8 № 5354772; церивастатин. как раскрыто в И8 № 5006530 и 5177080; аторвастатин. как раскрыто в И8 № 4681893. 5273995. 5385929 и 5686104; атавастатин (№з8ап/8апкуо'8 нисвастатин (ΝΚ-104)). как раскрыто в И8 № 5011930; визастатин (8Ыопод1-А8(га^епеса (ΖΌ-4522)). как раскрыто в И8 № 5260440; и родственные соединения статины. раскрытые в И8 № 5753675; пиразоловые аналоги производных мевалонолактона. как раскрыто в и8 № 4613610; инденовые аналоги производных мевалонолактона. как раскрыто в РСТ заявке XV0 86/03488; 6-[2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и их производные. как раскрыто в и8 № 4647576; 8еаг1е'з 8С-45355 (производное 3-замещенной пентандиоевой кислоты) дихлорацетат; имидазоловые аналоги мевалонолактона. как раскрыто в РСТ заявке ν0 86/07054; производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты. как раскрыто во французском патенте № 2596393; 2.3-дизамещенные производные пиррола. фурана и тиофена. как раскрыто в Европейской патентной заявке № 0221025; нафтиловые аналоги мевалонолактона. как раскрыто в И8 № 4686237; октагидронафталены. такие как раскрытые в И8 № 4499289; кетоаналоги мевинолина (ловастатин). как раскрыто в Европейской патентной заявке № 0142146 А2; и производные хинолина и пиридина. как раскрыто в И8№ 5506219 и 5691322.
Предпочтительными гиполипидемическими агентами являются правастатин. ловастатин. симвастатин. аторвастатин. флувастатин. церивастатин. атавастатин и ΖΌ-4522.
Кроме того. соединения фосфиновой кислоты. применимые для ингибирования НМС СоА редуктазы. такие как раскрытые в СВ 2205837. являются подходящими для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению.
Ингибиторы скваленсинтетазы. подходящие для применения по данному описанию. включают. помимо. прочего α-фосфоносульфонаты. раскрытые в И8 № 5712396. В111ег е! а1. I. Мей. СИет.. 1988. уо1. 31. №. 10. р. 1869-1871. включая изопреноид (фосфинилметил)фосфонаты. так же как и другие известные ингибиторы скваленсинтетазы. например. как раскрытые в И8 № 4871721 и 4924024 и в ВШег. 8.А.. №иепзсИтеапйег. К.. Ропр1рот. М.М.. апй РоиНег. С.Б.. Сиггеп! РИагтасеийса1 Бе81дп. 2:1-40 (1996).
Кроме того. другие ингибиторы скваленсинтетазы. подходящие для применения по данному описанию. включают терпеноидные пирофосфаты. раскрытые Р. 0ήίζ йе Моп(е11апо е! а1. I. Мей. СИет.. 1977. 20:243-249. аналог А фарнезилдифосфата и аналоги пресквалена пирофосфата (Р80-РР). как раскрыто Согеу апй Уо1ап1е. I. Ат. СИет. 8ос.. 1976. 98:1291-1293. фосфинилфосфонаты. описанные МсС1агй. Κ.ν. е! а1. ТА.С.8.. 1987. 109:5544. и циклопропаны. описанные в Сарзоп. Т.Ь.. РИ.Б. й18зепабоп. .Типе. 1987. Бер!. Мей. СИет. и Шай. АЬЧгасЕ ТаЬ1е Соп!еп!з. р. 16. 17. 40-43. 48-51. 8иттагу.
Производные фиброевой кислоты. которые могут применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I. включают фенофибрат. гемфиброзил. клофибрат. безафибрат. ципрофибрат. клинофибрат и т.п.. пробукол и родственные соединения. как раскрыто в И8 № 3674836. пробукол и гемфиброзил являются предпочтительными. секвестранты желчных кислот. такие как холестирамин.
- 29 015228 колестипол и ЭЕАЕ-ЗерНабех (8еско1ех®, Ро11сех1бе®), так же как липостабил (ЕНопе-Рои1епс), Είδηί Ε-5050 (Ν-замещенное производное этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (ТНЬ), истигмастанилфосфорилхолин (8РС, ЕосНе), аминоциклодекстрин (ТапаЬе 8е1уокц), АрпотоЮ ΛΙ-814 (производное азулена), мелинамид (8итйото), 8апбох 58-035, Атепсап Суапат1б СЬ-277,082 и СЬ283,546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, поли(диаллилметиламин) производные, такие как раскрытые в И8 № 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрытые в И8 № 4027009, и другие известные агенты, снижающие уровень холестерина в плазме.
Ингибитор АСАТ, который может применяться в комбинации с одним или более соединений формулы I, включает те, что раскрыты в Игид8 (Не Еи!иге, 24:9-15 (1999), (Ауа81т1Ье); ТНе АСАТ 1пЫЬйог, С1-1011 18 еГГесЕуе ш (Не ргеуепйоп апб гедге88юп аогйс Га!!у з!геак агеа ΐπ Нат8!ег8, №со1оз1 е! а1. АЛего8с1егоз18 (8Наппоп, 1ге1), (1998), 137(1):77-85; ТНе рНагтасо1од1са1 ргоГПе ЕСЕ 27677: а поуе1 АСАТ тЫЬ1!ог \\ПН ро!еп! НуроНр1бет1с асйуйу теб1а!еб Ьу 8е1есйуе 8иррге88юп (Не НераНс 8есге!юп АроВ100соп!а1шпд Ирорго(е1п, 6Н18еШ, 61апсаг1о, Сагбюуа8с. Эгид Ееу. (1998), 16(1):16-30; ЕР 73163: а ЬюауаПаЬ1е а1ку18и1Ппу1-б|рНепу1тибахо1е АСАТ шЫЬйог, 8тйН, С., е! а1. Вюогд. Меб. СНет. Бе!!. (1996), 6(1):47-50; АСАТ шЫЬйога: рНу8ю1одю тесНаш8т8 Гог Нуро11р1бет1с апб ап11-а1Него8с1его(1с ас!и'Ше8 т ехрептеп!а1 аштак, Кгаи8е е! а1. Ебйог(8): ЕиГГо1о, ЕоЬей Е., 1г; НоШпдег, МаппГгеб А., 1пПатта!юп: Меб1а!ог8 Ра!Н\гау8 (1995), 173-98, РиЬ118Нег: СЕС, Воса Еа!оп, Е1а; АСАТ шЫЬйога: ро!епЦа1 ап11а!Него8с1его!1с адепк, 8118коу1с е! а1. Сигг. Меб. СНет. (1994), 1(3):204-25; 1пк1Ьйог8 асу1-СоА:сНо1е8!его1 О-асу1 !гап8Гега8е (АСАТ) а8 НуросНо1е8!его1е1шс адеп!8. 6. ТНе Пг8! \\'а!ег-8о1иЬ1е АСАТ шНЬйог \νί!1ι Ир1бгеди1а!тд асНхНу. 1пН1Ьйог8 асу1-СоА:сНо1е8!его1 асу1!гап8Гега8е (АСАТ). 7. Иехе1ортеп! а 8епе8 8иЬ8!Ни!еб №рНепу1-Х-[(1-рНепу1сус1ореп!у1)те!Ну1]игеа8 \\'НН епНапсеб НуросНо1е8!его1ет1с асйуйу, 8!ои! е! а1. СНет!гас!8: Огд. СНет. (1995), 8(6):359-62, ог Т8-962 (ТакНо РНагтасеийса1 Со. Б!б.).
Гиполипидемический агент может быть повышающим регулятором активности ЛНП рецептора, таким как МИ-700 (ТаЬНо РНагтасеиЕса1 Со. Б!б.) и ΕΥ295427 (Е11 БШу).
Примеры подходящих ингибиторов всасывания холестерина для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают 8СН48461 (8сНегтд-Р1оидН), так же как и те, что раскрыты в А№его8с1его818 115:45-63 (1995) и I. Меб. СНет. 41:973(1998).
Примеры подходящих ингибиторов котранспортера Nа/желчная кислота для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают соединения, такие как раскрытые в Игид8 !Не Енине, 24:425-430 (1999).
Ингибиторы липоксигеназы, которые могут применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-ЬО), такие как производные бензимидазола, как раскрытые в XVО 97/12615, 15-ЬО ингибиторы, как раскрытые в XVО 97/12613, изотиазолоны, как раскрытые в XVО 96/38144, и 15-ЬО ингибиторы, как раскрытые 8епбоЬгу е! а1. АйепиаБоп б1е!-тбисеб а!Него8с1его818 ш гаЬЬЙ8 νί!Π а ЫдН1у 8е1есйуе 15-11рохудепа8е шЫЬйог 1асктд 81дшПсап! апЕох1бап! ргорег!1е8, Вгй. I. РНагтасо1оду (1997), 120:1199-1206 и СогшсеШ е! а1. 15-Ырохудепа8е апб ϊΐ8 1пН1Ьйюп: А №хе1 ТНегаренНс Тагде! Гог Уа8си1аг Икеа8е, Сиггеп! РНагтасен!1са1 Ие81дп, 1999, 5:11-20.
Примеры подходящих противогипертензивных агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ь-типа и Т-типа; например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-Ι (например, лозартан, ирбесартан, вальсартан), антагонисты ЕТ рецептора (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в И8 № 5612359 и 6043265), двойные антагонисты ЕТ/А11 (например, соединения, раскрытые в XVО 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NΕР), ингибиторы вазопептидазы (двойные NΕР-АПФ ингибиторы) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.
Примеры подходящих агентов против ожирения для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают антагонист или обратный агонист каннабиноидного рецептора 1 типа, бета-3 адреномиметик, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и дофамина), препарат тиреоидного рецептора бета и/или анорексигенный агент.
Антагонисты и обратные агонисты каннабиноидного рецептора 1 типа, которые могут быть по необходимости применены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают римонабант, 8ЬУ 319 и те, что обсуждаются в И.Ь. Нейгод, Ехрей Орт. ТНег. Ра!еп!8, 2004, 14:1435-1452.
Бета-3 адреномиметики, которые могут быть по необходимости применены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают А19677 (Такеба/Иа1шрроп), Ь750355 (Мегск), или СР331648 (РП/ег) или другие известные бета-3 миметики, как раскрыто в И8 № 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, при этом А19677, Ь750,355, и СР331648 являются предпочтительными.
- 30 015228
Примеры ингибиторов липазы, которые могут быть по необходимости применены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают орлистат или АТЬ-962 (ЛПхутс). при этом орлистат является предпочтительным.
Ингибитор обратного захвата серотонина (и дофамина), который может быть по необходимости применен в комбинации с соединением формулы I, может быть сибутрамином, топираматом Цойпкоп & Ιοίιηδοη) или аксокином (Кедепегоп), при этом сибутрамин и топирамат являются предпочтительными.
Примеры соединений тиреоидного рецептора бета, которые могут быть по необходимости применены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают лиганды тиреоидного рецептора, такие как те, что раскрыты в \УО 97/21993 (и. Са1 8Е), \¥О 99/00353 (КагоВю) и \УО 00/039077 (КагоВю), при этом соединения заявок КагоВю являются предпочтительными.
Анорексигенные агенты, которые могут быть по необходимости применены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, при этом дексамфетамин является предпочтительным.
Другие соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают агонисты ССК рецептора (например, 8К-27895В); антагонисты галанинового рецептора; МСК-4 антагонисты (например, НР-228); лептин или миметики; ингибиторы
Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа; миметики урокортина, антагонисты СКЕ и СКЕ связывающие белки (например, КП-486, урокортин).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с противораковыми и цитотоксическими агентами, включая, помимо прочего, алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, алкилсульфонаты, препараты нитрозомочевины, этиленимины и триазены; антиметаболиты, такие как антагонисты фолата, аналоги пурина и аналоги пиримидина; антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ферменты, такие как Ь-аспарагиназа; ингибиторы фарнезилпротеин трансферазы; ингибиторы 5а-редуктазы; ингибиторы 17в-гидроксистероиддегидрогеназы 3 типа; гормональные агенты, такие как глюкокортикоиды, эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены, прогестины и антагонисты либерина лютеинизирующего гормона, октреотида ацетат; разрушающие микротрубочки агенты, такие как эктеинасцидины или их аналоги и производные; стабилизирующие микротрубочки агенты, такие как таксаны, например, паклитаксел (Тахо1®), доцетаксел (Тахо!еге®) и их аналоги, и эпотилоны, такие как эпотилоны А-Е и их аналоги; продукты растительного происхождения, такие как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины, таксаны; ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы пренилпротеин трансферазы; прочие агенты, такие как гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин, координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; и другие агенты, применяемые в качестве противораковых и цитотоксических агентов, такие как модификаторы биологического ответа, факторы роста; иммуномодуляторы и моноклональные антитела. Дополнительные противораковые агенты раскрыты в ЕР 1177791. Соединения по изобретению могут также применяться в сочетании с лучевой терапией.
Примеры подходящих агентов, улучшающих память, агентов против деменции и когнитивных агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают, помимо прочего, донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин, такрин, метрифонат, мускарин, ксаномеллин, депренил и физостигмин.
Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в данное описание посредством ссылки.
Вышеуказанные другие терапевтические агенты при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению могут применяться, например, в тех количествах, которые указаны в Рйуыс1ап'8 Пекк КеГегепсе, как в патентах, представленных выше, или в ином случае, как определит средний специалист в данной области.
Соединения формулы I могут применяться по любому из способов использования, описанных здесь, любым подходящим путем, например перорально, как в форме таблеток, капсул, гранул или порошков; сублингвально; защечно; парентерально, как посредством подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции, или с помощью инфузионных методик (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий для инъекций); интраназально, включая введение на слизистые оболочки носа, как посредством ингаляционного спрея; местно, как в форме крема или мази; или ректально, как в форме суппозиториев; в дозированных лекарственных формах, содержащих нетоксические фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
В осуществлении способа изобретения для лечения диабета и ассоциированных заболеваний может быть применена фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы I, с или без другого(их) противодиабетического(их) агента(ов), и/или противогиперлипидемического(их) агента(ов), и/или терапевтических агентов другого типа в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена с использованием традиционных твердых или жидких носителей или разбавителей и фармацевтических вспомогательных средств того типа, который подходит желательному способу введения, таких как фармацевтически приемлемые носители, наполнители, связывающие вещества и т.п. Соединения могут быть введены пациенту млекопитающему, вклю
- 31 015228 чая человека, обезьян, собак и т.д., пероральным путем, например в форме таблеток, капсул, пилюль, гранул или порошков. Доза для взрослых находится в пределах от 0,25 до 2000 мг в день, предпочтительно от 1 до 500 мг, которые могут быть введены в одной дозе или быть разделенными на отдельные введения 1-4 раза в день.
Типичная капсула для перорального введения содержит соединения структуры I (250 мг), лактозу (75 мг) и магния стеарат (15 мг). Смесь проводят через сито 60 меш и упаковывают в желатиновые капсулы № 1.
Типичный препарат для инъекций получают путем асептического внесения 250 мг соединений структуры I во флакон, асептической лиофилизации и запечатывания. Для использования содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.
Сокращения
В настоящем описании и в примерах применяют следующие сокращения:
Р11 - фенил;
Вп - бензил;
ΐ-Ви - третичный бутил;
ί-Вц - изобутил;
Ме - метил;
Εΐ - этил;
Рг- пропил;
1Рг - изопропил;
Ви - бутил;
ΑΙΒΝ - 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил;
ТМ8 - триметилсилил;
ΤΜ8ί.ΉΝ2 - (триметилсилил)диазометан;
ΤΜ8Ν3 - триметилсилилазид;
ТВ8 - трет-бутилдиметилсилил;
ЕМОС - флоренилметоксикарбонил;
Вос или ВОС - трет-бутоксикарбонил;
СЬх - карбобензилокси, или карбобензокси, или бензилоксикарбонил;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ЕьО - диэтиловый эфир;
Нех - гексан;
ЕЮАс - этилацетат;
ΌΜΕ - диметилформамид;
МеОН - метанол;
ЕЮН - этанол;
ЭСМ - дихлорметан;
ί-РгОН - изопропанол;
ЭМ8О - диметилсульфоксид;
ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан;
ОМА - Ν,Ν-диметилацетиламид;
ОСЕ - 1,2 дихлорэтан;
НМРА -гексаметилфосфорный триамид;
НОАс или АсОН - уксусная кислота;
ТЕА - трифторуксусная кислота;
О1ЕА, или ОГРЕА, или 1-Рг2№(, или основание Ханига - диизопропилэтиламин;
ТЕА или Е(^ - триэтиламин;
ЯММ - Ν-метилморфолин;
ХВ8 - Ν-бромсукцинимид;
NС8 - Ν-хлорсукцинимид;
ОМАР - 4-диметиламинопиридин;
ЭЕРВТ - 3-диэтоксифосфорилокси-1,2,3-бензотриазин-4[3Н]-он;
тСРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота;
NаΒН4 - борогидрид натрия;
NаΒН(ОΑс)3 - триацетоксиборогидрид натрия;
№1Ν3 - азид натрия;
ПГВАЬН - диизобутил алюминий гидрид;
ЫАГЕЬ; - литий алюминий гидрид;
п-ВцЕ1 - н-бутиллития;
Оксон® - моноперсульфат;
Рб/С - палладий на угле;
РХРб2 - дихлор(хлор-ди-трет-бутилфосфин)палладий(11) димер или [РйС12(трет-Вц)2РС1]2;
- 32 015228
Р!О2 - оксид платины;
КОН - гидроксид калия;
№1ОН - гидроксид натрия;
Ь1ОН - гидроксид лития;
Ь1ОН-Н2О - моногидрат гидроксида лития;
НС1 - соляная кислота;
Н28О4 - серная кислота;
Н2О2 - пероксид водорода;
А12О3 - оксид алюминия;
К2СО3 - карбонат калия;
С§2СО3 - карбонат цезия;
ЫаНСОз - бикарбонат натрия;
2пВг2 - бромид цинка;
Мд8О4 - сульфат магния;
Ыа28О4 - сульфат натрия;
К8СЫ - тиоцианат калия;
№Н4С1 - хлорид аммония;
ВНЕ - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен;
ЕЭС (или ЕЭСНС1), или ЕЭС! (или ЕЭСЕНО), или ЕЭЛС - хлорангидрид кислоты 3-этил-3'(диметиламино)пропилкарбодиимида (или хлорангидрид кислоты 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида);
НОВТ или НОВТ-Н2О - гидрат 1-гидроксибензотриазола;
НОАТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
РуВОР реагент или ВОР реагент - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония
Ν;·ιΝ(ΤΜ8)2 - гексаметилдисилазид натрия или бис-(триметилсилил)амид натрия;
Р115Р - трифенилфосфин;
Рб(ОАс)2 - ацетат палладия;
(РЕ3Р)4Рй(0) - тетракис-трифенилфосфин палладия;
Рй2(бЬа)3 - трис-(дибензилацетон)дипалладий;
ЭРРЕ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен
НАТи - гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,
2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуронийгексафторфосфат(У);
ЭЕАЭ - диэтилазодикарбоксилат;
- диизопропилазодикарбоксилат;
СЬх-С1 - бензилхлорформиат;
САN - церий аммоний нитрат;
8АХ - сильная анионообменная смола;
8СХ - сильная катионообменная смола;
Н2 - водород;
Аг - аргон;
Ν2 - азот;
Ес.|шу - эквивалент(ы);
мин - минута(ы);
ч - час(ы);
л - литр;
мл - миллилитр;
мкл - микролитр;
г - грамм(ы);
мг - миллиграмм(ы);
ммоль - миллимоль(и);
тес.| - миллиэквивалент;
КТ или К.Т. - комнатная температура;
АТ - температура окружающей среды;
5а1 или 5а1'й - насыщенный;
ад. - водный раствор;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;
НРЬС К! - НРЬС время задержки;
ЬС/М8 - высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
М8 или Ма55 8рес - масс-спектрометрия;
- 33 015228
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
ЯМР 5рсс1га1 <Р11а:
с - синглет;
д - дуплет;
м - мультиплет;
Ьг - широкий;
т- триплет тр - температура плавления.
Примеры
Следующие рабочие примеры служат для лучшей демонстрации, но не для ограничения некоторых из предпочтительных воплощений настоящего изобретения.
Общее
Термин НРЬС относится к высокоэффективной жидкостной хроматография по Шимадзу (81ιίιηηάζιι) с одним из следующих способов.
Способ А.
УМС или РНепотепех: С18 5 мкм 4,6x50 мм колонка, используя 4-минутный градиент 0-100% растворителя В [90% МеОН:10% Н2О:0,2% Н3РО4] и 100-0% растворителя А [10% МеОН:90% Н2О:0,2% Н3РО4], скорость потока 4 мл/мин и время удержания 1 мин, УФ-определение устанавливают при 220 нм.
Способ В.
РНепотепех 85 ΟΌ8: 4,6x30 мм колонка, градиент элюирования 0-100% В/А в течение более 2 мин (растворитель А=10% МеОН/Н2О, содержащий 0,1% ТРА, растворитель В=90% МеОН/Н2О, содержащий 0,1% ТРА), скорость потока 5 мл/мин, УФ-определение при 220 нм.
Способ С.
УМС 87 ΟΌ8: 3,0x50 мм колонка, градиент элюирования 0-100% В/А в течение более 2 мин (растворитель А=10% МеОН/Н2О, содержащий 0,1% ТРА, растворитель В=90% МеОН/Н2О, содержащий 0,1% ТРА), скорость потока 5 мл/мин, УФ-определение при 220 нм.
Термин препаративная НРЬС относится к автоматической по Шимадзу НРЬС системе, используя смесь растворителя А (10% МеОН/90%Н2О/0,2%ТРА) и растворителя В (90% МеОН/10%Н2О/0,2% ТРА). Препаративные колонки загружают УМС или РНепотепех ΟΌ8 С18 5-микронной смолой или эквивалентом.
Следующие примеры демонстрируют предпочтительные соединения по изобретению.
Пример 1
Триметилацетилхлорид (3,83 мл; 31,1 ммоль) добавляют по каплям к смеси с температурой -10°С 4-метилтиофенилуксусной кислоты (5,40 г; 29,6 ммоль) и К2СО3 (12,3 г; 88,8 ммоль) в ацетоне (40 мл), при этом значение температуры поддерживается <-10°С. Через 10 мин при температуре -10°С реакционную смесь нагревают до температуры 0°С. Через 10 мин при температуре 0°С реакционную смесь охлаждают до температуры -10°С. Добавляют (1К,2К)-(-)-псевдоэфедрин (7,34 г; 44,4 ммоль). Через 10 мин при температуре -10°С реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (60 мл) и Н2О (30 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (30 мл). Все органические фазы объединяют, промывают рассолом (30 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из теплой смеси ЕЮАс/гексан, что дает соединение части А (7,3 г; 75%) в виде кристаллического твердого вещества.
Раствор соединения части А (7,0 г; 21,27 ммоль) в ТГФ (51 мл) добавляют в течение более 45 мин к раствору с температурой -70°С иН(ТМ8)2 (44,7 мл) 1,0 М раствора в ТГФ; 44,7 ммоль), пока внутренняя температура поддерживается ниже -65°С. После завершения добавления реакционную смесь перемеши
- 34 015228 вают при температуре -70°С в течение 15 мин и затем дают возможность нагреться до температуры 0°С. Через 20 мин при температуре 0°С реакционную смесь быстро охлаждают до температуры -70°С. Добавляют раствор циклопентилметилиодида (6,70 г; 31,91 ммоль) в ОМРИ (5,4 мл; 44,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 30 мин и затем дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 20 ч реакцию гасят путем добавления насыщенного водного раствора ЫН4С1 (20 мл). Раствор экстрагируют ЕЮАс (175 мл). Органическую фазу выделяют, промывают насыщенным раствором №Н4С1 (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (§Ю2: непрерывный градиент от 0 до 90% растворителя В в течение более 75 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (6,94 г; 79%).
Раствор соединения части В (5,44 г; 13,22 ммоль) в 1,4 диоксане (24 мл) обрабатывают 9Ν водным раствором Н28О4 (15 мл). Реакционную смесь затем нагревают при температуре 105°С. Через 20 ч нагревание прекращают и раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют Н2О (100 мл), чтобы высадить продукт. Твердое вещество выделяют путем фильтрования и сушат в вакууме, что дает соединение части С (3,40 г; 97%).
Оксон® (17,64 г; 28,70 ммоль) добавляют к смеси соединения части С (3,30 г; 12,48 ммоль) в 2-пропаноле (90 мл) и Н2О (45 мл). Через 20 ч при комнатной температуре 2-пропанол удаляют в вакууме. Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (175 мл). Органическую фазу промывают Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Ώ (3,60 г; 97%) в виде твердого вещества белого цвета (соединение части Ώ получают путем небольшого изменения методики, представленной в \УО 02/46173).
Ди-трет-бутилдикарбонат (2,40 г; 11,00 ммоль) добавляют к раствору 2-аминотиазола (1,00 г; 9,99 ммоль) в ТГФ (5 мл), ТЕА (1,67 мл; 11,98 ммоль), а затем добавляют каталитическое количество 4-ОМАР (2,0 мг). Через 4 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (20 мл) и 0,1Ν водным раствором НС1 (15 мл). Органическую фазу промывают рассолом (15 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 25 мин; время удержания при 100% растворителя В в течение 5 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части Е (0,77 г; 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
При температуре -78°С раствор ЬОА (1,44 мл 2,0 М раствора в смеси ТГФ/гептан/этилбензол; 2,88 ммоль) каннюлируют в раствор при температуре -78°С соединения части А (0,25 г; 1,25 ммоль) в ТГФ (4 мл). Через 30 мин медленно добавляют раствор С1РО3ЕЬ (270 мкл; 1,87 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционной смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Через 16 ч реакцию гасят путем добавления Н2О (0,5 мл). Раствор распределяют между ЕЮАс (5 мл) и рассолом (5 мл). Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 10 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части Е (0,12 г; 29%).
- 35 015228
ТЕЛ (0,40 мл) добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части В (0,12 г; 0,37 ммоль) в ЭСМ (0,80 мл). После завершения добавления реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток растворяют в ЕЮАс (3 мл). Раствор ЕЮАс промывают насыщенным водным раствором NаΗСОз (3 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮЛс (2 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части О (83,0 мг; 96%).
ЭЕРВТ (47,8 мг; 0,16 ммоль) добавляют к раствору соединения части Ό (23,7 мг; 0,08 ммоль) и части О соединения (20,8 мг; 0,09 ммоль) в ТГФ (0,40 мл). Добавляют П1РЕА (27,0 мкл; 0,16 ммоль). Через 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (3 мл). Слой ЕЮАс промывают 1Ν водным раствором НС1 (2 мл), Н2О (2 мл), насыщенным водным раствором NаΗСОз (2x2 мл) и рассолом (2 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в ЭСМ (3 мл). Раствор перемешивают с аминометилированной полистирольной смолой (40 мг; чтобы удалить непрореагировавший активированный эфир) в течение 20 мин и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 10 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 16 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (15 мг; 37%) в виде бесцветного твердого вещества.
[М+Н]+=515,2;
'Н ЯМР (400 МГц, С‘1);О1)): δ 1,19 (м, 2Н), 1,33 (м, 6Н), 1,50 (м, 2Н), 1,64 (м, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 4,00 (т, 1Н), 4,12 (м, 4Н), 7,69 (д, 2Н), 7,89 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 2Н).
Пример 2
А. νΟτΑ
Аи
Ай.
Оксалилхлорид (2,0 М в ЭСМ) (0,68 мл; 1,35 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 1, часть Ό (200 мг; 0,68 ммоль) в ЭСМ (1 мл). Добавляют ДМФА (5 мкл). Происходит выделение газа. Через 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают СНС13 (2x2 мл), затем растворяют в ЭСМ (2,5 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С и добавляют 2-амино-5-бромпиридин (175 мг; 1,01 ммоль), а затем пиридин (82 мкл; 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (5 мл) и 0,1Ν водным раствором НС1 (4 мл). Органическую фазу промывают рассолом (4 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 80% растворителя В в течение более 18 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (250 мг; 82%).
- 36 015228
в.
ТГФ (дегазированный) (0,50 мл) добавляют к соединению части А (28,9 мг; 0,064 ммоль) и (РЕ3Р)4Рб(0) (14,8 мг; 0,013 ммоль). Добавляют Н(О)Р(ОЕ!)2 (10,3 мкл; 0,079 ммоль), а затем ТЕА (13,7 мкл; 0,098 ммоль). Сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 75°С в течение 9 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания при 100% растворителя В 17 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (18 мг; 55%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=509,2;
'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 1,19 (м, 2Н), 1,32 (т, 6Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 3Н), 1,84 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 4,02 (т, 1Н), 4,12 (м, 4Н), 7,70 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,08 (ддд, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,60 (дд, 1Н).
Пример 3
Указанное в заголовке соединение (14,3 мг; 44%; желтого цвета аморфное твердое вещество) синтезируют из 5-бром-2-пиразинамина, используя методику, описанную для получения соединения по примеру 2.
[М+Н]+=510,2;
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 1,19 (м, 2Н), 1,33 (т, 6Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 3Н), 1,84 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 4,03 (т, 1Н), 4,21 (м, 4Н), 7,71 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н).
Пример 4
СΗзСN (150 мкл) добавляют к смеси соединения по примеру 2, часть А (30 мг; 0,066 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,30 мг; 0,0013 ммоль) и три-о-толилфосфин (0,80 мг; 0,0026 ммоль). Добавляют диэтилвинилфосфат (10,7 мкл; 0,083 ммоль), а затем ТЕА (27,7 мкл; 0,199 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 95°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор распределяют между Е!ОАс (3 мл) и рассолом (2 мл). Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания при 100% в течение 8 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает указанное в заголовке соединение (24 мг; 68%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=535,3;
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,15 (м, 2Н), 1,36 (т, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,61 (м, 3Н), 1,74 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 3,68 (т, 1Н), 4,14 (м, 4Н), 6,25 (т, 1Н), 7,42 (д, 1=22,4 Гц, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 8,31 (д, 1Н).
Пример 5
10% Рб/С (5 мг) добавляют к раствору соединения по примеру 4 (20 мг; 0,037 ммоль) в МеОН (0,30 мл). Поток Н2 подводят из баллона. Через 8 ч реакционную смесь фильтруют. Катализатор промы
- 37 015228 вают МеОН (1,5 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 6 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 15 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает указанное в заголовке соединение (14,5 мг; 73%) в виде бесцветного твердого вещества.
[М+Н]+=537,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,13 (м, 2Н), 1,31 (т, 6Н), 1,47 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,74 (м, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,21 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,65 (т, 1Н), 4,10 (м, 4Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,08 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н).
Пример 6
К раствору с температурой 0°С (8)-3-циклогексил-2-(1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пропионовой кислоты (144 мг; 0,5 ммоль, получают, как описано в \УО 2002/048106) и оксалилхлорида (0,38 мл 2 М раствора в ЭСМ; 0,75 ммоль) в ЭСМ (1 мл) в атмосфере Аг добавляют ДМФА (1 капля). Через 30 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме; сырой хлорангидрид кислоты быстро растворяют в ЭСМ (3 мл). 5-Бром-2-аминопиразин (130 мг; 0,75 ммоль) и пиридин (0,061 мл; 0,75 ммоль) добавляют к раствору хлорангидрида кислоты, охлажденному на бане со льдом в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем разбавляют ЭСМ (6 мл) и промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (2x1 мл), водой (1 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (1 мл), рассолом (1 мл), затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (40 г 81О2, 0-50% смеси ЕЮАс-гексан градиент), что дает 188 мг (84%) рацемического соединения части А.
ТГФ (дегазированный) (0,40 мл) добавляют в реакционную колбу, содержащую соединение части А (25,0 мг; 0,056 ммоль) и (Рй3Р)4Рб(0) (12,9 мг; 0,011 ммоль). Добавляют диэтилфосфит (8,72 мкл; 0,068 ммоль), а затем ТЕА (10,9 мкл; 0,078 ммоль). Реакционный сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮЛс (2 мл) и рассолом (1,5 мл). Органическую фазу выделяют, сушат (Мд8О4), концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОП8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 45 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 16 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (8 мг; 29%; бесцветное твердое вещество) в виде рацемической смеси.
[М+Н]+=501,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,00 (м, 2Н), 1,20 (м, 4Н), 1,35 (м, 6Н), 1,65 (м, 3Н), 1,85 (м, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 4,22 (м, 4Н), 4,54 (кв, 2Н), 5,23 (т, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н).
- 38 015228
Пример 7
(Е!О)зР (0,60 мл; 3,47 ммоль) добавляют в реакционную колбу, содержащую раствор трет-бутил-5(бромметил)пиразин-2-илкарбамата (Вюогд. Меб. СНет. Ьей., 2002, 12:1203-1208) (125 мг; 0,434 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Реакционный сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 8 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 8 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (145 мг; 96%).
В.
ТЕА (0,30 мл) добавляют к холодному (0°С) раствору соединения части А (144 мг; 0,417 ммоль) в ЭСМ (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс (4 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (3 мл). Органическую фазу выделяют, промывают рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (51 мг; 50%).
Оксалилхлорид (0,84 мкл 2,0 М раствора в ОСМ; 0,168 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 1, часть Ό (25 мг; 0,084 ммоль) в ОСМ (0,15 мл), ДМФА (5 мкл). Происходит выделение газа. Через 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x0,8 мл). Сырой хлорангидрид кислоты затем растворяют в ОСМ (0,25 мл). Добавляют соединение части В (24,8 мг; 0,101 ммоль), а затем пиридин (10,2 мкл; 0,126 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс (4 мл) и рассолом (2 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5ц 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 10 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 16 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (18 мг; 41%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=524,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1,18 (м, 2Н), 1,27 (т, 6Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,83 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,46 (д, 2Н), 4,00 (т, 1Н), 4,09 (м, 4Н), 7,70 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
Пример 8
Указанное в заголовке соединение (11 мг; 19%; бесцветное твердое вещество) синтезируют из триметилфосфита, используя методику, описанную для получения соединения по примеру 7.
[М+Н]+=496,3;
- 39 015228 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1,19 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,84 (м, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,50 (д, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,00 (т, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Пример 9
Раствор брома (145 мкл; 2,82 ммоль) в СС14 (5 мл) добавляют по каплям к раствору с температурой 0°С ацетилфосфоновой кислоты диэтилового эфира (0,508 г; 2,82 ммоль) в СС14 (5 мл). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 10 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (250 мг; 34%).
Тиомочевину (43,9 мг; 0,577 ммоль) добавляют к раствору соединения части А (135 мг; 0,52 ммоль) в ЕЮН (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (5 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (3 мл). Органическую фазу выделяют, промывают рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 2 мин время удержания при 100% растворителя В в течение 10 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (22 мг; 18%).
ЭЕРВТ (50 мг; 0,168 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения по примеру 1, часть Ό (25 мг; 0,084 ммоль) и соединения части В (21,9 мг; 0,093 ммоль) в ТГФ (0,40 мл),. О1РЕА (28,4 мкл; 0,168 ммоль). Через 96 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (3 мл). Раствор ЕЮАс промывают рассолом (2 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 15 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (13 мг; 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=515,2;
Ъ ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1,18 (м, 2Н), 1,31 (м, 6Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 3Н), 1,81 (м, 2Н), 1,88 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,96 (т, 1Н), 4,14 (м, 4Н), 7,68 (д, 2Н), 7,86 (д, 1=4,95 Гц, 1Н), 7,93 (д, 2Н).
- 40 015228
Пример 10
ЭЕРВТ (162 мг; 0,540 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения по примеру 1, часть Ό (80 мг: 0,270 ммоль) и 2-амино-6-бромпиридина (51,4 мг; 0,297 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Э1РЕА (91,0 мкл; 0,540 ммоль). Через 48 ч при комнатной температуре вводят дополнительное количество 2-амино-6-бромпиридина (93,0 мг; 0,537 ммоль). Еще через 48 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (6 мл) и 0,1Ν водным раствором НС1 (3 мл). Органическую фазу промывают рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥΜС обращенная фаза ОЭ8-А-5н 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 35 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 13 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части А (16 мг; 13%).
В.
ТГФ (дегазированный) (0,50 мл) добавляют в реакционную колбу, содержащую соединение части А (14,0 мг; 0,031 ммоль) и (Рй3Р)4Рй(0) (7,2 мг; 0,006 ммоль). Добавляют диэтилфосфит (4,8 мкл; 0,037 ммоль), а затем Е(^ (6,0 мкл; 0,043 ммоль). Реакционный сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 75°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС ЛМС обращенная фаза ОЭ8-А-5н 20x00 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 15 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (3,6 мг; 23%) в виде бесцветного твердого вещества.
[М+Н]+=509,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1,20 (м, 2Н), 1,33 (м, 6Н), 1,53 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,72 (м, 1Н), 1,83 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 4,01 (т, 1Н), 4,19 (м, 4Н), 7,61 (т, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,91 (м, 3Н), 8,32 (д, 1Н).
Пример 11
А.
К смеси с температурой 0°С хлорангидрида кислоты 4-метилсульфониланилина (1,06 г; 5,10 ммоль), циклопентан карбоксальдегида (0,5 г; 5,10 ммоль) и Е(^ (1 мл; 7,14 ммоль) в 20 мл дихлорэтана добавляют NаΒН(ОΑс)3 (1,51 г; 7,14 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, затем обрабаты
- 41 015228 вают избытком насыщенного водного раствора NаНСОз. Водный слой экстрагируют Е1ОАс. Органический экстракт промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии (120 г силикагель, непрерывный градиент 0-100% в смеси Е1ОАс-гексан) дает соединение части А (904 мг; 70% выход).
Часть 1.
4-Нитрофенилхлорформиат (49,3 мг; 0,245 ммоль) добавляют к холодному (0°С) раствору соединения по примеру 7, часть В (60 мг; 0,245 ммоль). Добавляют пиридин 20,8 мкл; 0,257 ммоль. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме, что дает сырой карбамат.
Часть 2.
Сырой карбамат растворяют в СНзСN (1,0 мл). Добавляют соединение части А (62 мг; 0,245 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 4 мин, переключение на растворитель С, время удержания при 100% растворителя С в течение 8 мин, где растворитель А=гексан, растворитель В=Е1ОАс и растворитель С=10% МеОН в Е1ОАс), что дает указанное в заголовке соединение (30 мг; 23% - две стадии) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=525,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1,28 (т, 8Н), 1,54 (м, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 2,10 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 3,45 (д, 2Н), 3,83 (д, 2Н), 4,09 (м, 4Н), 7,65 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н).
Пример 12
Ό№ΕΑ (8,05 мл; 46,24 ммоль) добавляют к холодному (0°С) раствору 2-амино-5-пиколина (2,50 г; 23,12 ммоль) в ЭСМ (30 мл). Добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (12,61 г; 57,80 ммоль) в ЭСМ (17 мл), а затем 4-ОМАР (2,82 г; 23,12 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют в вакууме до половины объема. Раствор разбавляют Е1ОАс (125 мл). Органический раствор промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (3x45 мл), рассолом (45 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (2x45 мл) и вновь рассолом (45 мл). Раствор затем сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 15 до 20% Е1ОАс в гексане), что дает соединение части А (2,70 г; 38%).
Ν-Бромсукцинимид (1,56 г; 8,76 ммоль) добавляют к раствору соединения части А (2,70 г; 8,76 ммоль) в СС14 (40 мл). Добавляют бензоилпероксид (0,21 г; 0,88 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (80°С) в течение 7 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: 5% ЕЮАс в ОСМ), что дает соединение части В (1,48 г; 44%) (Вюогд. Меб. СЕет. Ьей., 2004, 14:2227-2231).
Триэтилфосфит (1,2 мл; 6,97 ммоль) добавляют к раствору соединения части В (0,45 г; 1,16 ммоль) в ТГФ (2,5 мл). Реакционный сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют в ва
- 42 015228 кууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 8 мин время удержания при 100% растворителя В в течение 6 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части С (0,52 г; 100%).
ТРА (1,5 мл) добавляют к холодному (0°С) раствору соединения части С (0,52 г; 1,17 ммоль) в ЭСМ (3 мл). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между СНС13 (10 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСОз (8 мл). Водную фазу экстрагируют СНС13 (8 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Э (0,25 г; 88%).
Оксалилхлорид (2,0 М в ЭСМ) (104 мкл; 0,208 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 1 с температурой 0°С, часть Э (30,9 мг; 0,104 ммоль) в ЭСМ (0,3 мл). ДМФА (5 мкл). Происходит выделение газа. Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x1 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ЭСМ (0,42 мл). Добавляют соединение части Э (25,5 мг; 0,104 ммоль), а затем пиридин (12,6 мкл; 0,156 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс (5 мл) и рассолом (4 мл). Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 15 мин, время удержания до 20 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (19 мг; 34%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=523,4;
'|| ЯМР (400 МГц, СО;ОО): δ 1,20 (м, 2Н), 1,27 (т, 6Н), 1,51 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,71 (м, 1Н), 1,85 (м, 3Н), 2,21 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,30 (д, 2Н), 3,98 (т, 1Н), 4,07 (м, 4Н), 7,70 (д, 2Н), 7,92 (м, 4Н), 8,23 (с, 1Н).
Пример 13
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (11,3 г; 51,83 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют к холодному (0°С) раствору этил-2-аминотиазол-4-карбоксилата (8,59 г; 49,36 ммоль) в ТГФ (150 мл), ТЕА (7,57 мл; 54,30 ммоль), а затем добавляют каталитическое количество 4-ОМАР (30 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс (300 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (250 мл). Органическую фазу промывают рассолом (150 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (12,38 г;
- 43 015228 выход дан ниже в части В). Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор Ь1А1Н4 (1,0 М в ТГФ) (48,0 мл; 48,0 ммоль) добавляют к холодному (0°С) раствору соединения части А (12,38 г; 45,3 ммоль) в ТГФ (130 мл). Через 3 ч при температуре 0°С реакционную смесь осторожно гасят путем добавления по каплям Н2О (5 мл). Через 10 мин добавляют 5Ν водный раствор №ОН (2,5 мл). Затем еще через 10 мин раствор концентрируют также в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (300 мл) и Н2О (200 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 16 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 5 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (8,67 г; 67% - две стадии).
Способ 1.
Раствор метансульфонилхлорида (318 мкл; 4,10 ммоль) в ЭСМ (3 мл) медленно добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части В (900 мг; 3,91 ммоль) и ТЕА (600 мкл; 4,30 ммоль) в ЭСМ (10 мл). После 25 мин перемешивания реакционную смесь разбавляют ацетоном (13 мл). Добавляют Ь1Вг (2,03 г; 23,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют насыщенным водным раствором ΝΗ4ΟΊ (20 мл) и экстрагируют ЕеО (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (2x20 мл) и рассолом (20 мл). Раствор сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (1,03 г; 89%). Сырой продукт используют далее без дополнительной очистки.
Способ 2.
Ν-Вос-тиомочевину (428 мг; 2,427 ммоль) добавляют к раствору 1,3-дибромацетона (524 мг; 2,427 ммоль) в ацетоне (9,7 мл). Через 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (0,78 г; количеств.) в виде пены коричневого цвета. Сырой продукт используют далее без дополнительной очистки.
Триэтилфосфит (3,6 мл; 20,96 ммоль) добавляют к раствору соединения части С (878 мг; 2,99 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционный сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 8 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 10 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части Ό (0,86 г; 82%).
ТРА (3,0 мл) добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части Ό (0,86 г; 2,45 ммоль) в ЭСМ (7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (15 мл) и насыщенным водным раствором NаНСΟз (10 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (10 мл). Объединенные органические экстракты су
- 44 015228 шат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Е (488 мг; 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,17 (1Н, д, 1=3,95 Гц), 5,85 (2Н, широкий с), 3,92-4,05 (4Н, м), 3,08 (2Н, д, 1=21,09 Гц), 1,18 (6Н, т, 1=7,03 Гц).
Оксалилхлорид (2,0 М в ОСМ) (0,63 мл; 1,26 ммоль) добавляют к смеси соединения примера 1, часть Ό с температурой 0°С (250 мг; 0,844 ммоль) в ОСМ (2,5 мл). ДМФА (10 мкл). Происходит выделение газа. Через 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x3 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ОСМ (3,0 мл). Добавляют соединение части Е (253 мг; 1,013 ммоль), а затем пиридин (205 мкл; 2,532 ммоль). Через 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс (15 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (10 мл). Органическую фазу промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (10 мл) и рассолом (10 мл). Раствор сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 3 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 14 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает указанное в заголовке соединение (0,40 г; 89%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=529,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1,18 (м, 2Н), 1,26 (т, 6Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 3Н), 1,83 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,31 (д, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,07 (м, 4Н), 6,89 (д, 1=4,03 Гц, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 14
1Ν водный раствор №1ОН (136 мкл; 0,136 ммоль) добавляют к раствору соединения по примеру 13, часть Е (50,5 мг; 0,096 ммоль) в Е!ОН (100 мкл). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 10 до 100% растворителя В в течение более 16 мин, время удержания до 20 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (12,5 мг; 26%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=501,1;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,13 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н), 1,48 (м, 2Н), 1,60 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н). 2,23 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 3,28 (д, 2Н), 4,05 (м, 3Н), 6,68 (д, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н).
Пример 15
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,66 г; 7,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют к раствору с температурой 0°С метил-2-аминотиазол-5-карбоксилата (1,20 г; 7,59 ммоль) в ТГФ (20 мл). Добавляют ТЕА (1,11 мл; 7,97 ммоль), а затем каталитическое количество 4-ОМАР (10 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распреде
- 45 015228 ляют между ЕЮАс (80 мл) и 0,2Ν водным раствором НС1 (40 мл). Органическую фазу промывают рассолом (40 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (1,70 г; выход дан ниже в части В). Сырой продукт используют далее без дополнительной очистки.
Раствор Ь1А1Н4 (7,60 мл 1,0 М раствора в ТГФ); добавляют к раствору соединения части А с температурой 0°С (1,70 г; 6,58 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры 0°С и осторожно гасят путем добавления по каплям Н2О (0,76 мл). Через 10 мин добавляют 5Ν водный раствор ЫаОН (0,38 мл). Затем еще через 10 мин раствор фильтруют через плотный слой из Целита® и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 13 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 6 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части В (0,80 г; 46% - две стадии).
Часть 1.
Тионилхлорид (253 мкл; 3,47 ммоль) добавляют к смеси соединения части В с температурой 0°С (200 мг; 0,869 ммоль) в ЭСМ (0,40 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме, что дает сырой хлорид.
Часть 2.
Сырой хлорид растворяют в ТГФ (3,0 мл). Добавляют (Е!О)3Р (1,20 мл; 6,95 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 8 мин, переключение на растворитель С, время удержания при 100% растворителя С в течение 7 мин, где растворитель А=гексан, растворитель В=Е!ОАс и растворитель С=3% МеОН в ЕЮАс), что дает соединение части С (270 мг; 89% - две стадии).
ТРА (0,80 мл) добавляют к раствору соединения части С с температурой 0°С (0,31 г; 0,885 ммоль) в ЭСМ (2,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между СНС13 (10 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл). Водную фазу экстрагируют СНС13 (10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Ό (198 мг; 89%).
Оксалилхлорид (2,0 М в ЭСМ) (101 мкл; 0,202 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 1, часть Ό с температурой 0°С (40 мг; 0,135 ммоль) в ЭСМ (0,35 мл). ДМФА (6 мкл). Происходит выделение газа. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x1 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ЭСМ (0,45 мл). Добавляют соединение части Ό (47,3 мг; 0,189 ммоль), а затем пиридин (33,0 мкл; 0,405 ммоль). Через 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Оста
- 46 015228 ток распределяют между ЕЮАс (6 мл) и рассолом (4 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОО8-А-5и 30х 100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 15 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (46 мг; 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=529,1;
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ 1,18 (м, 2Н), 1,29 (т, 6Н), 1,49 (м, 2Н), 1,63 (м, 3Н), 1,80 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,43 (д, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 4,09 (м, 4Н), 7,26 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 16
Оксалилхлорид (169 мкл 2 М раствора в ЭСМ; 0,338 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 1, часть Ό (50 мг; 0,169 ммоль) в ЭСМ (0,35 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. Добавляют ДМФА (5 мкл). Происходит выделение газа. Через 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x1 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ЭСМ (0,5 мл). Добавляют 5-бром-2-пиразинамин (44 мг; 0,253 ммоль), а затем пиридин (20,5 мкл; 0,253 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (6 мл) и рассолом (4 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 30% растворителя В в течение более 30 мин, затем от 30 до 65% растворителя В в течение более 5 мин, затем время удержания при 65% растворителя В в течение 5 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (64 мг; 84%).
Раствор соединения части А (44 мг; 0,097 ммоль) в ТГФ (дегазированный) (0,50 мл) добавляют в реакционную колбу, содержащую (РН3Р)4Рй(0) (22,4 мг; 0,019 ммоль). (МеО)3Р (11,6 мкл; 0,126 ммоль), а затем добавляют ΤΕΑ (21,6 мкл; 0,155 ммоль). Реакционный сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 75 °С в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОЭ8-А-5н 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 13 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части В (17 мг; 38%).
ТМ8СНТ^ (2,0 М в гексане) (73 мкл; 0,145 ммоль) добавляют к смеси соединения части В (17 мг; 0,036 ммоль) в ЕьО (75 мкл) и ТГФ (250 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОЭ8-А-5н 20x100 мм колонка; скорость потока 20 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 15 мин, где растворитель А=90:10:0,1
- 47 015228
Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (9 мг; 51%) в виде бесцветного твердого вещества.
[М+Н]+=482,2;
'|| ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 1,19 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 3Н), 1,83 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 3,83 (д, 3Н), 3,86 (д, 3Н), 4,04 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н).
Пример 17
ТЕА (311 мкл; 2,23 ммоль) добавляют к смеси 4-бромпиколиновой кислоты (450 мг; 2,23 ммоль) в толуоле (6,7 мл). Добавляют дифенилфосфорилазид (480 мкл; 2,23 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после этого добавляют трет-бутанол (427 мкл; 4,46 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор разбавляют ЕЮАс (15 мл), промывают 10% водным раствором №ьСО3 (3x3 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: непрерывный градиент от 0 до 75% растворителя В в течение более 15 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,39 г; 65%).
НС1 (1 мл 4,0 М раствора в 1,4 диоксан) добавляют в реакционный сосуд, содержащий соединение части А (106,5 мг; 0,390 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт перемешивают с гексаном (3 мл). НС1 соль соединения части В (81 мг; 100%) выделяют путем фильтрования.
Оксалилхлорид (152 мкл 2 М раствора в ЭСМ; 0,304 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 1, часть Ό (60 мг; 0,202 ммоль) в ЭСМ (0,4 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. Добавляют ДМФА (7 мкл). Происходит выделение газа. Через 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x1 мл). Сырой хлорангидрид кислоты затем растворяют в ЭСМ (0,5 мл). Добавляют соединение части В (53 мг; 0,253 ммоль), а затем пиридин (49 мкл; 0,606 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (8 мл) и рассолом (4 мл). Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части С (72 мг; 79%).
- 48 015228
Раствор соединения части С (66 мг; 0,146 ммоль) в ТГФ (дегазированный) (0,38 мл) добавляют в реакционную колбу, содержащую (Рй3Р)4Рй(0) (34 мг; 0,029 ммоль). Н(О)Р(ОЕ!)2 (21 мкл; 0,161 ммоль), а затем добавляют ТЕА (24,4 мкл; 0,175 ммоль). Реакционный сосуд закрывают и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 75°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 35 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 14 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (49 мг; 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=509,1;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)3О1)): δ 1,19 (м, 2Н), 1,34 (м, 6Н), 1,52 (м, 2Н), 1,65 (м, 3Н), 1,84 (м, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 4,01 (т, 1Н), 4,16 (м, 4Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,47 (м, 2Н).
Пример 18
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,03 г; 4,73 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляют в реакционный сосуд, содержащий этил-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетат (0,80 г; 4,30 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (1,14 г; количественный выход). Сырое соединение используют далее без дополнительной очистки.
Раствор Ь1А1Н4 (4,30 мл 1 М раствора в ТГФ; 4,40 ммоль) добавляют к раствору сырого соединения части А с температурой 0°С (1,14 г; 3,98 ммоль) в ТГФ (13 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч, затем осторожно гасят путем добавления по каплям насыщенного водного раствора ЯН4С1 (0,6 мл). Раствор распределяют между ЕЮАс (20 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу промывают рассолом (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 8 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 8 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (0,42 г; 43%).
Раствор СН38О2С1 (140 мкл; 1,81 ммоль) в ЭСМ (1,7 мл) добавляют к раствору соединения части В с температурой 0°С (0,42 г; 1,72 ммоль) и ТЕА (264 мкл; 1,89 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл). Через 30 мин при температуре 0°С реакционную смесь разбавляют ацетоном (5,7 мл). Добавляют Ь1Вг (896 мг; 10,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем распределяют между ЕеО (10 мл) и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (10 мл). Органическую фазу
- 49 015228 промывают насыщенным водным раствором №Н4С1 (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (0,50 г; 94%).
а
Часть 1.
Соединение части С (0,50 г; 1,63 ммоль) растворяют в чистом (ЕЮ)3Р (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 130°С в течение 2 ч; после чего аналитическая НРЬС показывает множественные пики. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 7 мин, переключение на растворитель С, время удержания при 100% растворителя С в течение 7 мин, где растворитель А=гексан, растворитель В=ЕЮАс и растворитель С=3% МеОН в ЕЮАс). Соединение является не чистым на этом этапе (65% чистота).
Часть 2.
К раствору с температурой 0°С загрязненного промежуточного соединения части 1 в ЭСМ (0,8 мл) добавляют ТЕА (0,4 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (10 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Ό (73 мг; 17% -две стадии), (65% чистота).
Оксалилхлорид (2,0 М в ЭСМ) (78 мкл; 0,155 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 1, часть Ό (33 мг; 0,111 ммоль) в ЭСМ (0,25 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. Добавляют ДМФА (7 мкл). Происходит выделение газа. Через 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x0,8 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ЭСМ (0,25 мл). Добавляют соединение части Ό (38 мг; 0,144 ммоль), а затем пиридин (27 мкл; 0,333 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (8 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (4 мл). Органическую фазу промывают рассолом (4 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5н 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 14 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (29 мг; 48%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=543,0;
Ъ ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1,19 (м, 2Н), 1,27 (т, 6Н), 1,50 (м, 2Н), 1,63 (м, 3Н), 1,81 (м, 3Н), 2,20 (м, 3Н), 2,87 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,95 (т, 1Н), 4,06 (м, 4Н), 6,77 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 19
- 50 015228
ДМФА (20 мл) добавляют в реакционную колбу, содержащую 5-бром-2-пиразинамин (1,00 г; 5,75 ммоль), (РБ3Р)4Рй(0) (199 мг; 0,173 ммоль) и ЫС1 (853 мг; 20,13 ммоль). Добавляют Э1РЕА (2,50 мл; 14,38 ммоль), а затем трибутил(винил)олова (2,52 мл; 8,62 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор КЕ (20 мл). После перемешивания в течение 16 ч смесь разбавляют ЕЮАс (80 мл) и фильтруют через Целит®. Фильтрат промывают Н2О (80 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 13 мин, время удержания при 100% в течение 4 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,41 г; 59%).
Оксалилхлорид (127 мкл 2 М раствора в ЭСМ; 0,253 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 1, часть Ό (50 мг; 0,169 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. Добавляют ДМФА (7 мкл). Происходит выделение газа. Через 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x1 мл). Сырой хлорангидрид кислоты затем растворяют в ЭСМ (0,6 мл). Добавляют соединение части А (24,5 мг; 0,202 ммоль), а затем пиридин (41 мкл; 0,507 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 3 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (70 мг; 100%).
Уксусную кислоту (15 мкл) добавляют к раствору соединения части В (70 мг; 0,175 ммоль) в ЭСМ (0,50 мл). Раствор охлаждают до температуры -78°С (сухой лед/ацетон). Озон пробулькивают через раствор, пока он не станет светло-голубого цвета (~4 мин). Баню с сухим льдом/ацетоном удаляют и полученной реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 5 мин перемешивания при комнатной температуре раствор разбавляют ЭСМ (3 мл). Добавляют насыщенный водный раствор NаΗСО3 (3 мл) (образуется эмульсия). Смесь концентрируют в вакууме, чтобы удалить ЭСМ. Водный раствор затем экстрагируют ЕЮАс (4 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (55 мг; 78%).
Диэтилфосфит (8,0 мкл; 0,062 ммоль) добавляют к раствору соединения части С (25 мг; 0,062 ммоль) в ТГФ (0,30 мл). Затем добавляют ТЕА (8,68 мкл; 0,062 ммоль). Через 8 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 15 мин, время удержания до 20 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (15 мг; 45%; аморфное твердое вещество) в виде 1:1 смеси диастереомеров.
[М+Н]+=540,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,15 (м, 2Н), 1,31 (м, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,62 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 4,20 (м, 4Н), 5,13 (дд, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,34 (д, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 9,43 (с, 1Н).
- 51 015228
Пример 20
А.
Раствор соединения примера 19, часть С (26 мг; 0,065 ммоль) в ЭСМ (150 мкл) добавляют к раствору СН2(РО3Е12)2 (16,2 мкл; 0,065 ммоль) в 5Ν водном растворе №1ОН (150 мкл). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между ЭСМ (3 мл) и Н2О (2 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (35 мг; 100%).
10% Рб/С (3 мг) добавляют к раствору соединения части А (35 мг; 0,065 ммоль) в МеОН (0,30 мл). Н2 вводят через баллон. Через 6 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30х 100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 11 мин, время удержания до 15 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (11 мг; 31%) в виде аморфного твердого вещества.
[М+Н]+=538,2;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,15 (м, 2Н), 1,30 (м, 8Н), 1,48 (м, 2Н), 1,61 (м, 3Н), 1,76 (м, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 2,22 (м, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 4,09 (м, 4Н), 7,61 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н).
Пример 21
Оксалилхлорид (203 мкл 2 М раствора в ЭСМ; 0,406 ммоль) добавляют к смеси соединения по при меру 1, часть Ό (80 мг; 0,270 ммоль) в ЭСМ (0,70 мл) при температуре 0°С. ДМФА (10 мкл). Происходит выделение газа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2x2 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ЭСМ (0,90 мл). Добавляют 2-амино-5-формилтиазол (45,0 мг; 0,351 ммоль), а затем пиридин (66,0 мкл; 0,810 ммоль). Через 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение более 6 мин, время удержания при 100% растворителя В в течение 8 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е1ОАс), что дает соединение части А (27 мг; 25%).
- 52 015228
Н(0)Р(0Е!)2 (8.9 мкл; 0.069 ммоль) добавляют к раствору соединения части А (27 мг; 0.066 ммоль) в ТГФ (0.30 мл). ТЕА (9.6 мкл; 0.069 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. после чего вводят дополнительное количество Н(0)Р(0Е!)2 (8.89 мкл; 0.069 ммоль) и ТЕА (9.62 мкл; 0.069 ммоль) вместе с ТГФ (0.10 мл). Через 20 ч реакционную смесь нагревают при температуре 45°С в течение 16 ч. затем охлаждают до комнатной температуры. Через 2 недели при комнатной температуре остаток. который образуется. очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза 0Б8-А-5ц 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин. от 15 до 100% растворителя В в течение более 20 мин. где растворитель А=90:10:0.1 Н20:Ме0Н:ТЕА и растворитель В=90:10:0.1 Ме0Н:Н20:ТЕА). что дает указанное в заголовке соединение (27 мг; 75%; аморфное твердое вещество) в виде 1:1 смеси диастереомеров.
[М+Н]+=540.2;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 1.16 (м. 2Н). 1.32 (м. 6Н). 1.49 (м. 2Н). 1.62 (м. 3Н). 1.78 (м. 2Н). 1.95 (м. 1Н). 2.24 (м. 1Н). 3.04 (с. 3Н). 4.01 (т. 1Н). 4.21 (м. 4Н). 5.18 (д. 1Н). 7.37 (с. 1Н). 7.65 (д. 2Н). 7.91 (д. 2Н).
Пример 22
К раствору гидробромида 2-амино-5-бромтиазола (10.0 г; 38.4 ммоль) в Ме0Н (50 мл) добавляют Κ8СN (15.0 г; 160 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. затем концентрируют в вакууме и к остатку добавляют Н20 (40 мл). Значение рН смеси доводят до 12 с помощью 1Ν водного раствора №ЮН. Образуется осадок. который собирают путем всасывающей фильтрации и промывают Н20 (3х) и Еь0 (3х). Твердое вещество сушат в вакууме в течение 18 ч. что дает соединение части А в виде твердого вещества коричневого цвета (2.8 г; 47%).
К раствору тиоцианата из части А (800 мг; 5.09 ммоль) и соединения по примеру 1Ό (1.51 г; 5.09 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют БЕРВТ (3.05 г; 10.18 ммоль) и 1Рг2№! (1.8 мл; 10.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в ЕЮАс и рассол и экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором НС1. Н20. 5% водным раствором NаΗС0з. Н20. рассолом. сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 10% смеси ЕЮАс/гексан до 100% смеси ЕЮАс/гексан). что дает соединение части В (927 мг; 42%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. с.
- 53 015228
К раствору тиоцианата В с температурой 0°С (50 мг; 0,11 ммоль) в абсолютном ЕЮН (2 мл) добавляют NаΒН4 (7 мг; 0,22 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, после чего избыток NаΒН4 осторожно гасят ацетоном (0,5 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют в колбу, заполненную ЮНРОзЕЬ (41 мг; 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа 5и С18 21,2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 8 мин+7 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (25,1 мг; 39% выход) в виде лиофилата грязно-белого цвета.
[М+Н]+=561,1;
Ή ЯМР (400 МГц, ЬМ8О-б6): δ 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 3,92 (м, 5Н), 3,15 (с, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 2,09-1,36 (м, 11Н), 1,12 (м, 6Н).
Пример 23
К раствору соединения по примеру 22 (20 мг; 0,04 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют п-толуолсульфонилимидазол (24 мг; 0,11 ммоль), 30% водный раствор Н2О2 (0,02 мл; 0,14 ммоль) и 1Ν водный раствор №1ОН (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа 5и С18 21,2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 8 мин+7 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (12 мг; 57% выход) в виде лиофилата белого цвета.
[М+Н]+=593,2;
Ή ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бе): δ 8,00 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,08-3,94 (м, 5Н), 3,13 (с, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,02-1,10 (м, 11Н), 1,10-1,06 (м, 6Н).
Пример 24
К раствору 3,5-диметилбензойной кислоты (800 мг; 5,3 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют оксалилхлорид (0,51 мл; 5,8 ммоль) и ДМФА (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в ТГФ (20 мл) и добавляют амин по примеру 22, часть А (922 мг; 5,8 ммоль) и пиридин (0,86 мл; 10,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют Е1ОАс (60 мл), промывают Н2О и рассолом и экстрагируют Е1ОАс (2х). Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (от 10% смеси ЕЮАс/гексан до 100% смеси ЕЮАс/гексан), что дает соединение части А (770 мг; 51% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета.
- 54 015228
К раствору с температурой 0°С соединения части А (50 мг; 0,17 ммоль) в абсолютном Е!ОН (2 мл) добавляют NаΒН4(13 мг; 0,35 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Избыток NаΒН4 гасят ацетоном (0,5 мл) и полученную смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь добавляют в колбу, заполненную ЮКРО^В (62 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьцпа 5 мкм С18 21,2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 8 мин+7 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (22,4 мг; 32% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=415,1;
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.): δ 7,71 (с, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 4,02 (м, 4Н), 3,27 (с, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 1,21 (м, 6Н).
Пример 25
Смесь трет-бутил-5-(бромметил)пиразин-2-илкарбамата (399 мг; 1,23 ммоль) и (1РгО)3Р (2 мл) нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем хроматографируют (120 г 81О2: непрерывный градиент 0-50% Е!ОАс в ИСМ, а затем непрерывный градиент 0-10% МеОН в ИСМ), что дает 399 мг (86% выход) соединения части А в виде твердого вещества светло-желтого цвета (88% чистота с помощью НРЬС).
[М+Н]+=374,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 9,18 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 3,33 (д, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 1,25-1,30 (м, 12Н).
Раствор соединения части А с температурой 0°С (200 мг; 0,535 ммоль) в ИСМ (1 мл) обрабатывают 1 мл 4Ν водного раствора НС1 в диоксане в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (5 мл) и экстрагируют Е!2О, чтобы удалить примесь. Водный раствор подщелачивают 1Ν водным раствором №1ОН и экстрагируют ИСМ (3x2 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить 103 мг (71% выход) диизопропил(5-аминопиразин-2-ил)метилфосфоната в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета.
[М+Н]+=274,3.
- 55 015228
Данный реакционный продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Кислоту из примера 1Ό превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты, используя оксалилхлорид (как описано в примере 2, часть А). Хлорангидрид кислоты переносят двумя 0,3 мл порциями ЭСМ в смесь указанного выше амина с температурой 0°С (45 мг; 0,165 ммоль) и пиридина (53,4 мкл, 0,66 ммоль) в ЭСМ (0,7 мл) в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем экстрагируют ЭСМ (5 мл). Органический экстракт промывают по 2 мл каждым компонентом: 0,1Ν водным раствором НС1, водой, рассолом, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает 142 мг сырого продукта. Сырой продукт хроматографируют (40 г 8Ю2: непрерывный градиент 10-100% ЕЮАс в ОСМ), что дает указанное в заголовке соединение (25,6 мг; 28% выход) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=552,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 9,40 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 7,61 (д, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 3,74 (м, 1Н), 3,34 (д, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,10-2,83 (м, 9Н), 1,25-1,29 (м, 12Н).
Пример 26
К быстро перемешиваемой смеси метил-3,5-дигидроксибензоата (38 г; 0,226 моль) и К2СО3 (47,7 г; 0,345 моль) в ДМФА (150 мл), нагретой при температуре 120°С в атмосфере Аг, добавляют раствор 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола (20 г; 0,115 моль) в ДМФА (50 мл) в течение более 3 ч. После нагревания при температуре 120°С в течение ночи, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ДМФА (300 мл) и затем обрабатывают Целитом® в виде вспомогательного фильтрующего материала. Гетерогенную реакционную смесь фильтруют и фильтровальную лепешку тщательно промывают большим количеством ДМФА. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 1Ν водным раствором НС1 (200 мл) и ЕЮАс (250 мл). Затем добавляют 100 мл воды. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (200 мл) и объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл) и рассолом (250 мл) и сушат (Мд8О4). Летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют в 3 порции. Каждую порцию абсорбируют на 8Ю2 (~20 г) и хроматографируют (330 г 8Ю2: элюирование непрерывным градиентом 0-20% ЕЮАс в СН2С12, а затем изократической 20% смесью ЕЮАс:СН2С12), что дает соединение части А (14,77 г; объединенный выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=323,0;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,89 (д, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,11 (дд, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н).
К смеси с температурой 5°С соединения части А (5 г; 15,5 ммоль), (К)-(-)-1-метокси-2-пропанола (2 мл; 20,4 ммоль) и Рй3Р на полимерной подложке (13,4 г 3 ммоль/г; 40,2 ммоль) в ТГФ (175 мл) добавляют по каплям раствор (4,5 мл; 23,2 ммоль) в ТГФ (25 мл) в течение более 25 мин в атмосфере Аг (внутреннюю температуру поддерживают <5°С). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем фильтруют. Твердые вещества тщательно промывают ТГФ и СН2С12. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, быстро растворяют в СН2С12 и разделяют в 2 равные порции. Первую порцию хроматографируют (330 г 8Ю2: элюирование непрерывным градиентом 0-10% ЕЮАс в СН2С12 в течение более 40 мин), что дает 2,53 г чистого соединения части В в виде бесцветного масла. Загрязненный продукт фракций из указанной колонки объединяют с оставшим
- 56 015228 ся сырым продуктом и полученную смесь хроматографируют как указано выше на 330 г 8Ю2, но непрерывным градиентом от 0-8% ЕЮАс в СН2С12, что дает соединение части В (3,02 г) в виде бесцветного масла. Объединенный выход соединения части В 5,55 г (90%).
[М+Н]+=395,0;
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 7,90 (д, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,11 (дд, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,49-3,62 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 1,32 (д, 3Н).
С.
При температуре 0°С к раствору соединения части В (4,24 г; 10,75 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воды (15 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (1,287 г; 53,7 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи (окончание реакции определяют с помощью ЬС/М8). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют 50 мл Н2О; раствор подкисляют 5Ν водным раствором НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывают рассолом (50 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить соединение части С (3,95 г; 96,5% выход) в виде бесцветного стекловидного вещества.
[М+Н]+=381,1;
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 7,91 (д, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,13 (дд, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н).
К раствору с температурой 0°С соединения примера 25 (199 мг; 0,533 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляют ТЕА (1 мл) в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 5,5 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между 0,5Ν водным раствором НС1 (4 мл) и ЕьО (4 мл). Водный слой подщелачивают твердым К2СО3, затем экстрагируют ЭСМ (3х). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить 108 мг (74%) диизопропил(5-аминопиразин-2-ил)метилфосфоната, выделяемого в виде твердого вещества желтого цвета.
[М+Н]+=274,3.
Кислоту из части С (32 мг; 0,0841 ммоль) превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты, используя оксалилхлорид (как описано в примере 2, часть А). Сырой хлорангидрид кислоты переносят двумя порциями (0,2 мл каждая) ЭСМ в смесь диизопропил(5-аминопиразин-2-ил)метилфосфоната (25,3 мг; 0,0926 ммоль) и пиридина (27,2 мкл, 0,370 ммоль) в ЭСМ (0,4 мл), охлажденную до температуры 0°С в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь затем экстрагируют ЭСМ (4 мл), промывают по 2 мл каждым компонентом: 0,5Ν водным раствором НС1, водой, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (47 мг) хроматографируют (12 г 8Ю2: элюирование непрерывным градиентом от 15 до 100% ЕЮАс в ЭСМ), чтобы обеспечить 17,6 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=636,3;
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 9,57 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 4,60-4,75 (м, 3Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,39 (д, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 1,25-1,36 (м, 15Н).
- 57 015228
Пример 27. Изомер А.
Пример 28. Изомер В.
Смесь трет-бутил-5-(бромметил)пиразин-2-илкарбамата (300 мг; 1,04 ммоль) и диэтилметилфосфонита (0,2 мл) в ТГФ (0,2 мл) нагревают в течение ночи при температуре 100°С, затем охлаждают до комнатной температуры и растворяют в ЕЮАс (15 мл). Раствор промывают водой (3x5 мл) и рассолом (5 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (279 мг) хроматографируют (8Ю2: 80 г; элюирование непрерывным градиентом 0-100% ЕЮАс в ЭСМ), что дает соединение части А (114 мг) в виде воскообразного твердого вещества белого цвета, которое еще содержит некоторое количество побочного продукта из диэтилметилфосфонитового реагента.
[М+Н]+=316 3.
В.
НС1 Η2Ν. .Ν, XXX
Раствор соединения части А с температурой 0°С (114 мг; 0,361 ммоль) в ЭСМ (1 мл) обрабатывают 4Ν раствором НС1 в диоксане (1 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем разбавляют ЕьО до полного высаждения требуемого продукта в виде НС1 соли и декантируют. Данный процесс повторяют несколько раз до выхода соединения части В (82 мг; 90%) в виде твердого вещества белого цвета. ЬС/М8 показывает скорректированное значение [М+Н]+=216,3 для свободного амина
Соединение по примеру 1, часть Ό (91,9 мг; 0,310 ммоль) превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты, используя оксалилхлорид (как описано в примере 2, часть А). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в минимальном объеме ЭСМ и добавляют к смеси соединения части В с температурой 0°С (52 мг; 0,242 ммоль) и пиридина (78,2 мкл, 0,968 ммоль) в ЭСМ (1 мл) в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем разбавляют ЭСМ (7 мл) и промывают двумя 2 мл порциями 0,5Ν водного раствора НС1, водой, насыщенного водного раствора NаНСО3 и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (150 мг) хроматографируют (40 г 8Ю2: элюирование непрерывным градиентом от 0 до 100% ЕЮАс в ЭСМ, а затем непрерывный градиент 0-10% МеОН в ЭСМ), что дает продукт диастереомеров (43 мг) в виде смеси. Препаративная НРЬС с обращенной фазой на УМС ОЭ8-А 5 мкм, 30x100 мм колонка (элюирование непрерывным 40-100% градиентом от 90:10:0,1 до 10:90:0,1, вода:МеОН:ТЕА) дает 17,9 мг быстро элюирующего изомера А и 18,3 мг медленно элюирующего изомера В. Каждый из указанных выше образцов растворяют в 6 мл ЭСМ и промывают 2 мл насыщенного водного раствора NаНСО3, чтобы удалить ТЕА. ЭСМ растворы промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает требуемые изомеры А и В.
Изомер А (пример 27) получают в виде 16,8 мг бесцветного стекловидного вещества. [М+Н]+=494,4;
Ъ ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,31 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 3,96-4,12 (м, 3Н), 3,44 (д, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,18-2,26 (м, 1Н), 1,13-1,89 (м, 9Н), 1,56 (д, 3Н), 1,27 (м, 3Н).
Изомер В (пример 28) получают в виде 15,6 мг бесцветного стекловидного вещества. [М+Н]+=494,4;
Ъ ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,31 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,70 (м, 2Н), 3,97-4,12 (м, 3Н),
- 58 015228
3,44 (д, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,16-2,26 (м, 1Н), 1,13-1,88 (м, 9Н), 1,54 (д, 3Н), 1,28 (м, 3Н). Пример 29
ЕЭС (19,7 мг; 0,100 ммоль) добавляют к смеси с температурой 0°С кислоты примера 26С (34,6 мг; 0,091 ммоль), НОАТ (14,8 мг; 0,109 ммоль), диэтил(6-аминопиридин-3-ил)метилфосфоната (24,4 мг; 0,100 ммоль) и Е^ (12,6 мкл, 0,091 ммоль) в 0,7 мл ЭСМ в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Вводят дополнительное количество 12 мг амина и перемешивание продолжают в течение 4 дней. Реакционную смесь экстрагируют 3 мл ЭСМ и промывают по 1 мл каждым компонентом: 0,5Ν водным раствором НС1, водой, насыщенным водным раствором NаΗСОз и рассолом, затем сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (34 мг) очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой на 30x100 мм РЕепотепех Ах1а Ьипа 5 мкм, С18 колонки (непрерывный градиент от 30-100% 90:10:0,1 до 10:90:0,1, вода:СН3С№ТРА), чтобы обеспечить 29 мг требуемого продукта. Данный реакционный продукт растворяют в 3 мл ЭСМ и промывают двумя 1 мл порциями насыщенного водного раствора NаΗСОз, рассолом и сушат (Мд§О4). Концентрирование в вакууме обеспечивает 20,8 мг (38% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=607,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 8,54 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,12-7,17 (м, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,06 (м, 4Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,11 (д, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 1,23-1,35 (м, 9Н).
Пример 30
Имидазол (1,86 г; 27,4 ммоль) добавляют к смеси (К)-пропан-1,2-диола (1 мл; 13,7 ммоль) и ТВ8С1 (4,1 мл; 16,44 ммоль) в ДМФА (13 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют ЭСМ (25 мл) и промывают водой (20 мл). Водный слой повторно экстрагируют ЭСМ (25 мл) и объединенные органические экстракты промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой маслянистый продукт (6 г) хроматографируют (120 г §1О2: непрерывный градиент 0-20%, Е!ОАс в гексане), что дает соединение части А (3,69 г; 86% выход) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+ не определяют в ЬС/М8.
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 7,67 (м, 4Н), 7,41 (м, 6Н), 3,91 (м, 1Н), 3,61 (дд, 1Н), 3,45 (дд, 1Н), 2,58 (д, 1Н), 1,10 (д, 3Н), 1,07 (с, 9Н).
Раствор ΟΙΛΩ (0,216 мл; 1,12 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляют по каплям в течение более 3 мин к смеси с температурой 0°С соединения части А (304 мг; 0,967 ммоль), метил-3-гидрокси-5-(4(метилсульфонил)фенокси)бензоата (240 мг; 0,744 ммоль) и РЕ3Р на полимерной подложке (1,6 ммоль/г загрузка, 1,2 г; 1,92 ммоль) в 10 мл ТГФ в атмосфере Аг. Реакционной смеси дают возможность нагреть
- 59 015228 ся до комнатной температуры. Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и смолу тщательно промывают ТГФ и ЭСМ. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8ίΟ2: 40 г; непрерывный градиент 0-40% ЕЮАс в гексане), что дает частично очищенный продукт (содержащий некоторое количество восстановленного ΌΙΆΌ с помощью 1Н ЯМР), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬЮН-Н2О (93 мг; 2,22 ммоль) добавляют к смеси с температурой 0°С указанного выше метилового эфира (номинально 0,744 ммоль) в 4 мл ТГФ и 1 мл воды.
Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Аналитическая НРЬС показывает, что ~16% исходного продукта осталось, поэтому вводят дополнительное количество ЬЮН-Н2О (31 мг). Еще через 4,5 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем распределяют между водой (15 мл) и ЕЮАс (15 мл). Водный слой экстрагируют 15 мл ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают 10% водным раствором КН8О4 (10 мл), водой (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (402 мг; 90% выход), который еще содержит некоторое количество восстановленного ЭМЭ.
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС1;) частичные распределения: δ 7,90 (д, 2Н), 7,63 (д, 4Н), 7,46 (с, 1Н), 7,307,43 (м, 7Н), 7,10 (д, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,77 (дд, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 1,01 (с, 9Н).
ЕЭС (26,1 мг; 0,136 ммоль) добавляют к смеси соединения части В с температурой 0°С (75 мг; 0,124 ммоль), НОАТ (20,2 мг; 0,149 ммоль), диэтил(6-аминопиридин-3-ил)метилфосфонату (39,3 мг; 0,161 ммоль) и Еΐ3N (19 мкл, 0,136 ммоль) в 1,5 мл ЭСМ в атмосфере Аг. Через 5 дней ЬС/М8 анализ показывает приблизительно 62:9 соотношение требуемого продукта к НОАТ эфиру кислоты части В. Затем еще через 24 ч реакционную смесь разбавляют 7 мл ЭСМ и промывают по 2 мл каждым компонентом: 0,5Ν водным раствором НС1, водой, насыщенным водным раствором NаНСΟз и рассолом, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (85 мг) хроматографируют (12 г 8Ю2: элюирование непрерывным градиентом 0-5% МеОН в ЭСМ), чтобы обеспечить соединение части С (46 мг; 45%) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=831,4;
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,57 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,63 (м, 4Н), 7,32-7,43 (м, 6Н), 7,28 (с, 1Н), 7,07-7,14 (м, 3Н), 6,79 (с, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,78 (дд, 2Н), 3,12 (д, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 1,33 (д, 3Н), 1,25-1,30 (м, 6Н), 1,02 (с, 9Н).
К раствору с температурой 0°С соединения части С (46 мг; 0,0553 ммоль) в 1,5 мл ТГФ в атмосфере Аг добавляют ВИ/ΐΝΕ (0,11 мл 1 М раствора в ТГФ, 0,11 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между 6 мл ЕЮАс и 2 мл воды. Органический экстракт промывают по 2 мл каждым компонентом: водой, рассолом, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток (44 мг) очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой на 30x100 мм РНепотепех Ах1а Ьипа 5 мкм С18 колонка (линейный 20-100% градиент от 90:10:0,1 до 10:90:0,1, вода:СН3С№ТЕА). Очищенный продукт растворяют в ЭСМ (6 мл) и промывают по 2 мл каждым компонентом: насыщенным водным раствором NаНСΟ3, рассолом, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение (25 мг; 76%) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=593,2;
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,07 (м, 4Н), 3,77 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 1,27 (м, 6Н).
- 60 015228
Пример 31
При комнатной температуре к суспензии 3-амино-1,2,4-триазола (1,0 г; 11,9 ммоль) в гексане (20 мл) добавляют ТМЕЭА (0,07 г; 0,6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,89 г; 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, выливают в насыщенный водный раствор NаНСО3 (150 мл) и полученный продукт экстрагируют ЕЮАс (2x25 мл). Органические экстракты объединяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0% смеси ЕЮАс/гексан до 100% смеси ЕЮАс/гексан), что дает требуемое соединение части А (1,33 г; 61% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=185,0;
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7,48 (с, 1Н), 1,66 (с, 9Н)
В.
К раствору с температурой 0°С соединения части А (0,500 г; 2,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 60% NаН в масле (0,119 г; 2,99 ммоль) одной порцией и полученную суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч. Добавляют ЮН2РО3Е12 (0,830 г; 2,99 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в рассол (35 мл) и экстрагируют ЕЮАс (4x25 мл); объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 15 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10 Н2О:МеОН и В=90:10 МеОН:Н2О), чтобы обеспечить соединения части В (0,059 г; 6,5% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]=335,1;
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-йб): δ 9,59 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 4,104,00 (м, 4Н), 1,42 (с, 9Н) 1,21 (т, Σ=7,03 Гц, 6Н).
С.
При комнатной температуре к раствору соединения части В (0,059 г; 0,177 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют ТЕА (2,04 мл; 3,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьцпа 21,2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 15 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить соединение части С (0,050 г; 81% выход) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,27 (с, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 4,43 (д, 1=13,62 Гц, 2Н), 4,24-4,15 (м, 4Н), 1,32-1,38 (м, 6Н).
- 61 015228
При комнатной температуре к раствору соединения примера 26, часть С (0,023 г; 0,060 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют оксалилхлорид (10,6 мкл, 0,121 ммоль) и ДМФА (0,9 мкл, 0,012 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, чтобы обеспечить сырое соединение части Э (0,060 г) в виде масла желтого цвета.
При комнатной температуре к раствору сырого соединения части Э (0,060 г; 0,24 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют раствор соединения части С (0,031 г; 0,090 ммоль) и пиридин (0,019 мл; 0,241 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между насыщенным водным раствором NаНСО3 (1 мл) и ЕЮАс (2 мл); органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (1 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 21,2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 15 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10 Н2О:МеОН и В=90:10 МеОН:Н2О), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0,007 г; 19,0% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=597,3;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13): δ 9,65 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,92 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=1,76 Гц, 7,45 (т, 1=1,75 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=1,76Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=1,76 Гц), 6,88 (т, 1=2,19 Гц, 1Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,70 (д, 1=13,18 Гц, 2Н), 4,29-4,19 (м, 4Н), 3,64-3,54 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,03 Гц, 9Н).
Пример 32
К раствору с температурой 0°С 1Н-пиразол-3-амина (1,00 г; 12,03 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют трет-бутоксид калия (2,70 г; 24,07 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч. Добавляют ЮНРОзЕЕ (3,35 г; 12,03 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1,5 ч, затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной темперагуре в течение ночи. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток распределяют между рассолом (30 мл) и ЕЮАс (30 мл). Продукт экстрагируют ЕЮАс (5x30 мл); объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 20% В в течение более 25 мин+2 мин время удержания при 20% В, где А=90:10 Н2О:МеСN и В=90:10 МеС№Н2О), чтобы обеспечить соединение части А (0,470 г; 16,8% выход) в виде масла бледно-желтого цвета.
- 62 015228 [М+Н]+=233,9;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,29 (с, 1Н), 5,66 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=11,55 Гц, 2Н), 4,10 (м, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 1,29 (т, 1=7,15 Гц, 6Н).
При комнатной температуре к раствору соединения примера 26, часть С (0,16 г; 0,421 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют БОАС (0,161 г; 0,841 ммоль), НОАТ (0,114 г; 0,841 ммоль) и 1Рг2ХЕ1 (0,185 мл; 1,05 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют раствор соединения части А (0,123 г; 0,526 ммоль) в ДМФА (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в Н2О (40 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс (2x15 мл); объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РБепотепех Бипа 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 1000% В в течение более 25 мин+10 мин время удержания при 100% В, где А=90:10 Η2О:МеСN и В=90:10 МеС№Н2О), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0,149 г; 59,4% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=596,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,98 (с, 1Н), 7,92 (т, 1=1,65 Гц, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=2,70 Гц, 1=2,2 Гц, 1Н) 7,47 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=1,65 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=2,75 Гц, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=2,75 Гц, 1=2,2 Гц), 6,90 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,82 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,67-4,59 (м, 1Н), 4,51 (д, 1=12,09 Гц, 2Н), 4,13-4,03 (м, 4Н), 3,58 (дд, 1=10,44 Гц, 1=6,05 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 1=10,44 Гц, 1=3,85 Гц, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 1,33 (д, 1=6,05 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,14 Гц, 6Н).
Пример 33
К раствору метил-3,5-дигидроксибензоата (10,0 г; 59,5 ммоль) в ДМФА (60,0 мл) в атмосфере Аг добавляют К2СО3 (12,4 г; 89,7 ммоль) при комнатной температуре. Медленно добавляют бензилбромид (10,0 мл; 84,2 ммоль; фильтруют через основной А12О3 до использования) в течение более 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и затем осторожно гасят насыщенным водным раствором №Н4С1 (50 мл), а затем Н2О (350 мл). Водную суспензию экстрагируют СН2С12 (1x30 мл; 2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают Н2О (100 мл) и рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырой продукт (27,0 г) в виде золотистого масла. Сырой продукт хроматографируют (продукт элюируют во время 30% смеси ЕЮАс/гексан ступенчатого градиента от 10-50% смеси ЕЮАс/гексан), чтобы получить на выходе соединение части А(1) (4,6 г; 30%) в виде кремового порошка.
- 63 015228
При температуре 0°С к раствору соединения части А(1) (1,0 г; 3,9 ммоль) в ТГФ (16,8 мл) последовательно добавляют (К)-(-)-1-метокси-2-пропанол (0,5 г; 5,8 ммоль) и Р113Р (1,5 г; 5,8 ммоль) с последующим медленным добавлением О1АЭ (1,1 мл; 5,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при данной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляют Н2О и экстрагируют ЕьО. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает густое масло бледно-желтого цвета. Сырой продукт хроматографируют (продукт элюируют в порции 10% смеси ЕЮАс/гексан ступенчатого градиента от10-30% смеси ЕЮАс/гексан), что даег соединение части А(п) (1,1 г; 85% выход) в виде бесцветного масла.
ϋί.
Колбу, содержую соединение части А(п) (1,2 г; 3,6 ммоль) в МеОН (45,4 мл) вакуумируют и промывают Аг. Добавляют одной порцией 10% Рб/С (0,38 г; 0,36 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Н2 в течение 12 ч при комнатной температуре, затем фильтруют через Целит®, который промывают ЕЮАс. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, что дает соединение части А(ш) (0,81 г; 93% выход) в виде масла желтого цвета.
При температуре 0°С к раствору соединения части А(ш) (0,14 г; 0,59 ммоль) в ТГФ (2,9 мл) добавляют Р113Р (0,4 г; 1,3 ммоль) и (К)-1-фенилпропан-2-ол (0,2 г; 1,3 ммоль) в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при температуре 0°С, затем добавляют по каплям О1АЭ (0,3 мл; 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем разбавляют Н2О и экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН и рассолом, сушат (Мд8О4)и концентрируют в вакууме, что дает масло бледно-желтого цвета (1,0 г). Сырой продукт хроматографируют (продукт элюируют в порции 10% смеси ЕЮАс/гексан ступенчатого градиента от 5-20% смеси ЕЮАс/гексан), что дает соединение части А(1у) (0,17 г; 81% выход) в виде почти бесцветного масла.
К раствору соединения части А(1у) (0,17 г; 0,5 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) и Н2О (0,6 мл) добавляют ЬЮН-КН2О (0,02 г; 0,52 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч; вводят дополнительную порцию ЬЮН-Н2О и перемешивание продолжают при температуре 45°С. Исходный продукт расходуется через 6 ч и полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный слой подкисляют до значения рН, равного 2, с помощью 0,5Ν водного раствора НС1, затем экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение части А(у) (0,16 г; 86%) в виде масла бледно-желтого цвета.
- 64 015228
При комнатной температуре к раствору соединения части А(у) (0.030 г; 0.087 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) добавляют ЕБАС (0.033 г; 0.174 ммоль). Н0А! (0.024 г; 0.174 ммоль) и Б1ЕА (0.038 мл; 0.218 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. после чего добавляют раствор соединения части А примера 32 (0.025 г; 0.109 ммоль) в ДМФА (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. затем выливают в воду (7 мл); смесь экстрагируют ЕЮАС (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа Ах1а 100А 5 мкм С18 колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 25 мин+2 мин время удержания при 100% В. где А=90:10 Η20:МеСN и В=90:10 МеС№Н20). чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0.027 г; 56.3% выход) в виде прозрачного масла.
[М+Н]+=560.4;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 8.59 (с. 1Н). 7.44-7.46 (м. 1Н). 7.32-7.19 (м. 5Н). 7.00 (т. 1=1.65 Гц. 1Н). 6.97 (т. 1=2.2 Гц. 1Н). 6.91 (д. 1=2.2 Гц. 1Н). 6.63 (т. 1=2.2 Гц. 1Н). 4.65-4.53 (м. 2Н). 4.44 (д. 1=11.54 Гц. 2Н). 4.14-4.04 (м. 4Н). 3.56 (дд. 1=9.9 Гц. 1=5.5 Гц. 1Н). 3.49 (дд. 1=9.89 Гц. 1=3.84 Гц. 1Н). 3.41 (с. 3Н). 3.06 (дд. 1=13.74 Гц. 1=6.04 Гц. 1Н). 2.85 (дд. 1=13.74 Гц. 1=6.04 Гц. 1Н). 1.26 (м. 12Н).
Пример 34
К раствору с температурой 0°С 3.5-бис-(трифторметил)бензойной кислоты (129 мг; 0.50 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют оксалилхлорид (0.375 мл; 0.75 ммоль. 2 М в СН2С12) и ДМФА (1 капля). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин. затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме. К раствору остатка хлорангидрида кислоты в СН2С12 (3 мл) добавляют 5-бромпиразин-2-амин (130 мг; 0.75 ммоль) и пиридин (0.061 мл; 0.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и разбавляют СН2С12 (6 мл) и промывают 0.5Ν водным раствором НС1 (1 мл; 2х). водой (1 мл). насыщенным водным раствором NаΗС0з (1 мл) и рассолом. Органический слой сушат (Мд804). фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2). чтобы обеспечить соединение части А (40 мг; 19% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
ТГФ (дегазированный) (0.40 мл) добавляют к соединению части А (25.0 мг; 0.060 ммоль) и (РИ3Р)4Рй(0) (13.9 мг; 0.012 ммоль). Добавляют Н(0)Р(0Е!)2 (9.33 мкл; 0.072 ммоль). а затем ТЕА (11.7 мкл; 0.084 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение 5 ч. затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс (3 мл) и рассолом (3 мл). Органическую фазу сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза 0Б8-А-5 мкм 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин. от 45 до 100% растворителя В в течение более 12 мин. время удержания до 15 мин. где растворитель А=90:10:0.1 Н20:Ме0Н:ТЕА и растворитель В=90:10:0.1 Ме0Н:Н20:ТЕА). что дает указанное в заголовке соединение (11.6 мг; 41%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
[М+Н]+=472.2;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 1.37 (т. 6Н). 4.27 (м. 4Н). 8.12 (с. 1Н). 8.53 (с. 2Н). 8.82 (с. 1Н). 9.53 (с. 1Н). 9.80 (с. 1Н).
- 65 015228
Пример 35
ОГРЕА (66 мкл; 0,378 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения по примеру 1, часть Ό (80 мг; 0,270 ммоль), 2-амино-5-формилтиазола (43,3 мг; 0,338 ммоль) и НО А! (44,0 мг; 0,324 ммоль) в ДМФА (1,0 мл). Добавляют ЕЭЛС (62,0 мг; 0,324 ммоль). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между Е!ОАс (8 мл) и Н2О (8 мл). Органическую фазу промывают 1Ν водным раствором НС1 (5 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (5 мл) и рассолом (5 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексане в течение более 11 мин, время удержания при 100% Е!ОАс в течение 4 мин), что дает соединение части А (81 мг; 74%) в виде пены.
СН2(РО3Е!)2 (59,4 мкл; 0,239 ммоль) добавляют к смеси порошкообразного Ь1С1 (10,13 мг; 0,239 ммоль) в СН3С№ (1,0 мл). Добавляют ЭВЫ (35,7 мкл; 0,239 ммоль), а затем раствор соединения части А (81,0 мг; 0,199 ммоль) в 04^Ν (1,0 мл). Через 24 ч при комнатной температуре вводят дополнительное количество СН2(РО3Е!)2 (9,92 мкл; 0,040 ммоль), ЭВЫ (5,96 мкл; 0,040 ммоль) и Ь1С1 (1,7 мг; 0,040 ммоль). Через 72 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс (8 мл) и 0,2Ν водным раствором НС1 (8 мл). Органическую фазу промывают рассолом (6 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексане в течение более 6 мин, переключают на 2% МеОН в Е!ОАс и удерживают в течение 8 мин), что дает указанное в заголовке соединение (67 мг; 62%) в виде бесцветного твер дого вещества.
[М+Н]+=541,1;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) (19:1, Е/Ζ): δ 1,15 (м, 2Н), 1,37 (м, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,66 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 4,12 (м, 5Н), 5,88 (дд, 1=17,3 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,14 (дд, 1=17,1 Гц, 1Н).
Пример 36
20% Рб(ОН)2 (16 мг) добавляют к раствору соединения по примеру 35 (35 мг; 0,065 ммоль) в МеОН (0,40 мл). Поток Н2 (газ) поступает из баллона. После 48 ч перемешивания реакционную смесь фильтруют. Катализатор промывают МеОН (1,5 мл), Е!ОАс (1,5 мл) и СНС13 (1,5 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 20x100 мм колонка; скорость потока 20 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (18 мг; 51%).
[М+Н]+=543,2;
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 1,19 (м, 2Н), 1,29 (т, 6Н), 1,51 (м, 2Н), 1,64 (м, 3Н), 1,80 (м, 3Н), 2,17 (м, 3Н), 3,05 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,96 (т, 1Н), 4,07 (м, 4Н), 7,20 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н).
- 66 015228
Пример 37
ОГРЕА (387 мкл; 2,22 ммоль) добавляют к холодному (0°С) раствору соединения примера 26, часть С (704 мг; 1,85 ммоль), соединения примера 13, часть Е (556 мг; 2,22 ммоль) и НОА! (302 мг; 2,22 ммоль) в ДМФА (7,4 мл). Добавляют ЕОАС (426 мг; 2,22 ммоль). Через 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между Е!ОАс (100 мл) и Н2О (75 мл). Органическую фазу промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (50 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (50 мл) и рассолом (50 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5и 30x250 мм колонка; скорость потока 30 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 25 мин, время удержания до 30 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТГА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТГА). Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, во второй раз используя те же самые условия, но применяя МеОН вместо СН3СН что дает указанное в заголовке соединение (778 мг; 69%) в виде пены белого цвета.
[М+Н]+=613,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,26 (т, 6Н), 1,35 (д, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,34 (д, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,55 (м, 2Н), 4,08 (м, 4Н), 4,69 (м, 1Н), 6,88 (с, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 38
Указанное в заголовке соединение (39 мг; 78%; твердое вещество желтого цвета) синтезируют из соединения примера 15, часть Ό, используя методику, описанную для получения соединений по примеру 37.
[М+Н]+=613,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,34 (м, 9Н), 3,08 (с, 3Н), 3,28 (д, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,59 (м, 2Н), 4,15 (м, 4Н), 4,84 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 39
Раствор соединения примера 13, часть В (0,94 г; 4,08 ммоль) в ЭСМ (8 мл) добавляют по каплям к раствору с температурой 0°С перодинана Десс-Мартина (1,82 г; 4,28 ммоль) в ЭСМ (8 мл). Через 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют ЭСМ (4 мл) и 1,0Ν водным раствором №1ОН (6 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь фильтруют через Целит®. Органическую фазу промывают рассолом (10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0 до 50% Е!ОАс в гексане в течение более 12 мин, время удержания при 50% Е!ОАс в гексане в течение 8 мин), что дает соединение части А (0,65 г; 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 67 015228
в.
ТЕА (2,0 мл) добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части А (0,64 г; 2,80 ммоль) в ЭСМ (4,0 мл). Через 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (10 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (8 мл). Водную фазу выделяют и экстрагируют ЕЮАс (5x8 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,30 г; 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ОГРЕА (88,7 мкл; 0,509 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения по примеру 1, часть Ό (130 мг; 0,439 ммоль), соединения части В (67,4 мг; 0,526 ммоль) и НОА1 (69,3 мг; 0,509 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Добавляют ЕЭАС (97,6 мг; 0,509 ммоль). Через 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (12 мл) и Н2О (12 мл). Органическую фазу промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (8 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (8 мл) и рассолом (8 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 80% ЕЮАс в гексане в течение более 13 мин, время удержания при 80% ЕЮАс в гексане в течение 3 мин), что дает соединение части С (100 мг; 56%) в виде желтого цвета пены.
Н(О)Р(ОЕ1)2 (10,0 мкл; 0,078 ммоль) добавляют к соединению части С (30,0 мг; 0,074 ммоль), а затем пиридин (6,6 мкл; 0,081 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Через 48 ч вводят дополнительное количество Н(О)Р(ОЕ1)2 (10,0 мкл; 0,078 ммоль) и пиридина (10,0 мкл; 0,123 ммоль) и продолжают нагревание при температуре 70°С. Через 7 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (3 мл), промывают 1,0Ν водным раствором НС1 (1,5 мл) и рассолом (1,5 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексане в течение более 3 мин, переключают на 3% МеОН в ЕЮАс и время удержания в течение 8 мин). Продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5ц 20x100 мм колонка; скорость потока 20 мл/мин, от 10 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (14 мг; 35%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (диастереомерная смесь).
[М+Н]+=545,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 1,13 (м, 2Н), 1,28 (м, 6Н), 1,49 (м, 2Н), 1,60 (м, 3Н), 1,76 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 4,01 (т, 1Н), 4,16 (м, 4Н), 5,18 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н).
- 68 015228
Пример 40
Оксалилхлорид (2,0 М в ЭСМ) (45,0 мкл; 0,091 ммоль) добавляют к раствору соединения по примеру 26, часть С (23,0 мг; 0,060 ммоль) в ЭСМ (0,20 мл). ДМФА (5 мкл). Происходит выделение газа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из ЭСМ (2x1 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в ЭСМ (0,25 мл). Добавляют соединение примера 7, часть В (16,2 мг; 0,066 ммоль), а затем пиридин (14,6 мкл; 0,180 ммоль). Через 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (4 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (3 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСОз (3 мл) и рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОП8-А-5и 30х 100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 14 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (13 мг; 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=608,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,32 (м, 9Н), 3,07 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,44 (д, 2Н), 3,57 (кв, 2Н), 4,13 (м, 4Н), 4,63 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н).
Пример 41
п-ВиЫ (575 мкл 1,6 М раствора в гексане; 0,920 ммоль) добавляют по каплям к холодному (-78°С) раствору Ме(О)Р(ОЕ!)2 (134 мкл; 0,920 ммоль) в ТГФ (0,30 мл). Через 20 мин добавляют по каплям раствор соединения примера 39, часть А (100 мг; 0,438 ммоль) в ТГФ (0,70 мл). Через 1 ч при температуре
-78°С реакцию гасят путем добавления АсОН (63 мкл; 1,10 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют, используя ток Аг. Остаток распределяют между ЕЮАс (5 мл) и рассолом (4 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексане в течение более 8 мин, переключают на 4% МеОН в ЕЮАс и время удержания в течение 6 мин), что дает соединение части А (104 мг; 62%) в виде сиропа.
В.
НС1 (100 мкл 4,0Ν раствор в 1,4 диоксане) добавляют к соединению части А (104 мг; 0,273 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (64 мг; 75%) в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 69 015228
ОГРЕА (56,0 мкл; 0,324 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения по примеру 1, часть Ω (32,0 мг; 0,108 ммоль), соединения части В (48,0 мг; 0,151 ммоль) и НОА! (16,9 мг; 0,124 ммоль) в ДМФА (0,42 мл). Добавляют ЕЭАС (23,8 мг; 0,124 ммоль). Через 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (4 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (3 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (3 мл) и рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 20x100 мм колонка; скорость потока 20 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 14 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (27 мг; 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=559,3;
Ή ЯМР (400 МГц, ΕΩΕΕ,): δ 1,15 (м, 2Н), 1,27 (м, 3Н), 1,35 (т, 3Н), 1,49 (м, 2Н), 1,62 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,41 (м, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 4,03 (т, 1Н), 4,16 (м, 4Н), 5,19 (т, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н).
Пример 42
К холодному (внутреннюю температуру поддерживают <5°С) раствору соединения примера 26 А (3,7 г; 11,5 ммоль), (К)-(-)-1-бензилокси-2-пропанола (2,5 г; 15 ммоль) и РН3Р на полимерной подложке (30 г; 1 ммоль/г; 30 ммоль) в ТГФ (150 мл) в атмосфере Ν2 (газ) добавляют по каплям в течение более 15 мин раствор Ω^Ω (3,4 мл; 17,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч, затем фильтруют. Твердые вещества тщательно промывают ТГФ и СН2С12. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Смесь хроматографируют (8Ю2: 1:1 смесь ЕЮАс/гексан), что дает соединение части А (6,0 г; 110%) в виде бесцветного масла.
[М+Н]=471,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,90 (2Н, д, Σ=8,79 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,27-7,37 (6Н, м), 7,09 (2Н, д, Σ=8,79 Гц), 6,83-6,89 (1Н, м), 4,60-4,69 (1Н, м), 4,58 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 3,54-3,70 (2Н, м), 3,06 (3Н, с), 1,34 (3Н, д, 1=6,15 Гц).
Раствор соединения части А (6 г; 13 ммоль), ЬЮН (1,6 г; 39 ммоль) и Н2О (50 мл) в ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Водный раствор
- 70 015228 промывают Еΐ2О(4x15 мл), подкисляют до значения рН, равного 4, с помощью концентрированной НС1 и экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывают Н2О, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (5 г; 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]=457,2;
Ъ ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,91 (2Н, д, 1=8,79 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,27-7,38 (6Н, м), 7,11 (2Н, д, 1=8,79 Гц), 6,90 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 4,61-4,70 (1Н, м), 4,59 (2Н, с), 3,56-3,70 (2Н, м), 3,07 (3Н, с), 1,35 (3Н, д, 1=6,59 Гц).
Э1РЕА (22,0 мкл; 0,127 ммоль) добавляют к раствору соединения части С с температурой 0°С (50 мг; 0,110 ммоль), соединения примера 13, часть Е (33,0 мг; 0,131 ммоль) и НОА1 (17,0 мг; 0,127 ммоль) в ДМФА (0,44 мл), а затем к ЕЭАС (24,0 мг; 0,127 ммоль). Через 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (7 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (5 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (5 мл) и рассолом (5 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексане в течение более 12 мин, время удержания при 100% ЕЮАс в течение 4 мин). Продукт затем очищают путем растворения в МеОН (1 мл) и помещения на 0,5д 8АХ (сильный анионный обмен) колонку. Колонку элюируют МеОН (4 мл). Фильтрат концентрируют, что дает указанное в заголовке соединение (50 мг; 67%) в виде остатка светло-желтого цвета.
[М+Н]+=689,3;
Ъ ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,26 (т, 6Н), 1,34 (м, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,34 (д, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,06 (м, 4Н), 4,58 (с, 2Н), 4,68 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,27 (м, 5Н), 7,39 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 43
Замечание: следующая методика адаптирована из \¥О 2006/016178 и \УО 2006/016174.
о
К суспензии ЯН4С1 при температуре 0°С (8,44 г; 63,3 ммоль) в ЭСМ (40 мл) добавляют этил-2-хлор2-оксоацетат (5,53 мл; 49,7 ммоль) в течение более 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин. Затем добавляют циклопропилфенилсульфид (6,5 мл; 45,2 ммоль), в течение более 45 мин поддерживая температуру равной 0°С. [Замечание: когда добавляют сульфид, реакционная смесь немедленно становится пурпурно/красного цвета]. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Медленно добавляют к смеси воду со льдом (100 мл) при температуре 0°С. Органическую фазу промывают Н2О (2ж), насыщенным водным раствором NаНСО3 (2ж) и снова Н2О. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение части А(1) (6,1 г; 54%) в виде масла желтого цвета.
- 71 015228
и.
Раствор соединения части А(1) (6,1 г; 24,37 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают до температуры 50°С с перемешиванием. Добавляют по каплям 3Ν водный раствор №1ОН (9,75 мл; 29,2 ммоль), в то время как температуруа поддерживается равной <60°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют путем катионного добавления концентрированной НС1 (0,821 мл; 26,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Органическую фазу концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение части А(и) (6,0 г; 111%) в виде твердого вещества желтого цвета.
111.
он
К ХН2ХН2-Н2О (5,89 мл; 121 ммоль) при температуре -78°С добавляют соединение части А(п) (5,4 г; 24,30 ммоль) одной порцией и полученную реакционную смесь нагревают до температуры 80°С с перемешиванием, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют КОН (0,818 г; 14,58 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких минут и затем добавляют вторую порцию КОН (0,818 г; 14,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких минут и затем добавляют третью порцию КОН (0,818 г; 14,58 ммоль). Реакционную смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких минут и добавляют четвертую порцию КОН (0,818 г; 14,58 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при температуре 100°С с перемешиванием в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Н2О. Затем ее распределяют между Е!2О и Н2О. Слои разделяют и водный слой переносят в круглодонную колбу. Органический слой промывают Н2О и объединенные водные слои обрабатывают гептаном (~50 мл) и полученную смесь энергично перемешивают. Перемешиваемый раствор обрабатывают по каплям концентрированной НС1 (11,66 мл; 384 ммоль) в течение более 30 мин при температуре 0°С. Суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Образуется осадок желтого цвета, который отфильтровывают; полученный продукт промывают 1Ν водным раствором НС1 и гептаном, затем сушат в вакууме в течение 48 ч. Таким образом выделяют соединение части А(ш) (3,7 г; 73% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
IV.
он
Соединение части А(ш) отгоняют из толуола (2х). К смеси соединения части А(ш) при температуре -10°С (3,7 г; 17,76 ммоль) и К2СО3 (7,37 г; 53,3 ммоль) в безводном ацетоне (50 мл) добавляют по каплям триметилацетилхлорид (2,297 мл; 18,65 ммоль), пока значение температуры поддерживается <-10°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -10°С в течение 30 мин, затем нагревают до температуры 0°С в течение 1 ч и, наконец, нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин Смесь повторно охлаждают до температуры -10°С и обрабатывают (1К,2К)-(-)-псевдоэфедрином (4,40 г;
26,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -10°С в течение 1 ч, затем нагревают до температуры 25°С и перемешивают в течение 18 ч при температуре 25°С. Реакцию гасят Н2О (25 мл) и экстрагируют ЕЮАс. Органическую фазу промывают 1Ν водным раствором НС1, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение части Ό. Сырое соединение части Ό растворяют в СН2С12 и хроматографируют (§Ю2: 120 г; градиент от 30% смеси ЕЮАс/гексан до 100% ЕЮАс). Объединенные фракции концентрируют в вакууме, что дает соединение части А(Е') (1,16 г; 18,4% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
- 72 015228
К раствору тетрагидропиран-4-МеОН (5,0 г; 43 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляют Ξΐ3Ν (7,2 мл;
51,6 ммоль). Смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют метансульфонилхлорид (4,0 мл;
51,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение нескольких часов, затем медленно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в ЕЮАс и промывают насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает мезилатное соединение, часть А(у) (а) (8,3 г; количественный выход) в виде игловидного твердого вещества, белого цвета.
Ь.
Смесь мезилата соединения части А(у) (а) (8,3 г; 43,0 ммоль) и NаI (12,8 г; 85,5 ммоль) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 65°С в ацетоне (100 мл) в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают ацетоном. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЕьО и водой. Водный слой экстрагируют ЕеО (3х). Объединенные органические экстракты промывают 10% водным раствором №282О3 и водой, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А(у) (Ь) (7,1 г; 74% выход) в виде масла желтого цвета.
Все исходные продукты упаривают с толуолом несколько раз и все стекловидные продукты сушат в печи в течение ночи. При температуре -78°С к раствору Е|НМЭ8 (5,91 мл; 5,91 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют по каплям раствор соединения части А(1у) (1,0 г; 2,81 ммоль) в ТГФ (15 мл) в течение более 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин, затем нагревают до температуры 0°С в течение 45 мин и повторно охлаждают до температуры -78°С. Добавляют перегнанную ЭМРи (0,714 мл; 5,91 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение ~15 мин, после которых добавляют йодид части А(у) (0,954 г; 4,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, затем медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором №Н4С1 (~10 мл) и разбавляют ЕЮАс. Смесь промывают Н2О. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А(у1) (1,3 г; 100%) в виде масла желтого цвета.
Раствор соединения части А(у1) (1,3 г; 2,87 ммоль) и 9Ν концентрированный раствор Н28О4 (10,4 мл; 94 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при температуре 110°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор разбавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают Н2О (2x40 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Λ(νίί) (1,17 г; 133% выход) в виде вязкого масла желтого цвета.
- 73 015228
К раствору соединения части Α(νίί) (0,9 г; 2,94 ммоль) в изопропаноле (20 мл) и воде (10 мл) добавляют оксон (4,15 г; 6,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток помещают в ЕЮАс, промывают Н2О и рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Α(νίίί) (0,9 г; 91% выход) в виде пены бледно-желтого цвета.
Оксалилхлорид (58,0 мкл 2,0 М раствора в Ό0Μ; 0,116 ммоль) добавляют к раствору соединения части А (26,0 мг; 0,077 ммоль) в Ό0Μ (0,25 мл). ДМФА (5 мкл). Происходит выделение газа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из Ό0Μ (2x1 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в Ό0Μ (0,32 мл). Добавляют соединение примера 13, часть Е (23,0 мг; 0,092 ммоль), а затем пиридин (18,7 мкл; 0,231 ммоль). Через 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (4 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (3 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСОз (3 мл) и рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза 0Ό8-Α-5 мкм 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 16 мин, время удержания до 20 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (17 мг; 39%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
[М+Н]+=571,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 1,04 (м, 2Н), 1,33 (м, 11Н), 1,63 (м, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 3,28 (м, 4Н), 3,92 (м, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 4,11 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н).
Пример 44
Указанное в заголовке соединение (22 мг; 51%; твердое вещество светло-желтого цвета) синтезируют из соединения примера 7, часть В и соединения примера 43, часть АЦш), используя методику синтеза соединения по примеру 43.
[М+Н]+=566,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ): δ 1,05 (м, 2Н), 1,34 (м,10Н), 1,48 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,79 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 3,35 (м, 4Н), 3,92 (д, 2Н), 4,04 (т, 1Н), 4,14 (м, 4Н), 7,62 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н).
- 74 015228
Пример 45
(1РгО)зР (2,02 мл; 8,20 ммоль) добавляют в сосуд, содержащий соединение примера 13, часть С (600 мг; 2,05 ммоль). Реакционный сосуд закрывают и полученную смесь нагревают при температуре 85°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор непосредственно хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексане в течение более 7 мин, переключают на 4% МеОН в Е!ОАс и удерживают в течение 12 мин), что дает соединение части А (607 мг; 78%) в виде вязкого твердого вещества.
в.
ТРА (2,0 мл) добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части А (559 мг; 1,48 ммоль) в ЭСМ (4 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между Е!ОАс (15 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСО3 (10 мл). Водную фазу экстрагируют Е!ОАс (10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,41 г; 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
ЭРЕА (81,3 мкл; 0,467 ммоль) добавляют к раствору соединения части В (135,6 мг; 0,487 ммоль), соединения примера 26, часть С (154,5 мг; 0,406 ммоль) и НОА! (63,6 мг; 0,467 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Добавляют Е^ΛС (89,5 мг; 0,467 ммоль). Через 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между Е!ОАс (15 мл) и Н2О (12 мл). Органическую фазу промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (10 мл), насыщенным водным раствором NаΗСО3 (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОЭ^-ААи 30x250 мм колонка; скорость потока 30 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 18 мин, удерживают до 25 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (0,24 г; 92%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. [М+Н]+=641,3;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,25 (м, 6Н), 1,31 (м, 9Н), 3,08 (с, 3Н), 3,27 (д, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н).
- 75 015228
Пример 46
Смесь 10% Рй/С (100 мг) и соединения примера 42, часть В (1,03 г; 2,26 ммоль) в ЕЮАс (6 мл) перемешивают в атмосфере Н2 в течение 8 ч, после которых реакционную смесь фильтруют. Катализатор промывают МеОН (10 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (0,82 г; 99%).
Раствор ТВ8С1 (1,01 г; 6,71 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют к соединению части А (0,82 г; 2,24 ммоль), а затем добавляют имидазол (0,91 г; 13,43 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным водным раствором №Н4С1 (50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором №Н4С1 (25 мл) и рассолом (25 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексане в течение более 14 мин, время удержания при 100% ЕЮАс в течение 4 мин), что дает соединение части В (725 мг; 68%) в виде пены белого цвета.
Э1РЕА (14,5 мкл; 0,083 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору соединения части В (30,8 мг; 0,064 ммоль), соединения примера 13, часть Е (21,6 мг; 0,086 ммоль) и НОА! (10,9 мг; 0,080 ммоль) в ДМФА (0,33 мл). Затем добавляют ЕЭАС (15,3 мг; 0,080 ммоль). Через 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (3 мл) и Н2О (3 мл). Органическую фазу промывают рассолом (30 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (53 мг; 100%) в виде сиропа. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 76 015228
ТВАЕ (1.0 М в ТГФ) (152 мкл; 0.152 ммоль) добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части С (54 мг; 0.76 ммоль) в ТГФ (0.22 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (2.5 мл) и рассолом (2.5 мл). Органическую фазу сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза 0Б8-А-5ц 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин. от 10 до 100% растворителя В в течение более 10 мин. время удержания до 13 мин. где растворитель А=90:10:0.1 Н20:Ме0Н:ТЕА и растворитель В=90:10:0.1 Ме0Н:Н20:ТЕА). что дает указанное в заголовке соединение (23 мг; 51%) в виде бесцветного сиропа.
[М+Н]+=599.3;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 1.33 (м. 9Н). 3.07 (с. 3Н). 3.33 (д. 2Н). 3.79 (кв. 2Н). 4.15 (м. 4Н). 4.82 (м. 1Н). 6.93 (с. 1Н). 7.05 (д. 1Н). 7.15 (д. 2Н). 7.44 (с. 1Н). 7.70 (с. 1Н). 7.92 (д. 1Н).
Пример 47
Порошкообразный К0Н (141 мг; 2.51 ммоль) добавляют к раствору соединения по примеру 46. часть В (0.41 г; 1.12 ммоль) в БМ80-й6 (2.5 мл). Добавляют раствор 4-метоксибензилбромида (0.47 г; 2.35 ммоль) в БМ80-й6 (1 мл). Через 2 ч добавляют Н20 (0.5 мл). Через 30 мин раствор распределяют между ЕЮАс (20 мл) и Н20 (20 мл). Органическую фазу сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 70% ЕЮАс в гексане в течение более 13 мин. удерживают 70% ЕЮАс в течение 4 мин). что дает соединение части А (195 мг; 33%).
Оксалилхлорид (2.0 М в БСМ) (72 мкл; 0.144 ммоль) добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части А (43.9 мг; 0.096 ммоль) в БСМ (0.33 мл). Добавляют ДМФА (5 мкл). Происходит выделение газа. После перемешивания в течение 1.5 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют из СНС13 (2 мл). Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в БСМ (0.40 мл). Добавляют соединение примера 7. часть В (29.4 мг; 0.120 ммоль). а затем пиридин (23.3 мкл; 0.288 ммоль). Через 14 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (3 мл) и 0.5Ν водным раствором НС1 (2 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаΗС0з (2 мл) и рассолом (2 мл). сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 100% ЕЮАс в
- 77 015228 гексане в течение более 13 мин, переключают на 3% МеОН в ЕЮАс и удерживают в течение 7 мин), что дает соединение части В (28 мг; 40%).
ΩΩΟ (9,4 мг; 0,041 ммоль) добавляют к раствору соединения части В (28 мг; 0,039 ммоль) в ЭСМ (400 мкл) и Н2О (25 мкл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (3 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 мл) и рассолом (2 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 10 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 14 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:АС№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 АС№Н2О:ТЕА), что дает 20 мг сиропа. Продукт затем хроматографируют, чтобы удалить загрязненный альдегид (8Ю2: элюируют с 100% ЕЮАс, чтобы удалить альдегид, затем, переключают на 5% МеОН в ЕЮАс, чтобы элюировать продукт), что дает указанное в заголовке соединение (12 мг; 52%) в виде бесцветного сиропа.
[М+Н]+=594,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ 1,29 (м, 9Н), 2,29 (с, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 3,42 (д, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 4,11 (м, 4Н), 4,59 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н).
Пример 48
NС8 (13,1 мг; 0,098 ммоль) добавляют к раствору соединения по примеру 13 (52,0 мг; 0,098 ммоль) в МеОН (0,5 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 48 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 18 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (42 мг; 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=563,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ 1,13 (м, 2Н), 1,29 (м, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,60 (м, 3Н), 1,74 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 3,33 (д, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 4,11 (м, 4Н), 7,59 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н).
Пример 49
Указанное в заголовке соединение (23 мг; 69%; твердое вещество белого цвета) синтезируют, используя методику, аналогичную методике синтеза соединения по примеру 48, за исключением того, что №В8 используют вместо NС8. Реакция броминирования завершается в течение 1 ч.
[М+Н]+=607,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ 1,13 (м, 2Н), 1,28 (м, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,59 (м, 3Н), 1,76 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 3,31 (д, 2Н), 3,83 (т, 1Н), 4,09 (м, 4Н), 7,59 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н).
- 78 015228
Пример 50
NС8 (8,55 мг; 0,064 ммоль) добавляют к раствору соединения по примеру 37 (39,0 мг; 0,064 ммоль) в МеОН (0,4 мл). Через 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 13 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (27 мг; 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=647,2;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,29 (т, 6Н), 1,35 (д, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,29 (д, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,56 (кв, 2Н), 4,10 (м, 4Н), 4,65 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н).
Пример 51
Указанное в заголовке соединение (32 мг; 78%; твердое вещество белого цвета) синтезируют, используя методику, аналогичную методике, описанной для синтеза соединения по примеру 50, за исключением того, что №В8 используют вместо NС8. Реакция броминирования завершается в течение 1 ч.
[М+Н]+=691,3;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,29 (т, 6Н), 1,34 (д, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 3,33 (д, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,55 (кв, 2Н), 4,09 (м, 4Н), 4,65 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,94 (д, 2Н).
Пример 52
Соединение А (120 мг; 16% в течение 5 стадий; мягкое твердое вещество белого цвета) синтезируют из метил-2-амино-5-изопропил-1,3-тиазол-4-карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, описанной для получения соединения по примеру 13, часть Е.
- 79 015228
Э1РЕА (19,2 мкл; 0,110 ммоль) добавляют к раствору соединения части А (33,6 мг; 0,115 ммоль), соединения примера 26, часть С (36,4 мг; 0,096 ммоль) и НОА1 (15,0 мг; 0,110 ммоль) в ДМФА (0,35 мл), а затем добавляют ЕЭАС (21,1 мг; 0,110 ммоль). Через 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (15 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:АС№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 АС№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (49 мг; 75%) в виде бесцветного остатка.
[М+Н]+=655,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,29 (т, 6Н), 1,35 (м, 9Н), 3,07 (с, 3Н), 3,28 (д, 2Н), 3,31 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 4,13 (м, 4Н), 4,84 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 53
Диэтилметилфосфонит (690 мг; 5,07 ммоль) добавляют к раствору соединения по примеру 13, часть С (496 мг; 1,69 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 75°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор непосредственно помещают на 12 г 8Ю2 колонку и сырой продукт хроматографируют (непрерывный градиент от 0 до 100% ЕЮАс в гексане в течение более 4 мин, переключают на 5% МеОН в ЕЮАс и удерживают в течение 10 мин), что дает соединение части А (493 мг; 91%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
В.
ТЕА (2,0 мл) добавляют к раствору с температурой 0°С соединения части А (768 мг; 2,40 ммоль) в ЭСМ (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (15 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (203 мг; 38%).
- 80 015228
ИГРЕА (228 мкл; 1,31 ммоль) добавляют к раствору соединения части В (369 мг; 1,67 ммоль), соединения примера 26, часть С (415 мг; 1,09 ммоль) и НОА! (178 мг; 1,31 ммоль) в ДМФА (4,0 мл). Добавляют ЕЭАС (251 мг; 1,31 ммоль). Через 48 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между Е!ОАс (15 мл) и Н2О (12 мл). Органическую фазу промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (10 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0 до 100% Е!ОАс в гексане в течение более 6 мин, переключают на 1% МеОН в Е!ОАс и время удержания в течение 4 мин, затем переключают на 4% МеОН в Е!ОАс и время удержания в течение 10 мин), что дает указанное в заголовке соединение (354 мг; 56%) в виде твердого вещества белого цвета (диастереомерная смесь).
[М+Н]+=583,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СИС1з): δ 1,34 (м, 6Н), 1,50 (д, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,57 (м, 3Н), 4,06 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 54
Два изомера соединения по примеру 53, часть А (2,6 г; 8,12 ммоль) отделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС (СЫга1Рак АО, 5x50 см колонка, 20 мкм, изократическая при 15% 50/50 МеОН:Е!ОН; 85% гептан, 50 мл/мин в течение 2 ч). Продукт очищают в три этапа. Изомер 1 имеет время задержки 38 мин и изомер 2 имеет время задержки 52 мин. Фракции, содержащие изомер 1, концентрируют в вакууме, что дает 1,07 г (82%) стекловидного твердого вещества. Фракции, содержащие изомер 2, концентрируют в вакууме, что дает 1,09 г (84%) стекловидного твердого вещества.
В.
1&отег2
НС1 (6,0 мл 4,0Ν расгвора в 1,4 диоксане) добавляют к изомеру 2 соединения части А (1,05 г; 3,28 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Н2О (20 мл), замораживают и лиофилизуют. Лиофилат растворяют в МеОН (25 мл) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,85 г; 100%) в виде пены белого цвета.
И1РЕА (1,45 мл; 8,28 ммоль) добавляют к раствору соединения части В (0,85 г; 3,31 ммоль), соединения примера 26, часть С (1,05 г; 2,76 ммоль) и НОА! (526 мг; 3,86 ммоль) в ДМФА (10,0 мл). Добавляют ЕИАС (741 мг; 3,86 ммоль). Через 72 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между Е!ОАс (140 мл) и Н2О (120 мл). Органическую фазу промывают 0,5Ν водным раствором НС1
- 81 015228 (100 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (100 мл) и рассолом (80 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт разделяют на 4 порции и очищают с помощью препаративной
НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5и 30x250 мм колонка; скорость потока 30 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 20 мин, время удержания до 25 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА). Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС второй раз, используя те же самые условия, но применяя €Ή30Ν вместо МеОН, что дает указанное в заголовке соединение (920 мг; 57%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=583,0;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,33 (м, 6Н), 1,45 (д, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,55 (кв, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,62 (с,
1Н), 7,91 (д, 2Н).
Пример 55
Указанное в заголовке соединение (133 мг; 44% сырой выход, твердое вещество белого цвета) получают из изомера 1 примера 54, часть А, используя методику, представленную в примере 54.
[М+Н]+=583,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,33 (м, 6Н), 1,45 (д, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,55 (кв, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н).
Пример 56
2,0Ν водный раствор №1ОН (81 мкл; 0,162 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 55 (31,5 мг; 0,054 ммоль) в ЕЮН (70 мкл) и ТГФ (70 мкл). Через 16 ч смесь распределяют между ЕЮАс (2 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (1 мл). Органическую фазу промывают рассолом (1 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (27,4 мг; 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=555,0;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,28 (д, 3Н), 1,37 (д, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,21 (д, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,59 (кв, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н).
Пример 57
2,5Ν водный раствор №1ОН (131 мкл; 0,328 ммоль) добавляют к раствору соединения по примеру 37 (67 мг; 0,109 ммоль) в МеОН (130 мкл) и ТГФ (130 мкл). Раствор нагревают при температуре 50°С в течение 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс (4 мл) и 1,0Ν водным раствором НС1 (2 мл). Органическую фазу промывают рассолом (2 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5 мкм 30x 100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:АС№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 АС№Н2О:ТРА), что дает твердое вещество белого цвета. Продукт очищают с помощью препаративной НРЬС второй раз (те же самые условия, как указано выше, но используя МеОН вместо
- 82 015228
ΛΟΝ), что дает указанное в заголовке соединение (30 мг; 47%) в виде твердого вещества белого цвета. [М+Н]+=585,0;
Ъ ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1,30 (м, 6Н), 3,12 (с, 3Н), 3,28 (д, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,56 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,71 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 7,24 (д, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н).
Примеры 58 и 59
0°С раствору температуре
5-метил-1Н-пиразол-3-амина (260 мг;
К перемешиваемому при
2,68 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют КО1Ви (601 мг; 5,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем добавляют по каплям 1СН2РО3Е!2 (1116 мг; 4,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры и вновь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме при температуре 50°С. Остаток распределяют между ЕЮАс и рассолом. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (4ж) и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает масло коричневого цвета. Сырой остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа 5и 21,2x100 мм колонка; скорость потока 20 мл/мин, от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 15 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части А (смесь 1:1, 80 мг; 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору кислоты при комнатной температуре примера 26С (0,110 г; 0,288 ммоль) в ДМФА (4,5 мл) добавляют ЕЭС (0,110 г; 0,576 ммоль), НО АТ (0,078 г; 0,576 ммоль) и Э1ЕА (0,088 мл;
0,5004 ммоль). Гомогенный желтого цвета раствор перемешивают при температуре 25°С в течение 30 мин. Добавляют раствор соединения части А (0,100 г; 288 ммоль) в Э1ЕА (0,088 мл; 0,5004 ммоль) и ДМФА (1,5 мл) и гомогенную желтого цвета реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 2 ч, затем выливают в воду (15 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс (10 мл); органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйеиотеиех Ьипа 5 мкм, С18 30x250 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 30 мин+7 мин время удержания при 100% В, где А=90:10 Н2О:МеОН и В=90:10 МеОН:Н2О), чтобы обеспечить пену желтого цвета (смесь двух региоизомеров).
Региоизомеры разделяют с помощью хиральной препаративной НРЬС (5x50 см АО колонка, определение при 220 нм, изократическая 50:50 смесь ЕЮН:МеОН мобильная фаза, 50 мл/мин скорость потока), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение 58 (27 мг; 15,2% выход) в виде твердого вещества рыжего цвета и указанное в заголовке соединение 59 (64 мг; 36,3% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
- 83 015228
Пример 58.
[М+Н]+=610,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 10,56 (с, 1Н), 7,91 (д, Σ=8,79 Гц, 2Н). 7,52 (т, 1=1,75, 1,76 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=1,75, 1,32 Гц, 1Н), 7,15 (д, Σ=8,79 Гц, 2Н), 6,83 (т, .12,2 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,64-4,74 (м, 1Н), 4,50 (д, 1=10,55 Гц, 2Н), 3,97-4,17 (м, 4Н), 3,49-3,64 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,36 (д, 1=6,15 Гц, 3Н), 1,27 (т, Σ=7,03 Гц, 6Н).
Пример 59.
[М+Н]+=610,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,6 (с, 1Н), 7,92 (д, Σ=8,79 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,12-7,17 (м, 3Н), 6,83 (т, 1=2,19, 1,76 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,57-4,69 (м, 1Н), 4,37 (д, 1=11,42 Гц, 2Н), 4,01-4,15 (м, 4Н), 3,48-3,63 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,34 (д, Σ=6,59 Гц, 3Н), 1,29 (т, Σ=7,03 Гц, 6Н).
Пример 60
К суспензии 3-нитро-1Н-пиразола (1,00 г; 8,84 ммоль) в воде (31 мл) добавляют формальдегид (37 вес.% в воде, 1,317 мл; 17,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч (через 2 ч реакционная смесь станет гомогенным раствором бледно-желтого цвета). Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NаНСО3 (20 мл) и экстрагируют СН2С12 (4x40 мл) и ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить соединение части А (1,26 г; 99% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 7,69 (д, .1 2,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, Σ=2,75 Гц, 1Н), 5,62 (д, Σ=7,70 Гц, 2Н), 4,40 (т, Σ=7,70, 7,69 Гц, 1Н).
В.
При температуре 75°С к раствору соединения части А (1,809 г; 12,64 ммоль) в МеСN (54 мл) добавляют по каплям РВг3 (1,788 мл; 18,96 ммоль) в течение более 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С в течение 15 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают СН3С№ (2x2 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (30 мл). Органическую фазу промывают рассолом (20 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0% смеси ЕЮАс/гексан до 70% смеси ЕЮАс/гексан), чтобы обеспечить соединение части В (1,693 г; 65% выход) в виде масла бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,80 (д, .1 2,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, Σ=2,75 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н).
- 84 015228
К раствору соединения части В (1,7366 г; 8,43 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют СН3Р(ОЕ!)2 (1,377 г; 10,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С в течение 15 ч. Вводят дополнительное количество СН3Р(ОЕ!)2 (0,53 г; 3,89 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0% МеОН/СН2С1 до 15% МеО№СН2С12), чтобы обеспечить соединение части С (1,56 г; 80% выход) в виде масла оранжевого цвета.
[М+Н]+=234,1;
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,71 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=9,34 Гц, 2Н), 4,03-4,20 (м, 4Н), 1,57 (д, 1=14,85 Гц, 3Н), 1,30-1,37 (м, 6Н).
β N 1 θ 9 1 о ч
'о— У ТО
Ц2
К раствору соединения части С (1,60 г; 6,86 ммоль) в МеОН (190 мл) добавляют 10% Рй/С (0,730 г; 0,686 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (газ) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит® и фильтрат концентрируют в вакууме. Индивидуальные стереоизомеры разделяют на СБ1га1се1 О1 колонке (5x50 см, изократические условия: 40% 1РА в гептане, определение при 220 нм, 50 мл/мин скорость потока), чтобы обеспечить изомер Ό1 (0,59 г; 42,3% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета и изомер Ό2 (0,56 г; 40% выход) в виде твердого вещества рыжего цвета.
Изомер Ό1.
[М+Н]+=204,1;
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,24 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 5,66 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 4,02-4,17 (м, 2Н), 3,59-3,81 (с, 2Н), 1,48 (д, 1=14,50 Гц, 3Н), 1,33 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), угол конкретной ротации=48,5°.
Изомер Ό2.
[М+Н]+=204,1;
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,21-7,27 (м, 1Н), 5,62-5,70 (м, 1Н), 4,32 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 4,01-4,19 (м, 2Н), 3,55-3,81 (с, 2Н), 1,48 (д, 1=14,50 Гц, 3Н), 1,33 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), угол конкретной ротации=-49,6°.
Е.
При комнатной температуре к раствору соединения примера 26, часть С соединения (0,120 г; 0,315 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют ЕИАС (0,121 г; 0,631 ммоль), НОАТ (0,086 г; 0,631 ммоль) и О1ЕЛ (0,165 мл; 0,946 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют соединение части Ό1 (0,064 г; 0,315 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду (40 мл) и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3x15 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РБепотепех Ьипа 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 20 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0,121 г; 68,1% выход) в виде
- 85 015228 твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=566,3;
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 9,24 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,78 Гц 2Н), 7,46 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,73-4,63 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1=16,25, 8,35 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=15,82, 8,35, 9,67 Гц, 1Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,63-3,50 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 1,51 (д, 1=14,5 Гц, 3Н), 1,39-1,29 (м, 6Н).
Пример 61
ЕЮ
К раствору кислоты при комнатной температуре примера 26С (0,120 г; 0,315 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют ЕЭАС (0,121 г; 0,631 ммоль), НОАТ (0,086 г; 0,631 ммоль) и Э1ЕА (0,165 мл; 0,946 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют соединение примера 60, часть Ό2 (0,064 г; 0,315 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливают в воду (40 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс (3x15 мл); объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 20 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0,117 г; 65,4% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=566,3;
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,19 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=9,22 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=2,63 Гц, 1Н), 6,85 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1=16,25, 8,35 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=15,82, 8,35, 9,67 Гц, 1Н), 4,19-4,05 (м, 2Н), 3,63-3,50 (м, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 1,51 (д, 1=14,5 Гц, 3Н), 1,38-1,29 (м, 6Н).
Пример 62
К раствору кислоты при комнатной температуре примера 33, часть А (0,030 г; 0,087 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляют ЕЭАС (0,033 г; 0,174 ммоль), НОА1 (0,024 г; 0,174 ммоль) и Э1ЕА (0,046 мл; 0,261 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют соединение примера 60, часть Ό1 (0,018 г; 0,087 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливают в воду (20 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс (2x10 мл); объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа 5 мкм С18 21,2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 15 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0,034 г; 74,8% выход) в виде клейкого твердого вещества грязно-белого цвета.
[М+Н]+=530,4;
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,16 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=1,65 Гц, 1Н), 7,32-7,18 (м, 5Н), 7,06 (т, 1=1,65 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=1,65 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 6,64 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,69-4,56 (м, 2Н), 4,55-4,40 (м, 2Н), 4,18-4,04 (м, 2Н), 3,57 (дд, 1=10,45 Гц, 1=6,04 Гц, 1Н), 3,50 (дд, 1=9,89 Гц, 1=3,85 Гц, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,06 (дд, 1=13,74 Гц, 1=6,04 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=13,75 Гц, 1=6,05 Гц, 1Н), 1,53 (д, 1=14,84 Гц, 3Н), 1,351,27 (м, 9Н).
- 86 015228
Пример 63 о
При комнатной температуре к раствору кислоты примера 33, часть А (0,030 г; 0,087 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляют ЕОАС (0,033 г; 0,174 ммоль), НОА! (0,024 г; 0,174 ммоль) и ЭША (0,046 мл; 0,261 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют соединение примера 60, часть Ь2 (0,018 г; 0,087 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливают в воду (20 мл). Смесь экстрагируют Е!ОАс (2x10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЕепотепех Ьипа 5мкм С18 21,2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 100% А до 100% В в течение более 15 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0,03626 г; 79% выход) в виде клейкого твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=530,4;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 9,17 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,32-7,17 (м, 5Н), 7,06 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 6,64 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,70-4,57 (м, 2Н), 4,54-4,40 (м, 2Н), 4,17-4,03 (м, 2Н), 3,57 (дд, 1=9,90 Гц, 1=6,04 Гц, 1Н), 3,50 (дд, 1=10,44 Гц, 1=3,38 Гц, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,06 (дд, 1=13,74 Гц, 1=6,59 Гц, 1Н), 2,85 (дд, 1=13,75 Гц, 1=6,05 Гц, 1Н), 1,52 (д, 1=14,29 Гц, 3Н), 1,361,26 (м, 9Н).
Пример 64
Смесь соединения метил-3,5-дигидроксибензоата (350 мг; 2,082 ммоль), 5-(хлорметил)оксазолидин2-она (1,0 г; 7,38 ммоль) и К2СО3 (5,75 г; 41,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают Е!ОАс и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, что дает масло коричневого цвета. Сырой метил-бис-алкилированный бензоат растворяют в ТГФ (1 мл) и добавляют 1Ν водный раствор №ОН (1 мл; 1,00 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют ТРА и затем очищают с помощью препаративной НРЬС (РЕепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает соединение части А (83 мг; 9% выход) в виде твердого вещества красного цвета.
[М+Н]+=353,1;
Ή ЯМР (400 МГц, МЕОН-б4): δ 3,56 (дд, 1=8,79, 6,60 Гц, 2Н), 3,75 (т, 1=9,07 Гц, 2Н), 4,10-4,30 (м, 4Н), 4,96-5,07 (м, 2Н), 6,77-6,85 (м, 0Н), 7,22 (д, 1=2,75 Гц, 2Н).
- 87 015228
Смесь соединения части А (13 мг; 0,037 ммоль), соединения примера 13, часть Е (23 мг; 0,037 ммоль), НОА! (10 мг; 0,072 ммоль), ЕОС.Ч (20 мг; 0,500 ммоль) и ЭФЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 21°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс (1 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (1 мл). Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (12,5 мг; 58,0% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=585,3;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13): δ 1,33 (т, 1=7,15 Гц, 6Н) 3,35 (д, 1=21,44 Гц, 2Н) 3,63 (дд, 1=8,25, 6,60 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=8,79 Гц, 2Н), 4,11-4,20 (м, 4Н), 4,21-4,37 (м, 4Н), 4,96-5,04 (м, 2Н), 5,76 (широкий с, 2Н), 6,80 (широкий с, 1Н), 7,04 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,44 (с, 2Н).
Пример 65
Суспензию NаН (70 мг 60% суспензия в масле, 1,750 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при температуре 0°С в атмосфере Ν2 (газ) в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры -30°С и добавляют оксазолидин-2-он (125 мг; 1,436 ммоль). Смесь перемешивают при температуре -30°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин Смесь снова охлаждают до температуры -30°С и добавляют раствор метил-3-(бромметил)-5-метоксибензоата (200 мг; 0,772 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней, затем охлаждают до температуры -30°С и добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (1 мл). Водный слой снова экстрагируют Е!ОАс (2x5 мл) и объединенные органические экстракты сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют [81О2: (1:1) смесь ЕЮАс/гексан], что дает соединение части А (184 мг; 90% выход) в виде прозрачного масла.
[М+Н]+=266,01;
Ή ЯМР (500 МГц, С!)СЕ): δ 3,46 (т, 1=7,70 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,33 (т, 1=7,70 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н).
Смесь соединения части А (50 мг; 0,188 ммоль) и №1ОН (1 мл; 1,00 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (0,5 мл). Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме; остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части В в виде твердого вещества белого цвета (42 мг; 0,167 ммоль, 89%).
[М+Н]+=251,98;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)3ОО): δ 3,53 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,34 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 7,09 (т, 1=1,65 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=2,75, 1,10 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н).
- 88 015228
Смесь соединения части В (12 мг; 0,048 ммоль), соединения примера 13, часть Е (11,95 мг; 0,048 ммоль), НОА! (10 мг; 0,072 ммоль), 01РЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) и ЕЭС1 (20 мг; 0,500 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют ЕЮАс (1 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (1 мл). Летучие вещества удаляют в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (20 мг; 87% выход).
[М+Н]+=483,99;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,33 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 3,36 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,52 (с, 1=8,24, 8,24 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,12-4,22 (м, 1=7,35, 7,35, 7,28, 7,15 Гц, 4Н) 4,33 (т, 1=8,25 Гц, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 7,05 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
Пример 66
А.
о О
УуЛ/
V/ V он
К раствору с температурой 0°С соединения примера 64, часть В (177 мг; 0,667 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляют ВВгз (1 мл; 1,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 24 ч, после чего летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН (3 мл) и значение рН доводят до рН~4 с помощью насыщенного водного раствора NаНСО3. Твердые вещества удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТТА), что дает соединение части А (67 мг; 40% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=252,19;
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 3,52 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,34 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н).
Раствор соединения части А (67 мг; 0,267 ммоль), 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол (50 мг;
0,287 ммоль) и К2СО3 (300 мг; 2,171 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при температуре 100°С в
- 89 015228 герметичной трубке в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют ТЕА и затем очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части В (73 мг; 69,9% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=392,01;
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 3,12 (с, 3Н), 3,57 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 4,36 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 7,20 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,79 Гц, 2Н).
Смесь соединения части В (15 мг; 0,038 ммоль), соединения примера 13, часть Е (9,59 мг; 0,038 ммоль), НОА! (10 мг; 0,072 ммоль), ЕЭС1 (20 мг; 0,500 ммоль) и Э1РЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс (1 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (1 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (17 мг; 70% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=624,2;
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,32 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 3,07 (с, 3Н), 3,33 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,64 (т, 1=7,70 Гц, 2Н), 4,15 (дд, 1=8,25, 7,15 Гц, 4Н), 4,35 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 7,05 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,76 (т, 1=1,65 Гц, 1Н), 7,89-7,96 (м, 3Н).
Пример 67
Смесь метил-3,5-дигидроксибензоата (10 г; 59,5 ммоль) и К2СО3 (13 г; 94 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивают при температуре 120°С в течение 2 ч. Добавляют раствор 1-фтор-4(метилсульфонил)бензола (5 г; 28,7 ммоль) в ДМФА (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 24 ч. Затем ее фильтруют и полученную фильтровальную лепешку промывают ДМФА (50 мл). Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (100 мл) и 1Ν водным раствором НС1 (100 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл) и объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток хроматографируют (8Ю2: 1:3 смесь ЕЮАс/гексан), что дает соединение части А (4 г; 43% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
[М+Н]+=323,0;
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 3,08 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 6,13 (с, 1Н), 6,80 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,27-7,28 (м, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=8,79 Гц, 2Н).
- 90 015228
К перемешиваемому раствору 5-(хлорметил)-2Н-тетразола (0,5 г; 4,22 ммоль) в Е!2О (5 мл) добавляют по каплям раствор Ο42Ν2 в Е!2О (5 мл), полученный из 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина (700 мг; 4,76 ммоль) и 40% водного раствора КОН (4 г; 28,5 ммоль, 10 мл воды) при температуре 0°С. Температуру реакционного раствора поддерживают при 0°С в течение добавления и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют, используя ток воздуха. Оставшийся растворитель удаляют в вакууме, что дает изомерные соединения части В в виде масел желтого цвета (400 мг; 71,5% выход).
С.
С1 С2
Смесь соединения части А (100 мг; 0,310 ммоль), соединения части В (41,1 мг; 0,310 ммоль) и К2СО3 (300 мг; 2,17 ммоль) перемешивают при температуре 100°С в герметичной трубке в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (5 мл) и промывают Н2О (2x5 мл); органический слой сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме, что дает масло желтого цвета. Сырой метиловый эфир перемешивают в 1Ν водном растворе №1ОН (0,5 мл; 0,500 ммоль) и ТГФ (1 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и подкисляют ТЕА. Два изомера разделяют с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чго дает соединение части С1 (40 мг; 31% выход) в виде твердого вещества белого цвета с соединение части С2 (72 мг; 57% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение части С1: [М+Н]+=405,1;
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6): δ 3,22 (с, 3Н), 4,13 (с, 3Н), 5,63 (с, 2Н), 7,20-7,28 (м, 4Н), 7,49 (с, 1Н), 7,95 (д. 1=8,79 Гц, 2Н), 13,35 (с, 1Н).
Соединение части С2: [М+Н]+=405,1;
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6): δ 3,21 (с, 3Н), 4,38 (с, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 7,18 (д, 1=5,50 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 13,30 (с, 1Н).
Смесь соединения части С1 (12 мг; 0,030 ммоль), соединения примера 13, часть Е (7,43 мг; 0,030 ммоль), НОА! (10 мг; 0,072 ммоль), ЕИС'Ч (20 мг; 0,500 ммоль) и И1РеА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (1 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (1 мл). Органический слой сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (12 мг; 64% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=636,99;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1,30 (т, 1=6,87 Гц, 6Н), 3,08 (с, 3Н), 3,29 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 4,08-4,17 (м, 1=7,56, 7,56, 7,42, 7,15 Гц, 4Н), 4,18 (с, 3Н), 5,56 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,79 Гц, 2Н).
- 91 015228
Пример 68
Смесь соединения по примеру 67, часть С2 (12 мг; 0,030 ммоль), соединения примера 13, часть Е (7,43 мг; 0,030 ммоль), НО А! (10 мг; 0,072 ммоль), ЭРЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) и ЕЭС! (0,500 мл; 0,500 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс (1 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (1 мл). Органический слой сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (10 мг; 53% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=637,00;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,30 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 3,07 (с, 3Н), 3,32 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 4,07-4,17 (м, 1=7,35, 7,35, 7,28, 7,15 Гц, 4Н), 4,39 (с, 3Н), 5,48 (с, 2Н), 6,97-7,02 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,79 Гц, 2Н).
Пример 69
Смесь 1-(бромметил)-4-метоксибензола (2,151 мл; 14,92 ммоль), метил-3,5-дигидроксибензоата (5 г; 29,7 ммоль) и К2СО3 (12,33 г; 89 ммоль) в МеСN (100 мл) перемешивают при температуре 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл), подкисляют 12Ν НС1 (30 мл) до значения рН, равного ~2, и экстрагируют Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: 1:3 смесь Е!ОАс/гексан), что дает соединение части А (3,0 г; 35% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 3,82 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 5,00 (с, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 6,66 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,10-7,16 (м, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,35 Гц, 2Н).
К раствору с температурой 0°С РН3Р (1,820 г; 6,94 ммоль), соединения части А (1 г; 3,47 ммоль) и (К)-1-метоксипропан-2-ола (0,365 мл; 4,16 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют ΩΜΩ (1,012 мл; 5,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток хроматографируют (81О2: 1:5 смесь Е!ОАс/гексан), что дает сырое
- 92 015228 соединение части В (1.7 г; 136%). которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор сырого соединения части В (1.75 г; 4.86 ммоль) и ТЕА (3 мл; 38.9 ммоль) в сухом БСМ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток хроматографируют (8Ю2: 1:5 смесь ЕЮАс/гексан). что дает соединение части С (407 мг; 35%) в виде прозрачного масла.
[М+Н]+=241.27;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 1.29 (д. 1=6.05 Гц. 3Н). 3.41 (с. 3Н). 3.47-3.62 (м. 2Н). 3.88 (с. 3Н). 4.514.62 (м. 1Н). 4.95 (широкий с. 1Н). 6.65 (с. 1Н). 7.13 (дд. 1=5.22. 1.37 Гц. 2Н).
Смесь соединения части С (300 мг; 1.249 ммоль). соединения примера 67. часть В (166 мг; 1.249 ммоль) и К2С03 (300 мг; 2.171 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при температуре 100°С в герметичной трубке в течение 18 ч. затем охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют ТЕА и два изомера разделяют с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В. где А=90:10:0.1 Н20:Ме0Н:ТЕА и В=90:10:0.1 Ме0Н:Н20:ТЕА). что дает соединение части Ό1 (160 мг; 40% выход) в виде твердого вещества белого цвета и соединение части Ό2 (33 мг; 8.2% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Соединение части Ό1.
[М+Н]+=323.15;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 1.31 (д. 1=6.05 Гц. 3Н). 3.43 (с. 3Н). 3.50-3.64 (м. 2Н). 4.18 (с. 3Н). 4.574.67 (м. 1Н). 5.47 (с. 2Н). 6.82 (т. 1=2.47 Гц. 1Н). 7.30 (дд. 1=2.2. 1.10 Гц. 1Н). 7.35 (с. 1Н).
Соединение части Ό2.
[М+Н]+=323.18;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 1.32 (д. 1=6.05 Гц. 3Н). 3.42 (с. 3Н). 3.48-3.62 (м. 2Н). 4.39 (с. 3Н). 4.554.64 (м. 1Н). 5.35 (с. 2Н). 6.86 (т. 1=2.47 Гц. 1Н). 7.34 (с. 1Н). 7.37 (дд. 1=2.2. 1.10 Гц. 1Н).
Смесь соединения части Ό1 (15 мг; 0.047 ммоль). соединения примера 13. часть Е (11.65 мг; 0.047 ммоль). Н0А! (10 мг; 0.072 ммоль). ЕБС1 (20 мг; 0.500 ммоль) и Б1РЕА (0.2 мл; 1.148 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (1 мл) и промывают 1Ν водным раствором НС1 (1 мл). Органическую фазу сушат (№2804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В. где А=90:10:0.1 Н20:Ме0Н:ТЕА и В=90:10:0.1 Ме0Н:Н20:ТЕА). что дает указанное в заголовке соединение (13 мг; 50% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=555.3;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 1.28-1.35 (м. 9Н). 3.29-3.36 (м. 2Н). 3.40 (с. 3Н). 3.49-3.61 (м. 2Н). 4.094.19 (м. 7Н). 4.74 (тд. 1=6.19. 3.79 Гц. 1Н). 5.49 (с. 2Н). 6.84 (т. 1=2.15 Гц. 1Н). 7.03 (д. 1=3.54 Гц. 1Н). 7.47 (т. 1=1.77 Гц. 1Н). 7.49 (дд. 1=2.02. 1.52 Гц. 1Н).
- 93 015228
Пример 70
Указанное в заголовке соединение (10 мг; 58% выход; бесцветное масло) синтезируют, используя методику, описанную для получения соединения по примеру 69, часть Е, за исключением того, что соединение по примеру 69, часть Ό2 используют последовательно вместо соединения по примеру 69, часть Ό1.
[М+Н]+=555,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,25-1,37 (м, 9Н), 3,26-3,37 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 3,47-3,62 (м, 2Н), 4,06-4,19 (м, 4Н), 4,38 (с, 3Н), 4,71 (тд, 1=6,19, 4,04 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 6,86 (т, Σ=2,27 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,54 Гц, 1 Н), 7,40 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=1,52 Гц, 1Н).
Пример 71
К раствору ГеС13 (100 мг; 0,62 ммоль) в НОАс (68,8 мл; 1202 ммоль) добавляют 2-(хлорметил)оксиран (111,2 г; 1202 ммоль) с перемешиванием в течение более 10-минутного периода. Смесь нагревают при температуре 70°С с перемешиванием в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, что дает соединение части А (183 г; 100% выход) в виде масла желтого цвета.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,11 (с, 3Н), 3,57-3,66 (м, 2Н), 4,05-4,12 (м, 1Н), 4,21 (т, 1=4,83 Гц, 2Н). В.
К сырому соединению части А (183 г; 1202 ммоль) добавляют р-ТзОН (1 г; 5,26 ммоль) с последующим добавлением по каплям этилвинилового эфира (118 мл; 1232 ммоль) в течение более 2 ч. Колбу охлаждают, чтобы поддержать температуру реакционной смеси равной 35-37°С. После завершения добавления смесь нагревают при температуре 40-45°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, что дает сырое соединение части В (270 г; 100%) в виде жидкости красного цвета.
С.
При температуре 110°С к раствору М1ОН (110 г; 2750 ммоль) в воде (110 мл) добавляют соединение части В (270 г; 1202 ммоль) в течение более 1,5 ч. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение еще 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и промывают водой (110 мл). Водный слой экстрагируют ОСМ (110 мл) и объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме, что дает масло коричневого цвета. Отгонка (температура кипения 45-50°С @ 0,5 мм рт. ст.) дает соединение части С (15 г; 8,5%) в виде прозрачного масла.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,15 (т, 1=7,15 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=5,50 Гц, 3Н), 3,44 (дд, 1=9,34, 7,15 Гц, 1Н), 3,56 (кв, 1=7,15 Гц, 1Н), 4,55-4,84 (м, 4Н).
- 94 015228
ϋ.
Раствор соединения части С (15 г; 103 ммоль) в МеОН (5,26 мл; 125 ммоль) охлаждают до температуры 15-18°С и добавляют р-ТкОН (100 мг; 0,581 ммоль) с перемешиванием. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин, после которых добавляют NаНСО3 (50 мг; 0,595 ммоль). Отгонка при температуре 35-40°С (0,1 мм рт. ст.) дает сырое соединение части Ό (7,0 г; 95%) в виде прозрачного масла.
Е.
К хорошо перемешиваемому раствору при температуре 50°С соединения части Ό (7 г; 94 ммоль) и р-ТкС1 (12,8 г; 67,1 ммоль) в воде (15 мл) добавляют по каплям раствор №1ОН (2,69 г; 67,1 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при температуре 50°С, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют толуол (10 мл). Водный слой экстрагируют толуолом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывают концентрированной ЫН4ОН (3ж) и водой (2ж), затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют гексан (50 мл), и образуется твердое вещество, которое собирают путем фильтрования и затем сушат в вакууме в течение 1 ч, что дает соединение части Е (10 г; 65% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=229,1;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ част./млн 2,46 (с, 3Н), 4,64-4,75 (м, 4Н), 5,27-5,34 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,25 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,25 Гц, 2Н).
Смесь соединения по примеру 67, часть А (450 мг; 1,396 ммоль), соединения части Е (500 мг; 2,190 ммоль) и К2СО3 (2,7 г; 19,54 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают в герметичной трубке при температуре 110°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют, твердые вещества промывают ДМФА и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток нейтрализуют ТЕА и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5и С18 30x 100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части Е (220 мг; 42% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=365,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ 3,08 (с, 3Н), 4,78 (дд, 1=7,15, 4,95 Гц, 2Н), 5,02 (т, 1=6,87 Гц, 2Н), 5,235,31 (м, 1Н), 6,75 (т, 1=1,92 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,24 Гц, 2Н).
Смесь соединения части Е (14 мг; 0,038 ммоль), соединения примера 13, часть Е (9,62 мг; 0,038 ммоль), НОА1 (10 мг; 0,072 ммоль), ЕОС'Ч (20 мг; 0,500 ммоль) и ЭШЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 40°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (1 мл) и 1Ν водным раствором НС1 (1 мл). Органический слой сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока
- 95 015228 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (13 мг; 55,6% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=597,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,28 (т, 1=7,03 Гц, 6Н), 3,08 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=21,09 Гц, 2Н), 4,04-4,16 (м, 4Н), 4,75 (дд, 1=7,47, 4,83 Гц, 2Н), 5,05 (т, 1=6,81 Гц, 2Н), 5,36-5,45 (м, 1=5,49, 5,38, 5,33, 5,33 Гц, 1Н), 6,82 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=3,52 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,42 (с, 1=1,76, 1,76 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=9,23 Гц, 2Н).
Пример 72
Повторно охлажденный ТЕАА (25 мл; 177 ммоль) при температуре 0°С добавляют к Ό-яблочной кислоте (5 г; 37,3 ммоль) с перемешиванием. Суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Добавляют сухой бензиловый спирт (25 мл; 240 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества (бензиловый спирт и ТЕАА) удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют [8Ю2: ЕЮАс/гексан (1:1+0,5% ТЕА)], что дает соединение части А (7,9 г; 94% выход) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 2,80-2,96 (м, 2Н), 4,55 (дд, 1=6,19, 4,42 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 7,30-7,38 (м, 5 Н);
[а]=+12,19 @ 1,4% вес./об. в ДМФА при 589 нм.
В.
К раствору соединения части А (7,9 г; 35,2 ммоль) и Е1^ (5,6 мл; 40,2 ммоль) в толуоле (120 мл) медленно добавляют РЦРОЛ (8,64 мл; 40,0 ммоль) в течение более ~30 мин. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, перемешивают при температуре 70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Летучие вещества удаляют в вакууме; остаток растворяют в воде и экстраги руют ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют [8Ю2: (1:1) смесь ЕЮАс/гексан], что дает соединение части В (2,28 г; 27,5% выход) в виде бледного твердого вещества.
[М+Н]+=222,16;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,58-3,73 (м, 1Н), 3,86 (т, 1=9,35 Гц, 1Н), 5,02 (дд, 1=9,60, 5,56 Гц, 1Н),
5,24 (д, 1=1,77 Гц, 2Н), 6,40 (широкий с, 1Н), 7,36 (с, 5 Н); [а]=-4,56 @ 1,2% вес./об. в ДМФА при 589 нм.
С.
К суспензии при температуре 0°С соединения части В (2,28 г; 10,31 ммоль) в ЕЮН (50 мл) медленно добавляют NаΒН4 (0,390 г; 10,31 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 0°С, затем нагревают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4ΟΊ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: 5:1 смесь ЕЮАс/МеОН, что дает соединение части С (0,966 г; 80% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
- 96 015228 'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.): δ 3,20 (т, 1=7,70 Гц, 1Н), 3,41-3,57 (м, 3Н), 4,52 (дт, 1=15,39, 4,67 Гц, 1Н), 5,06 (т, 1=5,77 Гц, 1Н), 7,39 (широкий с, 1Н);
[а]=-33,11 @ 1,1% вес./об. в Е1Он при 589 нм.
О.
При температуре -5°С к раствору соединения части С (966 мг; 8,25 ммоль) и пиридина (10 мл; 124 ммоль) в ЭСМ (15 мл) медленно добавляют МкС1 (0,8 мл; 10,27 ммоль) в течение более 1 ч. Через 3 ч летучие вещества удаляют в вакууме при минимальной температуре. Остаток хроматографируют (81О2: СН2С12/МеОН 95:5 об./об.), что дает соединение части Ό (1,5 г; 93% выход) в виде бесцветного твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6): δ 3,21-3,27 (м, 4Н), 3,58 (т, 1=9,34 Гц, 1Н), 4,28-4,35 (м, 1Н), 4,36-4,43
Смесь соединения по примеру 26, часть А (400 мг; 1,241 ммоль), соединения части Ό (242 мг; 1,241 ммоль) и К2СО3 (2,7 г; 19,54 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают в герметичной трубке при температуре 110°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток нейтрализуют ТЕА и затем очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части Е (260 мг; 51,4% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=408,1;
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 3,12 (с, 3Н), 3,55 (дд, 1=9,01, 6,37 Гц, 1Н), 3,75 (т, 1=9,23 Гц, 1Н), 4,174,24 (м, 1Н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 4,97-5,05 (м, 1Н), 6,98 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н),
Смесь соединения части Е (20 мг; 0,049 ммоль), соединения примера 13, часть Е (12,29 мг; 0,049 ммоль), НОА1 (10 мг; 0,072 ммоль), ЕЭС1 (20 мг; 0,500 ммоль) и О1РЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (17 мг; 51,4% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=640,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,31 (тд, 1=7,07, 5,05 Гц, 6Н), 3,07 (с, 3Н), 3,32 (д, 1=21,22 Гц, 2Н), 3,64 (дд, 1=8,84, 6,32 Гц, 1Н), 3,82 (т, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,07-4,18 (м, 4Н), 4,38 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 4,96-5,06 (м, 1Н), 6,12 (широкий с, 1Н), 6,93 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,50 (дд,
- 97 015228
1=2,15, 1,39 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,84 Гц, 2Н);
е.е.=98,2% (СЫга1рак А8, 250x4,6 мм 1Ό; 10 мкм, комн. темп., 60% (50/50 МеОН-ЕЮН): 40% гептан, 1 мл/мин).
Пример 73
Указанное в заголовке соединение (22 мг; 58% выход; твердое вещество белого цвета) синтезируют из Ь-яблочной кислоты, использую методику, аналогичную методике, описанной для получения соединения по примеру 72.
[М+Н]+=640,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,33 (т, 1=7,07 Гц, 6Н), 3,07 (с, 3Н), 3,38 (д, 1=21,47 Гц, 2Н), 3,64 (дд, 1=8,84, 6,57 Гц, 1Н), 3,81 (т, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 1=8,21, 7,20 Гц, 3Н), 4,29-4,37 (м, 1Н), 4,40-4,48 (м, 1Н), 4,99-5,08 (м, 1Н), 5,91 (широкий с, 1Н), 6,96 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,15 (άφ 1=8,84, 4,80 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,71 (т, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,93 (άφ 1=8,84, 4,80 Гц, 1Н);
е.е.=99,9% (СЫга1рак А8, 250x4,6 мм 1Ό; 10 мкм, ком. темп., 60% (50/50 МеОН-ЕЮН): 40% гептан, 1 мл/мин).
Пример 74
О
Смесь 2-(2,4-диметоксифенил)уксусной кислоты (20 мг; 0,12 ммоль), соединения примера 13, часть Е (25 мг; 0,1 ммоль), НО А! (20 мг; 0,015 ммоль), ЕЭС! (25 мг; 0,500 ммоль) и ЭФЕ А (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (2,6 мг; 6% выход) в виде масла желтого цвета.
[М+Н]+=429,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,31 (т, 1=7,03 Гц, 6Н), 3,25-3,34 (д, 1=21,53 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 4,09-4,18 (м, 4Н), 6,46-6,50 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=3,52 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1Н).
- 98 015228
Примеры 75-77.
Следующие примеры получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для получения соединения по примеру 74 (табл. 1).
Таблица 1
Пример # Структура [М+Н]+ 'Н ЯМР (400 МГц/ СОС13) Выход и опис.
75 --------'--в------ А з - 429.4 δ 1.29 (т, 7 = 7.03 Гц, 6 Н), 3.27 (д, 7 = 21.09 Гц, 2 Н), 3.83-3.91 (и, 8 Н), 4.04-4.17 (м, 4 Н), 6.83-6.93 (м, ЗН), 7.017.08 (м. 1 Ю 8.3 мг (19% выход); масло желтого цвета
76 ''о . Δ+ А? Н 429.4 (1.27 (т, 7 = 7.03 Гц, 6Н), 3.25 (д 7 = 21.09 Гц. 2 Н), 3.75- 3.78 (м, 2 Н), 3.79 (с, 6 Н), 4.02-4.12 (м, 4 Н), 6.40 - 6.43 (м, 1 Н), 6.47 (д, 7 = 2.20 Гц, 2 Н), 6.82 (попе, 1Н) 8.6 мг (20% выход); масло желтого цвета
77 . о ? АЧ о Ν-/ °ии< а? ' Ζ Н 429.4 δ 1.29 (т, 7 = 7.03 Гц, 6 И), 3.23- 3.31 (м, 2 Н), 3.77 (с, ЗН), 3.82 (с, 5 Н), 4.06-4.14 (м, 4 Н), 6.82-6.87 (м, 4 Н) 8.3 мг (19% выход); масло желтого цвета
Пример 78
Раствор кислоты примера 26С (146 мг; 0,384 ммоль) и (СОС1)2 (2 мл 2 М раствора в ЭСМ, 4 ммоль) в ЭСМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Сырой хлорангидрид кислоты помещают в ЕьО (5 мл) и добавляют по каплям к раствору с температурой 0°С Ο42Ν2 в Е!2О (5 мл), полученному из 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина (735 мг; 5 ммоль) и 40% водного раствора КОН (0,8 г; 15 ммоль, 2 мл воды) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в токе воздуха; оставшийся растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют (§1О2: 5:1 смесь ЕЮАс/гексан), что дает соединение части А (130 мг; 84% выход) в виде масла желтого цвета.
[М+Н]+=405,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,28 (д, 1=6,15 Гц, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,43-3,57 (м, 2Н), 4,514,62 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,79 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,87 (д, 2Н).
- 99 015228
При температуре -25°С к раствору соединения части А (130 мг; 0,321 ммоль) и ВпОН (0,5 мл; 5 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) добавляют в течение более 15 мин раствор РЕСО2Ад (206,1 мг; 0,9 ммоль) в Βί3Ν (1,67 мл; 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч в темноте. Реакционную смесь фильтруют через Целит®; фильтрат концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют [§1О2: Е!ОАс/гексан (2:1)], что дает соединение части В (130 мг; 83,6%) в виде прозрачного масла.
[М+Н]+=485,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,28 (д, 1=6,15 Гц, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,44-3,50 (м, 1Н), 3,523,58 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 4,45-4,54 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 6,56 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,59 (т, 1=1,76 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=9,23 Гц, 2Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 7,86 (д, 1=8,79 Гц, 2Н).
Раствор соединения части В (130 мг; 0,268 ммоль) и 10% Рб-С (20 мг) в Е!ОАс (10 мл) перемешивают в атмосфере Н2 (г; 60 ρδί) в течение 18 ч. Катализатор удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (86 мг; 81,4%) в виде прозрачного масла.
[М+Н]+=395,1;
Ц ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 1,28 (д, 1=6,15 Гц, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,44-3,51 (м, 1Н), 3,51-3,57 (м, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 4,46-4,56 (м, 1Н), 6,55 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,09 (д,
Раствор соединения части С (43 мг; 0,109 ммоль) и (СОС1)2 (3,0 мл 2 М раствора в ЭСМ, 6 ммоль) в ЭСМ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Сырой хлорангидрид кислоты помещают в ЭСМ (2 мл) и добавляют в течение более 15 мин при температуре 0°С к раствору соединения по примеру 13, часть Е (37 мг; 0,148 ммоль) и пиридину (0,2 мл; 2,5 ммоль) в ЭСМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЕепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (20 мг; 29% выход) в виде масла желтого цвета.
[М+Н]+=627,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,21-1,34 (м, 6Н), 3,06 (с, 3Н), 3,23-3,34 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,44-3,51 (м, 1Н), 3,51-3,59 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 4,03-4,15 (м, 4Н), 4,46-4,58 (м, 1Н), 6,58 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,52 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,88 (д, 2Н).
Пример 79
Раствор 2,3-дигидробензо[Е][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (20 мг; 0,11 ммоль), соединения примера 13, часть Е (20 мг; 0,083 ммоль), НОА! (20 мг; 0,147 ммоль), ЕЭС'.! (40 мг; 0,21 ммоль) и ЭФЕА (40 мг; 0,31 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РЕепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (8,2 мг; 24% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=413,3;
Ц ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 1,29 (т, 1=7,03 Гц, 6Н), 3,27-3,36 (д, 1=21,09 Гц, 2Н), 4,06-4,16 (м, 4Н), 4,28-4,37 (м, 4Н), 6,94 (д, 1=3,52 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н).
- 100 015228
Пример 80
Смесь метил-3,5-дигидроксибензоата (200 мг; 1,189 ммоль), соединения примера 71, часть Е (600 мг; 2,63 ммоль) и К2СО3 (2 г; 14,47 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают в герметичной трубке при температуре 115°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества удаляют путем фильтрования и промывают ДМФА. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток нейтрализуют ТЕА и очищают с помощью препаративной НРЬС (РБепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части А (60 мг; 19,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=267,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 4,68 (дд, 1=7,15, 4,95 Гц, 4Н), 5,02 (т, 1=6,60 Гц, 4Н), 5,26-5,35 (м, 2Н), 6,46 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,2 Гц, 2Н).
Смесь соединения части А (21 мг; 0,079 ммоль), соединения примера 13, часть Е (19,74 мг; 0,079 ммоль), НОА! (20 мг; 0,145 ммоль), ЕЭС1 (20 мг; 0,500 ммоль) и О1РЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РБепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (25 мг; 63,6% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=499,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,09 (2Н, д), 7,03 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 6,54 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 5,31-5,39 (2Н, м), 5,04 (4Н, т, 1=6,60 Гц), 4,74 (4Н, дд, 1=7,70, 4,95 Гц), 4,10-4,19 (4Н, м), 3,36 (1Н, с), 3,31 (1Н, с), 1,32 (6Н, т, 1=6,87 Гц).
- 101 015228
Пример 81
Смесь метил-3-гидрокси-5-изопропоксибензоата (100 мг; 0,476 ммоль), соединения примера 71, часть Е (180 мг; 0,789 ммоль) и К2СО3 (1 г; 7,24 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивают в герметичной трубке при температуре 115°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и промывают ДМФА. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток нейтрализуют ТЕА и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части А (100 мг; 83% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,35 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 4,59 (дт, 1=12,09, 6,05 Гц, 1Н), 4,77 (дд, 1=7,42, 5,22 Гц, 2Н), 5,01 (т, 1=6,60 Гц, 2Н), 5,19-5,27 (м, 1Н), 6,52 (т, 1=2,47 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н).
Смесь соединения части А (21 мг; 0,083 ммоль), соединения примера 13, часть Е (20,83 мг; 0,083 ммоль), НОА! (20 мг; 0,145 ммоль), ЕЭС! (20 мг; 0,500 ммоль) и ЭРЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток нейтрализуют ТЕА и очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (28 мг; 0,058 ммоль, 69,4% выход) в виде прозрачного воска.
[М+Н]+=485,3;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 7,31 (1Н, т, 1=1,52 Гц), 6,96-7,01 (2Н, м), 6,56 (1Н, т, 1=2,27 Гц), 5,285,35 (1Н, м, 1=5,53, 5,53, 5,49, 5,43 Гц), 5,03 (2Н, т, 1=6,95 Гц), 4,64 -4,78 (3Н, м), 4,13 (4Н, дд, 1=8,21, 7,20 Гц), 3,36 (1Н, с), 3,30 (1Н, с), 1,35 (6Н, д, 1=6,06 Гц), 1,30 (6Н, т, 1=7,07 Гц).
Пример 82
К раствору трет-бутил-4-(хлорметил)тиазол-2-илкарбамата (249 мг; 1,00 ммоль) и СН3Р(ОЕ!)2 (124,2 мг; 1,00 ммоль) в МеСN (4,0 мл) в атмосфере Аг при комнатной температуре добавляют 18-краун6-эфир (52,9 мг; 0,2 ммоль), К2СО3 (138,2 мг; 1,00 ммоль) и (п-Ви^М (74,0 мг; 0,20 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 55°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным водным раствором NаНСО3. Смесь экстрагируют Е!ОАс (2Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Оставшееся масло хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0% смеси Е!ОАс/гексан до 100% смеси
- 102 015228
Е!ОАс/гексан), чтобы обеспечить соединение части А (171 мг; 51% баланс продукта, 90% чистота с помощью НРЬС) в виде бесцветного масла.
При комнатной температуре к раствору соединения примера 82, часть А (171 мг; ~0,51 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) [Замечание: колбу снабжают заполненной СаС12 сушильной трубкой для защиты от влажной атмосферы] добавляют ТГА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, затем концентрируют в вакууме и затем отгоняют из СН2С12. Маслянистый остаток используют без дополнительной очистки или предназначают для части С.
Раствор при комнатной температуре кислоты примера 26, часть С (193,4 мг; 0,51 ммоль) в СН2С12 (2,0 мл) [Замечание: колбу снабжают заполненной СаС12 сушильной трубкой для защиты от влажной атмосферы] обрабатывают оксалилхлоридом (0,305 мл 2 М раствора в СН2С12, 0,61 ммоль) и ДМФА (0,020 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме и быстро растворяют в СН2С12 (2 мл). К полученной смеси при комнатной температуре раствора в атмосфере Аг добавляют раствор соединения части В в СН2С12 (2 мл), а затем Βΐ3Ν (0,213 мл; 1,53 ммоль). Через 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический экстракт сушат (№28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьцпа 5и С18 30x250 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 30 мл/мин; непрерывный градиент от 20% В до 100% В в течение более 20 мин+5 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТГА и В=10:90:0,1 Н2О:СН3С№ТГА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (33 мг; 11%) в виде бесцветного густого масла.
[М+Н]+=599,2;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 11,23 (широкий с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,87 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,22 (м, 2Н), 4,68 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,56 (ддд, 1=6,6, 10,5, 30,3 Гц, 2Н), 3,39 (с, 1Н), 3,09 (с, 1Н), 1,51 (дд, 1=13,7, 17,6 Гц, 3Н), 1,34 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,27 (дт, 1=2,2, 7,2 Гц, 3Н).
Пример 83
К перемешиваемому раствору этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоксилата (2,24 г; 8,23 ммоль) в СН2С12 (25 мл) в атмосфере Аг при температуре -78°С добавляют раствор П1ВАЬН (25,5 мл; 1,0 М в СН2С12, 25,5 ммоль) с такой скоростью, при которой температура поддерживается <-65°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре -65°С, затем дают возможность нагреться до температуры -30°С. Через 30 мин реакцию гасят 1 М раствором тартрата натриякалия (30 мл), нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через Целит®, который промывают СН2С12. Объединенные фильтраты сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 0% смеси Е!ОАс/гексан до 100% смеси Е!ОАс/гексан), чтобы обеспечить соединение части А
- 103 015228
(1,66 г; 88% выход) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
В.
,о
N
ВосНК—
К раствору с температурой 0°С соединения части А (310 мг; 1,35 ммоль) в СН2С12 (5 мл) в атмосфере Аг добавляют диметилфосфиновый хлорид (182 мг; 1,62 ммоль) и затем Ξΐ3Ν (0,244 мл; 1,75 ммоль) в течение более 2 мин. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, затем разбавляют ЕЮАс. Смесь промывают 1% водным раствором НС1 и рассолом. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В в виде бесцветного масла (413 мг; 100% сырой продукт). Данный реакционный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
С1: К перемешиваемому раствору соединения части В (410 мг; 1,34 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при комнатной температуре [Замечание: колбу снабжают заполненной СаС12 сушильной трубкой для защиты от влажной атмосферы] добавляют ТЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре и полученную реакционную смесь концентрируют в вакууме и быстро растворяют в МеОН (5 мл). Раствор пропускают через 2 81га!о8рИег姙 РЬ-НСО3 МР 8РЕ картриджи (0,9 тес.| емкость) и элюант упаривают в вакууме, чтобы обеспечить соединение части С1. Полученное бесцветное масло (225 мг) быстро растворяют в СН2С12 (2 мл). Одну половину (по весу) полученного раствора используют без дальнейшей идентификации для части С2.
С2: К перемешиваемой суспензии соединения по примеру 26, часть С (152 мг; 0,40 ммоль) и НОА! (54,5 мг; 0,40 ммоль) в СН2С12 (2,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере Аг добавляют ЕЭС (76,3 мг; 0,40 ммоль). Вскоре образуется прозрачный раствор. Через 30 мин добавляют раствор соединения части С1 в СН2С12 из С1, а затем 1Рг2^Е( (0,028 мл; 0,20 ммоль) и ОМАР (5 мг; 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем гасят насыщенным водным раствором №Н4С1 и экстрагируют дважды Е!ОАс. Объединенные органические экстракты сушат (№28О4) и упаривают в вакууме, что дает масло оранжевого цвета. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ах1а Ьипа 5и 30x75 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 0% В до 100% В в течение более 10 мин+10 мин время удержания при температуре 60% В, где А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и В=10:90:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (28,9 мг; 13% выход) в виде воскообразного твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=569,0;
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 11,75 (широкий с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,87 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 3,55 (ддд, 1=6,0, 9,9, 30,2 Гц, 2Н), 3,40 (с, 1Н ), 3,08 (с, 1Н), 1,53 (дд, 1=2,8, 14,3 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).
- 104 015228
Пример 84
К раствору с температурой 0°С соединения примера 26, часть А (100 мг; 0,310 ммоль), Р113Р (150 мг; 0,572 ммоль) и оксетан-2-илметанола (40 мг; 0,454 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют ΟΙΛΩ (0,2 мл; 1,029 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют (ЕЮАс/гексан, 1:1), что дает сырой метиловый эфир. К раствору полученного продукта в МеОН (1 мл) добавляют 1Ν водный раствор №1ОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подкисляют ТРА и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РРепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает соединение части А (40 мг; 34,1% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=377,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 2,66-2,88 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 4,20 (д, 1=3,85 Гц, 2Н), 4,66-4,81 (м, 2Н), 5,16-5,25 (м, 1Н), 6,92 (т, 1=2,47 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=2,2, 1,10 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,79 Гц, 2Н).
Смесь соединения части А (15 мг; 0,040 ммоль), соединения примера 13, часть Е (20 мг; 0,080 ммоль), НОА! (20 мг; 0,145 ммоль), ЕЭС'! (40 мг; 1,000 ммоль) и Э1РЕА (0,2 мл; 1,148 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РРепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 30% А до 100% В в течение более 10 мин+1 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (9,8 мг; 0,016 ммоль, 39,7% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=611,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,93 (2Н, д, 1=8,79 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,15 (2Н, д, 1=8,79 Гц), 6,94-6,98 (2Н, м), 5,12-5,20 (1Н, м), 4,62-4,78 (2Н, м), 4,22-4,32 (2Н, м), 4,06-4,17 (4Н, м, 1=7,35, 7,35, 7,28, 7,15 Гц), 3,32 (2Н, д, 1=20,89 Гц), 3,08 (3Н, с), 2,64-2,86 (2Н, м), 1,30 (6Н, т, 1=6,87 Гц).
- 105 015228
Пример 85
К раствору КО1В1.1 (17,1 мл; 17,1 ммоль) в трет-ВиОН (10 мл) добавляют по каплям диметилмалонат (2,0 мл; 17,1 ммоль). К полученной смеси добавляют теплый раствор 1-хлор-4-(метилсульфонил)-2нитробензола (2,0 г; 8,6 ммоль) в трет-ВиОН (10 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить соединение части А (2,8 г; 100%).
В.
СОзМе
К раствору соединения части А (2,8 г; 8,6 ммоль) в ЭМ8О (10 мл) добавляют №1С1 (1,0 г; 17,1 ммоль) и воду (2 мл; 111 ммоль). Смесь нагревают при температуре 120°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывают водой (35 мл) и рассолом (35 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: 30-минутный градиент от 100 до 0% смесь гексан/ЕЮАс), чтобы обеспечить соединение части В (863 мг; 37% выход в течение более 2 стадий).
С.
К раствору соединения части В (830 мг; 3,0 ммоль) и АС20 (2,0 мл; 21,6 ммоль) в толуоле (10 мл) медленно добавляют 10% Рб/С (200 мг; 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (газ) (1 атм) при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают толуолом (2х). Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить сырое соединение части С (398 мг; 46%).
При температуре 90-95°С к раствору соединения части С (398 мг; 1,4 ммоль) в Ас(ОН) (6 мл) добавляют по каплям трет-бутилнитрит (0,18 мл; 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 95°С в течение 30 мин. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывают водой (15 мл) и рассолом (15 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, пока твердое вещество не высадится. Данный твердый осадок собирают путем фильтрования и промывают толуолом, что дает соединение части Э (280 мг; 79% выход), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 106 015228
Е.
К раствору соединения части Ό (30 мг; 0,12 ммоль) в 04^Ν (1,5 мл) добавляют 1-(хлорметил)-4(метилсульфонил)бензол (72,4 мг; 0,35 ммоль), К2СО3 (48,9 мг; 0,35 ммоль) и (п-Вц)4М (3,5 мг;
9,4 мкмоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и промывают ацетоном. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, что дает смесь соединений части Е.
Е.
К раствору соединений части Е (0,12 ммоль теоретический выход) в ТГФ (1 мл) добавляют 1Ν водный раствор №1ОН (0,4 мл; 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс (4 мл) и подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (0,45 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырую смесь очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьцпа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 25 мл/мин; непрерывный градиент от 60% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить соединение части Е1 (15,2 мг; 32% выход в течение более 2 стадий) и соединение части Е2 (9,0 мг; 19% выход в течение более стадий).
К раствору соединения части Е1 (7 мг; 0,02 ммоль) в СН2С12 (0,8 мл) добавляют оксалилхлорид (0,03 мл 2 М раствора в ИСМ, 0,05 ммоль) и ДМФА (1,3 мкл, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток помещают в ТГФ (0,4 мл) и добавляют к раствору соединения по примеру 13, часть Е (17,2 мг; 0,07 ммоль) и NаНСО3 (7,2 мг; 0,09 ммоль) в смеси ТГФ/Н2О (1:1, 0,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют Е!ОАс (4 мл) и водой (1 мл). Органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьцпа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (0,63 мг; 5,7% выход) в виде твердого вещества бе лого цвета.
[М+Н]+=641,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,63 (1Н, д, 1=8,35 Гц), 8,21 (1Н, с), 7,96 (2Н, д, 1=8,35 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=8,35 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,35 Гц), 6,94-7,04 (1Н, м), 5,81 (2Н, с), 4,05-4,21 (4Н, м), 3,35 (2Н, д, 1=21,09 Гц), 3,16 (3Н, с), 3,05 (3Н, с). 1,33 (6Н, т, 1=7,03 Гц).
Примеры 86-92.
Следующие соединения по примерам синтезируют из соединения примера 85, часть Ό, путем использования общего синтетического подхода, описанного для получения соединения по примеру 85, часть Ό (табл. 2).
- 107 015228
Таблица 2
Пример # Структура [м+нг Ή ЯМР Выход и описание
86 о, Го у? '·· £ 527.0 (400 МГц, СОС1,) 5 8.62 (1 H, д, .1 = 8.79 Гц), 8.24 (1 Н, с), 7.86(1 Н, д, 7 = 8.35 Гц), 6.94 (I Н, д, 7 = 3.95 Гц), 4.41 (2 Н, д, 7 = 7.03 Гц), 4.04-4.21 (4И, м), 3.35 (2Н, д, 7= 21.09 Гц), 3.16(ЗН, с), I. 41-1.52(1 Н, м), 1.32 (6 Н, т, 7 = 7.03 Гц), 0.66-0.75 (2 Н,м), 0.50 - 0.58 (2Н,м) 4.0 мг (24% выход), твердое вещество белого цвета
87 оч н У V °ν°Ά Г'Уг'· зζ)—7 ° '\ίί 581.1 (400 МГц, СОСЬ) δ 8.62 (1 Н, д, 7 =7.91 Гц), 8.18(1 Н, с), 7.79 - 7.89 (1 Н, м). 7.34 (2 Н, дд, 7 = 8.57, 5.05 Гц), 7.06 (2 Н, т, 7 = 8.57 Гц), 6.92(1 Н, д, 7 = 3.52 Гц), 5.67(2 Н, с), 4.02- 4.20 (4 Н, м), 3.34 (2 Н, д, 7 = 21.09 Гц), 3.13(3 Н, с), 1.31(6 Н, т, 7 = 7.03 Гц) 8.5 мг (37% выход), твердое вещество серого цвета
88 0х Η У> °ν°Λ ГО '0 ' ν4Αι( в 555.1 (500 МГц, С0С13) δ 8.60 (1 H, д, 7= 7.70 Гц), 8.22(1 И, с), 7.85(1 Н,д, 7= 7.15 Гц), 6.96 (1Н, д, 7 = 3.85 Гц), 4.46 (2 Н, д. 7 = 7.15 Гц), 4.06-4.21 (4 Н, м), 3.35 (2 Н, д, 7 = 20.89 Гц), 3.17(ЗН, с), 2.62-2.75(1 Н,м), 1.68-1.81 (4Н, м), 1.57- 1.68 (2 Н, м), I. 34-1.43 (2 Н, м), 1.32 (6 Н, т, 7 = 7.15 Гц) 8.5 мг (40% выход), твердое вещество белого цвета
89 / п ё ° о У о Г кУ. У 527.0 (500 МГц, СТЭСГ ) й част, на милли. 8.56 (1 Н, с), 8.05 (1 Н, д, Л = 8.80 Гц), 7.75 (1Н, д, .7 = 9.35 Гц), 7.07( 1Н, д, .7 = 3.30 Гц), 4.77 (2 Н, д, .7 = 7.15 Гц), 4.08-4.24 (4 Н, м), 3.38 (2 Н, д, 7 = 21.44 Гц), 3.12(ЗН, с), 1.46-1.63 (1Н, м), 1.26-1.37 (6 Н, м), 0.51- 0.65 (4 Н, м) 3.0 мг (21% выход), масло
- 108 015228
Пример 93
Пример # Структура [м+нг Ή ЯМР Выход и описание
90 Αν о А ЛАЛ. 555.1 (500 МГц, СОСУ δ 8.54 (1 Н, с), 8.06 (1 Н, д, 7 = 8.80 Гц), 7.74 (1 Н. д, 3 = 9.35 Гц), 7.05 (1 Н, д, 3 = 3.30 Гц), 4.87 (2 Н, д, 3 = 7.70 Гц), 4.09-4.21 (4 Н, м), 3.36 (2 Н, д, 3 = 21.44 Гц), 3.12(ЗН, с), 2.56-2.71(1 H, м), 1.64-1.76 (4 Н, м), I. 51-1.63 (2 Н, м), 1.35-1.43 (2 Н, м), 1.32 (6 Н, г, 3 = 7.15 Гц) 3.5 мг (29% выход), масло
91 % ^ОЕ1 /А [ ОЕ{ лА V 571.3 (500 МГц, СОС13) δ 8.57 (1 Н, д, 3 = 8.25 Гц), 8.22 (1 Н, с), 7.88(1 Н, д, 7 = 9.90 Гц). 7.04 (1 Н, д, 3 = 3.85 Гц), 4.43 (2 Н, д, 3 = 7.15 Гц), 4.12-4.24 (4Н,м),4.01(2Н,дд, 3 = 11.55, 2.75 Гц), 3.433.49 (2 Н, м), 3.40 (2 Н, д, 3 = 21.44 Гц), 3.18(3 Н, с), 2.51-2.68 (1Н, м), 1.43-1.64 (4 Н, м), 1.34 (6 Н, т, 3 = 7.15 Гц) 10.5 мг (37% выход), твердое вещество серого цвета
92 °'+>и ζ-1 Г ОЕ1 нА о, ^-8 Анн 571.3 (500 МГц, СОС13) 8 8.55 (1 Н, с), 8.04 (1 Н, д, 3= 8.80 Гц), 7.76 (1 Н, д, 3 = 10.45 Гц), 7.12(1Н, д, 7 = 3.85 Гц), 4.81 (2 Н, д, 7 = 7.15 Гц), 4.13-4.28 (4 Н, м), 3.994.08(2 Н, м), 3.33-3.48 (4 Н. м), 3.13(3 Н, с), 2.32-2.53 (1 H, м), 1.48-1.65 (4 Н, м), I. 36 (6 Н,т, 7 = 6.87 Гц) 4.8 мг (24 % выход), масло желтого цвета
К раствору соединения примера 13. часть Е (50 мг; 0.20 ммоль) в БСМ (1 мл) добавляют 1-бензил3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбонилхлорид (71.9 мг; 0.26 ммоль) и пиридин (0.02 мл; 0.26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 50% А до 100% В в течение более 10 мин. где А=90:10:0.1 Н20:Ме0Н:ТЕА и В=90:10:0.1 Ме0Н:Н20:ТЕА). что дает указанное в заголовке соединение (64 мг; 65% выход) в виде масла.
[М+Н]+=491.1;
Ή ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 7.31 (1Н. с). 7.17-7.30 (5 Н. м). 6.96 (1Н. д. 1=3.52 Гц). 5.81 (2Н. с). 4.054.19 (4Н. м). 3.31 (2Н. д. 1=21.09 Гц). 1.36 (9Н. с). 1.29 (6Н. т. 1=7.03 Гц).
Пример 94
- 109 015228
К раствору этилтриметилацетопирувата (205 мг; 1,02 ммоль) в сухом Е1ОН (1 мл) добавляют хлорангидрид кислоты О-метилгидроксиламина (90 мг; 1,07 ммоль) и 3 А молекулярные сита. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем фильтруют и промывают ЕЮН. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток распределяют между Е12О и насыщенным водным раствором ΝηΕΟΘ^ Слой Е12О промывают водой, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (176 мг; 75%) в виде масла красно-оранжевого цвета.
К раствору соединения части А (176 мг; 0,77 ммоль) в смеси АсОН:Е1ОН (1,5 мл) добавляют (4-(метилсульфонил)фенил)гидразин (286 мг; 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 10 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЕЮАс и 0,2Ν водным раствором НС1. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (§Ю2: 15-минутный градиент от 0% смеси ЕЮАс/гексан до 100% смеси ЕЮАс/гексан), чтобы обеспечить соединение части В1 (214 мг; 80%) и соединение части В2 (20 мг; 7%).
К раствору соединения части В1 (23 мг; 0,07 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 1Ν водный раствор №ЮН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс (4 мл) и подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (0,5 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение части С (23 мг; 109% полученное вновь).
К раствору соединения части С (21,3 мг; 0,07 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (33,0 мг; 0,13 ммоль), ЕОС'Ч (25,3 мг; 0,13 ммоль), НОВТ (20,2 мг; 0,13 ммоль) и основание Ханига (0,034 мл; 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней и очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 50% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (14 мг; 38% выход) в виде масла желтого цвета.
[М+Н]+=555,1;
Ή ЯМР (500 МГц, СЬС13): δ 8,11 (2Н, д), 7,71 (2Н, д, 1=8,25 Гц), 6,99 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=3,85 Гц), 4,10-4,18 (4Н, м), 3,98 (1Н, с), 3,35 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,13 (3Н, с), 1,30 (6Н, т, 1=7,15 Гц), 1,27 (9Н, с).
Пример 95
Указанное в заголовке соединение (10 мг; 32% выход, твердое вещество коричневого цвета) синтезируют из соединения примера 94, часть В2, используя методику, представленную для получения соединения по примеру 94.
- 110 015228 [М+Н]+=555,1;
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8,04 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=3,85 Гц), 4,15-4,22 (4Н, м), 3,37 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,11 (3Н, с), 1,40 (9Н, с), 1,34 (6Н, т, 1=6,87 Гц).
Пример 96
При температуре 0°С к раствору бензилацетона (0,54 мл; 3,6 ммоль) и диэтилоксалата (0,53 мл; 3,9 ммоль) в сухом ЕЮН (6 мл) добавляют №1ОЕ1 (0,31 мл; 3,9 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, затем разбавляют ЕЮАс (20 мл) и промывают рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить соединение части А (0,65 г; 73% выход) в виде масла желтого цвета.
К раствору соединения части А (0,65 г; 2,6 ммоль) в сухом Е1ОН (5 мл) добавляют хлорангидрид кислоты О-метилгидроксиламина (0,31 г; 3,7 ммоль) и 3 А молекулярные сита (2 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем фильтруют и промывают Е1ОН. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и остаток распределяют между Е!2О и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Слой Е!2О промывают водой, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: 16-минутный градиент от 0% смеси ЕЮАс/гексан до 100% смеси ЕЮАс/гексан), чтобы обеспечить соединение части В (117 мг; 16%).
К раствору соединения части В (117 мг;
0,42 ммоль) в смеси АсОН:Е!ОН (1,5 мл) добавляют (4-(метилсульфонил)фенил)гидразин (157 мг; 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 10 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и 0,2Ν водным раствором НС1. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: 22 мин непрерывный градиент от 0% смеси ЕЮАс/гексан до 100% смеси ЕЮАс/гексан), что дает соединение части С1 (20 мг; 12%) и соединение части С2 (95 мг; 57%).
- 111 015228
К раствору соединения части С2 (28 мг; 0,07 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют водный раствор №1ОН (0,3 мл 1 М раствор, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс (4 мл) и подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (0,5 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Ό (29 мг; 111% сырой продукт).
К раствору соединения части Ό (25,9 мг; 0,07 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (35,0 мг; 0,14 ммоль), ЕЭС1 (26,8 мг; 0,14 ммоль), НОВТ (21,4 мг; 0,14 ммоль) и основание Ханига (0,037 мл; 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 50% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (7 мг; 17% выход) в виде твердого вещества серого цвета.
[М+Н]+=603,0;
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,04 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,67 (2Н, д, 1=8,25 Гц), 7,18-7,36 (5Н, м), 7,14 (1Н, широкий с), 6,90 (1Н, с), 4,01-4,17 (4Н, м), 3,32 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,00-3,15 (7Н, м), 1,22-1,35 (6Н, м).
Пример 97
К нагретому при температуре кипения с обратным холодильником раствору сульфамида (6,09 мл; 102,0 ммоль) в безводном пиридине (109,0 мл) добавляют по каплям 2-метилпропан-1,2-диамин (10,7 мл; 102,0 ммоль) через шприц в течение более 30 мин. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с гексаном, пока фильтрат не станет почти бесцветным. Полученное твердое вещество сушат в вакууме, что дает соединение части А (14,89 г; 97%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
- 112 015228
в.
НП 'Ъ'' _
ΡΜ'Ρ-Ν N РЙ* \--К перемешиваемому раствору РН3Р (26,0 г; 99,0 ммоль) и соединения части А (14,89 г; 99,0 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) добавляют по каплям О1АЭ (19,3 мл; 99,0 ммоль) в течение более 5 мин в атмосфере Аг. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученное твердое вещество грязно-белого цвета отфильтровывают, промывают безводным ТГФ и безводным ЕьО, затем сушат в вакууме, что дает соединение части В (36,68 г; 90%) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
К суспензии соединения части В (1,4 г; 3,5 ммоль) в ЭСМ (6 мл) добавляют раствор соединения примера 26 (141 мг; 0,44 ммоль) и (К)-(-)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,08 мл; 1,0 ммоль) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: 19-минутный градиент от 0% смеси ЕЮАс/гексан до 100% смеси ЕЮАс/0% гексан), чтобы обеспечить соединение части С (254 мг; 148% выход).
К смеси соединения части С (254 мг; 0,65 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 1Ν водный раствор №ЮН (1 мл; 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс (6 мл) и подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (0,5 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает соединение части Ό (90 мг; 54% выход в течение более 2 стадий) в виде бесцветного масла.
К раствору соединения части Ό (43,0 мг; 0,11 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (56,9 мг; 0,23 ммоль), ЕЭС1 (43,6 мг; 0,23 ммоль), НОВТ (34,8 мг; 0,23 ммоль) и основание Ханига (0,059 мл; 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (36 мг; 52% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=611,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,94 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=3,85 Гц), 6,91 (1Н, с), 5,22-5,33 (1Н, м), 4,12-4,24 (4Н, м), 3,85-4,08 (4Н, м), 3,37 (2Н, д, 1=20,89 Гц), 3,08 (3Н, с), 2,08-2,41 (2Н, м), 1,34 (6Н, т, 1=7,15 Гц).
- 113 015228
Пример 98
Указанное в заголовке соединение (10 мг; 16% выход, твердое вещество белого цвета) получают из (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана, используя методику, аналогичную методике, описанной для синтеза соединения по примеру 97.
[М+Н]+=611,3;
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,94 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 6,89 (1Н, с), 5,15-5,26 (1Н, м), 4,06-4,19 (4Н, м), 3,86-4,06 (4Н, м), 3,32 (2Н, д, 1=20,89 Гц), 3,08 (3Н, с), 2,06-2,39 (2Н, м), 1,30 (6Н, т, 1=7,15 Гц).
Пример 99 о
Указанное в заголовке соединение (24 мг; 42% выход, твердое вещество белого цвета) получают из 3-метил-3-оксетанметанола, используя методику, аналогичную методике, описанной для синтеза соединения по примеру 97.
[М+Н]+=625,3;
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,94 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,13-7,20 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 6,97 (1Н, с), 4,70 (2Н, д, 1=6,05 Гц), 4,51 (2Н, д, 1=6,05 Гц), 4,13-4,26 (6Н, м), 3,98 (1Н, с), 3,38 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,08 (3Н, с), 1,47 (3Н, с), 1,34 (6Н, т, 1=7,15 Гц).
Пример 100
К раствору 1-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (61 мг; 0,213 ммоль) [смотри XVО 1998/57937] в ДМФА (1 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (107 мг; 0,426 ммоль), ЕЭС (82 мг; 0,426 ммоль), НОВТ (65,3 мг; 0,426 ммоль) и О1РЕА (0,111 мл; 0,639 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем ее очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 50% В до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (13 мг; 12% выход) в виде твердого вещества серого цвета.
[М+Н]+=519,0;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,59 (1Н, с), 7,33-7,46 (2Н, м), 6,91-7,02 (2Н, м), 6,80 (1Н, д, 1=3,52 Гц), 3,99-4,15 (4Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,51 (2Н, д, 1=21,53 Гц), 1,26 (6Н,т, 1=7,03 Гц).
- 114 015228
Пример 101
К раствору метил-3,5-дигидроксибензоата (2,7 г; 16,06 ммоль) в Ο4^Ν (35 мл) добавляют К2СО3 (2,70 г; 19,54 ммоль) с последующим медленным добавлением 2-бромпропана (1,975 г; 16,06 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры 80°С в течение 3 дней. Затем ее разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенный органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографической колонки (81О2: непрерывный градиент от 15% смеси Е!ОАс/гексан до 60% смеси Е!ОАс/гексан), что дает соединение части А (1,22 г; 36% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
[М+Н]+=211,0;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,33 (д, 1=6,15 Гц, 6Н), 3,89 (с, 3Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 6,59 (т, 1=2,42 Гц, 1Н), 7,08-7,12 (м, 1Н), 7,13-7,17 (м, 1Н).
К раствору соединения части А (300 мг; 1,427 ммоль) и трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата (1,15 г; 5,7 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют суспензию соединения по примеру 97В (2,34 г; 5,7 ммоль) в ОСМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 10% смеси Е!ОАс/гексан до 60% смеси Е!ОАс/гексан), что дает соединение части В (490 мг; 87%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
[М+Н]+=294,0;
Ή ЯМР (500 МГц, С1ЯТ): δ 1,32 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 3,26-3,38 (м, 3Н), 3,62-3,72 (м, 3Н), 3,86-3,90 (м, 3Н), 4,44-4,51 (м, 1Н), 4,52-4,62 (м, 1Н), 6,61 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,10-7,19 (м, 2Н).
При температуре 0°С к раствору соединения части В (490 мг; 1,245 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1/1, 4 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (209 мг; 4,98 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют Е!ОАс и подкисляют 1Ν водным раствором НС1 до значения рН, равного ~4-5. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (2Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором НС1, Н2О, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить соединение части С (440 мг; 93% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=561,1.
- 115 015228
К раствору соединения части С (200 мг; 0,527 ммоль) и соединения примера 13, часть Е (132 мг; 0,527 ммоль) (буферированный с ЭША) в ЭСМ/ДМФА (1/1) последовательно добавляют НОАТ (201 мг; 1,476 ммоль), ЕОС'Ч (202 мг; 1,054 ммоль) и ЭША (641 мкл; 3,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют ЭСМ. Органический слой промывают водой (2х), рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (§1О2: непрерывный градиент от 0% ЭСМ/МеОН до 5% ЭСМ/МеОН), что дает указанное в заголовке соединение (140 мг; 43% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=612;
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С13): δ 1,26 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,63 (с, 2Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 1,92 (дд, 1=12,65, 3,85 Гц, 2Н), 3,21-3,39 (м, 4Н), 3,63-3,76 (м, 2Н), 4,00-4,14 (м, 4Н), 4,44-4,53 (м, 1Н), 4,53-4,62 (м, 1Н), 6,63 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н).
Пример 102
К раствору соединения примера 101 (15 мг; 0,025 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляют ТЕА (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 35% В до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (11 мг; 85% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=512;
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С13): δ 1,29 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=5,50 Гц, 6Н), 2,08-2,16 (м, 2Н), 2,162,26 (м, 2Н), 3,22 (д, 1=9,90 Гц, 2Н), 3,30 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,35 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 4,02-4,17 (м, 4Н), 4,60-4,73 (м, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 6,69 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 9,37 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н).
Пример 103
К раствору соединения примера 102 (30 мг; 0,059 ммоль) в ТГФ (1 мл) и насыщенного водного раствора NаНСО3 (1 мл) добавляют метилхлорформиат (6,77 мкл, 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют Е!ОАс. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (2х) и объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 35% В до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (16 мг; 48% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=570,3;
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С13): δ 1,30 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 1,76 (с, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 3,31 (д, 1=20,89 Гц, 2Н), 3,31 (д, 1=20,89 Гц, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,66 (д, 1=5,50 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,104,17 (м, 4Н). 4,64-4,75 (м, 2Н), 6,69 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=4,67, 1,92 Гц, 2Н).
- 116 015228
Пример 104
К раствору соединения примера 102 (30 мг; 0,059 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляют пиридин (0,1 мл) и ацетилхлорид (6,90 мг; 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют Е!ОАс. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (2х) и объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5и С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 35% В до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТГА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТГА), что дает указанное в заголовке соединение (22 мг; 68% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=554,4;
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,34 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,36 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 1,79-2,04 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 3,36 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,43-3,54 (м, 1Н), 3,63-3,86 (м, 3Н), 4,12-4,24 (м, 4Н), 4,68-4,86 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=3,30 Гц, 2Н), 7,39 (с, 2Н).
Пример 105
II О
К раствору соединения примера 102 (50 мг; 0,098 ммоль) и Βΐ3Ν (10 мг; 0,098 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляют раствор метансульфонилхлорида (11,20 мг; 0,098 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют Е!ОАс. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (2х) и объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме. Оста ток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 35% В до 100% В в течение более 10 мин, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТГА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТГА), что дает указанное в заголовке соединение (19,5 мг; 34% выход) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=590,3;
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,28-1,38 (м, 12Н), 1,93-2,10 (м, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 3,29-3,40 (м, 6Н), 4,12-4,22 (м, 4Н), 4,68-4,75 (м, 2Н), 6,70 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,337 (д, 1=1,10 Гц, 2Н).
Пример 106
К раствору соединения примера 26, часть С (25,0 мг; 0,066 ммоль), соединения примера 18, часть Ό (20,9 мг; 0,079 ммоль) и НОА! (10,3 мг; 0,076 ммоль) в ДМФА (0,25 мл) последовательно добавляют ОГРЕА (13,2 мкл; 0,076 ммоль) и ЕЭАС (14,6 мг; 0,076 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем распределяют между Е!ОАс (4 мл) и ГЬО (3 мл). Органический слой промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (3 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (3 мл) и рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5 мкм 20x100 мм колонка; скорость потока 20 мл/мин, от 15 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, время удержания до 14 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТГА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТГА), что дает указанное в заголовке соединение (22,0 мг; 54%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
- 117 015228 [М+Н]+=627,1;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,34 (м, 9Н), 2,19 (м, 2Н), 3,07 (м, 5Н), 3,41 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 4,12 (м, 4Н), 4,89 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н).
Пример 107
Указанное в заголовке соединение (20 мг; 65% выход, твердое вещество белого цвета) получают из рацемического этил(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил(метил)фосфината, используя аналогичную общую последовагельность, которую применяют для получения соединения по примеру 58.
[М+Н]+=566,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1,33 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,34 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,57 (д, 1=14,3 Гц, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,53-3,63 (м, 2Н), 4,08-4,21 (м, 2Н), 4,52 (дд, 1=2,4, 6,0 Гц, 2Н), 4,71 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Пример 108
К перемешиваемому при температуре 10°С раствору хлорметил(метил)фосфинового хлорида (2 г; 13,61 ммоль) в ЕьО (10 мл) добавляют по каплям МеМдВг (4,54 мл 3 М раствора в Е!2О, 13,61 ммоль). Реакционную смесь, которая становится мутной и густой, медленно нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток осторожно гасят насыщенным водным раствором №1НСО3 и экстрагируют СНС13 (4Ж). Объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. К полученному прозрачному маслу добавляют гексан (50 мл); образуется осадок белого цвета. Высаженное фильтруют, чтобы собрать твердое вещество белого цвета (кристаллической структуры, мелкие иглы) в виде соединения части А (360 мг; 21%).
В.
К перемешиваемому раствору 3-нитро-1Н-пиразола (45 мг; 0,398 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют К2СО3 (70 мг; 0,506 ммоль) и соединение части А (70 мг; 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Водный слой экстрагируют СНС13 (10x) и объединенные органические экстракты сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (50 мг; 62% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
С.
- 118 015228
К перемешиваемому раствору соединения части В (50 мг; 0,246 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют Рб/С (26,2 мг; 0,025 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 (из баллона) в течение 1 ч, затем фильтруют через Целит® и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (35 мг; 82%) в виде масла светло-желтого цвета.
В.
К перемешиваемому раствору кислоты примера 26, часть С (77 мг; 0,202 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют НОВТ (55,0 мг; 0,404 ммоль), ЕЭС (77 мг; 0,404 ммоль) и основание Ханига (0,106 мл; 0,606 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляют соединения части С (35 мг; 0,202 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем распределяют между 1Ν водным раствором НС1 и СН2С12. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором N^01, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа 5 мкм 21,2x100 мм колонка; скорость потока 20 мл/мин, от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, время удержания до 15 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (59 мг; 55% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=536,3;
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ 1,31 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,64 (д, 1=13,2 Гц, 6Н), 2,99 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,48-3,61 (м, 2Н), 4,60 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,68 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Пример 109
К раствору соединения примера 101, часть А (300 мг; 1,427 ммоль) и (К)-трет-бутил-3гидроксипирролидинкарбоксилата (534 мг; 2,85 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют суспензию соединения по примеру 97, часть В (1,17 г; 2,85 ммоль) в ЭСМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: непрерывный градиент от 10% смеси Е!ОАс/гексан до 60% смеси Е!ОАс/гексан), что дает соединение части А (500 мг; 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=402;
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 1,25 (д, 1=6,15 Гц, 6Н), 1,39 (д, 1=7,47 Гц, 9Н), 1,95-2,22 (м, 2Н), 3,253,46 (м, 4Н). 3,47-3,58 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,61-4,73 (м, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 6,76 (т, 1=2,42 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н).
- 119 015228
К раствору с температурой 0°С соединения части А (500 мг; 1,318 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1/1, 4 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (270 мг; 6,59 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют Е!ОАс и подкисляют 1Ν водным раствором НС1 до значения рН, равного ~4-5. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором НС1, Н2О, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить соединение части В (480 мг; 100% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору соединения части В (200 мг; 0,547 ммоль) и соединения примера 13, часть Е (137 мг; 0,547 ммоль) в ИСМ/ДМФА (1/1; буферированный с И1ЕА) последовательно добавляют НОАТ (208 мг; 1,53 ммоль), ЕИС'Ч (210 мг; 1,094 ммоль) и И1РЕА (665 мкл, 3,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют ИСМ. Органическую фазу промывают водой (2ж) и рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (§Ю2: непрерывный градиент от 0% ИСМ/МеОН до 5% ИСМ/МеОН), что дает указанное в заголовке соединение (160 мг; 49% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=598,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 1,26 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,64 (с, 2Н), 2,02-2,24 (м, 2Н), 3,28 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,41-3,70 (м, 4Н), 4,01-4,16 (м, 4Н), 4,51-4,63 (м, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н).
Пример 110
Указанное в заголовке соединение (10,4 мг; 71% выход, твердое вещество белого цвета) получают из соединения примера 109, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 102.
[М+Н]+=498,0;
Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 1,24-1,29 (м, 6Н), 1,32 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 2,22-2,44 (м, 2Н), 3,26 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 4,01-4,16 (м, 4Н), 4,58-4,70 (м, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н).
- 120 015228
Пример 111
Указанное в заголовке соединение (22,5 мг; 68% выход, бесцветное масло) получают из соединения примера 110, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 103.
[М+Н]+=556,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОСУ): δ 1,29-1,35 (м, 12Н), 2,13 (с, 1Н), 2,20 (с, 1Н), 3,35 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,48-3,65 (м, 1=28,04 Гц, 4Н), 3,70 (д, 1=11,55 Гц, 4Н), 4,13-4,20 (м, 4Н), 4,64-4,74 (м, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 6,66 (т, 1=1,92 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,31-7,41 (м, 2Н).
Пример 112
Указанное в заголовке соединение (24 мг; 74% выход, масло светло-желтого цвета) получают из соединения примера 110, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 104.
[М+Н]+=540,4;
Ή ЯМР (500 МГц, СОСУ): δ 1,32-1,35 (м, 6Н), 1,35-1,39 (м, 6Н), 2,09-2,20 (м, 1=23,09 Гц, 3Н), 2,212,43 (м, 2Н), 3,37 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,55-3,92 (м, 4Н), 4,13-4,24 (м, 4Н), 4,66-4,76 (м, 1Н), 5,19-5,30 (м, 1Н), 6,67-6,72 (м, 1Н), 7,07 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н).
Пример 113
Указанное в заголовке соединение (28 мг; 43% выход, твердое вещество белого цвета) получают из соединения примера 110, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 105.
[М+Н]+=576,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОСУ): δ 1,32 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,35 (дд, 1=6,05, 1,10 Гц, 6Н), 2,17-2,37 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 3,34 (д, 1=20,89 Гц, 2Н), 3,42-3,52 (м, 1Н), 3,54-3,71 (м, 3Н), 4,11-4,23 (м, 4Н), 4,65-4,77 (м, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 6,64 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=3,30 Гц, 1Н).
- 121 015228
Пример 114
Указанное в заголовке соединение (176 мг; 32% выход, твердое вещество белого цвета) получают из (8)-трет-бутил-3-гидроксипирролидинкарбоксилата, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 109.
[М+Н]+=598,4;
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,26 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,34 (д, 1=5,50 Гц, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 1,63 (с, 2Н), 2,00-2,27 (м, 2Н), 3,28 (д, 1=20,89 Гц, 2Н), 3,39-3,70 (м, 4Н), 3,99-4,18 (м, 4Н), 4,50-4,66 (м, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,96-7,10 (м, 2Н).
Пример 115
Указанное в заголовке соединение (13,4 мг; 67% выход, твердое вещество белого цвета) получают из соединения примера 114, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 110.
[М+Н]+=498,3;
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,22-1,28 (м, 6Н), 1,32 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 2,24-2,40 (м, 2Н), 3,24 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,41-3,69 (м, 4Н), 3,97-4,13 (м, 4Н), 4,56-4,69 (м, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 6,64 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н).
Пример 116
Указанное в заголовке соединение (32,5 мг; 83% выход, бесцветное масло) получают из соединения примера 115, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 111.
[М+Н]+=554;
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 1,29-1,32 (м, 6Н), 1,33 (д, 1=5,50 Гц, 6Н), 2,05-2,28 (м, 2Н), 3,35 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,45-3,74 (м, 7Н), 4,11-4,22 (м, 4Н), 4,65-4,74 (м, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 6,66 (т, 1=1,92 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н).
- 122 015228
Пример 117
Указанное в заголовке соединение (28,5 мг; 75% выход, масло светло-желтого цвета) получают из соединения примера 115, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 112.
[М+Н]+=540,2;
'Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 1,29-1,32 (м, 6Н), 1,32-1,36 (м, 6Н), 2,12 (д, 1=23,09 Гц, 3Н), 2,19-2,39 (м, 2Н), 3,34 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,55-3,88 (м, 4Н), 4,11-4,21 (м, 4Н), 4,64-4,73 (м, 1Н), 5,17-5,28 (м, 1Н), 6,64-6,69 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=2,75 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=9,35 Гц, 1Н).
Пример 118
Указанное в заголовке соединение (12 мг; 30% выход, масло светло-желтого цвета) получают из соединения примера 115, используя аналогичную общую последовательность, которую применяют для получения соединения по примеру 113.
[М+Н]+=576,2;
'Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 1,31-1,34 (м, 6Н), 1,36 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 2,08-2,39 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,37 (д, 1=21,44 Гц, 2Н), 3,44-3,54 (м, 1Н), 3,56-3,72 (м, 3Н), 4,13-4,25 (м, 4Н), 4,68-4,80 (м, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н).
Пример 119
При комнатной температуре к раствору эфира примера 101, часть А (94,7 мг; 0,450 ммоль) в МеСN (2,2 мл) в атмосфере Аг добавляют 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (16 мг; 0,061 ммоль), К2СО3 (178 мг; 1,288 ммоль) и бромметилфенилсульфон (120 мг; 0,510 ммоль). Смесь нагревают при температуре 70°С в течение 6 ч, затем при температуре 90°С в течение 4 ч. Добавляют ДМФА (1 мл) и полученную реакционную смесь нагревают при температуре 115°С в течение 24 ч. Через 24 ч вводят дополнительное количество бромметилфенилсульфона (90 мг; 0,382 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 115°С в течение 3 дней, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь темно-коричневого цвета распределяют между Е!ОАс и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: 12 г, элюирование 0-10%, затем 35% Е!ОАс:гексан, наконец, промывание 100% Е!ОАс), что дает загрязненное соединение части А (70 мг) в виде масла. Остаток затем очищают с
- 123 015228 помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ах1а Ьипа 5 мкм, 75x30 мм, определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 40% А до 100% В в течение более 15 мин+3 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает соединение части А (9,2 мг; 5,5%) в виде маслянистого твердого вещества.
При комнатной температуре к раствору соединения части А (9 мг; 0,025 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) и МеОН (0,1 мл) в атмосфере Аг добавляют 4Ν водный раствор ЬЮН (0,062 мл; 0,247 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, затем хранят при температуре -20°С в течение 18 ч. После нагревания до комнатной температуры и разбавления ЕЮАс летучие вещества удаляют в вакууме, что дает бесцветное твердое вещество. Остаток суспендируют в воде, доводя значение рН до 1 с помощью 1Ν водного раствора НС1 (0,3 мл) и водный слой экстрагируют ЕЮАс ^). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (10,6 мг, >100% полученное вновь) в виде бесцветного твердого вещества.
К кислоте части В (8,76 мг; 0,025 ммоль) добавляют при комнатной температуре раствор амина примера 13, часть Е (21 мг; 0,084 ммоль) в СН2С12 (0,800 мл) в атмосфере Аг. К полученной смеси добавляют 1Рг2ХЕ( (0,030 мл; 0,175 ммоль) с последующим добавлением НАТИ (14,2 мг; 0,037 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего добавляют еще одну порцию амина по примеру 13, часть Е (15 мг; 0,06 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь после перемешивания в течение 15 мин распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом, сушат (Ка28О4| и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа 5 мкм 21,2x100 мм колонка, определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 60% А до 100% В в течение более 10 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА). Данный реакционный продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа, 5 мкм 21,2x100 мм, определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 35% А до 100% В в течение более 10 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА). Продукт, наконец, очищают путем пропускания через МеОН-обработанный картридж Ро1утег ЬаИ 81га1о8рИеге5™ 8РЕ РЬ-НСО3 МР 8РЕ смолы (500 мг), хорошо промывая МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество растворяют в СН2С12/МеОН, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (5 мг; 34%) в виде твердого вещества рыжего цвета.
[М+Н]+=583,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,27 (т, 1=6,87 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 3,33 (д, 1=20,89 Гц, 2Н), 4,07 (тд, 1=7,15, 4,40 Гц, 4Н), 4,55-4,58 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,83 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,59 (т, 1=7,70 Гц, 2Н), 7,69 (т, 1=7,15 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,15 Гц, 2Н).
- 124 015228
Пример 120
При температуре 0°С к раствору соединения по примеру 101, часть А (183,9 мг; 0,875 ммоль) в ЭМРи (4,5 мл) в атмосфере Аг добавляют №1Н (35,0 мг 60% дисперсия в масле, 0,875 ммоль). К полученному раствору добавляют 2-бромацетфенон (174 мг; 0,875 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение нескольких минут, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Вводят дополнительное количество 2-бромацетфенона (39 мг; 0,19 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасят водой и добавляют Е!ОАс. Органический слой промывают водой (2ж) и рассолом (1ж), сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: 12 г, элюирование 0-5% Е!ОАс:СН2С12, затем промывание 90% Е!ОАс), что дает соединение части А (274 мг; 95%) в виде масла желтого цвета.
При комнатной температуре к раствору соединения части А (101,4 мг; 0,309 ммоль) в ТГФ (2,4 мл) в атмосфере Аг добавляют воду (0,6 мл), а затем Ь1ОН-Н2О (54,7 мг; 1,304 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и добавляют водный раствор ЫОН (0,2 мл 4 М раствора, 0,8 ммоль). После перемешивания в течение 5,5 ч добавляют МеОН (0,5 мл); перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и полученную реакционную смесь хранят при температуре -20°С в течение 18 ч. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивают в течение еще 4,5 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, что дает водную смесь оранжевого цвета, которую подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (1,9 мл), затем распределяют между Е!ОАс и водой. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение части В (88 мг; 49%) в виде масла желтого цвета.
При комнатной температуре к раствору кислоты части В (<88 мг; <0,280 ммоль) в СН2С12 (1,4 мл) в атмосфере Аг последовательно добавляют НАТИ (166 мг; 0,437 ммоль), ЭФЕА (0,34 мл; 1,952 ммоль) и раствор соединения примера 13, часть Е (162 мг; 0,445 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 65 ч, затем распределяют между Е!ОАс и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС ОЭ8 85 30x250 мм колонка, определение при 220 нм; скорость потока 25 мл/мин; непрерывный градиент от 50% А до 100% В в течение более 20 мин+5 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соеди
- 125 015228 нение (33 мг; 22%) в виде вязкого твердого вещества желтого цвета.
[М+Н]+=545,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1,28 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,34 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 3,36 (д, 1=16,49 Гц, 2Н), 4,04-4,14 (м, 4Н), 4,64-4,86 (м, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 6,95-6,97 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 2Н),
7,50-7,58 (т, 1=1,91 Гц, 2Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 8,07 (д, 1=7,15 Гц, 2Н).
Пример 121
При температуре 0°С к раствору кетона по примеру 120 (28 мг; 0,051 ммоль) в МеОН (1 мл) в атмосфере Аг добавляют №1ВН4 (10 мг; 0,264 ммоль). Через 15 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь хранят при температуре -20°С в течение 18 ч, затем обрабатывают при рН 3 водным раствором фосфатного буфера, дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученную водную смесь распределяют между водой, фосфатным буфером и ЕЮАс. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех Ах1а Ьипа 5 мкм 75x30 мм, определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 40% А до 100% В в течение более 15 мин+3 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает две фракции, содержащие указанное в заголовке соединение. Обе фракции пропускают через МеОН-обработанный картридж Ро1утег ЬаЬ 81га1о8рйегек™ 8РЕ РЬ-НСО3 МР 8РЕ смолы (500 мг), хорошо промывая МеОН. Фильтраты концентрируют в вакууме и полученные твердые вещества растворяют в СН2С12/МеОН и концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (17 мг; 60%) в виде твердого вещества рыжего цвета.
[М+Н]+=549,2; [М-Н]-=547,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 1,28 (т, 1=6,87 Гц, 6Н), 1,33 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 3,35 (д, 1=20,89 Гц, 2Н), 4,05-4,17 (м, 6Н), 4,63-4,69 (м, 1Н), 5,02-5,07 (м, 1Н), 6,71-6,73 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,13-7,15 (м, 2Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,37 (т, 1=7,42 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=7,15 Гц, 2Н).
Пример 122
При комнатной температуре к раствору соединения примера 120, часть А (53,7 мг; 0,164 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) в атмосфере Аг добавляют бис-(2-метоксиэтил)аминосульфотрифторид (0,3 мл; 1,627 ммоль). Раствор оранжевого цвета перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 18 ч, затем разбавляют СН2С12 и добавляют осторожно к перемешиваемой смеси лед и насыщенный водный раствор NаΗСО3. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Водный слой экстрагируют СН2С12 (2ж) и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Ца28О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырой эфир части А (54,4 мг; 95% восстановленный) в виде масла желтого цвета.
- 126 015228
При комнатной температуре к раствору эфира части А (54,4 мг; 0,155 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) и МеОН (0,4 мл) в атмосфере Аг добавляют 4Ν водный раствор ЫОН (0,35 мл; 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и летучие вещества удаляют в вакууме. Водную смесь оранжевого цвета подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (1,5 мл). Полученную смесь распределяют между водой и ЕЮАс. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (46,7 мг; 89% восстановленный) в виде маслянистого твердого вещества желтого цвета.
При комнатной температуре к раствору соединения части В (21,2 мг; 0,063 ммоль) в СН2С12 (0,6 мл) в атмосфере Аг последовательно добавляют НАТИ (34 мг; 0,089 ммоль), 1Рг2ЫЕ1 (35 мкл; 0,201 ммоль) и раствор амина примера 32, часть А (20,6 мг; 0,088 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем разбавляют СН2С12, насыщенным водным раствором NаНСО3 и ЕЮАс, затем перемешивают в течение 15 мин и распределяют между ЕЮАс и водным раствором NаНСО3. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2ж) и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (№128О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС ОЭ8 30x250 мм колонка, определение при 220 нм; скорость потока 25 мл/мин; непрерывный градиент от 50% А до 100% В в течение более 25 мин+7 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает незначительно загрязненное указанное в заголовке соединение (34,3 мг) в виде бесцветного масла. Остаток очищают затем с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ах1а 5 мкм С18 30x100 мм колонка, определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 60% А до 100% В в течение более 10 мин+5 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (25 мг; 59%, ТЕА соль) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=552,2; [М-Н]-=550,3;
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ): δ 1,28 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,32 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 4,04-4,14 (м, 4Н), 4,374,48 (м, 4Н), 4,59 (дт, 1=12,09, 6,05 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,43-7,49 (м, 4Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 9,10 (с, 1Н);
19Е ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ -75,98, -103,82, -103,86.
Пример 123
При температуре 0°С к раствору кислоты по примеру 122, часть В (46,7 мг; 0,139 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) в атмосфере Аг последовательно добавляют по каплям оксалилхлорид (250 мкл 2 М раствор в 2 М в СН2С12; 0,5 ммоль) и ДМФА (15 мкл). Через 15 мин реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и реакционную смесь желтого цвета перемешивают при комнатной
- 127 015228 температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, что дает соединение части А (68,8 мг; >100% полученное вновь) в виде маслянистого твердого вещества оранжевого цвета.
В.
При температуре 0°С к раствору амина по примеру 13, часть Е (36,7 мг; 0,147 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) в атмосфере Аг последовательно добавляют 1Рг2ХЕ1 (120 мкл; 0,689 ммоль), раствор соединения части А (24,7 мг; 0,0695 ммоль) в СН2С12(0,4 мл) и, наконец, ОМАР (1,7 мг; 0,014 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч при той же температуре, затем разбавляют водой и объединяют с сырой реакционной смесью из аналогичного эксперимента, используя хлорангидрид кислоты части А (24,7 мг; 0,0695 ммоль) и амин примера 13, часть Е (36,7 мг; 0,147 ммоль). Объединенные реакционные смеси распределяют между разбавленным водным раствором NаΗСО3 и СН2С12. Водный слой экстрагируют СН2С12 (2ж) и объединенные органические слои сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток первоначально очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС ОЭ8 30x250 мм колонка, определение при 220 нм; скорость потока 25 мл/мин; непрерывный градиент от 50% А до 100% В в течение более 30 мин+7 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА). Остаток растворяют в МеОН и пропускают через МеОН-обработанный картридж Ро1утег ЬаЬ 81га1о8рБег姙 8РЕ РЬ-НСО3 МР 8РЕ (500 мг) смолы, хорошо промывая МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12/МеОН, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (5,6 мг; 7%) в виде вязкого твердого вещества рыжего цвета.
[М+Н]+=569,3; [М-Н]-=567,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,24 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 1,30 (д, 1=6,05 Гц, 6Н), 3,28 (д, 1=20,89 Гц, 2Н), 3,98-4,09 (м, 4Н), 4,36 (т, 1=12,37 Гц, 2Н), 4,53 (дт, 1=12,09, 6,05 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,41-7,49 (м, 3Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=7,15 Гц, 1Н);
19Е ЯМР (400 МГц, СОС13): δ -103,73, -103,76, -103,80.
Пример 124
К раствору метил-3,5-дигидроксибензоата (10,00 г; 59,5 ммоль) в ДМФА (60,0 мл) в атмосфере Аг добавляют К2СО3 (12,4 г; 89,7 ммоль) с последующим медленным добавлением бензилбромида (10,0 мл; 84,2 ммоль) в течение более 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч, затем гасят насыщенным водным раствором №Н4С1 (50 мл) и водой (350 мл). Водную суспензию экстрагируют СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (81О2: ступенчатый градиент от 10-20-30-50% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (4,599 г; 30%) в виде порошка грязно-белого цвета.
- 128 015228
К раствору с температурой 0°С соединения части А (3,130 г; 12,12 ммоль) в ТГФ (52,7 мл) добавляют (К)-1-метоксипропан-2-ол (1,64 г; 18,18 ммоль) и Р113Р (4,77 г; 18,18 ммоль) с последующим медленным добавлением О1АЭ (3,53 мл; 18,18 ммоль) через шприц. Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором МЮН. рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: ступенчатый градиент от 5-10-30-50% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (2,892 г; 53%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Колбу, содержую соединение части В (2,892 г; 8,75 ммоль) в МеОН (109 мл), вакуумируют и промывают Аг. Добавляют 10% Рй/С (0,931 г; 0,875 ммоль), а затем вакуумируют колбу и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с Н2 (д; 1 атм). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней в атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтруют и катализатор промывают ЕЮАс. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (2,075 г; 83%) в виде прозрачного бесцветного масла.
К раствору с температурой 0°С соединения части С (0,125 г; 0,519 ммоль) в ТГФ (2,60 мл) добавляют 2-(4-(этилтио)фенил)этанол (0,208 г; 1,142 ммоль) и Р113Р (0,299 г; 1,142 ммоль) с последующим медленным добавлением О1АЭ (0,222 мл; 1,142 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг. Затем ее разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором МЮН, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (§Ю2: ступенчатый градиент от 5-10-20-30-50% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части Ό (0,121 г; 49%) в виде прозрачного масла желтого цвета.
К раствору соединения части Ό (0,1208 г; 0,299 ммоль) в ТГФ (2,47 мл) и воды (0,25 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,014 г; 0,597 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде, затем вводят дополнительный эквивалент ЬАОН.Н2О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части Е (0,1082 г; 76%) в виде прозрачного бесцветного масла.
- 129 015228
г.
о
К раствору соединения части Е (0,160 г; 0,411 ммоль) в ДМФА (2,05 мл) добавляют НОАТ (0,064 г; 0,47 ммоль), соединение примера 13, часть Е (0,123 г; 0,493 ммоль) и ЭФЕА (0,08 мл; 0,47 ммоль) и, наконец, ЕЭС'.! (0,091 г; 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΚΟ, насыщенным водным раствором NаΗСО3, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5н 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (80,4 мг; 31%) в виде прозрач-
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,125 г; 0,519 ммоль) в ТГФ (2,60 мл) добавляют 2-(4-(метилтио)фенил)этанол (0,208 г; 1,142 ммоль) и РЕ3Р (0,299 г; 1,142 ммоль) с последующим медленным добавлением ЭМЭ (0,222 мл; 1,142 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: стадия градиента от 5-10-20-30-50% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,121 г; 49%) в виде прозрачного масла желтого цвета.
К раствору соединения части А (0,1208 г; 0,299 ммоль) в ТГФ (2,47 мл) и воды (0,25 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,014 г; 0,597 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,1082 г; 76%) в виде прозрачного бесцветного масла.
- 130 015228
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,13 г; 0,51 ммоль) в ДМФА (2,13 мл) добавляют НОАТ (0,067 г; 0,49 ммоль), соединение части В (0,16 г; 0,43 ммоль), О1РЕА (0,63 мл; 0,49 ммоль) и, наконец, ЕОС'Ч (0,094 г; 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (47,0 мг; 17%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=609,1.
Пример 126
К соединению примера 124, часть Е (0,04 г; 0,07 ммоль) в 1РгОН (1,46 мл) и воде (0,73 мл) добавляют оксон (0,09 г; 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 25°С, затем фильтруют и экстрагируют Е!ОАс. Фильтрат распределяют между водой и рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (48,0 мг; 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=655,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1,16-1,29 (м, 12 Н), 2,98-3,08 (м, 1=7,33, 7,33, 7,33 Гц, 2Н), 3,08-3,18 (м, 1=6,32, 6,32 Гц, 2Н), 3,22 (с, 1Н), 3,28 (с, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,41-3,54 (м, 2Н), 4,01-4,13 (м, 4Н), 4,24 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 4,61-4,70 (м, 1=10,17, 6,32 Гц, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,93-6,97 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=17,59 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,25 Гц, 2Н).
Пример 127
К соединению примера 125, часть С (0,04 г; 0,07 ммоль) в 1РгОН (1,46 мл) и воде (0,73 мл) добавляют оксон (0,09 г; 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 25°С, затем фильтруют и промывают Е!ОАс. Фильтрат промывают водой, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (14,2 мг; 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=641,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 1,21-1,30 (м, 1=7,42, 7,42 Гц, 9Н), 2,97 (с, 3Н), 3,12 (т, 1=6,05 Гц, 2Н),
3,26 (с, 1Н), 3,29-3,36 (м, 4Н), 3,41-3,55 (м, 2Н), 4,03-4,16 (м, 4Н), 4,25 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 4,60-4,72 (м,
1Н), 6,62-6,71 (м, 1Н), 6,91-7,01 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=16,49 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,25 Гц, 2Н), 7,81 (д,
1=8,24 Гц, 2Н).
- 131 015228
Пример 128
А.
К соединению примера 124, часть С ( 0,100 г; 0,416 ммоль) добавляют 2-(2-фторфенил)этанол (0,24 г; 1,67 ммоль в толуоле; 2,08 мл), а затем суспензию соединения по примеру 97, часть В (0,68 г; 1,67 ммоль) в СН2С12 (7,6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 25°С, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: шаги градиента от 10-20-30% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,146 г; 90%).
К раствору соединения части А (0,100 г; 0,27 ммоль) в ТГФ (2,23 мл) и воде (0,22 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,013 г; 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде, затем вводят дополнительный эквивалент ЬЮН-Н2О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,107 г; 100%).
С.
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,073 г; 0,29 ммоль) в ДМФА (1,21 мл) добавляют НОАТ (0,038 г; 0,278 ммоль), соединение части В (0,084 г; 0,242 ммоль) и И1РЕА (0,049 мл; 0,278 ммоль) и, наконец, ЕИС'Ч (0,053 г; 0,278 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОИ8-5 мкм 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3СХТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3СХН2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (69,7 мг; 49%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=581,5;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1,21-1,26 (м, 9Н), 3,06 (т, 1=6,87 Гц, 2Н), 3,21 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 3,313,35 (м, 3Н), 3,41-3,53 (м, 2Н), 3,98-4,10 (м, 4Н), 4,18 (т, 1=6,60 Гц, 2Н), 4,61-4,71 (м, 1Н), 6,63-6,70 (м,
1Н), 6,84-7,06 (м, 3Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 1=12,64 Гц, 3Н), 7,26-7,30 (м, 1Н).
- 132 015228
Пример 129
А.
о
К соединению примера 124, часть С (0,100 г; 0,416 ммоль) добавляют 2-(3-фторфенил)этанол (0,24 г; 1,67 ммоль) в толуоле (2,08 мл), а затем суспензию соединения по примеру 97, часть В (0,68 г; 1,67 ммоль) в СН2С12 (7,6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 25°С, затем разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №1ОН, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: стадия градиента от 10-20-30% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,146 г; 90%).
К раствору соединения части А (0,100 г; 0,27 ммоль) в ТГФ (2,23 мл) и воде (0,22 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,013 г; 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде, затем вводят дополнительный эквивалент Ь1ОН-Н2О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,107 г; 100%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,092 г; 0,37 ммоль) в ДМФА (1,54 мл) добавляют НОАТ (0,038 г; 0,35 ммоль), соединение части В (0,107 г; 0,308 ммоль), ОГРЕА (0,062 мл; 0,35 ммоль) и, наконец, ЕОС.Ч (0,068 г; 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5 мкм 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТГА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТГА), что дает указанное в заголовке соединение (78,5 мг; 44%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=581,1;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,17-1,28 (м, 9Н), 3,01 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,24 (с, 1Н), 3,26-3,36 (м, 4Н),
3,42-3,54 (м, 2Н), 4,00-4,14 (м, 4Н), 4,19 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 4,62-4,73 (м, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 6,79-6,88 (м, 1=8,52, 8,52 Гц, 1Н), 6,88-7,02 (м, 3Н), 7,12-7,22 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н),
7,31-7,36 (м, 1Н).
- 133 015228
Пример 130
К соединению примера 124,
С (0,100 г; 0,416 ммоль) добавляют толуоле (2,08 мл), а затем суспензию соединения часть
4-(2-гидроксиэтил)бензонитрил (0,09 г; 0,62 ммоль) по примеру 97, часть В (0,26 г; 0,62 ммоль) в СН2С12 (7,14 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 25°С, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором ΝηΟΗ, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: ступенчатый градиент от 5-10-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,100 г; 63%).
К раствору соединения части А (0,15 г; 0,40 ммоль) в ТГФ (3,27 мл) и воде (0,33 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,019 г; 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,140 г; 85%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,114 г; 0,454 ммоль) в ДМФА (1,89 мл) добавляют НОАТ (0,059 г; 0,44 ммоль), соединение части В (0,134 г; 0,378 ммоль), ЭРЕА (0,076 мл; 0,35 ммоль) и, наконец, ЕОС.Ч (0,083 г; 0,435 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором №Н4С1, насыщенным водным раствором NаНСΟз, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (86,5 мг; 39%) в виде клейкого прозрачного твердого вещества белого цвета.
- 134 015228 [М+Н]+=588,1;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,18-1,27 (м, 9Н), 3,07 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,20 (с, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,40-3,53 (м, 2Н), 3,97-4,09 (м, 4Н), 4,19 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 4,55-4,66 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,84-6,90 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,17-7,21 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,25 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,25 Гц, 2Н).
Пример 131
124, часть С
К соединению примера (0,100 г; 0,416 ммоль) добавляют раствор
2-(4-фторфенил)этанола (0,58 г; 4,16 ммоль) в толуоле (2,18 мл) и суспензию соединения по примеру 97, часть В (1,71 г; 4,16 ммоль) в СН2С12 (7,60 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 25°С, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: стадия градиента от 5-10-15-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,137 г; 86%).
К раствору соединения части А (0,14 г; 0,38 ммоль) в ТГФ (3,27 мл) и воде (0,33 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,010 г; 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЬЮН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,122 г; 78%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,106 г; 0,422 ммоль) в ДМФА (1,76 мл) добавляют НОАТ (0,055 г; 0,404 ммоль), соединение части В (0,122 г; 0,351 ммоль), О1РЕА (0,071 мл; 0,404 ммоль) и, наконец, ЕОС'Ч (0,077 г; 0,404 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 НЮЮНзСКТРА и растворитель
- 135 015228
В=90:10:0,1 СН3СЫ:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (80,0 мг; 39%) в виде прозрачного масла бледно-желтого цвета.
[М+Н]+=581,2;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13): δ 1,21-1,33 (м, 9Н), 3,06 (т, 2Н), 3,25 (с, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,45-3,60 (м, 2Н), 4,00-4,15 (м, 4Н), 4,19 (т, 2Н), 4,60-4,70 (м, 1Н), 6,65-6,72 (м, 1Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,13-7,27 (м, 4Н), 11,77 (с, 1Н).
Пример 132
К холодному раствору (0°С) соединения по примеру 124, часть С (0,100 г; 0,416 ммоль) в ТГФ (2,08 мл) добавляют (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,074 мл; 0,916 ммоль) и РН3Р (0,24 г; 0,916 ммоль) с последующим медленным добавлением (0,178 мл; 0,916 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг. Затем ее разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором ЫаОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: ступенчатый градиент от 10-15-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,105 г; 75%).
К раствору соединения части А (0,105 г; 0,337 ммоль) в ТГФ (2,79 мл) и воде (0,279 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,028 г; 0,674 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,0964 г; 97%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,098 г; 0,390 ммоль) в ДМФА (1,63 мл) добавляют НОАТ (0,051 г; 0,374 ммоль), соединение части В (0,096 г; 0,325 ммоль), ЭРЕА (0,065 мл; 0,374 ммоль) и, наконец, ЕОС.Ч (0,072 г; 0,374 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100%
- 136 015228 растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (84,3 мг; 49%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=529,1;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 1,19-1,34 (м, 9Н), 2,06-2,30 (м, 2Н). 3,25 (с, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,43-3,61 (м, 2Н), 3,84-4,00 (м, 4Н), 4,00-4,13 (м, 4Н), 4,54-4,64 (м, 1Н), 4,91-5,00 (м, 1Н), 6,62-6,70 (м, 1Н), 6,80-6,88 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н).
Пример 133
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,100 г; 0,416 ммоль) в ТГФ (2,08 мл) добавляют (К)-(-)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,033 мл; 0,416 ммоль) и РН3Р (0,24 г; 0,916 ммоль) с последующим медленным добавлением ΩΜΩ (0,178 мл; 0,916 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (81О2: ступенчатый градиент от 10-15-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,088 г; 62%).
К раствору соединения части А (0,088 г; 0,282 ммоль) в ТГФ (2,33 мл) и воде (0,233 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,024 г; 0,565 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,0654 г; 74%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,066 г; 0,265 ммоль) в ДМФА (1,10 мл) добавляют НОАТ (0,035 г; 0,254 ммоль), соединение части В (0,065 г; 0,221 ммоль), О№ЕА (0,044 мл; 0,254 ммоль) и, наконец, ЕЭС! (0,049 г; 0,254 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, насыщенным водным раствором NаНСО3,
- 137 015228 рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-5ц 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (50,5 мг; 43%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=529,1;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,21-1,33 (м, 9Н), 2,03-2,17 (м, 1Н), 2,17-2,28 (м, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,44-3,53 (м, 1Н), 3,52-3,59 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,83-3,92 (м, 1Н), 3,93-4,01 (м, 2Н), 4,03-4,12 (м, 3Н), 4,57-4,67 (м, 1Н), 4,96-5,02 (м, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1=3,85 Гц, 1Н),
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,125 г; 0,519 ммоль) в ТГФ (2,60 мл) добавляют 2-(метилтио)этанол (0,105 мл; 1,14 ммоль) и РН3Р (0,30 г; 1,142 ммоль) с последующим медленным добавлением Ω^Ω (0,222 мл; 1,142 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №1ОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: стадия градиента от 20-30-50-60% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (61,8 мг; 38%).
К раствору соединения части А (0,062 г; 0,197 ммоль) в ТГФ (1,63 мл) и воде (0,163 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,016 г; 0,393 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЬЮН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,052 г; 88%).
С.
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,059 г; 0,236 ммоль) в ДМФА (0,98 мл) добавляют НОАТ (0,031 г; 0,226 ммоль), соединение части В (0,059 г; 0,196 ммоль), ОШЕА (0,034 мл; 0,196 ммоль) и, наконец, ЕОС'Ч (0,043 г; 0,226 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной
- 138 015228
НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5н 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (62,3 мг; 60%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=533,4;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,23-1,31 (м, 9Н), 2,15 (с, 3Н), 3,27 (с, 1Н), 3,31-3,37 (м, 4Н), 3,44-3,56 (м, 2Н), 3,99-4,15 (м, 4Н), 4,19 (т, 2Н), 4,65-4,77 (м, 1Н), 6,69-6,74 (м, 1Н), 6,95-7,00 (м, 1Н), 7,28-7,33 (м,
1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н). Пример 135
К раствору с температурой 0°С соединения примера 134, часть С (0,040 г; 0,075 ммоль) в СН2С12 (0,75 мл) добавляют тСРВА (0,026 г; 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С, затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют, гасят насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагируют СН2С12 ^). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (10,6 мг; 25%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=565,2;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,26-1,34 (м, 9Н), 3,05 (с, 3Н), 3,29 (с, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,39 (с, 4Н), 3,43 (т, 3Н), 3,49-3,60 (м, 2Н), 4,07-4,18 (м, 4Н), 4,52 (т, 1=10,44 Гц, 3Н), 4,69-4,79 (м, 1Н), 6,72-6,78 (м, 1Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н).
Пример 136
К холодному (0°С) раствору 2-гидроксиметилбензоата (0,20 г; 1,31 ммоль) в ТГФ (5,70 мл) добавляют (К)-(-)-1-метокси-2-пропанол (0,178 г; 1,97 ммоль) и РИ3Р (0,517 г; 1,97 ммоль) с последующим медленным добавлением О1АЭ (0,398 г; 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс ^). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором МЮН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: ступенчатый градиент от 10-20-30% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,219 г; 74%).
В.
К раствору соединения части А (0,219 г; 0,975 ммоль) в ТГФ (3,75 мл) и воде (1,19 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,049 г; 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЬЮН. Затем ее перемешивают при температуре 50°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс ^). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат
- 139 015228 (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,221 г; 100%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,043 г; 0,171 ммоль) в ДМФА (0,55 мл) добавляют НОАТ (0,022 г; 0,164 ммоль), соединение части В (0,030 г; 0,143 ммоль), О1РЕА (0,029 мл; 0,164 ммоль) и, наконец, ЕОСЧ (0,031 г; 0,164 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором №Н4С1, насыщенным водным раствором NаΗСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5 мкм, 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (17,3 мг; 27%) в виде клейкого масла бледно-желтого цвета.
[М+Н]+=443,3;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,22-1,30 (м, 9Н), 3,30 (с, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,35 (с, 4Н), 3,47-3,58 (м, 2Н), 4,01-4,16 (м, 4Н), 4,75-4,83 (м, 1Н), 6,96-7,00 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1=8,24, 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=1,91 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=7,70 Гц, 1Н).
Пример 137
К раствору кислоты примера 33, часть А (0,058 г; 0,17 ммоль) в Е12О (1,30 мл) в атмосфере Аг добавляют ТМ81 (0,203 г; 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч, затем охлаждают до температуры -40°С, осторожно гасят водой и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют ЕЮАс и 1Ν водным раствором НС1. Органический слой промывают 10% (вес./об.) водным раствором №282О3, промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (0,056 г; 99%) в виде масла желтого цвета.
Раствор ТВ8С1 (0,076 г; 0,504 ммоль) в ДМФА (0,37 мл) добавляют к соединению части А (0,056 г; 0,17 ммоль). Добавляют имидазол (0,069 г; 1,01 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 25°С, затем распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором ΝΗ4α. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: ступенчатый градиент от 20-25-30% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (0,057 г; 76%).
- 140 015228
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,038 г; 0,152 ммоль) в ДМФА (0,49 мл) добавляют НОАТ (0,020 г; 0,146 ммоль), соединение части В (0,057 г; 0,127 ммоль), О1РЕА (0,026 мл; 0,146 ммоль) и, наконец, ЕОС'4 (0,028 г; 0,146 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ХН4С1, насыщенным водным раствором NаΗСО3 и рассолом. Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (0,063 г; 74%) в виде прозрачного масла золотого цвета.
К раствору с температурой 0°С соединения части С (0,063; 0,094 ммоль) в ТГФ (0,47 мл) добавляют ТВАЕ (0,090 мл 1 М раствора; 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С и вводят дополнительный эквивалент ТВАЕ (0,090 мл 1 М раствора; 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С еще в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс и рассолом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5 мкм 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 ЩОЮЩСКТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СНЮКНЮ^А), что дает указанное в заголовке соединение (23,6 мг; 45%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=563,5;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,16-1,31 (м, 1=11,82, 6,32 Гц, 12 Н), 1,98 (с, 1Н), 2,77-2,87 (м, 1=13,74 Гц, 1Н), 2,93-3,02 (м, 1=13,74 Гц, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,61-3,69 (м, 1Н), 3,69-3,76 (м, 1Н), 4,01-4,14 (м, 4Н), 4,60-4,72 (м, 2Н), 6,62-6,66 (м, 1=2,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,09-7,24 (м, 5 Н), 7,28 (с, 1Н) 7,32 (с, 1Н).
Пример 138
Раствор соединения примера 124, часть С (0,100 г; 0,416 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,102 г; 0,832 ммоль), ацетата меди(11) (0,151 г; 0,832 ммоль), ЕЦИ (0,211 г; 2,08 ммоль) и свежеприготовленные активированные 4 А молекулярные сита (1,2 г) в СН2С12 (8,32 мл) перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Через 2 дня вводят дополнительное количество растворителя (8 мл), по два эквивалента бороновой кислоты, ацетата меди(11) и ЕЦИ. После общего количества, равного 5 дням, происходит 70%
- 141 015228 превращение. Реакционную смесь фильтруют и промывают СН2С12. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЕЮАс и 1Ν водным раствором НС1. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§Ю2: стадия градиента от 10-20-30% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (70,2 мг; 83% выход, в расчете на возвратный исходный продукт).
К раствору соединения части А (0,070 г; 0,222 ммоль) в ТГФ (0,85 мл) и воде (0,27 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,010 г; 0,244 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде, затем вводят дополнительный эквивалент ЬЮН-Н2О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение еще 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,060 г; 90%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,030 г; 0,119 ммоль) в ДМФА (0,38 мл) добавляют НОАТ (0,016 г; 0,114 ммоль), соединение части В (0,03 г; 0,099 ммоль), О1РЕА (0,020 мл; 0,114 ммоль) и, наконец, ЕОС'Ч (0,022 г; 0,114 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Вводят дополнительный эквивалент соединения по примеру 13, часть Е и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение еще 16 ч с отсутствием дальнейшего превращения. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5 мкм 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 НЮЮНЮКТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (0,010 мг; 20%) в виде клейкого стекловидного вещества желтого цвета.
[М+Н]+=535,5;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,21-1,31 (м, 9Н), 3,26 (с, 1Н), 3,29-3,36 (м, 4Н), 3,46-3,53 (м, 2Н), 4,024,15 (м, 4Н), 4,73-4,87 (м, 1Н), 6,74-6,81 (м, 1Н), 6,92-7,02 (м, 3Н), 7,09 (т, 4=7,42 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 3Н), 7,48 (с, 1Н).
- 142 015228
Пример 139
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,110 г; 0,458 ммоль) в ТГФ (2,29 мл) добавляют 3-(метилтио)пропан-1-ол (0,107 мл; 1,01 ммоль) и РЕ3Р (0,265 г; 1,01 ммоль) с последующим медленным добавлением ΩΜΩ (0,195 мл; 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (§1О2: ступенчатый градиент от 10-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,110 г; 73%).
К раствору с температурой 0°С соединения части А (0,110 г; 0,334 ммоль) в СН2С12 (3,34 мл) добавляют тСРВА (0,115 г; 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С, затем добавляют насыщенный водный раствор NаΗСО3 и полученную смесь экстрагируют СН2С12 (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,161 г; 88%).
К раствору соединения части С (0,162 г; 0,450 ммоль) в ТГФ (1,73 мл) и воде (0,549 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,021 г; 0,495 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (0,147 г; 94%).
ϋ.
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,026 г; 0,104 ммоль) в ДМФА (0,33 мл) добавляют НОАТ (0,014 г; 0,100 ммоль), соединение части С (0,030 г; 0,087 ммоль), ^IРЕА (0,017 мл; 0,100 ммоль) и, наконец, εΩ^ (0,019 г; 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в те
- 143 015228 чение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной
НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (8 мг; 16% выход) в виде твердого лиофилата белого цвета.
[М+Н]+=579,4;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,14-1,28 (м, 9Н), 2,20-2,33 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 3,13-3,26 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 3,40-3,54 (м, 2Н), 3,92-4,05 (м, 4Н), 4,05-4,12 (м, 1=5,77, 5,77 Гц, 2Н), 4,53-4,63 (м, 1Н), 6,61-6,65 (м, 1Н), 6,78-6,86 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н).
Пример 140
о
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,110 г; 0,458 ммоль) в ТГФ (2,29 мл) добавляют (8)-(+)-1-фенил-2-пропанол (0,138 мл; 1,01 ммоль) и РН3Р (0,265 г; 1,01 ммоль) с последующим медленным добавлением ЭГАЭ (0,195 мл; 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №1ОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: ступенчатый градиент 5-10% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,133 г; 81%).
К раствору соединения части А (0,133 г; 0,371 ммоль) в ТГФ (1,43 мл) и воде (0,45 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,017 г; 0,408 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент Ь1ОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,123 г; 96%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,026 г; 0,105 ммоль) в ДМФА (0,34 мл) добавляют НОАТ (0,014 г; 0,100 ммоль), соединение части В (0,030 г; 0,087 ммоль), ОГРЕА (0,017 мл; 0,100 ммоль) и, наконец, ЕЭС! (0,019 г; 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в те
- 144 015228 чение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной
НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (16,4 мг; 33%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=577,4;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,04-1,32 (м, 12Н), 2,65-2,86 (м, 1=13,74 Гц, 1Н), 2,88-3,06 (м, 1Н), 3,103,25 (м, 1=20,89 Гц, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,36-3,55 (м, 2Н), 3,85-4,05 (м, 1=7,15 Гц, 4Н), 4,34-4,63 (м, 2Н), 6,41-6,66 (м, 1Н), 6,67-6,81 (м, 1Н), 6,95-7,07 (м, 2Н), 7,08-7,29 (м, 5Н), 10,44 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
Пример 141
К раствору 3-гидроксиметилбензоата (0,500 г; 3,29 ммоль) в ДМФА (8,23 мл) добавляют К2СО3 (0,908 г; 6,57 ммоль) и фтор-4-(метилсульфонил)бензол (0,573 г; 3,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 2 дней в атмосфере Аг, затем охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток распределяют между насыщенным водным раствором №1НСО3 и Е!ОАс. Органический слой промывают 1Ν водным раствором НС1, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: ступенчатый градиент от 20-30-40% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,583 г; 58%).
В.
К раствору соединения части А (0,200 г; 0,653 ммоль) в ТГФ (2,51 мл) и воде (0,80 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,030 г; 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 50°С в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,176 г; 92%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,309 г; 0,124 ммоль) в ДМФА (0,40 мл) добавляют НОАТ (0,016 г; 0,118 ммоль), соединение части В (0,030 г; 0,103 ммоль), Э1РЕА (0,021 мл; 0,118 ммоль) и, наконец, ЕЭС'! (0,023 г; 0,118 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (14,7 мг; 27%) в виде клейкого
- 145 015228 белого цвета твердого вещества.
[М+Н]+=525,3;
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,20 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 2,99 (с, 3Н), 3,21 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 3,95-4,08 (м, 4Н), 6,85-6,92 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,24-7,32 (м, 1=7,70 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,97 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,74-7,80 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=7,70 Гц, 1Н).
Пример 142
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,110 г; 0,458 ммоль) в ТГФ (2,29 мл) добавляют бензиловый спирт (0,109 мл; 1,01 ммоль) и РН3Р (0,265 г; 1,01 ммоль) с последующим медленным добавлением ЭМЭ (0,195 мл; 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ЮН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: стадия градиента от 10-15-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,160 г; 100%).
К раствору соединения части А (0,160 г; 0,483 ммоль) в ТГФ (1,86 мл) и воде (0,59 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,022 г; 0,532 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 2 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,137 г; 90%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,029 г; 0,114 ммоль) в ДМФА (0,37 мл) добавляют НОАТ (0,015 г; 0,109 ммоль), соединение части В (0,030 г; 0,095 ммоль), О1РЕА (0,019 мл; 0,109 ммоль) и, наконец, ЕЭС1 (0,021 г; 0,109 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором №Н4С1, насыщенным водным раствором NаНСΟ3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (18,6 мг; 36%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=549,2;
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,13-1,29 (м, 9Н), 3,19 (с, 1Н), 3,24 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,39-3,46 (м, 1Н), 3,46-3,53 (м, 1Н), 3,89-4,04 (м, 4Н), 4,48-4,58 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 6,69-6,74 (м, 1Н), 6,756,80 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,23-7,38 (м, 5Н).
- 146 015228
Пример 143
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,110 г; 0,458 ммоль) в ТГФ (2,29 мл) добавляют 2-фенилэтанол (0,121 мл; 1,01 ммоль) и РН3Р (0,265 г; 1,01 ммоль) с последующим медленным добавлением И^И (0,195 мл; 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: ступенчатый градиент от 10-15-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,127 г; 81%).
К раствору соединения части А (0,127 г; 0,370 ммоль) в ТГФ (1,42 мл) и воде (0,45 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,017 г; 0,407 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 2 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЬЮН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,112 г; 91%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,027 г; 0,109 ммоль) в ДМФА (0,35 мл) добавляют НОАТ (0,014 г; 0,104 ммоль), соединение части В (0,030 г; 0,091 ммоль), И1РЕА (0,018 мл; 0,104 ммоль) и, наконец, ЕИС'Ч (0,020 г; 0,104 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (ΥМС обращенная фаза ОИ8-5ц 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3СХТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3СХН2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (24,5 мг; 48%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=563,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1,16-1,28 (м, 6Н), 3,02 (т, 1=6,60 Гц, 2Н), 3,20 (с, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,41-3,54 (м, 2Н), 3,96-4,08 (м, 4Н), 4,16 (т, 1=6,87 Гц, 2Н), 4,57-4,67 (м, 1Н), 6,63-6,69 (м, 1Н), 6,83-6,89 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,13-7,28 (м, 7Н).
- 147 015228
Пример 144
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,100 г; 0,400 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляют НОАТ (0,052 г; 0,383 ммоль), 3-изопропоксибензойную кислоту (0,060 г; 0,333 ммоль), О1РЕА (0,07 мл; 0,383 ммоль) и, наконец, ЕЭС'Ч (0,073 г; 0,383 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают 0,5Ν водным раствором НС1, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (9,4 мг; 7%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=413,1;
'|| ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 1,21-1,34 (м, 1=7,15, 7,15 Гц, 12Н), 3,26 (с, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 4,00-4,14 (м, 4Н), 4,68-4,80 (м, 1Н), 6,91-6,99 (м, 1Н), 7,04-7,12 (м, 1=8,25 Гц, 1Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 7,62-7,72 (м, 2Н).
Пример 145
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,027 г; 0,105 ммоль) в ДМФА (0,34 мл) добавляют НОАТ (0,013 г; 0,093 ммоль), кислоту из примера 33, часть А (0,030 г; 0,087 ммоль), О1РЕА (0,016 мл; 0,093 ммоль) и, наконец, ЕЭС'Ч (0,018 г; 0,932 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (35,2 мг; 70%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=577,2;
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ): δ 1,21-1,37 (м, 12Н), 2,82-2,93 (м, 1=14,02, 5,22 Гц, 1Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 3,32-3,48 (м, 5Н), 3,51-3,66 (м, 2Н), 4,06-4,26 (м, 4Н), 4,68-4,84 (м, 2Н), 6,68-6,77 (м, 1Н), 6,96-7,07 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,13-7,41 (м, 7Н), 10,77 (с, 1Н).
Пример 146
А.
К раствору с температурой 0°С соединения примера 26, часть А (0,166 г; 0,515 ммоль) в ТГФ (2,60 мл) добавляют 1РгОН (0,087 мл; 1,13 ммоль) и РИ3Р (0,30 г; 1,13 ммоль) с последующим медленным
- 148 015228 добавлением Ω^Ω (0,219 мл; 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ЮН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: ступенчатый градиент от 20-40% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,258 г; >100%, загрязненное восстановленным Ω^Ω).
К раствору соединения части А (0,189 г; 0,515 ммоль) в ТГФ (3,22 мл) и воде (0,62 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,024 г; 0,567 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,214 г; >100%, загрязненное восстановленным Ω^Ω).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,043 г; 0,17 ммоль) в ДМФА (0,55 мл) добавляют НОАТ (0,022 г; 0,164 ммоль), соединение части В (0,050 г; 0,143 ммоль), ^IРЕА (0,029 мл; 0,164 ммоль) и, наконец, ΞΩΟ (0,031 г; 0,164 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза О^8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (37,5 мг; 60%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=583,1;
Ή ЯМР (400 МГц, СВСЪ): δ 1,17-1,38 (м, 12Н), 3,04 (с, 3Н), 3,27 (с, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,99-4,14 (м, 4Н), 4,64-4,77 (м, 1Н), 6,79-6,83 (м, 1Н), 6,88-6,96 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,07-7,15 (м, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,307,36 (м, 1Н), 7,47-7,54 (м, 1Н), 7,84-7,92 (м, 1=8,79 Гц, 2Н).
Пример 147
- 149 015228
К раствору с температурой 0°С соединения примера 124, часть С (0,100 г; 0,416 ммоль) в ТГФ (2,08 мл) добавляют 1РгОН (0,019 мл; 0,916 ммоль) и РН3Р (0,240 г; 0,916 ммоль) с последующим медленным добавлением ΌΙΆΌ (0,177 мл; 0,916 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: ступенчатый градиент от 5-10% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (82,2 мг; 70%).
К раствору соединения части А (0,082 г; 0,291 ммоль) в ТГФ (1,82 мл) и воде (0,45 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,014 г; 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 3 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой снова экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (83,0 мг; 100%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,034 г; 0,134 ммоль) в ДМФА (0,43 мл) добавляют НОАТ (0,018 г; 0,129 ммоль), соединение части В (0,030 г; 0,112 ммоль), О1РЕА (0,023 мл; 0,129 ммоль) и, наконец, ЕЭС! (0,025 г; 0,129 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, насыщенным водным раствором NаНСО3 рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (28,0 мг; 50%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=501,0;
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ): δ 1,20-1,30 (м, 15Н), 3,22 (с, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 3,42-3,56 (м, 2Н), 4,00-4,12 (м, 4Н), 4,56-4,70 (м, 2Н), 6,64-6,69 (м, 1Н), 6,88-6,95 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,21-7,28 (м, 1=8,24 Гц, 2Н).
Пример 148
К холодному (0°С) раствору 3,5-дигидроксиметилбензоата (1,00 г; 5,95 ммоль) в ТГФ (29,8 мл) добавляют 1РгОН (0,787 мл; 13,10 ммоль) и РН3Р (3,43 г; 13,10 ммоль) с последующим медленным добавлением Э1АЭ (2,58 мл; 13,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч в атмосфере Аг, затем разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические
- 150 015228 экстракты промывают 1Ν водным раствором №ЮН, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (8Ю2: ступенчатый градиент от 10-20-30% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е1ОАс), что дает соединение части А (1,27 г; 85%).
К раствору соединения части А (0,300 г; 1,19 ммоль) в ТГФ (7,44 мл) и воде (1,45 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (0,055 г; 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 3 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,290 г; 100%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,167 г; 0,668 ммоль) в ДМФА (2,14 мл) добавляют НОАТ (0,087 г; 0,641 ммоль), соединение части В (0,133 г; 0,557 ммоль), Э1РЕА (0,116 мл; 0,641 ммоль) и, наконец, ЕОС'Ч (0,123 г; 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4α, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (95,1 мг; 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=471,5;
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,24-1,37 (м, 18Н), 3,27 (с, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 4,01-4,19 (м, 4Н), 4,58-4,72 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,92-7,00 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,21-7,27 (м, 2Н).
Пример 149
К раствору метил-3,5-дигидроксибензоата (1,75 г; 10,41 ммоль) в ацетоне (14 мл) добавляют К2СО3 (2,88 г; 20,82 ммоль) и п-ВщМ (384 мг; 1,04 ммоль), а затем диметилсульфат (985 мкл; 10,41 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (~65°С) в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 45% растворителя В в течение более 40 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (0,74 г; 39%) в виде твердого вещества белого цвета.
- 151 015228
К смеси соединения части А (75 мг; 0,412 ммоль), 4-фторфенилметилсульфона (72 мг; 0,412 ммоль) и К2СО3 (114 мг; 0,824 ммоль) добавляют ДМФА (1,6 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь распределяют между ЕЮАс (10 мл) и Н2О (10 мл). Органическую фазу промывают рассолом (5 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 80% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части В (119 мг; 86%) в виде бесцветного сиропа.
К раствору соединения части В (118 мг; 0,351 ммоль) в ТГФ (0,47 мл), МеОН (0,47 мл) и Н2О (0,47 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (44 мг; 1,053 ммоль). После 1 ч перемешивания смесь распределяют между ЕЮАс (6 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (6 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (6 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (6 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (94 мг; 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,038 г; 0,150 ммоль) в ДМФА (0,48 мл) добавляют НОАТ (0,020 г; 0,144 ммоль), соединение части С (0,040 г; 0,125 ммоль), О1РЕА (0,025 мл; 0,144 ммоль) и, наконец, ЕОСЧ (0,028 г; 0,144 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором №Н4С1, насыщенным водным раствором NаΗСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (27,6 мг; 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=555,4;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,20 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 3,01 (с, 3Н), 3,24 (с, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,94-4,09 (м, 4Н), 6,73-6,87 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=8,79 Гц, 2Н).
- 152 015228
Пример 150
К смеси с температурой 0°С соединения примера 149, часть А (100 мг; 0,549 ммоль), К-(-)-1-метокси-2-пропанола (70 мкл; 0,714 ммоль) и полимерно связанного РР113 (0,47 г; 1,43 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют по каплям раствор ОТАО (162 мкл; 0,823 ммоль) в ТГФ (0,20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтруют. Смолу промывают ТГФ (2x4 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: непрерывный градиент от 0 до 45% растворителя В в течение более 20 мин, где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс), что дает соединение части А (78 мг; 56%) в виде бесцветного масла.
К раствору соединения части А (74 мг; 0,291 ммоль) в ТГФ (0,39 мл), МеОН (0,39 мл) и Н2О (0,39 мл) добавляют ЬЮН-Н2О (37 мг; 0,873 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем распределяют между ЕЮАс (5 мл) и 0,5Ν водным раствором НС1 (5 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (5 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (5 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (68 мг; 97%) в виде бесцветного сиропа.
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,041 г; 0,164 ммоль) в ДМФА (0,52 мл) добавляют НОАТ (0,087 г; 0,641 ммоль), соединение части В (0,033 г; 0,137 ммоль) и Р1РЕА (0,028 мл; 0,158 ммоль) и, наконец, ЕРСЧ (0,030 г; 0,158 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ИН4С1, насыщенным водным раствором NаНСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 25 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 НЮЮНЮКТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (38,1 мг; 59%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=473,4;
Ή ЯМР (400 МГц, СРС13): δ 1,20-1,30 (м, 9Н), 3,23 (с, 1Н), 3,28 (с, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,43-3,55 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,01-4,12 (м, 4Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), 6,66-6,72 (м, 1Н), 6,89-6,94 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,217,25 (м, 1Н), 7,25-7,29 (м, 1Н).
- 153 015228
Пример 151
К раствору метил-2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензоата (0,029 г; 1,20 ммоль) в ТГФ (2,49 мл) и воде (0,25 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,100 г; 0,301 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 3 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (0,0954 г; 99%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,029 г; 0,114 ммоль) в ДМФА (0,476 мл) добавляют НОАТ (0,015 г; 0,11 ммоль), соединение части А (0,030 г; 0,095 ммоль), О1РЕА (0,019 мл; 0,110 ммоль) и, наконец, ЕОС'Ч (0,021 г; 0,110 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ХН4С1, насыщенным водным раствором NаΗСО3, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н^СЩСКТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (13,8 мг; 26%) в виде лиофилата белого цвета.
[М+Н]+=551,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,23 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 3,23 (с, 1Н), 3,28 (с, 1Н), 3,94-4,10 (м, 4Н), 4,274,39 (м, 1=7,88, 7,88, 7,88 Гц, 2Н), 4,46-4,58 (м, 1=8,06, 8,06, 8,06 Гц, 2Н), 6,81-6,86 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 6,93-6,98 (м, 1=9,34 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 1=9,34, 3,30 Гц, 1Н), 7,69-7,75 (м, 1=3,30 Гц, 1Н).
- 154 015228
Пример 152
К соединению примера 26. часть А (0.130 г; 0.403 ммоль) последовательно добавляют 2-метоксиэтанол (0.046 г; 0.605 ммоль) в толуоле (2.02 мл) и суспензию соединения по примеру 97. часть В (0.248 г; 0.605 ммоль) в СН2С12 (1.1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при темпе ратуре 25°С. затем разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ЮН. рассолом. сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: стадия градиента от 50-60% растворителя В. где растворитель А=гексан и растворитель В=ЕЮАс). что дает соединение части А (0.157 г; 93%).
К раствору соединения части А (0.157 г; 0.413 ммоль) в ТГФ (3.42 мл) и воде (0.342 мл) добавляют ЬЮН-Н20 (0.020 г; 0.827 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 3 ч в герметичном сосуде. затем охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0.5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом. сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. что дает соединение части В (0.166 г; 100%).
С.
К раствору соединения примера 13. соединения часть Е (0.033 г; 0.130 ммоль) в ДМФА (0.542 мл) добавляют Н0АТ (0.017 г; 0.125 ммоль). соединение части В (0.040 г; 0.108 ммоль). Б1РЕА (0.022 мл; 0.125 ммоль) и. наконец. ЕБС1 (0.024 г; 0.125 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором N^01. насыщенным водным раствором NаΗС0з. рассолом. сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза 0Ό8-5 мкм 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин. от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин. где растворитель А=90:10:0.1 Н20:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0.1 СН3С№Н20:ТЕА). что дает указанное в заголовке соединение (34.4 мг; 51%) в виде лиофилата белого цвета.
- 155 015228 [М+Н]+=599,2;
'Н ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ 1,25 (т, 1=6,87 Гц, 6Н), 3,00 (с, 3Н), 3,24 (с, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,67-3,77 (м, 2Н), 4,00-4,15 (м, 4Н), 4,18-4,28 (м, 2Н), 6,86-6,93 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,04-7,12 (м, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,38-7,45 (м, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,81-7,88 (м, 1=8,79 Гц, 2Н).
Пример 153
К метил-3,5-дигидроксибензоату (0,100 г; 0,595 ммоль) добавляют (К)-1-метоксипропан-2-ол (0,134 г; 1,487 ммоль) в толуоле (2,97 мл), а затем суспензию соединения по примеру 97, часть В (0,610 г; 1,487 ммоль) в СН2С12 (2,72 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при температуре 25°С, затем при температуре 45°С в течение 2 дней, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают 1Ν водным раствором №ОН, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (§1О2: ступенчатый градиент от 10-20% растворителя В, где растворитель А=гексан и растворитель В=Е!ОАс), что дает соединение части А (0,080 г; 40%).
К раствору соединения части А (0,080 г; 0,257 ммоль) в ТГФ (2,13 мл) и воде (0,213 мл) добавляют ЫОН-Н2О (0,012 г; 0,514 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 3 ч в герметичном сосуде и вводят дополнительный эквивалент ЫОН. Затем ее перемешивают при температуре 45°С в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,082 г; 100%).
К раствору соединения примера 13, часть Е (0,036 г; 0,142 ммоль) в ДМФА (0,592 мл) добавляют НОАТ (0,019 г; 0,136 ммоль), соединение части В (0,035 г; 0,118 ммоль), ЭРЕА (0,024 мл; 0,136 ммоль) и, наконец, ЕОС! (0,026 г; 0,136 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 15 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют Е!ОАс (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΚΟ, насыщенным водным раствором NаΗСО3, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-5н 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТРА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (28,2 мг; 45%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=531,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СОСУ): δ 1,22-1,29 (м, 1=6,87, 6,87 Гц, 12Н), 3,28 (с, 1Н), 3,32-3,38 (м, 7Н), 3,443,56 (м, 4Н), 4,06-4,16 (м, 4Н), 4,64-4,73 (м, 2Н), 6,70-6,76 (м, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1=3,85 Гц, 1Н), 7,32-7,35 (м, 1=2,2 Гц, 2Н).
- 156 015228
Пример 154
К раствору соединения примера 134 (0,298 г; 0,560 ммоль) в 1РгОН (12,43 мл) и воде (6,22 мл) добавляют оксон (0,791 г; 1,287 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 25°С, затем фильтруют и экстрагируют Е!ОАс. Объединенные фильтраты промывают водой, рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части А (0,206 г; 38%).
К раствору соединения части А (0,070 г; 0,125 ммоль) в ТГФ (1,03 мл) и воде (0,103 мл) добавляют Ь1ОН-Н2О (0,006 г; 0,249 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 1 ч в герметичном сосуде, затем добавляют два дополнительных эквивалента Ь1ОН-Н2О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 20 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор подкисляют 0,5Ν водным раствором НС1 до значения рН<2. Водный слой повторно экстрагируют Е!ОАс ^). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (0,082 г; 87%).
При температуре 0°С к раствору соединения части В (0,020 г; 0,044 ммоль) в NМР (0,146 мл) добавляют 1 М ЫНМЭ8 в ТГФ (0,087 мл; 0,087 ммоль). Через 15 мин добавляют 2-бром-1-фенилэтанон (0,017 г; 0,087 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем распределяют между насыщенным водным раствором МН4С1 и Е!ОАс. Органический слой промывают водой ^), рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-5ц 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 0 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (6,0 мг; 24%) в виде масла желтого цвета.
[М+Н]+=577,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,05-1,12 (м, 1=6,05 Гц, 3Н), 1,24 (т, 6Н), 3,06 (с, 1Н), 3,11 (с, 1Н), 3,233,35 (м, 4Н), 3,36-3,42 (м, 1Н), 3,93-4,10 (м, 4Н), 4,24-4,35 (м, 1Н), 5,92-5,99 (м, 1=4,40 Гц, 2Н), 6,41-6,48 (м, 1Н), 6,50-6,57 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,44-7,54 (м, 1=7,70 Гц, 2Н), 7,56-7,66 (м, 1=7,15 Гц, 1Н), 7,99-8,08 (м, 1=8,25 Гц, 2Н).
- 157 015228
Пример 155
К раствору с температурой 0°С соединения примера 137 (0,021 г; 0,036 ммоль) в безводном СН2С12 (0,369 мл) добавляют ЭА8Т (0,005 мл; 0,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С с последующим осторожным добавлением насыщенного водного раствора NаНСОз и перемешивают в течение 5 мин, затем распределяют между насыщенным водным раствором NаНСОз и СН2С12. Водный слой повторно экстрагируют СН2С12 ^). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают дважды с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЬ8-5и 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 12 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:СН3С№ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 СН3С№Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (6,0 мг; 29%) в виде прозрачного бесцветного масла.
[М+Н]+=565,2;
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,22-1,32 (м, 12 Н), 2,75-2,87 (м, 1=13,74, 5,50 Гц, 2Н), 2,92-3,03 (м, 1=13,74, 6,60 Гц, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 4,06-4,17 (м, 4Н), 4,33-4,45 (м, 1Н), 4,45-4,57 (м, 1Н), 4,634,74 (м, 1Н), 4,74-4,87 (м, 1Н), 6,64-6,69 (м, 1=2,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,94-7,00 (м, 1=3,30 Гц, 1Н), 7,12-7,24 (м, 5Н), 7,30 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н).
Пример 156
К суспензии соединения по примеру 97, часть В (1,4 г; 3,5 ммоль) в ЬСМ (6 мл) добавляют раствор соединения примера 26, часть А (141 мг; 0,44 ммоль) и (К)-(-)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,081 мл; 1,00 ммоль) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс (10 мл) и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2: 40 г; 19 мин непрерывный градиент от 100% гексан/0% ЕЮАс до 0% гексан/100% ЕЮАс), чтобы обеспечить соединение части А (254 мг; 148% выход, смешанный с РИ3РО) в виде бесцветного масла.
К раствору соединения части А (254 мг; 0,65 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 1Ν водный раствор №ЮН (1 мл; 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс (6 мл) и подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (0,5 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 30 до 100%
- 158 015228 растворителя В в течение более 10 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части В (90 мг; 37% выход) в виде бесцветного масла.
К раствору соединения части В (25 мг; 0,066 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют амин примера 60, часть Ό2 (26,8 мг; 0,13 ммоль), ЕЭС1 (25,3 мг; 0,13 ммоль), НОВТ (20,2 мг; 0,13 ммоль) и Э1РЕА (0,035 мл; 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем ее очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; скорость потока 40 мл/мин, от 30 до 100% растворителя В в течение более 10 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (24,6 мг; 66% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=564,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,63 (1Н, с), 7,92 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,27 (1Н, с), 7,09-7,18 (2Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,71-6,86 (1Н, м), 5,01-5,14 (1Н, м), 4,37-4,60 (2Н, м), 4,07-4,22 (2Н, м), 3,96-4,05 (3Н, м), 3,84-3,96 (1Н, м), 3,07 (3Н, с), 2,05-2,38 (2Н, м), 1,55 (3Н, д, 1=14,85 Гц), 1,34 (3Н, т, 1=7,15 Гц).
Пример 157
Указанное в заголовке соединение (27,4 мг; 73,6% выход; твердое вещество белого цвета) синтезируют из амина примера 60, часть Ό1, используя методику, представленную для получения соединения по примеру 156.
[М+Н]+=564,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,58 (1Н, с), 7,92 (2Н, д, 1=8,25 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,14 (2Н, д, 1=8,25 Гц), 7,01 (1Н, с), 6,80 (1Н, с), 5,01-5,13 (1Н, м), 4,41-4,60 (2Н, м), 4,06-4,21 (2Н, м), 3,96-4,05 (3Н, м), 3,86-3,96 (1Н, м), 3,07 (3Н, с), 2,09-2,35 (2Н, м), 1,55 (3Н, д, 1=14,30 Гц), 1,27-1,39 (3Н, м).
Пример 158
При комнатной температуре к раствору соединения примера 26, часть А (117,8 мг; 0,365 ммоль) в NМΡ (1,8 мл) в атмосфере Аг добавляют Ск2СО3 (357 мг; 1,096 ммоль) с последующим добавлением по каплям 2,2,2-трифторэтилметансульфоната (0,075 мл; 0,640 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 18 ч, после чего вводят дополнительное количество 2,2,2-трифторэтилметансульфоната (0,043 мл; 0,365 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры 80°С в течение
- 159 015228 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Затем ее разбавляют водой и перемешивают в течение 1 ч и распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический слой промывают водой (2ж) и объединенные водные слои снова экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (12 г 81О2: элюирование 0-10% смесью Е!ОАс:СН2С12, затем промывание 90% ЕЮАс), что дает соединение части А (44 мг; 29%) в виде бесцветного масла.
При комнатной температуре к раствору эфира части А (44 мг; 0,109 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) и МеОН (0,4 мл) в атмосфере Аг добавляют 4Ν водный раствор ЬЮН-Н2О (0,2 мл; 0,800 ммоль). Немедленно образуется осадок и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 ч, затем разбавляют МеОН и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и подкисляют 1Ν водным раствором НС1. Водный слой экстрагируют Е!ОАс; органический слой промывают рассолом, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме, что дает кислоту части В (38,6 мг; 91%) в виде бесцветного твердого вещества.
К суспензии при комнатной температуре кислоты части В (20 мг; 0,051 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл) в атмосфере Аг добавляют НАТИ (36 мг; 0,095 ммоль) и раствор соединения примера 13, часть Е (18,6 мг; 0,074 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл), а затем И1РЕА (0,036 мл; 0,205 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 42 ч, затем добавляют Е!ОАс и насыщенный водный раствор NаНСОз. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом, сушат (№128О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьцпа 5и 21,2x100 мм колонка, определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 50% А до 100% В в течение более 10 мин+2 мин время удержания при 100% В, где А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает одну чистую фракцию. Требуемую фракцию пропускают через обработанный МеОН картридж Ро1утег ЬаЬ 8!га!о8рНеге8™ 8РЕ РЬ-НСО3 МР 8РЕ смолы (500 мг), хорошо промывая МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме, затем отгоняют азеотропно несколько раз с МеОН. Остаток помещают в СН2С12/МеОН; твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (14,8 мг; 46%) в виде окрашенного в рыжий цвет твердого вещества.
[М+Н]+=623,2;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 1,24 (т, 1=7,15 Гц, 6Н), 3,09 (с, 3Н), 3,46 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 3,99-4,10 (м, 4Н), 4,48 (кв, 1=7,70 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,79 Гц, 2Н);
19Е ЯМР (400 МГц, СИС13): δ -73,66.
Пример 159
Указанное в заголовке соединение (20 мг; 51% выход, масло желтого цвета) получают, используя аналогичную общую последовательность, как описано при синтезе соединения по примеру 74.
[М+Н]+=485,18;
- 160 015228
Ή ЯМР (400 МГц, СВСЪ): δ 6,94 (1Н, д, 1=3,95 Гц), 6,52 (2Н, д, 1=2,2 Гц), 6,35 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 4,49-4,57 (2Н, м), 4,10-4,19 (4Н, м), 3,78 (2Н, с), 3,25-3,34 (2Н, м), 1,27-1,36 (18Н, м).
Пример 160
Указанное в заголовке соединение (15 мг; 45% выход, масло желтого цвета) получают, используя аналогичную общую последовательность, как описано при синтезе соединения по примеру 74.
[М+Н]+=485,18;
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С13): δ 7,12 (1Н, д, 1=8,79 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=3,95 Гц), 6,41-6,46 (2Н, м), 4,474,57 (1Н, м), 4,07-4,17 (4Н, м), 3,75 (2Н, с), 3,24-3,34 (2Н, м), 1,23-1,37 (18Н, м).
Пример 161
А.
о
Раствор метил-3,5-дигидроксибензоата (2,5 г; 14,9 ммоль), 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола (5,18 г; 29,8 ммоль) и безводного К2СО3 (8,23 г; 59,6 ммоль) в сухом ДМФА (100 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 10 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают СН2С12 (100 мл) и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (§Ю2: 80 г; непрерывный градиент от 100% гексана до 100% ЕЮАс в течение более 40 мин), чтобы обеспечить соединение части А (6,1 г; 86% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=477.
Раствор соединения части А (2,3 г; 4,83 ммоль) и ЫОН-Н2О (4,1 г; 97,5 ммоль) в ТГФ (10 мл)/Н2О (5 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют до значения рН, равного 1, с помощью 1Ν водного раствора НС1 и экстрагируют ЕЮАс (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (30 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (2,2 г; 99% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М-Н]=461.
- 161 015228
с.
К суспензии соединения части В (50 мг; 0,11 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (27 мг; 0,11 ммоль), Е^Ы (30 мкл, 0,22 ммоль) и ВОР (72 мг; 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, затем разбавляют Н2О (1 мл) и экстрагируют СН2С12 (3x5 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5 мкм 30x250 мм колонка; скорость потока 25 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 30 мин, время удержания до 40 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (50 мг; 65% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=695;
'|| ЯМР (500 МГц, СОСЪ): δ 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 4Н), 7,65 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 4Н), 7,09 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,11 (м, 4Н), 3,28 (д, 1=22,0 Гц, 2Н), 3,06 (с, 6Н), 1,28 (т, 1=6,9 Гц, 6Н).
Пример 162
Раствор метил-3-бром-5-гидроксибензоата (2,13 г; 9,21 ммоль), 1-фтор-4-(метилсульфонил)бензола (1,93 г; 11,1 ммоль) и безводного К2СО3 (2,55 г; 18,42 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердые вещества промывают СН2С12 (100 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: 80 г; непрерывный градиент от 100% гексана до 100% Е!ОАс в течение более 40 мин), чтобы обеспечить соединение части А (1,64 г; 48% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М-Н]=370.
При комнатной температуре раствор соединения части А (124 мг; 0,322 ммоль), 2-фторпиридин-4илбороновой кислоты (54,4 мг; 0,386 ммоль), К2СО3 (89 мг; 0,644 ммоль) и (РРИ3)4Рб (18,6 мг; 16 мкмоль) в ОМЕ (4 мл) и воде (1 мл) перемешивают в токе Ν2 в течение 5 мин. Смесь затем герметизируют и нагревают в Етгук ОрНпихег® при температуре 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до значения рН, равного 2, с помощью 1Ν водного раствора НС1. Смесь распределяют между Е!ОАс (3 мл) и водой (3 мл) и экстрагируют Е!ОАс (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А-5 мкм 30x250 мм колонка; скорость потока 25 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 30 мин, затем удерживают в течение 10 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает соединение части В (80 мг; 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
[М-Н]=386.
- 162 015228
с.
К суспензии соединения части В (20 мг; 0,052 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (13 мг; 0,052 ммоль), Е1^ (11 мкл, 0,077 ммоль) и ВОР (27,4 мг; 0,062 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, затем разбавляют Н2О (1 мл) и экстрагируют СН2С12 (3x5 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОЭ8-А5 мкм 30x250 мм колонка; скорость потока 25 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 30 мин, время удержания до 40 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТЕА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (27 мг; 84% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=620;
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,32-8,29 (м, 2Н), 8,0 (д, Σ=8,8 Гц, 2Н), 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,30 (д, Σ=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (д, Л=3,8 Гц, 1Н), 4,12-4,05 (м, 4Н), 3,37 (д, 1=21,4 Гц, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 1,28 (т, .1 6,8 Гц, 6Н).
Пример 163
Раствор метил-3-гидрокси-5-изопропоксибензоата (Вюогд. Мей. СНет. Ьей. 2005, 15:2103) (609 мг; 2,90 ммоль), метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (500 мг; 2,90 ммоль) и К2СО3 (1,20 мг; 8,69 ммоль) в №^Ν (20 мл) нагревают до температуры 80°С в течение 2 ч в атмосфере Аг. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН2С12 (50 мл), фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: 40 г; непрерывный градиент от 100% гексана до 100% Е!ОАс в течение более 40 мин), чтобы обеспечить соединение части А (1,005 г; 100% выход) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=347.
В.
о
о
Смесь соединения части В (1,005 г; 2,9 ммоль), хлорангидрида кислоты азетидина (326 мг; 3,48 ммоль), Е1^ (0,485 мл; 3,48 ммоль) и МдС12 (332 мг; 3,48 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Вводят дополнительное количество хлорангидрида кислоты азетидина (326 мг; 3,48 ммоль), ЕЕЫ (0,485 мл; 3,48 ммоль) и МдС12 (332 мг; 3,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем хранят при температуре 0°С в течение ночи, разбавляют СН2С12 (50 мл), фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (81О2: 40 г; непрерывный градиент от 100% гексана до 100% Е!ОАс в течение более 40 мин,
- 163 015228 чтобы обеспечить соединение части В (267 мг; 25% выход) в виде бесцветного масла. [М+Н]+=372.
С.
Раствор соединения части В (267 мг; 0,72 ммоль) и ЬЮН-Н2О (90 мг; 2,16 ммоль) в ТГФ 4 мл/Н2О (4 мл) перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют до значения рН, равного 2, с помощью 1Ν водного раствора НС1, затем экстрагируют ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (10 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, что дает соединение части С (200 мг; 78% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=358.
К суспензии соединения части С (14 мг; 0,039 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) добавляют соединение примера 32, часть А (9,1 мг; 0,039 ммоль), Е13Ы (11 мкл, 0,078 ммоль) и ВОР (34,7 мг; 0,078 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем разбавляют Н2О (1 мл) и экстрагируют СН2С12 (3x5 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (3 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС обращенная фаза ОО8-А-5ц 30x250 мм колонка; скорость потока 25 мл/мин, от 20 до 100% растворителя В в течение более 30 мин, время удержания до 40 мин, где растворитель А=90:10:0,1 Н2О:МеОН:ТРА и растворитель В=90:10:0,1 МеОН:Н2О:ТРА), что дает указанное в заголовке соединение (9,5 мг; 43% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=573;
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,11 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,70-7,62 (м, 3Н), 4,44 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,26 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,15-4,05 (м, 4Н), 2,41-2,34 (м, 2Н), 1,35 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 164
При температуре -70°С к раствору ЬОА (2,9 мл; 5,79 ммоль, 2Ν в ТГФ) и ЭМРЫ (1,75 мл; 5,79 ммоль) в ТГФ (5,1 мл) медленно добавляют метил-2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетат (1,27 г; 5,55 ммоль) (см. VО 00/58293), поддерживая температуру ниже -65°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч и добавляют 4-(йодметил)циклопент-1-ен (1,38 г; 6,58 ммоль), поддерживая температуру ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят насыщенным водным раствором ΝΗ.·|Ο (20 мл). Летучие ве
- 164 015228 щества удаляют в вакууме и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (2Ж). Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют (8Ю2), что дает соединение части А (880 мг; 51% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору с температурой 0°С соединения части А (880 мг; 2,85 ммоль) в МеОН (8 мл) и ТГФ (4 мл) добавляют 1Ν водный раствор №ОН (6 мл). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученную реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют 2Ν водным раствором НС1 (5 мл) и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение части В (830 мг; 96% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
При температуре 0°С к раствору соединения части В (29,4 мг; 0,1 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) в атмосфере Аг добавляют оксалилхлорид (0,065 мл; 0,13 ммоль, 2 М в СН2С12) и ДМФА (3 мкл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме. К раствору остатка хлорангидрида кислоты с температурой 0°С в СН2С12 (0,5 мл) в атмосфере Аг добавляют раствор пиридина (32,3 мкл, 0,4 ммоль) в СН2С12 (0,25 мл) с последующим добавлением соединения по примеру 7, часть В (27 мг; 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и непосредственно очищают с помощью хроматографической колонки (8Ю2: 0-10% МеОН:СН2С12). Требуемый продукт и кислоту части В совместно элюируют, затем полученную смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают 0,5Ν водным раствором НС1, водой, насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (29 мг; 56% выход) в виде масла.
[М+Н]=522,2.
Пример 165
К раствору соединения примера 26, часть А (80 мг; 0,248 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют 2-хлорпиридин (0,047 мл; 0,496 ммоль) и К2СО3 (103 мг; 0,745 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 40 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат разбавляют МеОН, затем очищают с помощью препаративной НРЬС (РЕепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 80%
- 165 015228
А до 100% В в течение более 10 мин, где А=10% МеОН/90% Н2О/0,1% ТЕА и В=90% МеОН/10% Н2О/0,1% ТЕА), что дает соединение части А (26 мг; 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
К раствору соединения части А (26 мг; 0,067 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (33,8 мг; 0,135 ммоль), ЕЭС1 (25,9 мг; 0,135 ммоль), НОВТ (20,66 мг; 0,135 ммоль) и О1РЕА (0,035 мл; 0,202 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем ее очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьцпа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=10% МеОН/90% Н2О/0,1% ТЕА и В=90% МеОН/10% Н2О/0,1% ТЕА), что дает указанное в заголовке соединение (11 мг; 26% выход) в виде масла желтого цвета.
[М+Н]+=618,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,24 (1Н, д, 1=4,95 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,78-7,84 (2Н, м), 7,71 (1Н, с), 7,20-7,25 (3Н, м), 7,13 (1Н, дд, 1=6,87, 4,67 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,25 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=3,85 Гц), 4,10-4,21 (4Н, м), 3,34 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,07 (3Н, с), 1,32 (6Н,т, 1=6,87 Гц).
Пример 166
Указанное в заголовке соединение (5 мг; 24% выход, масло желтого цвета) получают из 2-хлорпиримидина, следуя той же самой общей методике, которую используют для синтеза соединения по примеру 165, [М+Н]+=619,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,63 (2Н, д, 1=4,95 Гц), 7,88-7,99 (3Н, м), 7,78 (1Н, с), 7,27-7,28 (1Н, м), 7,24 (2Н, д, 1=9,35 Гц), 7,15 (1Н, т, 1=4,95 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 4,11-4,21 (4Н, м), 3,34 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,08 (3Н, с), 1,32 (6Н, т, 1=7,15 Гц).
Пример 167
Указанное в заголовке соединение (11,5 мг; 30% выход, твердое вещество желтого цвета) получают из 2-хлорпиразина, следуя той же самой общей методике, которую используют для синтеза соединения по примеру 165.
[М+Н]+=619,3;
Ή ЯМР (500 МГц, (!)(%): δ 8,54 (1Н, с), 8,37 (1Н, д, 1=2,75 Гц), 8,16 (1Н, с), 7,96 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,77 (1Н, с), 7,25-7,27 (1Н, м), 7,24 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=3,85 Гц), 4,10-4,21 (4Н, м), 3,34 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,08 (3Н, с), 1,32 (6Н, т, 1=6,87 Гц).
- 166 015228
Пример 168
К раствору диметил-5-гидроксиизофталата (198 мг; 0,942 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют 1-фтор4-(метилсульфонил)бензол (197 мг; 1,130 ммоль) и К2СО3 (391 мг; 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат разбавляют МеОН, затем очищают с помощью препаративной НРЬС (РБепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 80% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=10% МеОН/90% Н2О/0,1% ТЕА и В=90% МеОН/10% Н2О/0,1% ТЕА), чтобы обеспечить соединение части А (176 мг; 53% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=351,2.
К раствору соединения части А (85 мг; 0,243 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) добавляют оксалилхлорид (0,243 мл; 0,485 ммоль) и ДМФА (5,64 мкл, 0,073 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Сырой хлорангидрид кислоты помещают в ТГФ (1,0 мл) и пирролидин (0,041 мл; 0,485 ммоль), а затем добавляют пиридин (0,059 мл; 0,728 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляют Е!ОАс (10 мл), промывают Н2О, рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РБепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=10% МеОН/90% Н2О/0,1% ТЕА и В=90% МеОН/10% Н2О/0,1% ТЕА), чтобы обеспечить соединение части В (93 мг; 95% выход) в виде бесцветного масла.
[М+Н]+=404,3.
К раствору соединения части В (8,5 мг; 0,021 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 1Ν водный раствор №1ОН (0,063 мл; 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, разбавляют ЕЮАс (6 мл), подкисляют 1Ν водным раствором НС1 (0,050 мл) и разделяют. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает сырое соединение
- 167 015228 части С (10 мг) в виде твердого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
[М+Н]+=390,2.
К раствору соединения части С (10 мг; 0,026 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют соединение примера 13, часть Е (12,9 мг; 0,051 ммоль), ЕЭС1 (9,9 мг; 0,051 ммоль), НОВТ (7,9 мг; 0,051 ммоль) и О1РЕА (0,013 мл; 0,077 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (РНепотепех Ьипа Ах1а 30x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 40 мл/мин; непрерывный градиент от 70% А до 100% В в течение более 10 мин, где А=10% МеОН/90% Н2О/0,1% ТРА и В=90% МеОН/10% Н2О/0,1% ТРА), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (3 мг; 23% выход в течение более 2 стадий) в виде твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=622,3;
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,18 (1Н, с), 7,89-8,00 (3Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,19 (2Н, д, 1=8,80 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=3,30 Гц), 4,05-4,23 (4Н, м), 3,50-3,74 (4Н, м), 3,35 (2Н, д, 1=21,44 Гц), 3,09 (3Н, с), 1,85-2,04 (4Н, м), 1,32 (6Н, т, 1=7,15 Гц).
Пример 169
К раствору соединения примера 13, часть А (377 мг; 1,08 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Аг добавляют ТМ8Вг (0,307 мл; 2,37 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме в точно сухих условиях, чтобы обеспечить соединение части А в виде бесцветного масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору соединения части А в сухом СН2С12 (5 мл; колбу снабжают заполненной СаС12 сушильной трубкой для защиты от влажной атмосферы) добавляют оксалилхлорид (0,207 мл; 2,37 ммоль) и ДМФА (8 мкл; 0,1 ммоль). Наблюдают значительное пенообразование, в итоге получая образование осадка бежевого цвета. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток помещают в ТГФ (12 мл) и охлаждают до температуры -65°С в атмосфере Аг. К полученной суспензии добавляют раствор 1,3-пропандиола (0,086 мл: 1,18 ммоль) в МеСN (6 мл) в течение более 2 мин и затем перемешивают в течение 5 мин при температуре -65°С. Затем добавляют пиридин (0,183 мл: 2,26 ммоль) в течение более 1 мин, полученной реакционной смеси дают
- 168 015228 возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь распределяют между ЕЮАс (25 мл) и 5% водным раствором №-1Н803 (25 мл). Органическую фазу сушат (№·ι38 03) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа 21.2x100 мм колонка; определение при температуре 254 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 0% А до 100% В в течение более 10 мин. где А=10% МеС№90% Н20/0.1% ТЕА и В=90% МеС№10% Н20А/0.1% ТЕА). чтобы обеспечить соединение части В (71 мг; 20% выход) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=335.
К перемешиваемому раствору соединения части В (71 мг; 0.21 ммоль) в сухом СН2С12 (2 мл; колбу снабжают заполненной СаС12 сушильной трубкой для защиты от влажной атмосферы) при комнатной температуре добавляют ТЕА (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Ме0Н и элюируют через 8!га!о8рИеге8™ 8РЕ РЬ-НС03 МР ионообменный картридж (0.9 тес.| емкость) Ме0Н. Концентрирование элюента в вакууме обеспечивает соединение части С в виде аморфного твердого вещества белого цвета (43 мг; 86% выход).
[М+Н]+=235.
К перемешиваемой суспензии соединения по примеру 26С (69 мг; 0.18 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере Аг последовательно добавляют Н0А1 (25 мг; 0.18 ммоль) и ЕЭС (35 мг; 0.18 ммоль). Образуется прозрачный раствор в течение 5 мин. Через 30 мин полученный раствор добавляют к суспензии соединения части С в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере Аг. а затем добавляют 1Рг2№! (0.016 мл; 0.43 ммоль) и ЭМ АР (2.6 мг; 0.02 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре аналитическая НРЬС показывает. что продукт не образуется. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и помещают в сухой МеСN (3 мл). затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере Аг. после чего образуется раствор. Через 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником аналитическая НРЬС показывает. что почти весь амин израсходован. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (20 мл) и насыщенным водным раствором NаΗС0з (20 мл). Органическую фазу промывают рассолом и 10% водным раствором NаΗ80з. сушат (№2804) и концентрируют в вакууме. Очистка маслянистого остатка с помощью препаративной НРЬС (РИепотепех Ьипа 21.2x100 мм колонка; определение при 220 нм; скорость потока 20 мл/мин; непрерывный градиент от 0% А до 100% В в течение более 10 мин. где А=10% МеС№90% Н20/0.1% ТЕА и В=90% МеС№10% Н20/0.1% ТЕА) обеспечивает указанное в заголовке соединение (35 мг; 28% выход) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
[М+Н]+=597;
'Н ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 7.92 (2Н. д. 1=7.1 Гц). 7.59 (1Н. с). 7.42 (1Н. с). 7.17 (2Н. д. 1=8.80 Гц). 6.85 (2Н. м). 4.73 (1Н. м). 4.35 (2Н. м). 4.12 (2Н. м). 3.66-3.51 (3Н. м). 3.41 (3Н. с). 3.07 (3Н. с). 1.92-1.72 (2Н. м). 1.34 (3Н .д. 1=6.0 Гц).
- 169 015228
Исследования на глюкокиназную активность
Соединения формулы I по изобретению активируют глюкокиназу. Исследования, которые могут применяться для тестирования соединений формулы I по изобретению на активацию глюкокиназы, известны в данной области, как это раскрыто в И8 6320050, 6384200 и 6610846 и XVО 2004/052869 и в Сак!е11аио, А.Ь., Иоид, Н., Ру£е, М.С.Т., Сагбиег, Б.8., Кат1ко/а^а, Υ. е1 а1. (2005), С1исокшаке асйуайид игеак, Вюогд. Меб. Сйет. Ьейегк, 15:1501-1504, и СпткЬу, I., 8агаЬи, К., СогЬей, ν.Κ, Науиек, Ν-Е., В177агго, Р.Т., Со££еу, IV., Сиегйи, К.К., Н1Шагб, Ό.ν., Кейег, К.Р., Майаиеу, Р.Е., Магсик, Ь., Οι, Ь., 8реисе, С.Ь., Теид1, I., Мадиикои, М.А., Сйи, С.А., Иуого/шак, М.Т., МайсЫикку, Р.М., Спрро, Ι.Ρ. (2003), А11ок1епс АсЙуаЧогк С1исокшаке: Ро1еийа1 Ко1е ίη Э|аЬе1ек Тйегару, 8с1еисе, 301:370-373.
В общем соединения по настоящему изобретению, такие как конкретные соединения, раскрытые в нижеследующих примерах, как было выявлено, усиливают активность глюкокиназы в концентрациях, эквивалентных 100 мкМ, предпочтительно 10 мкМ, более предпочтительно 1 мкМ или в большей степени, что характеризует соединения по настоящему изобретению как весьма эффективные усилители активности глюкокиназы. Эффективность может быть подсчитана и выражена или как ЕС50 (концентрация, необходимая для достижения 50% от полной активации) и/или максимальный процент активации выше фонового уровня и относится к активности, измеренной с помощью систем исследования, описанных выше.
Исследование и биологические данные
Соединения формулы I по изобретению, включая соединения, описанные в примерах данного описания, были протестированы в следующем исследовании и показали себя активаторами глюкокиназы.
Тандемное ферментное исследование глюкокиназы.
Ферментативную активность глюкокиназы человека (СК) измеряют путем инкубирования СК, АТФ и глюкозы в течение дискретных периодов времени, после чего производят гашение ЕИТА (этилендиамин тетрауксусная кислота). Относительные количества продукта глюкозо-6-фосфата (С6Р) измеряют путем проведения опознающего исследования с помощью С6Р дегидрогеназы и измерения конверсии тио-ΝΆΌ (тио-никотинамидадениндинуклеотид) в тио-ИАИН (тио-дигидроникотинамидадениндинуклеотид) при длине волны 405 нм. Эта отключенная ферментативная реакция обозначается как СК тандемное исследование. Активация СК соединениями может быть оценена с помощью этого исследования. Протокол СК тандемного исследования, описанный ниже, продолжают, используя диапазон концентраций соединения активатора от 0 до 100 мкМ при 5 и 12 мМ глюкозы. Полноразмерную глюкокиназу человека (СК, 15 нМ) инкубируют с 5 или 12 мМ глюкозы в 384-луночном черном микропланшете с чистым дном. Для запуска СК реакции магний-АТФ (3 мМ конечной концентрации) добавляют к СК в буфере (конечное состояние буфера 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,1, содержащий 1 мМ дитиотреитола и 5% ЭМ8О). Общий объем реакции составляет 20 мкл. Реакцию проводят в течение 10 мин и затем гасят 5 мкл ЕИТА; 45 мМ в конечном счете. Компоненты опознающей реакции, тио-ХАО и С6РИН (глюкозо6-фосфат дегидрогеназа) (конечные концентрации 650 мкМ и 3,33 единиц, соответственно) затем добавляют вместе в объем 25 мкл (для получения общего объема 50 мкл). Измерения поглощения производят при 405 нм на планшетном устройстве, считывающем поглощение, 8ресйатах Р1ик 384 (Мо1еси1аг Эеуюек). Поглощение считывают, вычитают фоновые уровни глюкозо-6-фосфата, после чего активацию подсчитывают как процент от контрольной активности. Контрольную активность определяют с использованием СК в присутствии носителя (ИМ8О), вычитая фоновый глюкозо-6-фосфат. Фоновый глюкозо6-фосфат определяют путем предварительного гашения СК с ЕИТА перед запуском реакции посредством АТФ.
Экспрессия и очистка человеческой СК.
Полноразмерную человеческую печеночную СК (немеченая) экспрессируют в ВЬ21 8ТАК (ПЕ3)рЬук8 клетках (1иуйгодеи) при 25°С, как это описано Моокййаг е1 а1. (1). Белок очищают, главным образом, как описано Банде (2), с незначительной модификацией. Вкратце, клеточный осадок лизируют путем трех циклов заморозки и оттаивания, центрифугируют при 15000 д для очистки и преципитируют с 40-65% (ИН4)28О4. Полученный осадок ресуспендируют в буфере, проводят диализ и применяют непосредственно в колонке 0-8ер11агоке (81дта), после чего элюируют с линейным градентом КС1 100-600 мМ. Фракции, содержащие СК, собирают, подвергают диализу в течение ночи против 25 мМ Нерек рН 7,2/1 мМ МдС12/1 мМ ЕПТА^Д М КС1/1 мМ ЭТТ, затем вновь подвергают диализу с тем же буфером с добавлением 10% глицерина.
Ссылки
1. Моокййаг, К.А., 1<а1шо\\'ккг 8.8., Вго^и, К.8., Ткау, Υ.Η, 8тйй-Моигоу, С, аиб КоЬшкои, С/ν. (1996), Не1его1одоик ехргеккюи аиб сйагаЛеп/айои га! Буег дйюокшаке гедц1а!огу рго!еш, П1аЬе1ек, 45:1670-1677.
2. Ьаиде, А.1, Хи, ΚΖ., Уаи РоеБуцк, Р., Ыи, К., С^аηηе^, И.К., аиб Рбк1к, 8.1. (1991), Ехргеккюи аиб кНе-бйес1еб ти1адеиек1к йерайс д1исокшаке, Вюсйет. I., 277:159-163.
Биологические данные для выбранных примеров показаны в табл. 3.
- 170 015228
Таблица 3
Пример Νο. ЕС50 (нМ) с человеческой глюкокиназой и 12 мМ глюкозы
169 9
51 15
82 18
137 21
50 22
122 23
145 24
33 26
37 34
163 38
54 49
32 65
29 98
148 178
22 402
112 428
113 437
139 467
116 469
134 476
Пример Νο. ЕС3о (нМ) с человеческой глюкокиназой и 12 мМ глюкозы
84 492
56 534
44 564
Для других примеров значения ЕС50 могут быть подсчитаны по кривым активации, так что данные максимальной активации (выраженные как % от исходной активации) для некоторых выбранных примеров показаны в табл. 4.
Таблица 4
Пример Νο. Максимальная активация (%) человеческой глюкокиназы и 12 мМ глюкозы
121 126%
65 162%
35 133%
79 133%
86 141%
123 135%
74 142%
23 150%
Гп у1уо исследования: пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОСТТ).
Пероральные тесты на толерантность к глюкозе проводят на ОГО (с ожирением, вызванным диетой) самцах мышей С57ВЬ/61, питавшихся пищей с высоким содержанием жиров (60% ккал за счет жиров) в течение 26 недель перед экспериментами. Тестируемое соединение или носитель [либо (1) 40% РЕС 400+10% СгеторНоге+50% воды, либо (2) 10% диметиалцетамид+10% этанол+10% СгеторНоге+70% воды] дают перорально за 60 мин до перорального введения раствора глюкозы в дозе 2 г/кг массы тела (пероральный тест на толерантность к глюкозе; ОСТТ). Уровни глюкозы в крови измеряют во взятых из хвоста образцах крови в различные временные точки перед и после введения глюкозы (время действия 2 ч). Кривую зависимости уровня глюкозы в крови от времени строят и подсчитывают разницу от исходной площади под кривой (ДАИС) в период 0-120 мин (время введения глюкозы принимают за нулевую отметку на шале времени).
Примеры в табл. 5 снижают площадь под кривой уровня глюкозы в тесте ОСТТ на ОГО мышах, как описано выше.
- 171 015228
Таблица 5
Пример Νο. Снижение площади под кривой уровня глюкозы при дозе 30 мг/кг
37 88%
148 60%
145 71%
54 68-82%
29 66-78%
44 62-80
32 79% © 30 нмоль/кг
82 44% @ 10 нмоль/кг
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Κι представляет собой гетероарил, замещенный К4 и необязательно замещенный одним или двумя заместителями К5 и К6, где Κι представляет собой
    К4 выбран из группы, состоящей из -(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(ОК7)(ОК8); -(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(ОК7)К9; -(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(ОК7)К9; -(СН2)п-2-(СН2)т-О-РО-(К9)Кю и -(СН2)п-2-(СН2)т-РО-(К9)Кю;
    К7 и К8 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из С1-8алкила или К7 и К8 могут быть циклизованы в кольцо
    Κ9 и Κ10 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из С1-8алкила или К9 и К10 могут быть циклизованы в кольцо или К7 и К9 могут быть циклизованы в кольцо
    Ζ выбран из группы, состоящей из связи, С*8алкилена, С2-8алкенилена, О, 8 или 8О2;
    т имеет значение 0, 1 или 2 при условии, что когда Ζ представляет собой О, 8 или 8О2, т имеет значение 1 или 2;
    п имеет значение 1 или 2;
    К5 и К6 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, галогена и карбокси, или отсутствуют;
    Υ-Χ-СО- представляет собой
    - 172 015228
    - 173 015228 р имеет значение 0 или 1;
    его стереоизомеры, пролекарство в виде эфира или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    - 174 015228 представляет собой каждый из которых может необязательно быть замещен карбокси; и
    Ζ представляет собой С1-8алкилен или С2-8алкенилен.
  3. 3. Соединение по п.1, где £4 представляет собой (СНгЦ^ДСНг^-РОДО^ХОйв), где Ζ представляет собой С1-8алкилен или С2-8алкенилен.
  4. 4. Соединение по п.1, где т имеет значение 0;
    Ζ представляет собой связь -СН2-, -СН2-СН=СН-, -СН2СН2-; £5 и £6, каждый, представляют собой Н;
    £7 представляет собой С1-8алкил;
    £8 представляет собой С1-8алкил.
  5. 5. Соединение по п.4, где £4 представляет собой
    -° ' /Я /Я 'ч'СНгСНг-Р-ОСгН5 'СНг-РОСгН5 . ОС1
    Р-0Сгн5 ос2н5
    СН2-Р-ОС2Н5 осгн5 ..
    и \Д-ОС2Н5
    Т ОС2Н5 он 2 5 чсн2о /Р
    -Р-СН, I СПз ЧСНгО-Р-ОСН,СНз или
  6. 6. Соединение по п.1, где £5 и £6, каждый, представляют собой Н.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из
    - 175 015228
    - 176 015228
    - 177 015228
    - 178 015228
    - 179 015228
  8. 8. Соединение по п.1, где Υ-Χ-СО представляет собой и/или К4 представляет собой
  9. 9. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, где Υ-Χ-СО представляет собой и/или К4 представляет собой
    - 180 015228
  11. 11. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Способ лечения, предупреждения или снижения развития заболеваний, требующих терапии активатора глюкокиназы, который включает введение млекопитающему пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что заболевание представляет собой диабет, гиперглике мию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его последствия, патологическое функционирование сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛВП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, рестеноз сосудов, панкреатит, нейродегенеративное заболевание, липидные расстройства, когнитивные нарушения и деменцию, болезнь костей, липодистрофию, связанную с ВИЧ протеазой, и глаукому.
  14. 14. Способ лечения диабета 2-го типа, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, соединения по п.1.
EA200900147A 2006-07-06 2007-07-03 Фосфонатные и фосфинатные соединения в качестве активаторов глюкокиназы EA015228B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81891206P 2006-07-06 2006-07-06
US11/769,964 US7910747B2 (en) 2006-07-06 2007-06-28 Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
PCT/US2007/072708 WO2008005964A2 (en) 2006-07-06 2007-07-03 Phosphonate and phosphinate compounds as glucokinase activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900147A1 EA200900147A1 (ru) 2009-08-28
EA015228B1 true EA015228B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=38720453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900147A EA015228B1 (ru) 2006-07-06 2007-07-03 Фосфонатные и фосфинатные соединения в качестве активаторов глюкокиназы

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7910747B2 (ru)
EP (1) EP2059522B1 (ru)
JP (3) JP5361714B2 (ru)
KR (1) KR101375406B1 (ru)
AR (1) AR061858A1 (ru)
AU (1) AU2007269171B2 (ru)
BR (1) BRPI0713929A2 (ru)
CA (1) CA2658001C (ru)
CL (1) CL2007001994A1 (ru)
CO (1) CO6390122A2 (ru)
EA (1) EA015228B1 (ru)
ES (1) ES2449572T3 (ru)
IL (1) IL196226A (ru)
MX (1) MX2008016514A (ru)
NO (1) NO20085160L (ru)
NZ (1) NZ573734A (ru)
PE (1) PE20081001A1 (ru)
SG (1) SG173358A1 (ru)
TW (1) TWI418558B (ru)
WO (1) WO2008005964A2 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
SI2054418T1 (sl) 2006-07-06 2012-02-29 Array Biopharma Inc Dihidrotieno pirimidini kot AKT protein kinazni inhibitorji
JP5268904B2 (ja) 2006-07-06 2013-08-21 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ［ｄ］ピリミジン
ATE493418T1 (de) 2006-07-06 2011-01-15 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt- proteinkinaseinhibitoren
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
EP2116533B1 (en) * 2007-03-07 2013-07-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Glucokinase activator
CN101711238A (zh) * 2007-06-11 2010-05-19 百时美施贵宝公司 1,3-二羟基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
BRPI0815557A2 (pt) * 2007-08-13 2015-02-18 Metabasis Therapeuticas Inc Atividaores de glicocinase
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2010007546A (es) 2008-01-09 2010-09-30 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos hidroxilados en forma de inhibidores de akt proteína quinasa.
JP5346345B2 (ja) 2008-01-09 2013-11-20 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン類
CA2712948A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Astellas Pharma Inc. Phenylacetamide derivative
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
KR101608259B1 (ko) * 2008-04-28 2016-04-01 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 시클로펜틸아크릴산아미드 유도체
KR20110018366A (ko) 2008-05-16 2011-02-23 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 글루코키나아제 활성제
WO2010107610A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treatment of diabetes and related conditions with combination therapy and compositions containing such compounds
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AU2011235212B2 (en) 2010-03-31 2014-07-31 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
ES2559209T3 (es) * 2010-04-14 2016-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2819381A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
ES2688809T3 (es) 2011-04-01 2018-11-07 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y MEK para tratar el cáncer
ES2657750T3 (es) 2011-04-01 2018-03-06 Genentech, Inc. Combinación de compuesto inhibidor de AKT y vemurafenib para su uso en tratamientos terapéuticos
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20140092721A (ko) * 2013-01-16 2014-07-24 주식회사유한양행 신규의 헤테로아릴을 포함하는 페녹시벤즈아마이드 글루코키나제 활성화제 및 그의 제조방법
MA53399B1 (fr) 2014-03-07 2022-10-31 Biocryst Pharm Inc Pyrazoles substitués en tant qu`inhibiteurs de la kallicréine plasmatique humaine
TWI656121B (zh) 2014-08-04 2019-04-11 德商拜耳製藥公司 ２－（嗎啉－４－基）－１，７－萘啶
ES2760266T3 (es) 2014-09-09 2020-05-13 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de GPR120 de ácido fenil-(aza)cicloalquil carboxílico
CN106632298B (zh) * 2015-11-03 2021-06-01 上海科胜药物研发有限公司 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体
JP7072557B2 (ja) * 2016-07-22 2022-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー グルコキナーゼ活性化剤およびその使用方法
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
KR102703153B1 (ko) * 2018-05-31 2024-09-06 후아 메디슨 (상하이) 엘티디. 글루코키나제 활성화제 및 k-atp 채널 차단제를 함유하는 약제학적 병용물, 조성물 및 병용 제제, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
CN113461635A (zh) * 2021-07-07 2021-10-01 上海毕得医药科技股份有限公司 4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1074556A1 (en) * 1998-04-24 2001-02-07 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
WO2004013139A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Eisai Co., Ltd Process for preparing 7-azaindoles

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
EP2823812A1 (en) 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CN1151140C (zh) 1999-03-29 2004-05-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 葡糖激酶活化剂
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
TWI260321B (en) 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
IL144507A0 (en) 2000-07-31 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
PT1341774E (pt) 2000-12-06 2006-05-31 Hoffmann La Roche Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
RS93604A (en) 2002-04-26 2007-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag., Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU2003262023A1 (en) * 2002-09-10 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004063194A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
US7262196B2 (en) 2003-02-11 2007-08-28 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
AU2004215514B2 (en) * 2003-02-26 2010-03-04 Msd K.K. Heteroarylcarbamoylbenzene derivative
WO2005028488A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Quatrx Pharmaceuticals Co. Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels
GB0325402D0 (en) 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
EP1532980A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
GB0327761D0 (en) 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
GB0328178D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
KR20070007104A (ko) 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 화합물
EP1718624B1 (en) 2004-02-18 2009-03-25 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents
CA2561157A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
EP1740560A1 (en) 2004-04-21 2007-01-10 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide compounds
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
US8312267B2 (en) * 2004-07-20 2012-11-13 Time Warner Cable Inc. Technique for securely communicating programming content
GB0418058D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
KR100890695B1 (ko) 2004-08-12 2009-03-26 프로시디온 리미티드 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
GB0423043D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423044D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2006058923A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
NZ575512A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US20110053910A1 (en) 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
EP2027113A1 (en) 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
JP2009504621A (ja) 2005-08-09 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1074556A1 (en) * 1998-04-24 2001-02-07 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
WO2004013139A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Eisai Co., Ltd Process for preparing 7-azaindoles

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BABOULENE M. ET AL.: "Reactivity of diethyl 3-bromo-2-oxopropyl phosphonate in the Hantzsch reaction. (Reactivite du bromo-3 oxo-2 propyl phosphonate de diethyle dans la reaction de hantzsch)". PHOSPHORUS AND SULFUR AND THE RELATED ELEMENTS, GORDON AND BREACH - HARWOOD ACADEMIC, CH, vol. 5, no. 1, 1978, pages 87-94, XP009093025, ISSN: 0308-664X, page 94; figure V; compound 18 *
ENDOVA M. ET AL.: "TRANSPROTECTION OF N-BENZOYLATED NUCLEOBASE DERIVATIVES BY DIALKYLAMINOMETHYLENE GROUP". NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, MARCEL DEKKER, INC, US, vol. 16, no. 12, 1997, pages 2151-2164, XP000876719, ISSN: 0732-8311, table 1; compound 4 *
HOLY A. ET AL.: "SYNTHESIS OF N-(2-PHOSPHONYLMETHOXYETHYL) DERIVATIVES OF HETEROCYCLIC BASES". COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY & BIOCHEMISTRY, PRAGUE, CZ, vol. 54, no. 8, 1989, pages 2190-2210, XP008046015, ISSN: 0010-0765, compounds III T, IV T *
ROSENBERG I. ET AL.: "Acyclic nucleotide analogs. IV. Phosphonylmethoxyalkyl and phosphonylalkyl derivatives of adenine". COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY & BIOCHEMISTRY, PRAGUE, CZ, vol. 53, 1988, pages 2753-2777, XP002116171, ISSN: 0010-0765, compounds XXXII, XXXVIII *
RUMTHAO S. ET AL.: "Design, synthesis, and evaluation of oxyanion-hole selective Inhibitor substituents for the S1 subsite of factor Xa". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, no. 20, 18 October, 2004 (2004-10-18), pages 5165-5170, XP004565453, ISSN: 0960-894X, compound 21 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO6390122A2 (es) 2012-02-29
TWI418558B (zh) 2013-12-11
NO20085160L (no) 2009-02-02
JP2009542717A (ja) 2009-12-03
AU2007269171A1 (en) 2008-01-10
CA2658001C (en) 2014-09-16
CA2658001A1 (en) 2008-01-10
WO2008005964A2 (en) 2008-01-10
PE20081001A1 (es) 2008-08-06
EP2059522A2 (en) 2009-05-20
JP2013014609A (ja) 2013-01-24
US7910747B2 (en) 2011-03-22
EA200900147A1 (ru) 2009-08-28
KR20090027762A (ko) 2009-03-17
US20120142636A1 (en) 2012-06-07
NZ573734A (en) 2011-10-28
JP2013014608A (ja) 2013-01-24
ES2449572T3 (es) 2014-03-20
IL196226A (en) 2014-04-30
EP2059522B1 (en) 2014-01-08
BRPI0713929A2 (pt) 2012-12-04
WO2008005964A3 (en) 2008-03-06
AR061858A1 (es) 2008-09-24
SG173358A1 (en) 2011-08-29
JP5460799B2 (ja) 2014-04-02
CL2007001994A1 (es) 2008-01-25
TW200808790A (en) 2008-02-16
JP5460800B2 (ja) 2014-04-02
JP5361714B2 (ja) 2013-12-04
US8153677B2 (en) 2012-04-10
US8614332B2 (en) 2013-12-24
US20080009465A1 (en) 2008-01-10
MX2008016514A (es) 2009-01-19
US20110118211A1 (en) 2011-05-19
AU2007269171B2 (en) 2011-08-04
KR101375406B1 (ko) 2014-03-17
IL196226A0 (en) 2009-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015228B1 (ru) Фосфонатные и фосфинатные соединения в качестве активаторов глюкокиназы
ES2804707T3 (es) Compuestos de nicotinamida sustituidos con heteroarilo
US9062028B2 (en) Bicyclic nitrogen containing heteroaryl TGR5 receptor modulators
AU2019283876A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
WO2012171337A1 (en) Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2558461B1 (en) Novel glucokinase activators and methods of using same
CA3196946A1 (en) Fused heteroaryl compounds and their use as camkii inhibitors
EP4419520A2 (en) Bifunctional compounds for degrading itk via ubiquitin proteosome pathway
CN101490064A (zh) 新颖葡萄糖激酶活化剂及其使用方法
BR112018005843B1 (pt) Compostos inibidores de calicreína de plasma humano

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU