BR112018005843B1 - Compostos inibidores de calicreína de plasma humano - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE CALICREÍNA DE PLASMA HUMANO. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos são inibidores de calicreína de plasma. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da invenção e métodos que envolvem o uso dos compostos e composições da invenção no tratamento e prevenção de doenças e afecções caracterizadas pela atividade de calicreína de plasma indesejada.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido de Patente Provisório de número de série U.S. 62/235.754, depositado em 1 de outubro de 2015, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] As serina proteases constituem o grupo mais extensiva mente estudado de enzimas proteolíticas. Seus papéis essenciais em processos fisiológicos entendem-se por tais áreas diversas como coagulação sanguínea, fibrinólise, ativação de complemento, reprodução, digestão e a liberação de peptídeos fisiologicamente ativos. Muitos desses processos vitais começam com a clivagem de uma única ligação de peptídeo ou algumas ligações de peptídeo em proteína ou peptídeos precursores. As reações ou cascatas proteolíticas limitadas seqüenciais estão envolvidas em coagulação sanguínea, fibrinólise e ativação de complemento. Os sinais biológicos para iniciar essas cascatas podem ser controlados e amplificados também. Similarmente, a proteólise controlada pode desligar ou inativar as proteínas ou os peptídeos através de clivagens de ligação simples.

[003] As calicreínas são um subgrupo de serina proteases. Em seres humanos, a calicreína de plasma (KLKBl) não tem homólogo conhecido, enquanto as peptidases relacionadas a calicreína de tecido (KLKs) codificam uma família de quinze serina proteases proximamente relacionadas. A calicreína de plasma participa de diversas trajetórias relacionadas à trajetória intrínseca de coagulação, inflamação e o sistema complementar.

[004] A coagulação é o processo pelo qual o sangue forma coágulos, por exemplo, para interromper o sangramento. A fisiologia de coagulação é um tanto complexa, na medida em que inclui duas trajetórias iniciais separadas, que convergem em uma trajetória comum final que leva à formação de coágulo. Na trajetória comum final, a pró- trombina é convertida em trombina, que, por sua vez, converte fibrinogênio em fibrina, em que o último é o bloco de construção principal de polímero de fibrina reticulado que forma um tampão hemostático. Das duas trajetórias iniciais a montante da trajetória comum final, uma é conhecida como a trajetória intrínseca ou de ativação de contato, e a outra é conhecida como a trajetória extrínseca ou de fator de tecido.

[005] A trajetória intrínseca começa com a formação de um complexo primário em colágeno por cininogênio de alto peso molecular (HMWK), pré-calicreína e FXII (Fator XII; fator de Hageman). A pré- calicreína é convertida em calicreína, e FXII é ativado para tornar-se FXIIa. FXIIa, então, converte o Fator XI (FXI) em FXIa, e FXIa, por sua vez, ativa Fator IX (FIX), que com seu cofator FVIIIa forma o complexo de "tenase", que ativa o Fator X (FX) em FXa. FXa que é responsável pela conversão de pró-trombina em trombina dentro da trajetória comum final.

[006] A pré-calicreína, o precursor inativo de calicreína de plasma, é sintetizada no fígado e circula no plasma ligada a HMWK ou como um zimogênio livre. A pré-calicreína é clivada pelo fator XII ativado (FXIIa) para liberar calicreína de plasma ativada (PK). A calicreína de plasma ativada exibe atividade de endopeptidase em relação às ligações de peptídeo após arginina (preferencial) e lisina. A PK, então, gera FXIIa adicional em um circuito de realimentação que, por sua vez, ativa o fator XI (FXI) em FXIa para conexão à trajetória comum. Embora a ativação inicial da trajetória intrínseca seja através de uma pequena quantidade de FXIIa que ativa uma pequena quantidade de PK, é a ativação de retroalimentação subseqüente de FXII por PK que controla a extensão de ativação da trajetória intrínseca e, portanto, a coagulação a jusante. Hathaway, W. E., et al. (1965) Blood 26:521 a 532.

[007] A calicreína de plasma ativada também cliva HMWK para liberar o peptídeo vasodilatador potente bradicinina. Tem também capacidade para clivar diversas proteínas precursoras inativas para gerar produtos ativos, tais como plasmina (a partir de plasminogênio) e uroquinase (a partir de pró-uroquinase). A plasmina, um regulador de coagulação, cliva proteoliticamente a fibrina em produtos de degradação de fibrina que inibem a formação excessiva de fibrina.

[008] Os pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio (MI) mostraram evidência clínica de estarem em um estado hipercoagulável (promoção de coágulo). Essa hipercoagulabilidade é agravada paradoxalmente e adicionalmente naqueles que recebem terapia fibrinolítica. A geração aumentada de trombina, conforme medida por níveis de trombina-antitrombina III (TAT), é observada em pacientes que passam por tal tratamento em comparação com os níveis já altos observados naqueles que recebem heparina sozinha. Hoffmeister, H. M. et al. (1998) Circulation 98:2.527 a 2.533. Propôs-se que o aumento em trombina resulta de ativação mediada por plasmina da trajetória intrínseca por ativação direta de FXII por plasmina.

[009] Não apenas a hipercoagulabilidade induzida por fibrinólise leva a taxas aumentadas de reoclusão, mas também é provavelmente responsável, pelo menos em parte, pela falha em atingir fibrinólise completa do coágulo (trombo), uma desvantagem principal de terapia fibrinolítica (Keeley, E. C. et al. (2003) Lancet 361: 13 a 20). Outro problema na terapia fibrinolítica é o risco elevado acompanhante de hemorragia intracraniana. Menon, V. et al. (2004) Chest 126:549S a 575S; Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group (1994) Lancet 343:311 a 22. Portanto, uma terapia anticoagulante adjuvante que não aumenta o risco de sangramento, mas inibe a formação de nova trombina, poderia ser grandemente benéfica.

[0010] Portanto, existe uma necessidade de desenvolver inibidores adicionais de PK que podem equilibrar a balança de fibrinólise/trombose no trombo oclusivo em relação à dissolução, promovendo, assim, reperfusão e atenuando o estado hipercoagulável, impedindo, assim, que o trombo reforme ou reocluda o vaso.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] Em certos aspectos, a invenção fornece compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que, independentemente, para cada ocorrência: R1 representa -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NRcRd, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, halo, haloalquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C(O)NH2, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc ou -NRcC(O)Rd; ou duas ocorrências geminais de R1 tomadas em conjunto com o carbono ao qual as mesmas são fixadas representam -C(O)-; ou duas ocorrências vicinais ou geminais de R1 tomadas em conjunto formam um anel opcionalmente substituído fundido ou espirocílico carboxílico ou heterocíclico; W é uma ligação, -C(O)NH-, -C(O)N(Rc)-, -C(O)O-, -CH2- ou -C(O)-; R2 representa arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila ou (heterocicloalquil) alquila opcionalmente substituída; V representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída; Z está ausente ou representa um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, haloalquila, -NO2, -CN, -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, - C(O)NH2, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc, -N(Rc)C(O)Rd, - OS(O)p(Rc), -NHS(O)p(Rc) e -NRcS(O)p(Rc); X representa -C(NH2)- -C(NH(Rc))-, -C(NRcRd)-, - C(NHS(O)pRc)-, -C(NHC(O)Rc)-, -C(NHC(O)NH2)- -C(NHC(O)NHRc)-, - C(NHC(O)NRcRd)-, -C(OH)-, -C(O(alquil))-, -C(N3)-, -C(CN)- -C(NO2)- - C(S(O)nRa)-, -C[-C(=O)Rc]-, -C[-C(=O)NRcRd]-, -C[-C(=O)SRc]-, - C[-S(O)Rc]-, -C[-S(O)2Rc]-, -C[S(O)(ORc)]-, -C[-S(O)2(ORc)]-, - C[-SO2NRcRd]-, -C(halogênio)-, -C(alquila), - C((cicloalquil)alquila), - C(alquenil)-, -C(alquinil)- ou -C(aralquil)-; R3 representa arila, heteroarila, cicloalquila ou hetero- cicloalquila opcionalmente substituídas; R3a está ausente ou representa um ou mais substituintes independente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidróxi, alquila, -CF3, -OCF3, alcóxi, arila, heteroarila, arilóxi, amino, aminoalquila, -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquila, -SO2alquila, -SO2NH2, cicloalquila, -(CH2)rORa, -NO2, -(CH2)rNRaRb, -(CH2)rC(O)Ra, - NRaC(O)Rb, - C(O)NRcRd, -NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, - NHC(=NRa)NRcRd, -NRaRb, - SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, - NRaSO2alquila, -NRaSO2Ra, -S(O)pRa, -(CF2)rCF3, -NHCH2Ra, -OCH2Ra, -SCH2Ra, -NH(CH2)2(CH2)rRa, -O(CH2)2(CH2)rRa ou - S(CH2)2(CH2)rRa; Y representa uma ligação; ou -Y-R4 representa alquileno-R4 opcionalmente substituído, -CH2C(O)-R4, - CH2NH-R4, -CH2N(alquil)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(aquil)-R4, - N(alquil)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N((cicloalquil)alquil)R4, -heterociclil- R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 ou -SR4; R4 representa hidrogênio, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, (cicloalquil)alquila, - CH2OH, -CH(alquil)OH, -CH(NH2)CH(alquil)2, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, -CH2S(alquila), amino ou ciano; ou - (CRaRb)r(CRaRb)p- fundido à posição 4 do anel que porta Z para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros com substituintes opcionais; ou, quando R3 é fenila, R4 pode representar -NRa- fundido à posição orto a X nessa fenila; cada Ra e Rb é independentemente NH, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, (cicloalquil)alquila, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)(ORc) ou -SO2NRcRd; Rc e Rd representam, independentemente para cada ocorrência, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, hetero- cicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, -C(O)alquila ou -S(O)p(alquila) opcionalmente substituída; ou Rc e Rd podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; podem representar r é 0, 1, 2 ou 3; n é um número inteiro de 0 a 6; e p é 0, 1 ou 2.

[0012] Em certos aspectos, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceutica- mente aceitável.

[0013] Em certos aspectos, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada. O método compreende a etapa de administrar a uma cobaia em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tratando ou prevenindo, assim, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada. Em uma modalidade, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é selecionada a partir do grupo que consiste em derrame, inflamação, danos por reperfusão, infarto do miocárdio agudo, trombose de veia profunda, afecção de tratamento pós-fibrinolítica, angina, edema, angioedema, angioedema hereditária, septicemia, artrite, hemorragia, perda de sangue durante circulação extracorpórea, doença inflamatória intestinal, diabetes melito, retinopatia, retinopatia diabética, edema macular diabético, degeneração macular diabética, edema macular relacionado à idade, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia proliferativa, neuropatia, hipertensão, edema cerebral, excreção de albumina aumentada, microalbuminúrica e nefropatia.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0014] Os inibidores de calicreína de plasma foram relatados e são úteis em métodos e composições terapêuticas adequados para uso para eliminar ou reduzir várias formas de isquemia, incluindo, porém sem limitação, perda de sangue perioperatória, perda de sangue, isquemia cerebral, o início de resposta inflamatória sistêmica e/ou dano por reperfusão, por exemplo, dano por reperfusão associado a isquemia cerebral ou uma isquemia cerebral focal. A perda de sangue perio- peratória resulta de procedimentos cirúrgicos invasivos que levam à ativação de contato de componentes complementares e os sistemas de coagulação/fibrinólise. Os inibidores de calicreína podem ser usados para reduzir ou prevenir perda de sangue perioperatória e uma resposta inflamatória sistêmica em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos invasivos, especialmente cirurgias cardiotorácicas. Os inibidores de calicreína podem ser também usados para reduzir ou prevenir isquemia cerebral e derrame e/ou dano por reperfusão associado a isquemia cerebral. Os mesmos também previnem déficits neurológicos e cognitivos associados a derrame, perda de sangue e isquemia cerebral, por exemplo, eventos que estão associados a intervenção cirúrgica. Os exemplos adicionais de aplicações para inibidores de calicreína incluem cirurgia cardíaca pediátrica, transplante de pulmão, substituição total de quadril e transplante de fígado ortotópico, para reduzir ou prevenir derrame durante esses procedimentos, assim como reduzir ou prevenir derrame durante enxertia de circulação extracor- pórea (CABG) e oxigenação extracorpórea de membrana (ECMO).

DEFINIÇÕES

[0015] Os artigos "um" e "uma" são usados no presente documento para referir-se a um ou a mais que um (isto é, a pelo menos um) objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" refere-se a um elemento ou mais que um elemento.

[0016] O termo "heteroátomo" é reconhecido na técnica e refere-se a um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos ilustrativos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio, e, alternativamente, oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

[0017] O termo "alquila", conforme usado no presente documento, é um termo da técnica e refere-se a grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia reta, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclicos), grupos cicloalquila substituídos por alquila e grupos alquila substituídos por cicloalquila. Em certas modalidades, uma alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tem cerca de 30 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C1-C30 para cadeia reta, C3-C30 para cadeia ramificada) e, alternativamente, cerca de 20 ou menos ou 10 ou menos. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C1-C10 alquila de cadeia reta. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C1-C6 alquila de cadeia reta. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C3-C12 alquila de cadeia ramificada. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C3-C8 alquila de cadeia ramificada. Os exemplos representativos de alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec- butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e n-hexila.

[0018] O termo "cicloalquila" significa anéis carbocíclicos saturados mono- ou bicíclicos ou ligados em ponte, em que cada um tem de 3 a 12 átomos de carbono. Certas cicloalquilas têm de 5 a 12 átomos de carbono em sua estrutura de anel e podem ter 6 a 10 carbonos na estrutura de anel. De preferência, a cicloalquila é (C3-C7)cicloalquila, que representa um anel carbocíclico saturado monocíclico, que tem de 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os sistemas de anel cicloalquila bicíclico incluem anéis monocíclicos ligados em ponte e anéis bicíclicos fundidos. Os anéis monocíclicos ligados em ponte contêm um anel cicloalquila monocíclico em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico estão ligados por uma ponde de alquileno de entre um e três átomos de carbono adicionais (isto é, um grupo de ligação em ponte da forma -(CH2)w-, em que w é 1, 2 ou 3). Os exemplos representativos de sistemas de anéis bicíclicos incluem, porém sem limitação, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1] heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano e biciclo[4.2.1]nonano. Os sistemas de anéis cicloalquila bicíclicos fundidos contêm um anel cicloalquila monocíclico fundido a uma fenila, uma cicloalquila monocíclica, uma cicloalquenila monocíclica, uma heterociclila monocíclica ou uma heteroarila monocíclica. A cicloalquila bicíclica ligada em ponte ou fundida é fixada à porção química molecular original através de qualquer átomo de carbono contido dentro do anel cicloalquila monocíclica. Os grupos cicloalquila são, opcionalmente, substituídos. Em certas modalidades, a cicloalquila bicíclica fundida é um anel cicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros fundido a um anel fenila, uma cicloalquila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma cicloal- quenila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, em que a cicloalquila bicíclica fundida é opcionalmente substituída.

[0019] O termo "cicloalquilalquila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais grupos cicloalquila. Um exemplo de cicloalquilalquila é grupo ciclo- hexilmetila.

[0020] O termo "heterociclila", conforme usado no presente docu mento, refere-se a um radical de um sistema de anéis não aromáticos, incluindo, porém sem limitação, anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, que podem ser completamente saturados ou que podem conter uma ou mais unidades de insaturação, para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta em um sistema de anéis aromáticos, e que têm 3 a 12 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para propósitos de exemplificação, que não devem ser interpretados como limitantes ao escopo desta invenção, o seguintes são exemplos de anéis heterocíclicos: aziridinila, azirinila, oxiranila, tiiranila, tiirenila, dioxiranila, diazirinila, diazepanila, 1,3- dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, azetila, oxe- tanila, oxetila, tietanila, tietila, diazetidinila, dioxetanila, dioxetenila, ditietanila, ditietila, dioxalanila, oxazolila, tiazolila, triazinila, isotiazolila, isoxazolila, azepinas, azetidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazo- lidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxopiperidinila, oxopirrolidinila, pipe- razinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranoíla, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidothiomorfolinila (tiomorfolina sulfona), tiopiranila e tritianila. Um grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, conforme descrito abaixo.

[0021] O termo "heterocicloalquilalquila", conforme usado no pre sente documento, refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais grupos heterocicloalquila (isto é, heterociclila).

[0022] O termo "alquenila", conforme usado no presente docu mento, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Os exemplos representativos de alquenila incluem, porém sem limitação, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila e 3-decenila. A ligação (ou ligações) insaturada do grupo alquenila pode estar localizada em qualquer local na porção química e pode ter a configuração (Z) ou (E) sobre a ligação (ou ligações) dupla.

[0023] O termo "alquila", conforme usado no presente documento, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os exemplos representativos de alquinila incluem, porém sem limitação, acetilenila, 1-propinila, 2- propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila.

[0024] O termo "alquileno" é reconhecido na técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a um dirradical obtido removendo-se dois átomos de hidrogênio de um grupo alquila, conforme definido acima. Em uma modalidade, um alquileno refere-se a um alcano dissubstituído, isto é, um alcano substituído em duas posições por substituintes tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções químicas aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano ou semelhantes. Ou seja, em uma modalidade, uma "alquila substituída" é um "alquileno".

[0025] O termo "amino" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a aminas tanto não substituídas como substituídas, por exemplo, uma porção química que pode ser representada pelas fórmulas gerais: em que Ra, Rb e Rc representam, cada um independentemente, um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)X-Rd ou Ra e Rb, tomados em conjunto com o átomo de N ao qual os mesmos são fixados, completam um heterociclo que tem de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; Rd representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila ou uma policiclila; e x é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em certas modalidades, apenas um dentre Ra ou Rb pode ser uma carbonila, por exemplo, Ra, Rb e o nitrogênio, em conjunto, não formam uma imida. Em outras modalidades, Ra e Rb (e, opcionalmente, Rc), cada um, representam independentemente um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)X-Rd. Em certas modalidades, o termo "amino" refere-se a -NH2.

[0026] O termo "amido", conforme usado no presente documento, significa -NHC(=O)-, em que o grupo amido está ligado à porção química molecular original através do nitrogênio. Os exemplos de amido incluem alquilamido, tal como CH3C(=O)N(H)- e CH3CH2C(=O)N(H)-.

[0027] O termo "acila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a qualquer grupo ou radical da forma RCO-, em que R é qualquer grupo orgânico, por exemplo, alquila, arila, heteroarila, aralquila e heteroaralquila. Os grupos acila representativos incluem acetila, benzoíla e malonila.

[0028] O termo "aminoalquila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais grupos amino. Em uma modalidade, o termo "aminoalquila" refere-se a um grupo aminometila.

[0029] O termo "aminoacila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo acila substituído por um ou mais grupos amino.

[0030] O termo "aminotionila", conforme usado no presente documento, refere-se a um análogo de uma aminoacila em que o O de RC(O)- foi substituído por enxofre, portanto, é da forma RC(S)-.

[0031] O termo "fosforila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, pode ser, em geral, representado pela fórmula: em que Q50 representa S ou O, e R59 representa hidrogênio, uma alquila inferior ou uma arila; por exemplo, -P(O)(OMe)- ou -P(O)(OH)2. Quando usado para substituir, por exemplo, uma alquila, o grupo fosforila da fosforilalquila pode ser representado pelas fórmulas gerais: em que Q50 e R59, cada um, independentemente, são definidos acima, e Q51 representa O, S ou N; por exemplo, -O-P(O)(OH)OMe ou -NH- P(O)(OH)2. Quando Q50 é S, a porção química fosforila é um "fosforotioato".

[0032] O termo "aminofosforila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo fosforila substituído por pelo menos um grupo amino, conforme definido no presente documento; por exemplo, -P(O)(OH) Me2.

[0033] O termo "azida" ou "azido", conforme usado no presente documento, significa um grupo -N3.

[0034] O termo "carbonila", conforme usado no presente docu mento, refere-se a -C(=O)-.

[0035] O termo "tiocarbonila", conforme usado no presente documento, refere-se a -C(=S)-.

[0036] O termo "alquilfosforila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo fosforila substituído por pelo menos um grupo alquila, conforme definido no presente documento; por exemplo, -P(O)(OH)Me.

[0037] O termo "alquiltio", conforme usado no presente documento, refere-se a alquil-S-.

[0038] O termo "carbóxi", conforme usado no presente documento, significa um grupo -CO2H.

[0039] O termo "arila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos, bicíclicos e policíclicos, por exemplo, benzeno, naftaleno, antraceno e pireno. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com um ou mais substituintes tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfona- mido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções químicas aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano ou semelhantes. O termo "arila" também inclui sistemas de anéis policíclicos que têm dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis contíguos (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é um hidrocarboneto aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Em certas modalidades, o termo "arila" refere-se a um grupo fenila. Em certas modalidades, "arila" tem de 6 a 10 átomos de carbono.

[0040] O termo "heteroarila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo aromático monocíclico, bicíclico e policíclico que tem 3 a 12 átomos totais, incluindo um ou mais heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre, na estrutura de anel. Os grupos heteroarila exemplificativos incluem azaindolila, benzo(b)tienila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, benzo- xadiazolila, furanila, imidazolila, imidazopiridinila, indolila, indolinila, indazolila, isoindolinila, isoxazolila, isotiazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridinila, piri- midinila, pirrolila, pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila, quinolinila, quinazolinila, triazolila, tiazolila, tiofenil, tetra-hidroindolila, tetrazolila, tiadiazolila, tienila, tiomorfolinila, triazolila ou tropanila e semelhantes. A "heteroarila" pode ser substituída em uma ou mais posições de anel com um ou mais substituintes tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções químicas aromáticas ou hete- roaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano ou seme-lhantes. O termo "heteroarila" também inclui sistemas de anéis policíclicos que têm dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis contíguos (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é um grupo aromático que tem um ou mais heteroátomos na estrutura de anel, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloal- quinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas.

[0041] O termo "aralquila" ou "arilalquila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo arila, em que a porção química é anexada à molécula original através do grupo alquila.

[0042] O termo "heteroaralquila" ou "heteroarilalquila" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo heteroarila, anexado à porção química molecular através do grupo alquila.

[0043] O termo "alcóxi", conforme usado no presente documento, significa um grupo alquila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.

[0044] O termo "alcoxicarbonila" significa um grupo alcóxi, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular através de um grupo carbonila, representado por -C(=O)-, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de alcoxicarbonila incluem, porém sem limitação, metoxi carbonila, etoxi carbonila e terc-butoxi carbonila.

[0045] O termo "alquilcarbonila", conforme usado no presente documento, significa um grupo alquila, conforme definido no presente documento, ligado à porção química molecular original através de um grupo carbonila, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de alquilcarbonila incluem, porém sem limitação, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila e 1- oxopentila.

[0046] O termo "arilcarbonila", conforme usado no presente docu mento, significa um grupo arila, conforme definido no presente documento, ligado à porção química molecular original através de um grupo carbonila, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de arilcarbonila incluem, porém sem limitação, benzoíla e (2-piridinil)carbonila.

[0047] O termo "alquilcarbonilóxi" e "arilcarbonilóxi", conforme usa do no presente documento, significa um grupo alquilcarbonila ou arilcarbonila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular original através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de alquilcarbonilóxi incluem, porém sem limitação, acetilóxi, etilcarbonilóxi e terc-butilcarbonilóxi. Os exemplos representativos de arilcarbonilóxi incluem, porém sem limitação, fenil carbonilóxi.

[0048] O termo "alquenóxi" ou "alquenoxila" significa um grupo al- quenila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular original através de um átomo de oxigênio. Os exemplos representativos de alquenoxila incluem, porém sem limitação, 2-propen-1-oxila (isto é, CH2=CH-CH2-O-) e vinilóxi (isto é, CH2=CH-O- ).

[0049] O termo "arilóxi", conforme usado no presente documento, significa um grupo arila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular através de um átomo de oxigênio.

[0050] O termo "heteroarilóxi", conforme usado no presente docu mento, significa um grupo heteroarila, conforme definido no presente documento, anexado à porção química molecular através de um átomo de oxigênio.

[0051] O termo "carbociclila", conforme usado no presente docu mento, significa um radical hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) que contém de 3 a 12 átomos de carbono que é completamente saturado ou tem uma ou mais ligações insaturadas e, para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta em um sistema de anel aromático (por exemplo, fenila). Os exemplos de grupos carbociclila incluem 1-ciclopropila, 1-ciclobutila, 2-ciclopentila, 1- ciclopentenila, 3-ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila e 2-ciclopentenilmetila.

[0052] O termo "ciano" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a -CN.

[0053] O termo "halo" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a -F, -CI, -Br ou -I.

[0054] O termo "haloalquila", conforme usado no presente docu mento, refere-se a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, em que alguns ou todos os hidrogênios são substituídos por átomos de halogênio.

[0055] O termo "hidróxi" é um termo da técnica e, conforme usado no presente documento, refere-se a -OH.

[0056] O termo "hidroxialquila", conforme usado no presente docu mento, significa que pelo menos um grupo hidróxi, conforme definido no presente documento, está ligado à porção química molecular original através de um grupo alquila, conforme definido no presente documento. Os exemplos representativos de hidroxialquila incluem, porém sem limitação, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-di-hidroxi- pentila e 2-etil-4-hidróxi-heptila.

[0057] O termo "silila", conforme usado no presente documento, inclui derivados de hidrocarbila do grupo silila (H3Si-) (isto é, (hidro- carbil)3Si-), em que os grupos hidrocarbila são grupos univalentes formados removendo-se um átomo de hidrogênio de um hidro- carboneto, por exemplo, etila, fenila. Os grupos hidrocarbila podem ser combinações de grupos diferentes que podem ser variados a fim de fornecer diversos grupos silila, tal como trimetilsilila (TMS), terc- butildifenilsilila (TBDPS), terc-butildimetilsilila (TBS/TBDMS), tri-isopro- pilsilila (TIPS) e [2-(trimetilsilil)etoxi]metila (SEM).

[0058] O termo "sililóxi", conforme usado no presente documento, significa que um grupo silila, conforme definido no presente documento, é anexado à molécula original através de um átomo de oxigênio.

[0059] Certos compostos contidos em composições da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser também opticamente ativos. A presente invenção contempla todos tais compostos, incluindo cis- e trans-isômeros, (R)- e (S)-enan- tiômeros, diastereoisômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, conforme se encontra dentro do escopo da invenção. Os átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Todos tais isômeros, assim como misturas dos mesmos, são concebidos como estando incluídos nesta invenção.

[0060] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, o mesmo pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, quando a mistura diastereomérica resultante é separada, e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como uma carboxila, sais diastereo- méricos são formados com um ácido ou base opticamente ativa adequada, seguido por resolução dos diastereômeros assim formados por cristalização fracionária ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e recuperação subseqüente dos enantiômeros puros.

[0061] Será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está em conformidade com a valência permitida do átomo substituído e substituinte e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não passa espontaneamente por transformação tal como por redisposição, fragmentação, decomposição, ciclização, eliminação ou outra reação.

[0062] O termo "substituído" é também contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos acima no presente documento. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Com os propósitos desta invenção, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Essa invenção não deve ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes permissíveis dos compostos orgânicos.

[0063] A frase "grupo protetor", conforme usado no presente documento, significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformantes químicos indesejados. Os exemplos de tais grupos protetores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres silílicos de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo de química de grupo protetor foi analisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição; Wiley: New York, 1991). As formas protegidas dos compostos da invenção estão incluídas dentro do escopo desta invenção.

[0064] Para os propósitos da invenção, os elementos químicos são identificados em conformidade com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67o edição, 1.986 a 1.987, dentro da capa.

[0065] Outros termos químicos no presente documento são usados em conformidade com o uso convencional na técnica, conforme exemplificado por The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, São Francisco, incorporado ao presente documento a título de referência). A não ser que definido de outro modo, todos os termos científicos e técnicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um versado na técnica ao qual esta invenção pertence.

[0066] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, inclui sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos, incluindo, por exemplo, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, benzoico, malônico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfônico e outros ácidos. As formas de sal farmaceu- ticamente aceitável incluem formas em que a razão de moléculas que compreendem o sal não é 1:1. Por exemplo, o sal pode compreender mais de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tais como duas moléculas de ácido clorídrico por molécula de composto de Fórmula I. Como outro exemplo, o sal pode compreender menos de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tais como duas moléculas de composto de Fórmula I por molécula de ácido tartárico.

[0067] Os termos "veículo" e "veículo farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, referem-se a um diluente, um adjuvante, um excipiente ou um veículo com o qual um composto é administrado ou formulado para administração. Os exemplos não limitantes de tais veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem líquidos, tal como água, solução salina e óleos; e sólidos, tal como goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Adicionalmente, agentes auxiliares, estabilizantes, espes- santes, lubrificantes, flavorizantes e colorantes podem ser usados. Outros exemplos de tais veículos farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin; incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0068] O termo "tratar", conforme usado no presente documento, significa prevenir, deter ou retardar a progressão de ou eliminar uma doença ou uma afecção em uma cobaia. Em uma modalidade, "tratar" significa deter ou retardar a progressão de ou eliminar uma doença ou uma afecção em uma cobaia. Em uma modalidade, "tratar" significa reduzir pelo menos uma manifestação objetiva de uma doença ou uma afecção em uma cobaia.

[0069] O termo "quantidade eficaz", conforme usado no presente documento, refere-se a uma quantidade que é suficiente para produzir um efeito biológico desejado.

[0070] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado no presente documento, refere-se a uma quantidade que é suficiente para produzir um efeito terapêutico desejado.

[0071] O termo "inibir", conforme usado no presente documento, significa diminuição em uma quantidade ou extensão objetivamente mensurável. Em várias modalidades, "inibir" significa diminuição em pelo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 95 por cento em comparação com o controle relevante. Em uma modalidade, "inibir" significa diminuição de 100 por cento, isto é, deter ou eliminar.

[0072] O termo "cobaia", conforme usado no presente documento, refere-se a um mamífero. Em várias modalidades, uma cobaia é um camundongo, um rato, um coelho, um gato, um cão, um porco, uma ovelha, um cavalo, uma vaca ou um primata não humano. Em uma modalidade, uma cobaia é um ser humano.

COMPOSTOS

[0073] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que, independentemente, para cara ocorrência: R1 representa -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NRcRd, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, halo, haloalquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C(O)NH2, -C(O)NHRc,-C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc ou -NRcC(O)Rd; ou duas ocorrências geminais de R1 tomadas em conjunto com o carbono ao qual os mesmos são fixados representam -C(O)-; ou duas ocorrências vicinais ou geminais de R1 tomadas em conjunto formam um anel opcionalmente substituído fundido ou espirocílico carboxílico ou heterocíclico; W é uma ligação, -C(O)NH-, -C(O)N(Rc)-, -C(O)O-, -CH2- ou -C(O)-; R2 representa arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila ou (heterocicloalquil) alquila opcionalmente substituída; V representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída; Z está ausente ou representa um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, haloalquila, -NO2, -CN, -C(O)Rc, -C(O)OH, -C(O)ORc, -OC(O)Rc, -C(O)NH2, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -NHC(O)Rc, -N(Rc)C(O)Rd, -OS(O)p(Rc), -NHS(O)p(Rc) e -NRcS(O)p(Rc); X representa -C(NH2)- -C(NH(Rc))-, -C(NRcRd)-, - C(NHS(O)pRc)-, -C(NHC(O)Rc)-, -C(NHC(O)NH2)- -C(NHC(O)NHRc)-, -C(NHC(O)NRcRd)-, -C(OH) -, -C(O(alquil))-, -C(N3)-, -C(CN)- -C(NO2)- -C(S(O)nRa)-, -C[-C(=O)Rc]-, -C[-C(=O)NRcRd]-, -C[-C(=O)SRc]-, - C[-S(O)Rc]-, -C[-S(O)2Rc]-, -C[S(O)(ORc)]-, -C[-S(O)2(ORc)]-, - C[-SO2NRcRd]-, -C(halogênio)-, -C(alquila), - C((cicloalquil)alquila), -C(alquenil)-, -C(alquinil)- ou -C(aralquil)-; R3 representa arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo- alquila opcionalmente substituídas; R3a está ausente ou representa um ou mais substituintes independente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, hidróxi, alquila, -CF3, -OCF3, alcóxi, arila, heteroarila, arilóxi, amino, aminoalquila, -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquila, -SO2alquila, -SO2NH2, cicloalquila, -(CH2)rORa, -NO2, -(CH2)rNRaRb, -(CH2)rC(O)Ra, a b cd a cd a cd -NR C(O)R , - C(O)NR R , -NR C(O)NR R , -C(=NR )NR R , -NHC(=NRa)NRcRd, -NRaRb, -SO2NRcRd, -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2 alquila, -NRaSO2Ra, -S(O)pRa, -(CF2)rCF3, -NHCH2Ra, -OCH2Ra, -SCH2Ra, -NH(CH2)2(CH2)rRa, -O(CH2)2(CH2)rRa ou -S(CH2)2(CH2)rRa; Y representa uma ligação; ou -Y-R4 representa alquileno opcionalmente substituído-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquil)- R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquil)-R4, -N(alquil)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N((cicloalquil)alquil)R4, -hetero- ciclil-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 ou -SR4; R4 representa hidrogênio, hidróxi, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, (cicloalquil)alquila, -CH2OH, -CH(alquil)OH, -CH(NH2)CH(alquil)2, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, -CH2S(alquila), amino, ciano; ou - (CRaRb)r(CRaRb)p- fundido à posição 4 do anel que porta Z para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros com substituintes opcionais; ou, quando R3 é fenila, R4 pode representar -NRa- fundido à posição orto a X nessa fenila; cada Ra e Rb é independentemente NH, alquila, alquenila, alquinila, aralquila, (cicloalquil)alquila, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, - C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)(ORc) ou -SO2NRcRd; Rc e Rd representam, independentemente para cada ocorrência, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, hete- rocicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, -C(O)alquila ou -S(O)p(alquila) opcionalmente substituída; ou Rc e Rd podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; podem representar r é 0, 1, 2 ou 3; n é um número inteiro de 0 a 6; e p é 0, 1 ou 2.

[0074] Em certas modalidades, R1 representa -OH, -ORc, -NH2, - NHRc, -NRcRd, alquila, arila, heteroarila, halo, haloalquila, cicloalquila, - OC(O)Rc, -NHC(O)Rc ou -NRcC(O)Rd; ou duas ocorrências geminais de R1 tomadas em conjunto com o carbono ao qual as mesmas são fixadas representam -C(O)-; duas ocorrências vicinais ou geminais de R1 tomadas em conjunto formam um anel opcionalmente substituído fundido ou espirocílico carboxílico ou heterocíclico.

[0075] Em certas modalidades, R1 representa -OH, -ORc, -NH2, alquila, arila, halo, haloalquila, cicloalquila ou -OC(O)Rc.

[0076] Em certas modalidades, n é 1.

[0077] Em certas tais modalidades, R1 representa -OH ou -ORc.

[0078] Em certas modalidades em que n é 1, R1 representa -ORc, por exemplo, R1 pode representar -O((C1-C6)alquila).

[0079] Em certas modalidades, em que n é 1, R1 representa - OC(O)Rc, por exemplo, R1 pode representar -OC(O)((C1-C6)alquila).

[0080] Em certas modalidades, R1 representa -NH2.

[0081] Em certas modalidades, R1 representa (C1 a C6)alquila.

[0082] Em certas modalidades, n é 2.

[0083] Em certas tais modalidades, as duas ocorrências de R1 são geminais, isto é, as duas ocorrências de R1 são fixadas ao mesmo átomo de carbono.

[0084] Em certas tais modalidades, uma ocorrência de R1 representa -OH ou -ORc e a outra ocorrência de R1 representa arila ou heteroarila.

[0085] Alternativamente, em outras certas tais modalidades, uma ocorrência de R1 representa -OH ou -ORc e a outra ocorrência de R1 representa haloalquila.

[0086] Em ainda outra modalidade alternativa, ambas a ocorrência geminais de R1 são halo.

[0087] Em certas modalidades, as duas ocorrências geminais de R1 tomadas em conjunto com o carbono ao qual as mesmas são fixadas representam -C(O)-.

[0088] Em certas modalidades, em que n é 2, as duas ocorrências de R1 são vicinais, isto é, as duas ocorrências de R1 são fixadas aos dois átomos de carbono adjacentes.

[0089] Em certas tais modalidades, as duas ocorrências vicinais de R1 tomadas em conjunto formam um anel carbocíclico fundido opcionalmente substituído.

[0090] Em certas modalidades, n é 0.

[0091] Em certas modalidades, W é -C(O)NH- ou -C(O)N(Rc)-.

[0092] Em certas tais modalidades, R2 representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída.

[0093] Em certas modalidades, R2 representa arila ou heteroarila substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -OH, halo, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6) alquila)2, -CN, -NO2, (d-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (d-C6)alcóxi, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6)alquila, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6)alquila e -C(O)N((C1-C6)alquila)2.

[0094] Em certas modalidades, em que W é -C(O)NH- ou - C(O)N(Rc)-, R2 representa (halo)arila ou (halo)heteroarila.

[0095] Em certas modalidades, W é -C(O)-.

[0096] Em certas tais modalidades, R2 representa aralquila ou heteroaralquila opcionalmente substituída.

[0097] Em certas modalidades, V representa arila opcionalmente substituída.

[0098] Em certas modalidades, Z representa um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, haloalquila, -NO2 e -CN.

[0099] Em certas modalidades, Z representa um caso de halo.

[00100] Em certas modalidades, Z representa um caso de fluoro.

[00101] Em certas modalidades, Z está ausente.

[00102] Em certas modalidades, X representa -C(NH2)-, -C(NH(Rc))-, - C(NRcRd)-,-C(NHS(O)pRc)-, -C(NHC(O)Rc)-, -C(NHC(O)NH2)-, -C(NHC(O)NHRc)- ou -C(NHC(O)NRcRd)-.

[00103] Em certas modalidades, X representa -C(NH2)-, -C(NH(Rc))-, -C(NRcRd)-,-C(NHS(O)pRc)-, -C(NHC(O)Rc)- ou -C(NHC(O)NHRc)-.

[00104] Em certas modalidades, X representa -C(NH2)-.

[00105] Em certas modalidades, X representa -C(NH(Rc))-.

[00106] Em certas tais modalidades, X representa - C(NH(cicloalquil)alquil)-. Em tais modalidades alternativas, X representa -C(NH(C1-C6)alquil)-.

[00107] Em certas modalidades, X representa -C(NHS(O)pRc)-.

[00108] Em certas tais modalidades, X representa -C(NHS(O)p(C1- C6)alquil)-, em que p é 1 ou 2.

[00109] Em certas modalidades, X representa -C(NHC(O)NHRc)-.

[00110] Em certas tais modalidades, X representa -C(NHC(O)NH (aril))- ou C(NHC(O)NH(heteroaril))- opcionalmente substituído.

[00111] Em certas modalidades, X representa -C(NHC(O)Rc)-.

[00112] Em certas tais modalidades, X representa -C(NHC(O)((C1- C6)alquil))-.

[00113] Em certas modalidades, R3 representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída.

[00114] Em certas modalidades, R3 representa heteroarila opcionalmente substituída.

[00115] Em certas tais modalidades, R3 representa piridila.

[00116] Em certas modalidades, R3 representa arila opcionalmente substituída.

[00117] Em certas tais modalidades, R3 representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -CN, halo, -NO2, (C1-C6)alquila e (C1-C6) haloalquila.

[00118] Em certas modalidades, R3a está ausente ou representa halo, alquila, -CF3, -OCF3, arila, heteroarila, -C(O)NH2, ciano, -NHC(O) alquila, -SO2alquila, -SO2NH2, -NO2, -NRaC(O)Rb, -C(O)NRcRd, a cd a cd a cd cd -NR C(O)NR R , -C(=NR )NR R , -NHC (=NR )NR R , -SO2NR R , -NRaSO2NRcRd, -NRaSO2alquila, -NRaSO2Ra, -S(O)pRa ou -(CF2)rCF3.

[00119] Em certas modalidades, Y representa uma ligação.

[00120] Em certas modalidades, R4 representa H.

[00121] Em certas modalidades, R4 representa (cicloalquil)alquila. Por exemplos, R4 pode representar (ciclopropil)(C1-C6)alquila.

[00122] Em certas modalidades, o composto da invenção é selecionado a partir da tabela a seguir de compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[00123] A invenção fornece composições farmacêuticas, em que cada uma compreende um ou mais compostos da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma pluralidade de compostos da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00124] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração parenteral.

[00125] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral.

[00126] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção compreende, ainda, pelo menos um agente farmaceutica- mente ativo adicional diferente de um composto da invenção. O pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente útil no tratamento de uma doença ou uma afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada. Por exemplo, o pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente anticoagulação, um agente antiplaquetas ou um agente trombolítico.

[00127] Os agentes anticoagulação impedem a coagulação de componentes do sangue e, assim, impedem a formação de coágulo, por exemplo, em fibrilação atrial. Os anticoagulantes incluem, porém sem limitação, heparina, varfarina, cumadina, dicumarol, fenprocumona, acenocumarol, biscumacetato de etila, hirudina, bivalarutina, inibidores diretos de trombina e derivados de indandiona.

[00128] Os agentes antiplaquetas inibem a agregação de plaquetas e são freqüentemente usados para prevenir derrame tromboembólicos em pacientes que experimentaram um ataque isquêmico temporário, derrame ou fibrilação atrial. Os agentes antiplaquetas incluem, porém, sem limitação, aspirina, derivados de tienopiridina, tal como ticlopodina e clopidogrel, dipiridamol e sulfimpirazona, assim como miméticos de RGD.

[00129] Os agentes trombolíticos lisam coágulos que causam fenômenos tromboembólicos, tais como derrame, infarto do miocárdio e tromboembolismo pulmonar. Os agentes trombolíticos incluem, porém sem limitação, plasminogênio, a2-antiplasmina, estreptoquinase, anis- treplase, TNK, ativador de plasminogênio de tecido (tPA) e uroquinase. O ativador de plasminogênio de tecido inclui tPA nativo e tPA recom- binante, assim como formas modificadas de tPA que mantêm as atividades enzimáticas ou fibrinolíticas de tPA nativo.

[00130] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando-se um ou mais compostos da invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais.

MÉTODOS DE USO

[00131] A presente invenção fornece compostos que inibem a formação de trombina por meio da trajetória intrínseca e, assim, reduzem o risco de formação de novos trombos patogênicos (oclusão e reoclusão de vaso) e também aprimoram a reperfusão induzida por fibrinolítico quando dado como terapia adjunta com um regime fibrinolítico. As doenças e as afecções que podem ser tratadas com o uso dos compostos da presente invenção incluem, porém sem limitação, derrame, inflamação, danos por reperfusão, infarto do miocárdio agudo, trombose de veia profunda, afecção de tratamento pós-fibrinolítica, angina, edema, angioedema, angioedema hereditária, septicemia, artrite, hemorragia, perda de sangue durante circulação extracorpórea, doença inflamatória intestinal, diabetes melito, retinopatia, retinopatia diabética, edema macular diabético, degeneração macular diabética, edema macular relacionado à idade, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia proliferativa, neuropatia, hipertensão, edema cerebral, excreção de albumina aumentada, microalbuminúrica e nefropatia.

[00132] Por exemplo, em pacientes com condições de angioedema, o inibidor de polipeptídeo PK DX-88 (ecalantida) alivia o edema em pacientes com angioedema hereditário (HAE). Williams, A. et al. (2003) Transfus. Apher. Sci. 29:255 a 258; Schneider, L. et al. (2007) J Allergy Clin Immunol. 120:416 a 422; e Levy, J. H. et al. (2006) Expert Opin. Invest. Drugs 15: 1.077 a 1.090. Um antagonista do receptor de bradicinina B2, Icatibante, é também eficaz no tratamento de HAE. Bork, K. et al. (2007) J. Allergy Clin. Immunol. 119: 1.497 a 1.503. Devido ao ato de que calicreína de plasma gera bradicinina, espera-se que a inibição de calicreína de plasma iniba a produção de bradicinina.

[00133] Por exemplo, em coagulação resultante de tratamento fibrinolítico (por exemplo, tratamento com ativador de plasminogênio de tecido ou estreptoquinase), níveis mais altos de calicreína de plasma são encontrados em pacientes que passam por fibrinólise. Hoffmeister, H. M. et al. (1998) J. Cardiovasc. Pharmacol. 31:764 a 772. A ativação mediada por plasmina da trajetória intrínseca mostrou ocorrer em plasma e sangue e foi marcadamente atenuada em plasma de indivíduos deficientes em qualquer um dos componentes de trajetória intrínseca. Ewald, G. A. et al. (1995) Circulation 91:28 a 36.

[00134] Os indivíduos que tiveram um MI agudo mostraram ter níveis elevados de calicreína de plasma ativada e trombina. Hoffmeister, NH. M., et al. (1998) Circulation 98:2.527 a 2.533.

[00135] DX-88 reduziu edema cerebral, volume de infarto e déficits neurológicos em um modelo de animal de derrame isquêmico. Storini, C. et al. (2006) J. Pharm. Exp. Ther. 318:849 a 854. O inibidor de C1 reduziu o tamanho do infarto em um modelo de camundongo de oclusão da artéria cerebral média (MCAO). De Simoni, M. G. et al. (2004) Am. J. Pathol. 164: 1.857 a 1.863; e Akita, N. et al. (2003) Neurosurgery 52:395 a 400). Os antagonistas do receptor de B2 mostraram reduzir o volume de infarto, o inchaço cerebral e o acúmulo de neutrófilos e foram neuroprotetores em um modelo de animal de MCAO. Zausinger, S. et al. (2003) Acta Neurochir. Suppl. 86:205 a 207; Lumenta, D. B. et al. (2006) Brain Res. 1069:227 a 234; Ding-Zhou, L. et al. (2003) Br. J Pharmacol. 139: 1.539 a 1.547.

[00136] Em relação à perda de sangue durante circulação extracorpórea (CPB), foi mostrado que o sistema de calicreína-quinina (isto é, contato) é ativado durante CABG. Wachtfogel, Y. T. (1989) Blood 73:468. A ativação do sistema de contato durante CPB resulta em um aumento de até 20 vezes em bradicinina de plasma. Cugno, M. et al. (2006) Chest 120: 1.776 a 1.782; e Campbell, D. J. et al. (2001) Am. J. Physiol. Reg. Integr. Comp. Physiol. 281: 1.059 a 1.070.

[00137] Os inibidores de calicreína de plasma P8720 e PKSI-527 também mostraram reduzir o inchaço das articulações em modelos de rato de artrite. De La Cadena, R. A. et al. (1995) FASEB J. 9:446 a 452; Fujimori, Y. (1993) Agents Action 39:42 a 48. Também foi mostrado que a inflamação em modelos de animal de artrite foi acompanhada por ativação do sistema de contato. Blais, C. Jr. et al. (1997) Arthritis Rheum. 40: 1.327 a 1.333.

[00138] Adicionalmente, o inibidor de calicreína de plasma P8720 mostrou reduzir a inflamação em um modelo de rato agudo e crônico de doença inflamatória intestinal (IBD). Stadnicki, A. et al. (1998) FASEB J. 12:325 a 333; Stadnicki, A. et al. (1996) Dig. Dis. Sci. 41:912 a 920; e De La Cadena, R. A., et al. (1995) FASEB J. 9:446 a 452. O sistema de contato é ativado durante inflamação intestinal aguda e crônica. Sartor, R. B. et al. (1996) Gastroenterology 110: 1.467 a 1.481. Foi mostrado que o antagonista do receptor de B2, um anticorpo para cininogênio de alto peso molecular, ou redução em níveis de cininogênio reduziu a clinicopatologia em modelos de animal de IBD. Ibid.; Arai, Y. et al. (1999) Dig. Dis. Sci. 44:845 a 851; e Keith, J. C. et al. (2005) Arthritis Res. Therapy 7:R769-76.

[00139] H-D-Pro-Phe-Arg-clorometilcetona (CMK), um inibidor de PK e FXII e um inibidor fisiológico (inibidor de C1), mostrou reduzir a permeabilidade vascular em múltiplos órgãos e reduzem as lesões em sepse induzida por bactérias ou lipopolissacarídeo (LPS) em animais. Liu, D. et al. (2005) Blood 105:2.350 a 2.355; Persson, K. et al. (2000) J. Exp. Med. 192: 1.415 a 1.424. Melhora clínica foi observada em pacientes com sepse tratados com inibidor de C1. Zeerleder, S. et al. (2003) Clin. Diagnost. Lab. Immunol. 10:529 a 535; Caliezi, C, et al. (2002) Crit. Care Med. 30: 1.722 a 1.728; e Marx, G. et al. (1999) Intensive Care Med. 25: 1.017 a 1.020. Os casos fatais de septicemia mostraram ter um grau mais alto de ativação de contato. Martinez- Brotons, F. et al. (1987) Thromb. Haemost. 58:709 a 713; e Kalter, E. S. et al. (1985) J. Infect. Dis. 151: 1.019 a 1.027.

[00140] Foi mostrado que os níveis de pré-PK são mais altos em diabéticos, especialmente aqueles com retinopatia proliferativa e correlacionam-se com os níveis de frutosamina. Gao, B.-B., et al. (2007) Nature Med. 13: 181 a 188; e Kedzierska, K. et al. (2005) Archives Med. Res. 36:539 a 543. A pré-PK também mostrou ser mais alta naqueles com neuropatia sensório-motora. Christie, M. et al. (1984) Thromb. Haemostas. (Stuttgart) 52:221 a 223. Os níveis de pré-PK são elevados em diabéticos e estão associados à pressão sanguínea aumentada. Os níveis de pré-PK correlacionam-se independentemente com a taxa de excreção de albumina e são elevados em diabéticos com macroal- buminúria, sugerindo que a pré-PK pode ser um marcador para neuropatia progressiva. Jaffa, A. A. et al. (2003) Diabetes 52: 1.215 a 1.221. Os antagonistas do receptor de B1 mostraram diminuir o vazamento de plasma em ratos tratados com estreptozotocina. Lawson, S. R. et al. (2005) Eur. J. Pharmacol. 514:69 a 78. Os antagonistas do receptor de B1 podem também impedir que camundongos tratados com estreptozotocina desenvolvam hiperglicemia e disfunção renal. Zuccollo, A. et al. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74:586-9.

[00141] Em certos aspectos, a invenção fornece um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.

[00142] Em certos aspectos, a invenção fornece métodos para tratar ou prevenir uma doença ou afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada. O método inclui a etapa de administrar a uma cobaia em necessidade da mesma uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, tratando ou prevenindo, assim, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada. Reduzindo-se a atividade de calicreína de plasma na cobaia, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é tratada.

[00143] Alternativamente, em certos aspectos, a invenção fornece um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de uma doença ou afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada.

[00144] Alternativamente, em certos aspectos, a invenção fornece o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada.

[00145] Conforme usado no presente documento, uma "doença ou afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada" refere-se a qualquer doença ou afecção em que é desejável reduzir a atividade de calicreína de plasma. Por exemplo, pode ser desejável reduzir a atividade de calicreína de plasma no ambiente de um estado hipercoagulável. Como outro exemplo, pode ser desejável reduzir a atividade de calicreína de plasma no ambiente de isquemia de tecido que está associada à presença ou à formação de trombo.

[00146] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é selecionada a partir do grupo que consiste em derrame, inflamação, danos por reperfusão, infarto do miocárdio agudo, trombose de veia profunda, afecção de tratamento pós-fibrinolítica, angina, edema, angioedema, angioedema hereditária, septicemia, artrite, hemorragia, perda de sangue durante circulação extracorpórea, doença inflamatória intestinal, diabetes melito, retinopatia, retinopatia diabética, edema macular diabético, degeneração macular diabética, edema macular relacionado à idade, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia proli- ferativa, neuropatia, hipertensão, edema cerebral, excreção de albumina aumentada, microalbuminúrica e nefropatia.

[00147] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracte rizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é angioedema.

[00148] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracte rizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é angioedema hereditário (HAE).

[00149] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracte rizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é derrame.

[00150] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é dano por reperfusão.

[00151] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracteri zada por atividade de calicreína de plasma indesejada é infarto agudo do miocárdio.

[00152] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é hemorragia.

[00153] Em certas modalidades, a doença ou a afecção caracterizada por atividade de calicreína de plasma indesejada é perda de sangue durante circulação extracorpórea.

[00154] Em certas modalidades, a doença ou afecção caracterizada pela atividade de calicreína de plasma indesejada é selecionada a partir do grupo que consiste em retinopatia, retinopatia diabética, edema macular diabético, degeneração macular diabética, edema macular relacionado à idade, degeneração macular relacionada à idade e retinopatia proliferativa.

FORMULAÇÕES, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM

[00155] Os compostos da invenção podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano, em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, por exemplo, por via oral ou via parenteral, por vias intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, tópica ou subcutânea. As vias de administração adicionais são contempladas pela invenção.

[00156] Assim, os presentes compostos podem ser administrados por via sistêmica, por exemplo, por via oral, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Os mesmos podem ser confinados em cápsulas de gelatina de casca mole ou dura podem ser comprimidos em tabletes ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usado na forma de tabletes ingeríveis, tabletes bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e semelhantes. Tais compostos e as preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A porcentagem das composições e preparações pode ser, obviamente, variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2% a cerca de 60% do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade doe composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis se dá de modo que um nível de dosagem eficaz seja obtido.

[00157] Os tabletes, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes podem conter também os seguintes diluentes e veículos: um ligante, tal como goma tragacanta, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente flavorizante, tal como hortelã, óleo de gaultéria ou sabor de cereja podem ser adicionados. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, a mesma pode conter, adicionalmente os materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou podem, de outro modo, modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, tabletes, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e semelhantes. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose com um agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um flavorizante, tal como sabor de cereja ou de laranja. Evidentemente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de liberação prolongada.

[00158] O composto ativo pode ser também administrado por via intravenosa ou via intraperitoneal por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água ou solução aquosa fisiologicamente aceitável, opcionalmente misturada com um tensoativo não tóxico. As dispersões podem ser preparadas também em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de micro-organismos.

[00159] As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis que compreendem o ingrediente ativo que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ou infusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob as condições de fabricação e armazenamento. O veículo ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquida que compreende, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos e semelhantes), óleos vegetais, ésteres glicerílicos não tóxicos e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersões ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos; por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser ocasionada com o uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoes- tearato de alumínio e gelatina.

[00160] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-se o composto ativo na quantidade exigida no solvente apropriado com vários dentre os outros ingredientes enumerados acima, conforme exigido, seguidas pela esterilização por filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação podem incluir secagem a vácuo e as técnicas de secagem por congelamento, que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer agente desejado adicional presente nas soluções anteriormente filtradas estéreis.

[00161] Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, isto é, quando são líquidos. Entretanto, será, de modo geral, desejável administrar os mesmos à pede como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.

[00162] Os veículos sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos, tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e semelhantes. Os veículos líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou mesclas de água-álcool/glicol, em que os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de tensoativos não tóxicos. Os adjuvantes, tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais, podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um dado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de blocos absorventes, usadas para impregnar bandagens e outros curativos ou aspergidas na área afetada com o uso de aspersores de aerossol ou do tipo bomba.

[00163] Os espessantes, tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais e ésteres de ácido graxo, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados podem ser também empregados com veículos líquidos para formar pastas espalháveis, géis, pomadas, sabões e semelhantes, para aplicação diretamente à pele do usuário.

[00164] Os exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser usadas para entregar os compostos da invenção à pele são conhecidos na técnica; por exemplo, consultar Jacquet et al. (Patente no U.S. 4.608.392; incorporada ao presente documento a título de referência), Geria Patente no U.S. 4.992.478; incorporada ao presente documento a título de referência), Smith et al. (Patente no U.S. 4.559.157; incorporada ao presente documento a título de referência) e Wortzman (Patente no U.S. 4.820.508, incorporada ao presente documento a título de referência).

[00165] As dosagens úteis dos compostos da invenção podem ser determinadas, pelo menos inicialmente, comparando-se sua atividade in vitro e atividade in vivo em modelos de animal. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros animais, para seres humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, consultar a Patente no U.S. 4.938.949 (incorporada ao presente documento a título de referência).

[00166] A quantidade do composto, ou um sal ativo do mesmo, exigida para uso no tratamento variará não apenas com o composto particular ou sal selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da afecção que é tratada e a idade e a condição do paciente e será, por fim, à discrição do médico ou clínico responsável.

[00167] Em geral, entretanto, uma dose adequada estará na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do receptor por dia, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 90 mg/kg de peso corporal por dia, de cerca de 6 a cerca de 75 mg por quilograma de peso corporal por dia, de cerca de 10 a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia ou de cerca de 15 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia.

[00168] Os compostos da invenção podem ser convenientemente formulados em forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo 5 a 1.000 mg, 10 a 750 mg ou 50 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição que compreende um composto da invenção formulado em tal forma de dosagem unitária. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas a serem administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como dois, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser, ainda, dividida, por exemplo, em diversas administrações localmente espaçadas distintas.

[00169] Os compostos da invenção podem ser também administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, outros agentes que são úteis para tratar ou prevenir isquemia, perda de sangue ou dano por reperfusão.

[00170] Outros sistemas de entrega podem incluir sistemas de liberação temporizada, liberação retardada ou liberação sustentada, tais como são bem conhecidos na técnica. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas do composto ativo, aumentando a conveniência para a cobaia e o médico. Muitos tipos de sistemas de entrega por liberação são disponíveis e são conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. O uso de um implante de liberação sustentada a longo prazo pode ser desejável. A liberação a longo prazo, conforme usado no presente documento, significa que o sistema de entrega ou o implante é construído ou disposto para entregar níveis terapêuticos do ingrediente ativo por pelo menos 30 dias e, de preferência, 60 dias.

[00171] Em certas modalidades, um composto da invenção é formulado para administração intraocular, por exemplo, injeção ou inserção direta dentro ou em associação com um dispositivo médico intraocular.

[00172] Os compostos da invenção podem ser formulados por deposição em um dispositivo médico, que pode incluir qualquer um de uma variedade de enxertos convencionais, stents, incluindo enxertos de stent, cateteres, balões, cestas, ou outro dispositivo que pode ser empregado ou permanentemente implantado dentro de um lúmen do corpo. Como um exemplo particular, poderia ser desejável ter dispositivos e métodos que podem entregar compostos da invenção à região de um corpo que foi tratada por técnica intervencional.

[00173] Na modalidade exemplificativa, um composto da invenção pode ser depositado dentro um dispositivo médico, tal como um stent, e entregue ao sítio de tratamento para o tratamento de uma porção do corpo.

[00174] Os stents têm sido usados como veículos de entrega para agentes terapêuticos (isto é, fármacos). Os stents intravasculares são, de modo geral, permanentemente implantados em vasos coronários ou periféricos. Os projetos de stent incluem aqueles da Patente no U.S. 4.733.655; Huston, Patente no U.S. 4.800.882 (Gianturco) ou Patente no U.S. 4.886.062 (Wiktor). Tais projetos incluem stents tanto metálicos como poliméricos, assim como stents autoexpansíveis e expansíveis por balão. Os stents podem ser também usados para entregar um fármaco ao sítio de contato com a vasculatura, conforme revelado na Patente no U.S. 5.102.417 (Palmaz), Patente no U.S. 5.419.760 (Narciso, Jr.), Patente no U.S. 5.429.634 (Narciso, Jr.) e nos Pedidos de Patente Internacionais nos WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) e WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), por exemplo.

[00175] O termo "depositado" significa que o composto é revestido, adsorvido, colocado ou de outro modo incorporado no dispositivo por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o composto pode ser embebido e liberado de dentro ("tipo matriz") ou circundado por e liberado através ("tipo reservatório") de materiais poliméricos que revestem ou entendem-se sobre o dispositivo médico. No último exemplo, o composto pode ser capturado dentro dos materiais poliméricos ou acoplado aos materiais poliméricos com o uso de uma ou mais técnicas para gerar tais materiais conhecidos na técnica. Em outras formulações, o composto pode estar ligado à superfície do dispositivo médico sem a necessidade de um revestimento, por exemplo, por meio de ligações separáveis, e liberação com o tempo ou pode ser removido por processos mecânicos ou químicos ativos. Em outras formulações, o composto pode estar em uma forma permanentemente imobilizada que apresenta o composto no sítio de implantação.

[00176] Em certas modalidades, o composto pode ser incorporado com composições poliméricas durante a formação de revestimentos biocompatíveis para dispositivos médicos, tais como stents. Os revestimentos produzidos a partir desses componentes são tipicamente homogêneos e são úteis para revestir diversos dispositivos projetados para implantação.

[00177] O polímero pode ser um polímero bioestável ou bioabsor- vível dependendo da taxa desejada de liberação e do grau desejado de estabilidade de polímero, mas, freqüentemente, um polímero bioabsor- vível é preferencial para essa modalidade, visto que, diferente de um polímero bioestável, não estará presente muito após a implantação para causar qualquer resposta adversa crônico local.

[00178] Os polímeros bioabsorvíveis que poderiam ser usados incluem, porém sem limitação, poli(ácido poli L-láctico), policaprolac- tona, poliglicolídeo (PGA), poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLLA/PGA), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianidrido, poli(ácido glicólico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido poli L-láctico), poli(ácido D, L-láctico), poli(D, L-lactídeo) (PLA), poli(L-lactídeo) (PLLA), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), ciano- acrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), copoli (éter-ésteres) (por exemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos e biomoléculas, tal como fibrina, fibrinogênio, celulose, amido, colágeno e ácido hialurônico, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis, e outros polímeros bioabsorvíveis adequados conhecidos na técnica. Além disso, polímeros bioestáveis com uma resposta de tecido crônica relativamente baixa, tal como poliuretanos, silicones e poliésteres poderiam ser usados, e outros polímeros poderiam ser também usados se puderem ser dissolvidos e curados ou polimerizados no dispositivo médico, tais como poliolefinas, poli-isobutileno e copolímeros de etileno-alfaolefina; polímeros e copolímeros acrílicos, polímeros e copolímeros de haleto de vinila, tal como cloreto de polivinila; polivinilpirrolidona; éteres polivinílicos, tal como éster polivinil metílico; haletos de polivinilideno, tal como fluoreto de polivinilidena e cloreto de polivinilideno; poliacrilonitrila, polivinil cetonas; aromáticos de polivinila, tal como poliestireno, ésteres polivinílicos, tal como acetato de polivinila; copolímeros de monômeros de vinila um com o outro e olefinas, tais como copolímeros de etileno-metacrilato de metila, copo- límeros de acrilonitrila-estireno, resinas ABS e copolímeros de etileno- acetato de vinila; copolímero de pirano; poli-hidróxi-propil-metacrila- mida-fenol; poli-hidroxietil-aspartamida-fenol; óxido de polietileno- polilisina substituída por resíduos de palmitoíla; poliamidas, tal como Náilon 66 e policaprolactama; resinas alquídicas, policarbonatos; polioximetilenos; poli-imidas; poliéteres; resinas epóxi, poliuretanos; raiom; raiom-triacetato; celulose, acetato de celulose, butirato de celulose; butirato acetato de celulose; celofane; nitrato de celulose; propionato de celulose; éteres de celulose; e carboximetil celulose.

[00179] Os polímeros e matrizes poliméricas semipermeáveis podem ser formados em artigos moldados, tais como válvulas, stents, tubulação e próteses e semelhantes.

[00180] Em certas modalidades da invenção, o composto da invenção é acoplado a um polímero ou matriz polimérica semipermeável que é formada como um stent ou dispositivo de enxerto de stent.

[00181] Tipicamente, os polímeros são aplicados à superfície de um dispositivo implantável por revestimento por rotação, imersão ou aspersão. Métodos adicionais conhecidos na técnica podem ser também utilizados para esse propósito. Os métodos de aspersão incluem métodos tradicionais assim como técnicas de microdeposição com um tipo de jato de tinta de dispersor. Adicionalmente, um polímero pode ser depositado em um dispositivo implantável com o uso de fotopadronagem para colocar o polímero apenas em porções específicas do dispositivo. Esse revestimento do dispositivo fornece uma camada uniforme em torno do dispositivo que permite a difusão aprimorada de vários analitos através do revestimento do dispositivo.

[00182] Em certas modalidades da invenção, o composto é formulado para liberação do revestimento polimérico no ambiente em que o dispositivo médico é colocado. De preferência, o composto é liberado de uma maneira controlada ao longo de um intervalo de tempo prolongado (por exemplo, meses) com o uso de pelo menos uma dentre diversas técnicas bem conhecidas que envolvem veículos ou camadas de polímero para controlar a eluição. Algumas dessas técnicas são descritas no Pedido de Patente no U.S. 2004/0243225 A1, cuja revelação inteira está incorporada ao presente documento em sua totalidade.

[00183] Além disso, conforme descrito, por exemplo, na Patente no U.S. 6.770.729, que está incorporada ao presente documento em sua totalidade, os reagentes e as condições de reação das composições poliméricas podem ser manipulados de modo que a liberação do composto do revestimento polimérico possa ser controlada. Por exemplo, o coeficiente de difusão do um ou mais revestimentos poliméricos pode ser modulado para controlar a liberação do composto do revestimento polimérico. Em uma variação desse tema, o coeficiente de difusão do um ou mais revestimentos poliméricos pode ser controlado para modular a capacidade de um analito que está presente no ambiente em que o dispositivo médico é colocado (por exemplo, um analito que facilita a quebra ou a hidrólise de alguma porção do polímero) para acessar um ou mais componentes dentro da composição polimérica (e, por exemplo, assim modular a liberação do composto do revestimento polimérico). Ainda outra modalidade da invenção inclui um dispositivo que tem uma pluralidade de revestimentos poliméricos, em que cada um tem uma pluralidade de coeficientes de difusão. Em tais modalidades da invenção, a liberação do composto do revestimento polimérico pode ser modulada pela pluralidade de revestimentos poliméricos.

[00184] Em ainda outra modalidade da invenção, a liberação do composto do revestimento polimérico é controlada modulando-se uma ou mais propriedades da composição polimérica, tal como a presença de um ou mais compostos endógenos ou exógenos ou, alternativamente, p pH da composição polimérica. Por exemplo, certas composições poliméricas podem ser projetadas para liberar um composto em resposta a uma diminuição no pH da composição polimérica.

KITS

[00185] A invenção também fornece um kit que compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um outro agente terapêutico, material para embalagem e instruções para administrar o composto da invenção ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente ou agentes terapêuticos a um mamífero para tratar ou prevenir isquemia, perda de sangue ou sano por reperfusão no mamífero. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.

EXEMPLOS

[00186] A presente invenção é, ainda, ilustrada pelos exemplos a seguir, que de nenhuma forma devem ser interpretados como limitantes ao escopo da invenção reivindicada. O conteúdo total de todas as referências (incluindo referências da literatura, patentes expedidas, pedidos de patente publicados pedidos de patente copendentes) mencionado por todo este pedido está expressamente incorporado ao presente documento a título de referência. ESQUEMA 1 Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(((ciclopropilmetil) ami no) (fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (1p) Etapa 1: Preparação de N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(tri- metilsilil)silanamina (1b)

[00187] A uma solução agitada de 5-bromo-2-fluoroanilina (1a) (225 g, 1.184 mmol) em trietilamina (3.301 ml, 20 eq), foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (481 ml, 2.664 mmol) à tem-peratura ambiente [Nota: o calor de adição foi gerado, mas não foi necessário resfriar o frasco]. A mistura foi aquecida a refluxo por 16 horas e resfriada à temperatura ambiente. As duas camadas foram separadas. [Nota: tentar não expor a solução ao ar ou umidificação durante a separação]. A solução escura de fundo foi descartada e a camada superior foi concentrada a vácuo para remover a trietilamina em excesso. O resíduo oleoso foi transferido para um frasco de 1.000 ml e destilado sob alto vácuo. O composto começa a destilar a 100 °C a 66,66 Pa (0,5 mm/Hg). A primeira fração (cerca de 15 ml) foi descartada, a segunda fração foi coletada de forma constante a 00 °C a 66,66 Pa (0,5 mm/Hg), para fornecer N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N- (trimetilsilil)silanamina (1b) (364 g, 1.089 mmol, 92% de rendimento). A mesma foi sempre recém-preparada para a etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 0,08 (d, J = 0,6 Hz, 18H). Etapa 2: Preparação de brometo de (3-(bis(trimetilsilil) amino)-4- fluorofenil)magnésio (1c).

[00188] Às raspas de magnésio (33,1 g, 1.361 mmol) em tetra- hidrofurano (15 ml), foi adicionado iodo (1,381 g, 5,44 mmol) seguido por N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (1b) (4g) para ativar a reação por cerca de 5 minutos (a cor do iodo foi descolorida). Nesse ponto, o restante da solução de N-(5-bromo-2- fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil) silanamina (1b) (364 g, 1.089 mmol) em tetra-hidrofurano (1.000 ml) foi adicionado lentamente ao longo de um período de 3 h (a temperatura de reação foi em torno de 60 °C durante a adição. A solução cinza escuro resultante foi agitada de um dia para o outro para fornecer brometo de (3-(bis(trimetilsilil)amino)- 4-fluorofenil)magnésio (1c) (397 g, 1.107 mmol, 102% de rendimento, solução a aproximadamente 1 M), que foi usado fresco na etapa seguinte. Etapa 3: Preparação de (R)-(-)-N-benzilideno-2-metilpropano-2-sulfina- mida (1d)

[00189] A uma solução agitada de benzaldeído (259 ml, 2.541 mmol) em tetra-hidrofurano (2500 ml), foi adicionada (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (280 g, 2.310 mmol), tetraisopropoxititânio (1.382 ml, 4.620 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 36 h. A mistura de reação foi diluída com 1 l de salmoura com agitação vigorosa, seguida por acetato de etila (6 l) e agitada por 4 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com acetato de etila (6 x 2 l). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de metabissulfito de sódio (329 ml, 1.733 mmol), água (462 ml) seca sobre MgSO4, filtrada, evaporada até secar. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 1,5 kg, eluindo com acetato de etila a 20% em hexano) para fornecer (R)-(-)-N-benzilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (1d) (472,51 g, 2.257 mmol, 98% de rendimento) como um óleo amarelo pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,03 - 7,89 (m, 2H), 7,70 - 7,48 (m, 3H), 1,19 (s, 9H); MS (ES+) 232,18 (M+Na); Rotação óptica: [α]D = (-) 112,11 [4,155, CHC13]. Etapa 4: Preparação de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (1e) e (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil) (fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1f)

[00190] Lote 1 A uma solução de (R)-(-)-N-benzilideno-2- metilpropano-2-sulfinamida (1d) (475 g, 2.269 mmol) em tolueno (4 l) resfriada a -11 °C, foi adicionado por gotejamento reagente de Grignard recém-preparado brometo de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil) magnésio (1c) (4,75 l, 3.563 mmol) durante um período de 70 minutos, mantendo a temperatura próxima à interna (-11,1 a -10 °C). A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura até ser concluída (verificar TLC para conclusão da reação). A reação foi bruscamente arrefecida com KHSO4 a 1 N a -10 °C. A reação foi amornada até a temperatura ambiente ao longo de um período de 30 minutos, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 l). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 2 l), salmoura (3,5 l), secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar óleo bruto contendo uma mistura de diastereoisômeros de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (1e) e (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (1f) [(de = 72/28) 727 g, 2.269 mmol]. Ao produto bruto em um frasco de 22 l, foi adicionado IPA (2.000 ml) e aquecida a refluxo com agitação (30 minutos até solubilizar completamente). A mistura de reação foi resfriada até 27 °C durante um período de 5 h com agitação suave. O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com IPA (5 x 100 ml), seco ao ar por 24 h para fornecer (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluoro- fenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1e) (351 g, 48,3% de rendimento, de = 94,63%) como um sólido cristalino branco.

[00191] Lote 2 O procedimento acima foi repetido com o uso de (R)- (-)-N-benzilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (1d) (0,500 kg, 2,389 mol) para fornecer (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (1e) (329 g, 43% de rendimento, de = 93,58%) como um sólido cristalino branco.

[00192] Lote 3 O procedimento acima foi repetido com o uso de (R)- (-)-N-benzilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (1d) (409 g, 1953 mmol) para fornecer (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilprop- ano-2-sulfinamida (1e) (264 g, 42 % de rendimento, de = 94,33%) como um sólido cristalino branco.

[00193] Segunda cristalização: Os três lotes acima foram combinados em um evaporador giratório de bocal amplo de 22 l em encaixe rápido com um agitador mecânico contendo mistura de diaste- reoisômeros de (1e) e (1f) (lote 1, 351 g, 48,3% de rendimento, de = 94,63%), (lote 2, 329 g, 43% de rendimento, de = 93,58%) e (lote 3, 264 g, 42% de rendimento, de = 94,33%) foi adicionado IPA (4.000 ml) e aquecida a refluxo com agitação (50 minutos até solubilizar completamente). A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente de um dia para o outro com agitação suave (13 °C). O sólido cristalizado após cerca de 1 h de resfriamento, e a agitação continuou de um dia para o outro. O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com IPA (1 x 100 ml e 2 x 200 ml), seco em alto vácuo por 24 h para fornecer (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (1e) (872 g, 92% de rendimento, de = 99,2852%) como um sólido cristalino branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 1,13 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -137,36; RMN de 13C (75 MHz, DMSO) δ 151,32, 148,19, 143,13, 139,74, 139,70, 128,22, 127,63, 126,93, 115,04, 114,98, 114,91, 114,82, 114,60, 114,35, 61,88, 55,42, 22,77; Rotação óptica: [α]D = (-) 70,70 (MeOH, 1,065); Análise calculada para C17H21FN2OS: C, 63,72; H, 6,61; N, 8,74; Encontrado: C, 63,74; H, 6,74; N, 8,74.

[00194] Dados para (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (If); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,51 (ddd, J = 8,4, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H, 1H D2O trocável), 1,14 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,32; MS (ES+) 321,3 (M+1), 343,3 (M+Na), 663,5 (2M+Na); MS (ES) 319,3 (M-1). Rotação óptica: [α]D = (-) 73,21 (MeOH, 2,505). Etapa 5: Preparação de (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1g)

[00195] A uma pasta fluida mecanicamente agitada de (R)-N-((R)-(3- amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1e) (99,13 g, 309 mmol) em MTBE (600 ml), foi adicionado HCl a 4 M (dioxano) (162 ml, 650 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 11 h. O sólido começa a se formar assim que a adição de HCl é iniciada. A análise de TLC mostra material de partida não reagido, HCl a 4 M adicional (dioxano) (162 ml, 650 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 16 h. O metanol em excesso foi evaporado, a mistura foi basificada com NaOH a 3 N (455 ml), e o composto foi extraído com acetato de etila (2 x 750 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, evaporadas até secar. O sólido foi triturado com hexanos, agitado por 1 h, e o sólido obtido foi coletado por filtração para proporcionar (+)-5-(amino(fenil) metil)-2-fluoroanilina (1g) (38,0 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo pálido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7.27 (ddd, J= 7,6, 6,6, 1,2 Hz, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 6,86 (dd, J= 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (ddd, J = 8,3, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H, D2O trocável), 4,96 (s, 1H), 2,71 (s, 2H, D2O trocável); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -138,12; MS (ES+) 217,2 (M+1); 215,1 (M-1); Rotação óptica: [α]D = (+) 1,47 (0,545, MeOH). Etapa 6: Preparação de (-)-N-(ciclopropilmetil)-5-((ciclopropilmetilami- no) (fenil)metil)-2-fluoroanilina (1h) e (-)-5-((ciclopropilmetilamino) (fenil) metil)-2-fluoroanilina (1i)

[00196] A uma solução agitada de (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoro- anilina (1g) (5,312 g, 24,56 mmol) em MeOH (80 ml), foi adicionado ciclopropanocarboxaldeído (1,944 ml, 25,8 mmol) a 0 °C por um período de 10 min e agitado por 30 minutos. À mesma, boroidreto de sódio (1,859 g, 49,1 mmol) foi adicionado em múltiplas porções e agitado por 1 h a 0 °C. O solvente em excesso foi evaporado, e o resíduo foi tratado com água (100 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e evaporar até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 80 g, eluindo com acetato de etila a 0 a 100% em hexanos) para fornecer

[00197] 1. (-)-N-(ciclopropilmetil)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil) me- til)-2-fluoroanilina (1h) (0,663 g, 8% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 6,96 - 6,75 (m, 2H), 6,55 (ddd, J = 8,3, 4,6, 2,0NHz, 1H), 5,26 (td, J = 6,0, 2,3NHz, 1H, D20 trocável), 4,71 (s, 1H), 2,93 (t, J = 6,2NHz, 2H), 2,27 (d, J = 7,1NHz, 3H, 1H, D2O trocável), 1,09 - 0,84 (m, 2H), 0,39 (m, 4H), 0,25 - 0,15 (m, 2H), 0,09 - - 0,02 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,56; MS (ES+) 325,4 (M+1); Rotação óptica: [α]D = (-) 6,67 [0,27, metanol]

[00198] 2. (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1i) (4,84 g, 73 % de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,92 - 6,78 (m, 2H), 6,55 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,2NHz, 1H), 5,04 (s, 2H, D20 trocável), 4,67 (s, 1H), 2,25 (td, J = 9,6, 5,3NHz, 3H; 1H D20 trocável), 1,04 - 0,80 (m, 1H), 0,50 - 0,28 (m, 2H), 0,11 - 0,02 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,92; MS (ES-) 269,3 (M1); Rotação óptica: [α]D = (-) 12,24 [1,275, CHCl3]; Pureza quiral verificada realizando-se HPLC quiral com o uso de coluna AD-H quiral, 1 ml/min, Solvente: 95% de Hexano, 5% de isopropanol, UV = 260 nM, 25 °C (>99,99 ee). Etapa 7: Preparação de 5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1k)

[00199] O composto (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-me- tilpropano-2-sulfinamida (1j) foi obtido a partir do licor-mãe da cristalização da mistura de diastereoisômeros de (R)-N-((R)-(3-amino-4- fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1e) e (R)-N-((S)- (3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1f). O composto 1k foi preparado a partir de (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil) (fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1j) (27,8 g, 87 mmol) com o uso do procedimento relatado na etapa 5 do Esquema 1 para fornecer 5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1k) (14 g, 75%) como um sólido marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (ddd, J= 7,6, 6,7, 1,2 Hz, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 2,13 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -138,30; MS (ES) 215,1 (M-1). Etapa 8: Preparação de N-(ciclopropilmetil)-5-((ciclopropilmetilamino) (fenil)metil)-2-fluoroanilina (1l) e 5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2- fluoroanilina (1m).

[00200] Os compostos 1l e 1m foram preparados a partir de 5- (amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1k) (1,081 g, 5,00 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 6 do Esquema 1 para fornecer

[00201] 1. N-(ciclopropilmetil)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)- 2-fluoroanilina (1l) (0,194 g, 0,598 mmol, 11,96% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,94 - 6,79 (m, 2H), 6,56 (ddd, J = 8,2, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 5,29 (td, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,38 - 2,20 (m, 3H), 1,10 - 0,97 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,40 (m, 4H), 0,21 (m, 2H), 0,03 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ - 137,78; MS (ES+) 325,3 (M+1); (ES-) 323,2 (M-1).

[00202] 2. 5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1m) (0,795 g, 2,94 mmol, 58,8% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (tt, J = 6,6, 0,9NHz, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 2H), 6,54 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,1NHz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 3H), 0,91 (m, 1H), 0,44 - 0,30 (m, 2H), 0,09 - 0,00 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ - 137,95; MS (ES+) 271,2 (M+1). Etapa 9: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (1o)

[00203] A uma solução agitada de Cis-hidróxi-D-prolina (1 g, 7,63 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso (61,0 ml, 30.5 mmol, 0,5 molar), foi adicionado isocianato de 4-clorofenila (1n) (1,952 ml, 15,25 mmol) e aquecido a 80 °C por 5 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o sólido obtido foi filtrado. O filtrado aquoso foi lavado com acetato de etila, o pH ajustado a 1 com o uso de HCl concentrado e extraído com acetato de etila (3 x 150 ml). As camadas orgânicas extraídas finais foram combinadas com salmoura, secas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (10) (1,92 g, 6,74 mmol, 88% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 5,16 (bs, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,90 (m, 1H); MS (ES+) 285,2 (M+1), 307,2 (M+Na), (ES) 283,2 (M-1); Rotação óptica: [α]D = (+) 48,89 [0,27, MeOH]. Etapa 10: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(((ciclopropil- metil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxa- mida (1p)

[00204] A uma mistura de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1o) (0,2 g, 0,703 mmol), 5-((ciclo- propilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1m) (0,19 g, 0,703 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado 2-etoxiquinolina-1(2H)- carboxilato de etila (EEDQ, 0,174 g, 0,703 mmol) e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 24 g, eluindo com CMA 80 a 0 a 100% em clorofórmio) para proporcionar (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5- ((ciclopropilmetilamino) (fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (1p) (65 mg, 0,121 mmol, 17,23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 - 9,53 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (dt, J = 7,6, 3,2 Hz, 4H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 5,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 10,2, 5,6 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J = 18,8, 9,2, 4,7 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 0,98 - 0,85 (m, 1H), 0,36 (dt, J = 8,4, 2,8 Hz, 2H), 0,05 (dd, J = 5,6, 4,0 Hz, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128,72 (d, J = 2,9 Hz); MS (ES-) 535,4, 536,3, 537,4 (M, M-1, M- 2);pureza de HPLC 93,5%. ESQUEMA 2 Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(2-fluorofenil)-4-hidroxipir- rolidina-1,2-dicarboxamida (2a)

[00205] A uma solução de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1o) (0,2 g, 0,703 mmol), 2-fluoroanilina (0,078 g, 0,703 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado 2- etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,174 g, 0,703 mmol) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(2- fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (2a) (140 mg, 0,371 mmol, 52,7% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,78 - 7,65 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 5,76 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,10 - 4,92 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 1H), 2,47 - 2,24 (m, 1H); RMN de19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,05; MS (ES+) 400,3 (M+Na), 777,4 (2M+Na), (ES-) 376,3 (M-1);pureza de HPLC 99,51%. ESQUEMA 3 Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-(ciclopropilmetila- mino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (3a)

[00206] A uma mistura de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1o) (0,205 g, 0,721 mmol), (-)-5- ((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (1i) (0,195 g, 0,721 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado 2-etoxiquinolina- 1(2H)-carboxilato de etila (0,178 g, 0,721 mmol) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 24 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio proporcionou 0 a 100%) para proporcionar (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)- N2-(5-((+)-(ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipir- rolidina-1,2-dicarboxamida (3a) (25 mg, 0,047 mmol, 6,45% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,14 -7,98 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 4H), 7,21 - 7,09 (m, 3H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,0, 4,1 Hz, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,27 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,90 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,43 - 0,30 (m, 2H), 0,06 - 0,02 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,88 ; Espectrometria de massa (ES+) 537,4, 539,5 (M,M+2), (ES-) 537,3, 535,4 (M, M-2); pureza de HPLC 96,99%; Rotação óptica: [α]D = (+) 132 [0,2, MeOH]. ESQUEMA 4 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (4g) Etapa: 1 Preparação de 3-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrila (4b)

[00207] A uma solução agitada de 3-acetilbenzonitrila (4a) (50 g, 344 mmol) em metanol (800 ml) a 0°C, foi adicionado ciclopropanocarbo- xaldeído (41 ml, 549 mmol) seguido por hidróxido de potássio (solução aquosa a 1 M, 67 ml, 67 mmol). A mistura de reação foi deixada chegar à temperatura ambiente e agitada por 14 h. A reação foi acidificada com HCl em pH 6 (75 ml, 1 N) e concentrada a vácuo, mantendo a temperatura de banho abaixo de 35°C. O resíduo foi diluído com acetato de etila (1.200 ml) e lavado com água (800 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (800 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar 3-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrila (4b) (72,42 g) bruta como um líquido incolor, que foi usado como tal na etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (dp, J= 7,8, 1,6NHz, 1H), 8,11 (dddt, J= 6,3, 3,7, 2,6, 1,4NHz, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,32 (dd, J= 15,1, 7,6NHz, 1H), 6,60 (ddd, J= 15,0, 11,3, 10,4NHz, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de 3-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrila (4c)

[00208] A uma solução agitada de 3-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrila (4b) (65,7 g, 333 mmol) em benzeno (750 ml), foi adicionado hidreto de tri-n-butilestanho (185 ml, 666 mmol) e aquecida a refluxo por 14 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar 3-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrila (4c) (23,3, 116,9 mmol, 34% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (td, J= 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J= 7,9, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (td, J= 7,8, 0,6 Hz, 1H), 3,15 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,52 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 0,81 - 0,64 (m, 1H), 0,46 - 0,26 (m, 2H), 0,13 - 0,00 (m, 2H); MS (ES-) 198,2 (M-1). Etapa 3: Preparação de (-)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (4d)

[00209] O composto (4d) foi preparado a partir de 3-(3-ciclo- propilpropanoil)benzonitrila (4c) (22,8 g, 114 mmol) e (R)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (13,95 g, 114 mmol), com o uso do procedimento conforme relatado na etapa 3 do Esquema 1 para proporcionar (-)-N-(1- (3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4d) (21,8 g, 72,1 mmol, 63% de rendimento) como um xarope amarelo claro;

[00210] RMN de 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,29 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 1H), 8,01 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,13(m, 2H), 1,44 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,82 -0,65 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,11 - 0,00 (m, 2H); MS (ES+) 303,3 (M+1); (ES-) 301,3 (M-1); Rotação óptica: [α]D (-) 66,92 (0,26, MeOH). Etapa 4: Preparação de (R)-N-((-)-1-(3 -amino-4-fluorofenil)-1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4e)

[00211] A uma solução de (-)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropili- deno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4d) (17,72 g, 58,6 mmol) em tolueno (350 ml) a -20°C, foi adicionada por gotejamento uma solução recém-preparada de brometo de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil) magnésio (1c) (160 ml, 120 mmol, 0,75 N) durante um período de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a -20 °C por 1 h e bruscamente arrefecida com KHSO4 aquoso a 1 N (275 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, diluída com água (100 ml), basificada com NaOH a 2 N a pH 8 e extraída com acetato de etila (600 ml, 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 300 ml), salmoura (300 ml), secas e concentradas a vácuo até secar. O resíduo bruto foi triturado com acetato de etila, e o sólido obtido foi coletado por filtração para obter em secagem sob vácuo (R)-N-((-)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (4e) (10,4 g, 42,91% de rendimento) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado a vácuo e purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 50%) em (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4e) (4,11 g, 16,95% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J = 8,5, 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,66-2,40 (m, 2H), 1,20-1,03 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,01-0,81 (m, 1H), 0,72-0,57 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,03-0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,34; MS (ES+): 436,4 (M+Na); IR (KBr) 2.235 cm-1; Rotação óptica: [α]D (-) 107,95 (0.78, MeOH); Análise calculada para C23H28FN3OS: C, 66,80; H, 6,82; N, 10,16; Encontrado: C, 67,06; H, 6,82; N, 10,28. Etapa 5: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3 - cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluor- ofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (4f).

[00212] A uma mistura de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1o) (0,2 g, 0,703 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (4e) (0,291 g, 0,703 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato etila (0,174 g, 0,703 mmol) e aquecido a refluxo por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 24 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio proporcionou 0 a 100%) para proporcionar (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)- N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (4f) (175 mg, 0,257 mmol, 36,6% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 - 7,47 (m, 4H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 2,78 - 2,53 (m, 2H), 2,38 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,13 (s, 10H), 0,90 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,03 - -0,19 (m, 2H); RMN de 9F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,58 ; MS (ES+) 680,5 (M+1), 702,5, 704,5 (M+Cl), (ES-) 714,4, 716,5 (M+Cl); IR (KBr) 2.231 cm-1; Rotação óptica: [α]D = (-) 19,4 [0,175, MeOH]. Etapa 6: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (4g)

[00213] A uma solução agitada de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((- )-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (4f) (160 mg, 0,235 mmol) em etanol (10 ml), foi adicionado HCl concentrado (0,098 ml, 1,176 mmol) e aquecido a refluxo por 1 h. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com CMA 80 a 0 a 100% em clorofórmio) para proporcionar (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-di- carboxamida (4g) (42 mg, 0,073 mmol, 31,0% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (d, J = 1,6NHz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,1, 4,0 Hz, 1H), 2,46 - 2,28 (m, 3H), 2,27 -2,16 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,70 - 0,56 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,08 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,29; MS (ES-) 575,3 (M-1); pureza de HPLC 94,3%;

[00214] [00312] Análise calculada por C31H31CIFN5O3.0,5H2O: C, 63,64; H, 5,51; N, 11,97; Encontrado: C, 63,68; H, 5,75; N, 11,77; Rotação óptica: [α]D = (+) 93,53 [0,34, MeOH]. ESQUEMA 5 Preparação de (2S,4R)-N2-(5-((-)1-amino1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (5e) Etapa 1: Preparação de 1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxilato de (2S,4R)-benzila (5b)

[00215] Di-isopropiletilamina (1,918 ml, 10,98 mmol) foi gotejado em uma suspensão de 4-metilbenzenossulfonato de 4-hidroxipirrolidina-2- carboxilato de (2S,4R)-benzila (5a) (4,32 g, 10,98 mmol) em Dicloro- metano anidro (100 ml) agitado à temperatura ambiente por 10 minutos seguido pela adição de 1-cloro-4-isocianatobenzeno (1n) (1,686 g, 10,98 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e vertida em água (50 ml). O sólido separado foi coletado por filtração para fornecer 1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-2- carboxilato de (2S,4R)-benzila (5b) como um sólido branco. O filtrado foi extraído com diclorometano (3 x 50 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi combinado com sólido filtrado para obter 1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-benzila (5b) (4,7 g, 12,54 mmol) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 5H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 5,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,19 - 5,06 (m, 2H), 4,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 1H); MS (ES+) 375,4 (M+1), 397,4 (M+Na), 749,6 (2M+1), 771,6 (2M+Na), (ES-) 373,3 (M-1), 419,3 (M+Cl); Rotação óptica: [α]D = (-) 70,08 [0,625, MeOH]. Etapa - 2: Preparação de ácido (4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (5c)

[00216] A uma solução agitada de 1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-benzila (5b) (3 g, 8,00 mmol) em metanol (30 ml), foi adicionado, à temperatura ambiente, hidróxido de sódio (1,601 g, 40,0 mmol) e agitado por 2 h. A reação foi concentrada a vácuo para remover o metanol. O resíduo foi dissolvido em água (10 ml) e lavado com acetato de etila (2 x 20 ml). A camada aquosa foi acidificada com HCl concentrado em pH 2, extraída com acetato de etila (3 x 75 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido (4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidroxi- pirrolidina-2-carboxílico (5c) (1 g, 3,51 mmol, 43,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,45 (2s, 1H), 7,61 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,21 (m, 2H), 5,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,34 - 3,21 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 1H); MS (ES+) 285,2 (M+1), 307,1 (M+Na), (ES-) 283,1 (M-1). Etapa 3: Preparação de (2S,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluoro- fenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (5d) e (2R,4R)-N1-(4-cloro- fenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido) propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (4f).

[00217] A reação de ácido (4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (5c) (550 mg, 1,932 mmol) com (R)-N-((-)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (4e) (799 mg, 1,932 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (478 mg, 1,932 mmol) conforme relatado na etapa 5 do Esquema 4 gerado após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 24 g, eluir com CMA 80 em clorofórmio proporcionou 0 a 100%)

[00218] 1. (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3 -cianofenil)-3-ci- clopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxi- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (4f) (267 mg, 0,393 mmol, 20,32% de rendimento) como um sólido branco, seguido por.

[00219] 2. (2S,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ci- clopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxi- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (5d) (203 mg, 0,298 mmol, 15,45% de rendimento) como um sólido laranja claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,94 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J= 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,18 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 4,66 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 1H), 2,68 - 2,54 (m, 2H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 2,06 - 1,87 (m, 1H), 1,11 (s, 10H), 0,89 (m, 1H), 0,72 - 0,49 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), -0,02 - -0,20 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,00; MS (ES-) 678,4, 679,5 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 190 [0,08, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (2S,4R)-N2-(5-((-)-1-amino1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (5e)

[00220] A reação de (2S,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)- 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (5d) (183 mg, 0,269 mmol) em etanol (5 ml) com o uso de HCl concentrado (0,224 ml, 2,69 mmol) conforme relatado no Esquema 4 etapa 6 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com 0 a 30% de CMA 80 em clorofórmio) (2S,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)- 3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (5e) (100 mg, 0,174 mmol, 64,5% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 5,17 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,67 (dd, J = 10,3, 4,6 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,25 -2,07 (m, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,09 - 0,93 (m, 2H), 0,62 (m, 1H), 0,38 - 0,28 (m, 2H), -0,04 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,76; MS (ES+) 598,4, 600,4 (M+Na); HPLC: 5,12 min. (93.86%); Rotação óptica [α]D = (-) 96,05 [0,86, MeOH]. ESQUEMA 6 Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metó- xi-N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (6c) e (2S,4R)-N1-(4-clorofe- nil)-N2-(5-(1 -(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinami- do)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida Í6d Etapa 1: Preparação de 1-((4-clorofenil)(metil)carbamoil)-4-metoxipir- rolidina-2-carboxilato de (4R)-metila (6a)

[00221] A uma solução agitada de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcar- bamoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1o) (0,837 g, 2,94 mmol) em N,N-Dimetilformamida (20 ml) a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,941 g, 23,52 mmol) e agitado a 0 °C por 1 h. À mistura de reação, foi adicionado a 0 °C iodeto de metila (1,471 ml, 23,52 mmol) e agitado por 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida adicionando-se KHSO4 aquoso a 1 N (15 ml), água (100 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida [sílica-gel, 40 g eluindo com (9: 1) acetato de etila e metanol em hexanos 0 a 40%] para proporcionar (1- ((4-clorofenil)(metil)carbamoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (4R)-metila (6a) (250 mg, 0,765 mmol, 26,0% de rendimento) que foi usado na reação seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 4,54 - 4,30 (m, 1H), 3,90 - 3,74 (m, 1H), 3,67 (d, J =4,7 Hz, 3H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 3,11 (2s, 3H), 3,06 (2s, 3H), 2,70 - 2,21 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 1H); MS (ES+) 349,3 (M+1). Etapa 2: Preparação de ácido ((4R)-1-((4-clorofenil)(metil)carbamoil)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (6b)

[00222] A uma solução agitada de 1-((4-clorofenil)(metil)carbamoil)- 4-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (4R)-metila (6a) (250 mg, 0,765 mmol) em metanol (10 ml), foi adicionado, à temperatura ambiente, hidróxido de sódio (0,765 ml, 3,06 mmol, 4 N aquoso), agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrado a vácuo para remover metanol. O resíduo foi dissolvido em água (30 ml), acidificado com KHSO4 a 1 N e extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 ml), salmoura (20 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido ((4R)-1-((4-clorofenil)(metil)carbamoil)-4-metoxipir- rolidina-2-carboxílico (6b) (230 mg, 0,735 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 4H), 4,40 - 4,24 (m, 1H), 3,90 - 3,73 (m, 1H), 3,33 - 3,16 (m, 1H), 3,11 (2s, 3H), 3,08 (2s, 3H), 2,50 - 2,19 (m, 2H), 1,80 - 1,57 (m, 1H); MS (ES+) 313,3, (ES-) 311,2 (M-1). Etapa 3: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (6c) e (2S,4R)- N1 -(4-clorofenil)-N2-(5-(1 -(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dime- tiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (6d)

[00223] A uma mistura de ácido ((4R)-1-((4-clorofenil) (metil) carbamoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (6b) (230 mg, 0,735 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (4e) (304 mg, 0,735 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml), foi adicionado 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (EEDQ, 182 mg, 0,735 mmol) e aquecido a refluxo por 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 40 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio, 0 a 100%) para obter:

[00224] 1. (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ci- clopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi- N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (6c) (279 mg, 0,394 mmol, 53,6% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,02 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dt, J= 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,21 (dd, J= 10,5, 8,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,75 - 4,56 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,03 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,47 - 2,23 (m, 1H), 1,82 - 1,61 (m, 1H), 1,15 (d, J= 1,4 Hz, 9H), 1,14 - 1,00 (m, 1H), 1,04 - 0,76 (m, 1H), 0,66 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,08 - -0,11 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,84; MS (ES+) 708,6 (M+1), 730,6, 732,6 (M+Cl), (ES-) 706,6, 708,6 (M-1).

[00225] 2. (2S,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(l-(3-cianofenil)-3-ciclo- propil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi- N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (6d) (200 mg, 0,282 mmol, 38,4% de rendimento) como um sólido branco: RMN de 1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,73 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,22 (dd, J = 10,4, 8,7 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 - 3,79 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,74 - 1,50 (m, 1H), 1,28 - 1,16 (m, 1H), 1,15 (2s, 9H), 0,99 - 0,78 (m, 1H), 0,66 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,10 - -0,11 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -127,21; MS (ES+) 708,6 (M+1), 730,6, 732,6 (M+Cl), (ES-) 706,6, 708,6 (M-1). Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (6e)

[00226] A reação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (6c) (170 mg, 0,240 mmol) em etanol (5 ml) com o uso de HCl concentrado (0,200 ml, 2,400 mmol) conforme relatado no Esquema 4 etapa 6 para preparação de composto 4g gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com 0 a 30% de CMA 80 em clorofórmio) (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluoro- fenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (6e) (115 mg, 0,190 mmol, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 7,94 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,89 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,66 (ddt, J= 10,3, 7,7, 1,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 4H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 4,56 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,77 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,61 - 2,39 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,31 - 2,14 (m, 2H), 1,72 - 1,52 (m, 1H), 1,13 - 0,97 (m, 2H), 0,77 - 0,57 (m, 1H), 0,42 - 0,27 (m, 2H), 3,42 - 3,19 (m, 1H), -0,00 - - 0,07 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,01; MS (ES+) 626,4, 628,4 (M+Na); pureza de HPLC 99,04%; Rotação óptica [α]D = (-) 142,49 [1,005, MeOH]. Preparação de (2S,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (6f).

[00227] A reação de (2S,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3-cianofe- nil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4- metóxi-N1-metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (6d) (238 mg, 0,336 mmol) em etanol (5 ml) com o uso de HCl concentrado (0,280 ml, 3,36 mmol) conforme relatado no Esquema 4 etapa 6 para preparação de composto 4g gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com 0 a 30% de CMA 80 em clorofórmio), (2S,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2- fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metóxi-N1-metilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (6f) (106 mg, 0,175 mmol, 52,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,89 (t, J = 1,7NHz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,48 (t, j = 7,8NHz, 1H), 7,40 (d, J = 1,5NHz, 4H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 4,63 (dd, J = 10,3, 7,0NHz, 1H), 3,80 (t, J = 3,5NHz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,05 (m, 2H), 0,66 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), -0,03 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,42 ; MS (ES+) 626,4, 627,5 (M+Na), (ES-) 602,5, 603,3 (M-1); pureza de HPLC 91,30%; Rotação óptica [α]D = (+) 189,77 [0,86, MeOH. ESQUEMA 7 Preparação de (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (7c) Etapa 1: Preparação de ácido (R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)pirrolidina-2- carboxílico (7a)

[00228] A reação de D-Prolina (1,0 g, 8,69 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso (69,5 ml, 34,7 mmol, 0,5 M) com isocianato de 4- clorofenila (1n) (2,223 ml, 17,37 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou ácido (R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)pirrolidina-2-carboxílico (7a) (1,6 g, 5,95 mmol, 68,6% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,66 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,09 (m, 2H), 4,44 - 4,16 (m, 1H), 3,67 - 3,38 (m, 2H), 2,28 - 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 3H); MS (ES+) 269,1 (M+1), 291,2, 293,2 (M+Na), (ES) 267,2, 269,1 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 59,33 [0,3, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)- 3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil) pirro- lidina-1,2-dicarboxamida (7b)

[00229] A reação de ácido (R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)pirrolidina-2- carboxílico (7a) (0,5 g, 1,861 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)- 1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4e) (0,770 g, 1,861 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com o uso de 2- etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,460 g, 1,861 mmol) com o uso das condição de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) (R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (7b) (1,08 g, 1,626 mmol, 87% de rendimento) como sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,44 (m, 4H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 10,4, 8,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,68 - 4,45 (m, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 2H), 3,56 - 3,42 (m, 1H), 2,77 - 2,55 (m, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,12 (s, 9H), 1,00 - 0,75 (m, 1H), 0,74 - 0,50 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), 0,10 - -0,25 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,07; MS (ES+) 686,5, 688,5 (M+Na); Rotação óptica [α]D = (+) 142,65 [0,415, MeOH]. Etapa 3: (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2- fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (7c)

[00230] A reação de (R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)- 3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirro- lidina-1,2-dicarboxamida (7b) (0,9 g, 1,355 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCl concentrado (1,129 ml, 13,55 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 30%), (R)-N2-(5 -((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2- fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (7c) (200 mg, 0,357 mmol, 26,4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (ddt, J = 7,8, 6,1, 1,3 Hz, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 -7,23 (m, 2H), 7,19 - 7,05 (m, 2H), 4,64 - 4,52 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,63 (m, 1 H), 0,33 (m, 2H), -0,07 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,97; MS (ES+) 582,4 (M+Na), (ES-) 558,5 (M-1), 594,3, 596,3 (M+Cl); IR(KBr) 3.385, 2.229, 1.657, 1.527, 1.494, 1.406 cm-1;

[00231] Rotação óptica [α]D = (+) 23,57 [0,28, MeOH]. ESQUEMA 8 Preparação de (S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (8c) Etapa 1: Preparação de ácido (S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)pirrolidina-2- carboxílico

[00232] A reação de L-Prolina (1,0 g, 8,69 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso (69,5 ml, 34,7 mmol, 0,5 M) com isocianato de 4- clorofenila (1n) (2,223 ml, 17,37 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou ácido (S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)pirrolidina-2-carboxílico (8a) (1,643 g, 6,11 mmol, 70,4 % de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,60 -7,45 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 4,39 - 4,19 (m, 1H), 3,63 - 3,39 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,02 - 1,80 (m, 4H); MS (ES+) 269,3 (M+1), 291,3, 293,3 (M+Na); (ES-) 267,2 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 51,85 [0,27, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)- 3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirroli- dina-1,2-dicarboxamida (8b)

[00233] A reação de ácido (S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)pirrolidina-2- carboxílico (8a) (0,5 g, 1,861 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)- 1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4e) (0,770 g, 1,861 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com o uso de 2- etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,46 g, 1,861 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), (S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (8b) (1,002 g, 1,509 mmol, 81% de rendimento) como sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 - 7,91 (m, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 4H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 10,4, 8,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,72 - 4,49 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,58 - 3,42 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,06 - 1,85 (m, 4H), 1,12 (s, 10H), 0,97 - 0,78 (m, 1H), 0,70 - 0,54 (m, 1H), 0,45 - 0,26 (m, 2H), 0,02 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,28; MS (ES+) 686,5, 688,5 (M+Na); Rotação óptica [α]D = (-) 208,15 [0,27, MeOH]. Etapa 3: (S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2- fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (8c)

[00234] A reação de (S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)- 3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (8b) (0,9 g, 1,355 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCl concentrado (1,129 ml, 13,55 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 30%), (S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (8c) (300 mg, 0,536 mmol, 39,5% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,96 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,63 (ddt, J= 7,8, 4,7, 1,3 Hz, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 7,12 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,66 - 4,45 (m, 1H), 3,69 - 3,54 (m, 1H), 3,56 - 3,42 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 2H), 2,27 - 2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,86 (m, 4H), 1,11 - 0,89 (m, 2H), 0,73 - 0,54 (m, 1H), 0,40 - 0,25 (m, 2H), - 0,02 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,04; MS (ES+) 582,4; 584,5 (M+Na), (ES-) 558,4 (M-1); IR (KBr) 3.386, 2.229, 1.655, 1.594, 1.526, 1.494, 1.405 cm-1; Rotação óptica [α]D = (-) 102,42[1,035, MeOH];

[00235] [00360] Análise calculada para C31H31CIFN5O2; C, 66,48; H, 5,58; N, 12,50; Encontrado: C, 66,23; H, 5,71; N, 12,24. ESQUEMA 9 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)1-amino1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (9c) Etapa 1: Preparação de ácido (2R,4S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (9a)

[00236] A reação de ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (trans-D-4-hidroxiprolina, 1,0 g, 7,63 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso (61,0 ml, 30,5 mmol, 0,5 M) com isocianato de 4-clorofenila (1n) (1,952 ml, 15,25 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou ácido (2R,4S)-1-(4- clorofenilcarbamoil)-4 hidroxipirrolidina-2-carboxílico (9a) (1,643 g, 5,77 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 5,16 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 10,4, 4,6 Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 1H); MS (ES+) 285,3 (M+1), 307,2, 309,3 (M+Na), (ES-) 283,2, 285,3 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+)54,375 [0,32, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (9b).

[00237] A reação de ácido (2R,4S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hi- droxipirrolidina-2-carboxílico (9a) (0,7 g, 2,459 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (4e) (1,017 g, 2,459 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,608 g, 2,459 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), (2R,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (9b) (1,37 g, 2,014 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,45 (m, 4H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 10,3, 8,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 10,4, 4,6 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,80 - 2,53 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,04 - 1,84 (m, 1H), 1,12 (s, 10H), 1,05 (s, 1H), 0,90 (s, 1H), 0,63 (s, 1H), 0,39 - 0,27 (m, 2H), -0,03 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,81 ; MS (ES+) 702,5, 704,5 (M+Na); Rotação óptica [α]D = (+) 20,71 [0,28, MeOH]. Etapa 3: (2R,4 S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpro- pil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxa- mida (9c)

[00238] A reação de (2R,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)- 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (9b) (0,725 g, 1,066 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCl concentrado (0,888 ml, 10,66 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 30%), (2R,4 S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)- 3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (9c) (210 mg, 0,365 mmol, 34,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 5,17 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 10,3, 4,6 Hz, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,11 - 0,91 (m, 2H), 0,62 (m, 1H), 0,41 - 0,22 (m, 2H), -0,08 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,52; MS (ES+) 598,4, 600,4 (M+Na), (ES-) 610,4, 612,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 132,69 [0,82, MeOH]. ESQUEMA 10 Preparação de (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxa- mida (10c) Etapa 1: Preparação de ácido (2S,4S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (10a)

[00239] A reação de ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (cis-L-4-hidroxiprolina, 1,0 g, 7,63 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso (61,0 ml, 30,5 mmol, 0,5 M) com isocianato de 4-clorofenila (1n) (1,952 ml, 15,25 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou ácido (2S,4S)-1-(4- clorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (10a) (1,643 g, 5,77 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 7,37 - 7,14 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,51 - 4,16 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 1H); MS (ES+) 307,2, 309,2 (M+Na), (ES-) 283,2, 285,2 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 37,74 [0,265, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2S,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (10b)

[00240] A reação de ácido (2S,4S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (10a) (0,7 g, 2,459 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (4e) (1,017 g, 2,459 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,608 g, 2,459 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após purificação por cro- matografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), (2S,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)- 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (10b) (0,961 g, 1,413 mmol, 57,5% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,06 (dd, J= 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 - 7,45 (m, 4H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,20 (dd, J= 10,5, 8,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,32 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,51 (dd, J= 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,39 - 4,25 (m, 1H), 3,68 (dd, J= 10,1, 5,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J= 9,9, 3,9 Hz, 1H), 2,75 - 2,51 (m, 2H), 2,49 - 2,20 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 1,07 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,06 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,68; MS (ES+) 702,5, 704,5 (M+Na), (ES-) 678,6, 680,5 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 153,33 [0,27, MeOH]. Etapa 3: Preparação de (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (10c)

[00241] A reação de (2S,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (10b) (0,5 g, 0,735 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCl concentrado (0,613 ml, 7,35 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 30%) (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (10c) (50 mg, 0,087 mmol, 11,81% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,19 - 7,04 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 3,54 - 3,43 (m, 1H), 2,40 - 2,08 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,63 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,07 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,13; MS (ES+) 598,4, 600,4 (M+Na); Rotação Óptica [α]D = (-) 51,85 [0,7, MeOH]; Análise calculada para C31H31ClFN5O30,75H2O: C, 63,15; H, 5,56; N, 11,88; Encontrado: C, 63,02; H, 5,89; N, 10,83. ESQUEMA 11 Preparação de (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (11e) Etapa 1: Preparação de cloridrato de ácido (2S,4S)-4-metoxipirrolidina- 2-carboxílico (11b)

[00242] A uma solução agitada de ácido (2S,4S)-1-(terc-buto- xicarbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (11a) (Preparado de acordo com o procedimento relatado em Derivados de benzimidazol-prolina como antagonista do receptor de orexina e sua preparação; Por Boss, Christoph et al; Do Pedido Internacional PCT, 2013182972, 12 de dezembro de 2013; 0,25 g, 1,019 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado HCl aquoso a 6 N (0,680 ml, 4,08 mmol) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada e seca a vácuo para proporcionar cloridrato de ácido (2S,4S)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (11b) (0,185 g, 1,019 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco que foi usado tal como na etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 4,42 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,38 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,30 (dd, J = 7,3, 3,2 Hz, 2H). Etapa 2: Preparação de ácido (2S,4S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (11c)

[00243] A reação de cloridrato de ácido (2S,4S)-4-metoxipirrolidina- 2-carboxílico (11b) (182 mg, 1,0 mmol) em bicarbonato de sódio aquoso (10 ml, 20 mmol, 0,5 M) com isocianato de 4-clorofenila (1n) (10,256 ml, 2,0 mmol) com o uso da reação e condições de finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou ácido (2S,4S)-1-(4-cloro- fenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (11c) (133 mg, 0,445 mmol, 44,5% de rendimento) MS (ES+) 321,3, 323,3 (M+Na), (ES-) 297,3, 299,3 (M-1). Etapa 3: Preparação de (2S,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (11d)

[00244] A reação de ácido (2S,4S)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-meto- xipirrolidina-2-carboxílico (11c) (120 mg, 0,402 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (4e) (166 mg, 0.402 mmol) in tetra-hidrofurano (20 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (99 mg, 0,402 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), (2S,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((l-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)- 4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (11d) (156 mg, 0,225 mmol, 55,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,46 (m, 4H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,54 (dd, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 10,6, 5,0 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,69 - 2,51 (m, 2H), 2,43 -2,24 (m, 1H), 2,23 - 2,06 (m, 1H), 1,12 (s, 10H), 0,99 - 0,79 (m, 1H), 0,63 (s, 1H), 0,42 -0,27 (m, 2H), 0,06 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,19; MS (ES+) 716,6, 718,5 (M+Na). Etapa 4: Preparação de (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (11e)

[00245] A reação de (2S,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)- 4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (11d) (0,143 g, 0,206 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCl concentrado (0,172 ml, 2,060 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 30%), (2S,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (11e) (80 mg, 0,136 mmol, 65,8% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,53 (dd, J = 9,1, 3,9 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 10,6, 5,1 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10,4, 3,3 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,47 - 1,98 (m, 6H), 1,11 - 0,92 (m, 2H), 0,63 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), -0,07 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,86; MS (ES+) 612,4, 614,4 (M+Na); IR (KBr) 2.229 cm"1; Rotação óptica [α]D = (-)56,57 [0,495, MeOH] ESQUEMA 12 Preparação de 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-benzila (12b) Etapa 1: Preparação de ácido (R)-1-(benziloxicarbonil)pirrolidina-2-car- boxílico (12a)

[00246] A uma solução agitada de D-Prolina (1,2 g, 10,42 mmol) em solução de NaOH aquosa a 2 N (20,85 ml, 41,7 mmol) a 0 °C, foi adicionado cloroformato de benzila (1,488 ml, 10,42 mmol) e deixado amornar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi lavada com MTBE (2 x 25 ml), acidificada com HCl concentrado e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas de acetato de etila foram combinadas e lavadas com água (50 ml), salmoura (25 ml), secas e concentradas a vácuo para proporcionar ácido (R)-1- (benziloxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (12a) (2,41 g, 9,67 mmol, 93% de rendimento) que foi usado como tal na etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 5H), 5,14 - 4,97 (m, 2H), 4,20 (ddd, J = 22,7, 8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,25 (m, 2H), 2,32 - 2,08 (m, 1H), 1,97 - 1,75 (m, 3H); MS (ES+) 250,2 (M+1), 272,2 (M+Na), (ES-) 248,2 (M-1), 284,2 (M+Cl), 497,4 (2M-1). Etapa 2: Preparação de 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-benzila (12b)

[00247] A reação de ácido (R)-1-(benziloxicarbonil)pirrolidina-2- carboxílico (12a) (1 g, 4,01 mmol), (R)-N-((-)-1-(3 -amino-4-fluorofenil)- 1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4e) (1,659 g, 4,01 mmol) in tetra-hidrofurano (50 ml) com o uso de 2- etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,992 g, 4,01 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-benzila (12b) (2,4 g, 3,72 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 7,92 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,29 - 7,06 (m, 5H), 5,52 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 5,14 - 4,93 (m, 2H), 4,62 - 4,38 (m, 1H), 3,58 - 3,33 (m, 2H), 2,72 - 2,57 (m, 1H), 2,33 - 2,08 (m, 1H), 1,97 - 1,73 (m, 4H), 1,12 (2s, 9H para rotâmeros), 1,11 - 1,00 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), 0,01 - -0,18 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 126,74; MS (ES+) 645,6 (M+1), 667,6 (M+Na), (ES-) 643,6 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 21,18 [0,255, MeOH]. ESQUEMA 13 Preparação de (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpro- pil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (13e) Etapa 1: Preparação de 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b)

[00248] A uma solução resfriada em banho de água gelada de 2- amino-5-cloropiridina (13a) (5 g, 38,9 mmol) em diclorometano (100 ml), foram adicionados piridina (4,72 ml, 58,3 mmol) e cloroformato de fenila (4,88 ml, 38,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em banho de água gelada por 2 h, diluída em água (100 ml) e diclorometano (50 ml). O sólido obtido foi coletado por filtração, seco a 50 °C a vácuo para gerar 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (9,519 g, 38,3 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,17 (m, 3H). Etapa 2: Preparação de (R)-N-(5-(l-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxamida (13c)

[00249] A uma suspensão de paládio em carbono 10% (0,165 g, 0,155 mmol) em etanol (75 ml), foi adicionada uma solução de (2-(5-((- )-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de R)-benzila (12b) (1 g, 1,551 mmol) em etanol e hidrogenado em um agitador de parr a 344,74 kPa (50 psi) por 5 h. A reação foi filtrada através de um filtro pequeno de Celite e concentrada para gerar (R)-N-(5-(1-(3-cianofenil)-3- ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidi- na-2-carboxamida (13c) (815 mg, 1,596 mmol, 103% de rendimento) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,74 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,71 - 2,53 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,79 (dq, J = 12,4, 6,5 Hz, 1H), 1,72 - 1,56 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), 0,99 - 0,82 (m, 1H), 0,74 - 0,54 (m, 1H), 0,35 (m, 2H), 0,04 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -131,82 ; MS (ES+) 511,4 (M+1), 533,5 (M+Na), (ES-) 509,4 (M-1). Etapa 3: Preparação de (R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil) pirrolidina-1,2-dicarboxamida (13d)

[00250] A uma solução de (R)-N-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidina-2-carbo- xamida (13c) (0,763 g, 1,494 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml), foi adicionado 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (0,446 g, 1,793 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,041 ml, 5,98 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 16 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), seca e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida para proporcionar (R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-cianofenil)-3- ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (13d) (773 mg, 1,162 mmol, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,28 (dd, J= 2,7, 0,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,71 (dt, J= 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,27 - 7,05 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,62 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 3,62 - 3,46 (m, 1H), 2,73 - 2,40 (m, 2H), 2,26 - 2,10 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,12 (s, 10H), 0,85 (m, 1H), 0,72 - 0,54 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), 0,00 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 126,74. Etapa 4: Preparação de (R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidina-1,2-di- carboxamida (13e)

[00251] A reação de (R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil) pirrolidina-1,2-dicarboxamida (13d) (554 mg, 0,833 mmol) em etanol (100 ml) com o uso de HCl concentrado (0,694 ml, 8,33 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com mistura a 9: 1 de acetato de etila e metanol em hexanos 0 a 60%) (R)-N2-(5-((+)- 1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropi- ridin-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (13e) (219 mg, 0,390 mmol, 46,9% de rendimento) com um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,63 (ddt, J = 7,6, 5,9, 1,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 4,61 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 1H), 2,40 - 2,06 (m, 4H), 1,94 (m, 3H), 1,13 - 0,85 (m, 2H), 0,62 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), -0,03 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -127,82 ; MS(ES+) 561,4, 562,4 (M+1), 583,4, 585,5 (M+Na); IR (KBr) 2.229 cm-1; Rotação óptica [α]D = (+) 160,49 [0,82, MeOH]. ESQUEMA 14 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-(1 -amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (14h) Etapa 1: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (14b)

[00252] A uma solução de ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-car- boxílico (14a) (10 g, 76 mmol) em THF:H2O (125 ml, 2: 1) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 2,5 M (42,1 ml, 105 mmol) seguido por uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (22,80 g, 104 mmol) em THF:NH2O (125 ml, 2: 1) e agitado à temperatura ambiente por 32 h. A mistura foi concentrada a vácuo para remover o THF, e a camada aquosa foi adicionada acidificada com solução de hidrogenossulfato de potássio aquosa 10% (150 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca, filtrada e evaporada até secar. O semissólido resultante foi cristalizado a partir de acetato de etila quente para proporcionar ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (14b) (13,58 g, 58,7 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (s, 1H, D2O intercambiável), 4,95 (s, 1H, D2O intercambiável), 4,20 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 3,48 (dt, J = 10,8, 5,4 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 10,6, 6,2, 4,2 Hz, 1H), 2,41 - 2,20 (m, 1H), 1,81 (dt, J = 12,8, 5,0 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 15,9 Hz, 9H); RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 4,34 (ddd, J = 5,8, 4,0, 1,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 11,1, 5,6 Hz, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 2,54 - 2,32 (m, 1H), 2,15 - 1,97 (m, 1H), 1,45 (d, J = 12,0 Hz, 9H); MS (ES+) 254,3 (M+Na); MS (ES-) 230,2 (M-1), 461,5 (2M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 52,96 [1,065, MeOH]. Etapa 2: Preparação de 2-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (14c)

[00253] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (14b) (0,752 g, 3,25 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (4e) (1,345 g, 3,25 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,804 g, 3,25 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) 2-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (14c) (0,84 g, 1,340 mmol, 41,2 % de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,79 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,38 - 4,14 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 1H), 2,76 - 2,23 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,12 (s, 18H), 1,00 - 0,79 (m, 2H), 0,76 - 0,56 (m, 1H), 0,35 (m, 2H), -0,00 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,33; MS (ES+) 649,5 (M+Na), (ES-) 625,5 (M-1). Etapa 3: Preparação de 4-acetóxi-2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (14 d)

[00254] A uma solução de 2-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (14c) (0,8 g, 1,276 mmol) em diclorometano (30 ml), foram adicionados DIPEA (0,669 ml, 3,83 mmol), anidrido acético (0,145 ml, 1,532 mmol), DMAP (7,80 mg, 0,064 mmol) e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com diclorometano (100 ml), lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), seca e concentrada. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 50%) para proporcionar 4-acetóxi- 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc- butila (14d) (324 mg, 0,484 mmol, 38,0 % de rendimento) como um semissólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,76 -7,55 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42 (2 conjuntos de dd, J = 32,7, 7,2 Hz, 1H para rotâmeros), 3,76 - 3,59 (m, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 2,75 - 2,38 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,87 (2S, 3H para rotâmeros), 1,36 (2s, 9H para rotâmeros), 1,12 (s, 10H), 1,08 - 1,00 (m, 1H), 1,00 - 0,80 (m, 1H), 0,72 - 0,51 (m, 1H), 0,44 - 0,24 (m, 2H), -0,06 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,32; MS (ES+) 691,6 (M+Na), (ES-) 667,6 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 48,0 [0,125, MeOH]. Etapa - 4: Preparação de acetato de (3R,5R)-5-(5-(1-amino-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ila (14e) e (2R,4R)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofe- nil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (14f)

[00255] A reação de 4-acetóxi-2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil) pirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (14d) (0,32 g, 0,478 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,399 ml, 4,78 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, (sílica-gel 12 g, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 60%) gerou

[00256] 1. Acetato de (3R, 5R)-5-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ila (14e) (90 mg, 0,194 mmol, 40,5% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 - 8,11 (m, 1H), 7,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (tt, J = 7,6, 1,3 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,06 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 3,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,26 (m, 5H), 2,06 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,64 (m, 1H), 0,42 - 0,28 (m, 2H), -0,07 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -132,66. MS(ES+) 465,4 (M+1), 487,4 (M+Na), (ES-) 463,4 (M-1), 499,5 (M+Cl).

[00257] 2. (2R,4R)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpro- pil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (14f) (100 mg, 0,237 mmol, 49,5% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,42 - 8,22 (m, 1H), 7,86 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,25 - 6,94 (m, 2H), 4,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,84 - 3,60 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 10,6, 3,0 Hz, 1H), 2,43 - 2,03 (m, 6H), 1,83 (dt, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 1,14 - 0,88 (m, 2H), 0,76 - 0,51 (m, 1H), 0,46 - 0,25 (m, 2H), -0,03 - -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 133,44; MS (ES+) 423,4 (M+1), 445,4 (M+Na), (ES-) 457,4 (M+Cl). Etapa 5: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (14h)

[00258] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (14f) (92 mg, 0,218 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (54,1 mg, 0,218 mmol) conforme relatado na etapa 3 do Esquema 13 após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com 0 a 100% de CMA-80 em clorofórmio) proporcionou (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpro- pil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (14h) (34 mg, 0,059 mmol, 27,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,31 - 8,26 (m, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,31 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 10,5, 4,2 Hz, 1H), 2,47 - 2,28 (m, 3H), 2,28 -2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,63 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,03 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -128,70; MS (ES+) 577,5, 579,5 (M+1); IR (KBr) 2.229 cm-1. Preparação de acetato de (3R,5R)-5-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1-(5-cloropiridin-2- ilcarbamoil)pirrolidin-3-ila (14g)

[00259] A reação de acetato de (3R,5R)-5-(5-(1-amino-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ila (14e) (81 mg, 0,174 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (43,4 mg, 0,174 mmol) conforme relatado na etapa 3 do Esquema 13 após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com 0 a 100% de CMA-80 em clorofórmio) proporcionou acetato de (3R,5R)-5-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1-(5-cloropiridin-2-ilcarbamoil) pirrolidin-3-ila (14g) (24 mg, 0,039 mmol, 22,23% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 5,19 (q, J = 4,6, 3,7 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 1 1,7, 5,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,22 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,12 - 0,91 (m, 2H), 0,72 - 0,50 (m, 1H), 0,42 - 0,28 (m, 2H), -0,03 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,76 ; MS (ES-) 617,4 (M-1), 653,3, 655,3 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 109,1 [0,165, MeOH]. ESQUEMA 15 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-cianofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (15f) Etapa 1: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4-metoxi- pirrolidina-2-carboxílico (15b)

[00260] A uma pasta fluida de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 2,262 g, 56,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) a -10°C, foi adicionada uma solução de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (15a) (2,5 g, 9,42 mmol) em THF (60 ml). A reação foi agitada por 30 min, seguida pela adição de sulfato de dimetila (0,901 ml, 9,42 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado e concentrada a vácuo para remover THF. A mistura de reação foi basificada, lavada com éter, acidificada e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), seca, filtrada e evaporada a vácuo para obter ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (15b) (2,138 g, 7,66 mmol, 81% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 7,55 - 7,12 (m, 5H), 5,23 - 4,88 (m, 2H), 4,29 (ddd, J = 21,9, 9,4, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (qt, J = 5,3, 2,7 Hz, 1H), 3,61 (ddd, J = 15,6, 11,5, 5,4 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,17 (2s, 3H, para rotâmeros), 2,42 - 2,24 (m, 1H), 2,17 - 2,01 (m, 1H); MS (ES-) 278,2 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 33,81 [0,775, MeOH]. Etapa 2: Preparação de 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirroli- dina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (15c)

[00261] A reação de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4-metoxipir- rolidina-2-carboxílico (15b) (1,52 g, 5,44 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4- fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (4e) (2,251 g, 5,44 mmol) em tetra-hidrofurano (75 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (1,346 g, 5,44 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R, 4R)-benzila (15c) (3,15 g, 4,67 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (2s, 1H, para rotâmeros), 7,86 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 -7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 5,50 (2s, 1H, para rotâmeros), 5,18 -4,93 (m, 2H), 4,54 - 4,33 (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 2H), 3,75 - 3,59 (m, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 3,19 (2s, 3H, para rotâmeros), 2,51 (m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,17 - 1,01 (m, 10H), 0,98 - 0,81 (m, 1H), 0,71 - 0,55 (m, 1H), 0,42 - 0,25 (m, 2H), 0,01 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,94, -127,36; MS (ES+) 675,5 (M+1), 697,5, 698,5 (M+Na), (ES-) 673,5 (M-1), 709,4, 710,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 58,2 [0,165, MeOH]. Etapa 3: Preparação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-2-carboxamida (15d)

[00262] A desbenzilação pela hidrogenação de 2-(5-((-)-1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil- carbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (15c) (3,05 g, 4,52 mmol) em etanol (100 ml), com o uso de paládio em carbono 10% (0,265 g, 0,249 mmol) como o catalisador de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13 gerou (2R,4R)-N- (5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (15d) (2,4 g, 4,44 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J= 7,7, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (dt, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 10,8, 8,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,95 - 3,81 (m, 1H), 3,74 (dd, J= 8,1, 5,1 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,89 (dd, J= 11,1, 2,4 Hz, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,14 (s, 10H), 1,12 - 1,04 (m, 1H), 0,96 - 0,80 (m, 1H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,43 - 0,27 (m, 2H), 0,00 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -132,45; MS (ES+) 541,5 (M+1), (ES-) 575,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 67,1 [0,155, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-cianofenil)-N2-(5-((-)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (15e)

[00263] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-2-carboxamida (15d) (0,5 g, 0,925 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), 4-isocianatobenzonitrila (0,267 g, 1,849 mmol) com o uso de DIPEA (0,646 ml, 3,70 mmol) como a base com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N1-(4-cianofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (15e) (514 mg, 0,751 mmol, 81% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,78 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 5H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 10,3, 8,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,57 (dd, J= 9,1, 4,1 Hz, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 3,76 (dd, J= 10,6, 5,2 Hz, 1H), 3,65 (dd, J= 10,2, 2,9 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,76 - 2,53 (m, 1H), 2,48 - 2,31 (m, 1H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 1,11 - 1,01 (m, 1H), 0,98 - 0,80 (m, 1H), 0,72 - 0,55 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,51; MS: (ES+) 685,5 (M+1), 707,5, 709,7 (M+Na), (ES-) 719,5, 721,1 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 4,21 [0,19, MeOH]. Etapa 5: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-cianofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (15f)

[00264] A reação de (2R,4R)-N1-(4-cianofenil)-N2-(5-((R)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (15e) (445 mg, 0,650 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCI concentrado (0,542 ml, 6,50 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 60%) gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3 - cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-cianofenil)-4-meto- xipirrolidina-1,2-dicarboxamida (15f) (300 mg, 0,517 mmol, 80% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,78 - 7,60 (m, 6H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 4,56 (dd, J= 9,1, 4,1 Hz, 1H), 4,17 - 3,98 (m, 1H), 3,77 (dd, J= 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,63 (dd, J= 10,4, 3,4 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,41 - 2,14 (m, 5H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,09 - 0,92 (m, 2H), 0,76 - 0,49 (m, 1H), 0,41 - 0,27 (m, 2H), -0,04 - -0,19 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,39; MS (ES+) 603,5, 604,5 (M+Na), (ES-) 615,6, 617,4 (M+Cl); Rotação óptica [α] = (+) 108,68 [0,265, MeOH]. ESQUEMA 16 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4-metoxifenil)pirrolidina-1,2- dicarboxamida (16b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1 -(4- metoxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (16a)

[00265] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-2-carboxamida (15d) (0,5 g, 0,925 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), fenil 1-isocianato-4-metoxibenzeno (0,240 ml, 1,849 mmol), DIPEA (0,646 ml, 3,70 mmol) com o uso de condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N2-(5-((-)- 1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4-metoxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (16a) (552 mg, 0,800 mmol, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (dd, J= 7,7, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,52 (dd, J= 9,2, 3,7 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,75 - 2,48 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,13 (s, 10H), 1,00 - 0,79 (m, 1H), 0,43 - 0,25 (m, 2H), 0,63 (m, 1H), 0,43-0,25 (m, 2H), -0,01 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,51; MS (ES+) 690,5 (M+1), 712,5, 713,5 (M+Na), (ES-) 724,4, 726,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 17,78 [0,36, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4-metoxifenil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (16b)

[00266] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4- metoxifenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (16a) (485 mg, 0,703 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCl concentrado (0,586 ml, 7,03 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 100%), gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4-metoxifenil)pirro- lidina-1,2-dicarboxamida (16b) (19 mg, 0,032 mmol, 4,61% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,75 (m, 2H), 4,51 (dd, J= 9,3, 3,7 Hz, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,38 - 2,11 (m, 6H), 1,11 - 0,94 (m, 2H), 0,73 - 0,55 (m, 1H), 0,40 - 0,24 (m, 2H), -0,01 - -0,21 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,61; MS (ES+) 586,5 (M+l), 608,5, 610,6 (M+Na), (ES-) 620,5, 622,5 (M+Cl); IR (KBr) 2228 cm-1; Análise calcula para C33H36FN5O4.0,5H2O; C, 66,65; H, 6,27; N, 11,78; Encontrado; C, 66,83; H, 6,19; N, 11,71; Rotação óptica [α]D = (+) 95,48 [0,155, MeOH]. ESQUEMA 17 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicar- boxamida (17b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1 -(4- clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (17a)

[00267] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-2-carboxamida (15d) (0,5 g, 0,925 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), isocianato de 4-clorofenila (1n) (0,237 ml, 1,849 mmol), DIPEA (0,646 ml, 3,70 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R, 4R)-N2-(5 -((-)- 1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil--((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (17a) (555 mg, 0,799 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 - 9,44 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,79 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dt, J= 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 4H), 7,33 -7,25 (m, 2H), 7,19 (dd, J= 10,4, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,10 -4,05 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 1,12 - 1,01 (m, 1H), 0,98 - 0,76 (m, 1H), 0,72 - 0,56 (m, 1H), 0,43 - 0,22 (m, 2H), -0,02 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,06; MS: (ES+) 694,5 (M+H), 716,5, 718,5 (M+Na), (ES-) 728,5, 730,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 17,31 [0,335, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2- dicarboxamida (17b)

[00268] A reação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (17a) (478 mg, 0,689 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HCl concentrado (0,574 ml, 6,89 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 100%), (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (17b) (52 mg, 8,3%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,21 (s, 3H), 8,56 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 4,56 (dd, J= 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,47 -2,32 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,15 - 0,99 (m, 2H), 0,78 - 0,57 (m, 1H), 0,45 - 0,17 (m, 2H), 0,17 - -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,67; MS (ES+) 612,5, 614,4 (M+Na), (ES-) 624,4, (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 71,88 [0,32, MeOH]; Análise calculada para: C32H33CIFN5O3.HCI.2H2O; C, 58,01; H, 5,78; N, 10,57; Encontrado: C, 58,21; H, 5,41; N,10,24; IR (KBr) 2.233 cm-1. ESQUEMA 18 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (18b) Etapa 1: Preparação de ((2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((-)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (18a)

[00269] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-2-carboxamida (15d) (0,475 g, 0,879 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (0,437 g, 1,757 mmol), DIPEA (0,614 ml, 3,51 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou ((2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3 -ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (18a) (484 mg, 0,696 mmol, 79% de rendimento) como um pó branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,30 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,71 (dt, J= 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dt, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 10,4, 8,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,59 (dd, J= 9,1, 3,9 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,81 - 3,63 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,75 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,29 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,13 (s, 10H), 0,97 - 0,80 (m, 1H), 0,72 - 0,49 (m, 1H), 0,40 - 0,27 (m, 2H), - 0,01 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,91; MS (ES+) 695,5 (M+1), 717,5, 719,5 (M+Na), (ES-) 729,5, 731,5 (M+Cl); IR (KBr) 2230 cm-1; Rotação óptica [α]D = (-) 19,10 [0,335, MeOH]; CHN calculado para: C35H40CIFN6O4S. 0,5H2O; C, 59,69; H, 5,87; N, 11,93; Encontrado: C, 59,74; H, 5,75; N, 11,79. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (18b)

[00270] A reação de ((2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((-)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (18a) (406 mg, 0,584 mmol) em etanol (20 ml) com o uso de HC1 concentrado (0,487 ml, 5,84 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 100%), (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (18b) (60 mg, 10%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,63 (ddt, J = 7,5, 5,7, 1,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,82 - 3,62 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,41 - 2,18 (m, 5H), 2,17 - 2,00 (m, 1H), 1,08 - 0,94 (m, 2H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,42 -0,25 (m, 2H), -0,03 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -128,61; MS (ES+) 591,5, 593,4 (M+1), (ES-) 625,3, 627,6 (M+Cl); Análise calculada para:

[00271] C31H32ClFN6O3.0,25H2O: C, 62,52; H, 5,50; N, 14,11; Encontrado: C, 62,53; H, 5,52; N, 13,89; Rotação óptica [α]D = (+) 95,38 [0,26, MeOH]. ESQUEMA 19 Preparação de (2R,4R)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (19c) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-4-azido-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (19a)

[00272] A uma solução de (2R,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (9b) (0,502 g, 0,738 mmol) e trifenilfosfina (0,581 g, 2,214 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) a 0 °C, foi adicionada uma mistura de fosforazidato de difenila (0,477 ml, 2,214 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (0,430 ml, 2,214 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) ao longo de um período de 30 min. A reação foi deixada até a temperatura ambiente, agitada por 24 h, diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 40 g eluindo com (9: 1) acetato de etila e metanol em hexanos 0 a 100%) para proporcionar (2R,4R)-4-azido-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3-cianofenil)- 3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirroli- dina-1,2-dicarboxamida (19a) (88 mg, 0,125 mmol, 16,91% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,35 - 4,15 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,37 -2,23 (m, 1H), 1,40 - 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 1 1H), 1,23 - 1,01 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,62 -0,46 (m, 2H), 0,21 - 0,06 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,67. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-4-amino-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (19c)

[00273] A hidrogenação de (2R,4R)-4-azido-N1-(4-clorofenil)-N2-(5- (1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (19a) (0,08 g, 0,113 mmol) em etanol (10 ml), com o uso de paládio em carbono 10% (0,012 g, 0,011 mmol) como o catalisador por seis horas de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13 gerou (2R,4R)-4-amino-N1-(4- clorofenil)-N2-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (19c) (60 mg, 0,088 mmol, 78% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,44 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,40 (m, 3H), 2,76 - 2,21 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,13 (s, 10H), 1,02 - 0,74 (m, 1H), 0,74 - 0,51 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,06 (m, 2H); MS (ES+) 679,6 (M+1); 702,5 (M+Na). Etapa 3: Preparação de (2R, 4R)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (19c)

[00274] A reação de (2R,4R)-4-amino-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (19c) (0,052 g, 0,077 mmol) em etanol (5 ml) com o uso de HC1 concentrado (0,064 ml, 0,766 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 100%) (2R,4R)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2- dicarboxamida (19c) (12 mg, 0,021 mmol, 27,3% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,15 - 7,99 (m, 1H), 7,86 (t, J = 1,6NHz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 4H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 1,84 - 1,63 (m, 1H), 1,12 - 0,93 (m, 2H), 0,72 - 0,55 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,01 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,51; MS (ES-) 573,5, 575,4 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 85,0 [0,08, MeOH]. ESQUEMA 20 Preparação de (R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)- 2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxamida (20b) Etapa 1: Preparação de (R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3-cianofenil)-3- ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-oxo- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (20a)

[00275] A uma solução de (2R,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (9b) (50 mg, 0,074 mmol) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado bicarbonato de sódio (24,70 mg, 0,294 mmol), Periodinano de DessMartin (100 mg, 0,235 mmol) e agitado por 30 min. A reação foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo até secar. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 4 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) proporcionou (R)-N1-(4- clorofenil)-N2-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)propil)-2-fluorofenil)-4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxamida (20a) (40 mg, 0,059 mmol, 80% de rendimento) como um sólido quase incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,85 - 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,45 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,10 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 1H), 3,98 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,63 - 2,38 (m, 2H), 1,11 (s, 10H), 0,98 - 0,79 (m, 1H), 0,72 - 0,51 (m, 1H), 0,40 - 0,25 (m, 2H), -0,00 - - 0,21 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -126,75; MS (ES+) 700,4 (M+23), (ES-) 676,4 (M-1); 712,4, 714,4 (M+Cl). Etapa 2: Preparação de (R)-N2-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-oxopirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (20b)

[00276] A reação de (R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(3-cianofenil)-3- ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4- oxopirrolidina-1,2-dicarboxamida (20a) (35 mg, 0,052 mmol) em etanol (5 ml) com o uso de HCl concentrado (0,043 ml, 0,516 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 100%), (R)-N2-(5-(1-amino-1-(3 -cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxa- mida (20b) (20 mg, 0,035 mmol, 67,5% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,03 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (ddt, J = 7,6, 5,9, 1,4 Hz, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 5,10 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 1,09 - 0,90 (m, 2H), 0,70 - 0,51 (m, 1H), 0,37 - 0,27 (m, 2H), -0,00 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,99; MS (ES+) 596,5 (M+Na), (ES-) 610,4 (M+Cl). ESQUEMA 21 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-fenilpirrolidina-1,2-dicarboxami- da (21d) Etapa 1: Preparação de 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirro- lidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (21a)

[00277] A reação de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (15a) (1,5 g, 5,65 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (4e) (2,339 g, 5,65 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (1,398 g, 5,65 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirroli- dina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (21a) (2,396 g, 3,63 mmol, 64,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,79 (2s, 1H, rotâmeros), 8,04 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,04 (m, 5H), 5,50 (d, J= 17,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,14 - 4,89 (m, 2H), 4,53 - 4,34 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,71 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,24 (m, 1H), 2,77 - 2,26 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,16 - 1,01 (m, 10H, rotâmeros), 0,98 - 0,77 (m, 1H), 0,73 - 0,53 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,76, -127,94; MS (ES+) 683,6 (M+Na), (ES-) 695,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 75,0 [0,16, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidi- na-2-carboxamida (21b)

[00278] A desbenzilação pela hidrogenação de 2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (21a) (2,35 g, 3,56 mmol) em etanol (100 ml), com o uso de paládio em carbono 10% (0,378 g, 0,356 mmol) como o catalisador de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13 gerou (2R,4R)-N- (5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (21b) (1,61 g, 3,06 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,36 (dd, J= 7,8, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (dd, J= 10,8, 8,7 Hz, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,70 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 3,84 - 3,64 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,14 (s, 10H), 1,01 - 0,76 (m, 1H), 0,75 - 0,54 (m, 1H), 0,44 - 0,25 (m, 2H), -0,02 - -0,23 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -132,73; MS (ES+) 527,5 (M+1), 549,5 (M+Na), (ES-) 525,5 (M-1), 561,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 0,44 [0,15, MeOH]. Etapa 3: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1 -fenil- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (21c)

[00279] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidi- na-2-carboxamida (21b) (160 mg, 0,304 mmol) e isocianato de fenila (0,040 ml, 0,365 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-fenilpir- rolidina-1,2-dicarboxamida (21c) (176 mg, 0,273 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 - 8,02 (m, 1H), 7,79 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J= 1A, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dt, J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 7,29 - 7,10 (m, 3H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,94 (tt, J= 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,34 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J= 9,1, 4,5 Hz, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 1H), 3,67 (dd, J= 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,74 - 2,52 (m, 2H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 1,93 (dd, J= 11,0, 6,5 Hz, 1H), 1,13 (s, 10H), 1,00 - 0,79 (m, 1H), 0,71 - 0,55 (m, 1H), 0,42 - 0,26 (m, 2H), 0,02 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,67; MS: (ES+) 646,5 (M+1), 668,5 (M+Na), (ES-) 644,5 (M-1), 680,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 37,42 [0,155, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-fenilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (21d)

[00280] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-fenil- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (21c) (160 mg, 0,248 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,206 ml, 2,478 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1- (3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-fenilpirroli- dina-1,2-dicarboxamida (21d) (50 mg, 0,092 mmol, 37,3% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,55 - 7,39 (m, 3H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 6,99 - 6,85 (m, 1H), 5,30 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J= 9,1, 4,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,68 (dd, J= 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,38 - 2,19 (m, 6H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,10 - 0,94 (m, 2H), 0,70 - 0,55 (m, 1H), 0,39 - 0,28 (m, 2H), -0,02 - -0,12 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,38; MS (ES+) 564,4 (M+Na); Análise calculada para C31H32FN5O3.0,25H2O: C, 67,62; H, 6,04; N, 12,72; Encontrado: C, 67,72; H, 6,10; N, 12,60; Rotação óptica [α]D = (+) 90,3 [0,32, MeOH]. ESQUEMA 22 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-p-tolilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (22b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1 -p- tolilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (22a)

[00281] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidi- na-2-carboxamida (21b) (160 mg, 0,304 mmol) e isocianato de p-tolila (0,046 ml, 0,365 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-p-toli- lpirrolidina-1,2-dicarboxamida (22a) (154 mg, 0,233 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (dd, J= 7,7, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (dt, J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,19 (dd, J= 10,6, 8,7 Hz, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 3H), 5,51 (s, 1H), 5,32 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,41 - 4,27 (m, 1H), 3,63 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 1H), 2,22 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,14 (d, 9H, rotâmeros), 1,12 - 1,00 (m, 1H), 0,98 - 0,81 (m, 1H), 0,72 - 0,55 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), -0,01 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 128,93; MS: (ES+) 682,5 (M+Na), (ES-) 658,6 (M-1), 694,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-)14,66 [0,15, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-p-tolilpirrolidina-1,2-dicar- boxamida (22b)

[00282] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-p-to- lilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (22a) (140 mg, 0,212 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,177 ml, 2,122 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1- (3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-p-tolilpirroli- dina-1,2-dicarboxamida (22b) (39 mg, 0,070 mmol, 33,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,03 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,29 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1H), 2,44 - 2,27 (m, 3H), 2,22 (m, 5H), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,10 - 0,93 (m, 2H), 0,72 - 0,54 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,06 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,66; MS (ES+) 578,5 (M+Na), (ES-) 554,6 (M-1), 590,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 92,5 [0,24, MeOH]; Análise calculada para C32H34FN5O3.0,25H2O: C, 68,61; H, 6,21; N, 12,50; Encontrado, 68,68; H, 6,26; N, 12,30; Rotação óptica [α]D = (+) 90,0 [0,32, MeOH]. ESQUEMA 23 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-bromofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (23b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-bromofenil)-N2-(5-((-)-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluo- rofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (23a)

[00283] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidi- na-2-carboxamida (21b) (160 mg, 0,304 mmol) e isocianato de 4- bromofenila (72,2 mg, 0,365 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N1-(4-bromofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluoro- fenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (23a) (192 mg, 0,265 mmol, 87% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,06 (dd, J= 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dt, J= 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dt, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,33 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J= 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,41 - 4,27 (m, 1H), 3,68 (dd, J= 10,1, 5,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,9, 3,8 Hz, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,47 - 2,24 (m, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 1H), 1,13 (s, 10H), 0,98 - 0,77 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,41 - 0,22 (m, 2H), -0,02 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,38; MS: (ES+) 746,5, 748,5 (M+Na), (ES-) 722,5 (M-1), 758,5, 760,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 12,9 [0,155, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-bromofenil)-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (23b)

[00284] A reação de (2R,4R)-N1-(4-bromofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluoro- fenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (23a) (180 mg, 0,248 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,207 ml, 2,484 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)- 1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-bro- mofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (23b) (41 mg, 0,066 mmol, 26,6% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,04 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,12 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 5,30 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,50 (dd, J= 9,1, 4,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,68 (dd, J= 10,2, 5,4 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 9,8, 4,0 Hz, 1H), 2,40 - 2,14 (m, 5H), 2,01 - 1,79 (m, 1H), 1,13 - 0,88 (m, 2H), 0,63 (m, 1H), 0,42 - 0,27 (m, 2H), -0,02 - -0,12 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,26 ; MS (ES+) 642,4, 644,5 (M+Na); IR (KBr) 2.229 cm-1; Rotação óptica [α]D = (+) 101,54 [0,325, MeOH]; Análise calculada para C31H31BrFN5O3.0,5H2O: C, 59,15; H, 5,12; N, 11,12; Encontrado: C, 59,11; H, 5,18; N, 10,95. ESQUEMA 24 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (24b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-N1 -(4-fluorofenil)- 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (24a)

[00285] Reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina- 2-carboxamida (21b) (160 mg, 0,304 mmol) e isocianato de 4-fluo- rofenila (0,041 ml, 0,365 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (24a) (138 mg, 0,208 mmol, 68,4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,64 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,6, 2,5 Hz, 1H), 7,91 - 7,75 (m, 1H), 7,71 (dt, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (dt, J= 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,12 - 7,01 (m, 3H), 5,50 (m, 1H), 5,32 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,66 (dd, J= 10,0, 5,1 Hz, 1H), 3,49 (dd, J= 10,2, 3,8 Hz, 1H), 2,74 - 2,51 (m, 2H), 2,49 - 2,23 (m, 2H), 1,98 - 1,81 (m, 1H), 1,13 (d, J= 2,2 Hz, 10H), 0,98 - 0,76 (m, 1H), 0,70 - 0,52 (m, 1H), 0,38 - 0,27 (m, 2H), 0,01 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,20, -128,61; MS: (ES+) 664,5 (M+1), 686,5 (M+Na), (ES-) 662,5 (M-1), 698,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 10,52 [0,095, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (24b)

[00286] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)- 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (24a) (125 mg, 0,188 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,157 ml, 1,883 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)- 1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-fluoro- fenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (24b) (35 mg, 0,063 mmol, 33,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 7,05 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,49 (dd, J= 9,1, 4,6 Hz, 1H), 4,43 -4,22 (m, 1H), 3,67 (dd, J= 10,1, 5,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,31 (m, 1H), 2,37 - 2,17 (m, 6H), 1,98 - 1,77 (m, 1H), 1,11 - 0,94 (m, 2H), 0,71 - 0,54 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,03 - -0,12 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -121,39, -129,49; MS (ES+) 582,5 (M+Na); Rotação óptica [α]D = (+) 85,93 [0,27, MeOH] ESQUEMA 25 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4-nitrofenil)pirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (25b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi- N1-(4-nitrofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (25a)

[00287] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidi- na-2-carboxamida (21b) (280 mg, 0,532 mmol) e isocianato de 4-ni- trofenila (105 mg, 0,638 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4-ni- trofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (25a) (353 mg, 0,511 mmol, 96% de rendimento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 2H), 8,02 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 3H), 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 10,5, 8,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,02 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,56 (dd, J= 8,8, 5,1 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 2,75 - 2,51 (m, 1H), 2,48 - 2,30 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 1,11 - 1,01 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,38 - 0,30 (m, 2H), -0,00 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,81; MS (ES+) 713,5 (M+Na), (ES-) 689,5 (M-1), 725,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 18,66 [0,15, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4-nitrofenil)pirrolidina-1,2- dicarboxamida (25b)

[00288] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4- nitrofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (25a) (100 mg, 0,145 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,121 ml, 1,448 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)- 1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1- (4-nitrofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (25b) (61 mg, 0,104 mmol, 71,8% de rendimento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,15 (ddt, J= 9,3, 4,3, 2,1 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 3H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 8,0, 3,9, 2,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 5,32 (td, J = 4,9, 4,2, 2,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,45 (m, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 3,85 - 3,65 (m, 1H), 3,58 - 3,43 (m, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 3H), 1,89 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 1,12 - 0,92 (m, 2H), 0,71 - 0,53 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,42; MS (ES+) 609,5 (M+Na), (ES-) 585,5 (M-1), 621,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 124,90 [0,27, MeOH]; Análise calculada para C31H31FN6O5.0,5H2O: C, 62,51; H, 5,42; N, 14,11; Encontrado: C, 62,58; H, 5,43; N, 13,89. ESQUEMA 2 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(naftalen-1-il)pirrolidina-1,2- dicarboxamida (26b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1 - (naftalen-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (26a)

[00289] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidi- na-2-carboxamida (21b) 160 mg, 0,304 mmol e 1-isocianatonaftaleno (61,7 mg, 0,365 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1- (naftalen-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (26a) (196 mg, 0,282 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17 (dd, J= 7,7, 2,4 Hz, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,91 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 5H), 7,21 (dd, J= 10,6, 8,7 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,56 (dd, J= 9,3, 3,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,80 (dd, J= 10,3, 4,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J= 10,0, 3,1 Hz, 1H), 2,75 - 2,51 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,12 (s, 10H), 0,99 - 0,79 (m, 1H), 0,70 - 0,54 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), - 0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,33; MS (ES+) 718,5 (M+Na), (ES-) 694,6 (M-1), 730,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 61,3 [0,075, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(naftalen-1-il)pirrolidina-1,2- dicarboxamida (26b)

[00290] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(naf- talen-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (26a) (160 mg, 0,230 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado 0,192 ml, 2,299 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)- 1-amino- 1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N 1- (naftalen-1-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (26b) (30 mg, 0,051 mmol, 22,05% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,13 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,87 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 5H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,55 (dd, J= 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 1H), 3,81 (dd, J= 10,3, 5,0 Hz, 1H), 3,68 -3,55 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,22 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,12 - 0,94 (m, 2H), 0,71 - 0,55 (m, 1H), 0,39 - 0,28 (m, 2H), -0,03 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,99; MS (ES+) 614,5 (M+Na), (ES-) 590,6 (M-1), 626,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 81,2 [0,165, MeOH]; Análise calculada para:

[00291] C35H34FN5O3.0,5H2O: C, 69,98; H, 5,87; N, 11,66; Encontrado: C, 70,25; H, 5,99; N, 11,44. ESQUEMA 27 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (27b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclo- propil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi- N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (27a)

[00292] A reação de (2R,4R)-N-(5-((-)-1-(3 -cianofenil)-3-ciclopropil- 1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidi- na-2-carboxamida (21b) (160 mg, 0,304 mmol) e 1-isocianato-4- (trifluorometil)benzeno (0,043 ml, 0,304 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil sulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hi- dróxi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (27a) (161 mg, 0,226 mmol, 74,2% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,62 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,75 - 2,54 (m, 1H), 2,48 - 2,24 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 1H), 1,13 (m, 10H), 1,11 - 1,00 (m, 1H), 0,97 - 0,76 (m, 1H), 0,71 - 0,56 (m, 1H), 0,42 - 0,26 (m, 2H), 0,00 - -0,18 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -59,80, -128,17; MS (ES+) 736,5 (M+Na), (ES-) 712,6 (M-1), 748,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 14,19 [0,155, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4-(trifluorometil)fenil) pirro- lidina-1,2-dicarboxamida (27b)

[00293] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4- (trifluorometil)fenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (27a) (150 mg, 0,210 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,175 ml, 2,101 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2- (5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hi- dróxi-N1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (27b) (50 mg, 0,082 mmol, 39,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,45 (m, 1H), 2,42 - 2,15 (m, 5H), 1,97 - 1,77 (m, 1H), 1,09 - 0,92 (m, 2H), 0,70 - 0,55 (m, 1H), 0,41 - 0,24 (m, 2H), -0,02 - - 0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -59,77, -128,84; MS(ES+) 632,5 (M+Na), (ES-) 608,4 (M-1), 644,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 94,00 [0,3, MeOH]; Análise calculada para C32H31F4N5O3.0,5H2O: C, 62,13; H, 5,21; N, 11,32; Encontrado: C, 62,54; H, 5,34; N, 11,15. ESQUEMA 28 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-aminofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (28b) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-aminofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (28a)

[00294] A redução de nitro para amina pela hidrogenação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-N1-(4-nitrofenil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (25a) (200 mg, 0,290 mmol) em etanol (20 ml), com o uso de paládio em carbono 10% (30,8 mg, 0,029 mmol) como o catalisador de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13 gerou (2R,4R)-N1-(4-aminofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofe- nil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (28a) (160 mg, 0,242 mmol, 84% de rendimento) como um sólido amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (td, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 10,6, 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 3H), 6,46 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2H), 5,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,26 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,53 - 3,41 (m, 1H), 2,75 - 2,50 (m, 1H), 2,41 - 2,22 (m, 1H), 1,94 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,21 - 1,03 (m, 10H), 0,98 - 0,79 (m, 1H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), -0,03 - -0,11 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 129,01; MS (ES+) 661,5 (M+1), 683,5 (M+Na), (ES-) 659,5 (M-1), 695,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 21,9 [0,155, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-aminofenil)-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (28b)

[00295] A reação de (2R,4R)-N1-(4-aminofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cia- nofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (28a) (0,15 g, 0,227 mmol) em etanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,208 ml, 2,497 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N2-(5-((+)- 1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4- aminofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (28b) (65 mg, 0,117 mmol, 51,4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,50 - 6,40 (m, 2H), 5,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,45 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 4,38 - 4,23 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 10,1, 4,9 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 3H), 2,23 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,72 - 0,54 (m, 1H), 0,39 - 0,27 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -130,17; MS (ES+) 579,5 (M+Na), (ES-) 555,5 (M-1), 593,6 (M+Cl);

[00296] Rotação óptica [α]D = (+) 100,8 [0,25, MeOH]; Análise calculada para

[00297] C31H33FN6O3.0,5H2O: C, 65,83; H, 6,06; N, 14,86; Encontrado: C, 65,67; H, 5,98; N, 14,58. ESQUEMA 29 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (29e) Etapa 1: Preparação de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopirroli- dina-2-carboxílico (29a)

[00298] A uma solução de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (14b) (51 g, 221 mmol) em diclorometano (2023 ml) a 0 °C contendo ácido tricloroisocianúrico (51,3 g, 221 mmol), foi adicionado TEMPO (1,723 g, 11,03 mmol), agitado a 0 °C por 30 min e deixado amornar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml), agitada por 30 min e concentrada a vácuo para remover diclorometano. A mistura de reação foi diluída com 200 ml de acetato de etila, filtrada através de um filtro de Celite. O filtrado foi acidificado com 8 ml de HCI a 1 M. A camada de acetato de etila foi separada, lavada com água (4 x 200 ml), salmoura (100 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidina-2-carboxílico (29a) (38 g, 166 mmol, 75% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 18,6, 10,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 18,4, 4,4 Hz, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,40 (s, 9H); MS (ES-) 228,2 (M-1), 457,3 (2M-1). Etapa 2: Preparação de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxílico (29b)

[00299] Uma solução de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopir- rolidina-2-carboxílico (29a) (1,45 g, 6,33 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução a 1,0 M de brometo de fenilmagnésio (17,40 ml, 17,40 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 min, bruscamente arrefecida com cloreto de amônio saturado (15 ml) e concentrada a vácuo para remover solventes orgânicos. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e HCl a 1 M (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca, filtrada e concentrada a um volume de 25 ml, a solução foi diluída com agitação com hexanos (70 ml). O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com hexanos, seco a vácuo para render ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-car- boxílico (29b) (900 mg, 2,93 mmol, 46,3% de rendimento) como um sólido marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 (q, J= 7,1, 6,5 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,47 - 4,29 (m, 1H), 3,76 - 3,55 (m, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 12,8, 6,7 Hz, 1H), 1,56 - 1,40 (m, 9H); MS (ES+) 330,3 (M+Na), (ES-) 306,3 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 38,43 [0,255, MeOH]. Etapa 3: Preparação de 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-fe- nilpirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (29c)

[00300] A reação de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxílico (29b) (500 mg, 1,627 mmol), (R)-N-((-)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (4e) (673 mg, 1,627 mmol) em tetra-hidrofurano (75 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (402 mg, 1,627 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-fe- nilpirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (29c) (345 mg, 0,491 mmol, 30,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (2s, 1H, rotâmeros), 8,40 - 7,98 (2m, 1H, rotâmeros), 7,77 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,33 - 6,99 (m, 4H), 6,00 (2s, 1H, rotâmeros), 5,48 (2s, 1H, rotâmeros), 4,66 - 4,30 (m, 1H), 3,82 - 3,53 (m, 2H), 2,80 - 2,55 (m, 2H), 2,33 - 2,14 (m, 1H), 1,32 (2s, 9H, rotâmeros), 1,14 (2s, 10H, rotâmeros), 1,00 - 0,75 (m, 1H), 0,71 - 0,52 (m, 1H), 0,44 - 0,26 (m, 2H), 0,01 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,69, - 129,87; MS (ES+) 725,5 (M+Na), (ES-) 701,6 (M-1), 737,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 71,10 [0,09, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxami- da (29d)

[00301] A reação de 2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-fenilpir- rolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (29c) (335 mg, 0,477 mmol) em HCl metanólico (2,383 ml, 7,15 mmol) seguido pela finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4S)- N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hi- dróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (29d) (260 mg, 0,455 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,56 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,45 (s, 3H), 8,78 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,24 (m, 5H), 5,88 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,60 - 3,41 (m, 3H), 2,79 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 1,26 - 1,14 (m, 1H), 1,14 - 1,01 (m, 3H), 0,82 - 0,59 (m, 1H), 0,48 - 0,32 (m, 2H), 0,11 - -0,06 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -123,49; MS (ES+) 521,5 (M+Na), (ES-) 533,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 56,67 [0,18, MeOH]. Etapa 5: Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4- fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (29e)

[00302] A reação de (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ci- clopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (29d) (99 mg, 0,173 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) com 5-clo- ropiridin-2-ilcarbamato de fenila (43,1 mg, 0,173 mmol) com o uso de bicarbonato de sódio (3,46 ml, 3,46 mmol) como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com 0 a 100% de CMA-80 em clorofórmio) (2R,4 S)-N2-(5 -((+)-1-amino- 1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)- 4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (29e) (65 mg, 0,100 mmol, 57,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,54 (dt, J = 6,6, 1,3 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,2, 9,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 2H), 2,34 - 2,18 (m, 3H), 1,11 - 0,95 (m, 2H), 0,74 - 0,54 (m, 1H), 0,39 - 0,29 (m, 2H), -0,01 - -0,11 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,26; MS (ES+) 653,5

[00303] (M+1) 675,4, 677,5 (M+Na), (ES-) 651,5, 653,7 (M-1), 689,5 (M+Cl); IR (KBr) 2.229 cm-1; Rotação óptica [α]D = (+) 80 [0,295, MeOH]. ESQUEMA 30 Preparação de (2R,4S)-N2-(5 -((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (30a) e (2R,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-(4- clorofenil)ureido)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hi- dróxi-4-fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (30b)

[00304] A reação de (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ci- clopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (29d) (150 mg, 0,262 mmol) em diclorometano (10 ml) com isocianato de 4-clorofenila (1n) (0,034 ml, 0,262 mmol) e bicarbonato de sódio (5,25 ml, 5,25 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou, após a purificação,

[00305] 1. (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil- propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2-di- carboxamida (30a) (65 mg, 0,100 mmol, 38,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 4H), 7,48 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,76 - 4,60 (m, 1H), 3,93 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 2,72 (dd, J= 13,2, 9,5 Hz, 1H), 2,35 - 2,21 (m, 5H), 1,10 - 0,96 (m, 2H), 0,71 - 0,56 (m, 1H), 0,40 - 0,28 (m, 2H), -0,00 - -0,11 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,82; MS (ES+) 674,5, 677,5 (M+Na), (ES-) 650,5, 652,0 (M-1), 686,5, 688,6 (M+Cl); IR (KBr) 2.229 cm-1; Rotação óptica [α]D = (+) 87,5 [0,32,MeOH]; Análise calculada para C37H35CIFN5O3.0,25H2O; C, 67,68; H, 5,45; N, 10,67; Encontrado: C, 67,73; H, 5,53; N, 10,51.

[00306] 2. (2R,4S)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-(4-clorofenil) u- reido)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fe- nilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (30b) (68 mg, 0,084 mmol, 32,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 5H), 7,43 - 7,18 (m, 10H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,61 (m, 3H), 2,30 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,11 - 0,91 (m, 2H), 0,74 - 0,57 (m, 1H), 0,42 - 0,29 (m, 2H), -0,01 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,16; MS (ES+) 827,5, 828,6 (M+Na), (ES-) 803,5, 805,4 (M-1), 839,5, 840,6 (M+Cl); IR (KBr) 2.229 cm-1; Rotação óptica [α]D = (+) 52,0 [0,25, MeOH]; Análise calculada para C44H39CI2FN6O4.0,75H2O: C, 64,51; H, 4,98; N, 10,26; Encontrado: C, 64,49; H, 5,06; N, 9,99. ESQUEMA 31 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (31i) Etapa 1: Preparação de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (31b)

[00307] A uma solução agitada de 2-acetilpiridina (31a) (53 g, 438 mmol) em metanol (636 ml) resfriada até 0°C, foram adicionados ciclopropanocarboxaldeído (52,8 ml, 700 mmol) e hidróxido de potássio aquoso (solução a 1 N, 88 ml, 88 mmol). A reação foi deixada amornar até temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada a vácuo para remover metanol. O resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila (500 ml), lavado com água (500 ml), salmoura (200 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo para proporcionar (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (31b) (80 g, 462 mmol, 106% de rendimento) que foi usada como tal para a etapa seguinte. Uma amostra analítica foi preparada por purificação do resíduo bruto por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 - 8,68 (m, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 2H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 15,5, 10,4 Hz, 1H), 1,93 - 1,76 (m, 1H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,84 - 0,71 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (31c)

[00308] A uma solução agitada de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) prop-2-en-1-ona (31b) (80 g, 462 mmol) em acetonitrila (829 ml), foi adicionado tributilestanano (256 ml, 924 mmol) e aquecido a refluxo por 9 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e as camadas foram separadas. A camada de acetonitrila foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica- gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (31c) (17,2 g, 98 mmol, 21,25% de rendimento) como um óleo

[00309] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (dt, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 3,46 (td, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 1,74 (qd, J = 7,2, 2,1 Hz, 2H), 1,03 - 0,87 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,30 - 0,20 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (31d)

[00310] A reação de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (31c) (15,2 g, 87 mmol) em tetra-hidrofurano (220 ml) com (S)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (12,62 g, 104 mmol) e tetraisopropoxititânio (51,2 ml, 173 mmol) de acordo com o procedimento e finalização relatados na Etapa 3 do Esquema 1 gerou (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (31d) (11,65 g, 41,8 mmol, 48,2% de rendimento) como um óleo amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (dt, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 7,5, 4,7, 1,4 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 1,49 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,81 - 0,65 (m, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), 0,03 (m, 2H); MS (ES+) 279,3 (M+1), 301,3 (M+Na); Rotação óptica [α]D = (+) 50,8 [2,64, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclo- propil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (31e) e (S)-N- ((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metil- propano-2-sulfinamida (31f)

[00311] A reação de (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (31d) (12,665 g, 45,5 mmol) em tolueno (400 ml) com a solução recém-preparada de brometo de (3-(bis(tri- metilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnésio (1c) (142 ml, 114 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 4 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 120 g eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 60 a 100%),

[00312] 1. (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin- 2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (31e) (10 g, 25,7 mmol, 56,4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,52 (dt, J= 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (td, J= 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J= 7,5, 4,8, 1,0 Hz, 1H), 7,07 (dt, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J= 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,43 (ddd, J= 8,6, 4,3, 2,3 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,29 - 1,15 (m, 1H), 1,10 (s, 9H), 0,63 - 0,42 (m, 2H), 0,35 - 0,23 (m, 2H), - 0,07 (m, 1H), -0,20 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,14; MS: (ES+) 412,4 (M+Na), (ES-) 388,4 (M-1), 424,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 136,36 [0,55, MeOH].

[00313] 2. (S)-N-((-)-1-(3 -amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin- 2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (31f) (300 mg, 0,770 mmol, 1,693% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (ddd, J = 4,9, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,09 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,41 (ddd, J = 8,5, 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,13 (s, 9H), 1,08 - 0,96 (m, 1H), 0,81 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,38 - 0,29 (m, 2H), -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,42; MS (ES+) 390,4 (M+1), 412,4 (M+Na), (ES-) 388,4 (M-1), 424,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 3,28 [0,305, MeOH]. Etapa 5: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-fenil- pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (31g)

[00314] A reação de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxílico (29b) (158 mg, 0,513 mmol), (S)-N-((+)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (31e) (200 mg, 0,513 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (127 mg. 0,513 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), 2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-fenil- pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (31g) (130 mg, 0,191 mmol, 37,3% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (2s, 1H, rotâmeros), 8,54 (2d, J = 4,8 Hz, 1H, rotâmeros), 8,37 - 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 6,94 (m, 2H), 6,14 (m, 1H), 5,95 (2s, 1H, rotâmeros), 4,44 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,79 - 2,51 (m, 5H), 2,23 (m, 1H), 1,33 (2s, 9H, rotâmeros), 1,11 (s, 10H), 0,67 - 0,46 (m, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,01 (m, 1H), -0,18 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,48, -129,79; MS (ES+) 679,6 (M+1), 701,6 (M+Na), (ES-) 677,7 (M-1), 713,6 (M+Cl). Etapa 6: Preparação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (31h)

[00315] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinami- do)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (31g) (125 mg, 0,184 mmol) em HCl metanólico (0,614 ml, 1,841 mmol) seguido pela finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4S)- N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (31h) (106 mg, 0,182 mmol, 99% de rendimento) como um sólido marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 9,06 (s, 3H), 8,96 -8,78 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,96 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,56 - 7,35 (m, 5H), 7,31 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,94 - 3,50 (m, 5H), 2,97 - 2,75 (m, 1H), 1,39 - 1,20 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,14 - 1,06 (m, 2H), 0,75 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,27 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -123,51; MS (ES+) 475,5 (M+1), 497,5 (M+Na), (ES-) 473,6 (M-1), 509,5 (M+Cl). Etapa 7: Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciclopropil-1-(pi- ridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (31i)

[00316] A reação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (31h) (50 mg, 0,086 mmol) em diclorometano (10 ml) com isocianato de 4- clorofenila (1n) (10,96 μl, 0,086 mmol) e bicarbonato de sódio de acordo com o procedimento relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio), (2R,4S)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciclopropil- 1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpir- rolidina-1,2-dicarboxamida (31i) (36 mg, 0,057 mmol, 66,9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (dt, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J= 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (td, J= 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 5H), 7,39 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 3H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 4,68 (dd, J= 9,6, 2,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,82 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 2,72 (dd, J= 13,1, 9,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 5H), 1,04 (m, 2H), 0,70 - 0,55 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,01 - -0,12 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -130,30; MS (ES+) 650,5, 651,4 (M+Na), (ES-) 626,5 (M-1), 662,6, 664,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 56,25 [0,16, MeOH]. ESQUEMA 32 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (32a) e (2R,4S)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3- (5-cloropiridin-2-il)ureido)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofe- nil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (32b)

[00317] A reação de (2R,4S)-N-(5-((-)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piri- din-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (31h) (50 mg, 0,086 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5- cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (21,29 mg, 0,086 mmol) com o uso de bicarbonato de sódio como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com 0 a 100% CMA-80 em clorofórmio),

[00318] 1. (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (32a) (29 mg, 0,046 mmol, 53,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,56 - 8,41 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,21 - 8,07 (m, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 5,96 (s, 1H), 4,77 - 4,66 (m, 1H), 4,00 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 1,12 - 0,94 (m, 2H), 0,70 - 0,54 (m, 1H), 0,40 - 0,25 (m, 2H), 0,00 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,71; MS (ES+) 629,5 (M+1) 652,5 (M+Na), (ES-) 627,5, 628,5 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 14,81 [0,27, MeOH].

[00319] 2. (2R,4S)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-(1-(3-(5-cloropiridin- 2-il)ureido)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4- fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (32b) (10 mg, 0,013 mmol, 14,90% de rendimento) como sólidos esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,69 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 - 7,67 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,76 - 2,64 (m, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 1H), 1,13 - 0,93 (m, 2H), 0,70 - 0,53 (m, 1H), 0,30 (m, 2H), -0,07 - -0,26 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,58; MS (ES+) 783,6 (M+1) 805,5, 807,5 (M+Na). ESQUEMA 33 Preparação de (2R,4S)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (33d)

[00320] Etapa 1: Preparação de metanossulfonato de (3R,5R)-1-(4- clorofenilcarbamoil)-5-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ila (33a)

[00321] A uma solução gelada de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((- )-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (4f) (110 mg, 0,162 mmol) em diclorometano (10 ml), foram adicionados trietilamina (0,09 ml, 0,647 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,019 ml, 0,243 mmol) e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com diclorometano (100 ml), lavada com água (2 x 20 ml), salmoura (2 x 20 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar metanossulfonato de (3R,5R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-5- (5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)- 2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ila (33a) (136 mg, 0,179 mmol, 111% de rendimento) que foi usado como tal para a etapa seguinte; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,87 - 7,75 (m, 2H), 7,70 (dt, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,44 (m, 4H), 7,40 -7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,36 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,75 - 2,55 (m, 1H), 2,44 - 2,24 (m, 2H), 1,13 (s, 10H), 0,98 - 0,80 (m, 1H), 0,63 (s, 1H), 0,39 - 0,30 (m, 2H), 0,01 - -0,14 (m, 2H); MS (ES+) 780,5, 782,4 (M+Na), (ES-) 792,5, 793,4 (M+Cl). Etapa 2: Preparação de ((2R,4S)-4-azido-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1- (3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (33b)

[00322] A uma solução agitada de metanossulfonato de (3R,5R)-1- (4-clorofenilcarbamoil)-5-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)pirrolidin-3-ila (33a) (120 mg, 0,158 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionada azida de sódio (41,1 mg, 0,633 mmol) e aquecida a 70 °C por 16 h. A reação foi diluída com etilacetato (100 ml), lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) para proporcionar ((2R,4S)-4- azido-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxa- mida (33b) (65 mg, 0,092 mmol, 58,2% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 -7,67 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 3H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,41 - 2,22 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,12 (s, 11H), 0,97 - 0,80 (m, 1H), 0,70 - 0,53 (m, 1H), 0,39 - 0,27 (m, 2H), -0,01 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 127,00; MS (ES+) 727,5, 729,5 (M+Na), (ES-) 739,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 62,25 [0,71, MeOH]. Etapa 3: Preparação de (2R,4S)-4-amino-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1- (3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (33c)

[00323] A hidrogenação de ((2R,4S)-4-azido-N1-(4-clorofenil)-N2-(5- ((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) pro- pil)-2-fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (33b) (34 mg, 0,050 mmol) em etanol (10 ml), com o uso de paládio em carbono 10% (9,05 mg, 8,51 μm) como o catalisador por 3 h de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13 gerou (2R,4S)-4-amino-N1-(4- clorofenil)-N2-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)propil)-2-fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (33c) (34 mg, 0,050 mmol, 58,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,44 (m, 4H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,23 - 7,06 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 2,80 - 2,40 (m, 4H), 2,06 - 1,73 (m, 3H), 1,12 (s, 10H), 0,99 - 0,78 (m, 1H), 0,71 - 0,54 (m, 1H), 0,43 - 0,25 (m, 2H), -0,00 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,77; MS (ES+) 701,6, 703,5 (M+Na), (ES-) 713,5, 715,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 5,07 [0,355, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (2R,4S)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3- cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (33d)

[00324] A reação de (2R,4S)-4-amino-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((-)-1- (3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2- fluorofenil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (33c) (32 mg, 0,047 mmol) em etanol (5 ml) com o uso de HCl concentrado (0,039 ml, 0,471 mmol) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 100%), (2R,4S)-4-amino-N2-(5-((+)-1-amino-1-(3-ciano- fenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)pirrolidina-1,2- dicarboxamida (33d) (10 mg, 0,017 mmol, 36,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,40 (m, 4H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,64 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 9,4, 6,3 Hz, 1H), 3,62 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 9,4, 5,8 Hz, 1H), 2,43 - 2,31 (m, 5H), 2,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,10 - 1,87 (m, 2H), 1,11 - 0,91 (m, 2H), 0,71 - 0,54 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,00 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,63; MS (ES+) 597,4, 599,8 (M+Na), (ES-) 609,5, 610,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 136,0 [0,05, MeOH]. ESQUEMA 34 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-1,2-di- carboxamida (34d) Etapa 1: Preparação de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxílico (34a)

[00325] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) (0,781 g, 19,52 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) a -10 °C, foi adicionado ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-4-fenilpirro- lidina-2-carboxílico (29b) (1 g, 3,25 mmol), seguido pela adição após 30 min de sulfato de dimetila (0,311 ml, 3,25 mmol). A mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente, agitada por 16 h e bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado. THF foi removido sob vácuo, e o resíduo obtido foi basificado e lavado com éter. A camada aquosa foi acidificada e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), seca, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi-4-fenilpir- rolidina-2-carboxílico (34a) (673 mg, 2,094 mmol, 64,4% de rendimento) como um sólido marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,49 (s, 1H), 7,52 - 7,15 (m, 5H), 4,26 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,53 (dd, J = 13,4, 11,3 Hz, 1H), 2,82 (2s, 3H, rotâmeros), 2,67 -2,55 (m, 2H), 1,38 (2S, 9H, rotâmeros); MS (ES+) 344,3 (M+Na), (ES-) 320,3 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 44,0 [0,25, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4S)-terc-butil-2-(5-((+)-3 -ciclopropil-1-((S)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)- 4-metóxi-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato (34b)

[00326] A reação de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxílico (34a) (111 mg, 0,347 mmol), (S)-N-((+)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (31e) (86 mg, 0,347 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (127 mg, 0,513 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), (2R,4S)-terc-butil-2-(5-((+)-3-ciclopropil-1- ((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarba- moil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato (34b) (141 mg, 0,203 mmol, 58,7% de rendimento) como um sólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (2s, 1H, rotâmeros), 8,73 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,36 - 8,12 (m, 1H), 7,94 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,52 - 7,19 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,02 (2s, 3H, rotâmeros), 2,95 - 2,73 (m, 3H), 2,74 - 2,53 (m, 2H), 1,52 (2s, 9H, rotâmeros), 1,31 (s, 9H), 1,24 - 0,94 (m, 1H), 0,88 - 0,66 (m, 2H), 0,57 - 0,43 (m, 2H), 0,30 - -0,06 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,09, -129,22 (rotâmeros); MS (ES+) 693,7 (M+1), 715,7 (M+Na), (ES-) 691,7 (M-1), 727,7 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 122,60 [0,075, MeOH]. Etapa 3: Preparação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (34c)

[00327] A reação de (2R,4S)-terc-butil-2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)- 4-metóxi-4-fenilpirrolidina-1-carboxilato (34b) (131 mg, 0,189 mmol) em HCl metanólico (1,260 ml, 3,78 mmol) seguido pela finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4S)- N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (34c) (125 mg, 0,209 mmol, 111% de rendimento) como um sal cloridrato que foi usado diretamente como tal na etapa seguinte; MS (ES+) 511,5 (M+Na), (ES-) 523,5 (M+Cl). Etapa 4: Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metóxi-4- fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (34d)

[00328] A reação de (2R,4S)-N-(5-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (34c) (44 mg, 0,074 mmol) em diclorometano (10 ml) com isocianato de 4- clorofenila (In) (9,42 μl, 0,074 mmol) e bicarbonato de sódio de acordo com o procedimento relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio), (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil- 1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metóxi-4-fenilpir- rolidina-1,2-dicarboxamida (34d) (36 mg, 0,056 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 3H), 7,45 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 4,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,74 - 2,57 (m, 2H), 2,44 - 2,19 (m, 5H), 1,12 - 0,89 (m, 2H), 0,72 - 0,51 (m, 1H), 0,42 - 0,24 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,42; MS (ES+) 664,5, 665,6 (M+Na), (ES-) 676,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 89,0 [0,155, MeOH]. ESQUEMA 35 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida

[00329] A reação de (2R,4S)-N-(5-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (34c) (50 mg, 0,084 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (20,79 mg, 0,084 mmol) com o uso de bicarbonato de sódio como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com 0 a 100% de CMA-80 em clorofórmio), (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metóxi-4- fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (35a) (36 mg, 0,056 mmol, 66,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,04 (m, 2H), 4,64 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,24 (m, 4H), 1,12 - 0,95 (m, 2H), 0,68 - 0,53 (m, 1H), 0,38 - 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,95; MS (ES+) 665,5 (M+Na), (ES-) 641,6, 642,3 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 85,30 [0,075, MeOH]. ESQUEMA 36 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (36d) Etapa 1: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-meto- xipirrolidina-2-carboxílico (36a)

[00330] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (14b) (6 g, 26 mmol) com NaH (6,24 g, 156 mmol; 60% de suspensão em óleo) em THF (300 ml) e Sulfato de Dimetila (3,9 g, 31 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do Esquema 34 gerou ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (36a) (5,82 g, 91%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 (td, J= 8,9, 3,7 Hz, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,27 - 3,11 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,00 (dt, J = 13,3, 3,8 Hz, 1H), 1,37 (2s, 9H); MS (ES+) 268,4 (M+Na), MS (ES-) 244,3 (M-1), 280,3 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 45,28 [0,265, MeOH]. Etapa 2: Preparação de 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirroli- dina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (36b)

[00331] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-meto- xipirrolidina-2-carboxílico (36a) (95 mg, 0,388 mmol), (S)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (31f) (151 mg, 0,388 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (96 mg, 0,388 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%), 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (36b) (135 mg, 0,219 mmol, 56,5% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (2s, 1H, rotâmeros), 8,61 - 8,45 (m, 1H), 7,89 -7,66 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,15 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,91 (2s, 1H, rotâmeros), 4,39 - 4,17 (m, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 1 1,0, 5,2 Hz, 1H), 3,21 (2s, 3H, rotâmeros), 2,70 - 2,52 (m, 2H), 2,50 - 2,37 (m, 1H), 2,16 - 1,86 (m, 1H), 1,34 (2s, 9H, rotâmeros), 1,14 (s, 10H), 1,1 1 - 0,94 (m, 1H), 0,97 - 0,79 (m, 1H), 0,71 - 0,54 (m, 1H), 0,42 -0,26 (m, 2H), -0,01 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,64, -128,92 rotâmeros; MS (ES+) 639,5 (M+Na), (ES-) 615,6 (M1); Rotação óptica [α]D = (+) 11,42 [0,07, MeOH]. Etapa 3: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (36c)

[00332] A reação de 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (36b) (120 mg, 0,195 mmol) em HCl metanólico a 3 N (0,973 ml, 2,92 mmol) seguido pela finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou o sal cloridrato de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2- fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (36c) (100 mg, 0,192 mmol, 98% de rendimento) que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS: (ES+) 413,5 (M+1), 435,5 (M+Na), (ES-) 447,5 (M+Cl). Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirroli- dina-1,2-dicarboxamida (36d)

[00333] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (36c) (95 mg, 0,182 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com 5-cloropiridin-2-ilcarba- mato de fenila (13b) (40,7 mg, 0,164 mmol) com o uso de bicarbonato de sódio (306 mg, 3,64 mmol) como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclo- propil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-meto- xipirrolidina-1,2-dicarboxamida (36d) (30 mg, 0,053 mmol, 29,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,53 - 8,42 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 9,1, 3,9 Hz, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,45 - 2,23 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 1,11 - 0,93 (m, 2H), 0,69 - 0,53 (m, 1H), 0,39 - 0,23 (m, 2H), -0,05 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,86 ; MS (ES+) 567,4, 569,4 (M+1), (ES-) 565,4, 567,4 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 70,7 [0,065, MeOH]. ESQUEMA 37 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-di- carboxamida (37d) Etapa 1: Preparação de (2R,4R)-2-((5-((+)-1-(((S)-terc-butilsulfinil) amino)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)carbamoil)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato de benzila (37a)

[00334] A reação de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4-metoxi- pirrolidina-2-carboxílico (15b) (0,17 g, 0,6 mmol), (S)-N-((+)-1-(3-amino- 4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (31e) (0,2 g, 0,5 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,15 g, 0,6 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, (2R,4R)-2-((5-((+)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carbo- xilato de benzila (37a) (0,29 g, 86%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (2s, 1H, rotâmeros), 8,58 - 8,50 (m, 1H), 7,97 (dd, J= 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,31 - 6,99 (m, 7H), 6,16 (s, 1H), 5,16 - 4,91 (m, 2H), 4,51 - 4,34 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 1H), 3,19 (d, J= 5,3 Hz, 3H), 2,58 (m, 2H), 1,09 (m, 9H, rotâmeros), 0,64 - 0,47 (m, 3H), 0,38 - 0,24 (m, 2H), -0,10 - -0,25 (m, 2H); MS (ES+) 651,6 (M+1), 673,5 (M+Na), MS (ES-) 685,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 131,3 [0,23, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3- ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (37b)

[00335] A desbenzilação pela hidrogenação de (2R,4R)-2-((5-((+)-1- (((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluoro- fenil)carbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de benzila (37a) (0,28 g, 0,43 mmol) em etanol (20 ml), com o uso de paládio em carbono 10% como o catalisador de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13 gerou (2R,4R)-N-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3- ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-car- boxamida (37b) (0,21 g, 95% de rendimento) como um sólido gomoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,58 - 8,49 (m, 1H), 8,32 (dd, J= 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (td, J= 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,14 (m, 2H), 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 1H), 3,74 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,90 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 5H), 2,18 - 1,95 (m, 2H), 1,08 (s, 9H), 0,68 - 0,46 (m, 3H), 0,31 (m, 2H), -0,10 - -0,25 (m, 2H); MS (ES+) 516,5 (M+1), 539,5 (M+Na), MS (ES-) 515,5 (M-1). Etapa 3: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)- 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (37c)

[00336] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3- ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-car- boxamida (37b) (0,1 g, 0,19 mmol) em THF (5 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (0,06 g, 0,23 mmol) com o uso de TEA (50 μl) como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, (2R,4R)-N2-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirroli- dina-1,2-dicarboxamida (37c) (0,11 g, 84%) como um sólido branco; RMN de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,53 (dd, J= 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,22 - 7,07 (m, 2H), 7,10 - 6,99 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,58 (dd, J = 9,1, 3,9 Hz, 1H), 4,03 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,45 - 2,27 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0,90 - 0,78 (m, 2H), 0,64 - 0,46 (m, 1H), 0,36 - 0,23 (m, 2H), -0,19 (m, 2H).; MS (ES+) 671,5 (M+1), 693,5 (M+Na), MS (ES) 669,5 (M-1), 705,5 (M+Cl). Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (37d)

[00337] A reação de (2R,4R)-N2-(5-(1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)- 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (37c) (0,1 g, 0,15 mmol) em etanol (5 ml) com o uso de HCl concentrado (0,12 ml) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (37d) (50 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,47 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,03 (m, 3H), 4,56 (dd, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 4,11 - 3,96 (m, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,43 - 2,20 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,71 - 0,54 (m, 1H), 0,40 -0,30 (m, 2H), -0,08 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,01; MS (ES+) 567,5 (M+1), (ES-) 603,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 70,7 [0,065, MeOH]. ESQUEMA 38 Preparação de (2R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etil-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (38d) Etapa 1: Preparação de ácido (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etil-4-hi- droxipirrolidina-2-carboxílico (38a)

[00338] A reação de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopir- rolidina-2-carboxílico (29a) (0,502 g, 2,19 mmol) em THF (20 ml) com solução a 1,0 M de brometo de etilmagnésio (6,02 ml, 6,02 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 2 do Esquema 29 gerou ácido (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etil-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (38a) (330 mg, 1,273 mmol, 58,1% de rendimento) como um óleo que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+) 282,4 (M+Na), 541,6 (2M+Na), (ES-) 258,3 (M-1), 517,6 (2M-1). Etapa 2: Preparação de 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-etil-4-hidro- xipirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc-butila (38b)

[00339] A reação de ácido (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etil-4-hi- droxipirrolidina-2-carboxílico (38a) (300 mg, 1,157 mmol), (S)-N-((+)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (31e) (451 mg, 1,157 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com o uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (402 mg, 1,627 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dime- tiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-etil-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (2R)-terc-butila (38b) (97 mg, 0,154 mmol, 13,29% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (2s, 1H, rotâmeros), 8,69 - 8,46 (m, 1H), 8,11 (2dd, 1H, rotâmeros), 7,74 (m, 1H), 7,41 - 6,95 (m, 3H), 6,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,08 (2s, 1H, rotâmeros), 4,41 - 4,21 (m, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 4H), 2,32 - 2,11 (m, 1H), 1,98 - 1,80 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,31 (2s, 9H, rotâmeros), 1,10 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,57 (m, 3H), 0,38 - 0,26 (m, 2H), 0,05 - -0,28 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,40, -129,65 rotâmeros; MS (ES+) 631,7 (M+1), 653,7 (M+Na), (ES-) 629,7 (M-1), 665,7 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 100,0 [0,07, MeOH]. Etapa 3: Preparação de (2R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-etil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (38c)

[00340] A reação de 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-etil-4-hidroxipir- rolidina-1-carboxilato de (2R)-terc-butila (38b) (87 mg, 0,138 mmol) em metanol (20 ml) com o uso de HCl metanólico a 3 N (0,919 ml, 2,76 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R)-N-(5-(1-amino-3- ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etil-4-hidroxipirrolidina-2- carboxamida (38c) (69 mg, 0,138 mmol, 100% de rendimento) como um sal cloridrato que foi usado como tal na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional; MS (ES+) 449,4 (M+Na), (ES-) 461,2 (M+Cl). Etapa 4: Preparação de (2R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etil-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (38d)

[00341] A reação de (2R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-etil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (38c) (65 mg, 0,130 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (29,1 mg, 0,117 mmol) com o uso de bicarbonato de sódio como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com 0 a 100% de CMA-80 em clorofórmio), (2R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluo- rofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etil-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxa- mida (38d) (28 mg, 0,048 mmol, 37,0% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,47 (dd, J= 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,25 - 7,03 (m, 3H), 5,77 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,63 - 4,45 (m, 1H), 3,64 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,42 - 2,15 (m, 4H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,56 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,12 - 0,97 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,71 - 0,52 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,61; MS (ES+) 581,4 (M+1), 604,5, 606,4 (M+Na), (ES-) 579,4, 581,5 (M-1), 615,5, 616,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 67,37 [0,19, MeOH]. ESQUEMA 39 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (39h) Etapa 1 Preparação de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona (39b)

[00342] A reação de 1-(piridin-4-il)etanona (39a) (1,516 ml, 13,27 mmol) em metanol (100 ml) com ciclopropanocarboxaldeído (1,5 ml, 19,90 mmol) e hidróxido de potássio aquoso (1 N, 2,65 ml, 2,65 mmol) com o uso do procedimento de finalização e reação e conforme relatado no Esquema 31 etapa 1 gerou (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en- 1-ona (39b) (479 mg, 20,85%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 - 8,59 (m, 2H), 7,91 - 7,71 (m, 2H), 7,19 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 15,1, 10,4 Hz, 1H), 1,88 - 1,71 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 2H), 0,87 - 0,72 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-on (39c)

[00343] A reação de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona (39b) (18,35 g, 106 mmol) em acetonitrila (180 ml) e tributilestanano (60,0 ml, 216 mmol) com o uso do procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 31 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com 0 a 30% de acetato de etila em hexano), 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ona (39c) (3,028 g, 15%) como um óleo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,75 (dddd, J = 12,0, 8,1, 7,0, 2,8 Hz, 1H), 0,47 - 0,28 (m, 2H), 0,14 - 0,02 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de (-)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (39d)

[00344] O composto (39d) foi preparado a partir de 3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propan-1-ona (39c) (1,8 g, 10,27 mmol) e (R)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (1,566 g, 12,84 mmol) com o uso do procedimento conforme relatado na etapa 3 do esquema 31 para proporcionar (-)-N- (3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39d) (1,838 g, 6,57 mmol, 63,9% de rendimento) como um xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 - 8,69 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 3,49 - 3,15 (m, 2H), 1,45 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,84 - 0,65 (m, 1H), 0,43 -0,30 (m, 2H), 0,10 - -0,03 (m, 2H); MS (ES+) 301,3, (M+Na); (ES-) 277,3 (M-1); Rotação Óptica [α]D = (-) 27,61 [0,355, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclo- propil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39e)

[00345] O composto (39e) foi preparado a partir de (-)-N-(3-ciclo- propil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39d) (1,7 g, 6,11 mmol), com o uso do procedimento conforme relatado na etapa 4 do esquema 31 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (39e) (1,443 g, 3,7 mmol, 60,7% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 - 8,68 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,90-2,60 (m, 2H), 1,47-1,27 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,25-1,05 (m, 1H), 0,97-0,80 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,32-0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) -137,30; MS (ES+): 390,4 (M+1); Pureza quiral verificada realizando-se HPLC quiral com o uso de coluna quiral AD-H, 1 ml/min, Solvente: 90% de Hexano, 10% de EtOH, 0,1% de TEA, UV = 260 nM, 25 °C (>99,99 ee); Rotação Óptica [α]D = (-) 78,49 [0,265, MeOH]. Etapa 5: Preparação de 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4- fenilpirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (39f)

[00346] O composto 39f foi preparado a partir de ácido (2R,4S)-1- (terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxílico (29b) (225 mg, 0,732 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39e) e 2-etoxiquino- lina-1(2H)-carboxilato de etila (181 mg, 0,732 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 para proporcionar 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimeti- letilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4- fenilpirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (39f) (235 mg, 0,346 mmol, 47,3% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (d, J = 93,3 Hz, 1H), 8,59 - 8,47 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,29 - 8,06 (m, 1H), 7,51 (dt, J= 6,6, 1,4 Hz, 2H), 7,43 - 7,07 (m, 6H), 5,99 (2s, 1H, rotâmeros), 5,51 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,78 - 2,51 (m, 2H), 2,35 - 2,15 (m, 1H), 1,33 (2s, 9H, rotâmeros), 1,15 (s, 10H), 0,92 (m, 2H), 0,73 - 0,57 (m, 1H), 0,42 - 0,30 (m, 2H), 0,00 - - 0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,66, -130,04 (rotâmeros); MS (ES+) 679,5 (M+1), 701,5 (M+Na), (ES-) 677,5 (M-1), 713,5 (M+Cl); Rotação Óptica [α]D = (-) 55,55 [0,18, MeOH]. Etapa 6: Preparação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (39g)

[00347] A reação de 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-fenilpir- rolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (39f) (200 mg, 0,295 mmol) em metanol (10 ml) com ácido clorídrico (1,964 ml, 5,89 mmol) gerou, após a finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (39g) (169 mg, 0,289 mmol, 98% de rendimento) como um sal cloridrato que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES-) 509,4 (M+Cl). Etapa 7: (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)- 2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2-di- carboxamida (39h)

[00348] A reação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (39g) (160 mg, 0,274 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (61,3 mg, 0,247 mmol) com o uso de bicar-bonato de sódio como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, (2R,4 S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (98 mg, 0,156 mmol, 56,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,47 - 8,41 (m, 2H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 6,5, 1,3 Hz, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 4,00 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,1, 9,6 Hz, 1H), 2,31 (m, 3H), 2,21 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 2H), 0,70 - 0,53 (m, 1H), 0,45 - 0,26 (m, 2H), -0,01 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -129,43; MS (ES+) 629,4 (M+1), 651,4, 653,4 (M+Na), (ES-) 627,4, 629,4 (M-1); Rotação Óptica [α]D = (+) 7,209 [0,265, MeOH]; Análise calculada para C34H34CIFN6O3.0,5H2O; C, 63,99; H, 5,53; N, 13,17; Encontrado: C, 64,02; H, 5,63; N, 12,86. ESQUEMA 40 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (40a)

[00349] A reação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (39g) (250 mg, 0,428 mmol) em diclorometano (20 ml) com isocianato de 4- clorofenila (1n) (0,049 ml, 0,385 mmol) e bicarbonato de sódio (719 mg, 8,56 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 9 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio), (2R,4S)- N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1- (4-clorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (40a) (134 mg, 0,213 mmol, 49,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,49 - 8,37 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 4H), 7,43 - 7,34 (m, 4H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,1, 9,8 Hz, 1H), 2,39 - 2,10 (m, 5H), 1,12 - 0,97 (m, 2H), 0,73 - 0,56 (m, 1H), 0,43 - 0,28 (m, 2H), -0,00 - -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,82; MS (ES-), 626,5, 628,5 (M-1); Análise calculada para C35H35ClFN5O3.0,5H2O: C, 65,98; H, 5,70; N, 10,99; Encontrado: C, 65,94; H, 5,86; N, 10,69; Rotação Óptica [α]D = (+) 65,14 [0,175, MeOH]. ESQUEMA 41 Preparação de (2R,4S)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(metilamino)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirro- lidina-1,2-dicarboxamida (41a)

[00350] A uma solução de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4- fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (39h) (100 mg, 0,159 mmol) em metanol (10 ml), foram adicionados ácido acético (1 gota), paraformaldeído (23,86 mg, 0,795 mmol), boroidreto de sódio (30,1 mg, 0,795 mmol) e agitados à temperatura ambiente por 8 h. Mais paraformaldeído (23,86 mg, 0,795 mmol) e boroidreto de sódio (30,1 mg, 0,795 mmol) foram adicionados à reação e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio) para proporcionar base livre de ((2R,4S)-N1-(5-cloropiridin-2- il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(metilamino)-1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (41a) (74 mg, 0,115 mmol, 72,4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,50 - 8,41 (m, 2H), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H), 7,1 1 - 7,00 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,25 (m, 3H), 1,94 (s, 4H, N-Me e NH), 1,05 - 0,74 (m, 2H), 0,70 -0,56 (m, 1H), 0,40 - 0,24 (m, 2H), -0,06 - -0,18 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ - 129,21 ; MS (ES+) 643,3 (M+1), 665,3, 667,3 (M+Na), (ES-) 641,4, 643,3 (M-1). A base livre do composto 41a (100 mg, 0,159 mmol) foi convertida em sal HCl em metanol (10 ml) com o uso de HCl concentrado (0,101 ml, 0,303 mmol) para proporcionar, secagem por congelamento, (2R,4S)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(metilamino)-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-fenilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (41a) (64 mg, 0,089 mmol, 88% de rendimento) como um pó branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 2H), 9,96 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,77 (m, 2H), 7,66 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 - 7,17 (m, 5H), 4,87 -4,58 (m, 1H), 4,1 1 - 3,84 (m, 2H), 2,78 - 2,54 (m, 3H), 2,47 - 2,13 (m, 6H), 1,19 - 0,98 (m, 1H), 0,96 - 0,77 (m, 1H), 0,76 - 0,61 (m, 1H), 0,45 - 0,30 (m, 2H), -0,00 - -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,81 ; MS (ES+) 665,4, 667,4 (M+Na), (ES-) 641,5, 643,5 (M-1), 677,3, 679,4 (M+Cl); Rotação Óptica [α]D = (+) 6,0 [0,19, MeOH]. ESQUEMA 42 Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-(3-ciclopropil-1-(2- oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (421) Etapa 1: Preparação de 3-ciclopropilacrilato de (E)-etila (42b)

[00351] A uma solução de 1-(trifenilfosforanilideno)pentan-2-ona (42a) (994 g, 2.853 mmol) em diclorometano (3000 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (200 g, 2853 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 20 h. A mistura de reação foi concentrada a 1/3 do volume, diluída com hexano (1000 ml) e concentrada a vácuo para se livrar de diclorometano. A mistura de reação foi diluída com hexano (3.000 ml) agitado por 10 min. O sólido obtido de óxido de trifenilfosfina foi removido por filtração com lavagens de hexano (2 x 400 ml). O filtrado foi concentrado para proporcionar 3-ciclopropilacrilato de (E)-etila (42b) (410 g, 2.925 mmol, 103% de rendimento) como um óleo incolor que foi usado como tal para a etapa seguinte sem purificação; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,38 (dd, J = 15,4, 10,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 (dtt, J = 10,2, 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,19 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 3H), 0,98 - 0,82 (m, 2H), 0,75 - 0,62 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de 3-ciclopropilpropanoato de etila (42c)

[00352] A uma solução de 3-ciclopropilacrilato de (E)-etila (42b) (290 g, 2069 mmol) em metanol (2000 ml) resfriada até 5 °C, foi adicionado cloreto de cobalto (II) hexa-hidratado (24,61 g, 103 mmol) seguido pela adição por gotejamento de uma solução de tetra-hidroborato de sódio (157 g, 4.138 mmol) em DMF (500 ml) a uma taxa em que a temperatura interna não foi deixada se elevar acima de 10 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 5 °C, vertida em água (5.000 ml) e agitada por 15 min. A solução suspensa preta resultante foi filtrada através de filtro de celite, filtro, lavada com diclorometano (3 x 800 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 x 600 ml). As camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas com água (2 x 1500 ml), salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo com temperatura de banho abaixo de 40 °C para proporcionar 3-ciclopropil- propanoato de etila (42c) (260 g, 88% de rendimento) como um líquido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,75 - 0,59 (m, 1H), 0,40 - 0,31 (m, 2H), 0,06 - -0,06 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de 3-ciclopropil-N-metóxi-N-metilpropanamida (42d)

[00353] A uma solução de 3-ciclopropilpropanoato de etila (42c) (260 g, 1.828 mmol) em THF (2.000 ml) resfriada até -10°C, foi adicionado cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (268 g, 2.743 mmol), seguido pela adição por gotejamento de cloreto de isopropilmagnésio (2.743 ml, 5.485 mmol, 2 M em THF). A mistura foi agitada a -10 °C por 2 h, bruscamente arrefecida com solução saturada de NH4Cl (4.000 ml) e deixada amornar até a temperatura ambiente. A camada de THF foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 1.000 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar 3-ciclopropil-N-metóxi-N-metilpropanamida (42d) (240 g, 1.527 mmol, 83% de rendimento) como um líquido laranja; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,66 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,76 - 0,62 (m, 1H), 0,42 - 0,31 (m, 2H), 0,08 --0,09 (m, 2H). Etapa 4: Preparação de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1- ona (42e)

[00354] A uma solução de 3-ciclopropil-N-metóxi-N-metilpropana- mida (42d) (240 g, 1.527 mmol) em THF (2000 ml) resfriada até 5°C, foi adicionada por gotejamento uma solução recém-preparada de brometo de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnésio (1c) (1.908 ml, 1.527 mmol, 1 M em THF) mantendo a temperatura interna a cerca de 5°C durante a adição. A reação foi agitada a 5°C por 2 h, bruscamente arrefecida com HCl a 3 N (1.000 ml) e agitada por 2 h. A mistura foi basificada com NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar 42e bruto. O material bruto foi dissolvido em isopropanol (150 ml) e agitado de um dia para o outro. O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com isopropanol e seco para proporcionar 1-(3-amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (42e) (90 g, 28,46% da primeira cultura) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado, mantido à temperatura ambiente por 6 h, e o sólido obtido foi coletado por filtração para proporcionar 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (42e) (50 g, 15,81%, segunda cultura) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,4, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,1, 8,4 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,82 - 0,65 (m, 1H), 0,41 - 0,33 (m, 2H), 0,10 - -0,02 (m, 2H); MS (ES+) 208,2 (M+1), (ES-) 206,2 (M-1); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -128,24; Etapa 5: Preparação de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1- ol (42f)

[00355] A uma solução de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil- propan-1-ona (42e) (13,63 g, 65,8 mmol) em THF (150 ml) e Metanol (300 ml) a 0°C, foi adicionado boroidreto de sódio (5,08 g, 132 mmol) e agitado a 0°C por 1 h. A mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (800 ml), neutralizada com ácido acético, lavada com água (2 x 300 ml), salmoura (300 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna rápida [sílica-gel, eluindo com hexanos/acetato de etila (1:0 a 4: 1)] para proporcionar 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclo- propilpropan-1-ol (42f) (11,47 g, 53,8 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,86 (dd, J = 11,5, 8,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 1,71 - 1,48 (m, 2H), 1,26 - 1,01 (m, 2H), 0,73 - 0,54 (m, 1H), 0,45 -0,24 (m, 2H), 0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -138,16; MS (ES+) 210,1 (M+1); (ES-) 208,1 (M-1). Etapa 6: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofe- nilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (42g)

[00356] O composto 42g foi preparado a partir de 1-(3-amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (42f) (700 mg, 3,35 mmol), ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (36a) (820 mg, 3,35 mmol) e 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (827 mg, 3,35 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 para proporcionar 2-(5- (3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (42g) (1,273 g, 2,92 mmol, 87% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,42 (2s, 1H, rotâmeros), 7,87 (dd, J= 35,9, 7,7 Hz, 1H, rotâmeros), 7,17 (dd, J= 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,49 (q, J= 5,9 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,59 (dd, J= 11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,22 (2s, 3H, rotâmeros), 2,45 - 2,25 (m, 1H), 2,19 - 1,89 (m, 1H), 1,77 - 1,51 (m, 2H), 1,36 (2s, 9H, rotâmeros), 1,26 - 1,05 (m, 2H), 0,74 - 0,53 (m, 1H), 0,46 - 0,22 (m, 2H), -0,011- -0,098 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,81, -130,11 rotâmeros. Etapa 7: Preparação de 2-(5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil- carbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (42h)

[00357] A uma solução de trifenilfosfina (451 mg, 1,718 mmol) em diclorometano (15 ml) a 0°C, foi adicionado bromo (70,8 μl, 1,374 mmol) e agitado por 15 min. À reação a 0°C, foi adicionada uma solução pré- misturada contendo 2-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcar- bamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (42g) (300 mg, 0,687 mmol) e imidazol (117 mg, 1,718 mmol) em dicloro- metano (15 ml). A reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente ao longo de um período de 1 h e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica- gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 20 a 30%) para proporcionar 2-(5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)- 4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (42h) (279 mg, 0,559 mmol, 81% de rendimento) como semissólido marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (2s, 1H, rotâmeros), 8,05 (2m, 1H, rotâmeros), 7,37 - 7,04 (m, 2H), 5,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 11,1, 5,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,28 (m, 1H), 3,23 (2s, 3H, rotâmeros), 2,62 - 2,23 (m, 2H), 2,20 - 1,89 (m, 1H), 1,37 (2s, 9H, rotâmeros), 1,30 - 1,02 (m, 3H), 0,79 - 0,63 (m, 1H), 0,48 - 0,29 (m, 2H), 0,03 -0,049 (m, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,1 rotâmeros. MS (ES+) 499,46, 501,47 (M+1), 521,45, 523,46 (M+Na), (ES-) 497,41, 499,37 (M-1). Etapa 8: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il) pro- pil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)- terc-butila (42j)

[00358] A uma solução agitada de piridin-2-ol (42i) (252 mg, 2,65 mmol) em acetonitrila (25 ml), foi adicionado carbonato de potássio (381 mg, 2,76 mmol), aquecido a refluxo por 1 h e resfriado até temperatura ambiente. À mistura de reação, foi adicionada uma solução de 2-(5-(1- bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1- carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (42h) (265 mg, 0,531 mmol) em acetonitrila (15 ml) e aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi suspenso em água (25 ml), extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas com água (2 x 25 ml), salmoura (25 ml), secas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com mistura a 9: 1 de acetato de etila e metanol em hexanos 0 a 60%) para proporcionar 2-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2- fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc- butila (42j) (120 mg, 0,234 mmol, 44,0% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (2s, 1H, rotâmeros), 7,79 (s, 1H, rotâmeros), 7,62 (s, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 10,5, 8,6 Hz, 1H), 7,18 (bs, 1H), 6,39 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 6,23 (tt, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 6,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,45 - 3,23 (m, 1H), 3,21 (2s, 3H, rotâmeros), 2,61 - 2,23 (m, 1H), 2,23 -2,08 (m, 2H), 2,00 - 1,83 (m, 1H), 1,34 (2s, 9H, rotâmeros), 1,17 - 0,96 (m, 2H), 0,79 - 0,61 (m, 1H), 0,48 - 0,28 (m, 2H), 0,10 - -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,20, -127,58 rotâmeros; MS (ES+) 514,6 (M+1), 536,6 (M+Na), (ES-) 512,5 (M-1), 548,6 (M+Cl). Etapa 9: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin- 1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (42k)

[00359] O composto 42k foi preparado a partir de 2-(5-(3-ciclopropil- 1-(2-oxopiridin-l(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (42j) (110 mg, 0,214) com o uso de HCl a 3 N em metanol (0,714 ml, 2,142 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 6 do Esquema 4 para fornecer cloridrato de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofe- nil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (42k) (96 mg, 0,213 mmol, 100% de rendimento) como um sólido marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,89 - 7,56 (m, 2H), 7,50 - 7,11 (m, 2H), 6,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,35 - 3,21 (m, 1H), 3,19 (2s, 3H dois diastereômeros), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,31 - 2,15 (m, 4H), 1,25 - 0,93 (m, 2H), 0,79 - 0,61 (m, 1H), 0,49 - 0,28 (m, 2H), 0,07 - -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 124,71, -124,73 (diastereômeros); MS (ES+) 414,5 (M+1), 436,5 (M+Na), (ES-) 41 12,5 (M-1), 448,5 (M+Cl). Etapa 10: Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-(3-ci- clopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (421)

[00360] A reação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin- 1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (42k) (96 mg, 0,213 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (80 mg, 0,320 mmol) com o uso de bicarbonato de sódio aquoso a 1 N (4,27 ml, 4,27 mmol) como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, (2R,4R)-N1-(5- cloropiridin-2-il)-N2-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2- fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (42i) (113 mg, 0,199 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,8, 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 2H), 6,38 (dd, J = 9,2, 1,3 Hz, 1H), 6,22 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 9,2, 3,8 Hz, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 2H), 3,22 (2s, 3H, diastereômeros), 2,42 -2,32 (m, 1H), 2,29 - 2,04 (m, 3H), 1,18 - 0,93 (m, 2H), 0,78 - 0,62 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,04 - -0,1 1 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,35; MS (ES+) 568,6, 570,6 (M+1), 590,5, 592,5 (M+Na), (ES-) 566,5, 568,5 (M-1); IR (KBr) 3.420, 3.077, 2.998, 2.932, 1.659, 1.520 cm-1; Análise calculada para C29H31ClFN5O4.0,5H2O: C, 60,36; H, 5,59; N, 12,14; Encontrado: C, 60,76; H, 5,66; N, 11,82. ESQUEMA 43 Preparação de ((2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(2-oxopiridin-l(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (43m) Etapa 1: Preparação de (S)(+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopro- pilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (43a)

[00361] O composto (43a) foi preparado a partir de 1-(3-amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (42e) (100,865 g, 487 mmol), (S)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (86 g, 681 mmol) e tetraisopropoxititânio (287 ml, 973 mmol) com o uso do procedimento conforme relatado na etapa 3 do esquema 31 para proporcionar (S)(+)-N-(1-(3-amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (43a) (64 g, 206 mmol, 42,4% de rendimento) como um sólido marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,33 - 3,05 (m, 2H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,85 -0,63 (m, 1H), 0,46 - 0,32 (m, 2H), 0,15 - 0,02 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,79; MS (ES+) 311,4 (M+1), 333,4 (M+Na), (ES-) 309,4 (M-1), 345,3 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 20,0 [0,18, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (S)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil- propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (43b)

[00362] A uma solução de (S)(+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ci- clopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (43a) (64 g, 206 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 l) resfriado até -78°C, foi adicionado trietilboroidreto de lítio (618 ml, 618 mmol) lentamente ao longo de um período de 2 h mantendo a temperatura de reação abaixo de -75 °C. A reação foi agitada a -78 °C por 3 h e deixada amornar até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C, bruscamente arrefecida e com NH4Cl aquoso saturado (600 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1000 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 1.000 ml), salmoura (500 ml), secas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar (S)-N-(1-(3-amino- 4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (43b) (127 g, 203 mmol, 99% de rendimento) que foi usada sem purificação na etapa seguinte; MS (ES+) 313,4 (M+1), 335,4 (M+Na), (ES-) 311,4 (M-1), 347,3 (M+Cl). Etapa 3: Preparação de 5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metila (43c)

[00363] A uma solução bifásica de (S)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (43b) (127 g, 203 mmol) em acetato de etila (635 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (635 ml), foi adicionado cloroformato de metila (23,61 ml, 305 mmol) e agitado vigorosamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 l). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas, concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia para proporcionar 5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetil- etilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil carbamato de metila (43c) (75,344 g, 203 mmol, 100% de rendimento) como um sólido gomoso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,09 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,06 - 1,88 (m, 1H), 1,78 - 1,61 (m, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 1H), 1,06 (s, 9H), 1,06 - 0,88 (m, 1H), 0,74 - 0,55 (m, 1H), 0,42 - 0,29 (m, 2H), -0,01 - -0,09 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,77; MS (ES+) 371,5 (M+1), 393,5 (M+Na), (ES-) 369,4 (M-1), 405,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 74,4 [0,18, MeOH]. Etapa 4: Preparação de 5-(1-amino-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcar- bamato de (-)-metila (43d)

[00364] A uma solução de 5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metila (43c) (75 g, 202 mmol) em metanol (1.000 ml), foi adicionado HCl a 3 M em Metanol (337 ml, 1.012 mmol) agitado por 30 min e concentrado a vácuo até secar. O resíduo foi dissolvido em água (500 ml), basificado com bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila (3 x 1.500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 300 ml), salmoura (500 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar 5-(1-amino-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato de (-)- metila (43d) (63,5 g, 238 mmol, 118% de rendimento) como um xarope espesso; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 1H), 3,77 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,50 - 3,14 (m, 2H), 2,50 - 2,28 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,24 -0,94 (m, 2H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,41 - 0,27 (m, 2H), -0,02 - -0,11 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,37; MS (ES+) 267,4 (M+1), (ES-) 265,3 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 3,0 [0,2, MeOH]. Etapa 5: Preparação de (+)-metil 5-(3-ciclopropil-1-(2,6-dioxopiperidin- 1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de (43f)

[00365] A uma solução de 5-(1-amino-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofe- nilcarbamato de (-)-metila (43d) (63 g, 237 mmol) em diclorometano (1000 ml), foi adicionada di-hidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (43e) (29,7 g, 260 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 30 min. À reação, foi adicionado cloreto de acetila (336 ml, 4.731 mmol) aquecido a refluxo 2 h e concentrado a vácuo até secar. O sólido separado foi (peso bruto 100 g) cristalizado a partir de isopropanol (250 ml) para proporcionar 5- (3-ciclopropil-1-(2,6-dioxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)-metila (43f) (51,5 g, 142 mmol, 60,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7,65 - 7,41 (m, 1H), 7,19 -6,86 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 9,2, 6,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,61 (qd, J = 7,6, 7,0, 3,2 Hz, 4H), 2,42 - 2,11 (m, 2H), 1,81 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,22 - 0,99 (m, 2H), 0,76 - 0,56 (m, 1H), 0,44 -0,28 (m, 2H), 0,11 - -0,12 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,82; MS (ES+) 363,5 (M+1), 385,5 (M+Na), (ES-) 361,5; Rotação óptica [α]D = (+) 101,9 [0,21, MeOH]. Etapa 6: Preparação de 5-(3-ciclopropil-1-(2-hidróxi-6-oxopiperidin-1- il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metila (43g)

[00366] A uma solução de 5-(3-ciclopropil-1-(2,6-dioxopiperidin-1-il) propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)-metila (43f) (51 g, 141 mmol) em diclorometano (1.407 ml) a -78°C, foi adicionado hidreto de di-isobuti- lalumínio (422 ml, 422 mmol) e agitado a -78°C por 1 h.

[00367] A reação foi bruscamente arrefecida com metanol (30 ml), tartarato de potássio e sódio aquoso saturado (1 l) e deixado a 0°C. A pasta fluida foi agitada por 2 h, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 500 ml), salmoura (200 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo para pro-porcionar 5-(3-ciclopropil-1-(2-hidróxi-6-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluo- rofenilcarbamato de metila (43g) (51,3 g, 141 mmol, 100% de rendimento) que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação; MS (ES-) 363,5 (M-1). Etapa 7: Preparação de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-di-hidropiridin- l(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)-metila (43h)

[00368] A uma solução agitada de 5-(3-ciclopropil-1-(2-hidróxi-6-oxo- piperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metila (43g) (52 g, 143 mmol) em diclorometano (1.586 ml), foi adicionada trietilamina (119 ml, 856 mmol), resfriada a 0°C, e foi adicionado cloreto de metanossulfonila (22,24 ml, 285 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com diclorometano (100 ml) e água (500 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 500 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 250 ml), salmoura (250 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-di-hidropiridin- 1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)-metila (43h) (51,6 g, 149 mmol, 104% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,15 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 5,17 (dt, J = 8,2, 4,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 4H, Me, NH), 2,50 - 2,36 (m, 2H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 2,06 - 1,87 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,28 - 0,99 (m, 2H), 0,72 (m, 1H), 0,44 - 0,30 (m, 2H), 0,11 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,08; MS (ES+) 369,5 (M+Na), (ES-) 345,4 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 123,9 [0,255, MeOH]. Etapa 8: Preparação de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)- 2-fluorofenilcarbamato de (+)-metila (43i)

[00369] A uma solução agitada de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-di- hidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)-metila (43h) (5,95 g, 17,18 mmol) em diclorometano (200 ml), foi adicionado dióxido de manganês (7,47 g, 86 mmol) e aquecido a refluxo por 10 h. Mais dióxido de manganês (7,47 g, 86 mmol) foi adicionado em 7 parcelas ao longo de um período de 72 h. A mistura de reação foi filtrada, lavada com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar 5-(3- ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)- metila (43i) (2,962 g, 8,60 mmol, 50,1% de rendimento) como um óleo preto claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 2H), 7,38 (ddd, J = 8,8, 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 6,45 - 6,37 (m, 1H), 6,25 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,22 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,28 - 0,93 (m, 2H), 0,84 - 0,62 (m, 1H), 0,47 - 0,31 (m, 2H), 0,11 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -125,29; MS (ES+) 345,4 (M+1), 367,4 (M+Na), (ES-) 343,4 (M-1), 379,3 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 240,0 [0,05, MeOH]. Etapa 9: Preparação de (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil- propil)piridin-2(1H)-ona (43j)

[00370] A uma solução de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il) propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)-metila (43i) (2,9 g, 8,42 mmol) em metanol (75 ml), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (14,03 ml, 84 mmol, 6 N), aquecido a refluxo por 10 h e concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com água (200 ml), extraído com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica- gel, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 60 a 100%) para proporcionar (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)piridin- 2(1H)-ona (43j) (2,173 g, 7,59 mmol, 90% de rendimento) como um xarope; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,8, 6,5, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,53 (ddd, J = 8,4, 4,3, 2,3 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,23 - 2,03 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 0,79 - 0,62 (m, 1H), 0,46 - 0,28 (m, 2H), 0,08 - -0,12 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -136,31 ; MS (ES+) 287,4 (M+1), 309,4 (M+Na), 573,7 (2M+1), 595,7 (2M+Na), (ES-) 285,3 (M-1), 321,3 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 296,25 [0,16, MeOH]. Etapa 10: Preparação de 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R, 4R)-terc-butila (43k)

[00371] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-meto- xipirrolidina-2-carboxílico (36a) (158 mg, 0,513 mmol), (+)-1-(1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)piridin-2(1H)-ona (43j) (286 mg, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) com 2-etoxiquinolina-1(2H)- carboxilato de etila (247 mg, 1,0 mmol) com o uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%), rendeu 2-(5((+)-3 -ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)- 4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (43k) (462 mg, 0,900 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (2s, 1H, rotâmeros), 7,87 (m, 1H), 7,71 - 7,56 (m, 1H), 7,36 (ddd, J = 8,8, 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,5, 8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 9,1, 1,4 Hz, 1H), 6,23 (td, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,21 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 1 1,1, 5,5 Hz, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 1H), 3,21 (2s, 3H, rotâmeros), 2,51 - 2,28 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,11 - 1,85 (m, 1H), 1,34 (2s, 9H, rotâmeros), 1,26 - 0,93 (m, 2H), 0,72 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,10 - -0,10 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 125,99, -127,39; MS (ES+) 514,6 (M+1), 536,6 (M+Na), (ES-) 512,6 (M1), 548,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 248 [0,115, MeOH]. Etapa 11: Preparação de (2R,4R)-N-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin- 1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (431)

[00372] O composto 431 foi preparado a partir de 2-(5-((+)-3-ci- clopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-meto- xipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (43k) (450 mg, 0,876 mmol) com o uso de HCl a 3 N em metanol (2,92 ml, 8,76 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 6 do Esquema 4 para fornecer sal cloridrato de (2R,4R)-N-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin- 1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (431) (394 mg, 0,876 mmol, 100% de rendimento) como um xarope marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 10,17 - 9,94 (m, 1H), 8,95 - 8,64 (m, 2H), 7,73 (ddd, J = 32,9, 7,3, 2,1 Hz, 2H), 7,37 (ddd, J = 8,8, 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H), 6,24 (td, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,35 (m, 1H), 4,09 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,21 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,22 (m, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,06 - -0,1 1 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,56; MS (ES+) 414,5 (M+1), 436,5 (M+Na), 827,8 (2M+1), (ES-) 412,5 (M-1), 448,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 170,9 [0,055, MeOH]. Etapa 12: Preparação de ((2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3- ciclopropil-1-(2-oxopiridin-l(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (43m)

[00373] A reação de (2R,4R)-N-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin- l(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (431) (394 mg, 0,876 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (327 mg, 1,314 mmol) com o uso de bicarbonato de sódio aquoso a 1 N (17,52 ml, 17,52 mmol) como a base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida, ((2R,4R)- N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-l(2H)-il) propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (43m) (245 mg, 0,431 mmol, 49,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,88 -7,78 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,9, 6,5, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 10,5, 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,38 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 6,22 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,12 - 3,96 (m, 1H), 3,83 -3,62 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,29 - 2,04 (m, 3H), 1,24 - 0,91 (m, 2H), 0,79 - 0,61 (m, 1H), 0,45 - 0,29 (m, 2H), 0,04 - -0,09 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,21; MS (ES+) 568,5, 570,6 (M+1), 590,5, 592 (M+Na), (ES-) 566,5, 568,5 (M-1);

[00374] Rotação óptica [α]D = (+) 229,54 [0,325, MeOH]; Análise calculada para C29H31CIFN5O4: C, 61,32; H, 5,50; CI, 6,24; N, 12,33; Encontrado: C, 61,06; H, 5,53; CI, 6,02; N, 12,27. ESQUEMA 44 Preparação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (44e) Etapa - 1: Preparação de (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil- propil)-3,4-di-hidropiridin-2(1H)-ona (44a)

[00375] O composto (44a) foi preparado a partir de 5-(3-ciclopropil- 1-(2-oxo-3,4-di-hidropiridin-l(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de (+)- metila (43h) (4 g, 11,55 mmol) e NaOH aquoso (19,25 ml, 115 mmol 6 N) com uso do procedimento conforme relatado na etapa 9 do esquema 43 para proporcionar (+)-1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpro- pil)-3,4-di-hidropiridin-2(lH)-ona (44a) (3,22 g, 11,17 mmol, 97% de rendimento) como um xarope; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,91 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (ddd, J = 8,5, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 6,09 (dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 10,1, 5,9 Hz, 1H), 5,21 - 5,04 (m, 3H), 2,48 - 2,36 (m, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 1,98 - 1,80 (m, 2H), 1,21 - 0,94 (m, 2H), 0,81 -0,61 (m, 1H), 0,45 - 0,28 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 1H), -0,01 - -0,08 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -136,82; MS (ES+) 289,4 (M+1), 311,4 (M+Na), (ES-) 287,4 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 144,4 [0,205, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (+)-1-(l-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil- propil)piperidin-2-ona (44b)

[00376] O composto 44b foi preparado por meio da redução de (+)- 1-(l-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)-3,4-di-hidropiridin-2(lH)- ona (44a) (3,2 g, 11,10 mmol) por 1 h de acordo com o procedimento de trabalho e reação relatado na etapa 2 do Esquema 13 com uso de hidróxido de paládio (0,779 g, 1,11 mmol) em acetato de etila (50 ml) para proporcionar (+)-1-(l-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil) piperidin-2-ona (44b) (2,846 g, 9,80 mmol, 88% de rendimento) como um óleo amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,91 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,42 (ddd, J = 8,4, 4,3, 2,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 9,3, 6,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,12 - 2,93 (m, 1H), 2,82 - 2,63 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,42 (m, 4H), 1,25 - 0,95 (m, 2H), 0,82 - 0,67 (m, 1H), 0,42 - 0,35 (m, 2H), 0,11 --0,05 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,07; MS (ES+) 291,4, 313,4 (M+Na), ES-) 289,4 (M-1), 325,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 164,0 [0,15, MeOH]. Etapa - 3: Preparação de 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1 -il) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de metil (2R,4R)-terc-butila (44c)

[00377] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-meto- xipirrolidina-2-carboxílico (36a) (245 mg, 1 mmol), (+)-1-(1-(3-amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)piperidin-2-ona (44b) (290 mg, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carbo- xilato de etila (247 mg, 1,0 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou, após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 25 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%), 2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(2- oxopiperidin- 1 -il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1 - carboxilato de metil (2R,4R)-terc-butila (44c) (453 mg, 0,875 mmol, 88% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9.50 (2s, 1H, rotâmeros), 8,04 - 7,66 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 1H), 5,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,20 (m, 1H), 4,06 - 3,91 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 1 1,1, 5,6 Hz, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,22 (2s, 3H, rotâmeros), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 2,82 - 2,67 (m, 1H), 2,50 - 2,04 (m, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,56 (m, 3H), 1,60 - 1,46 (m, 1H), 1,36 (2s, 9H, rotâmeros), 1,29 - 0,98 (m, 2H), 0,85 - 0,64 (m, 1H), 0,47 - 0,30 (m, 2H), 0,14 - -0,08 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -127,42, -128,68 rotâmeros; MS (ES+) 518,6 (M+1), 540,6 (M+Na), (ES-) 516,5 (M-1), 552,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+)126,6 [0,15, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (44d)

[00378] O composto 44d foi preparado a partir de 2-(5-((+)-3-ci- clopropil-1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxi- pirrolidina-1-carboxilato de metil (2R,4R)-terc-butila (44c) (400 mg, 0,773 mmol) com uso de HCl a 3N em metanol (2,58 ml, 7,73 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 6 do Esquema 4 para fornecer (2R,4R)-N-(5-(3 -ciclopropil- 1 -(2-oxopiperidin- 1 -il)propil)-2- fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (44d) (351 mg, 0,773 mmol, 100% de rendimento) como um xarope marrom claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,1, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,35 (m, 1H), 4,22 - 4,02 (m, 1H), 3,47 - 3,35 (m, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,82 - 2,67 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 1H), 2,39 - 2,18 (m, 3H), 2,06 - 1,85 (m, 2H), 1,79 - 1,44 (m, 4H), 1,31 - 0,98 (m, 2H), 0,84 - 0,64 (m, 1H), 0,48 - 0,31 (m, 2H), 0,12 - -0,07 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,55; MS (ES+) 418,6 (M+1), 440,5 (M+Na), (ES-) 416,5 (M-1), 452,5 (M+Cl). Etapa - 5: Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3- ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (44e)

[00379] A reação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (44d) (340 mg, 0,749 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com 5-cloropiridin-2-ilcar- bamato de fenila (13b) (280 mg, 1,125 mmol) com uso de bicarbonato de sódio aquoso a 1 N (15 ml, 15,00 mmol) como base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)- N2-(5-((+)-3 -ciclopropil- 1 -(2-oxopiperidin- 1 -il)propil)-2-fluorofenil)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida puro (44e) (210 mg, 0,367 mmol, 48,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,73 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 1H), 5,85 - 5,68 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 9,1, 3,9 Hz, 1H), 4,12 -3,98 (m, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,14 - 3,00 (m, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 2,01 - 1,81 (m, 2H), 1,75 - 1,56 (m, 3H), 1,61 - 1,44 (m, 1H), 1,27 - 0,97 (m, 2H), 0,83 - 0,64 (m, 1H), 0,47 - 0,30 (m, 2H), 0,10 --0,07 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,47; MS (ES+) 572,6 (M+1), 594,5, 596,5 (M+Na), (ES-) 570,5, 572,5 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 174,3 [0,21, MeOH]. ESQUEMA 45 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (45c) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-((-)-3 -ciclopropil-1-((S)-1, 1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metóxi-4-fe- nilpirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (45a)

[00380] A reação de ácido (2R,4S)- 1 -(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi- 4-fenilpirrolidina-2-carboxílico (34a) (160 mg, 0,498 mmol), (R)-N-((-)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (39e) (194 mg, 0,498 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (123 mg. 0,498 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 25 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metóxi-4-fenil- pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (45a) (287 mg, 0,414 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (2s, 1H, rotâmeros), 8,77 - 8,28 (m, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,53 - 7,08 (m, 8H), 5,48 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,85 (2s, 3H, rotâmeros), 2,78 - 2,35 (m, 3H), 1,33 (2s, 9H, rotâmeros), 1,15 (m, 10H), 1,02 - 0,82 (m, 2H), 0,64 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,04 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,09, -129,50 rotâmeros; MS (ES+) 693,7 (M+1), 715,7 (M+Na), (ES-) 691,7 (M-1), 727,7 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 8,0 [0,075, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (45b)

[00381] A reação de 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metóxi-4-fenil- pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (45a) (280 mg, 0,404 mmol) em HCl metanólico (2,694 ml, 8,08 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou sal cloridrato de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (45b) (227 mg, 0,404 mmol, 100% de rendimento), que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+) 489,5 (M+1), (ES-) 487,4 (M-1), 523,5 (M+Cl). Etapa - 3: Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metóxi-4-fenil- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (45c)

[00382] A reação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (45b) (111 mg, 0,444 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (227 mg, 0,404 mmol) com uso de bicarbonato de sódio aquoso a 1 N (8,08 ml, 8,08 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) (2R,4S)-N2-(5-((+)-1- amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiri- din-2-il)-4-metóxi-4-fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (45c) (50 mg, 0,078 mmol, 19,24% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,59 - 8,36 (m, 2H), 8,3 1 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,2 Hz, 4H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,21 - 7,09 (m, 2H), 4,65 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 1,12 - 0,94 (m, 2H), 0,73 - 0,54 (m, 1H), 0,43 - 0,27 (m, 2H), 0,01 --0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,48; MS (ES+) 643,6, 645,7 (M+1), (ES-) 641,6, 643,6 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 99,23 [0,26, MeOH]. ESQUEMA 46 Preparação de ((2R,4R)-N2-(5-((+)-1 -amino-3-ciclopropil-1-(2-metilpi- ridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (46k) Etapa - 1: Preparação de ácido 2-metil-isonicotínico (46b)

[00383] A uma solução de 2, 4-dimetil-piridina (46a) (100 g, 933,245 mmol) em água (1.000 ml) foi adicionado permanganato de potássio (294,97 g, 1.866,489 mmol) em porções durante um período de 2 h. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80 °C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a um volume de 250 ml a 50 °C. A solução obtida foi resfriada até 0°C e o pH foi ajustado para 3 com uso de HCl a 1N (temperatura entre 0°C a 5°C). O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com água gelada e seco para proporcionar ácido 2-metilisonicotínico (46b) (22,3 g, rendimento: 17,42%); RMN de 1H (D2O) δ 8,52 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 2,69 (s, 3H); MS (+) 138,1 (M+1). Etapa 2: Preparação de N-metóxi-N,2-dimetilisonicotinamida (46c)

[00384] A uma solução agitada de ácido 2-metilisonicotínico (46b) (17,8 g, 129,798 mmol) em N,N-dimetilformamida (180 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (67,105 gm, 519,192 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI, 40,299 g, 259,596 mmol) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 39,753 g, 259,596 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada por 0,5 h à temperatura ambiente seguido da adição de cloridrato de N, O dimetil hidroxil amina (13,8 g, 141,479 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, arrefecida bruscamente com água (500 ml), extraída com acetato de etila (5 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar N-metóxi-N,2-dimetilisonicotinamida (46c) (23 g, 98,4% de rendimento) como um sólido espesso avermelhado; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,29-8,27 (s, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ES+) 181,1 (M+1). Etapa - 3: Preparação de 1-(2-metilpiridin-4-il)etanona (46d)

[00385] A uma solução agitada de N-metóxi-N,2-dimetilisonico- tinamida (46c) (26 g, 144,281 mmol) em THF (520 ml) foi adicionado MeLi (6,342 g, 288,562 mmol, solução a 1 M em THF) sob atmosfera de nitrogênio a -78 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 1 h, arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturado a 0 °C. A mistura de reação resultante foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar l-(2- metilpiridin-4-il)etanona (46d) (11 g, 56,4% de rendimento) como um líquido espesso avermelhado; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,61-8,59 (d, 1H), 7,51-7,45 (d, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 4,05-4,02 (s, 3H); MS (ES+) 136,1(M+1). Etapa 4: Preparação de 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)prop-2-en-1- ona (46e)

[00386] O composto 46e foi preparado a partir de 1-(2-metilpiridin-4- il)etanona (46d) (11 g, 81,383 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do esquema 31 gerou após a purificação por cromatografia em coluna 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)prop-2-en-1- ona (46e) (4,5 g, 29,5% de rendimento) como um líquido avermelhado; MS (ES+) 188,1 (M+1). Etapa 5: Preparação de 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (46f)

[00387] O composto 46f foi preparado a partir de 3-ciclopropil-1- piridin-4-il-propenona (46e) (8 g, 42,726 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do esquema 31 gerou após a purificação por cromatografia em coluna 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan- 1-ona (46f) (5,5 g 68,1% de rendimento) como líquido amarelo; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,61-8,59 (d, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,46-7,20 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 2H), 0,85-0,71 (m, 1H), 0,71-0,67 (m, 2H), 0,42-0,37 (m, 2H); MS (ES+) 190,2 (M+1). Etapa 6: Preparação de (R)-N-(3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il) propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (46g)

[00388] O composto 46g foi preparado a partir de 3-ciclopropil-1-(2- metilpiridin-4-il)propan-1-ona (46f) (5,5 g, 29,062 mmol) e R-2-metil propano-2-sulfinamida (4,209g, 34,729 mmol) de acordo com o pro-cedimento relatado na etapa 3 do esquema 31 gerou após a purificação por cromatografia em coluna (R)-N-(3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il) propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (46g) (7 g, 82,44% de rendimento) como um líquido amarelo; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,59-8,49 (m, 1H), 7,51-7,33 (m, 2H), 3,32-2,98 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,,42-1,13 (m, 9H), 0,85-0,71(m, 1H), 0,71-0,67 (m, 2H), 0,420,37 (m, 2H); MS (ES+) 293,2 (M+1). Etapa 7: Preparação de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclo- propil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (46h)

[00389] O composto 46h foi preparado a partir de (R)-N-(3-ci- clopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (46g) (5,5 g, 29,062 mmol) e R-2-metil propano-2-sulfinamida (2 g, 6,839 mmol) e brometo de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnésio recém-preparado (lc) (19,10 ml, 15,28 mmol) de acordo com o procedimento relatado na etapa 4 do esquema 31 gerou após a purificação por cromatografia em coluna (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ci- clopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (46h) (0,8 g, 29,0% de rendimento) como um líquido espesso avermelhado; RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,36-8,34 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12-7,10 (d, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,38-5,32 (s, 1H), 5,17-5,11 (s, 2H), 2,58-2,45 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,281,10 (m, 9H), 0,67-0,45 (m, 1H), 0,39-0,37 (m, 2H), 0,03-0,00 (m, 2H); MS (ES+) 404,3 (M+1); Rotação óptica [α]D = (-) 55,0 [0,28,MeOH] Etapa 8: Preparação de 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-meto- xipirrolidina- 1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (46i)

[00390] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-meto- xipirrolidina-2-carboxílico (36a) (245 mg, 1,0 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-ami- no-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (46h) (404 mg, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (247 mg, 1,0 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cro- matografia em coluna rápida 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dime- tiletilsulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato de(2R,4R)-terc-butila (46i) (485 mg, 0,769 mmol, 77% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (2s, 1H, rotâmeros), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 - 7,77 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 5,41 (2s, 1H, rotâmeros), 4,46 - 4,16 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 1 1,0, 5,4 Hz, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 4H), 2,01 - 1,84 (m, 1H), 1,33 (2s, 9H, rotâmeros), 1,14 (m, 10H), 0,90 (m, 2H), 0,71 - 0,54 (m, 1H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), -0,00 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -127,87 (q, J = 8,1, 7,2 Hz), -128,88 rotâmeros; MS (ES+) 631,7 (M+1), 653,7 (M+Na), (ES-) 629,6 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 50,2 [0,175, MeOH]. Etapa 9: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(-1-amino-3-ciclopropil-1-(2- metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (46j)

[00391] A reação de 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxi- pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (46i) (475 mg, 0,753 mmol) em HCl metanólico a 3 N (5,020 ml, 15,06 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou sal cloridrato de (2R,4R)-N-(5-(-1-amino-3-ciclopropil-1-(2- metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (46j) (376 mg, 0,753 mmol, 100% de rendimento) como um sólido esbranquiçado ; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,76 (s, 3H), 9,55 (bs, 1H), 8,90 - 8,67 (m, 2H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,76 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,28 (m, 2H), 4,61 - 4,43 (m, 1H), 4,22 - 3,98 (m, 1H), 3,49 - 3,33 (m, 1H), 3,33 - 3,22 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,66 - 2,50 (m, 1H), 2,50 -2,39 (m, 1H), 2,31 - 2,12 (m, 1H), 1,34 - 1,15 (m, 1H), 1,16 - 0,94 (m, 1H), 0,79 - 0,60 (m, 1H), 0,46 - 0,33 (m, 2H), 0,10 - 0,00 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -122,19; MS (ES+) 427,5 (M+1), (ES-) 425,5 (M-1), 461,4 (M+Cl). Etapa 10: Preparação de ((2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxi- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (46k)

[00392] A reação gerou (2R,4R)-N-(5-(-1-amino-3-ciclopropil-1-(2- metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (46j) (370 mg, 0,741 mmol) em tetra-hidrofurano (55 ml) com 5- cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (203 mg, 0,815 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (14,82 ml, 14,82 mmol, 1 N aquoso) como base de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida ((2R,4R)- N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofe- nil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (46k) (190 mg, 0,327 mmol, 44,1% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 7,95 - 7,82 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 3H), 4,57 (dd, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,85 - 3,63 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,35 - 2,21 (m, 2H), 2,24 - 2,03 (m, 3H), 1,11 - 0,93 (m, 2H), 0,73 - 0,51 (m, 1H), 0,41 -0,25 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,45; MS (ES+) 581,6, 583,6 (M+1), 603,6 (M+Na), 579,5 (M-1), 615,5, 617,5 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 92,12 [0,33,MeOH]; Análise calculada para C30H34CIFN6O3.0,75H2O: C, 60,60; H, 6,02; N, 14,13; Encontrado: C, 60,90; H, 6,00; N, 14,17. ESQUEMA 47 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-fenilpirrolidina-1,2- dicarboxamida (47d) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-fenilpirrolidina-1- carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (47b)

[00393] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenil- pirrolidina-2-carboxílico (47a) (230 mg, 0,789 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (39e) (308 mg, 0,789 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (195 mg, 0,789 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)- 1,1-dime- tiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-fenilpir- rolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (47b) (255 mg, 0,385 mmol, 48,7% de rendimento) como um óleo transparente. MS (ES+) 663,7 (M+1). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (47c)

[00394] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-fenilpirrolidina-1- carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (47b) (255 mg, 0,385 mmol) em metanol (10 ml) com uso de HCl a 4 N em dioxano (1,282 ml, 3,85 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (47c) (95 mg, 0,207 mmol, 53,9% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1H), 8,65 - 8,57 (m, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,21 (m, 3H), 7,12 - 6,95 (m, 2H), 4,15 (dd, J= 9,8, 2,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 1H), 3,42 - 3,25 (m, 1H), 3,17 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 4H), 2,42 - 2,30 (m, 3H), 1,29 - 1,03 (m, 2H), 0,80 - 0,59 (m, 1H), 0,53 - 0,34 (m, 2H), -0,00 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, CDCl3) δ -132,94; MS (ES+) 459,4 (M+1). Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-fenilpirrolidina- 1,2-dicarboxamida (47d)

[00395] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-fenilpirrolidina-2-carboxamida (47c) (95 mg, 0,207 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (46,4 mg, 0,186 mmol) com uso de carbonato de potássio (71,6 mg, 0,518 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 50%) base livre de (2R,4R)-N2-(5-((+)- 1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropi- ridin-2-il)-4-fenilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (47d) (68 mg, 0,111 mmol, 53,5% de rendimento) como um sólido branco, que foi convertida em sal cloridrato (72 mg, 0,105 mmol, 50,7% de rendimento) com HCI (3 N em MeOH, 3 ml). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 - 10,13 (m, 1H), 9,79 (s, 3H), 9,26 (s, 1H), 9,01 - 8,88 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,97 - 7,77 (m, 4H), 7,46 - 7,19 (m, 7H), 4,95 - 4,76 (m, 1H), 4,28 - 4,02 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 1H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,32 (td, J = 15,7, 12,5, 6,1 Hz, 3H), 1,31 -1,00 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,48 - 0,31 (m, 2H), 0,09 - 0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -123,88; MS (ES+) 613,5 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 101,4 [0,28, MeOH]. ESQUEMA 48 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-1,2-dicar- boxamida (48d) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metilpirrolidina-1- carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (48b)

[00396] A reação de ácido (2R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpir- rolidina-2-carboxílico (48a) (145 mg, 0,632 mmol), (R)-N-((-)-1-(3 - amino-4-fluorofenil)-3 -ciclopropil- 1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (39e) (246 mg, 0,632 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (156 mg, 0,632 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano) 2-(5-(3-ciclopropil- 1 -((R)- 1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metilpirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (48b) (248 mg, 0,413 mmol, 65,3% de rendimento) como um óleo transparente. MS (ES+) 601,7 (M+1). Etapa 2: Preparação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (48c)

[00397] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metilpirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (48b) (246 mg, 0,409 mmol) em metanol (10 ml) com uso de HCl a 4 N em dioxano (1,365 ml, 4,09 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (48c) (100 mg, 0,252 mmol, 61,6% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1H), 8,61- 8,44 (m, 3H), 7,43- 7,25 (m, 3H), 7,13- 6,91 (m, 2H), 4,13- 4,01 (m, 1H), 3,31- 3,13 (m, 1H), 2,792,67 (m, 1H), 2,44- 2,32 (m, 3H), 2,32- 2,17 (m, 2H), 1,96- 1,76 (m, 1H), 1,27- 0,95 (m, 6H), 0,80- 0,71 (m, 1H), 0,71- 0,60 (m, 1H), 0,54- 0,31 (m, 2H), 0,00 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, CDCl3) δ -132,78; MS (ES+) 551,5 (M+1). Etapa 3: Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (48d)

[00398] A reação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (48c) (95 mg, 0,207 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2-ilcarba- mato de fenila (13b) (46,4 mg, 0,186 mmol) com uso de carbonato de potássio (71,6 mg, 0,518 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 50%) base livre de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3- ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (48d) (68 mg, 0,111 mmol, 53,5% de rendimento) como um sólido branco, que foi convertida em sal cloridrato (72 mg, 0,105 mmol, 50,7% de rendimento) com HCl (3 N em MeOH, 3 ml). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,23- 10,13 (m, 1H), 9,79 (s, 3H), 9,26 (s, 1H), 9,01- 8,88 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,97- 7,77 (m, 4H), 7,46- 7,19 (m, 7H), 4,954,76 (m, 1H), 4,28- 4,02 (m, 1H), 3,63- 3,58 (m, 1H), 2,62- 2,53 (m, 2H), 2,32 (td, J = 15,7, 12,5, 6,1 Hz, 3H), 1,31-1,00 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,48- 0,31 (m, 2H), 0,09- 0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -123,88; MS (ES+) 613,5 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 144,4 [0,29, MeOH]. ESQUEMA 49 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpirrolidina-1,2-dicar- boxamida (49d) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metilpirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (49b)

[00399] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpir- rolidina-2-carboxílico (49a) (90 mg, 0,393 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino- 4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (39e) (153 mg, 0,393 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (97 mg, 0,393 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metilpirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (49b) bruto (160 mg, 67,8%), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) 601,7 (M+1). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (49c)

[00400] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metilpirrolidina-1- carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (49b) (160 mg, 0,266 mmol) em metanol (10 ml) com uso de HCl a 4 N em dioxano (0,888 ml, 2,66 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (49c) bruto (66 mg, 62,5% de rendimento), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) 419,4 (M+Na). Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metilpirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (49d)

[00401] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (49c) (66 mg, 0,166 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2-ilcar- bamato de fenila (13b) (37,3 mg, 0,150 mmol) com uso de carbonato de potássio (57,5 mg, 0,416 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 50%) base livre de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino- 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- metilpirrolidina-1,2-dicarboxamida (49d) como um sólido branco, que foi convertida em sal cloridrato (12 mg, 0,019 mmol, 11,55% de rendimento) com HCl (3 N em MeOH, 3 ml); RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,99 (s, 1H), 9,38 (s, 3H), 9,14 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,87- 7,68 (m, 2H), 7,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,90- 3,74 (m, 1H), 3,10 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 2,67- 2,20 (m, 4H), 1,44 (m, 1H), 1,30- 1,08 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,68 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -124,26; MS (ES+) 551,5 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 130,9 [0,055, MeOH]. ESQUEMA 50 Preparação de 2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenilcarbamoil)-4-etoxipirrolidina-1 -carboxilato de (2R,4R)-benzila (50d) Etapa - 1: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4-etoxipir- rolidina-2-carboxílico (50b)

[00402] A uma solução de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (15a) (1,14 g, 4,30 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de etila (50a) (1,721 g, 8,60 mmol) em THF (2 ml), seguido de NaOH (0,688 g, 17,19 mmol) e água (5 ml). A mistura resultante foi aquecida até 55 °C de um dia para o outro e concentrada a vácuo até a secura. O resíduo foi dissolvido em água (10 ml), lavado com diclorometano (3 x 25 ml) e acidificado a pH 2 com HCl (1,5 N). A mistura de reação foi extraída com diclorometano (3 x 25 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com 0 a 20% de MeOH em clorofórmio) para obter ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4- etoxipirrolidina-2-carboxílico (50b) (301 mg, 1,026 mmol, 23,88% de rendimento) como um óleo transparente. MS (ES+) 316,3 (M+Na). Etapa 2: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-etoxipirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (50c)

[00403] A reação de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4-etoxipir- rolidina-2-carboxílico (50b) (300 mg, 1,023 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (39e) (398 mg, 1,023 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (253 mg, 1,023 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3-ciclopropil- 1-((R)- 1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- etoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (50c) (240 mg, 0,361 mmol, 35,3% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (d, J= 24,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,45- 7,27 (m, 5H), 7,27- 7,07 (m, 5H), 5,52 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 5,06 (dd, J= 21,2, 3,4 Hz, 2H), 4,45 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,67 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,13 (s, 11H), 1,04- 0,94 (m, 3H), 0,83 (m, 2H), 0,62 (s, 1H), 0,34 (s, 2H),-0,08 (s, 2H); MS (ES+) 665,5 (M+1). Etapa - 3: 2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofe- nilcarbamoil)-4-etoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (50d)

[00404] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-etoxipirrolidina-1- carboxilato de (2R,4R)-benzila (50c) (50 mg, 0,075 mmol) em metanol (5 ml) com uso de HCl a 3 N em metanol (0,15 ml, 0,451 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou 2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofe- nilcarbamoil)-4-etoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (50d) (24 mg, 0,043 mmol, 56,9% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 9,64- 9,53 (m, 6H), 8,82 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 7,99- 7,82 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,427,32 (m, 3H), 7,29- 7,12 (m, 3H), 5,15- 4,97 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,39 (q, J= 7,0 Hz, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,27- 1,04 (m, 2H), 1,00 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,69 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,08--0,00 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,55; MS (ES+) 561,5 (M+1); 559,5 (M-1); Análise calculada para C32H37FN4O4.2HCl.2H2O: C, 57,40; H, 6,47; N, 8,37; Encontrado: C, 57,37; H, 6,25; N, 8,32; Rotação óptica [α]D = (+) 43,6 [0,165, MeOH]. ESQUEMA 51 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etoxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (51b) Etapa - 1: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-2-carboxamida (51a)

[00405] A desbenzilação por hidrogenação de 2-(5-((+)-1-amino-3- ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-etoxipirrolidi- na- 1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (50d) (190 mg, 0,286 mmol) em metanol (5 ml), com uso de paládio em carbono a 10% (15,21 mg, 0,086 mmol) como catalisador, de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13, gerou (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-2-carboxamida (51a) (105 mg, 0,198 mmol, 69,2% de rendimento), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) 531,4 (M+1). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (51b)

[00406] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il) propil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-2-carboxamida (51a) (105 mg, 0,198 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2-ilcar- bamato de fenila (13b) (49,2 mg, 0,198 mmol) com uso de carbonato de potássio (68,4 mg, 0,495 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 50%) base livre de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino- 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- etoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (51b) como um sólido branco, que foi convertida em sal cloridrato (60 mg, 0,092 mmol, 46,4% de rendimento) com HCl (3 N em MeOH, 3 ml); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 4H), 9,71- 9,68 (m, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,97- 8,86 (m, 2H), 8,30 (dd, J= 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J= 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,90- 7,80 (m, 4H), 7,39 (dd, J= 10,4, 8,7 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 8,7, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J= 8,9, 4,4 Hz, 1H), 4,13 (p, J= 4,9 Hz, 1H), 3,79 (dd, J= 10,7, 5,3 Hz, 1H), 3,64 (dd, J= 10,7, 3,8 Hz, 1H), 3,46- 3,35 (m, 2H), 2,65- 2,48 (m, 2H), 2,40 (ddd, J= 14,0, 9,0, 5,1 Hz, 1H), 2,07- 1,98 (m, 1H), 1,34- 1,15 (m, 1H), 1,14- 1,02 (m, 1H), 1,01 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,76- 0,59 (m, 1H), 0,45- 0,31 (m, 2H), 0,07- 0,00 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -124,72; Rotação óptica [α]D = (+) 7,209 [0,54, MeOH]; Análise calculada para C30H34CIFN6O3.3HCI. 1,5H2O: C, 50,22; H, 5,62; CI, 19,77; N, 11,71; Encontrado: C, 50,55; H, 5,63; CI, 19,51; N, 11,49. ESQUEMA 52 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-propoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (52d) Etapa - 1: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-pro- poxipirrolidina-2-carboxílico (52a)

[00407] A alquilação de ácido (2R,4R)- 1-(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (14b) (30,5 g, 132 mmol) com sulfato de diisopropila (33,4 ml, 203 mmol) com uso de NaH (60% de dispersão em óleo) (32,5 g, 813 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do esquema 15, gerou ácido (2R,4R)-1-(terc- butoxicarbonil)-4-propoxipirrolidina-2-carboxílico (52a) (23 g, 84 mmol, 63,7% de rendimento) como um óleo transparente, que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-) δ 12,41 (s, 1H), 4,23- 4,04 (m, 1H), 4,05- 3,93 (m, 1H), 3,623,44 (m, 1H), 3,37- 3,22 (m, 2H), 3,23- 3,11 (m, 1H), 2,43- 2,21 (m, 1H), 2,04- 1,91 (m, 1H), 1,56- 1,23 (m, 11H), 0,82 (t, J= 7,4 Hz, 3H); MS (ES) 272,3 (M-1). Etapa 2: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-propoxipirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (52b)

[00408] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-pro- poxipirrolidina-2-carboxílico (52a) (20 g, 73,0 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (39e) (26,5 g, 68,1 mmol) em tetra-hidrofurano (300 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (18,09 g, 73,2 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2- (5-(3-ciclopropil- 1-((R)- 1, 1-dimeti- letilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-propoxi- pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (52b) (43 g, 66,7 mmol, 98% de rendimento), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) 667,7 (M+Na). Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil- 1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (52c)

[00409] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-propoxipirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (52b) (43 g, 66,7 mmol) em metanol (600 ml) com uso de HCl a 4 N em dioxano (133 ml, 533 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluo- rofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (52c) (24,5 g, 55,6 mmol, 83% de rendimento) como um óleo amarelo, que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) 441,6 (M+1). Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-propoxipirro- lidina-1,2-dicarboxamida (52d)

[00410] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (52c) (24,5 g, 55,6 mmol) em tetra-hidrofurano (550 ml) com 5-cloropiridin-2-il- carbamato de fenila (13b) 12,45 g, 50,1 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (28,0 g, 334 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila/MeOH (9: 1) em hexano 0 a 50%) seguido de coluna de fase reversa (eluindo com metanol em água 0 a 100%) (2R,4R)-N2-(5-((+)- 1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropi- ridin-2-il)-4-propoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (52d) como uma base livre, que foi convertida em sal HCl com HCl a 3 N em MeOH (30 ml) para proporcionar o sal cloridrato de composto 52d (13,2 g, 39,5% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 2H), 9,73 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,05- 7,91 (m, 3H), 7,90- 7,80 (m, 2H), 7,467,22 (m, 2H), 4,68- 4,57 (m, 1H), 4,18- 4,06 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 10,6, 5,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,65- 2,52 (m, 2H), 2,49- 2,33 (m, 1H), 2,12- 1,99 (m, 1H), 1,41 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 1,30- 1,02 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,76- 0,60 (m, 1H), 0,43- 0,30 (m, 2H), 0,09--0,02 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,57; MS (ES+) 595,6 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 87,31 [0,52, MeOH];

[00411] Análise calculada para C31H36CIFN6O3.2HCI.3H2O: C, 51,56; H, 6,14; CI, 14,73; N, 11,64; Encontrado: C, 51,25; H, 5,82; CI, 14,94; N, 11,53. ESQUEMA 53 Preparação de (R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) pro- pil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina-1,2-di- carboxamida (53d) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4,4-difluoropirroli- dina- 1-carboxilato de (R)-terc-butila (53b)

[00412] A reação de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluo- ropirrolidina-2-carboxílico (53a) (225 mg, 0,896 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil- 1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (39e) (349 mg, 0,896 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (221 mg, 0,896 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3-ciclopropil- 1-((R)- 1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)- 4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (53b) que foi usado como tal para a etapa seguinte; MS (ES+) 623,6 (M+1). Etapa 2: Preparação de (R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (53c)

[00413] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4,4-difluoropirrolidi- na- 1 -carboxilato de (R)-terc-butila (53b) (243 mg, 0,39 mmol) em metanol (10 ml) com uso de HCl a 4 N em dioxano (1,301 ml, 3,9 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)- 2-fluorofenil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (53c) que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) 441,4 (M+Na). Etapa - 3: Preparação de (R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina- 1,2-dicarboxamida (53d)

[00414] A reação de (R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (53c) (90 mg, 0,215 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (48,1 mg, 0,194 mmol) com uso de carbonato de potássio (74,3 mg, 0,538 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 50%) base livre de (R)-N2-(5-((+)- 1- amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5- cloropiridin-2-il)-4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxamida (53d) como um sólido branco, que foi convertida em sal cloridrato com uso de HCl (3 N em MeOH, 3 ml) para obter o sal cloridrato do composto 53d (16 mg, 0,025 mmol, 11,52% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-á6) δ 10,24- 10,15 (m, 1H), 9,61 (s, 3H), 9,51 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 2,1, 1,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,7, 1,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (q, J = 5,4, 4,6 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 4,11 (dq, J = 26,3, 12,5 Hz, 2H), 3,05- 2,78 (m, 1H), 2,59- 2,54 (m, 2H), 2,46-2,41 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,81- 0,55 (m, 1H), 0,47- 0,31 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -97,03,-123,95; MS (ES+) 573,4 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 72,3 [0,155, MeOH]; Análise calculada para C28H28C1F3N602.4HCl.2H2O: C, 44,55; H, 4,81; N, 11,13; Encontrado: C, 44,49; H, 4,92; N, 11,07 ESQUEMA 54 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-(trifluorometil) pirrolidina-1,2-dicarboxamida (54g) Etapa 1: Preparação de 2-metil 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (R)- 1-terc-butila (54b)

[00415] A oxidação de 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil 2-metila (54a) (9,5 g, 38,7 mmol) em DCM anidro (50 ml) com uso de ácido tricloroisocianúrico (9,45 g, 40,7 mmol) e TEMPO (0,303 g, 1,937 mmol), de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do Esquema 29, gerou 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (R)-1-terc-butil 2-metila (54b) (9,197 g, 98% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,70- 4,56 (m, 1H), 3,91- 3,75 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,19- 3,01 (m, 1H), 2,67- 2,50 (m, 1H), 1,39 (2s, 9H, rotâmeros). Etapa 2: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi- 4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (54c)

[00416] A uma solução de 4-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (R)- 1-terc-butil 2-metila (54b) (3,5 g, 14,39 mmol) em THF (100 ml) resfriada até 0°C foi adicionado trimetil(trifluorometil)silano (2,189 g, 15,40 mmol), TBAF (0,113 g, 0,432 mmol) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida bruscamente com H4CI aquoso saturado (75 ml), agitada por 20 min, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (6,02 g, 23,02 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente por 3 h. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 4-hidróxi-4- (trifluorometil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil 2- metila (54c) (2,818 g, 9,0 mmol, 62,5% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,59 (s, 1H), 4,70- 4,38 (m, 1H), 3,76- 3,61 (m, 3H, rotâmeros), 3,63- 3,47 (m, 2H), 2,66- 2,53 (m, 1H), 2,11 (dd, J= 13,2, 5,4 Hz, 1H), 1,47- 1,27 (m, 9H, rotâmeros); MS (ES+) 336,3 (M+Na). Etapa 3: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi- 4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (54d)

[00417] A uma solução de 4-hidróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-1,2- dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil 2-metila (54c) (850 mg, 2,71 mmol) em THF/H2O (1: 1, 20 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (325 mg, 13,57 mmol) e aquecida em refluxo por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar ácido (2R,4R)-1-(terc- butoxicarbonil)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (54d) (842 mg, 2,81 mmol, 104% de rendimento), que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES-), 298,3 (M-1). Etapa 4: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-(tri- fluorometil)pirrolidina- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (54e)

[00418] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi- 4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (54d) (842 mg, 2,82 mmol), (R)- N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-me- tilpropano-2-sulfinamida (39e) (850 mg, 2,71 mmol) em tetra-hidro- furano (20 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (695 mg, 2,82 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3-ciclopropil- 1-((R)-1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcar- bamoil)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-l-carboxilato de (2R,4R)- terc-butila (54e) (420 mg, 23,08% de rendimento); MS (E+), 693,4 (M+23). Etapa 5: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxa- mida (54f)

[00419] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidróxi-4-(trifluoro- metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (54e) (420 mg, 0,626 mmol) em etanol (20 ml) com uso de HCl a 4 N em dioxano (1,565 ml, 6,26 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2- carboxamida (54f) (113 mg, 38,7% de rendimento). MS (E+), 467,4 (M+1). Etapa 6: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-(trifluorome- til) pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (54g)

[00420] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxami- da (54f) (113 mg, 242 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5- cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (60,2 mg, 242 mmol) com uso de carbonato de potássio (100 mg, 727 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 50%) seguido de cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C-18, eluindo com 0 a 100% de MeOH em água) (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (54g) como uma base livre, que foi convertida em sal HCl com uso de HCl (3 N em MeOH, 2 ml) para proporcionar o sal cloridrato do composto 54g (42 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 9,69 (s, 3H), 9,46 (s, 1H), 9,00- 8,79 (m, 2H), 8,31 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,92- 7,74 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 10,1, 8,5 Hz, 1H), 7,29- 7,04 (m, 2H), 4,84 (dd, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,26- 2,14 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 0,67 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -75,03,-80,20,-124,32. MS (ES+): 521,3 (M+1); 519,3 (M-1). ESQUEMA 55 Preparação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (55a)

[00421] A uma solução de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil- 1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (51b) (240 mg, 0,413 mmol) a 0°C em dicloro- metano (10 ml) foi adicionado piridina (163 mg, 2,065 mmol), anidrido metanossulfônico (144 mg, 0,826 mmol) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Piridina (98 mg, 1,239 mmol) e anidrido metanossulfônico adicionais (71,9 mg, 0,413 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água (10 ml) e extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g, eluindo com 0 a 40% de CMA80 em CHCl3) para gerar a base livre de (2R,4R)-N1-(5- cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (55a) (158 mg, 0,240 mmol, 58,0% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92- 7,78 (m, 4H), 7,30- 7,18 (m, 3H), 7,14- 7,03 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 9,0, 3,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,76 (dd, J = 10,8, 5,1 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40- 2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19- 2,06 (m, 1H), 1,34- 1,20 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91- 0,78 (m, 2H), 0,63- 0,44 (m, 1H), 0,37-0,21 (m, 2H),-0,09--0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 126,31; MS (ES+): 659,3 (M+1).

[00422] A base livre (132 mg, 0,20 mmol) foi convertida em sal cloridrato em MeOH (10 ml) com uso de HCl (3 N em MeOH) (0,03 ml, 1,001 mmol) para proporcionar (136 mg, 0,196 mmol, 98% de rendimento) sal cloridrato do composto 55a como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 7,93- 7,79 (m, 2H), 7,34- 7,21 (m, 1H), 7,16- 7,05 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 8,9, 3,9 Hz, 1H), 4,19- 4,06 (m, 2H), 3,84- 3,72 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 10,7, 3,2 Hz, 2H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77- 2,62 (m, 1H), 2,46- 2,29 (m, 5H), 2,16- 1,99 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 0,88- 0,69 (m, 1H), 0,640,50 (m, 1H), 0,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H),-0,01 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -125,42; MS (ES+): 659,3 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 76,47 [0,17, MeOH]. ESQUEMA 56 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (56a)

[00423] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(pi- ridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (51b) (200 mg, 0,344 mmol) a 0 °C em diclorometano com uso de piridina e anidrido acético, conforme relatado no Esquema 55, gerou base livre de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-etoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (56a) (156 mg, 72,7% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,47 - 8,40 (m, 2H), 8,32 - 8,24 (m, 2H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,06 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,49 - 3,30 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,42 - 2,26 (m, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,91 - 0,78 (m, 1H), 0,70 - 0,52 (m, 1H), 0,38 - 0,27 (m, 2H), -0,04 - -0,18 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,98; Rotação óptica [α]D = (+) 70,59 [0,255, MeOH]. A base livre foi convertida em sal cloridrato em metanol (10 ml) com uso de HCl (3 N em MeOH) (2,5 ml, 82 mmol) para proporcionar sal cloridrato do composto 56a (148 mg, 0,224 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,83 - 8,69 (m, 3H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,33 - 7,17 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 10,7, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 5H), 0,71 - 0,57 (m, 1H), 0,40 - 0,30 (m, 2H), -0,03 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 126,67; MS (ES+): 623,3 (M+1); (ES-) 621,3 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 70,59 [0,255, MeOH]. ESQUEMA 57 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metóxi-4-(trifluorometil) pirrolidina-1,2-dicarboxamida (57d) Etapa - 1: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- metóxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (57a)

[00424] A alquilação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hi- dróxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (54d) (2,26 g, 7,55 mmol) em THF (50 ml) com sulfato de dimetila (1,905 g, 15,10 mmol) com uso de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1,812 g, 45,3 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do esquema 15, gerou ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi-4- (trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (57a) (1,6 g, 5,11 mmol, 67,6% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 4,35 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 3,73 - 3,53 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,71 -2,51 (m, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 1H), 1,39 (2s, 9H, rotâmeros). Etapa 2: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metóxi-4-(tri- fluorometil)pirrolidina- 1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (57b)

[00425] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi- 4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxílico (57a) (400 mg, 1,277 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (39e) (497 mg, 1,277 mmol) em tetra- hidrofurano (20 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (316 mg, 1,277 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3- ciclopropil-1-((R) -1, 1-dimetiletilsulfinamido)- 1 -(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenilcarbamoil)-4- metóxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (57b) (640 mg, 0,935 mmol, 73,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxa- mida (57c)

[00426] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metóxi-4-(trifluoro- metil)pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (57b) (640 mg, 0,935 mmol) em etanol (200 ml) com uso de HCl a 3 N em metanol (16 ml) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxamida (57c) (340 mg, 0,708 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,47 -8,38 (m, 2H), 8,20 - 8,1 1 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,20 - 7,1 1 (m, 2H), 3,93 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 1H), 3,24 (s, 4H), 3,23 - 3,09 (m, 1H), 2,36 - 2,25 (m, 4H), 2,25 -2,16 (m, 2H), 1,1 1 - 1,02 (m, 2H), 0,69 - 0,57 (m, 1H), 0,39 - 0,30 (m, 2H), -0,01 - -0,12 (m, 2H). Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metóxi-4-(tri- fluorometil)pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (57d)

[00427] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metóxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-2-carboxami- da (57c) (340 mg, 0,708 mmol) em tetra-hidrofurano/água (60 ml, 5: 1) com 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (167 mg, 0,672 mmol) com uso de carbonato de potássio (489 mg, 3,54 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 25%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1- amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiri- din-2-il)-4-metóxi-4-(trifluorometil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida (57d) (35 mg, 0,055 mmol, 8,85% de rendimento) como uma base livre, que foi convertida em sal cloridrato em MeOH (10 ml) com uso de HCl (3 N em MeOH) (0,367 ml, 1,102 mmol) para obter sal cloridrato do composto 57d (34 mg, 87% de rendimento) como um sólido; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 9,67 (s, 3H), 9,45 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,37 - 8,21 (m, 1H), 7,92 -7,79 (m, 3H), 7,71 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,34 -7,23 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 9,2, 3,8 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 12,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,75 - 2,55 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,47 - 2,30 (m, 1H), 1,30 - 0,99 (m, 2H), 0,68 (m, 1H), 0,43 - 0,29 (m, 2H), 0,10 - -0,05 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -75,82, -123,56;

[00428] Rotação óptica [α]D = (+) 56,0 [0,05, MeOH]. ESQUEMA 58 Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-(3-cianofe- nil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-1,2-di- carboxamida (58j) Etapa - 1: Preparação de (-)-N-(3-cianobenzilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida (58a)

[00429] A uma solução agitada de 3-formilbenzonitrila (45,4 g, 347 mmol) em tetra-hidrofurano (460 ml) foi adicionado (R)-2,4,6-triiso- propilbenzenosulfinamida (35 g, 289 mmol), tetraisopropoxititânio (173 ml, 578 mmol) e aquecida a refluxo por 10 h. A finalização foi realizada conforme relatado na etapa 1 do Esquema 1 para fornecer, após a cromatografia em coluna (sílica-gel a 1,5 kg, eluindo com 20% de acetato de etila em hexano) (-)-N-(3-cianobenzilideno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (58a) (37,4 g, 160 mmol, 55,3% de rendimento) como um sólido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 1,9, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (dt, J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,21 (s, 9H); MS (ES+) 257,2 (M+Na); Rotação óptica: [α]D = (-) 83,21 [2,55, CHCl3]. Etapa 2: Preparação de (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil) metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (58b)

[00430] O composto 58b foi preparado a partir de (-)-N-(3-ciano- benzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (58a) (72 g, 307 mmol) e brometo de 3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnésio (lc) (430 ml, 430 mmol) conforme descrito na etapa 4 do Esquema 1 para proporcionar (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil)metil)-2-metil- propano-2-sulfinamida (58b) (47,32 g, 137 mmol, 44,6% de rendimento) como óleo amarelo espesso. Etapa - 3: Preparação de 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil) benzo- nitrila (58c)

[00431] A uma solução agitada de (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(3- cianofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (58b) (238,82 g, 691 mmol, razão de diastereoisômeros 55/45) em MTBE (1.200 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (363 ml, 1.452 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 7 h. Cloreto de hidrogênio adicional em dioxano (346 ml, 1.383 mmol) foi adicionado e agitado até que todo o material de partida desaparecesse (24 h). O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com MTBE (2 x 250 ml), seco em ar para fornecer 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58c) como um sal HCl (ligeiramente higroscópico); RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,39 - 9,10 (m, 3H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 3H), 7,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -129,75; MS (ES-) 240,2 (M-1). O sólido acima foi dissolvido em água (500 ml), basificado por meio da adição de NaOH (3 N, 922 ml, 2.765 mmol). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1.000 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a base livre de 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil) benzonitrila racêmica (58c) (194 g, 804 mmol, 116% de rendimento) como um óleo marrom; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 2,13 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -138,23. Etapa 4: Preparação de (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil) metil) benzonitrila (58d)

[00432] A uma solução de 3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil) benzonitrila racêmica (58c) (razão 55/45 para dois diastereoisôme- ros,141,38 g, 586 mmol) em 85% de terc-butanol (5.600 ml, produzido a partir de terc-butanol e água) foi adicionado ácido D (-)-tartárico (88 g, 586 mmol) e aquecido até 80 °C. A solução transparente foi deixada para resfriar até 29,8°C (8 h). Nesse ponto, os cristais obtidos foram coletados por filtração, lavados com 200 ml de 85% de terc-butanol, secos a vácuo para obter (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil) benzonitrila (58d) (36,4 g, 93 mmol, 15,87% de rendimento total) como um sal 2,3 -di-hidroxi succinato; MS (ES+) 225,2 (M+1); Pureza por HPLC quiral de 96,077% ee. O sal 2,3 -di-hidroxi succinato de (+)-3- (amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58d) (18 g, 46,0 mmol) em 85% de terc-butanol (388 ml) foi aquecido até 80 °C (temperatura interna) até ficar homogêneo. A mistura foi deixada chegar à temperatura ambiente e os cristais brancos foram coletados por filtração e secos ao ar para proporcionar sal 2,3 -di-hidroxi succinato de (+)-3- (amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrila puro (58d) (16,7 g, 42,7 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,02 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -135,95; MS (ES-) 240,2 (M-1); Pureza por HPLC quiral >99,99%; Rotação óptica: [α]D = (+) 0,59 [1,025, MeOH]. Etapa 5: Preparação de (+)-3-((ciclopropilmetilamino)(3-(ciclopro- pilmetilamino)-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58e) e (+)-3-((3-amino-4- fluorofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)benzonitrila (58f)

[00433] A uma solução agitada de (+)-3-(amino(3-amino-4-fluoro- fenil)metil)benzonitrila (58d) (8,321 g, 34,5 mmol, que foi convertida em base livre com uso de NaOH aquoso e extração com acetato de etila) em MeOH (20 ml) foi adicionado ciclopropanocarboxaldeído (3,25 ml, 43,1 mmol) a 0 °C e agitado por 30 min. A essa foi adicionado boroidreto de sódio (2,61 g, 69,0 mmol) e agitado a 0 °C por 1 h. A reação foi concentrada a vácuo para remover metanol e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml), lavado com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), seco e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 120 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar (+)-3-((ciclopropilmetilamino)(3- (ciclopropilmetilamino)-4-fluorofenil)metil)benzonitrila (58e) (1,087 g, 3,11 mmol, 9,02% de rendimento) como um xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,9, 8,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,2, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 5,34 (td, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,03 (m, 1H), 0,98 - 0,84 (m, 1H), 0,40 (m, 4H), 0,26 - 0,17 (m, 2H), 0,05 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,04; MS (ES-) 348,4 (M-1); Rotação óptica: [α]D = (+) 17,96 [0,245, MeOH]. seguido de (+)-3-((3-amino-4-fluoro- fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)benzonitrila (58f) (7,891 g, 26,7 mmol, 77% de rendimento) como xarope incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,84 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,42 - 0,34 (m, 2H), 0,09 - 0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -137,18 ; MS (ES+) 296,3 (M+1), (ES-) 294,3 (M-1); Rotação óptica: [α]D = (+) 22,05 [0,88, CHCl3]. Etapa 6: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etoxi- pirrolidina-2-carboxílico (58g)

[00434] A alquilação de ácido (2R,4R)- 1 -(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (14b) (26 g, 112 mmol)) em THF (600 ml) com sulfato de dietila (34,7 g, 225 mmol) com uso de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 27,0 g, 675 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 1 do esquema 15, gerou ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etoxipirrolidina-2-carboxílico (58g) (21,98 g, 85 mmol, 75% de rendimento) como um semissólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 1H), 3,47 - 3,27 (m, 1H), 3,23 - 3,10 (m, 1H), 2,44 - 2,21 (m, 1H), 2,02 -1,85 (m, 2H), 1,39, 1,34 (2s, 9H, rotâmeros), 1,14 - 0,93 (m, 3H); MS (ES+) 282,3 (M+Na); 258,3 (M-1) Etapa 7: Preparação de 2-(5-(3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)- 2-fluorofenilcarbamoil)-4-etoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc- butila (58h)

[00435] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etoxi- pirrolidina-2-carboxílico (58g) (676 mg, 2,61 mmol), (+)-3-((3-amino-4- fluorofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)benzonitrila (58f) (770 mg, 2,61 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)- carboxilato de etila (645 mg, 2,61 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)- 4-etoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (58h) (1,21 mg, 86% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado como tal para a etapa seguinte Etapa 8: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(3-cianofenil)(ciclopropilmetila- mino) metil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-2-carboxamida (58i)

[00436] A reação de 2-(5-(3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)- 2-fluorofenilcarbamoil)-4-etoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc- butila (58h) (590 mg, 1,099 mmol) em metanol (20 ml) com uso de HCl a 3 N em metanol (1,832 ml, 5,50 mmol) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou (2R,4R)- N-(5-(3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4- etoxipirrolidina-2-carboxamida (58i) (220 mg, 45,8% de rendimento) como um óleo transparente. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,21 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,09 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 1H), 3,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 10,5, 4,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3H), 0,88 (m, 4H), 0,43 - 0,28 (m, 2H), 0,12 - -0,00 (m, 2H); MS (E+) 437,3 (M+1). Etapa 9: Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-(3- cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (58j)

[00437] A reação de (2R,4R)-N-(5-(3-cianofenil)(ciclopropilmetila- mino)metil)-2-fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-2-carboxamida (58i) (183 mg, 0,419 mmol) em tetra-hidrofurano/água (10 ml, 5: 1) com 5- cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (94 mg, 0,377 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (264 mg, 3,14 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 12 g eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 40%) a base livre de (2R,4R)-N1-(5- cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-(3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2- fluorofenil)-4-etoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (58j) (95 mg, 0,161 mmol, 43,6% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,66 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,12 (m, 2H), 4,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,0Hz, 3H), 0,95 - 0,82 (m, 1H), 0,41 - 0,32 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -127,31; MS (ES+) 591,3 (M+1). A base livre do composto 58j (83 mg, 0,140 mmol) foi convertida em sal cloridrato em MeOH (5 ml) com uso de HCl (3 N em MeOH) (0,234 ml, 0,14 mmol) para obter sal cloridrato do composto 58j (80 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (2s, 2H), 9,70 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,30 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 8,18 - 7,99 (m, 2H), 7,99 - 7,81 (m, 3H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,28 - 1,10 (m, 1H), 1,03 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,62-0,50 (m, 2H), 0,36-0,25 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -124,07; MS (ES+) 591,3 (M+1);

[00438] Análise calculada para C31H32CIFN6O3. 1,7HCI.2H2O: C, 54,03; H, 5,51; CI, 13,89; N, 12,20; Encontrado: C, 53,71; H, 5,64; CI, 13,58; N, 11,88; Rotação óptica [α]D = (+) 73,14 [0,175, MeOH]. ESQUEMA 59 Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-ciclopropil-4-hidroxipir- rolidina-1,2- dicarboxamida (59d) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- oxopirrolidi- na- 1 -carboxilato de (R)-terc-butila (59a)

[00439] A reação de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopir- rolidina-2-carboxílico (29a) (1,5 g, 6,54 mmol), (R)-N-((-)-1 -(3 -amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (39e) (2,55 g, 6,54 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (1,651 g, 6,54 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5- (3 -ciclopropil- 1 -((R) -1, 1-dimetiletil- sulfinamido)-1 -(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenilcarbamoil)-4-oxopirrolidi- na-1 -carboxilato de (R)-terc-butila (59a) (1,215 g, 2,022 mmol, 30,9% de rendimento) como um composto de cor creme clara; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,57 - 8,45 (m, 2H), 8,05 - 7,86 (m, 1H), 7,35 - 7,13 (m, 4H), 5,52 (s, 1H), 5,01 - 4,78 (m, 1H), 3,88 - 3,71 (m, 2H), 3,17 - 2,99 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 1H), 1,38 (2s, 9H, rotâmeros), 1,29 - 1,17 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 1,00 - 0,80 (m, 1H), 0,72 - 0,56 (m, 1H), 0,42 - 0,28 (m, 2H), -0,03 - -0,09 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,64, -126,84 (rotâmeros) Etapa 2: Preparação de 4-ciclopropil-2-(5-((S)-3-ciclopropil-1-((R)-l, 1- dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina- 1 -carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (59b)

[00440] A uma suspensão de cloreto de cério(III) (2,462 g, 9,99 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) resfriada até -78 °C foi adicionado por gotejamento brometo de ciclopropilmagnésio (solução a 0,5 M em THF, 18,64 ml, 9,32 mmol) mantendo-se a temperatura interna abaixo de -70 °C. A reação foi agitada a -78 °C por 30 min, seguido da adição por gotejamento de uma solução de 2-(5-(3 -ciclopropil- 1 -((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)- 1 -(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- oxopirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila (59a) (1 g, 1,665 mmol) em THF, mantendo-se a temperatura interna abaixo de -70 °C durante a adição. A mistura de reação foi aquecida até 0 °C durante 2 h, diluída com acetato de etila (50 ml) e filtrada para remover material insolúvel. O filtrado foi diluído em água e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 4- ciclopropil-2-(5-((S)-3 -ciclopropil- 1 -((R)- 1,1 -dimetiletilsulfinamido)- 1 -(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1 - carboxilato de (2R,4S)-terc-butila (59b) que foi usado como tal na etapa seguinte, sem purificação. Etapa - 3: Preparação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-ciclopropil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (59c)

[00441] A reação de 4-ciclopropil-2-(5-((S)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (2R,4S)-terc-butila bruto (59b) obtido a partir da etapa 2 acima em metanol (10 ml) com uso de HCl a 3 N em metanol (15 ml), seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com 0 a 60% de CMA-80 em CHCl3) (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluo- rofenil)-4-ciclopropil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (59c) (163 mg, 22,33% de rendimento por duas etapas), MS (439,5, M+1). Etapa 4: Preparação de (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-ciclopropil-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (59d)

[00442] A reação de (2R,4S)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-ciclopropil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (59c) (160 mg, 0,365 mmol) em tetra-hidrofurano/água (10 ml, 5: 1) com 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (82 mg, 0,328 mmol) com uso de carbonato sódico de hidrogênio (184 mg, 2,189 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica- gel, 12 g eluindo com 9: 1 acetato de etila/metanol em hexano 0 a 50%) (2R,4S)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluoro- fenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-ciclopropil-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (59d) como uma base livre que foi convertida em sal cloridrato (HCl a 3 N em MeOH) para gerar o sal cloridrato do composto 59d (25 mg, 0,042 mmol, 12,84% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,83 (s, 2H), 9,31 (s, 1H), 8,96 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 1H), 4,68 - 4,60 (m, 3H), 3,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,32 - 1,19 (m, 1H), 1,15 - 0,94 (m, 2H), 0,82 - 0,61 (m, 1H), 0,47 - 0,20 (m, 5H), 0,13 - -0,02 (m, 4H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -124,96; MS (ES+): 593,6 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 102,6 [0,15, MeOH]. ESQUEMA 60 Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((R)-(3-cianofenil)(ciclo- propilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (60a)

[00443] A reação de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (lo) (0,14 g, 0,5 mmol), (+)-3-((3-amino- 4-fluorofenil)(ciclopropilmetilamino)metil) benzonitrila (58f) (0,15 g, 0,5 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)- carboxilato de etila (0,12 g, 0,5 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com CMA80 em clorofórmio 0 a 30%) (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((R)- (3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (60a) (96 mg, 34% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (m 2H), 7,58 - 7,45 (m, 2H), 7,30 -7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 5,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,27 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,03 - 0,78 (m, 1H), 0,49 - 0,29 (m, 2H), 0,10 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,01; MS (ES+) 562,4 (M+1), 584,4 (M+Na), (ES-) 596,5, 598,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 83,49 [0,355, MeOH]. ESQUEMA 61 Preparação de (2R,4R)-N1 -(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)- 1, 1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxi- pirrolidina-1,2-dicarboxamida (61b) Etapa - 1: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil- 1-((S)-1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hi- droxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (61a)

[00444] A reação de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (lo) (0,28 g, 1,0 mmol), (S)-N-((+)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (31e) (0,39 g, 1.0 mmol em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,25 g, 1,0 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com CMA80 em clorofórmio 0 a 30%) (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (61a) (0,43 g, 65%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,78 - 8,64 (m, 2H), 8,41 - 8,27 (m, 1H), 7,99 - 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,35 (s 1H), 5,49 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J= 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 10,1, 5,2 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,62 - 2,47 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,04 (m, 2H), 0,75 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); MS (ES+) 656,5 (M+1), 678,5 (M+Na). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-((+)-3-ci- clopropil-1-((S)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1 -(piridin-2-il)propil)-2-fluo- rofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (61b)

[00445] A reação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil-1- ((S)-1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hi- droxipirrolidina-1,2-dicarboxamida bruta (61a) (0,13 g, 0,2 mmol) em etanol (5 ml) com uso de HCI conc. (0,12 ml), seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com 0 a 30% de CMA-80 em clorofórmio) (2R,4R)-N1 -(4-clorofenil)-N2- (5-((+)-3 -ciclopropil- 1 -((S)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (61b) (95 mg, 86% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 8,55 - 8,42 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 10,5, 8,7 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,1, 5,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 5H), 1,89 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,60 (m, 1H), 0,39 - 0,27 (m, 2H), -0,03 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,58; MS (ES+) 552,5 (M+), MS (ES-) 586,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 91,1 [0,18, MeOH]. ESQUEMA 62 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina- 1,2- dicarboxamida (62c) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina- 1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (62a)

[00446] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (14b) (0,15 g, 0,65 mmol), (S)-N-((+)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (31e) (0,25 g, 0,65 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,175 g, 0,71 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3 -ciclopropil- 1 -((S) - 1, 1-dimetiletilsulfinamido)- 1 -(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)- 4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (62a) (0,24 g, 61%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 1H), 7,97 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,66 (m, 1H), 7,33 - 6,97 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 5,33 - 5,15 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,55 - 3,41 (m, 1H), 3,27 - 3,14 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,44 - 1,13 (m, 11H), 1,09 (s, 9H), 0,65 - 0,44 (m, 1H), 0,38 - 0,23 (m, 2H), -0,13 --0,27 (m, 2H); MS (ES+) 603,6 (M+1), MS (ES-) 601,6 (M-1). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3 -ciclopropil- 1-(piridin- 2 -il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (62b)

[00447] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (62a) (0,24 g, 0,4 mmol) em metanol (5 ml) com uso de HCl conc., seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, gerou (2R,4R)-N-(5-(1- amino-3 -ciclopropil- 1 -(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirroli- dina-2-carboxamida (62b) como um óleo amarelo, que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxipirroli- dina-1,2-dicarboxamida (62c)

[00448] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (62b) obtida na etapa 2 acima em tetra-hidrofurano/água (20 ml/1 ml) com 5- cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (0,09 g, 0,35 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (0,33 g, 4 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 12 g, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 30%) (2R,4R)-N2-(5 -((+)- 1 -amino-3 - ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (62c) (0,11 g, 50%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 - 8,43 (m, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,52 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,02 (m, 2H), 5,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 1H), 3,58 - 3,42 (m, 2H), 2,40 - 2,19 (m, 5H), 1,88 (m, 1H), 1,10 - 0,92 (m, 2H), 0,70 - 0,51 (m, 1H), 0,40 - 0,25 (m, 2H), -0,04 - -0,17 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,34; MS (ES+) 553,4 (M+1), MS (ES-) 551,3 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 74,44 [0,36, MeOH]. ESQUEMA 63 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopro- pilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (63g) Etapa: 1 Preparação de (E)-4-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrila (63b)

[00449] A uma solução agitada de 4-acetilbenzonitrila (63a) (5 g, 34,4 mmol) em etanol (100 ml) a 0°C foi adicionado ciclopropanocar- boxaldeído (4,15 ml, 55,1 mmol) seguido de hidróxido de potássio (solução aquosa a 2 M, 3,44 ml, 6,89 mmol). A mistura de reação deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 24 h. A reação foi acidificada com HCl a pH 6 e concentrada a vácuo mantendo-se a temperatura de banho abaixo de 35 °C. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 20%) para proporcionar (E)-4-(3-ciclopropilacriloil) benzonitrila (63b) (512 mg, 2,60 mmol, 7,54% de rendimento) como um líquido incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 - 8,08 (m, 2H), 8,02 - 7,99 (m, 2H), 7,25 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 15,1, 10,4 Hz, 1H), 1,80 (dddd, J = 12,4, 10,4, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,79 (tt, J = 4,8, 2,4 Hz, 2H); MS (ES-) 196,1 (M-1). Etapa 2: Preparação de 4-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrila (63c)

[00450] A uma solução agitada de (E)-4-(3-ciclopropilacriloil) benzonitrila (63b) (1,1 g, 5,58 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado hidreto de tri-n-butilestanho (1,489 ml, 5,58 mmol) e aquecido a refluxo por 6 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar 4-(3- ciclopropilpropanoil)benzonitrila (63c) (457 mg, 2,294 mmol, 41,1% de rendimento) como um óleo incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,98 - 7,91 (m, 2H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,77 - 0,59 (m, 1H), 0,38 - 0,26 (m, 2H), 0,06 - -0,04 (m, 2H); MS (ES-) 198,2 (M-1). Etapa - 3: Preparação de (+)-N-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpro- pilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (63d)

[00451] O composto (63d) foi preparado a partir de 4-(3-ciclo- propilpropanoil)benzonitrila (63c) (0,814 g, 4,08 mmol) e (R)-2-me- tilpropano-2-sulfinamida (0,45 g, 3,71 mmol), com uso do procedimento conforme relatado na etapa 3 do esquema 31 para proporcionar (+)-N- (1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (63d) (720 mg, 2,38 mmol, 64,1% de rendimento) como um xarope amarelo claro; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 - 7,93 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,24 (s, 10H), 0,73 (m, 1H), 0,45 - 0,29 (m, 2H), 0,03 (m, 2H).;

[00452] Rotação óptica: [α]D = (+) 16,55 [0,29, MeOH]. Etapa 4: Preparação de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cia- nofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (63e)

[00453] O composto (63e) foi preparado a partir de (+)-N-(1-(4- cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (63d) (0,5 g, 1,653 mmol), com uso do procedimento conforme relatado na etapa 4 do esquema 31 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-amino-4- fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (63e) (538 mg, 1,301 mmol, 79% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 -7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,44 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J = 8,6, 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,06 (s, 1H), 0,99 - 0,80 (m, 1H), 0,64 (s, 1H), 0,36 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -137,54 ; MS (ES+) 414,396 (M+1); Rotação óptica: [α]D = (-) 83,24 [0,185, MeOH]. Etapa 5: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(4-ciano- fenil)-3-ciclopropil- 1 -((S)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofe- nil)-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (63f)

[00454] A reação de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (lo) (0,14 g, 0,5 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino- 4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (63e) (0,2 g, 0,5 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,12 g, 0,5 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com CMA80 em clorofórmio 0 a 30%) (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil- 1 -((S)- 1, 1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-di- carboxamida (63f) (0,13 g, 38%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,28 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,80 - 7,64 (m, 4H), 7,48 (dd, J= 8,9, 2,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J= 9,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,52 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,71 (dd, J= 9,2, 4,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 3,88 (dd, J= 9,9, 5,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,14 - 0,98 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,17 - 0,04 (m, 2H); MS (ES+) 680,5 (M+1), 702,5 (M+Na), MS (ES-) 678,6 (M-1), 714,5 (M+Cl). Etapa 6: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-1-(4-cianofenil)-3- ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (63g)

[00455] A reação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(l-(4-cianofenil)- 3-ciclopropil-1 -((S) -1, 1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenil)-4- hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (63f) (0,13 g, 0,2 mmol) e etanol (5 ml) com uso de HCl conc. (0,12 ml), seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com 0 a 30% CMA-80 em clorofórmio) (2R,4R)-N2-(5 -((+)- 1 -amino- 1 -(4- cianofenil)-3 -ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-N1 -(4-clorofenil)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (63g) (70 mg, 61% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 - 7,96 (m, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 4H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,48 (td, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,0, 5,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 2,23 (m, 5H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,13 - 0,91 (m, 2H), 0,80 -0,53 (m, 1H), 0,40 - 0,27 (m, 2H), -0,04 - -0,13 (m, 2H), RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 129,19; MS (ES+) 598,5 (M+Na),(ES-) 574,4 (M-1), 610,4 (M+Cl); Rotação óptica: [α]D = (+) 81,7 [0,225, CH3OH]. ESQUEMA 64 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (64g) Etapa - 1: Preparação de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (64b)

[00456] A uma solução agitada de 3-acetilpiridina (64a) (9,07 ml, 83 mmol) em metanol (200 ml) resfriada até 0°C foi adicionado ciclo- propanocarboxaldeído (9,95 ml, 132 mmol) e hidróxido de potássio aquoso (solução a 1 N, 16,51 ml, 16,51 mmol). A reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N e concentrada a vácuo para remover metanol. O resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila (300 ml), lavado com solução de carbonato de sódio, água (2 x 100 ml), salmoura (50 ml), seco, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 80 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (64b) (5,99 g, 41,9 %); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (td, J = 2,7, 0,9 Hz, 1H), 8,80 (ddd, J = 4,9, 3,3, 1,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,27 (m, 1H), 7,57 (ddt, J = 8,0, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 15,1, 10,3 Hz, 1H), 1,80 (dddd, J = 12,5, 10,4, 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,85 - 0,76 (m, 2H); MS (ES+) 196,1 (M+Na). Etapa 2: Preparação de 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (64c)

[00457] A uma solução agitada de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il) prop-2-en-1-ona (64b) (5,93 g, 34,2 mmol) em benzeno (150 ml) foi adicionado tributilestanano (18,42 ml, 68,5 mmol) e aquecida até refluxo. A reação foi agitada a refluxo por 5 h e resfriada até a temperatura ambiente. O benzeno foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 80 g, eluindo com acetato de etila em hexanos 0 a 100%) para proporcionar 3- ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (64c) (5,29 g, 88%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (dd, J= 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,72 (dd, J= 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J= 8,0, 2,4, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J= 8,0, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 3,09 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,47 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 0,70 (dddd, J= 12,0, 8,1, 5,1, 2,2 Hz, 1H), 0,40 - 0,21 (m, 2H), 0,06 - -0,05 (m, 2H). Etapa - 3: Preparação de (-)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propilideno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (64d)

[00458] O composto (64d) foi preparado a partir de 3-ciclopropil-1- (piridin-3-il)propan-1-ona (64c) (3,98 g, 22,69 mmol) e (R)-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (2,5 g, 20,63 mmol) com uso do procedimento conforme relatado na etapa 3 do Esquema 31 para proporcionar (-)-N- (3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (64d) (2,5 g, 8,98 mmol, 43,5% de rendimento) como xarope amarelo; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,72 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,47 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,82 - 0,66 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,12 - 0,01 (m, 2H); Rotação óptica [α]D = (-) 17,29 [0,59,MeOH]. Etapa 4: Preparação de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclo- propil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (64e)

[00459] A uma solução agitada de (-)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-3- il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (64d) (82 g, 295 mmol) em tolueno (1.700 ml) a -20 °C foi adicionado por gotejamento uma solução recém-preparada de brometo de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofe- nil)magnésio (lc) (920 ml, 736 mmol) durante um período de 120 min. A mistura de reação foi agitada a -20 °C por 1 h e arrefecida bruscamente com KHSO4 aquoso a 1 N (1.600 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente, basificada com NaOH a 2 N a pH ~ 8 e extraída com acetato de etila (1.500, 700 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 700 ml), salmoura (700 ml), secas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com (9: 1) acetato de etila/metanol em hexanos 0 a 50%) para proporcionar (R)-N-((-)-1- (3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropa- no-2-sulfinamida (64e) (54,155 g, 139 mmol, 47,2% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 - 8,48 (m, 1H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,56 - 6,45 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 1,28 - 1,11 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,40 - 0,30 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO d6) δ -137,67; MS (ES+) 390,4 (M+1); (ES-) 388,4 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 105,71 [0,28, MeOH]. Etapa - 5: Preparação de (2R,4R)-N1 -(4-clorofenil)-N2-(5-(3 -ciclo propil- 1 -((S)- 1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluoro- fenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (64f)

[00460] A reação de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (lo) (0,14 g, 0,5 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino- 4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfi- namida (64e) (0,2 g, 0,5 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,12 g, 0,5 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia rápida (sílica- gel a 24 g, eluindo com CMA80 em clorofórmio 0 a 30%) (2R,4R)-N1- (4-clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1- (piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (64f) (0,09 g, 27%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 8,72 (dd, J = 4,5, 2,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,70 - 7,56 (m, 3H), 7,54 - 7,38 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,82 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,45 (m, 10H), 1,31 - 1,10 (m, 1H), 0,96 (s, 1H), 0,65 (s, 2H), 0,33 - 0,24 (m, 2H); MS (ES+) 656,5 (M+1), 678,5 (M+Na), MS (ES-) 654,4 (M-1), 690,5 (M+Cl). Etapa 6: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (64g)

[00461] A reação de (2R,4R)-N1 -(4-clorofenil)-N2-(5-(3 -ciclopropil- 1 -((S)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (64f) (0,08 g, 0,12 mmol) em etanol (4 ml) com uso de HCl conc. (0,12 ml) seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com 0 a 30% de CMA-80 em clorofórmio) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino- 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidro- xipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (64g) (35 mg, 50% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,58 -7,49 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 3H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 5,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,0, 5,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,64 (m, 1H), 0,41 - 0,27 (m, 2H), -0,03 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,28; MS (ES+) 552,5 (M+1), 574,5, 576,5 (M+Na), (ES) 550,5, 552,4 (M-1), 586,5, 588,5 (M+Cl); Rotação óptica: [α]D = (+) 68,0 [0,25, CH3OH]. ESQUEMA 65 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (65b) Etapa - 1: Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil- 1-((S)-1, 1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (65a)

[00462] A reação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (37b) (0,1 g, 0,19 mmol), isocianato de 4-clorofenila (0,045 g, 0,3 mmol) com uso de TEA (80 μl) como base em THF (5 ml), de acordo com o procedimento relatado na etapa 9 do Esquema 1, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (2R,4R)-N1-(4- clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(pi- ridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (65a) (0,105 g, 80%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,57 - 8,47 (m, 2H), 8,04 - 7,94 (m, 1H), 7,73 (td, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,27 (dd, J= 10,5, 7,5 Hz, 3H), 7,23 - 7,05 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,53 (dd, J= 9,2, 3,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,78 - 3,55 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,68 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,24 (m, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0,91 - 0,65 (m, 2H), 0,62 - 0,47 (m, 1H), 0,29 (m, 2H), -0,16 - -0,21 (m, 2H); MS (ES+) 670,5 (M+1), 692,5 (M+Na), MS (ES-) 668,5 (M-1), 704,5 (M+Cl). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (65b)

[00463] A reação de (2R,4R)-N1 -(4-clorofenil)-N2-(5-(3 -ciclopropil- 1 -((S)- 1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (65a) (0,1 g, 0,43 mmol) em etanol (5 ml) com uso de HCl conc. (0,12 ml) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 12 g, eluindo com CMA80 em clorofórmio 0 a 30%) sal cloridrato de (2R,4R)-N2-(5 -((+)- 1-amino-3 -ciclopropil-1-(piridin-2- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (65b) (65 mg, 65% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9,65 (s, 1H), 8,90 (s, 3H), 8,69 - 8,64 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 7,4, 2,5 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 4H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 10,5, 5,3 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10,4, 3,5 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,52 - 2,33 (m, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,67 (m, 1H), 0,45 - 0,34 (m, 2H), -0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 125,63; MS (ES+) 566,5 (M+1), (ES-) 600,5 (M+Cl); Rotação óptica: [α]D = (+) 94,4 [0,25, MeOH]. ESQUEMA 66 Preparação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3 -ciclopropil- 1 -((R)-1, 1 -dimetiletilsulfinamido)-1 -fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoxi- pirrolidina- 1,2-dicarboxamida (66c) Etapa 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsul- finamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1- carboxilato de (2R,4R)-benzila (66a)

[00464] A reação de ácido (2R,4R)-1-(benziloxicarbonil)-4-metoxi- pirrolidina-2-carboxílico (15b) (2 g, 7,16 mmol), (R)-N-((-)-(3-amino-4- fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (le) (2,41 g, 7,52 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)- carboxilato de etila (1,86 g, 7,52 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 40 g, eluindo com CMA 80 em clorofórmio 0 a 100%) 2-(5-(3 -ciclopropil-1- ((R) -1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (66a) (3,11 g, 75%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (2s, 1H, rotâmeros), 7,81 (m, 1H), 7,45 - 7,09 (m, 12H), 6,00 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,17 - 4,93 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 - 3,36 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,1 1 - 1,98 (m, 2H), 1,13 (s, 9H); MS (ES+) 582,5 (M+1). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dime- tiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (66b)

[00465] A desbenzilação por hidrogenação de 2-(5-(3-ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-benzila (66a) (3,0 g, 5,15 mmol) em etanol (50 ml), com uso de paládio em carbono a 10% (0,3 g) como catalisados, de acordo com o procedimento relatado na etapa 2 do Esquema 13, gerou (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxa- mida (66b) (1,45 g, 63% de rendimento) como um sólido branco; MS (ES+) 448,4 (M+1), (ES-) 446,3 (M-1). Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3- ciclopropil-1-((R)-1, 1 -dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)- 4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (66c)

[00466] A reação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R) -1, 1-dimeti- letilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carbo- xamida (66b) (0,18 g, 0,4 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), (5- cloropiridin-2-il)carbamato de fenila (13b) (0,13 g, 0,52 mmol), com uso de trietilamina (0,08 g, 0,8 mmol) como base, com uso de condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3 -ciclopropil-1-((R) -1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (66c) (0,12 g, 52% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,25 - 8,03 (m, 3H), 7,72 - 7,43 (m, 7H), 6,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,75 - 2,59 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,42 (s, 9H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,17; MS (ES+) 624,5, 626,4 (M+Na), (ES-) 601,5,5, 602,5 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 22,22 [0,135, MeOH]. ESQUEMA 67 Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(etilamino)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicar- boxamida (67b) Etapa - 1: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1- fenilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (67a)

[00467] A reação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3 - ciclopropil-1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)- 4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (66c) (0,8 g, 1,3 mmol) em etanol (50 ml) com uso de HCI conc. (1 ml) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 12 g, eluindo com CMA80 em clorofórmio 0 a 40%) (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5- cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (67a) (0,32 g, 49%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 1H), 7,96 - 7,74 (m, 3H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 5,06 (s, 1H), 4,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,21 (m, 3H), 2,45 - 2,28 (m, 3H), 2,09 (m, 1H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,12; MS(ES+) 498,4 (M+1); MS (ES-) 532,4 (M+Cl). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3- ciclopropil-1-(etilamino)-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (67b)

[00468] A aminação redutora de (2R,4R)-N2-(5-(1-amino-3-ciclopro- pil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (67a) (0,075 g, 0,15 mmol) em MeOH (3 ml) com uso de acetaldeído (0,02 g, 0,45 mmol) e boroidreto de sódio (0,017 g, 0,45 mmol), de acordo com o procedimento relatado no Esquema 41, gerou após a finalização e purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 12 g, eluindo com metanol em clorofórmio 0 a 10%) (2R,4R)- N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(etilamino)-1-fenilpro- pil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (67b) (0,055 g, 69% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 - 9,42 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 2H), 7,81 (dd, J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,27 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,22 - 7,09 (m, 4H), 4,76 (s, 1H), 4,58 (dd, J= 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,84 - 3,63 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,46 - 2,27 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,03 (t, J= 6,9 Hz, 3H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,09; MS(ES+) 526,4 (M+1), 548,4 (M+Na) MS (ES-) 524,4 (M-1), 560,4 (M+Cl); Rotação óptica: [α]D = (+) 72,31 [0,26, MeOH]. ESQUEMA 68 Preparação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipir- rolidina-1,2-dicarboxamida (68a)

[00469] A reação de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (0,095 g, 0,03 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4- fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfina- mida (39e) (0,13 g, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) com uso de 2- etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,085 g, 0,3 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(3 -ciclopropil-1- ((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hi- droxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (68a) (0,04 g, 21%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,56 - 8,44 (m, 3H), 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 4H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,33 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 3H), 1,25 - 1,16 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 0,89 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,07 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -128,49; MS (ES+) 656,5 (M+1), 678,5, 680,5 (M+Na) (ES-) 654,5, 655,5 (M-1), 690,5, 692,6 (M+Cl). ESQUEMA 69 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2 fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (69a)

[00470] A reação de (2R,4R)-N1-(4-clorofenil)-N2-(5-(3-ciclopropil-1- ((R)-l, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hi- droxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (68a) (0,17 g, 0,26 mmol) em metanol (5 ml) com uso de HCl a 3 M em metanol, conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 12 g, eluindo com CMA80 em clorofórmio 0 a 40%) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino- 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (69a) (0,1 g, 70%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,47 - 8,40 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 10,0, 5,3 Hz, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 2,39 - 2,12 (m, 5H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,12 - 0,92 (m, 2H), 0,72 - 0,54 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -129,12 (q, J = 7,7 Hz); MS (ES+) 552,5 (M+1), 554,5 (M+2); Rotação óptica: [α]D = (+) 76,66 [0,06, MeOH]. ESQUEMA 70 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-di- carboxamida (70c) Etapa - 1 Preparação de 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (70a)

[00471] O composto 70a foi preparado a partir de ácido (2R,4R)-1- (terc-butoxicarbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (36a) (22 g, 90 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39e) (34,2 g, 88 mmol) e 2-eto- xiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (24,2 g, 98 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 para proporcionar após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a, eluindo com 0 a 100% 9: 1 acetato de etila/metanol em hexanos) 2-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletil- sulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirro- lidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (70a) (38,8 g, 70%) como espuma incolor. Os dados de RMN de 1H mostraram produto como rotâmeros; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,54 - 8,45 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,39 - 4,21 (m, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 1H), 3,27 - 3,12 (m, 3H), 2,64 -2,53 (m, 4H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,47 - 1,06 (m, 19H), 1,00 - 0,79 (m, 1H), 0,73 - 0,55 (m, 1H), 0,42 - 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,16 (m, 2H); MS (ES+) 617,7 (M+1), MS(ES-) 615,6 (M-1), 651,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (-) 48,2 [0,17, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (70b)

[00472] A reação de 2-(5-((-)-3 -ciclopropil-1-((R)- 1, 1-dimetiletilsul- finamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirroli- dina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (70a) (30 g, 48,7 mmol) em metanol (300 ml) com HCl a 3 N em metanol (130 ml, 400 mmol) gerou após a finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (70b) (25 g, 100% de rendimento) como um sal cloridrato que foi puro o suficiente para ser usado como tal na etapa seguinte. Etapa - 3: (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)- 2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (70c)

[00473] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (70b) (25,9 g, 48,7 mmol) em tetra-hidrofurano/água (600/40 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (10,8 g, 43,8 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (33 g, 400 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a, eluindo com uso de 0 a 100% de CMA-80 em clorofórmio) para proporcionar a base livre de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluoro- fenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (70c) (14 g, 47%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,48 - 8,40 (m, 2H), 8,30 (dd, J= 2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,81 (dd, J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 4,57 (dd, J= 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,72 (qd, J= 10,8, 4,3 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,40 - 2,24 (m, 2H), 2,19 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,62 (m, 1H), 0,40 - 0,28 (m, 2H), -0,07 (s, 2H). A base livre (8,5 g, 15 mmol) foi convertida em sal cloridrato com uso de HCl conc. (2,87 ml) em etanol (30 ml) para proporcionar o cloridrato do composto 70c (9,3 g) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 - 9,69 (m, 1H), 9,63 (s, 4H), 9,23 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,31 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,85 (qd, J = 9,0, 1,7 Hz, 2H), 7,72 (brs, 2H), 7,38 (dd, J = 10,4, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,61 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,9, 5,2 Hz, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,68 (m, 1H), 0,43 -0,29 (m, 2H), 0,03 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,00; MS (ES+) 567,3 (M+1), 569,3 (M+2), MS (ES-) 601,2 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 96,4 [0,5, MeOH]; Análise calculada para C29H32ClFN6O3.2.25HCl.2.0H2O: C, 50,84; H, 5,63; CI, 16,82; N, 12,27; Encontrado: C, 50,98; H, 5,67; CI, 16,72; N, 12,12. ESQUEMA 71 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (71a)

[00474] A reação de (2R,4R)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (70b) (0,5 g, 0,97 mmol) em tetra-hidrofurano/água (20/2 ml) com isocianato de 4- clorofenila (In) (0,13g, 0,87 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (0,33 g, 0,4 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 9 do Esquema 1, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com uso de 0 a 30% de CMA-80 em clorofórmio) (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(4-clorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (71a) (0,1 g, 18% de rendimento) como uma espuma incolor; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,60 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 3H), 7,94 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,38 -7,22 (m, 5H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,48 - 2,23 (m, 3H), 2,14 -2,02 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,67 (m, 1H), 0,44 - 0,30 (m, 2H), -0,03 (m, 2H); HPLC: 6,602 (98 %); MS (ES+) 565,4 (M+), 567,4 (M+2), MS (ES-) 564,5 (M+), 600,5 (M+Cl); Análise calculada para C30H33ClFN5O3.3H2O: C, 58,11; H, 6,34; N, 11,29; Encontrado: C, 58,01; H, 5,98; N, 10,96.

[00475] A base livre do composto 71a foi convertida em sal cloridrato com uso de HCI conc. em etanol para proporcionar o sal cloridrato do composto 71a como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,71 (s, 1H), 9,55 (s, 3H), 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,57 (dd, J = 9,2, 4,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,30 - 0,98 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,33; MS (ES+) 565,4 (M+1), 567,4 (M+2), 588,4, 590,4 (M+Na), MS (ES-) 564,5 (M-1), 600,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 67,9 [0,28, MeOH]; Análise calculada para C30H33ClFN5O3.2HCl.2,75H2O: C, 52,33; H, 5,93; CI, 15,45; N, 10,17; Encontrado: C, 52,68; H, 5,94; CI, 15,30; N, 9,89. ESQUEMA 72 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidroxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (72c) Etapa - 1: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirro- lidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (72a)

[00476] A reação de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidro- xipirrolidina-2-carboxílico (14b) (0,16 g, 0,69 mmol), (R)-N-((-)-1-(3- amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (39e) (0,27 g, 0,69 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,17 g, 0,7 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R) -1, 1-dimeti- letilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxi- pirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (72a) (0,17 g, 40%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,48 (dt, J= 6,1, 2,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,20 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 5,49 (d, J= 12,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,17 (m, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 2H), 3,57 - 3,42 (m, 1H), 3,29 - 3,16 (m, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 1H), 1,46 - 1,01 (m, 19 H), 0,97 - 0,79 (m, 1H), 0,70 - 0,50 (m, 1H), 0,43 - 0,27 (m, 2H), -0,03 - -0,15 (m, 2H); MS (ES+) 603,5 (M+1), 625,5 (M+Na), MS (ES-) 601,5 (M-1). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-N-(5-((S)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (72b)

[00477] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (72a) (0,17 g, 0,27 mmol) em metanol (10 ml) com uso de HCl a 3 N em metanol (1 ml), seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, gerou (2R,4R)-N-(5-((S)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofe- nil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (72b) como um óleo amarelo, que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (72c)

[00478] A reação de (2R,4R)-N-(5-((S)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (72b) obtido na etapa 2 acima em tetra-hidrofurano/água (8 ml/1 ml) com 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (0,06 g, 0,25 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (0,23 g, 2,7 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 30%) (0,1 g, 74% de rendimento) a base livre como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,47 - 8,38 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (dd, J= 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 9,1, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,54 (dd, J= 9,0, 4,8 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,72 (dd, J= 10,4, 5,3 Hz, 1H), 3,50 (q, J = 5,0, 4,1 Hz, 1H), 2,45 - 2,09 (m, 5H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,10 - 0,90 (m, 2H), 0,70 - 0,53 (m, 1H), 0,41 - 0,22 (m, 2H), -0,02 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ - 125,05; MS (ES+) 553,5 (M+1), 555,4 (M+2), 575,4, 577,4 (M+Na), MS (ES-) 587,4 (M+Cl). A base livre foi convertida em sal HCl com uso de HCl conc. em etanol (5 ml) para proporcionar o sal HCl do composto 72c como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,70 (s, 3H), 9,27 (s, 1H), 8,95 - 8,86 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 10,5, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,3, 4,5 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 10,4, 5,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,30 - 0,96 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,05; MS (ES+) 553,5 (M+1), 555,4 (M+2), 575,4, 577,4 (M+Na), MS (ES-) 587,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 82,96 [0,27, MeOH]. ESQUEMA 73 Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (73a).

[00479] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4- metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (70c) (113 mg, 0,2 mmol) a 0 °C em diclorometano (3 ml) com uso de piridina (126 mg, 1,6 mmol) e anidrido acético (81 mg, 0,8 mmol) conforme relatado no Esquema 55 gerou a base livre de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-di- carboxamida (73a) (91 mg, 75%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,30 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 2H), 7,94 - 7,76 (m, 3H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,05 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,73 (td, J = 11,3, 6,2 Hz, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,43 - 2,23 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 0,91 (m, 2H), 0,62 (m, 1H), 0,38 - 0,33 (m, 2H), -0,13 - -0,13 (m, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,00; MS (ES+) 609,4 (M+1), 631,4 (M+Na), MS (ES-) 607,4 (M-), 643,4 (M+Cl); A base livre foi convertida em sal HCl para proporcionar o sal HCl do composto 73a como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 3H), 7,86 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 4,59 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,73 (qd, J = 10,8, 4,3 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,09 - 0,93 (m, 2H), 0,74 - 0,57 (m, 1H), 0,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 0,04 - -0,14 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -127,10; MS (ES+) 609,3 (M+1) 631,3 (M+Na); MS (ES-) 643,3 (M+Cl); Pureza por HPLC (87,9048%); Rotação óptica [α]D = (+) 105,84 [0,565, MeOH]; Análise calculada para C31H34CIFN6O4. 1,75HCI.2H2O: C, 52,52; H, 5,65; CI, 13,75; N, 11,85; Encontrado: C, 52,28; H, 5,81 ; CI, 13,92; N, 11,67. ESQUEMA 74 Preparação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirroli- dina-1,2-dicarboxamida (74a)

[00480] A reação de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piri- din-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (70a) (57 mg, 0,1 mmol) a 0 °C em diclorometano (3 ml) com uso de piridina (78 mg, 1 mmol) e anidrido metanossulfônico (68 mg, 0,4 mmol), de acordo com o procedimento conforme relatado no Esquema 55, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 12 g, eluindo com MeOH em clorofórmio 0 a 10%) a base livre de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1- (metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidi- na-1,2-dicarboxamida (74a) (25 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco.; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,42 - 8,25 (m, 2H), 8,01 - 7,75 (m, 5H), 7,33 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,68 - 4,53 (m, 1H), 4,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,89 - 3,61 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,61 - 2,31 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,14 - 0,96 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,65 - 0,49 (m, 1H), 0,43 - 0,22 (m, 2H), -0,01 - - 0,23 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -126,45; MS (ES+) 645,3 (M+1), 667,3 (M+Na), (ES-) 643,4 (M-1). A base livre foi convertida em sal HCl para fornecer o cloridrato do composto 74a como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 2,6, Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (q, J = 4,1, 2,8 Hz, 3H), 7,82 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,78 - 2,59 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 1H), 1,37 - 0,95 (m, 2H), 0,91 - 0,70 (m, 2H), 0,60 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), -0,03 - - 0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -125,93; MS (ES+) 645,3 (M+1), 667,3 (M+Na), MS (ES-) 679,4 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 82,96 [0,27, MeOH]. ESQUEMA 75 Preparação de (2R,4R)-N2-(3 -((+)- 1-amino-3-ciclopropil-1 -(piridin-4- il)propil)fenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (75e) Etapa - 1 Preparação de (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (75b)

[00481] O composto (75b) foi preparado a partir de (-)-N-(3-ci- clopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39d) (4,3 g, 15,5 mmol) e brometo de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnésio (34 ml, 34 mmol, solução a 1 M em THF) com uso do procedimento conforme relatado na etapa 4 do esquema 31 para proporcionar (R)-N- ((-)-1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (75b) (1,9 g, 33 %) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 - 8,42 (m, 2H), 7,37 -7,29 (m, 2H), 6,94 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,52 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J= 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,42 - 6,34 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 1,14 (s, 10H), 1,05 - 0,75 (m, 1H), 2,73 -2,33 (m, 2H), 0,75 - 0,53 (m, 1H), 0,43 - 0,27 (m, 2H), -0,00 - -0,21 (m, 2H); Rotação óptica [α]D = (-) 90,34 [0,23, MeOH]. Etapa 2: Preparação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidi- na-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (75c)

[00482] O composto 75c foi preparado a partir de ácido (2R,4R)-1- (terc-butoxicarbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (36a) (245 mg, 1 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-3 -ciclopropil- 1-(piridin-4-il)propil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (75b) (0,37 g, 1 mmol) e 2-etoxiquinolina- 1(2H)-carboxilato de etila (250 mg, 1 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 para proporcionar 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(pi- ridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (75c) 0,44 g, 73% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (2s, 1H, rotâmeros), 8,54 - 8,43 (m, 2H), 7,65 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,18 (m, 3H), 7,06 (2 dd, 1H, rotâmeros), 5,39 (2s, 1H, rotâmeros), 4,19 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,64 (dd, J= 10,6, 6,1 Hz, 1H), 3,20 (2s, 3H, rotâmeros), 2,44 (m, 3 H), 1,94 - 1,76 (m, 1H), 1,23 (2s, 9H, rotâmeros), 1,19 - 1,04 (m, 10H), 0,99 - 0,79 (m, 2H), 0,73 - 0,54 (m, 1H), 0,42 - 0,28 (m, 2H), 2,75 - 2,37 (m, 3H), -0,03 - -0,18 (m, 2H). Etapa - 3: Preparação de (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (75d)

[00483] A reação de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfina- mido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-1 -carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (75c) (0,44 g, 0,73 mmol) em metanol (10 ml) com HCl a 3 N em MeOH (1 ml) gerou após a finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 (2R,4R)-N-(3- (1-amino-3 -ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (75d) como um sal cloridrato que foi usado como tal para a etapa seguinte. Etapa - 4: (2R,4R)-N2-(3 -((+)-1-amino-3 -ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)fenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxami- da (75e)

[00484] A reação de (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (75d) (0,37 g, 0,73 mmol) em tetra-hidrofurano/água (25 ml/1 ml) com 5-cloropiridin-2- ilcarbamato de fenila (13b) (0,173 g, 0,7 mmol) com uso de bicarbonato de sódio (0,47 g, 5,6 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 24 g, CMA80 em clorofórmio 0 a 30%) a base livre de (2R,4R)-N2-(3 -((+)-1-amino-3-ci- clopropil-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-metoxipirro- lidina-1,2-dicarboxamida (75e) (0,31 g, 80%) como um sólido branco, que foi convertida em sal cloridrato para fornecer o sal HCl do composto 75c como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 9,41 (s, 3H), 9,18 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,75 (m, 2H), 7,71 - 7,54 (m, 4H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,04 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 10,7, 5,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,6, 4,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,44 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,70 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,00 (m, 2H); MS (ES+) 562,4 (M+Na), 549,6 (M+), (ES-) 583,5, (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 95,32 [0,235, MeOH]; Análise calculada para C29H33C1N6O3.2,5HCl.3,25H2O: C, 49,85; H, 6,06; CI, 17,76; N, 12,03; Encontrado: C, 49,73; H, 5,89; CI, 17,83; N, 11,88 ESQUEMA 76 Preparação de (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-1-(2-(4-clorofenil)acetil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (76e) Etapa - 1 Preparação de ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (76a)

[00485] O composto 76a foi preparado por hidrólise de grupo de proteção Boc em ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxipir- rolidina-2-carboxílico (36a) (0,49 g, 2 mmol) em metanol (3 ml) com HCl a 3 N em MeOH (3 ml) conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4. Isso gerou, após a finalização, sal cloridrato de ácido (2R,4R)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (76a) como um sólido esbranquiçado, que foi usado sem purificação adicional. Etapa 2: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(2-(4-clorofenil)acetil)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (76c)

[00486] A uma solução de ácido (2R,4R)-4-metoxipirrolidina-2-car- boxílico (76a) (2 mmol, obtido na etapa 1) em diclorometano (20 ml) foi adicionado piridina (1 g, 12,5 mmol), cloreto de 4-cloro fenil acetila (76b) (0,38 g, 2 mmol) e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com diclorometano (20 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (40 ml) e agitada por alguns minutos. A camada aquosa foi separada, acidificada com HCl a 1 N (5 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para proporcionar ácido (2R,4R)-1-(2-(4-clorofenil)acetil)- 4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (76c) (0,25 g, 42% de rendimento) como um sólido em goma; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 7,43- 7,17 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,52 -3,42 (m, 2H), 3,17 (2s, 3H); MS (ES+) 320,2 (M+Na); (ES-) 296,2 (M-1), 332,2 (M+Cl). Etapa 3: Preparação de (2R,4R)-1-(2-(4-clorofenil)acetil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1, 1 -dime- tiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina- 2-carboxamida (76d).

[00487] O composto 76d foi preparado a partir de ácido (2R,4R)-1- (2-(4-clorofenil)acetil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (76c) (80 mg, 0,27 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin- 4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39e) (0,1 g, 0,27 mmol) e 2- etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (100 mg, 0,27 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 para proporcionar após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 24 g, CMA80 em clorofórmio 0 a 30%) (2R,4R)-1-(2-(4-clorofenil)acetil)-N-(5-(3 -ciclopropil-1-((R)- 1, 1-dime- tiletilsulfinamido)-l-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina- 2-carboxamida (76d) (0,135 g, 75%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,55 - 8,44 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,05 (m, 8H), 5,54 (s, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 1H), 4,07 - 3,77 (m, 3H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,61 (m, 3H), 2,40 - 2,22 (m, 2H), 1,18 - 1,08 (m, 10H), 1,01 - 0,81 (m, 1H), 0,70 - 0,54 (m, 1H), 0,42 - 0,29 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); MS (ES+) 669,5 (M+), 691,5 (M+Na), MS (ES-) 667,5 (M-1). Etapa 4: Preparação de (2R,4R)-N-(5 -((+)- 1-amino-3 -ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(2-(4-clorofenil)acetil)-4-metoxipirroli- dina-2-carboxamida (76e)

[00488] A reação de (2R,4R)-1-(2-(4-clorofenil)acetil)-N-(5-(3-ci- clopropil-1-((R)-l, 1-dimetiletilsulfinamido)- 1-(piridin-4-il)propil)-2- fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (76d) (0,13 g, 0,19 mmol) em etanol (10 ml) com HCl conc. (0,2 ml) gerou após a finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 (2R, 4R)-N-(5 -((+)-1-amino-3 -ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)- 1-(2-(4- clorofenil)acetil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (76e) (0,09 g, 86% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300MHz, DMSO- d6, em 350 Kelvin) δ 9,07 (s, 1H), 8,49 - 8,40 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 6H), 7,20 - 7,05 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,90 - 3,46 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,42 - 2,10 (m, 5H), 1,21 - 1,01 (m, 2H), 0,77 - 0,55 (m, 1H), 0,43 - 0,24 (m, 2H), 0,01 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,37; MS (ES+) 565,4, 567,3 MS (ES-) 563,4, 599,3; Rotação óptica [α]D = (+) 60,3 [0,335, MeOH]; Análise calculada para C31H34ClFN4O3.0,25H2O: C; 65,37, H; 6,11, N; 9,84; Encontrado: C; 65,18, H; 6,09, N; 9,63. ESQUEMA 77 Preparação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1 -(etilamino)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (77a).

[00489] A aminação redutora de (2R,4R)-N2-(5-((S)-1-amino-3-ci- clopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-4-me- toxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (70c) (0,1 g, 0,17 mmol) em MeOH (3 ml) com uso de acetaldeído (0,1 ml, 1,7 mmol) e boroidreto de sódio (0,02 g, 0,53 mmol), de acordo com o procedimento relatado no Esquema 41, gerou após a finalização e purificação a base livre de (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1-(etilamino)-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (77a) (55 mg, 52,4% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,44 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 8,30 (dd, J= 2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,95 - 7,74 (m, 3H), 7,31 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,17 - 7,05 (m, 2H), 4,58 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 1H), 3,81 - 3,63 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,44 -2,31 (m, 4H), 2,23 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 2,16 - 2,03 (m, 2H), 0,99 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,94 -0,77 (m, 2H), 0,69 - 0,53 (m, 1H), 0,39 - 0,27 (m, 2H), -0,09 - -0,19 (m, 2H); A base livre foi convertida em sal HCl com uso de HCl conc. em etanol para proporcionar o cloridrato do composto 77a como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,81 (s, 3H), 8,31 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,79 -7,63 (m, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 1H), 4,61 (dd, J= 8,8, 4,0 Hz, 1H), 4,13 -3,98 (m, 1H), 3,87 - 3,61 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,96 - 2,73 (m, 1H), 2,70 - 2,54 (m, 4H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,17 - 1,97 (m, 1H), 1,22 (t, J= 6,6 Hz, 3H), 1,10 - 0,77 (m, 2H), 0,73 - 0,54 (m, 1H), 0,46 - 0,26 (m, 2H), 0,02 - -0,15 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -124,33; MS (ES+) 595,3 (M+1), 617,3 (M+Na), (ES) 593,3 (M-1), 529,3 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 77,78 [0,27, MeOH]; Análise calculada para C31H36ClFN6O3.2,25HCl.2,5H2O: C, 51,56; H, 6,04; CI, 15,95; N, 11,64; Encontrado: C, 51,48; H, 5,89; CI, 16,23; N, 11,43. ESQUEMA 78 Preparação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(etilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirroli- dina- 1,2-dicarboxamida (78a)

[00490] A aminação redutora de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3- ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2- il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (46k) (0,68 g, 1,169 mmol) em THF/MeOH (25 ml, 4: 1) com uso de acetaldeído (6,8 ml), ácido acético (1 ml) e boroidreto de sódio (0,619 g, 16,366 mmol), de acordo com o procedimento relatado no Esquema 41, gerou após a finalização e purificação (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil-1- (etilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina- 1,2-dicarboxamida (78a) (120 mg, 16,79%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,42 -8,09 (m, 2H), 7,98 - 7,64 (m, 3H), 7,34 - 6,98 (m, 4H), 4,68 - 4,47 (m, 1H), 4,13 - 3,90 (m, 1H), 3,84 - 3,60 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,49 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,14 -2,01 (m, 3H), 0,99 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 - 0,78 (m, 2H), 0,70 - 0,50 (m, 1H), 0,42 - 0,18 (m, 2H), -0,04 - - 0,24 (m, 2H); MS (ES+) 609,5, 610,5, 611,5 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 74,87 [0,195, MeOH]. ESQUEMA 79 Preparação de (2R,4R)-N1 -(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5-((+)-3-ciclopropil- 1-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirro- lidina- 1,2-dicarboxamida (79a)

[00491] A aminação redutora de (2R,4R)-N2-(5-((+)-1-amino-3- ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-cloropiridin-2- il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (46k) (0,3 g, 0,516 mmol) em THF/MeOH (20 ml, 4: 1) com uso de paraformaldeído (0,465g, 5,16 mmol), ácido acético (0,5 ml) e boroidreto de sódio (0,195 g, 0,516 mmol), de acordo com o procedimento relatado no Esquema 41, gerou após a finalização e purificação (2R,4R)-N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-(5- ((S)-3-ciclopropil-1-(metilamino)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofe- nil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (79a) (80 mg, 25,97%) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,37 - 8,20 (m, 2H), 7,96 - 7,74 (m, 3H), 7,30 - 6,97 (m, 4H), 4,58 (dd, J = 9,1, 3,9 Hz, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 1H), 3,82 - 3,60 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,43 -2,38 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,132,06 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 0,93 -0,75 (m, 2H), 0,68 - 0,52 (m, 1H), 0,39 - 0,29 (m, 2H), -0,05 - -0,21 (m, 2H); MS (ES-) 593,5, 595,5 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 29,19 [0,185, MeOH]. ESQUEMA 80 Preparação de (1R,3R,5R)-N3-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N2-(5-cloropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxamida (80d) Etapa - 1: Preparação de 3-(5-(3-ciclopropil-1-((-)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato de (1R,3R,5R)-terc-butila (80b)

[00492] A reação de ácido (1R,3R,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (80a) (98 mg, 0,431 mmol), (R)-N- ((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metil- propano-2-sulfinamida (39e) (168 mg, 0,431 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) com uso de 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato e etila (107 mg, 0,431 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 gerou 3 -(5-(3 -ciclopropil-1-((-)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3R,5R)-terc-butila (80b) (132 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,99 - 7,82 (m, 1H), 7,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,24 - 7,03 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,80 - 4,61 (m, 1H), 1,97 - 1,79 (m, 1H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,13 (s, 9H), 1,03 - 0,84 (m, 4H), 0,70 - 0,56 (m, 2H), 0,41 - 0,29 (m, 2H), -0,02 - -0,12 (m, 2H); MS (ES+) 599,7 (M+1), 621,7 (M+Na); Rotação óptica [α]D = (-) 30,0 [0,08, MeOH]. Etapa 2: Preparação de (1R,3R,5R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxa- mida (80c)

[00493] A reação de 3-(5-(3-ciclopropil-1-((-)-1,1-dimetiletilsulfinami- do)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexa- no-2-carboxilato de (1R,3R,5R)-terc-butila (80b) (132 mg, 0,220 mmol) em etanol (10 ml) com uso de HCl conc. em metanol (0,033 ml, 1,102 mmol), seguido de finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, gerou sal cloridrato de (1R,3R,5R)-N-(5-((+)-1-amino- 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexa- no-3-carboxamida (80c) (111 mg, 0,224 mmol, 100% de rendimento) como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 2H), 9,74 (s, 2H), 9,02 - 8,76 (m, 3H), 7,81 - 7,68 (m, 3H), 7,48 - 7,30 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 2,18 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,73 (d, J = 20,9 Hz, 2H), 0,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,04 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -122,43; MS (ES+) 395,5 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 6,67 [0,09, MeOH]. Etapa - 3: Preparação de (1R,3R,5R)-N3-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil- 1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N2-(5-cloropiridin-2-il)-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-2,3-dicarboxamida (80d)

[00494] A reação de (1R,3R,5R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxamida (80c) obtido na etapa 2 acima (49,3 mg, 0,198 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) com 5-cloropiridin-2-ilcarbamato de fenila (13b) (49,3 mg, 0,198 mmol) com uso de carbonato de potássio (76 mg, 0,551 mmol) como base, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do Esquema 13, gerou após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 24 g, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0 a 40%) (1R,3R,5R)-N3-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluo- rofenil)-N2-(5-cloropiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxa- mida (80d) (52 mg, 0,095 mmol, 47,8% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,52 - 8,34 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,98 - 7,72 (m, 3H), 7,44 - 7,21 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,93 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,07 (m, 2H), 1,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,76 - 1,55 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,16 -0,95 (m, 2H), 0,91 - 0,76 (m, 1H), 0,75 - 0,53 (m, 2H), 0,43 - 0,22 (m, 2H), -0,04 - -0,24 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -122,43; RMN de 19F (282 MHz, DMSO) δ -127,55; MS (ES+) 549,6 (M+1); Rotação óptica [α]D = (+) 68,46 [0,26, MeOH]. ESQUEMA 81 Preparação de (2R,4R)-N2-(5 -((-)-1-amino-3 -ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-clorotiofen-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2- dicarboxamida (81h) Etapa - 1 Preparação de 4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil 2-metila (81a)

[00495] A uma solução de ácido (2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (36a) (2,45 g, 9,99 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado K2CO3 (1,381 g, 9,99 mmol), CH3I (1,249 ml, 19,98 mmol), agitado à temperatura ambiente por 48 h, diluído com água (200 ml) e EtOAc (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas a vácuo para proporcionar 4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc- butil 2-metila (81a) (2,5 g, 9,64 mmol, 97%) como xarope espesso de cor laranja clara; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,34 - 4,17 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 3H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 1H), 3,19 - 3,10 (2s, 3H, rotâmeros), 2,45 - 2,23 (m, 1H), 2,08 - 1,94 (m, 1H), 1,45 - 1,28 (2s, 9H, rotâmeros). Etapa 2: Preparação de 4-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (2R,4R)- metila (81b)

[00496] A reação de 4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)- 1-terc-butil 2-metila (81a) (2,4 g, 9,26 mmol) em metanol (40 ml) com HCl a 3 N em metanol (9,26 ml, 27,8 mmol) gerou, após a finalização conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4, 4-metoxipirrolidina-2- carboxilato de (2R,4R)-metila (81b) (1,75 g, 8,94 mmol, 97% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; MS (ES+) 160,2 (M+1). Etapa - 3: Preparação de 5-clorotiofeno-2-carbonil azida (81d)

[00497] A uma solução de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (81c) (0,5 g, 3,08 mmol) em acetona (20 ml) resfriada até 0 °C foi adicionado trietilamina (0,471 ml, 3,38 mmol), cloroformato de etila (0,325 ml, 3,38 mmol) e agitado a 0 °C por 1 h. Azida de sódio (0,360 g, 5,54 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitação continuada a 0 °C por 2 h. A mistura de reação foi derramada em 50 ml de água gelada e extraída com CH2CI2 (2 x 40). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30) e salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar 5-clorotiofeno-2-carbonil azida (81d) (0,35 g, 1,866 mmol, 60,7% de rendimento) como um semissólido branco; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3,) δ 7,67 (d, 1H), 6,99 (d, 1H). Etapa 4: Preparação de 1-(5-clorotiofen-2-ilcarbamoil)-4-metoxipirro- lidina-2-carboxilato de (2R,4R)-metila (81e)

[00498] Uma solução de 5-clorotiofeno-2-carbonil azida (81d) (0,35 g, 1,866 mmol) em tolueno foi aquecida a 100 °C por 2 h, resfriada até a temperatura ambiente e adicionada uma solução de cloridrato de 4- metoxipirrolidina-2-carboxilato de (2R,4R)-metila (0,365 g, 1,866 mmol) em diclorometano (15 ml) e piridina (0,754 ml, 9,33 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, derramada em água (50 ml) e a camada aquosa separada foi extraída com diclorometano (2 x 30 ml). As camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida [sílica-gel a 24 g, eluindo com MeOH-EtOAc (9: 1) em hexano 0 a 100%] para proporcionar 1-(5- clorotiofen-2-ilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (2R,4R)- metila (81e) como uma espuma rosa clara (0,24 g, 0,753 mmol, 40,4% de rendimento); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 6,77 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,61 (s, 4H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,35 - 2,11 (m, 2H); MS (ES+) 341,2 (M+Na), MS (ES-) 317,3 (M-1). Etapa 5: Preparação de ácido (2R,4R)-1-(5-clorotiofen-2-ilcarbamoil)-4- metoxipirrolidina-2-carboxílico (81f)

[00499] O composto (81f) foi preparado por meio de hidrólise de 1- (5-clorotiofen-2-ilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxilato de (2R,4R)-metila (81e) (0,24 g, 0,753 mmol) em THF (5 ml) com uso de Li OH (0,018 g, 0,753 mmol) em água (3 ml) à temperatura ambiente, de acordo com o procedimento relatado na etapa 3 do esquema 54, para proporcionar após a finalização ácido (2R,4R)-1-(5-clorotiofen-2- ilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (81f) (0,205 g, 0,673 mmol, 89% de rendimento) como uma espuma roxa; MS(ES+) 305,4 (M+1), 327,4 (M+Na), MS(ES-) 303,3 (M-1). Etapa 6: Preparação de (2R,4R)-N1-(5-clorotiofen-2-il)-N2-(5-(3- ciclopropil-1-((R)-1, 1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluo- rofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (81g)

[00500] O composto 81g foi preparado a partir de ácido (2R,4R)-1- (5-clorotiofen-2-ilcarbamoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxílico (81f) (0,1 g, 0,328 mmol), (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (39e) (0,128 g, 0,328 mmol) e 2-etoxiquinolina-1(2H)-carboxilato de etila (0,089 g, 0,361 mmol) com uso das condições de reação e finalização conforme relatado na etapa 10 do Esquema 1 para proporcionar após a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel a 12 g, eluindo com 0 a 100% 9: 1 acetato de etila/metanol em hexanos) (2R,4R)-N1- (5-clorotiofen-2-il)-N2-(5-(3-ciclopropil-1-((R) -1, 1-dimetiletilsulfinami- do)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxa- mida (81g) (0,037 g, 0,055 mmol, 16,67% de rendimento) como sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,56 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 7,19 (q, J= 10,8, 9,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,57 - 4,46 (m, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 1H), 3,75 - 3,62 (m, 1H), 3,62 - 3,48 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,14 (s, 9H), 1,01 - 0,78 (m, 2H), 0,72 - 0,56 (m, 1H), 0,41 - 0,28 (m, 2H), -0,04 - -0,14 (m, 2H); MS (ES+) 676,6 (M+1), 698,6 (M+Na). Etapa 7: Preparação de (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-3-ciclopropil-1- (piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-N1-(5-clorotiofen-2-il)-4-metoxipirro- lidina-1,2-dicarboxamida (81h)

[00501] A reação de (2R,4R)-N1-(5-clorotiofen-2-il)-N2-(5-(3-ciclo- propil-1-((R)-l, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofe- nil)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarboxamida (81g) (0,03 g, 0,044 mmol) em metanol (3 ml) com HCl a 3 N em metanol (0,074 ml, 0,222 mmol) gerou após a finalização e purificação conforme relatado na etapa 6 do Esquema 4 (2R,4R)-N2-(5-((-)-1-amino-3 -ciclopropil-1-(piridin-4-il)pro- pil)-2-fluorofenil)-N1 -(5-clorotiofen-2-il)-4-metoxipirrolidina-1,2-dicarbo- xamida (81h) (0,015 g, 0,026 mmol, 59,1% de rendimento) como um sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 4,1, 1,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,2, 1,3 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 10,5, 5,4 Hz, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,25 (m, 6H), 1,17 - 0,92 (m, 2H), 0,72 - 0,56 (m, 1H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), -0,04 - -0,10 (m, 2H); MS 572,6 (M+1); 570,5 (M-1); Rotação óptica [α]D = (-) 27,42 [0,175, MeOH]. ESQUEMA 82 Preparação de (2R,4R)-N-(5-(-(+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-1-(1H-indol-6-carbonil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (82a)

[00502] A uma solução de (2R,4R)-N-(3-(1 -amino-3 -ciclopropil- 1- (piridin-4-il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (75d) (0,2 g, 0,41 mmol) em DMF (3,0 ml) foi adicionado DIPEA (0,3 ml); HATU (0,15 g, 0,41 mmol) e ácido 1H-indol-6-carboxílico (0,72g, 0,37 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, arrefecida bruscamente com água (40 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 40 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas a vácuo até a secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica- gel a, 12 g, eluindo com 0 a 10% de metanol em acetato de etila) para proporcionar (2R,4R)-N-(5-(-(+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-1-(1H-indol-6-carbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carbo- xamida (82a) (0,02 g, 10% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,50 - 8,36 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,71 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 4,84 - 4,66 (m, 1H), 4,09 - 3,88 (m, 1H), 3,88 - 3,68 (m, 1H), 3,68 - 3,50 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,37 - 2,06 (m, 4H), 2,06 - 1,85 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,64 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,03 - -0,14 (m, 2H); MS (ES+) 556,7 (M+1), 578,6 (M+Na), MS (ES-) 554,6 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 54,19 [0,155, MeOH]. ESQUEMA 83 Preparação de (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-1-(3-cloro-1H-indol-6-carbonil)-4-metoxipirrolidina- 2-carboxamida (83a)

[00503] A reação de (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (75d) (0,2 g, 0,41 mmol) em DMF (3,0 ml) com uso de DIPEA (0,3 ml); HATU (0,15 g, 0,41 mmol) e ácido 3-cloro-1H-indol-6-carboxílico (0,72 g, 0,37 mmol), de acordo com o procedimento conforme relatado no Esquema 82, gerou (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluoro- fenil)-1-(3-cloro-1H-indol-6-carbonil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (83a) (0,05 g, 28% de rendimento) como sólido branco; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,65 - 3,49 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,32 - 2,09 (m, 4H), 2,06 - 1,87 (m, 1H), 1,13 - 0,92 (m, 2H), 0,71 - 0,56 (m, 1H), 0,42 - 0,25 (m, 2H), -0,02 - -0,13 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,16; MS (ES+) 590,7 (M+1), 612,6 (M+Na), MS(ES-) 588,6 (M-1); Rotação óptica [α]D = (+) 51,43 [0,21, MeOH]. ESQUEMA 84 Preparação de (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4-clorobenzoil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (84a)

[00504] A reação de (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (75d) (0,44 g, 0,852 mmol) em DMF (5,0 ml) com uso de DIPEA (0,7 ml, 3,99 mmol); EDCI (0,197 g, 1,275 mmol), HOBt (0,195 g, 1,275 mmol) e ácido 3-amino-4- clorobenzoico (0,184 g, 1,064 mmol), de acordo com o procedimento conforme relatado no Esquema 82, gerou (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3- ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4-cloroben- zoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (84a) (0,06 g, 12% de rendimento) como sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 8,53 -8,37 (m, 2H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,35 - 2,10 (m, 5H), 2,00 - 1,84 (m, 1H), 1,12 - 0,89 (m, 2H), 0,72 - 0,52 (m, 1H), 0,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), -0,07 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,56; MS (ES+) 589,8 (M+Na), MS (ES-) 601,7 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 57,23 [0,325, MeOH]. ESQUEMA 85 Preparação de (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4-fluorobenzoil)-4-metoxipirrolidina-2- carboxamida (85a)

[00505] A reação de (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (75d) (0,44 g, 0,852 mmol) em DMF (5,0 ml) com uso de DIPEA (0,7 ml, 3,99 mmol); EDCI (0,198 g, 1,276 mmol), HOBt (0,195 g, 1,276 mmol) e ácido 3-amino-4- fluorobenzoico (0,165 g, 1,064 mmol), de acordo com o procedimento conforme relatado no Esquema 82, gerou (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3- ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-amino-4- fluorobenzoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (85a) (0,05 g, 10,7% de rendimento) como sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,52 - 8,38 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 2H), 7,23 - 6,92 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,76 - 4,60 (m, 1H), 4,06 - 3,87 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,58 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,37 - 2,10 (m, 5H), 2,03 - 1,82 (m, 1H), 1,11 - 0,90 (m, 2H), 0,73 - 0,53 (m, 1H), 0,42 - 0,25 (m, 2H), -0,03 - -0,16 (m, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -128,63, -132,44; MS (ES+) 550,7 (M+1), 572,7 (M+Na), MS (ES-) 548,6 (M-1), 584,5 (M+Cl);

[00506] Rotação óptica [α]D = (+) 55,43 [0,35, MeOH]. ESQUEMA 86 Preparação de (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianobenzoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxa- mida (86a)

[00507] A reação de (2R,4R)-N-(3-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4- il)propil)fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (75d) (0,7 g, 1,355 mmol) em DMF (10,0 ml) com uso de DIPEA (0,7 ml, 3,99 mmol); HATU (0,772 g, 2,032 mmol) e ácido 3-cianobenzoico (0,25 g, 1,693 mmol), de acordo com o procedimento conforme relatado no Esquema 82, gerou (2R,4R)-N-(5-((+)-1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofe- nil)-1-(3 -cianobenzoil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (86a) (0,07g, 22,4% de rendimento) como um sólido esbranquiçado; RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,82 - 4,65 (m, 1H), 3,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 10,5, 5,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,33 - 1,90 (m, 5H), 1,13 - 0,93 (m, 2H), 0,64 (s, 1H), 0,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H), -0,07 (s, 2H); RMN de 19F (282 MHz, DMSO- d6) δ -127,51 ; MS (ES+) 542,7 (M+1), MS (ES-) 540,7 (M-1), 576,6 (M+Cl); Rotação óptica [α]D = (+) 49,70 [0,33, MeOH]. ESQUEMA 87 Preparação de (2R,4R)-1-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)-N-(5-((S)-3-ci- clopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluoro- fenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (87b) Etapa - 1 Preparação de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dime- tiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina- 2 carboxamida (87a)

[00508] A uma solução agitada de 2-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1- dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butila (75c) (1 g, 1,623 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado TFA (3 ml) agitado à temperatura ambiente por 3 h e concentrado a vácuo para proporcionar o sal TFA de (2R,4R)-N-(5-(3 -ciclopropil-1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin- 4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (87a) 1,3 g como um sólido esbranquiçado, que foi usado como tal na etapa seguinte; MS (ES+) 517,3 (M+1), MS (ES-) 515,2 (M-1). Etapa 2: Preparação de (2R,4R)-1-(5-cloronaftalen-1-ilsulfonil)-N-(5- ((+)-3-ciclopropil-1-((R)- 1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)- 2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carboxamida (87b)

[00509] A uma solução agitada de (2R,4R)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)- 1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxi- pirrolidina-2-carboxamida (87a) (0,7 g, 1,355 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado N, N-diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,775 mmol) seguido de cloreto de 5-cloronaftaleno-1-sulfonila (0,354 g, 1,355 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, eluindo com 0 a 2% de metanol em acetato de etila) para proporcionar (2R,4R)-1-(6-clo- ronaftalen-2-ilsulfonil)-N-(5-((S)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfi- namido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-4-metoxipirrolidina-2-carbo- xamida (87b) (0,06 g, 6,96 %) como um sólido esbranquiçado. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 - 9,29 (m, 1H), 8,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 8,32 - 8,21 (m, 2H), 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,73 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,25 - 7,11 (m, 2H), 4,39 (dd, J= 9,6, 2,9 Hz, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,34 - 2,07 (m, 3H), 1,97 - 1,77 (m, 1H), 1,36 - 1,14 (m, 9H), 1,10 - 1,03 (m, 3H), 0,93 - 0,59 (m, 2H), 0,49 - 0,26 (m, 2H), -0,01 - -0,10 (m, 2H). RMN de 19F (282 MHz, DMSO-d6) δ -130,08; MS (ES+): 637,7 (M+1, perda de grupo sulfinamina); (ES-) 635,7 (M-1, perda de grupo sulfinamina), 671,6 (M+Cl, perda de grupo sulfinamina); Rotação óptica: [α]D = (+) 83,28 [0,305, MeOH].

EXEMPLO 88

[00510] Ensaio de atividade de calicreína de plasma. O efeito dos compostos da invenção na atividade de calicreína de plasma humano foi determinado com uso dos substratos cromogênicos (DiaPharma Group, Inc., West Chester, OH, EUA). Nesses experimentos, 2 nM de calicreína (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, EUA) foram incubados com 80 μM de S2302 (H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilina) na ausência ou presença de concentrações crescentes de compostos da invenção em um volume final de 200 μE de tampão Tris-HCl (200 mM de NaCl; 2,5 mM de CaCl2; 50 mM de Tris-HCl, pH 7,8).

[00511] Após a incubação a 30 °C, a atividade de calicreína foi medida como uma alteração em absorvância em OD 405 nm com uso do leitor de microplaca BioTek PowerWave X340 (Winooski, VT, EUA). Os dados foram analisados com uso do software SigmaPlot (Systat Software, Inc., San Jose, CA, EUA) (curva logística de quatro parâmetros). Os valores Ki para os inibidores foram determinados com uso da equação Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099).

[00512] Os compostos revelados nesse pedido têm valores Ki menores que 1 micromolar (μM) para a enzima de calicreína de plasma. Consultar a Tabela 1. TABELA 1. VALORES KI MEDIDOS PARA COMPOSTOS.

EQUIVALENTES

[00513] O relatório descritivo escrito anteriormente é considerado como suficiente para possibilitar que um versado na técnica pratique a invenção. A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelos exemplos fornecidos, uma vez que os exemplos são destinados uma simples ilustração de um aspecto da invenção, e outras modalidades funcionalmente equivalentes são abrangidas pelo escopo da invenção. Várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas no presente documento se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior e se incluem no escopo das reivindicações anexas. As vantagens e objetivos da invenção não são necessariamente abrangidos por cada modalidade da invenção.

Claims (1)

1. Composto, ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir da tabela a seguir: