TWI418558B - 新穎葡萄糖激酶活化劑及彼等之使用方法 - Google Patents

新穎葡萄糖激酶活化劑及彼等之使用方法 Download PDF

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許 彥
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張浩
史路司基 理查Ｂ.
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Description

新穎葡萄糖激酶活化劑及彼等之使用方法
本申請案係主張得自2006年7月6日提出申請之美國臨時申請案號60/818,912之優先權，其全部揭示內容係併於本文供參考。
本發明係關於新穎膦酸酯與次膦酸酯化合物，其係為酵素葡萄糖激酶之活化劑，且因此可用於治療糖尿病，及使用此種化合物以治療糖尿病尤其是第II型糖尿病之方法。
酵素葡萄糖激酶(GK)，其主要係被發現於胰β－細胞與肝臟主質細胞中，其會催化葡萄糖之轉化成葡萄糖－6－磷酸，此係為葡萄糖新陳代謝作用中之第一個步驟。對於胰β－細胞與肝臟主質細胞中之葡萄糖新陳代謝作用，葡萄糖激酶亦為速率控制酵素，其係在全身葡萄糖等穩性上扮演一項重要角色。
Liag,Y.等人(Biochem.J.,1995 ,309：167－173)係報告以下發現，年輕人之第II型(成熟期－展開)糖尿病(MODY－2)係因葡萄糖激酶基因中之功能突變之喪失所造成，這指出葡萄糖激酶亦在人類中充作葡萄糖感測器。因此，會活化葡萄糖激酶，且因此增加葡萄糖激酶感測器系統之敏感性，而藉以造成胰島素分泌增加之化合物，將可用於治療高血糖與第II型糖尿病。
葡萄糖激酶活化劑已被証實會有效地增強：1)葡萄糖對於從經隔離之大白鼠與人類胰小島之胰島素釋出之作用，與2)在經隔離培養之大白鼠胰島中之胰小島葡萄糖激酶之葡萄糖誘發(例如Matschinsky,F.M.等人,糖尿病,2006 ,55：1與"葡萄糖激酶與血糖疾病,從基本至新穎治療劑",由Karger出版,2004 ；F.M.Matschinsky與M.A.Magnuson編著,第6章,第360－378頁)。在糖尿病動物模式研究中，葡萄糖激酶活化劑已在胰夾持研究中被証實會刺激胰島素釋出，增強糖原合成及減少肝葡萄糖生產。重要的是，葡萄糖激酶活化劑已被証實會在第2型糖尿病之不同標準動物模式中，劑量依賴性地降低血糖含量，譬如在急性單一劑量研究中之ob/ob老鼠、db/db老鼠及Zucker，且亦在口服葡萄糖容許度試驗中，於正常C57/BL6J與ob/ob老鼠中，有效地改善葡萄糖漂移(例如在"葡萄糖激酶與血糖疾病,從基本至新穎治療劑",由Karger出版,2004 ；F.M.Matschinsky與M.A.Magnuson編著,第6章,第360－378頁，以及Fyfe,M.C.等人,Diabetologia,2007 ,50：1277中)。
葡萄糖激酶活化劑亦已在第II型糖尿病之慢性動物模式中，証實抗糖尿病之功效。例如，在9天研究中，於ob/ob老鼠中，葡萄糖激酶活化劑會改善整體葡萄糖作用形態，同時在口服葡萄糖容許度試驗中，於研究開始與結束時，顯示可比較之抗高血糖作用(Fyfe,M.C.等人,Diabetologia,2007 ,50：1277)。在另一種情況中，於慢性40週研究中，葡萄糖激酶活化劑會在不容許葡萄糖之飲食引致之肥胖老鼠中，防止高血糖之發展。相對於對照組，以葡萄糖激酶活化劑治療之飲食所引致肥胖老鼠，係在口服葡萄糖容許度試驗中，於研究結束時，顯示葡萄糖漂移上之顯著改善("葡萄糖激酶與血糖疾病,從基本至新穎治療劑",由Karger出版,2004 ；F.M.Matschinsky與M.A.Magnuson編著,第6章,第360－378頁)。
根據本發明之一方面，係提供具有結構I之化合物 其中R1 為雜芳基，被R4 取代，且視情況被一或兩個取代基R5 及/或R6 取代，其中雜芳基具有氮原子，鄰近使該雜芳基接合至之原子；R4 為－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO(OR7 )(OR8 )，或－(CH2 )n Z－(CH2 )m －PO(OR7 )R9 ，或－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －O－PO(OR7 )R9 ，或－(CH2 )n Z－(CH2 )m －O－PO－(R9 )R10 ，或－(CH2 )n Z－(CH2 )m －PO(R9 )R10 ；R7 與R8 為相同或不同，且係獨立選自氫與烷基；R9 與R10 為相同或不同，且係獨立選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基，其中任一個可視情況經取代；此外，R7 與R8 可被環化成環 同樣地，R7 與R9 可被環化成環 同樣地，R9 與R10 可被環化成環 Z係選自一個鍵結、次烷基及次烯基，其每一個可視情況經取代(例如羥基、烷氧基、胺基烷基、胺基芳烷基、胺基雜芳烷基、胺基芳基、胺基雜芳基或羧基)；m為0,1或2；n為0,1或2；且當m為1或2，n為0,1或2時，Z可為O、S、SO2 ，R5 與R6 為相同或不同，且係獨立選自氫、烷基、鹵素或羧基，或為不存在；X係選自,,,,,；且當Y為不存在時，X係選自 R2 係選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、炔基及烯基(其全部可視情況經取代)；p為0或1；Q係選自O、S(O)q 及CO，其中q為0,1或2；Q1 係選自氫與氟；R11 係選自氫、低碳烷基、環烷基、芳基及雜芳基；R12 係選自氫與低碳烷基，或R11 與R12 和彼等所連接之碳原子一起形成5至7個碳原子之環烷基環；R13 係選自鹵基、硝基、胺基、氰基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲磺醯基；T係選自芳基與雜芳基，其每一個可視情況經取代；Y為R3 －(CH2 )s －或為不存在；其中R3 為芳基或雜芳基，其每一個可視情況經取代；s為0或1；其所有立體異構物、其前體藥物酯或其藥學上可接受之鹽。
較佳情況是，在式I化合物中X為，其中n更佳為1，且R2 為環烷基，較佳為環戊基或環己基，或R2 為雜環基，譬如具有經嵌入之雜原子譬如氧原子或硫原子之環烷基，例如四氫哌喃、四氫呋喃、 較佳為四氫哌喃；Y為芳基或雜芳基或為不存在，又更佳為芳基，更佳為苯基，又更佳為 或X為一個鍵結，且Y為 R4 為(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO(OR7 )(OR8 )，其中Z為次烷基或次烯基，其中n為0，m為0，且Z為一個鍵結、－CH2 －、－CH3 －CH＝CH－、－CH2 CH2 －或；且R5 與R6 各為H；R7 為H或烷基；及R8 為H或烷基。
以下部份基團 較佳為 R4 更佳為
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X為X－1，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－2，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－3，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－4，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－5，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－6(其中X為一個鍵結)，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－7，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－8，包括但不限於：
Y－X－CO－之較佳具體實施例，其中X＝X－9，包括但不限於：
根據本發明之較佳化合物之實例包括但不限於下列：
本發明化合物會活化或增強酵素葡萄糖激酶之活性。因此，本發明化合物可用於治療與葡萄糖激酶不足有關聯之多重疾病或病症，譬如糖尿病及相關症狀、與糖尿病有關聯之微血管併發症、與糖尿病有關聯之巨血管併發症、心血管疾病、代謝徵候簇及其成份症狀，以及其他病恙。可根據本發明預防、抑制或治療之與酵素葡萄糖激酶活性不足有關聯疾病或病症之實例，包括但不限於糖尿病、高血糖、減弱之葡萄糖容許度、胰島素抗藥性、胰島素過多、視網膜病、神經病、腎病、延遲之傷口癒合、動脈粥瘤硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌絕血、中風、代謝徵候簇、高血壓、肥胖、脂血症障礙、血脂肪過多、血三酸甘油酯過多、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、非心臟絕血、感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、神經變性疾病、脂質病症、認知力減弱與癡呆症、骨質疾病、與HIV蛋白酶有關聯之脂肪代謝障礙及青光眼。
本發明係提供式I化合物，採用此種化合物之醫藥組合物，及使用此種化合物之方法。特定言之，本發明係提供一種醫藥組合物，其含有治療上有效量之式I化合物，單獨或併用藥學上可接受之載劑、再者，根據本發明，係提供一種預防、抑制或治療與酵素葡萄糖激酶活性不足有關聯疾病或病症之進展或展開之方法，該疾病譬如上文與後文所定義者，其中係將治療上有效量之式I化合物投予需要治療之哺乳動物意即人類病患。
本發明化合物可單獨使用，併用本發明之其他化合物，或併用一或多種其他治療劑。
再者，本發明係提供一種預防、抑制或治療如上文與後文所定義疾病之方法，其中係將治療上有效量之式I化合物與另一種式I化合物及/或至少一種其他類型治療劑之組合投予需要治療之哺乳動物意即人類病患。
於另一項具體實施例中，本發明之化合物係選自實例中所舉例之化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用藥學上可接受之載劑及/或一或多種其他藥劑。
於另一項具體實施例中，本發明係關於增強酵素葡萄糖激酶活性之方法，其包括以下步驟，對有需要之哺乳動物病患，例如人類病患，投予治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。
於另一項具體實施例中，本發明係關於一種預防、抑制或治療與酵素葡萄糖激酶活性不足有關聯疾病或病症進展或展開之方法，其包括以下步驟，對需要預防、抑制或治療之哺乳動物病患，例如人類病患，投予治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。
可根據本發明預防、抑制或治療之與酵素葡萄糖激酶活性不足有關聯疾病或病症之實例，包括但不限於上文所提出之疾病或病症。
於另一項具體實施例中，本發明係關於一種預防、抑制或治療糖尿病、高血糖、肥胖、脂血症障礙、高血壓及認知力減弱之進展或展開之方法，其包括以下步驟，對需要預防、抑制或治療之哺乳動物病患，例如人類病患，投予治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。
於又另一項具體實施例中，本發明係關於一種預防、抑制或治療糖尿病之進展或展開之方法，其包括以下步驟，對需要預防、抑制或治療之哺乳動物病患，例如人類病患，投予治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。
於又再另一項具體實施例中，本發明係關於一種預防、抑制或治療高血糖之進展或展開之方法，其包括以下步驟，對需要預防、抑制或治療之哺乳動物病患，例如人類病患，投予治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。
於另一項具體實施例中，本發明係關於一種預防、抑制或治療肥胖之進展或展開之方法，其包括以下步驟，對需要預防、抑制或治療之哺乳動物病患，例如人類病患，投予治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。
於一項具體實施例中，本發明係關於一種預防、抑制或治療脂血症障礙之進展或展開之方法，其包括以下步驟，對需要預防、抑制或治療之哺乳動物病患，例如人類病患，投予治療上有效量之本發明化合物，單獨或視情況併用另一種本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑。
發明詳述
本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有不對稱取代原子之本發明化合物，可以光學活性或外消旋形式被單離。此項技藝中習知如何製備光學活性形式，譬如藉由外消旋形式之解析，或藉由從光學活性起始物質合成。烯烴、C＝N雙鍵等之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此種安定異構物均意欲被涵蓋在本發明中。本發明化合物之順式與反式幾何異構物係經描述，且可被單離成異構物之混合物或經分離之異構形式。一種結構之所有對掌性、非對映異構性、外消旋形式及所有幾何異構形式，均為所意欲的，除非明確指示特定立體化學或異構形式。
於本文中使用之"經取代"一詞，係意謂在所指定原子或環上之任一個或多個氫係被選自所指示之基團取代，其條件是不得超過所指定原子之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。當取代基為酮基(意即＝O)時，則在原子上之2個氫係被置換。
當任何變數(例如Ra )在化合物之任何組成或化學式上發生超過一次時，其在每一存在處之定義，係與其在每一個其他存在處之定義無關。因此，例如，若一種基團被說明為被0－2個Ra 取代，則該基團可視情況被至高兩個Ra 基團取代，且Ra 在每一存在處係獨立選自Ra 之定義。而且，取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。
當一個對取代基之鍵結，被顯示為越過一個連接環中之兩個原子之鍵結時，則此種取代基可被結合至環上之任何原子。當取代基經列示，而未顯示此種取代基被結合至所予化學式化合物之其餘部份所經由之原子時，則此種取代基可經由此種取代基中之任何原子結合。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。
除非另有指出，否則"低碳烷基"、"烷基"或"烷"術語當於本文中採用時，單獨或作為另一種基團之一部份，係包括直鏈與分枝鏈烴類兩者，含有1至20個碳，較佳為1至10個碳，更佳為1至8個碳，在正鏈中，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三－丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4－二甲基戊基、辛基、2,2,4－三甲基－戊基、壬基、癸基、十一基、十二基，其各種分枝鏈異構物等，而且此種基團可視情況包含1至4個取代基，譬如鹵基，例如F、Br、Cl或I，或CF3 、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳烷基氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、羥基、羥烷基、醯基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳烷基硫基、芳氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵烷基、三鹵烷基及/或烷硫基，以及(＝O)、ORa 、SRa 、(＝S)、－NRa Rb 、－N(烷基)3 ＋ 、－NRa SO2 、－NRa SO2 Rc 、－SO2 Rc －SO2 NRa Rb 、－SO2 NRa C(＝O)Rb 、SO3 H、－PO(OH)2 、－C(＝O)Ra 、－CO2 Ra 、－C(＝O)NRa Rb 、－C(＝O)(C1－4 次烷基)NRa Rb 、－C(＝O)NRa (SO2 )Rb 、－CO2 (C1－4 次烷基)NRa Rb 、－NRa C(＝O)Rb 、－NRa CO2 Rb 、－NRa (C1－4 次烷基)CO2 Rb 、＝N－OH、＝N－O－烷基，其中Ra 與Rb 為相同或不同，且係獨立選自氫、烷基、烯基、CO2 H、CO2 (烷基)、C3－7 環烷基、苯基、苯甲基、苯基乙基、萘基、四至七員雜環基或五至六員雜芳基，或當連接至相同氮原子時，可接合以形成雜環基或雜芳基，且Rc 係選自與Ra 及Rb 相同之基團，但不為氫。各基團Ra 與Rb ，當不為氫，且各Rc 基團係視情況具有至高三個其他取代基，經連接在Ra 、Rb 及/或Rc 之任何可採用碳或氮原子上時，該取代基為相同或不同，且係獨立選自包括(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、羥基、鹵素、氰基、硝基、CF3 、O(C1－6 烷基)、OCF3 、C(＝O)H、C(＝O)(C1－6 烷基)、CO2 H、CO2 (C1－6 烷基)、NHCO2 (C1－6 烷基)、－S(C1－6 烷基)、－NH2 、NH(C1－6 烷基)、N(C1－6 烷基)2 、N(CH3 )3 ＋ 、SO2 (C1－6 烷基)、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH2 、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1－4 次烷基)N(C1－4 烷基)2 、C3－7 環烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苄氧基、萘基、四至七員雜環基或五至六員雜芳基。當經取代之烷基係被芳基、雜環基、環烷基或雜芳基取代時，該環狀系統係如下文定義，且因此可具有零、一、二或三個取代基，亦如下文定義。
除非另有指出，否則"環烷基"一詞當於本文中採用時，單獨或作為另一種基團之一部份，係包括飽和或部份不飽和(含有1或2個雙鍵)環狀烴基團，含有1至3個環，包括單環狀烷基、雙環狀烷基(或雙環烷基)及三環狀烷基，含有總計3至20個碳形成該環，較佳為3至10個碳形成該環，且其可被稠合至1或2個如關於芳基所述之芳族環，環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二基、環己烯基、環辛基、環癸基與環十二基、環己烯基、 該基團之任一個可視情況被1至4個取代基取代，取代基譬如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯胺基、酮基、醯基、芳基羰基胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基，及/或關於烷基之任何取代基。
除非另有指出，否則於本文中使用之"低碳烯基"或"烯基"術語，獨自或作為另一種基團之一部份，係指直鏈或分枝鏈基團，2至20個碳，較佳為2至12個碳，而更佳為1至8個碳在正鏈中，其包含一至六個雙鍵在正鏈中，譬如乙烯基、2－丙烯基、3－丁烯基、2－丁烯基、4－戊烯基、3－戊烯基、2－己烯基、3－己烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、4－庚烯基、3－辛烯基、3－壬烯基、4－癸烯基、3－十一烯基、4－十二烯基、4,8,12－十四烷三烯基等，且其可視情況被1至4個取代基取代，意即鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷醯胺基、烷基醯胺基、芳基羰基－胺基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基，及/或本文中所提出烷基取代基之任一個。
除非另有指出，否則於本文中使用之"低碳炔基"或"炔基"術語，獨自或作為另一種基團之一部份，係指直鏈或分枝鏈基團，2至20個碳，較佳為2至12個碳，而更佳為2至8個碳在正鏈中，其包含一個參鍵在正鏈中，譬如2－丙炔基、3－丁炔基、2－丁炔基、4－戊炔基、3－戊炔基、2－己炔基、3－己炔基、2－庚炔基、3－庚炔基、4－庚炔基、3－辛炔基、3－壬炔基、4－癸炔基、3－十一炔基、4－十二炔基等，且其可視情況被1至4個取代基取代，意即鹵素、鹵烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、胺基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯胺基、烷基醯胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基，及/或本文中所提出烷基取代基之任一個。
在如上文定義之烷基具有供連接至其他基團之單鍵在兩個不同碳原子上之情況下，其係被稱為"次烷基"，且可視情況如上文關於"烷基"之定義經取代。
在如上文定義之烯基與如上文定義之炔基，個別具有供連接之單鍵在兩個不同碳原子上之情況下，其係個別被稱為"次烯基"與"次炔基"，且可視情況如上文關於"烯基"與"炔基"之定義經取代。
於本文中使用之"鹵素"或"鹵基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係指氯、溴、氟及碘，以及CF3 ，其中氯或氟為較佳。
除非另有指出，否則"芳基"一詞當於本文中採用時，單獨或作為另一種基團之一部份，係指單環狀與雙環狀芳族基團，含有6至10個碳在環部份中(譬如苯基、聯苯基或萘基，包括1－萘基與2－萘基)，且可視情況包含1至3個其他環，經稠合至碳環或雜環(譬如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)，例如
芳基可視情況經過可採用之碳原子，被1,2,或3個取代基取代，例如氫、鹵基、鹵烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基－烷基、環烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、胺基，經取代之胺基，其中胺基包含1或2個取代基(其係為烷基、芳基，或定義中所提及之任何其他芳基化合物)，硫醇、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷羰基、芳基羰基、烷基－胺基羰基、芳胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷羰基氧基、芳基羰基氧基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基或芳基碸基－胺基羰基、ORa 、SRa 、(＝S)、－NRa Rb 、－N(烷基)3 ＋ 、－NRa SO2 、－NRa SO2 Rc 、－SO2 Rc －SO2 NRa Rb 、－SO2 NRa C(＝O)Rb 、SO3 H、－PO(OH)2 、－C(＝O)Ra 、－CO2 Ra 、－C(＝O)NRa Rb 、－C(＝O)(C1－4 次烷基)NRa Rb 、－C(＝O)NRa (SO2 )Rb 、－CO2 (C1－4 次烷基)NRa Rb 、－NRa C(＝O)Rb 、－NRa CO2 Rb 或－NRa (C1－4 次烷基)CO2 Rb ，其中Ra 、Rb 及Rc 均如上文關於經取代烷基之定義，且亦依次視情況如上文所敘述經取代。此外，經連接至芳基(特別是苯基)之兩個取代基，可接合以形成另一個環，譬如稠合或螺環，例如環戊基或環己基，或稠合雜環基或雜芳基。當芳基被另一個環取代(或具有第二個環經稠合至其上)時，該環係依次視情況被一至兩個(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3 、O(C1－4 烷基)、OCF3 、C(＝O)H、C(＝O)(C1－4 烷基)、CO2 H、CO2 (C1－4 烷基)、NHCO2 (C1－4 烷基)、－S(C1－4 烷基)、－NH2 、NH(C1－4 烷基)、N(C1－4 烷基)2 、N(C1－4 烷基)3 ＋ 、SO2 (C1－4 烷基)、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH2 、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH(烷基)及/或C(＝O)(C1－4 次烷基)N(C1－4 烷基)2 ，及/或本文中所提出烷基取代基之任一個取代。
除非另有指出，否則"低碳烷氧基"、"烷氧基"、"芳氧基"或"芳烷氧基"術語，當於本文中採用時，單獨或作為另一種基團之一部份，係包括經連結至氧原子之任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有指出，否則"胺基"一詞當於本文中採用時，單獨或作為另一種基團之一部份，係指可被一或兩個取代基取代之胺基，該取代基可為相同或不同，譬如烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基或硫基烷基。此等取代基可進一步被羧酸及/或如上文提出之任何R3 基團或關於R3 之取代基取代。此外，胺基取代基可與彼等所連接之氮原子一起採用，以形成1－四氫吡咯基、1－六氫吡啶基、1－一氮七圜烯基、4－嗎福啉基、4－硫基嗎福啉基、1－六氫吡基、4－烷基－1－六氫吡基、4－芳烷基－1－六氫吡基、4－二芳基烷基－1－六氫吡基、1－四氫吡咯基、1－六氫吡啶基或1－一氮七圜烯基，視情況被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵基、三氟甲基或羥基取代。
除非另有指出，否則"低碳烷硫基"、"烷硫基"、"芳基硫基"或"芳烷硫基"術語，當於本文中採用時，單獨或作為另一種基團之一部份，係包括經連結至硫原子之任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有指出，否則"低碳烷胺基"、"烷胺基"、"芳胺基"或"芳烷基胺基"術語，當於本文中採用時，單獨或作為另一種基團之一部份，係包括經連結至氮原子之任何上述烷基、芳基或芳烷基。
"醯基"一詞，單獨或作為另一種基團之一部份，係指經連結至有機基團之羰基，更特別是基團C(＝O)Re ，以及二價基團－C(＝O)－或－C(＝O)Re －，其係連結至有機基團。基團Re 可選自如本文定義之烷基、烯基、炔基、胺基烷基、經取代之烷基、經取代之烯基或經取代之炔基，或於適當時，為其相應之二價基團，例如次烷基、次烯基等。
"雜環"或"雜環族"或"雜環基"或"環雜烷基"術語，係指經取代與未經取代之非芳族3至7員單環狀基團、7至11員雙環狀基團及10至15員三環狀基團，其中至少一個環具有至少一個雜原子(O、S或N)(亦被稱為環雜烷基或雜環烷基)。含有雜原子之雜環基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其條件是各環中雜原子之總數為四或較少，及進一步條件是該環含有至少一個碳原子。完成雙環狀與三環狀基團之稠合環可僅含有碳原子，且可為飽和、部份飽和或不飽和。氮與硫原子可視情況被氧化，且氮原子可視情況被四級化。雜環基可被連接在任何可採用之氮或碳原子上。雜環基環可含有零、一、二或三個取代基，選自包括鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、硝基、氰基、酮基(＝O)、ORa 、SRa 、(＝S)、－NRa Rb 、－N(烷基)3 ＋ 、－NRa SO2 、－NRa SO2 Rc 、－SO2 Rc －SO2 NRa Rb 、－SO2 NRa C(＝O)Rb 、SO3 H、－PO(OH)2 、－C(＝O)Ra 、－CO2 Ra 、－C(＝O)NRa Rb 、－C(＝O)(C1－4 次烷基)NRa Rb 、－C(＝O)NRa (SO2 )Rb 、－CO2 (C1－4 次烷基)NRa Rb 、－NRa C(＝O)Rb 、－NRa CO2 Rb 、－NRa (C1－4 次烷基)CO2 Rb 、＝N－OH、＝N－O－烷基、芳基、環烷基、雜環基及/或雜芳基，其中Ra 、Rb 及Rc 均如上文關於經取代烷基之定義，且亦依次視情況如上文所敘述經取代。當雜環基被另一個環取代時，該環係依次視情況被一至兩個(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3 、O(C1－4 烷基)、OCF3 、C(＝O)H、C(＝O)(C1－4 烷基)、CO2 H、CO2 (C1－4 烷基)、NHCO2 (C1－4 烷基)、－S(C1－4 烷基)、－NH2 、NH(C1－4 烷基)、N(C1－4 烷基)2 、N(C1－4 烷基)3 ＋ 、SO2 (C1－4 烷基)、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH2 、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH(烷基)及/或C(＝O)(C1－4 次烷基)N(C1－4 烷基)2 取代。
舉例之單環狀基團包括一氮四圜基、四氫吡咯基、環氧丙烷基、二氫咪唑基、四氫唑基、異二氫唑基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、2－酮基六氫吡基、2－酮基六氫吡啶基、2－酮基四氫吡咯基、2－氧一氮七圜烯基、一氮七圜烯基、4－六氫吡啶酮基、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫基嗎福啉基、硫基嗎福啉基亞碸、硫基嗎福啉基碸、1,3－二氧伍圜及四氫－1,1－二酮基噻吩基等。舉例之雙環狀雜環基包括啶基。
在式(I)化合物中之較佳雜環基包括 其視情況可經取代。
"雜芳基"一詞，單獨或作為另一種基團之一部份，係指經取代與未經取代之芳族5或6員單環狀基團、9或10員雙環狀基團及11至14員三環狀基團，其具有至少一個雜原子(O、S或N)在至少一個環中。含有雜原子之雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，其條件是各環中雜原子之總數為四或較少，且各環具有至少一個碳原子。完成雙環狀與三環狀基團之稠合環可僅含有碳原子，且可為飽和、部份飽和或不飽和，並可包括芳基、環烷基、雜芳基或環雜芳基。氮與硫原子可視情況被氧化，且氮原子可視情況被四級化。為雙環狀或三環狀之雜芳基必須包含至少一個全芳族環，但一或多個其他稠合環可為芳族或非芳族。雜芳基可被連接在任何環之任何可採用氮或碳原子上。雜芳基環系統可含有零、一、二或三個取代基，其可為任何關於烷基所提出之取代基，且可選自包括鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、硝基、氰基、ORa 、SRa 、(＝S)、－NRa Rb 、－N(烷基)3 ＋ 、－NRa SO2 、－NRa SO2 Rc 、－SO2 Rc －SO2 NRa Rb 、－SO2 NRa C(＝O)Rb 、SO3 H、－PO(OH)2 、－C(＝O)Ra 、－CO2 Ra 、－C(＝O)NRa Rb 、－C(＝O)(C1－4 次烷基)NRa Rb 、－C(＝O)NRa (SO2 )Rb 、－CO2 (C1－4 次烷基)NRa Rb 、－NRa C(＝O)Rb 、－NRa CO2 Rb 、－NRa (C1－4 次烷基)CO2 Rb 、芳基、環烷基、雜環基及/或雜芳基，其中Ra 、Rb 及Rc 均如上文關於經取代烷基之定義，且亦依次視情況如上文所敘述經取代。當雜芳基被另一個環取代時，該環係依次視情況被一至兩個(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、鹵素、羥基、氰基、硝基、CF3 、O(C1－4 烷基)、OCF3 、C(＝O)H、C(＝O)(C1－4 烷基)、CO2 H、CO2 (C1－4 烷基)、NHCO2 (C1－4 烷基)、－S(C1－4 烷基)、－NH2 、NH(C1－4 烷基)、N(C1－4 烷基)2 、N(C1－4 烷基)3 ＋ 、SO2 (C1－4 烷基)、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH2 、C(＝O)(C1－4 次烷基)NH(烷基)及/或C(＝O)(C1－4 次烷基)N(C1－4 烷基)2 取代。舉例之單環狀雜芳基包括吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基等。
舉例之雙環狀雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲基、苯并呋喃基、色酮基、香豆基、苯并哌喃基、啈啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基等。
舉例之三環狀雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基等。
在式(I)化合物中，較佳雜芳基係包括
於本文中使用之"雜環基烷基"或"雜環烷基"或"環雜烷基烷基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係指如上文定義之雜環基，經過C原子或雜原子連結至烷基鏈。
於本文中使用之"雜芳烷基"或"雜芳基烯基"術語，單獨或作為另一種基團之一部份，係指如上文定義之雜芳基，經過C原子或雜原子連結至如上文定義之烷基鏈、次烷基或次烯基。
於本文中使用之"氰基"一詞，係指－CN基團。
於本文中使用之"硝基"一詞，係指－NO2 基團。
於本文中使用之"羥基"一詞，係指－OH基團。
除非另有指出，否則當指稱經明確地指名之芳基(例如苯基)、環烷基(例如環己基)、雜環基(例如四氫吡咯基)或雜芳基(例如咪唑基)時，除非另有明確指示，否則該指稱係意欲包括具有0至3個，較佳為0－2個取代基之環，取代基選自上文關於芳基、環烷基、雜環基及/或雜芳基所列舉者，按適當方式。
"雜原子"一詞係包括氧、硫及氮。
"碳環族"一詞係意謂飽和或不飽和、單環狀或雙環狀環，其中所有環之全部原子係為碳。因此，此術語包括環烷基與芳基環。碳環可為經取代，於此種情況中，取代基係選自上文關於環烷基與芳基所列舉者。
當"不飽和"一詞於本文中用以指環或基團時，此環或基團可為完全不飽和或部份不飽和。
在整個本專利說明書中，基團及其取代基可由熟諳此領域者選擇，以提供安定部份基團與化合物，及可作為藥學上可接受化合物使用之化合物，及/或可用於製造藥學上可接受化合物之中間化合物。
於本文中係採用措辭"藥學上可接受"，以指此等化合物、物質、組合物及/或劑型，其係為在安全可靠醫學判斷之範圍內適用於與人類及動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比。
於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係經由製造其酸或鹼鹽而被改質。
藥學上可接受之"鹽"與"鹽類"術語可指以無機與有機鹼所形成之鹼性鹽。此種鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，譬如鋰、鈉及鉀鹽(其係為較佳)；鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽；與有機鹼之鹽，譬如胺鹽(例如二環己基胺鹽、苄星(benzathine)、N－甲基－D－葡萄糖胺及海巴胺鹽)；及與胺基酸之鹽，例如精胺酸、離胺酸等；以及兩性離子，所謂"內鹽"。無毒性藥學上可接受之鹽係為較佳，惟其他鹽亦可使用，例如在單離或純化產物上。
藥學上可接受之"鹽"與"鹽類"術語亦包括酸加成鹽。其係經形成，例如使用強無機酸類，譬如礦酸，例如硫酸、磷酸，或氫鹵酸，譬如HCl或HBr，使用強有機羧酸類，譬如1至4個碳原子之烷羧酸類，其係為未經取代或例如被鹵素取代，例如醋酸，譬如飽和或不飽和二羧酸類，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯二甲酸或對苯二甲酸，譬如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，譬如胺基酸(例如天門冬胺酸或麩胺酸或離胺酸或精胺酸)，或苯甲酸，或使用有機磺酸，譬如(C1 －C4 )烷基或芳基磺酸，其係為未經取代或例如被鹵素取代，例如甲烷磺酸或對－甲苯磺酸。
本發明之藥學上可接受鹽可自含有鹼性或酸性部份之母體化合物，藉習用化學方法合成而得。一般而言，此種鹽可經由使此等化合物之自由態酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸，在水中或在有機溶劑中或在此兩者之混合物中反應而製成；一般而言，非水性媒質，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係為較佳。適當鹽之清單可參閱Remington氏醫藥科學 ,第17版,Mack出版公司,Easton,PA,1985,第1418頁，其揭示內容係據此併於本文供參考。
在整個本專利說明書中，基團及其取代基可由熟諳此領域者選擇，以提供安定部份基團與化合物，及可作為藥學上可接受化合物使用之化合物，及/或可使用於製造藥學上可接受化合物之中間化合物。
可於活體內被轉化以提供生物活性劑(意即式I化合物)之任何化合物，係為在本發明範圍與精神內之前體藥物。
"前體藥物"一詞係表示一種化合物，其在投予病患時，係藉由代謝或化學過程進行化學轉化，而產生該化學式之化合物及/或其鹽及/或溶劑合物。例如，含有羧基之化合物可形成生理學上可水解酯類，其係充作前體藥物，藉由在身體中被水解以產生化學式化合物本身。此種前體藥物較佳係以經口方式投予，因在許多情況中，水解作用係主要在消化酵素之影響下發生。於酯本身為活性之情況下，或於水解作用係發生在血液中之情況下，可使用非經腸投藥。
"前體藥物"一詞，當於本文中採用時，係包括酯類與碳酸酯類，其係經由使式I化合物之一或多個羥基與烷基、烷氧基或芳基取代之醯化劑，採用熟諳此藝者已知之程序而形成，以產生醋酸酯、三甲基醋酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
各種形式之前體藥物係為此項技藝中所習知，且係被描述於：a)醫藥化學實務 ,Camille G.Wermuth等人,第31章,(大學出版社,1996)；b)前體藥物之設計 ,由H.Bundgaard編著(Elsevier,1985)；c)藥物設計與發展之教科書 ,P.Krogsgaard－Larson與H.Bundgaard編著,第5章,第113－191頁(Harwood大學出版社,1991)；及d)藥物之水解作用與前體藥物新陳代謝作用 ,Bernard Testa與Joachim M.Mayer,(Wiley－VCh2003)。
該參考資料均併於本文供參考。
式(I)化合物之生理學上可水解酯類之實例係包括C1－6 烷基苄基、4－甲氧基苄基、氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基，C1－6 烷醯氧基－C1－6 烷基，例如乙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基或丙醯氧基甲基，C1－6 烷氧羰基氧基－C1－6 烷基，例如甲氧羰基－氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5－甲基－2－酮基－1,3－二氧伍圜烯－4－基)－甲基，及例如在青黴素與頭孢菌素技藝中所使用之其他習知生理學上可水解酯類。此種酯類可藉此項技藝中已知之習用技術製成。
前體藥物酯實例係包括下列基團：(1－烷醯氧基)烷基，譬如 其中Rz ,Rt 及Ry 為H、烷基、芳基或芳烷基；但是，Rz O不能為HO。
此種前體藥物酯類之實例包括
適當前體藥物酯類之其他實例包括 其中Rz 可為H、烷基(譬如甲基或第三－丁基)、芳烷基(譬如苄基)或芳基(譬如苯基)；Rv 為H、烷基、鹵素或烷氧基，Ru 為烷基、芳基、芳烷基或烷氧基，且n1 為0、1或2。
"互變異構物"一詞係指可以其互變異構形式存在之式I化合物及其鹽，其中氫原子係被調換至分子之其他部份，而在分子之原子間之化學鍵係因此被重排。應明瞭的是，所有互變異構形式，就其可能存在而論，係被包含在本發明內。
此外，式I化合物，於其製備之後，較佳係經單離與純化，以獲得一種組成物，其含有一數量，以重量計，等於或大於99%之式I化合物("實質上純"化合物I)，然後按本文中所述使用或調配。此種"實質上純"之式I化合物亦意欲被涵蓋於本文中作為本發明之一部份。
本發明化合物之所有立體異構物均意欲涵蓋在內，無論是呈互混物或呈純或實質純式。本發明化合物可具有不對稱中心，在任何碳原子處，包括任一個R取代基，及/或顯示多晶型現象。因此，式I化合物可以對掌異構或非對映異構形式，或以其混合物存在。製備方法可利用外消旋物、對掌異構物或非對映異構物作為起始物質。當製備非對映異構或對掌異構產物時，可將其藉習用方法分離，例如層析或分級結晶。
"安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。本發明係意欲具體化表現安定化合物。
"治療上有效量"係意欲包括單獨本發明化合物之量，或所請求化合物之組合之量，或本發明化合物併用其他活性成份之量，有效治療或預防糖尿病及/或肥胖。
於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在哺乳動物中，特別是在人類中之疾病狀態之治療，且包括：(a)預防疾病狀態發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳動物易罹患該疾病狀態，但尚未被診斷為具有該疾病時；(b)抑制該疾病狀態，意即遏制其發展；及/或(c)減輕該疾病狀態，意即造成該疾病狀態之退化。
合成
式I與Ia化合物可按下列反應圖式及其說明中所示，以及可被熟諳此藝者使用之有關聯文獻程序製成。關於此等反應之舉例試劑與程序，係呈現於後文及在實施例中。在下文圖式中之保護與去除保護可藉由此項技藝中一般已知之程序進行(參閱，例如Greene,T.W.與Wuts,P.G.M.,有機合成之保護基,第3版,1999[Wiley])。
式I醯胺化合物之合成，其中X＝ 且當Y為不存在時， 係被描述於圖式1中。使羧酸1與胺2偶合，按照標準文獻條件，譬如：(1)使用具有催化用DMF之氯化草醯，以形成氯化醯中間物，接著為與胺2於胺鹼存在下之後續反應；或(2)1與2之混合物，以偶合試劑譬如DEPBT之處理(Li等人,Org.Lett. ,1999 ,1：91)。其中雜芳族環R1 係被描繪於圖式1中及在下文所述之所有後續圖式中，選用環取代基R5 與R6 可存在。
用於合成羧酸1之相關實例之程序，可參閱文獻(參考資料包括但不限於下列PCT國際申請案：關於X－1，WO 2000/058293,WO 2001/083465,WO 2001/085706,WO 2001/085707,WO 2002/046173,WO 2003/095438,WO 2004/052869,WO 2004/072031,WO 2004/063194,WO 2004/072066,WO 2005/103021,WO 2006/016194,WO 2006/016174,WO 2006/016178；關於X－2，WO 2002/008209,WO 2004/063194；關於X－4，WO 2001/044216,WO 2004/072031,WO 2004/072066,WO 2004/063194,WO 2002/014312,WO 2005/103021,WO 2006/016194；關於X－5，WO 2004/063179；關於X－6，WO 2003/000262,WO 2003/000267,WO 2003/080585,WO 2003/015774,WO 2004/045614,WO 2004/046139,WO 2004/076420,WO 2005/121110；WO 2006/040528,WO 2006/040529,WO 2006/125972,WO 2007/007040,WO 2007/007041,WO 2007/007042,WO 2007/0017649；關於X－7，WO 2001/083478；關於X－8，WO 2002/048106；關於X－9，WO 2004/031179。
式I脲化合物之合成，其中 係被描述於圖式2中。胺3可以試劑處理，譬如羰基二咪唑、氯甲酸4－硝基苯酯、光氣，或光氣衍生物，譬如雙光氣或三光氣，接著添加胺2，以獲得所要之式I脲產物。或者，胺2可首先以試劑處理，譬如羰基二咪唑(或如上文所述之其他類似試劑)，接著添加胺3，以提供式I－A脲類。
用於合成胺3之相關實例之程序可於文獻中取得(參考資料包括PCT國際申請案WO 2003/055482與WO 2004/002481；及Castellano等人,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005 ,15：1501)。
圖式3係描述合成胺2A之一般途徑，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO(OR7 )(OR8 ) Z＝鍵結m與n＝0意即，其中所形成之膦酸根基團係直接連接至雜芳族環R1 。具有適當經活化氫取代基之經保護胺基取代之雜芳基4，係以強鹼譬如LDA或正－丁基鋰去質子化。使所形成之陰離子與氯基磷酸二烷酯5反應，造成膦酸根基團對R1 之直接連接。保護基之移除係提供胺2A。或者，鹵基取代之雜芳基6亦可經由鹵素－金屬交換，藉由與鹼譬如正－丁基鋰反應，被轉化成相同陰離子性中間物。此途徑亦可延伸至次膦酸類之合成，利用試劑譬如N,N－二乙基氯甲基膦醯胺，以與陰離子中間物反應(Rumthao等人,Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2004 ,14：5165－5170)。以下述作為實例，經保護之噻唑胺7可按圖式3中所示，使用鹼譬如LDA或n－BuLi去質子化，且按所述膦酸化，於去除保護後，獲得5－膦酸酯－取代之噻唑胺2B(South等人,J.Het.Chem. ,1991 ,28：1017)。
在上文圖式3與下文圖式4,5,6,7及8中所述之反應，亦可在化合物上進行，其中基團Y－X－CO－已被醯基化成胺2，且其中係藉由在Y－X－CO－中之可相容結構及/或適當保護基之使用允許該化學反應。
圖式4係描述合成胺2A之另一種途徑。含有取代基譬如溴基、碘基或三氟甲烷磺酸酯之經保護雜芳基胺8，係於催化量之鈀(0)觸媒譬如肆三苯膦鈀(0)存在下，被偶合至亞磷酸二烷酯9，而在去除保護後，提供膦酸酯取代之雜芳基胺2A(Hirao等人,Synthesis ,1981 ,56－57)。在此反應中使用試劑10，係提供其相應之次膦酸酯2C(Rumthao等人,Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2004 ,14：5165－5170)。以下述作為實例，在溴基吡啶11與亞磷酸二烷酯9之間，藉Pd(Ph3 P)4 催化之反應，係提供經膦酸化之吡啶化合物I－B。化合物11係以圖式1中所述之方式，經由使酸1偶合至5－溴基－2－胺基吡而獲得。
圖式5係描述式I化合物之合成，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO(OR7 )(OR8 )Z＝烯烴或次乙基m與n＝0
因此，使膦酸根基團連接至具有二碳鏈結之雜芳族環。經適當保護之雜芳基胺8係於催化量之Pd(II)觸媒譬如Pd(OAc)2 ，與膦配位體譬如三－鄰－甲苯基膦存在下，偶合至膦酸乙烯酯12，而得經保護之膦酸乙烯酯中間產物(Xu等人,Synthesis ,1983 ,556－558)。保護基之移除係產生膦酸乙烯酯胺2D，其係藉由圖式1與2中所述之方式，被轉化成I－D，相應之式I化合物，其中Z＝烯烴(乙烯基)。於2D與1D之催化用Pd(0)存在下之氫化作用，係提供其相應之次乙基(二碳)連結之膦酸酯化合物2E與I－E。如前文所述，此等轉換可在經完全地精巧製成之中間物上進行，譬如所述之胺基吡醯胺11轉化成膦酸乙烯酯取代之吡產物I－F。
圖式6係描述式I化合物之合成，其中R4 中之膦酸酯或次膦酸酯基團係使用Arbusov(Engel,R.,有機磷化學手冊,1992[Marcel Dekker])或Michaelis－Becker(Engel,R.,有機磷化學手冊,1992[Marcel Dekker])反應而被併入。在Arbusov反應中，烷基鹵化物13係與亞磷酸三烷酯14一起加熱，在移除保護基後，產生胺2F。胺2F係藉圖式1與2中所述之方式，被轉化成式IG化合物。當使用R9 P(OR7 )2 代替亞磷酸三烷酯14進行時，係獲得其相應之次膦酸酯產物(意即其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO－(R9 )(OR7 )(Kapustin等人,Org.Lett. ,2003 ,5：3053－3057)。在Michaelis－Becker反應中，化合物13係與亞磷酸二烷酯15，於鹼存在下反應，而在移除保護基後，產生胺2F。胺2F可藉圖式1與2中所述之方式，被轉化成式I－G化合物。以下述作為實例，經Boc－保護之5－溴基甲基吡可與亞磷酸三烷酯14一起加熱，而在移除Boc基團後，獲得膦酸基甲基取代之吡胺2G，其可按上述被轉化成式I化合物。
圖式7係描述式I化合物之合成，其中R1 雜芳族環為噻唑。在此圖式中，膦酸酯或次膦酸酯係被併入非環狀先質中，以形成雜芳族環。在標準Hantzsch噻唑合成中，鹵基酮16係與硫脲17反應，以形成4－取代之2－胺基噻唑2H。以下述作為實例，將乙醯基膦酸18以溴處理，以形成α－鹵基酮19。19與硫脲17之反應，係獲得5－膦酸基－2－胺基噻唑2I(Ohler等人,Chem.Ber. ,1984 ,117：3034－3047)。胺基噻唑2H與2I可藉圖式1與2中所述之方式，被轉化成式I化合物。
圖式8係描述式I化合物之合成，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO(OR7 )(OR8 ) Z＝CH(OH) m＝0,1 n＝0,1,2
意即以下化合物，其中R4 含有羥基取代之亞甲基[Z＝CH(OH)]，位在雜芳族環R1 與膦酶根基團之間。在反應式(1)中，亞磷酸二烷酯9與醛22，於鹼譬如三乙胺或DBN存在下之反應，係獲得羥基膦酸酯產物I－H(Caplan等人,J.Chem.Soc.Perkin I ,2000 ,3：421－437)，代表式I化合物，其中Z＝CH(OH)，n＝0,1,2，且m＝0。在反應式(2)中，膦酸烷酯23係以鹼譬如n－BuLi處理，接著添加醛22，獲得羥基膦酸酯產物I－I(Mikolajczyk等人,Synthesis ,1984 ,691－694)，代表式I化合物，其中Z＝CH(OH)，n＝0,1,2，且m＝1。以下述作為實例，吡24與噻唑25係如所示被轉化成其相應之羥基膦酸酯I－J與I－K。
圖式9係描述式I化合物之合成，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO(OR7 )(OR8 ) Z＝CH(OR9 ) m＝0 n＝0,1,2意即以下化合物，其中R4 含有烷氧基取代之亞甲基[Z＝CH(OR9 )]，位在雜芳族環R1 與膦酸根基團之間。在反應式(1)中，圖式8之羥基膦酸酯產物可以適當活性烷基鹵化物26烷基化，而得α－烷氧基膦酸酯I－L(Wrobleski等人,Tetrahedron Asymmetry ,2002 ,13：845－850)。或者，反應式(2)係描繪醇類28與α－重氮基膦酸酯27之經銠催化插入反應，其亦提供化合物I－L(Cox,G.等人,Tetrahedron ,1994 ,50：3195－3212；Moody,C.等人,Tetrahedron Asymmetry ,2001 ,12：1657－1661)。α－重氮基膦酸酯28之製備已藉由直接重氮基轉移至其相應之酮29a而加以描述(Regitz,M.,Tetrahedron Lett .,1968 ,9：3171－3174)。或者，重氮基膦酸酯28可經由衍生自其相應之酮基膦酸酯29b之α－甲苯磺醯基醯肼之經鹼催化分解而獲得(Marmor,R.等人,J.Org.Chem. ,1971 ,36：128－136)。α－酮基膦酸酯29a可藉由氧化作用，使用試劑譬如CrO3 ，直接合成自α－羥基膦酸酯(I－H)(Kaboudin,B.等人,Tetrahedron Lett. ,2000 ,41：3169－2171)。或者，在氯化醯與亞磷酸三烷酯間之Arbusov反應，係產生其相應之α－酮基膦酸酯(Marmor,R.等人,J.Org.Chem. ,1971 ,36：128－136)。用於合成膦酸酯譬如29a之方法，已被描述於上文。
圖式10係描述式I化合物之合成，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －PO(OR7 )(OR8 ) Z＝CH(NHR9 ) m＝0 n＝0,1,2意即以下化合物，其中R4 含有胺基取代之亞甲基[Z＝CH(NHR9 )]，位在雜芳族環R1 與膦酸根基團之間。在圖式10中，醛22可與亞磷酸二烷酯9及胺30反應，而得α－胺基取代之膦酸酯I－M，其方式是在矽膠與微波照射存在下進行反應(Zhan等人,Chem.Lett. ,2005 ,34：1042－1043)。其他方法係涉及由於醛22與胺30之縮合所形成之相應亞胺之預成形，其係接著與亞磷酸二烷酯9，於各種觸媒譬如路易士酸存在下反應(Laschat與Kunz,Synthesis ,1992 ,90)。再者，其他觸媒可用於圖式10中所述之單鍋合成(例如，SmI2 之使用係描述於Xu等人,Eur.J.Org.Chem. ,2003 ,4728)中。
圖式11係描述式I化合物之合成，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －O－PO(OR7 )R9 與－(CH2 )n Z－(CH2 )m －O－PO－R9 R10
醇先質31與氯化膦醯32或氯化次膦醯33，於鹼譬如吡啶或三乙胺存在下之反應，係產生膦酸酯化合物I－N(反應式1)或次膦酸酯化合物I－O(反應式2)。除了所示用於合成膦酸酯I－N之反應以外，其他方法包括膦酸之直接酯化或Mitsunobu反應之使用(Saady等人,Tetrahedron Lett. ,1995 ,36：2239－2242)。二甲基次膦酸之次膦酸酯類(I－O，其中R9 與R10 ＝Me)之製備，已被描述為使用氯化二甲基次膦醯與四唑，於吡啶存在下，以產生中間物次膦酸基四唑化物(PCT國際申請案WO 2000/078763)。
圖式12係描述式I化合物之合成，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －O－PO(OR7 )R9 與－(CH2 )n Z－(CH2 )m －O－PO－(R9 )R10 ，且Z＝S或SO2 ，而m＝1或2，及n＝0,1或2。
經適當活化之鹵素取代之雜芳族中間物8與硫基氰酸鉀之反應，係獲得硫氰酸鹽中間物34。此時，保護基可被移除，且所形成之胺基雜芳族化合物，使用標準方式譬如EDC－HOBt，與酸1偶合，獲得中間物35。硫氰酸鹽35以NaBH4 之處理，係產生其相應之硫醇中間物，其係以經取代之鹵化物36烷基化，而得式I化合物，其中Z＝S(I－P)。產物I－P以氧化劑譬如過氧化氫或生氧劑(oxone)之處理，係獲得式I化合物，其中Z＝SO2 (I－Q)。以下述作為實例，2－胺基－5－溴基噻唑(37)之HBr鹽以例如硫基氰酸鉀之處理，係獲得硫氰酸鹽38。胺基硫氰酸鹽產物係以酸1，使用標準方式醯基化，而得醯胺39。39之硫氰酸根基團以試劑譬如NaBH4 之還原作用，接著為所形成之自由態硫醇以膦酸碘基甲酯40之烷基化作用，係獲得式I膦酸酯化合物，其中Z＝S，m＝1，且n＝0(I－P)。
圖式13係描述式I化合物之合成，其中R4 ＝－(CH2 )n －Z－(CH2 )m －O－PO(OR7 )R9 與－(CH2 )n Z－(CH2 )m －O－PO－(R9 )R10 ，且Z＝O，而m＝1或2，及n＝0,1或2。
經適當活化之鹵素取代之雜芳族中間物41與羥基取代之膦酸酯中間物42，於氧化銀存在下之反應，係產生I－R，為式I膦酸酯化合物，其中Z＝O，m＝1或2，且n＝0,1或2(Flor等人,J.Med.Chem. ,1999 ,42：2633－2640)。
圖式14係描述胺2D之一般合成，其中膦酸酯或次膦酸酯部份基團(此處係藉由膦酸酯說明)係經由氮原子而非碳原子連結至雜環R1。經保護之(Pro)胺基－雜環譬如43可以鹼去質子化，接著以含有膦酸酯/次膦酸酯部份基圍之適當鹵化物進行烷基化作用，接著去除保護，而得胺2D。其係藉由經N－Boc保護之三唑44之實例說明，其係以鹼(例如NaH)去質子化，然後以膦酸碘基甲酯45烷基化。接著，N－Boc基團之去除保護，係獲得胺基三唑膦酸酯46。另一方面，在某些情況中，胺基－雜環不需要被保護，如在吡唑47之情況中所示，其可以鹼譬如KOtBu去質子化，且優先地在環氮上以親電子劑譬如膦酸碘基甲酯45烷基化，以形成產物48。
經N－烷基化之膦酸酯/次膦酸酯之替代代表性途徑係示於圖式15中。胺43可以適當鹼去質子化，且與碘化物譬如49(含有官能基Xa，例如Cl、Br、OTs)反應，而得經N－烷基化之雜環51。或者，胺可與碘化物譬如50(含有例如經保護之羥基OP2 ，其可接著被去除保護，且經由已知方法例如Ph3 P/CBr4 ，被轉化成鹵化物)反應，以提供經N－烷基化之雜環51。然後，此中間物可與無論是磷酸三烷酯反應(Arbusov反應)，如圖式6中所述，以提供膦酸酯，或按此處所示。當鹵化物51係與亞膦酸酯52反應時，產物係為其相應之次膦酸酯2E(參考資料：Kapustin等人,Org.Lett. ,2003 ,5：3053－3057)。
圖式16係描述式I－S化合物之合成，其含有環狀膦酸酯。中間物胺之膦酸二酯2F係經保護(例如作成胺基甲酸第三－丁酯，或作成胺基甲酸苄酯)，而得膦酸酯53，其係以作用劑譬如溴基三甲基矽烷進行脫烷基化。所形成之雙－三甲基矽烷基膦酸酯係直接與氯化草醯反應，而得二氯化磷醯54。中間物54係經由與適當二醇54a，於鹼存在下反應，而被轉化成所要之環狀膦酸酯55(參考資料：Notter等人,Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2007 ,17：113－117)。55之去除保護係獲得其相應之胺，然後其係容易地藉由先前描述於圖式1與2中之方法被轉化成式I－S化合物。
同樣地，圖式17係描述式I－T化合物之合成，其含有環狀膦氧化物。二氯化磷醯54可與製自二溴化物56及鎂之Grignard試劑反應，以提供環狀氧化膦57(參考：R.Polniaszek等人,J.Org.Chem. ,1991 ,56：3137－3146)。57之去除保護係獲得其相應之胺，然後其係藉由先前描述於圖式1與2中之方法被轉化成式I－T化合物。
圖式18係描述式I－U化合物之合成，其含有環狀次膦酸酯。二氯磷酸乙酯係與製自二溴化物56及鎂之Grignard試劑反應，而得環狀次膦酸酯58(參考：R.Polniaszek等人,J.Org.Chem. ,1991 ,56：3137－3146)。酯58係經脫烷基化(例如以溴基三甲基矽烷)。所形成之三甲基矽烷基膦酸酯係直接與氯化劑(例如氯化草醯)反應，而得氯化磷醯59，然後其係與醇31，於鹼存在下反應，而得式I－U化合物。
利用性與組合
A.利用性 本發明之化合物係具有作為酵素葡萄糖激酶活性之增強劑之活性，因此，可用於治療與葡萄糖激酶活性有關聯之疾病。
因此，可將本發明化合物投予哺乳動物，較佳為人類，供治療多種症狀與病症，包括但不限於治療、預防或減緩糖尿病及相關症狀、與糖尿病有關聯之微血管併發症、與糖尿病有關聯之巨血管併發症、心血管疾病、代謝徵候簇及其成份症狀以及其他病恙之進展。因此，咸信本發明化合物可用於預防、抑制或治療糖尿病、高血糖、減弱之葡萄糖容許度、胰島素抗藥性、胰島素過多、視網膜病、神經病、腎病、延遲之傷口癒合、動脈粥瘤硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌絕血、中風、代謝徵候簇、高血壓、肥胖、脂血症障礙、血脂肪過多、血三酸甘油酯過多、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、非心臟絕血、感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、神經變性疾病、脂質病症、認知力減弱與癡呆症、骨質疾病、與HIV蛋白酶有關聯之脂肪代謝障礙及青光眼。
代謝徵候簇或"徵候簇X"係被描述於Ford等人,J.Am.Med.Assoc. ,2002 ,287：356－359與Arbeeny等人,Curr.Med.Chem.－Imm.,Endoc.& Metab.Agents ,2001 ,1：1－24中。
B.組合本發明在其範圍內係包括醫藥組合物，其包含作為活性成份之治療上有效量之至少一種式I化合物，單獨或併用醫藥載劑或稀釋劑。本發明化合物可視情況單獨使用，併用其他本發明化合物，或併用一或多種其他治療劑，例如抗糖尿病劑或其他醫藥活性物質。
本發明化合物可與葡萄糖激酶活性之其他增強劑或一或多種其他可用於治療前文所提及病症之適當治療劑合併採用，包括：抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗胰島素過多劑、抗視網膜病劑、抗神經病原性劑、抗腎病劑、抗動脈粥瘤硬化劑、抗感染劑、抗絕血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗脂血症障礙劑、抗血脂肪過多劑、抗血甘油三酯過多劑、抗高膽固醇血症劑、抗絕血劑、抗癌劑、抗細胞毒劑、抗再狹窄劑、抗胰劑、脂質降低劑、食慾抑制劑、記憶增強劑及認知劑。
與本發明化合物合併使用之適當抗糖尿病劑之實例，包括胰島素與胰島素類似物：LysPro胰島素、包含胰島素之吸入配方；似胰高血糖素肽；磺醯基脲類與類似物：氯磺丙脲、優降糖(glibenclamide)、甲苯磺丁脲、甲磺氮脲、醋磺環己脲、葛來吡再得(glypizide)、葛來布賴得(glyburide)、葛利美皮利得(glimepiride)、瑞巴葛奈(repaglinide)、美革里汀奈(meglitinide)；雙縮胍類：二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁二胍(buformin)；α2拮抗劑與二氫咪唑：米達利唑(midaglizole)、衣沙葛利哚(isaglidole)、迭里葛利哚(deriglidole)、衣達坐山(idazoxan)、約發洛山(efaroxan)、弗巴洛散(fluparoxan)；其他胰島素促分泌素：利諾利來得(linogliride)、親胰島素、乙先素(exendin)－4、BTS－67582、A－4166；噻唑啶二酮(PPAR γ催動劑)：西葛塔宗(ciglitazone)、皮歐葛塔宗(pioglitazone)、卓葛塔宗(troglitazone)、若西葛塔宗(rosiglitazone)；非噻唑啶二酮PPAR－γ催動劑；選擇性PPAR γ調制劑(SPPARM；例如，得自Metabolex之間葛達山(metaglidasen))；PPAR－α催動劑；PPAR α/γ雙重催動劑；PPAR δ催動劑、PPAR α/γ/δ泛催動劑；SGLT2抑制劑；二肽基肽酶－IV(DPP4)抑制劑；醛糖還原酶抑制劑；RXR催動劑：JTT－501、MX－6054、DRF2593、LG100268；脂肪酸氧化作用抑制劑：可洛莫捨(clomoxir)、約托莫捨(etomoxir)；α－葡萄糖苷酶抑制劑：普瑞可糖(precose)、阿卡糖(acarbose)、米葛利妥(miglitol)、約米葛利特(emiglitate)、沃葛利糖(voglibose)、MDL－25,637、卡蜜葛利糖(camiglibose)、MDL－73,945；β－催動劑：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16－8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK－667、AZ40140；磷酸二酯酶抑制劑，兩種cAMP與cGMP類型：席墊那費(sildenafil)，L686398：L－386,398；糊精拮抗劑：普拉林太(pramlintide)、AC－137；脂肪氧化酶抑制劑：馬索普洛卡(masoprocal)；生長激素釋放抑制因子類似物：BM－23014、謝葛利太(seglitide)、八瑞歐肽(octreotide)；胰高血糖素拮抗劑：BAY 276－9955；胰島素發出訊息催動劑、胰島素擬似物、PTP1B抑制劑：L－783281、TER17411、TER17529；糖生成作用抑制劑：GP3034；生長激素釋放抑制因子類似物與拮抗劑；抗脂肪分解劑：菸鹼酸、阿西皮莫克斯(acipimox)、WAG 994；葡萄糖輸送刺激劑：BM－130795；葡萄糖合成酶激酶抑制劑：氯化鋰、CT98014、CT98023；及高良薑黃素受體催動劑。
其他適當噻唑啶二酮包括Mitsubishi之MCC－555(揭示於美國專利5,594,016中)、Glaxo－Wellcome之發葛塔札(farglitazar)(GI－262570)、恩葛塔宗(englitazone)(CP－68722，Pfizer)或達葛塔宗(darglitazone)(CP－86325，Pfizer)、愛沙葛塔宗(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT－501(JPNT/P&U)、L－895645(Merck)、R－119702(Sankyo/WL)、NN－2344或巴拉葛塔宗(balaglitazone)(Dr.Reddy/NN)或YM－440(Yamanouchi)。
適當PPAR α/γ雙重催動劑包括目拉葛塔札(muraglitazar)(Bristol－Myers,Squibb)、帖沙葛塔札(tesaglitazar)(Astra/Zeneca)、那維葛塔札(naveglitazar)(Lilly/Ligand)；AVE－0847(Sanofi－Aventis)；TAK－654(Takeda)，以及由Murakami等人,"新穎胰島素敏化劑充作關於過氧化物酶體增生之共配位體－經活化之受體α(PPAR α)與PPAR γ；PPAR α活化對Zucker肥胖大白鼠肝臟中之異常脂質代謝之作用",糖尿病47：1841－1847(1998)、WO 01/21602及U.S.6,414,002所揭示者，其揭示內容係併於本文供參考，採用如其中所提出之劑量，被稱為較佳之化合物係較佳供本文使用。適當PPAR δ催動劑包括例如GW－501516(Glaxo)。適當PPAR α/γ/δ泛催動劑包括例如GW－677954(Glaxo)。
適當α2拮抗劑亦包括在WO 00/59506中所揭示者，採用如本文所提出之劑量。
適當SGLT2抑制劑包括T－1095、根皮苷、WAY－123783及在WO 01/27128中所述者。
適當DPP4抑制劑包括沙克沙葛菌素(saxagliptin)(Bristol－Myers Squibb)、威達葛菌素(vildagliptin)(Novartis)及西塔葛菌素(sitagliptin)(Merck)，以及在WO 99/38501,WO 99/46272,WO 99/67279(PROBIODRUG),WO 99/67278(PROBIODRUG),WO 99/61431(PROBIODRUG)中所揭示者，NVP－DPP728A(1－[[[2－[(5－氰基吡啶－2－基)胺基]乙基]胺基]乙醯基]－2－氰基－(S)－四氫吡咯)(Novartis)，如由Hughes等人,Biochemistry,38(36)：11597－11603,1999所揭示者，TSL－225(色胺醯基－1,2,3,4－四氫異喹啉－3－羧酸)，如由Yamada等人,Bioorg.& Med.Chem.Lett.,8：1537－1540(1998)所揭示者，2－氰基四氫吡咯化物與4－氰基四氫吡咯化物，如由Ashworth等人,Bioorg.& Med.Chem.Lett.,第6卷,第22期,第1163－1166與2745－2748頁(1996)所揭示者，採用如上述參考資料中所提出之劑量。
適當醛糖還原酶抑制劑包括在WO 99/26659中所揭示者。
適當美革里汀奈(meglitinide)包括拿貼葛奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。
似胰高血糖素肽－1(GLP－1)之實例包括GLP－1(1－36)醯胺、GLP－1(7－36)醯胺、GLP－1(7－37)(如在頒予Habener之美國專利5,614,492中所揭示者)，以及AC2993(Amylin)與LY－315902(Lilly)。
其他可與本發明化合物合併使用之抗糖尿病劑，包括婀果謝特(ergoset)與D－氯肌醇。
適當抗絕血劑包括但不限於醫師桌上參考資料(Physician's Desk Reference)中所述者，與NHE抑制劑，包括在WO 99/43663中所揭示者。
適當抗感染劑之實例為抗菌劑，包括但不限於醫師桌上參考資料(Physicians' Desk Reference)中所述者。
與本發明化合物合併使用之適當脂質降低劑之實例，包括一或多種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂肪氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸Na＋ /膽汁酸共輸送子抑制劑、LDL受體活性之向上調節劑、膽汁酸多價螯合劑、膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑(例如妥西卓比(torcetrapib)(Pfizer))及/或菸鹼酸及其衍生物。
可如上述被採用之MTP抑制劑，包括在美國專利5,595,872、美國專利5,739,135、美國專利5,712,279、美國專利5,760,246、美國專利5,827,875、美國專利5,885,983及美國專利5,962,440中所揭示者。
可與一或多種式I化合物合併採用之HMG CoA還原酶抑制劑，包括美伐制菌素(mevastatin)及相關化合物，如在美國專利3,983,140中所揭示者，洛伐制菌素(lovastatin)(美文諾林(mevinolin))及相關化合物，如在美國專利4,231,938中所揭示者，普拉伐制菌素(pravastatin)及相關化合物，譬如在美國專利4,346,227中所揭示者，辛伐制菌素(simvastatin)及相關化合物，如在美國專利案號4,448,784與4,450,171中所揭示。可於本文中採用之其他HMG CoA還原酶抑制劑包括但不限於弗伐制菌素(fluvastatin)，揭示於美國專利5,354,772中；些利伐制菌素(cerivastatin)，如在美國專利案號5,006,530與5,177,080中所揭示者；阿托瓦制菌素(atorvastatin)，如在美國專利案號4,681,893, 5,273,995, 5,385,929及5,686,104中所揭示者；阿他伐制菌素(atavastatin)(Nissan/Sankyo之尼斯伐制菌素(nisvastatin)(NK－104))，如在美國專利5,011,930中所揭示者；維沙制菌素(visastatin)(Shionogi－Astra/Zeneca(ZD－4522))，如在美國專利5,260,440中所揭示者；及相關之制菌素化合物，揭示於美國專利5,753,675中；美法隆內酯(mevalonolactone)衍生物之吡唑類似物，如在美國專利4,613,610中所揭示者；美法隆內酯(mevalonolactone)衍生物之茚類似物，如在PCT申請案WO 86/03488中所揭示者；6－[2－(取代之－吡咯－1－基)烷基)哌喃－2－酮及其衍生物，如在美國專利4,647,576中所揭示者；Searle之SC－45355(3－取代之戊二酸衍生物)二氯醋酸鹽；美法隆內酯(mevalonolactone)之咪唑類似物，如在PCT申請案WO 86/07054中所揭示者；3－羧基－2－羥基－丙烷－膦酸衍生物，如在法國專利2,596,393中所揭示者；2,3－二取代吡咯、呋喃及噻吩衍生物，如在歐洲專利申請案號0221025中所揭示者；美法隆內酯(mevalonolactone)之萘基類似物，如在美國專利4,686,237中所揭示者；八氫萘，譬如於美國專利4,499,289中所揭示者；美文諾林(mevinolin)(洛伐制菌素(lovastatin))之酮基類似物，如在歐洲專利申請案號0142146 A2中所揭示者；及喹啉與吡啶衍生物，如在美國專利案號5,506,219與5,691,322中所揭示者。
較佳血脂肪過少劑為普拉伐制菌素(pravastatin)、洛伐制菌素(lovastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、些利伐制菌素(cerivastatin)、阿他伐制菌素(atavastatin)及ZD－4522。
此外，可用於抑制HMG CoA還原酶之次膦酸化合物，譬如在GB 2205837中所揭示者，係適合與本發明之化合物合併使用。
適合用於此處之角鯊烯合成酶抑制劑，包括但不限於α－膦羧基磺酸鹽，經揭示於美國專利5,712,396中，由Biller等人,J.Med.Chem.,1988,第31卷,第10期,第1869－1871頁所揭示者，包括類異戊二烯(次膦酸基－甲基)膦酸酯，以及其他已知角鯊烯合成酶抑制劑，例如，如在美國專利4,871,721與4,924,024，及在Biller,S.A.,Neuenschwander,K.,Ponpipom,M.M.及Poulter,C.D.,現行醫藥設計,2：1－40(1996)中所揭示者。
此外，適合用於此處之其他角鯊烯合成酶抑制劑，包括類萜焦磷酸鹽，由P.Ortiz de Montellano等人,J.Med.Chem.,1977 ,20：243－249所揭示者，法呢基二磷酸酯類似物A 與前角鯊烯焦磷酸鹽(PSQ－PP)類似物，如由Corey與Volante,J.Am.Chem.Soc.,1976 ,98：1291－1293所揭示者，次膦酸基膦酸酯，由McClard,R.W.等人,J.A.C.S.,1987 ,109：5544所報告者，及環丙烷類，由Capson,T.L.,Ph.D.論文,1987年6月,Utah大學之Dept.Med.Chem.,摘要,內容表,第16,17,40－43,48－51頁摘述所報告者。
可與一或多種式I化合物合併採用之纖維酸衍生物，包括非諾纖酸酯(fenofibrate)、傑非布洛吉(gemfibrozil)、氯苯丁酯(clofibrate)、苯雜纖酸酯(bezafibrate)、西普纖酸酯(ciprofibrate)、可利諾纖酸酯(clinofibrate)及其類似物、普洛布可(probucol)及相關化合物，如在美國專利3,674,836中所揭示者，普洛布可(probucol)與傑非布洛吉(gemfibrozil)係為較佳，膽汁酸多價螯合劑，譬如消膽胺(cholestyramine)、可列斯替保(colestipol)及DEAE－交聯葡聚糖(Sephadex)(Secholex、Policexide)，以及脂安定(lipostabil)(Rhone－Poulenc)、Eisai E－5050(N－取代之乙醇胺衍生物)、衣曼尼西爾(imanixil)(HOE－402)、四氫制脂素(THL)、異豆脂烷基磷醯基膽鹼(SPC,Roche)、胺基環糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ－814(薁衍生物)、美林醯胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz 58－035、美國氰胺CL－277,082與CL－283,546(二取代之脲衍生物)、菸鹼酸、阿西皮莫克斯(acipimox)、阿西弗蘭(acifran)、新黴素、對－胺基柳酸、阿斯匹靈、聚(二烯丙基甲胺)衍生物，譬如在美國專利4,759,923中所揭示者，四級胺聚(氯化二烯丙基二甲基銨)與艾恩寧(ionenes)，譬如在美國專利4,027,009中所揭示者，及其他已知之血清膽固醇降低劑。
可與一或多種式I化合物合併採用之ACAT抑制劑，包括揭示於以下者，未來藥物24：9－15(1999)(亞發西米貝(Avasimibe))；"ACAT抑制劑C1－1011在大頰鼠中主動脈脂肪層區域之預防與退化上係有效",Nicolosi等人,動脈粥瘤硬化(Shannon,Irel).(1998),137(1)：77－85；"FCE 27677之藥理學作用形態：一種藉由選擇性抑制含ApoB100脂蛋白之肝分泌所媒介而具有有效血脂肪過少活性之新穎ACAT抑制劑",Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.Drug Rev.(1998),16(1)：16－30,"RP 73163：生物可利用之烷基亞磺醯基－二苯基咪唑ACAT抑制劑",Smith,C.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47－50；"ACAT抑制劑：在實驗動物中血脂肪過少與抗動脈粥瘤硬化活性之生理機制",Krause等人,編輯者：Ruffolo,Robert R.,Jr.；Hollinger,Mannfred A.,發炎：介體途徑(1995),173－98,出版社：CRC,Boca Raton,Fla.；"ACAT抑制劑：潛在抗動脈粥瘤硬化劑",Sliskovic等人,Curr.Med.Chem.(1994),1(3)：204－25；"醯基－CoA：膽固醇O－醯基轉移酶(ACAT)之抑制劑作為血膽固醇過少劑.6.具有脂質調節活性之第一種水溶性ACAT抑制劑。醯基－CoA：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)之抑制劑.7.具有加強血膽固醇過少活性之一系列經取代N－苯基－N'－[(1－苯基環戊基)甲基]脲類之發展",Stout等人,Chemtracts：Org.Chem.(1995),8(6)：359－62或TS－962(Taisho醫藥公司)。
低脂血劑可為LD2受體活性之向上調節劑，譬如MD－700(Taisho醫藥公司)與LY295427(Eli Lilly)。
與本發明化合物合併使用之適當膽固醇吸收抑制劑之實例，包括SCH48461(Schering－Plough)，以及在動脈粥瘤硬化115：45－63(1995)與J.Med.Chem.41：973(1998)中所揭示者。
與本發明化合物合併使用之適當迴腸Na＋ /膽汁酸共輸送子抑制劑之實例，包括如揭示於未來藥物,24：425－430(1999)中之化合物。
可與一或多種式I化合物合併採用之脂肪氧化酶抑制劑，包括15－脂肪氧化酶(15－LO)抑制劑，譬如在WO 97/12615中所揭示之苯并咪唑衍生物，在WO 97/12613中所揭示之15－LO抑制劑，在WO 96/38144中所揭示之異噻唑酮，及由Sendobry等人"在兔子中飲食引致之動脈粥瘤硬化使用缺乏顯著抗氧化性質之高度選擇性15－脂肪氧化酶抑制劑之減弱",Brit.J.Pharmacology(1997)120：1199－1206與Cornicelli等人,"15－脂肪氧化酶及其抑制：血管疾病之新穎治療標的",現行醫藥設計,1999,5：11－20所揭示之15－LO抑制劑。
與本發明化合物合併使用之適當抗高血壓劑之實例，包括β腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑(L－型與T－型；例如迪耳替阿簡(diltiazem)、異博停(verapamil)、硝苯吡啶(nifedipine)、胺若地平(amlodipine)及麥貝弗拉迪(mybefradil))、利尿劑(例如氯噻、氫氯噻、氟甲噻、氫氟甲噻、苄氟甲噻、甲基氯噻、三氯甲噻、多噻、苄噻、利尿酸三可利那吩(tricrynafen)、氯噻酮、利尿磺胺、目索里敏(musolimine)、丁苯氧酸(bumetanide)、三安催寧(triamtrenene)、胺氯吡咪、螺甾內酯)、腎浩素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡普脫普利(captopril)、坐非諾普利(zofenopril)、弗新諾普利(fosinopril)、安那拉普利(enalapril)、謝拉諾普利(ceranopril)、西拉坐普利(cilazopril)、迪拉普利(delapril)、片投普利(pentopril)、奎那普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)、利辛諾普利(lisinopril))、AT－1受體拮抗劑(例如若沙坦(losartan)、愛貝沙坦(irbesartan)、法沙坦(valsartan)、ET受體拮抗劑(例如西塔仙坦(sitaxsentan)、阿特仙坦(atrsentan)及揭示於美國專利案號5,612,359與6,043,265中之化合物)、雙重ET/AII拮抗劑(例如揭示於WO 00/01389中之化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙重NEP－ACE抑制劑)(例如歐馬巴列特(omapatrilat)與吉莫巴列特(gemopatrilat))及硝酸鹽。
與本發明化合物合併使用之適當抗肥胖劑之實例，包括類大蔴苷受體1拮抗劑或逆催動劑、β3腎上腺素能催動劑、脂肪酶抑制劑、血清素(與多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體β藥物及/或減食慾劑。
可視情況與本發明化合物合併採用之類大蔴苷受體1拮抗劑與逆催動劑，包括利夢那班(rimonabant)、SLV 319及在D.L.Hertzog,Expert Opin.Ther.Patents,2004 ,14：1435－1452中所討論者。
可視情況與本發明化合物合併採用之β3腎上腺素能催動劑包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其他已知β3催動劑，如在美國專利案號5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983及5,488,064中所揭示者，其中AJ9677,L750,355及CP331648為較佳。
可視情況與本發明化合物合併採用之脂肪酶抑制劑之實例，包括奧麗斯特(orlistat)或ATL－962(Alizyme)，其中奧麗斯特(orlistat)為較佳。
可視情況與式I化合物合併採用之血清素(與多巴胺)再攝取抑制劑可為希布拉胺(sibutramine)、托皮拉美(topiramat)(Johnson & Johnson)或約克索活素(axokine)(Regeneron)，其中希布拉胺(sibutramine)與托皮拉美(topiramat)為較佳。
可視情況與本發明化合物合併採用之甲狀腺受體β化合物之實例，包括甲狀腺受體配位體，譬如在WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)及WO 00/039077(KaroBio)中所揭示者，其中KaroBio申請案之化合物為較佳。
可視情況與本發明化合物合併採用之減食慾劑，包括右旋安非他命、吩特明(phentermine)、苯丙醇胺或氯苯咪吲哚(mazindol)，其中右旋安非他命為較佳。
可與本發明化合物合併使用之其他化合物，包括CCK受體催動劑(例如SR－27895B)；高良薑黃素受體拮抗劑；MCR－4拮抗劑(例如HP－228)；勒帕茄鹼或擬似物；11－β－羥基類固醇脫氫酶類型－1抑制劑；尿可體素擬似物、CRF拮抗劑及CRF結合蛋白質(例如RU－486、尿可體素)。
再者，本發明化合物可與抗癌及細胞毒劑合併使用，包括但不限於烷基化劑，譬如氮芥末類、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類、一氮參圜及三氮烯類；抗代謝物，譬如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；抗生素，譬如蒽環素、博來黴素、絲裂黴素、達克汀黴素及普利卡黴素；酵素，譬如L－天冬醯胺酶；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；5 α還原酶抑制劑；17 β－羥基類固醇脫氫酶類型3之抑制劑；激素劑，譬如類皮質糖、雌激素/抗雌激素劑、雄激素/抗雄激素劑、黃體製劑與促黃體生成激素釋放激素拮抗劑、八瑞歐肽(octreotide)醋酸鹽；微管瓦解劑，譬如也天西定(ecteinascidin)或其類似物與衍生物；微管安定化劑，譬如紅豆杉烷類，例如培克里他索(paclitaxel)(Taxol)、多謝他索(docetaxel)(紅豆杉帖里(Taxotere))及其類似物，以及艾波希酮(epothilone)，譬如艾波希酮(epothilone)A－F及其類似物；植物衍生之產物，譬如長春花植物鹼、表鬼臼脂素、紅豆杉烷類；及拓樸異構酶抑制劑；異戊烯基－蛋白質轉移酶抑制劑；以及雜項藥劑，譬如羥基脲、甲基苄肼、米托坦(mitotane)、六甲三聚氰胺，鉑配位錯合物，譬如順氯胺鉑與碳氯胺鉑；及作為抗癌與細胞毒劑使用之其他藥劑，譬如生物回應改變劑、生長因子；免疫調制劑；以及單株抗體。其他抗癌劑係揭示於EP 1177791中。本發明化合物亦可搭配放射療法使用。
與本發明化合物合併使用之適當記憶增強劑、抗癡呆症劑或認知劑之實例，包括但不限於多臬佩吉(donepezil)、利發史替明(rivastigmine)、雪花蓮胺、美漫汀(memantine)、塔克林(tacrine)、美三風特(metrifonate)、蠅蕈鹼、詹諾美林(xanomelline)、地普瑞尼(deprenyl)及毒扁豆鹼。
前述專利與專利申請案均併於本文供參考。
上述其他治療劑，當與本發明化合物合併採用時，可例如以醫師之桌上參考資料(Physicians' Desk Reference)中所指示之量使用，如在上文所提出之專利中者，或如一般熟諳此藝者以其他方式所測得者。
式I化合物可藉任何適當方式投藥，以供任何本文中所述之用途使用，例如口服，譬如呈片劑、膠囊、顆粒或粉末形式；舌下方式；面頰方式；非經腸方式，譬如藉由皮下、靜脈內、肌內或腦池內注射或灌注技術(例如作成無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液)；經鼻方式，包括對鼻膜投藥，譬如藉由吸入噴霧；局部方式，譬如呈乳膏或軟膏形式；或直腸方式，譬如呈栓劑形式；在含有無毒性藥學上可接受之媒劑或稀釋劑之劑量單位配方中。
在進行本發明之方法以治療糖尿病及相關疾病上，將採用含有式I化合物之醫藥組合物，使用或未使用其他抗糖尿病劑及/或抗高血脂劑及/或其他類型治療劑，伴隨著醫藥媒劑或稀釋劑。醫藥組合物可經調配，採用對所要之投藥模式為適當類型之習用固體或液體媒劑或稀釋劑及醫藥添加劑，譬如藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑等。化合物可藉口服途徑投予哺乳動物病患，包括人類、猴子、狗等，例如呈片劑、膠囊、珠粒、顆粒或粉末之形式。對於成人之劑量，係在每天0.25與2,000毫克之間，較佳係在1與500毫克之間，其可在單一劑量中或以個別劑量形式，每天投予1－4次。
供口服投藥之典型膠囊，係含有結構I之化合物(250毫克)、乳糖(75毫克)及硬脂酸鎂(15毫克)。使混合物通過60網目篩網，且包裝至編號1明膠膠囊中。
典型可注射製劑係經由以無菌方式將250毫克之結構I化合物放置在小玻瓶中，以無菌方式冷凍乾燥與密封而製成。關於使用，係將小玻瓶之內容物與2毫升生理食鹽水混合，以製造可注射製劑。
縮寫
下列縮寫係被採用於實例中及本文別處：Ph＝苯基Bn＝苄基t－Bu＝第三丁基i－Bu＝異丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基iPr＝異丙基Bu＝丁基AIBN＝2,2'－偶氮雙異丁腈TMS＝三甲基矽烷基TMSCHN2 ＝(三甲基矽烷基)重氮甲烷TMSN3 ＝三甲基矽烷基疊氮化物TBS＝第三－丁基二甲基矽烷基FMOC＝茀基甲氧羰基Boc或BOC＝第三－丁氧羰基Cbz＝羰苄基氧基或羰苄氧基或苄氧羰基THF＝四氫呋喃Et2 O＝乙醚hex＝己烷EtOAc＝醋酸乙酯DMF＝二甲基甲醯胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇DCM＝二氯甲烷i－PrOH＝異丙醇DMSO＝二甲亞碸DME＝1,2－二甲氧基乙烷DMA＝N,N－二甲基乙醯基醯胺DCE＝1,2－二氯乙烷HMPA＝六甲基磷三醯胺HOAc或AcOH＝醋酸TFA＝三氟醋酸DIEA或DIPEA或i－Pr2 NEt或Hunig氏鹼＝二異丙基乙胺TEA或Et3 N＝三乙胺NMM＝N－甲基嗎福啉NBS＝N－溴基琥珀醯亞胺NCS＝N－氯基琥珀醯亞胺DMAP＝4－二甲胺基吡啶DEPBT＝3－二乙氧基磷醯基氧基－1,2,3－苯并三－4[3H]－酮mCPBA＝3－氯基過氧苯甲酸NaBH4 ＝硼氫化鈉NaBH(OAc)3 ＝三乙醯氧基硼氫化鈉NaN3 ＝疊氮化鈉DIBALH＝氫化二異丁基鋁LiAlH4 ＝氫化鋰鋁n－BuLi＝正－丁基鋰Oxone＝單過硫酸鹽Pd/C＝鈀/碳PXPd2 ＝二氯(氯基二－第三－丁基膦)鈀(II)二聚體或[PdCl2 (t－Bu)2 PCl]2 PtO2 ＝氧化鉑KOH＝氫氧化鉀NaOH＝氫氧化鈉LiOH＝氫氧化鋰LiOH.H2 O＝氫氧化鋰單水合物HCl＝鹽酸H2 SO4 ＝硫酸H2 O2 ＝過氧化氫Al2 O3 ＝氧化鋁K2 CO3 ＝碳酸鉀Cs2 CO3 ＝碳酸銫NaHCO3 ＝碳酸氫鈉ZnBr2 ＝溴化鋅MgSO4 ＝硫酸鎂Na2 SO4 ＝硫酸鈉KSCN＝硫基氰酸鉀NH4 Cl＝氯化銨DBU＝1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3－乙基－3'－(二甲胺基)丙基－碳化二亞胺鹽酸鹽(或1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)HOBT或HOBT.H2 O＝1－羥基苯并三唑水合物HOAT＝1－羥基－7－氮苯并三唑PyBOP試劑或BOP試劑＝六氟磷酸苯并三唑－1－基氧基－參(二甲胺基)鏻NaN(TMS)2 ＝六甲基二矽氮化鈉或鈉雙(三甲基矽烷基)胺Ph3 P＝三苯膦Pd(OAc)2 ＝醋酸鈀(Ph3 P)4 Pdo ＝肆三苯膦鈀Pd2 (dba)3 ＝參(二苄基丙酮)二鈀DPPF＝1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵HATU＝六氟磷酸2－(7－氮－1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基、六氟磷酸2－(3H－[1,2,3]三唑并[4,5－b]吡啶－3－基)－1,1,3,3－四甲基異(V)DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二異丙酯CbZ－Cl＝氯甲酸苄酯CAN＝硝酸高鈰銨SAX＝強陰離子交換劑SCX＝強陽離子交換劑H2 ＝氫Ar＝氬N2 ＝氮Equiv＝當量min＝分鐘h或hr＝小時L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝莫耳mmol＝毫莫耳meq＝毫當量RT或R.T.＝室溫AT＝環境溫度sat或sat'd＝飽和aq.＝水溶液TLC＝薄層層析法HPLC＝高性能液相層析法HPLC Rt ＝HPLC滯留時間LC/MS＝高性能液相層析法/質量光譜法MS或Mass Spec＝質量光譜法NMR＝核磁共振NMR光譜數據：s＝單重峰；d＝二重峰；m＝多重峰；br＝寬廣；t＝三重峰，mp＝熔點
 實例
下述實施例係用以更良好地說明而非限制一些本發明之較佳具體實施例。
一般說明
HPLC一詞係指Shimadzu高性能液相層析法，使用下列方法之一：方法A ：YMC或Phenomenex C18 5微米4.6 X 50毫米管柱，使用0－100%溶劑B[90% MeOH：10% H2 O：0.2% H3 PO4 ]與100－0%溶劑A[10% MeOH：90% H2 O：0.2% H3 PO4 ]之4分鐘梯度液，使用4毫升/分鐘流率與1分鐘保持，設定在220毫微米下之紫外光(uv)偵測器。
方法B ：Phenomenex S5 ODS 4.6 x 30毫米管柱，梯度溶離液，0－100% B/A，歷經2分鐘(溶劑A＝10% MeOH/H2 O，含有0.1% TFA，溶劑B＝90% MeOH/H2 O，含有0.1% TFA)，流率5毫升/分鐘，在220毫微米下之UV偵測。
方法C ：YMC S7 ODS 3.0 x 50毫米管柱，梯度溶離液，0－100% B/A，歷經2分鐘(溶劑A＝10% MeOH/H2 O，含有0.1% TFA，溶劑B＝90% MeOH/H2 O，含有0.1% TFA)，流率5毫升/分鐘，在220毫微米下之UV偵測。
預備之HPLC一詞係指自動化Shimadzu HPLC系統，使用溶劑A(10% MeOH/90% H2 O/0.2% TFA)與溶劑B(90% MeOH/10% H2 O/0.2% TFA)之混合物。預備管柱係以YMC或Phenomenex ODS C18 5微米樹脂或相當物裝填。
下述實例係為本發明較佳化合物之說明例。
實例1
A.
將三甲基氯化乙醯(3.83毫升；31.1毫莫耳)逐滴添加至4－甲硫基－苯基醋酸(5.40克；29.6毫莫耳)與K2 CO3 (12.3克；88.8毫莫耳)在丙酮(40毫升)中之－10℃混合物內，同時保持溫度在<－10℃下。於－10℃下10分鐘後，使反應物溫熱至0℃。在0℃下10分鐘後，使反應物冷卻至－10℃。添加(1R,2R)－(－)－假麻黃鹼(7.34克；44.4毫莫耳)。於－10℃下10分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。在4小時後，使反應物於EtOAc(60毫升)與H2 O(30毫升)之間作分液處理。以EtOAc(30毫升)萃取水相。合併全部有機相，以鹽水(30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物自溫熱EtOAc/己烷再結晶，而得部份A化合物(7.3克；75%)，為結晶性固體。
B.
將部份A化合物(7.0克；21.27毫莫耳)在THF(51毫升)中之溶液，在45分鐘內，添加至LiN(TMS)2 (44.7毫升，在THF中之1.0M溶液；44.7毫莫耳)之－70℃溶液中，同時保持內部溫度低於－65℃。在添加後，將反應混合物於－70℃下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至0℃。在0℃下20分鐘後，使反應物再冷卻至－70℃。添加環戊基碘化甲烷(6.70克；31.91毫莫耳)在DMPU(5.4毫升；44.68毫莫耳)中之溶液。將反應物在－70℃下攪拌30分鐘，接著使其溫熱至室溫。於20小時後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(20毫升)使反應混合物淬滅。以EtOAc(175毫升)萃取溶液。單離有機相，以飽和NH4 Cl(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(SiO2 ；連續梯度液，從0至90%溶劑B，歷經75分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(6.94克；79%)。
C.
將部份B化合物(5.44克；13.22毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(24毫升)中之溶液以9N H2 SO4 水溶液(15毫升)處理。然後，將反應混合物在105℃下加熱。於20小時後，停止加熱，並使溶液冷卻至室溫。添加H2 O(100毫升)，以使產物沉澱。藉過濾單離固體，並在真空中乾燥，而得部份C化合物(3.40克；97%)。
D.
將Oxone(17.64克；28.70毫莫耳)添加至部份C化合物(3.30克；12.48毫莫耳)在2－丙醇(90毫升)與H2 O(45毫升)中之混合物內。於室溫下20小時後，在真空中移除2－丙醇。以EtOAc(175毫升)萃取水溶液。將有機相以H2 O(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並於真空中濃縮，而得部份D化合物(3.60克；97%)，為白色固體。(部份D化合物係藉由專利WO 02/46173中所發現程序之少許修正而製成)。
E.
將二碳酸二－第三－丁酯(2.40克；11.00毫莫耳)添加至2－胺基噻唑(1.00克；9.99毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內。添加TEA(1.67毫升；11.98毫莫耳)，接著為催化量之4－DMAP(2.0毫克)。於4小時後，在真空中濃縮反應混合物。使殘留物於EtOAc(20毫升)與0.1N HCl水溶液(15毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(15毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經25分鐘；在100%溶劑B下保持5分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份E化合物(0.77克；39%)，為白色固體。
F.
將LDA(1.44毫升，在THF/庚烷/乙苯中之2.0M溶液；2.88毫莫耳)之－78℃溶液以套管添加至部份A化合物(0.25克；1.25毫莫耳)在THF(4毫升)中之－78℃溶液內。於30分鐘後，慢慢添加ClPO3 Et2 (270微升；1.87毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液。使反應混合物慢慢溫熱至室溫過夜。在16小時後，藉由添加H2 O(0.5毫升)使反應淬滅。使溶液於EtOAc(5毫升)與鹽水(5毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經10分鐘，在100%溶劑B下保持10分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份F化合物(0.12克；29%)。
G.
將TFA(0.40毫升)添加至部份B化合物(0.12克；0.37毫莫耳)在DCM(0.80毫升)中之0℃溶液內。於添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌4小時。於真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於EtOAc(3毫升)中。將EtOAc溶液以飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)洗滌。以EtOAc(2毫升)萃取水層。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份G化合物(83.0毫克；96%)。
H.
將DEPBT(47.8毫克；0.16毫莫耳)添加至部份D化合物(23.7毫克；0.08毫莫耳)與部份G化合物(20.8毫克；0.09毫莫耳)在THF(0.40毫升)中之溶液內。添加DIPEA(27.0微升；0.16毫莫耳)。於室溫下24小時後，使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc(3毫升)中。將EtOAc層以1N HCl水溶液(2毫升)、H2 O(2毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(2 x 2毫升)及鹽水(2毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物溶於DCM(3毫升)中。將溶液與胺基甲基化聚苯乙烯樹脂(40毫克；以移除未經反應之活化酯)一起攪拌20分鐘，然後過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，10至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至16分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(15毫克；37%)，為無色固體。[M＋H]＋ ＝515.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.33(m,6H),1.50(m,2H),1.64(m,3H),1.80(m,2H),1.89(m,1H),2.23(m,1H),3.10(s,3H),4.00(t,1H),4.12(m,4H),7.69(d,2H),7.89(d,J＝4.8 Hz,1H),7.93(d,2H).
實例2
A.
將氯化草醯(2.0M，在DCM中)(0.68毫升；1.35毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(200毫克；0.68毫莫耳)在DCM(1毫升)中之混合物內。添加DMF(5微升)。發生氣體釋出。於室溫下2小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 2毫升)汽提，然後溶於DCM(2.5毫升)中。使溶液冷卻至0℃，並添加2－胺基－5－溴基吡啶(175毫克；1.01毫莫耳)，接著為吡啶(82微升；1.01毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(5毫升)與0.1N HCl水溶液(4毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(4毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至80%溶劑B，歷經18分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(250毫克；82%)。
B.
將THF(經脫氣)(0.50毫升)添加至部份A化合物(28.9毫克；0.064毫莫耳)與(Ph3 P)4 Pdo (14.8毫克；0.013毫莫耳)中。添加H(O)P(OEt)2 (10.3微升；0.079毫莫耳)，接著為TEA(13.7微升；0.098毫莫耳)。將容器加蓋，並將反應混合物於75℃下加熱9小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經12分鐘，在100%溶劑B下保持17分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(18毫克；55%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝509.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.32(t,6H),1.51(m,2H),1.64(m,3H),1.84(m,3H),2.22(m,1H),3.09(s,3H),4.02(t,1H),4.12(m,4H),7.70(d,2H),7.92(d,2H),8.08(ddd,1H),8.26(dd,1H),8.60(dd,1H).
實例3
標題化合物(14.3毫克；44%；黃色非晶質固體)係採用實例2中所述之程序，合成自5－溴基－2－吡胺。[M＋H]＋ ＝510.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.33(t,6H),1.51(m,2H),1.64(m,3H),1.84(m,3H),2.22(m,1H),3.09(s,3H),4.03(t,1H),4.21(m,4H),7.71(d,2H),7.92(d,2H),8.71(s,1H),9.59(s,1H).
實例4
將CH3 CN(150微升)添加至實例2部份A化合物(30毫克；0.066毫莫耳)、Pd(OAc)2 (0.30毫克；0.0013毫莫耳)及三－鄰－甲苯基膦(0.80毫克；0.0026毫莫耳)之混合物中。添加乙烯基磷酸二乙酯(10.7微升；0.083毫莫耳)，接著為TEA(27.7微升；0.199毫莫耳)。將反應混合物在95℃下加熱4小時，然後冷卻至室溫。使溶液於EtOAc(3毫升)與鹽水(2毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經12分鐘，在100%下保持8分鐘，其中溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得標題化合物(24毫克；68%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝535.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.15(m,2H),1.36(t,6H),1.48(m,2H),1.61(m,3H),1.74(m,2H),1.92(m,1H),2.23(m,1H),3.05(s,3H),3.68(t,1H),4.14(m,4H),6.25(t,1H),7.42(d,J＝22.4 Hz,2H),7.59(d,2H),7.85(dd,1H),7.92(d,2H),8.23(s,1H),8.24(d,2H),8.31(d,1H).
實例5
將10% Pd/C(5毫克)添加至實例4化合物(20毫克；0.037毫莫耳)在MeOH(0.30毫升)中之溶液內。將H2 大氣經由氣瓶引進。於8小時後，過濾反應混合物。將觸媒以MeOH(1.5毫升)沖洗，並使合併之濾液在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經6分鐘，在100%溶劑B下保持15分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得標題化合物(14.5毫克；73%)，為無色固體。[M＋H]＋ ＝537.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.13(m,2H),1.31(t,6H),1.47(m,2H),1.61(m,2H),1.74(m,3H),1.90(m,1H),2.00(m,2H),2.21(m,1H),2.87(m,2H),3.05(s,3H),3.65(t,1H),4.10(m,4H),7.56(dd,1H),7.58(d,2H),7.90(d,2H),8.08(d,1H),8.13(d,1H),8.20(s,1H).
實例6
A.
在Ar下，於(S)－3－環己基－2－(1－氧基，酮基－1,3－二氫異吲哚－2－基)－丙酸(144毫克，0.5毫莫耳，按WO 2002/048106中所述製成)與氯化草醯(0.38毫升，在DCM中之2M溶液；0.75毫莫耳)在DCM(1毫升)中之0℃溶液內，添加DMF(1滴)。於30分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌4小時。在真空中移除揮發性物質；使粗製氯化醯再溶於DCM(3毫升)中。在Ar下，將5－溴基－2－胺基吡(130毫克，0.75毫莫耳)與吡啶(0.061毫升，0.75毫莫耳)添加至已在冰浴中冷卻之氯化醯溶液內。使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後以DCM(6毫升)稀釋，並以0.5N HCl水溶液(1毫升，2x)、水(1毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)、鹽水(1毫升)沖洗，接著脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物層析(40克SiO2 ，0－50% EtOAc－己烷梯度液)，獲得188毫克(84%)外消旋部份A化合物。
B.
將THF(經脫氣)(0.40毫升)添加至含有部份A化合物(25.0毫克；0.056毫莫耳)與(Ph3 P)4 Pd(0)(12.9毫克；0.011毫莫耳)之反應燒瓶中。添加亞磷酸二乙酯(8.72微升；0.068毫莫耳)，接著為TEA(10.9微升；0.078毫莫耳)。將反應容器加蓋，並將反應混合物於85℃下加熱6小時，然後冷卻至室溫，且在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(2毫升)與鹽水(1.5毫升)之間作分液處理。單離有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，45至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至16分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(8毫克；29%；無色固體)，為外消旋混合物。[M＋H]＋ ＝501.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.00(m,2H),1.20(m,4H),1.35(m,6H),1.65(m,3H),1.85(m,3H),2.05(m,1H),4.22(m,4H),4.54(q,2H),5.23(t,1H),7.50(m,3H),7.60(dd,1H),7.92(d,1H),8.75(s,1H),9.52(s,1H),9.62(s,1H).
實例7
A.
將(EtO)3 P(0.60毫升；3.47毫莫耳)添加至含有5－(溴基甲基)吡－2－基胺基甲酸第三－丁酯(Bioorg.Med.Chem.Lett. ,2002 ,12：1203－1208)(125毫克；0.434毫莫耳)在THF(1.0毫升)中之溶液之反應燒瓶內。將反應容器加蓋，並將反應混合物在80℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫，且在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經8分鐘，在100%溶劑B下保持8分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(145毫克；96%)。
B.
將TFA(0.30毫升)添加至部份A化合物(144毫克；0.417毫莫耳)在DCM(1.2毫升)中之冷(0℃)溶液內。然後將反應混合物於室溫下攪拌16小時，接著在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(4毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)之間作分液處理。單離有機相，以鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份B化合物(51毫克；50%)。
C.
將氯化草醯(0.84微升，在DCM中之2.0M溶液；0.168毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(25毫克；0.084毫莫耳)在DCM(0.15毫升)中之混合物內。添加DMF(5微升)。發生氣體釋出。於室溫下1.5小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 0.8毫升)汽提。然後使粗製氯化醯溶於DCM(0.25毫升)中。添加部份B化合物(24.8毫克；0.101毫莫耳)，接著為吡啶(10.2微升；0.126毫莫耳)。於室溫下攪拌16小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc(4毫升)與鹽水(2毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，10至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至16分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(18毫克；41%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝524.4；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.18(m,2H),1.27(t,6H),1.51(m,2H),1.64(m,2H),1.72(m,1H),1.83(m,3H),2.22(m,1H),3.09(s,3H),3.46(d,2H),4.00(t,1H),4.09(m,4H),7.70(d,2H),7.92(d,2H),8.32(s,1H),9.30(s,1H).
實例8
標題化合物(11毫克；19%；無色固體)係採用關於實例7之合成所述之順序，合成自亞磷酸三甲酯。[M＋H]＋ ＝496.3；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.51(m,2H),1.64(m,2H),1.72(m,1H),1.84(m,3H),2.23(m,1H),3.09(s,3H),3.50(d,2H),3.73(s,3H),3.76(s,3H),4.00(t,1H),7.69(d,2H),7.91(d,2H),8.31(s,1H),9.29(s,1H).
實例9
A.
將溴(145微升；2.82毫莫耳)在CCl4 (5毫升)中之溶液，逐滴添加至乙醯基－膦酸二－乙酯(0.508克；2.82毫莫耳)在CCl4 (5毫升)中之0℃溶液內。然後，將反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經10分鐘，在100%溶劑B下保持10分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(250毫克；34%)。
B.
將硫脲(43.9毫克；0.577毫莫耳)添加至部份A化合物(135毫克0.52毫莫耳)在EtOH(1.0毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌48小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(5毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)之間作分液處理。單離有機相，以鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經2分鐘，在100%溶劑B下保持10分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(22毫克；18%)。
C.
將DEPBT(50毫克；0.168毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(25毫克；0.084毫莫耳)與部份B化合物(21.9毫克；0.093毫莫耳)在THF(0.40毫升)中之經攪拌溶液內。添加DIPEA(28.4微升；0.168毫莫耳)。於室溫下96小時後，在真空中濃縮反應混合物。使殘留物溶於EtOAc(3毫升)中。將EtOAc溶液以鹽水(2毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(13毫克；30%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝515.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.18(m,2H),1.31(m,6H),1.51(2H),1.64(m,3H),1.81(m,2H),1.88(m,1H),2.23(m,1H),3.10(s,3H),3.96(t,1H),4.14(m,4H),7.68(d,2H),7.86(d,J＝4.95 Hz,1H),7.93(d,2H).
實例10
A.
將DEPBT(162毫克；0.540毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(80毫克；0.270毫莫耳)與2－胺基－6－溴基吡啶(51.4毫克；0.297毫莫耳)在THF(1.0毫升)中之經攪拌溶液內。添加DIPEA(91.0微升；0.540毫莫耳)。於室溫下48小時後，添加更多2－胺基－6－溴基吡啶(93.0毫克；0.537毫莫耳)。再48小時後，在真空中濃縮反應混合物。使殘留物於EtOAc(6毫升)與0.1N HCl水溶液(3毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，35至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至13分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(16毫克；13%)。
B.
將THF(經脫氣)(0.50毫升)添加至含有部份A化合物(14.0毫克；0.031毫莫耳)與(Ph3 P)4 Pd(0)(7.2毫克；0.006毫莫耳)之反應燒瓶中。添加亞磷酸二乙酯(4.8微升；0.037毫莫耳)，接著為Et3 N(6.0微升；0.043毫莫耳)。將反應容器加蓋，並將反應混合物在75℃下加熱12小時，然後冷卻至室溫。於真空中濃縮反應混合物。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 20 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(3.6毫克；23%)，為無色固體。[M＋H]＋ ＝509.3；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.20(m,2H),1.33(m,6H),1.53(m,2H),1.65(m,2H),1.72(m,1H),1.83(m,3H),2.22(m,1H),3.09(s,3H),4.01(t,1H),4.19(m,4H),7.61(t,1H),7.71(d,2H),7.91(m,3H),8.32(d,1H).
實例11
A.
於4－甲磺醯基苯胺鹽酸鹽(1.06克，5.10毫莫耳)、環戊烷羧醛(0.5克，5.10毫莫耳)及Et3 N(1毫升，7.14毫莫耳)在20毫升二氯乙烷中之0℃混合物內，添加NaBH(OAc)3 (1.51克，7.14毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌兩天，然後以過量飽和NaHCO3 水溶液處理。以EtOAc萃取水層。將有機萃液以鹽水沖洗，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉急驟式層析純化(120克矽膠，連續梯度液，從0－100% EtOAc－己烷)，獲得部份A化合物(904毫克，70%產率)。
B.
部份1：將氯甲酸4－硝基苯酯(49.3毫克；0.245毫莫耳)添加至實例7部份B化合物(60毫克；0.245毫莫耳)之冷(0℃)溶液中。添加吡啶(20.8微升；0.257毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮，而得粗製胺基甲酸酯。
部份2 ：使粗製胺基甲酸酯溶於CH3 CN(1.0毫升)中。添加部份A化合物(62毫克；0.245毫莫耳)。將反應混合物在40℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫，並於真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經4分鐘，轉換至溶劑C，在100%溶劑C下保持8分鐘，其中，溶劑A＝己烷，溶劑B＝EtOAc，且溶劑C＝EtOAc中之10% MeOH)，而得標題化合物(30毫克；23%－兩個步驟)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝525.3；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.28(t,8H),1.54(m,2H),1.67(m,4H),2.10(m,1H),3.17(s,3H),3.45(d,2H),3.83(d,2H),4.09(m,4H),7.65(d,2H),8.05(d,2H),8.19(s,1H),9.12(s,1H).
實例12
A.
將DIPEA(8.05毫升；46.24毫莫耳)添加至2－胺基－5－甲基吡啶(2.50克；23.12毫莫耳)在DCM(30毫升)中之冷(0℃)溶液內。添加二碳酸二－第三－丁酯(12.61克；57.80毫莫耳)在DCM(17毫升)中之溶液，接著為4－DMAP(2.82克；23.12毫莫耳)。然後，將反應混合物於室溫下攪拌16小時，接著，在真空中濃縮至一半體積。以EtOAc(125毫升)稀釋溶液。將有機溶液以飽和NH4 Cl水溶液(3 x 45毫升)、鹽水(45毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(2 x 45毫升)及鹽水(45毫升)洗滌。然後，使溶液脫水乾燥(MgSO4 )，並於真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之15至20% EtOAc)，而得部份A化合物(2.70克；38%)。
B.
將N－溴基琥珀醯亞胺(1.56克；8.76毫莫耳)添加至部份A化合物(2.70克；8.76毫莫耳)在CCl4 (40毫升)中之溶液內。添加過氧化二苯甲醯(0.21克；0.88毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流(80℃)，歷經7小時，然後冷卻至室溫。過濾反應混合物，並使濾液在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；在DCM中之5% EtOAc)，而得部份B化合物(1.48克；44%)(Bioorg.Med.Chem.Lett ,2004 ,14：2227－2231)。
C.
將亞磷酸三乙酯(1.2毫升；6.97毫莫耳)添加至部份B化合物(0.45克；1.16毫莫耳)在THF(2.5毫升)中之溶液內。將反應容器加蓋，並將反應混合物於80℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫。在真空中濃縮溶液。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經8分鐘，在100%溶劑B下保持6分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份C化合物(0.52克；100%)。
D.
將TFA(1.5毫升)添加至部份C化合物(0.52克；1.17毫莫耳)在DCM(3毫升)中之冷(0℃)溶液內。然後，將反應混合物於室溫下攪拌3小時，接著在真空中濃縮。使殘留物於CHCl3 (10毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(8毫升)之間作分液處理。以CHCl3 (8毫升)萃取水相。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份D化合物(0.25克；88%)。
E.
將氯化草醯(2.0M，在DCM中)(104微升；0.208毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(30.9毫克；0.104毫莫耳)在DCM(0.3毫升)中之0℃溶液內。添加DMF(5微升)。發生氣體釋出。於室溫下1小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 1毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.42毫升)中。添加部份D化合物(25.5毫克；0.104毫莫耳)，接著為吡啶(12.6微升；0.156毫莫耳)。於攪拌16小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc(5毫升)與鹽水(4毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經15分鐘，保持至20分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(19毫克；34%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝523.4；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.20(m,2H),1.27(t,6H),1.51(m,2H),1.65(m,2H),1.71(m,1H),1.85(m,3H),2.21(m,1H),3.10(s,3H),3.30(d,2H),3.98(t,1H),4.07(m,4H),7.70(d,2H),7.92(m,4H),8.23(s,1H).
實例13
A.
將二碳酸二－第三－丁酯(11.3克；51.83毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液添加至2－胺基噻唑－4－羧酸乙酯(8.59克；49.36毫莫耳)在THF(150毫升)中之冷(0℃)溶液內。添加TEA(7.57毫升；54.30毫莫耳)，接著為催化量之4－DMAP(30毫克)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將殘留物在EtOAc(300毫升)與0.5N HCl水溶液(250毫升)之間分配。將有機相以鹽水(150毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份A化合物(12.38克；產率係示於下文部份B中)。將此粗產物使用於下一步驟中，無需進一步純化。
B.
將LiAlH4 (1.0M，在THF中)(48.0毫升；48.0毫莫耳)之溶液添加至部份A化合物(12.38克；45.3毫莫耳)在THF(130毫升)中之冷(0℃)溶液內。於0℃下3小時後，藉由逐滴添加H2 O(5毫升)，小心地使反應淬滅。10分鐘後，添加5N NaOH水溶液(2.5毫升)。再10分鐘後，在真空中濃縮溶液。使殘留物於EtOAc(300毫升)與H2 O(200毫升)之間作分液處理。以EtOAc(100毫升)萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經16分鐘，在100%溶劑B下保持5分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(8.67克；67%－兩個步驟)。
C.
方法1： 將氯化甲烷磺醯(318微升；4.10毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液慢慢添加至部份B化合物(900毫克；3.91毫莫耳)與TEA(600微升；4.30毫莫耳)在DCM(10毫升)中之0℃溶液內。於攪拌25分鐘後，將反應混合物以丙酮(13毫升)稀釋。添加LiBr(2.03克；23.46毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後以飽和NH4 Cl水溶液(20毫升)稀釋，並以Et2 O(2 x 40毫升)萃取。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液(2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使溶液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份C化合物(1.03克；89%)。將粗產物繼續採用，無需進一步純化。
方法2： 將N－Boc硫脲(428毫克；2.427毫莫耳)添加至1,3－二溴丙酮(524毫克；2.427毫莫耳)在丙酮(9.7毫升)中之溶液內。於室溫下24小時後，使反應混合物在真空中濃縮，而得部份C化合物(0.78克；定量)，為褐色泡沫物。將粗產物繼續採用，無需進一步純化。
D.
將亞磷酸三乙酯(3.6毫升；20.96毫莫耳)添加至部份C化合物(878毫克；2.99毫莫耳)在THF(6毫升)中之溶液內。將反應容器加蓋，並將反應混合物於80℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫。在真空中濃縮溶液。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經8分鐘，在100%溶劑B下保持10分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份D化合物(0.86克；82%)。
E.
將TFA(3.0毫升)添加至部份D化合物(0.86克；2.45毫莫耳)在DCM(7毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(15毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)之間作分液處理。以EtOAc(10毫升)萃取水相。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份E化合物(488毫克；80%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 6.17(1H,d,J＝3.95 Hz),5.85(2H,寬廣s.),3.92－4.05(4H,m),3.08(2H,d,J＝21.09 Hz),1.18(6H,t,J＝7.03 Hz).
F.
將氯化草醯(2.0M，在DCM中)(0.63毫升；1.26毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(250毫克；0.844毫莫耳)在DCM(2.5毫升)中之0℃混合物內。添加DMF(10微升)。發生氣體釋出。於室溫下1.5小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 3毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(3.0毫升)中。添加部份E化合物(253毫克；1.013毫莫耳)，接著為吡啶(205微升；2.532毫莫耳)。於室溫下2小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc(15毫升)與0.5N HCl水溶液(10毫升)之間作分液處理。將有機相以0.5N HCl水溶液(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌。使溶液脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經3分鐘，在100%溶劑B下保持14分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得標題化合物(0.40克；89%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝529.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.18(m,2H),1.26(t,6H),1.51(m,2H),1.64(m,3H),1.83(m,3H),2.22(m,1H),3.09(s,3H),3.31(d,2H),3.95(t,1H),4.07(m,4H),6.89(d,J＝4.03 Hz,1H),7.67(d,2H),7.92(d,2H).
實例14
將1N NaOH水溶液(136微升；0.136毫莫耳)添加至實例13部份F化合物(50.5毫克；0.096毫莫耳)在EtOH(100微升)中之溶液內。將反應混合物於80℃下加熱48小時，然後冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，10至100%溶劑B，歷經16分鐘，保持至20分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(12.5毫克；26%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝501.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.13(m,2H),1.30(t,3H),1.48(m,2H),1.60(m,3H),1.78(m,2H),1.90(m,1H),2.23(m,1H),3.04(s,3H),3.28(d,2H),4.05(m,3H),6.68(d,1H),7.68(d,2H),7.88(d,2H).
實例15
A.
將二碳酸二－第三－丁酯(1.66克；7.59毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液添加至2－胺基噻唑－5－羧酸甲酯(1.20克；7.59毫莫耳)在THF(20毫升)中之0℃溶液內。添加TEA(1.11毫升；7.97毫莫耳)，接著為催化量之4－DMAP(10毫克)。然後將反應混合物於室溫下攪拌20小時，接著在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(80毫升)與0.2N HCl水溶液(40毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(40毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份A化合物(1.70克；產率係示於下文部份B中)。將粗產物繼續採用，無需進一步純化。
B.
將LiAlH4 (7.60毫升，在THF中之1.0M溶液；7.60毫莫耳)之溶液添加至部份A化合物(1.70克；6.58毫莫耳)在THF(30毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後冷卻至0℃，並藉由逐滴添加H2 O(0.76毫升)，小心地使反應淬滅。於10分鐘後，添加5N NaOH水溶液(0.38毫升)。再10分鐘後，使溶液經過矽藻土墊過濾，並在真空中濃縮濾液。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經13分鐘，在100%溶劑B下保持6分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(0.80克；46%－兩個步驟)。
C.
部份1： 將二氯化亞硫醯(253微升；3.47毫莫耳)添加至部份B化合物(200毫克；0.869毫莫耳)在DCM(0.40毫升)中之0℃混合物內。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，而得粗製氯化物。
部份2： 使粗製氯化物溶於THF(3.0毫升)中。添加(EtO)3 P(1.20毫升；6.95毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫，並於真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經8分鐘，轉換至溶劑C，在100%溶劑C下保持7分鐘，其中，溶劑A＝己烷，溶劑B＝EtOAc，且溶劑C＝EtOAc中之3% MeOH)，而得部份C化合物(270毫克；89%－兩個步驟)。
D.
將TFA(0.80毫升)添加至部份C化合物(0.31克；0.885毫莫耳)在DCM(2.4毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於CHCl3 (10毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)之間作分液處理。以CHCl3 (10毫升)萃取水相。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份D化合物(198毫克；89%)。
E.
將氯化草醯(2.0M，在DCM中)(101微升；0.202毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(40毫克；0.135毫莫耳)在DCM(0.35毫升)中之0℃混合物內。添加DMF(6微升)。發生氣體釋出。然後，將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，接著在真空中濃縮。將殘留物自CHCl3 (2 x 1毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.45毫升)中。添加部份D化合物(47.3毫克；0.189毫莫耳)，接著為吡啶(33.0微升；0.405毫莫耳)。於室溫下4小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc(6毫升)與鹽水(4毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HFLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(46毫克；65%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝529.1；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.18(m,2H),1.29(t,6H),1.49(m,2H),1.63(m,3H),1.80(m,3H),2.22(m,1H),3.09(s,3H),3.43(d,2H),3.96(t,1H),4.09(m,4H),7.26(d,J＝4.4 Hz,1H),7.67(d,2H),7.92(d,2H).
實例16
A.
將氯化草醯(169微升，在DCM中之2M溶液；0.338毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(50毫克；0.169毫莫耳)在DCM(0.35毫升)中之混合物內。使溶液冷卻至0℃。添加DMF(5微升)。發生氣體釋出。於室溫下2小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 1毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.5毫升)中。添加5－溴基－2－吡胺(44毫克；0.253毫莫耳)，接著為吡啶(20.5微升；0.253毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(6毫升)與鹽水(4毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至30%溶劑B，歷經30分鐘，然後30%至65%溶劑B，歷經5分鐘，接著在65%溶劑B下保持5分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(64毫克；84%)。
B.
將部份A化合物(44毫克；0.097毫莫耳)在THF(經脫氣)(0.50毫升)中之溶液添加至含有(Ph3 P)4 Pd(0)(22.4毫克；0.019毫莫耳)之反應燒瓶中。添加(MeO)3 P(11.6微升；0.126毫莫耳)，接著為TEA(21.6微升；0.155毫莫耳)。將反應容器加蓋，並將反應混合物於75℃下加熱6小時，然後冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至13分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份B化合物(17毫克；38%)。
C.
將TMSCHN2 (2.0M，在己烷中)(73微升；0.145毫莫耳)添加至部份B化合物(17毫克；0.036毫莫耳)在Et2 O(75微升)與THF(250微升)中之混合物內。於室溫下攪拌1小時後，在真空中濃縮反應混合物。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 20 x 100毫米管柱；流率＝20毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(9毫克；51%)，為無色固體。[M＋H]＋ ＝482.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.51(m,2H),1.64(m,3H),1.83(m,3H),2.22(m,1H),3.09(s,3H),3.83(d,3H),3.86(d,3H),4.04(t,1H),7.70(d,2H),7.92(d,2H),8.71(s,1H),9.59(s,1H).
實例17
A.
將TEA(311微升；2.23毫莫耳)添加至4－溴－吡啶羧酸(450毫克；2.23毫莫耳)在甲苯(6.7毫升)中之混合物內。添加疊氮化二苯基磷醯(480微升；2.23毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌30分鐘，然後添加第三－丁醇(427微升；4.46毫莫耳)。將反應混合物在90℃下加熱2小時，接著冷卻至室溫。將溶液以EtOAc(15毫升)稀釋，以10% Na2 CO3 水溶液(3 x 3毫升)與鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至75%溶劑B，歷經15分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.39克；65%)。
B.
將HCl(1毫升，在1,4－二氧陸圜中之4.0M溶液)添加至含有部份A化合物(106.5毫克；0.390毫莫耳)之反應容器中。於室溫下攪拌20小時後，在真空中濃縮反應混合物。將粗產物與己烷(3毫升)一起攪拌。藉過濾單離部份B化合物之HCl鹽(81毫克；100%)。
C.
將氯化草醯(152微升，在DCM中之2M溶液；0.304毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(60毫克；0.202毫莫耳)在DCM(0.4毫升)中之混合物內。使溶液冷卻至0℃。添加DMF(7微升)。發生氣體釋出。於室溫下2小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 1毫升)汽提。然後，使粗製氯化醯溶於DCM(0.5毫升)中。添加部份B化合物(53毫克；0.253毫莫耳)，接著為吡啶(49微升；0.606毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(8毫升)與鹽水(4毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經10分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份C化合物(72毫克；79%)。
D.
將部份C化合物(66毫克；0.146毫莫耳)在THF(經脫氣)(0.38毫升)中之溶液添加至含有(Ph3 P)4 Pd(0)(34毫克；0.029毫莫耳)之反應燒瓶中。添加H(O)P(OEt)2 (21微升；0.161毫莫耳)，接著為TEA(24.4微升；0.175毫莫耳)。將反應容器加蓋，並將反應混合物於75℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，35至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至14分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(49毫克；66%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝509.1；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.34(m,6H),1.52(m,2H),1.65(m,3H),1.84(m,3H),2.23(m,1H),3.09(s,3H),4.01(t,1H),4.16(m,4H),7.38(dd,1H),7.71(d,2H),7.92(d,2H),8.47(m,2H).
實例18
A.
將二碳酸二－第三－丁酯(1.03克；4.73毫莫耳)在甲苯(15毫升)中之溶液添加至含有2－(2－胺基噻唑－4－基)醋酸乙酯(0.80克；4.30毫莫耳)之反應容器中。將反應混合物於85℃下加熱24小時，然後冷卻至室溫，並在真空中濃縮，而得部份A化合物(1.14克；定量產率)。將粗製化合物繼續進行，無需進一步純化。
B.
將LiAlH4 (4.30毫升，在THF中之1M溶液；4.40毫莫耳)之溶液添加至粗製部份A化合物(1.14克；3.98毫莫耳)在THF(13毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，然後，藉由逐滴添加飽和NH4 Cl水溶液(0.6毫升)小心地使反應淬滅。使溶液於EtOAc(20毫升)與鹽水(10毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經8分鐘，在100%溶劑B下保持8分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(0.42克；43%)。
C.
將CH3 SO2 Cl(140微升；1.81毫莫耳)在DCM(1.7毫升)中之溶液添加至部份B化合物(0.42克；1.72毫莫耳)與TEA(264微升；1.89毫莫耳)在DCM(4.0毫升)中之0℃溶液內。於0℃下30分鐘後，將反應混合物以丙酮(5.7毫升)稀釋。添加LiBr(896毫克；10.32毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後於Et2 O(10毫升)與飽和NH4 Cl水溶液(10毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NH4 Cl水溶液(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份C化合物(0.50克；94%)。
D.
部份1： 使部份C化合物(0.50克；1.63毫莫耳)溶於不含溶劑(EtO)3 P(1.0毫升)中。將反應混合物在130℃下加熱2小時；此時分析HPLC顯示多重吸收峰。使反應物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經7分鐘，轉換至溶劑C，在100%溶劑C下保持7分鐘，其中，溶劑A＝己烷，溶劑B＝EtOAc，且溶劑C＝EtOAc中之3% MeOH)。此時化合物為不純(65%純度)。
部份2： 於得自部份1之不純中間物在DCM(0.8毫升)中之0℃溶液內，添加TFA(0.4毫升)。使反應物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(10毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份D化合物(73毫克；17%－兩個步驟)(65%純度)。
E.
將氯化草醯(2.0M，在DCM中)(78微升；0.155毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(33毫克；0.111毫莫耳)在DCM(0.25毫升)中之混合物內。使溶液冷卻至0℃。添加DMF(7微升)。發生氣體釋出。於室溫下1.5小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 0.8毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.25毫升)中。添加部份D化合物(38毫克；0.144毫莫耳)，接著為吡啶(27微升；0.333毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(8毫升)與0.5N HCl水溶液(4毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(4毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至14分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(29毫克；48%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝543.0；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.27(t,6H),1.50(m,2H),1.63(m,3H),1.81(m,3H),2.20(m,3H),2.87(m,2H),3.09(s,3H),3.95(t,1H),4.06(m,4H),6.77(s,1H),7.67(d,2H),7.92(d,2H).
實例19
A.
將DMF(20毫升)添加至含有5－溴基－2－吡胺(1.00克；5.75毫莫耳)、(Ph3 P)4 Pd(0)(199毫克；0.173毫莫耳)及LiCl(853毫克；20.13毫莫耳)之反應燒瓶中。添加DIPEA(2.50毫升；14.38毫莫耳)，接著為三丁基(乙烯基)錫(2.52毫升；8.62毫莫耳)。將反應混合物於120℃下加熱4小時，然後冷卻至室溫。添加飽和KF水溶液(20毫升)。於攪拌16小時後，以EtOAc(80毫升)稀釋混合物，並經過矽藻土過濾。將濾液以H2 O(80毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經13分鐘，在100%下保持4分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.41克；59%)。
B.
將氯化草醯(127微升，在DCM中之2M溶液；0.253毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(50毫克；0.169毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之混合物內。使溶液冷卻至0℃。添加DMF(7微升)。發生氣體釋出。於室溫下1.5小時後，在真空中濃縮反應混合物。將殘留物自CHCl3 (2 x 1毫升)汽提。然後使粗製氯化醯溶於DCM(0.6毫升)中。添加部份A化合物(24.5毫克；0.202毫莫耳)，接著為吡啶(41微升；0.507毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，然後在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經12分鐘，在100%溶劑B下保持3分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(70毫克；100%)。
C.
將醋酸(15微升)添加至部份B化合物(70毫克；0.175毫莫耳)在DCM(0.50毫升)中之溶液內。使溶液冷卻至－78℃(乾冰/丙酮)。使臭氧起泡經過此溶液，直到其轉變成淡藍色為止(~4分鐘)。移除乾冰/丙酮浴，並使反應物溫熱至室溫。於室溫下攪拌5分鐘後，以DCM(3毫升)稀釋溶液。添加飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)(形成乳化液)。使混合物在真空中濃縮，以移除DCM。然後以EtOAc(4毫升)萃取水溶液。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份C化合物(55毫克；78%)。
D.
將亞磷酸二乙酯(8.0微升；0.062毫莫耳)添加至部份C化合物(25毫克；0.062毫莫耳)在THF(0.30毫升)中之溶液內。然後添加TEA(8.68微升；0.062毫莫耳)。於室溫下8小時後，在真空中濃縮溶液。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經15分鐘，保持至20分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(15毫克；45%；非晶質固體)，為非對映異構物之1：1混合物。[M＋H]＋ ＝540.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.15(m,2H),1.31(m,6H),1.48(m,2H),1.62(m,3H),1.78(m,2H),1.93(m,1H),2.22(m,1H),3.88(m,1H),4.20(m,4H),5.13(dd,1H),7.63(d,2H),7.89(d,2H),8.34(d,1H),9.11(d,1H),9.43(s,1H).
實例20
A.
將實例19部份C化合物(26毫克；0.065毫莫耳)在DCM(150微升)中之溶液添加至CH2 (PO3 Et2 )2 (16.2微升；0.065毫莫耳)在5N NaOH水溶液(150微升)中之溶液內。在室溫下1小時後，使反應混合物於DCM(3毫升)與H2 O(2毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份A化合物(35毫克；100%)。
B.
將10% Pd/C(3毫克)添加至部份A化合物(35毫克；0.065毫莫耳)在MeOH(0.30毫升)中之溶液內。將H2 大氣經由氣瓶引進。於6小時後，過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。使粗產物藉預備之H[LC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經11分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(11毫克；31%)，為非晶質固體。[M＋H]＋ ＝538.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.15(m,2H),1.30(m,8H),1.48(m,2H),1.61(m,3H),1.76(m,2H),1.93(m,1H),2.22(m,3H),3.05(s,3H),3.74(m,1H),4.09(m,4H),7.61(d,2H),7.92(d,2H),8.08(s,1H),8.29(s,1H),9.44(s,1H).
實例21
A.
將氯化草醯(203微升，在DCM中之2M溶液；0.406毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(80毫克；0.270毫莫耳)在DCM(0.70毫升)中之0℃混合物內。添加DMF(10微升)。發生氣體釋出。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時，然後在真空中濃縮。將殘留物自CHCl3 (2 x 2毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.90毫升)中。添加2－胺基－5－甲醯基噻唑(45.0毫克；0.351毫莫耳)，接著為吡啶(66.0微升；0.810毫莫耳)。於室溫下16小時後，在真空中濃縮反應物。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至100%溶劑B，歷經6分鐘，在100%溶劑B下保持8分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(27毫克；25%)。
B.
將H(O)P(OEt)2 (8.9微升；0.069毫莫耳)添加至部份A化合物(27毫克；0.066毫莫耳)在THF(0.30毫升)中之溶液內。添加TEA(9.6微升；0.069毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌20小時，然後添加更多H(O)P(OEt)2 (8.89微升；0.069毫莫耳)與TEA(9.62微升；0.069毫莫耳)，伴隨著THF(0.10毫升)。於20小時後，將反應物在45℃下加熱16小時，接著冷卻至室溫。於室溫下兩週後，使已形成之殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經20分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(27毫克；75%；非晶質固體)，為非對映異構物之1：1混合物。[M＋H]＋ ＝540.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.16(m,2H),1.32(m,6H),1.49(m,2H),1.62(m,3H),1.78(m,2H),1.95(m,1H),2.24(m,1H),3.04(s,3H),4.01(t,1H),4.21(m,4H),5.18(d,1H),7.37(s,1H),7.65(d,2H),7.91(d,2H).
實例22
A.
於2－胺基－5－溴基噻唑氫溴酸鹽(10.0克，38.4毫莫耳)在MeOH(50毫升)中之溶液內，添加KSCN(15.0克，160毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮，並將H2 O(40毫升)添加至殘留物中。將混合物以1N NaOH水溶液調整至pH 12。形成沉澱物，將其藉抽氣過濾收集，並以H2 O(3x)與Et2 O(3x)洗滌。使固體在真空中乾燥18小時，而得部份A化合物，為褐色固體(2.8克，47%)。
B.
於部份A硫氰酸鹽(800毫克，5.09毫莫耳)與實例1D(1.51克，5.09毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內，添加DEPBT(3.05克，10.18毫莫耳)與iPr2 NEt(1.8毫升，10.18毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc與鹽水中，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N HCl水溶液、H2 O、5% NaHCO3 水溶液、H2 O及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，10% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，而得部份B化合物(927毫克，42%)，為橘色固體。
C.
於硫氰酸鹽B(50毫克，0.11毫莫耳)在無水EtOH(2毫升)中之0℃溶液內，添加NaBH4 (7毫克，0.22毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後以丙酮小心地使過量NaBH4 (0.5毫升)淬滅。使混合物溫熱至室溫，並添加至裝有ICH2 PO3 Et2 (41毫克，0.15毫莫耳)之燒瓶中。將反應物於室溫下攪拌18小時，接著在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5u C18 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B歷經8分鐘＋在100% B下之7分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(25.1毫克，39%產率)，為灰白色凍乾物。[M＋H]＋ ＝561.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6)：δ 7.83(d,J＝8.4,2H),7.58(d,J＝8.3,2H),7.51(s,1H),3.92(m,5H),3.15(s,2H),3.12(s,3H),2.09－1.36(m,11H),1.12(m,6H).
實例23
於實例22化合物(20毫克，0.04毫莫耳)在MeOH(1毫升)與THF(1毫升)中之溶液內，添加對－甲苯磺醯基咪唑(24毫克，0.11毫莫耳)、30% H2 O2 水溶液(0.02毫升，0.14毫莫耳)及1N NaOH水溶液(1.0毫升)。將反應物在室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5u C18 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經8分鐘＋在100% B下之7分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(12毫克，57%產率)，為白色凍乾物。[M＋H]＋ ＝593.2；1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6)：δ 8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.4,2H),7.59(d,J＝8.4,2H),4.08－3.94(m,5H),3.13(s,2H),3.10(s,3H),2.02－1.10(m,11H),1.10－1.06(m,6H).
實例24
A.
於3,5－二甲基苯甲酸(800毫克，5.3毫莫耳)在CH2 Cl2 (20毫升)中之溶液內，添加氯化草醯(0.51毫升，5.8毫莫耳)與DMF(0.1毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於THF(20毫升)中，並添加實例22部份A胺(922毫克，5.8毫莫耳)與吡啶(0.86毫升，10.6毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌18小時，接著以EtOAc(60毫升)稀釋，以H2 O及鹽水洗滌，且以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物層析(10% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，而得部份A化合物(770毫克，51%產率)，為褐色固體。
B.
於部份A化合物(50毫克，0.17毫莫耳)在無水EtOH(2毫升)中之0℃溶液內，添加NaBH4 (13毫克，0.35毫莫耳)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。以丙酮(0.5毫升)使過量NaBH4 淬滅，並使混合物溫熱至室溫。將混合物添加至裝有ICH2 PO3 Et2 (62毫克，0.22毫莫耳)之燒瓶中。將反應物於室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5微米C18 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經8分鐘＋在100% B下之7分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(22.4毫克，32%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝415.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6)：δ 7.71(s,1H),7.66(s,2H),7.27(s,1H),4.02(m,4H),3.27(s,2H),2.34(s,6H),1.21(m,6H).
實例25
A.
將5－(溴基甲基)吡－2－基胺基甲酸第三－丁酯(399毫克，1.23毫莫耳)與(iPrO)3 P(2毫升)之混合物於100℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後層析(120克SiO2 ；0－50% EtOAc在DCM中之連續梯度液，接著為0－10% MeOH在DCM中之連續梯度液)，而得399毫克(86%產率)部份A化合物，為淡黃色固體(88%純度，藉HPLC)。[M＋H]＋ ＝374.3；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.18(s,1H),8.24(s,1H),7.32(s,1H),4.67(m,2H),3.33(d,2H),1.54(s,9H),1.25－1.30(m,12H).
B.
於Ar下，將部份A化合物(200毫克，0.535毫莫耳)在DCM(1毫升)中之0℃溶液以1毫升二氧陸圜中之4N HCl水溶液處理。使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於水(5毫升)中，並以Et2 O萃取，以移除雜質。使水溶液以1N NaOH水溶液鹼化，並以DCM(3 x 2毫升)萃取。將合併之將有機萃液以鹽水沖洗，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，以提供103毫克(71%產率)(5－胺基吡－2－基)甲基膦酸二異丙酯，為黃色蠟狀固體。[M＋H]＋ ＝274.3。將此物質直接使用於下一步驟中，無需進一步純化。
將實例1D酸使用氯化草醯轉化成其相應之氯化醯(按實例2部份A中所述)，於Ar下，將氯化醯與兩份0.3毫升DCM一起轉移至上文胺(45毫克，0.165毫莫耳)與吡啶(53.4微升，0.66毫莫耳)在DCM(0.7毫升)中之0℃混合物內。使反應物溫熱至室溫過夜，然後以DCM(5毫升)萃取。將有機萃液以各2毫升0.1N HCl水溶液、水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得142毫克粗產物。使粗製物質層析(40克SiO2 ；連續梯度液，在DCM中之10－100% EtOAc)，而得標題化合物(25.6毫克，28%產率)，為無色油。[M＋H]＋ ＝552.4；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.40(s,1H),8.24(s,2H),7.93(d,2H),7.61(d,2H),4.68(m,2H),3.74(m,1H),3.34(d,2H),3.05(s,3H),2.22(m,1H),1.95(m,1H),1.10－2.83(m,9H),1.25－1.29(m,12H).
實例26
A.
於已在120℃及Ar下加熱之3,5－二羥基苯甲酸甲酯(38克，0.226莫耳)與K2 CO3 (47.7克，0.345莫耳)在DMF(150毫升)中之經快速攪拌混合物內，添加1－氟基－4－(甲磺醯基)苯(20克，0.115莫耳)在DMF(50毫升)中之溶液，歷經3小時。於12o℃下加熱過夜後，使反應混合物冷卻至室溫，以DMF(300毫升)稀釋，然後以Celite作為助濾劑處理。過濾非均相反應混合物，並以更多DMF充分沖洗濾餅。使合併之濾液在真空中濃縮，並使殘留物於1N HCl水溶液(200毫升)與EtOAc(250毫升)之間作分液處理。添加另外之100毫升水。以EtOAc(200毫升)萃取水層，並將合併之有機萃液以水與鹽水(各250毫升)沖洗，且脫水乾燥(MgSO4 )。在真空中移除揮發性物質。將殘留物以3部份層析。使各部份吸附至SiO2 (~20克)上，並層析(330克SiO2 ；以0－20% EtOAc在CH2 Cl2 中之連續梯度液，接著為恒定組成20% EtOAc：CH2 Cl2 溶離)，而得部份A化合物(14.77克；合併產率40%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝323.0；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.89(d,2H),7.33(s,1H),7.22(s,1H),7.11(dd,2H),6.89(d,1H),3.89(s,3H),3.07(s,3H).
B.
在Ar下，於部份A化合物(5克，15.5毫莫耳)、(R)－(－)－1－甲氧基－2－丙醇(2毫升，20.4毫莫耳)及聚合體所承載之Ph3 P(13.4克，3毫莫耳/克，40.2毫莫耳)在THF(175毫升)中之5℃混合物內，逐滴添加DIAD(4.5毫升，23.2毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液，歷經25分鐘(內部溫度保持在≦5℃下)。使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後過濾。以與CH2 Cl2 充分洗滌固體。使合併之濾液在真空中濃縮，再溶於CH2 Cl2 中，並區分成2等份。使第一部份層析(330克SiO2 ；以0－10% EtOAc在CH2 Cl2 中之連續梯度液溶離，歷經40分鐘)，而得2.53克純部份B化合物，為無色油。使得自此管柱之不純產物溶離份與粗產物之其餘部份合併，並使此混合物如上述於330克SiO2 上層析，但使用0－8% EtOAc在CH2 Cl2 中之連續梯度液，而得部份B化合物(3.02克)，為無色油。部份B化合物之合併產率為5.55克(90%)。[M＋H]＋ ＝395.0；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.90(d,2H),7.48(s,1H),7.30(s,1H),7.11(dd,2H),6.86(d,1H),4.61(m,1H),3.90(s,3H),3.49－3.62(m,2H),3.40(s,3H),3.07(s,3H),1.32(d,3H).
C.
於部份B化合物(4.24克，10.75毫莫耳)在THF(50毫升)與水(15毫升)中之0℃溶液內，添加LiOH.H2 O(1.287克，53.7毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫過夜(藉LC/MS完成反應)。在真空中濃縮反應混合物，並添加50毫升H2 O；以5N HCl水溶液使溶液酸化。以EtOAc(2 x 100毫升)萃取混合物。將合併之EtOAc萃液以鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，以提供部份C化合物(3.95克，96.5%產率)，為無色玻璃物質。[M＋H]＋ ＝381.1；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.91(d,2H),7.52(s,1H),7.35(s,1H),7.13(dd,2H),6.90(s,1H),4.61(m,1H),3.52－3.64(m,2H),3.42(s,3H),3.07(s,3H),1.33(d,3H).
D.
在Ar下，於實例25A化合物(199毫克，0.533毫莫耳)在DCM(1毫升)中之0℃溶液內，添加TFA(1毫升)。使反應混合物溫熱至室溫。於5.5小時後，在真空中濃縮反應混合物，並於0.5N HCl水溶液與Et2 O(各4毫升)之間作分液處理。以固體K2 CO3 使水層鹼化，然後以DCM萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，以提供108毫克(74%)(5－胺基吡－2－基)甲基膦酸二異丙酯，單離為黃色固體。[M＋H]＋ ＝274.3.
將部份C酸(32毫克，0.0841毫莫耳)使用氯化草醯轉化成其相應之氯化醯(如實例2部份A中所述)。於Ar下，將粗製氯化醯與兩份(各0.2毫升)DCM一起轉移至(5－胺基吡－2－基)甲基膦酸二異丙酯(25.3毫克，0.0926毫莫耳)與吡啶(27.2微升，0.370毫莫耳)在DCM(0.4毫升)中之經冷卻至0℃之混合物。使反應物溫熱至室溫過夜。然後，將反應混合物以DCM(4毫升)萃取，以各2毫升0.5N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使粗產物(47毫克)層析(12克SiO2 ；以15至100% EtOAc在DCM中之連續梯度液溶離)，以提供17.6毫克(30%)標題化合物，為無色油。[M＋H]＋ ＝636.3；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.57(s,1H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),7.93(d,2H),7.36(s,1H),7.18(s,1H),7.17(d,2H),6.87(s,1H),4.60－4.75(m,3H),3.52－3.63(m,2H),3.41(s,3H),3.39(d,2H),3.08(s,3H),1.25－1.36(m,15H).
實例27(異構物A)與實例28(異構物B)
A.
將5－(溴基甲基)吡－2－基胺基甲酸第三－丁酯(300毫克，1.04毫莫耳)與基甲基亞膦酸二乙酯(0.2毫升)在THF(0.2毫升)中之混合物在100℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫，並溶於EtOAc(15毫升)中。將溶液以水(3 x 5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物(279毫克)層析(SiO2 ；80克；以0－100% EtOAc在DCM中之連續梯度液溶離)，而得部份A化合物(114毫克)，為蠟狀白色固體，其仍然含有得自甲基亞膦酸二乙酯試劑之一些副產物。[M＋H]＋ ＝316.3.
B.
將部份A化合物(114毫克，0.361毫莫耳)在DCM(1毫升)中之0℃溶液以二氧陸圜中之4N HCl(1毫升)處理。使反應物溫熱至室溫過夜，然後以Et2 O稀釋，以使所要之產物HCl鹽充分沉澱，並傾析。將此過程重複數次，而產生部份B化合物(82毫克；90%)，為白色固體。LC/MS顯示關於自由態胺之正確[M＋H]＋ ＝216.3。
C.
將實例1部份D化合物(91.9毫克，0.310毫莫耳)使用氯化草醯轉化成其相應之氯化醯(如實例2部份A中所述)。使粗製氯化醯溶於最小體積之DCM中，並在Ar下添加至部份B化合物(52毫克，0.242毫莫耳)與吡啶(78.2微升，0.968毫莫耳)在DCM(1毫升)中之0℃混合物內。使反應物溫熱至室溫過夜，然後以DCM(7毫升)稀釋，並以兩份2毫升0.5N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使粗製物質(150毫克)層析(40克SiO2 ；以0至100% EtOAc在DCM中之連續梯度液，接著以0－10% MeOH在DCM中之連續梯度液溶離)，而得產物非對映異構物(43毫克)，為混合物。於YMC ODS－A 5 μ30 x 100毫米管柱上之預備逆相HPLC(以90：10：0.1至10：90：0.1，水：MeOH：TFA之連續40－100%梯度液溶離)，獲得17.9毫克較快速溶離之異構物A與18.3毫克較緩慢溶離之異構物B。使上述各試樣溶於6毫升DCM中，並以2毫升飽和NaHCO3 水溶液沖洗，以移除TFA。將DCM溶液以鹽水沖洗，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得所要之異構物A與B。
異構物A(實例27)係以16.8毫克無色玻璃物質獲得。[M＋H]＋ ＝494.4；1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 9.31(s,1H),8.31(s,1H),7.92(m,2H),7.72(m,2H),3.96－4.12(m,3H),3.44(d,2H),3.30(s,3H),2.18－2.26(m,1H),1.13－1.89(m,9H),1.56(d,3H),1.27(m,3H).
異構物B(實例28)係以15.6毫克無色玻璃物質獲得：[M＋H]＋ ＝494.4；1 H－NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 9.31(s,1H),8.31(s,1H),7.91(m,2H),7.70(m,2H),3.97－4.12(m,3H),3.44(d,2H),3.30(s,3H),2.16－2.26(m,1H),1.13－1.88(m,9H),1.54(d,3H),1.28(m,3H).
實例29
於Ar下，將EDC(19.7毫克，0.100毫莫耳)添加至實例26C酸(34.6毫克，0.091毫莫耳)、HOAT(14.8毫克，0.109毫莫耳)、(6－胺基吡啶－3－基)甲基膦酸二乙酯(24.4毫克，0.100毫莫耳)及Et3 N(12.6微升，0.091毫莫耳)在0.7毫升DCM中之0℃混合物內。使反應混合物溫熱至室溫過夜。添加另外之12毫克胺，並持續攪拌4天。將反應物以3毫升DCM萃取，並以各1毫升0.5N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使粗產物(34毫克)於30 x 100毫米Phenomenex Axia Luna 5 μC18管柱上，藉預備之逆相HPLC純化(連續梯度液，30－100% 90：10：0.1至10：90：0.1，水：CH3 CN：TFA)，以提供29毫克所要之產物。使此物質溶於3毫升DCM中，並以兩份1毫升飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，且脫水乾燥(MgSO4 )。在真空中濃縮，提供20.8毫克(38%產率)標題化合物，為無色油。[M＋H]＋ ＝607.3；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.54(s,1H),8.30(d,1H),8.20(s,1H),7.91(d,2H),7.72(d,1H),7.34(s,1H),7.12－7.17(m,3H),6.85(s,1H),4.62(m,1H),4.06(m,4H),3.50－3.62(m,2H),3.41(s,3H),3.11(d,2H),3.08(s,3H),1.23－1.35(m,9H).
實例30
A.
於室溫下，將咪唑(1.86克，27.4毫莫耳)添加至(R)－丙烷－1,2－二醇(1毫升，13.7毫莫耳)與TBSCl(4.1毫升，16.44毫莫耳)在DMF(13毫升)中之混合物內。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後於真空中濃縮。將殘留物以DCM(25毫升)萃取，並以水(20毫升)洗滌。以DCM(25毫升)再萃取水層，並將合併之有機萃液以鹽水(20毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使粗製油性產物(6克)層析(120克SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0－20% EtOAc)，而得部份A化合物(3.69克，86%產率)，為無色油。在LC/MS中未發現[M＋H]＋ 。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.67(m,4H),7.41(m,6H),3.91(m,1H),3.61(dd,1H),3.45(dd,1H),2.58(d,1H),1.10(d,3H),1.07(s,9H).
B.
於Ar下，將DIAD(0.216毫升，1.12毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液逐滴添加至部份A化合物(304毫克，0.967毫莫耳)、3－羥基－5－(4－(甲磺醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯(240毫克，0.744毫莫耳)及聚合體所承載之Ph3 P(1.6毫莫耳/克裝填量，1.2克，1.92毫莫耳)在10毫升THF中之0℃混合物內，歷經3分鐘。使反應物溫熱至室溫。於室溫下3小時後，過濾反應物，並以THF與DCM充分沖洗樹脂。使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；40克；連續梯度液，在己烷之0－40% EtOAc)，而得經部份純化之產物(藉由1 H－NMR，含有一些經還原之DIAD)，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。將LiOH.H2 O(93毫克，2.22毫莫耳)添加至得自上文之甲酯(於額定上0.744毫莫耳)在4毫升THF與1毫升水中之0℃混合物內。使反應物溫熱至室溫過夜。分析HPLC顯示有~16%起始物質殘留，因此添加更多LiOH.H2 O(31毫克)。再4.5小時後，使反應混合物在真空中濃縮，然後於水與EtOAc(各15毫升)之間作分液處理。以15毫升EtOAc萃取水層。將合併之有機萃液以10% KHSO4 水溶液(10毫升)、各10毫升水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份B化合物(402毫克，90%產率)，其仍然含有一些經還原之DIAD。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )部份指定：δ 7.90(d,2H),7.63(d,4H),7.46(s,1H),7.30－7.43(m,7H),7.10(d,2H),6.82(s,1H),4.58(m,1H),3.77(dd,2H),3.06(s,3H),1.01(s,9H).
C.
於Ar下，將EDC(26.1毫克，0.136毫莫耳)添加至部份B化合物(75毫克，0.124毫莫耳)、HOAT(20.2毫克，0.149毫莫耳)、(6－胺基吡啶－3－基)甲基膦酸二乙酯(39.3毫克，0.161毫莫耳)及Et3 N(19微升，0.136毫莫耳)在1.5毫升DCM中之0℃混合物內。於5天後，LC/MS分析顯示所要之產物對部份B酸之HOAT酯之約62：9比例。再24小時後，將反應混合物以7毫升DCM稀釋，並以各2毫升0.5N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物(85毫克)層析(12克SiO2 ；以0－5% MeOH至DCM之連續梯度液溶離)，以提供部份C化合物(46毫克；45%)，為無色油。[M＋H]＋ ＝831.4；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.57(s,1H),8.31(d,1H),8.21(s,1H),7.90(d,2H),7.74(d,1H),7.63(m,4H),7.32－7.43(m,6H),7.28(s,1H),7.07－7.14(m,3H),6.79(s,1H),4.59(m,1H),4.08(m,4H),3.78(dd,2H),3.12(d,2H),3.07(s,3H),1.33(d,3H),1.25－1.30(m,6H),1.02(s,9H).
D.
在Ar下，於部份C化合物(46毫克，0.0553毫莫耳)在1.5毫升THF中之0℃溶液內，添加Bu4 NF(0.11毫升，在THF中之1M溶液，0.11毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫。於4小時後，使反應混合物在真空中濃縮，並於6毫升EtOAc與2毫升水之間作分液處理。將有機萃液以各2毫升水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物(44毫克)在30 x 100毫米Phenomenex Axia Luna 5 μC18管柱上藉預備之逆相HPLC純化(線性20－100%梯度液，從90：10：0.1至10：90：0.1，水：CH3 CN：TFA)。使經純化之物質溶於DCM(6毫升)中，並以各2毫升飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而產生標題化合物(25毫克；76%)，為無色油。[M＋H]＋ ＝593.2；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.85(s,1H),8.31(d,1H),8.17(s,1H),7.92(d,2H),7.72(d,1H),7.34(s,1H),7.16(s,1H),7.12(d,2H),6.81(s,1H),4.58(m,1H),4.07(m,4H),3.77(m,2H),3.08(s,3H),1.27(m,6H).
實例31
A.
於3－胺基－1,2,4－三唑(1.0克，11.9毫莫耳)在己烷(20毫升)中之室溫漿液內，添加TMEDA(0.07克，0.6毫莫耳)與二碳酸二－第三－丁酯(3.89克，17.8毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，倒入飽和NaHCO3 水溶液(150毫升)中，並以EtOAc(2 x 25毫升)萃取產物。合併有機萃液，脫水乾燥(MgSO4 )，並於真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ：連續梯度液，從0% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，而得所要之部份A化合物(1.33克，61%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝185.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.48(s,1H),1.66(s,9H)
B.
於部份A化合物(0.500克，2.71毫莫耳)在DMF(5毫升)中之0℃溶液內，以1份添加油中之60% NaH(0.119克，2.99毫莫耳)，並將所形成之漿液在0℃下攪拌1小時。添加ICH2 PO3 Et2 (0.830克，2.99毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入鹽水(35毫升)中；及以EtOAc(4 x 25毫升)萃取；使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經15分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10 H2 O：MeoH，且B＝90：10 MeOH：H2 O)，以提供部份B化合物(0.059克，6.5%產率)，為白色固體。[M＋H]＝335.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )：δ 9.59(s,1H),8.24(d,J＝1.76 Hz,1H),4.75(d,J＝11.87 Hz,2H),4.10－4.00(m,4H),1.42(s,9H),1.21(t,J＝7.03 Hz,6H).
C.
於部份B化合物(0.059克，0.177毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之室溫溶液內，添加TFA(2.04毫升，3.13毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後於真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經15分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供部份C化合物(0.050克，81%產率)，為透明油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.27(s,1H),6.78(s,2H),4.43(d,J＝13.62 Hz,2H),4.24－4.15(m,4H),1.32－1.38(m,6H).
D.
於實例26部份C化合物(0.023克，0.060毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之室溫溶液內，添加氯化草醯(10.6微升，0.121毫莫耳)與DMF(0.9微升，0.012毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於真空中移除揮發性物質，以提供粗製部份D化合物(0.060克)，為黃色油。
E.
於粗製部份D化合物(0.060克，0.24毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之室溫溶液內，添加部份C化合物(0.031克，0.090毫莫耳)與吡啶(0.019毫升，0.241毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後於飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)與EtOAc(2毫升)之間作分液處理；將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經15分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10 H2 O：MeOH，且B＝90：10 MeOH：H2 O)，以提供標題化合物(0.007克，19.0%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝597.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.65(s,1H),8.42(d,J＝1.76 Hz,1H),7.92(t,J＝1.76 Hz,1H),7.90(t,J＝1.76 Hz,7.45(t,J＝1.75 Hz,1H),7.32(t,J＝1.76 Hz,1H),7.15(t,J＝1.76 1H),7.14(t,J＝1.76 Hz),6.88(t,J＝2.19 Hz,1H),4.80－4.75(m,1H),4.70(d,J＝13.18 Hz,2H),4.29－4.19(m,4H),3.64－3.54(m,2H),3.42(s,3H),3.07(s,3H),1.35(t,J＝7.03,9H).
實例32
A.
於1H－吡唑－3－胺(1.00克，12.03毫莫耳)在DMF(25毫升)中之0℃溶液內，添加第三－丁醇鉀(2.70克，24.07毫莫耳)，並將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加ICH2 PO3 Et2 (3.35克，12.03毫莫耳)，並將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，然後使其溫熱至室溫，且於室溫下攪拌過夜。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物於鹽水(30毫升)與EtOAc(30毫升)之間作分液處理。以EtOAc(5 x 30毫升)萃取產物；使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至20% B，歷經25分鐘＋在20% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10 H2 O：MeCN，且B＝90：10 MeCN：H2 O)，以提供部份A化合物(0.470克，16.8%產率)，為淡黃色油。[M＋H]＋ ＝233.9；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.29(s,1H),5.66(d,J＝2.20 Hz,1H),4.36(d,J＝11.55 Hz,2H),4.10(m,4H),3.76(s,2H),1.29(t,J＝7.15 Hz,6H).
B.
於實例26部份C化合物(0.16克，0.421毫莫耳)在DMF(8毫升)中之室溫溶液內，添加EDAC(0.161克，0.841毫莫耳)、HOAT(0.114克，0.841毫莫耳)及iPr2 NEt(0.185毫升，1.05毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加部份A化合物(0.123克，0.526毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後倒入H2 O(40毫升)中。以EtOAc(2 x 15毫升)萃取混合物；使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5 μC18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至1000% B，歷經25分鐘＋在100% B下保持10分鐘，其中，A＝90：10 H2 O：MeCN，且B＝90：10 MeCN：H2 O)，以提供標題化合物(0.149克，59.4%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝596.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.98(s,1H),7.92(t,J＝1.65 Hz,J＝3.3 Hz,1H),7.90(t,J＝2.70 Hz,J＝2.2 Hz,1H)7.47(d,J＝2.2 Hz,1H),7.35(t,J＝1.65 Hz,1H),7.20(t,J＝2.2 Hz,1H),7.14(t,J＝2.75 Hz,J＝2.2 Hz,1H),7.12(t,J＝2.75 Hz,J＝2.20 Hz,6.90(d,J＝2.20 Hz,1H),6.82(t,J＝2.20 Hz,1H),4.67－4.59(m,1H),4.51(d,J＝12.09 Hz,2H),4.13－4.03(m,4H),3.58(dd,J＝10.44 Hz,J＝6.05 Hz,1H),3.51(dd,J＝10.44 Hz,J＝3.85 Hz,1H),3.40(s,3H),3.08(s,3H),1.33(d,J＝6.05 Hz,3H),1.27(t,J＝7.14 Hz,6H).
實例33
A.
i.
在Ar及室溫下，於3,5－二羥基苯甲酸甲酯(10.0克，59.5毫莫耳)在DMF(60.0毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (12.4克，89.7毫莫耳)。慢慢添加溴化苄(10.0毫升，84.2毫莫耳；在使用之前，經過鹼性Al2 O3 過濾)，歷經10分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，然後以飽和NH4 Cl水溶液(50毫升)，接著以H2 O(350毫升)小心地使反應淬滅。以CH2 Cl2 (1 x 30毫升，2 x 50毫升)萃取含水懸浮液。將合併之有機萃液以H2 O(100毫升)與鹽水洗滌，脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得粗產物(27.0克)，為金色油。使粗製物質層析(在階式梯度液(10－50% EtOAc/己烷)之30% EtOAc/己烷部份期間使產物溶離)，而產生部份A(i)化合物(4.6克，30%)，為乳黃色粉末。
ii.
於部份A(i)化合物(1.0克，3.9毫莫耳)在THF(16.8毫升)中之0℃溶液內，連續添加(R)－(－)－1－甲氧基－2－丙醇(0.5克，5.8毫莫耳)與Ph3 P(1.5克，5.8毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(1.1毫升，5.8毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌2天。以H2 O稀釋反應混合物，並以Et2 O萃取。使有機層脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得濃稠淡黃色油。使此粗製物質層析(在10－30% EtOAc/己烷之階式梯度液之10% EtOAc/己烷部份期間，使產物溶離)，而得部份A(ii)化合物(1.1克，85%產率)，為無色油。
iii.
將含有MeOH(45.4毫升)中之部份A(ii)化合物(1.2克，3.6毫莫耳)之燒瓶抽氣，並以Ar沖洗。以一份添加10% Pd/C(0.38克，0.36毫莫耳)。將混合物於H2 大氣及室溫下攪拌12小時，然後經過Celite過濾，將其以EtOAc洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，而得部份A(iii)化合物(0.81克，93%產率)，為黃色油。
iv.
在Ar下，於部份A(iii)化合物(0.14克，0.59毫莫耳)在THF(2.9毫升)中之0℃溶液內，添加Ph3 P(0.4克，1.3毫莫耳)與(R)－1－苯基丙－2－醇(0.2克，1.3毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後逐滴添加DIAD(0.3毫升，1.3毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，接著以H2 O稀釋，並以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得淡黃色油(1.0克)。使此粗製物質層析(在5－20% EtOAc/己烷之階式梯度液之10% EtOAc/己烷部份期間，使產物溶離)，而得部份A(iv)化合物(0.17克，81%產率)，為接近無色油。
v.
在室溫下，於部份A(iv)化合物(0.17克，0.5毫莫耳)在THF(1.8毫升)與H2 O(0.6毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.02克，0.52毫莫耳)。將反應混合物在45℃下攪拌1小時；添加另一份LiOH.H2 O，並在45℃下持續攪拌。於6小時後，起始物質被消耗，並使反應物冷卻至室溫。在真空中移除揮發性物質，並使其餘水層以0.5N HCl水溶液酸化至pH 2，然後以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得粗製部份A(v)化合物(0.16克，86%)，為淡黃色油。
B.
於部份A(v)化合物(0.030克，0.087毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之室溫溶液內，添加EDAC(0.033克，0.174毫莫耳)、HOAt(0.024克，0.174毫莫耳)及DIEA(0.038毫升，0.218毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加實例32部份A化合物(0.025克，0.109毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，接著倒入水(7毫升)中；以EtOAc(2 x 10毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 100A 5 μC18管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經25分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10 H2 O：MeCN，且B＝90：10 MeCN：H2 O)，以提供標題化合物(0.027克，56.3%產率)，為透明油。[M＋H]＋ ＝560.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.59(s,1H),7.44－7.46(m,1H),7.32－7.19(m,5H),7.00(t,J＝1.65 Hz,1H),6.97(t,J＝2.2 Hz,1H),6.91(d,J＝2.2 Hz,1H),6.63(t,J＝2.2 Hz,1H),4.65－4.53(m,2H),4.44(d,J＝11.54 Hz,2H),4.14－4.04(m,4H),3.56(dd,J＝9.9 Hz,J＝5.5 Hz,1H),3.49(dd,J＝9.89 Hz,J＝3.84 Hz,1H),3.41(s,3H),3.06(dd,J＝13.74 Hz,J＝6.04 Hz,1H),2.85(dd,J＝13.74 Hz,J＝6.04 Hz,1H),1.26(m,12H).
實例34
A.
於3,5－雙(三氟甲基)苯甲酸(129毫克，0.50毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之0℃溶液內，添加氯化草醯(0.375毫升，0.75毫莫耳，2M，在CH2 Cl2 中)與DMF(1滴)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌4小時。在真空中濃縮混合物。於氯化醯殘留物在CH2 Cl2 (3毫升)中之溶液內，添加5－溴基吡－2－胺(130毫克，0.75毫莫耳)與吡啶(0.061毫升，0.75毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時，並以CH2 Cl2 (6毫升)稀釋，且以0.5N HCl水溶液(1毫升，2x)、水(1毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，且於真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 )，以提供部份A化合物(40毫克，19%產率)，為白色固體。
B.
將THF(經脫氣)(0.40毫升)添加至部份A化合物(25.0毫克；0.060毫莫耳)與(Ph3 P)4 Pdo (13.9毫克；0.012毫莫耳)中。添加H(O)P(OEt)2 (9.33微升；0.072毫莫耳)，接著為TEA(11.7微升；0.084毫莫耳)。將反應混合物在85℃下加熱5小時，然後冷卻至室溫，並於EtOAc(3毫升)與鹽水(3毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，45至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(11.6毫克；41%)，為淡黃色固體。[M＋H]＋ ＝472.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.37(t,6H),4.27(m,4H),8.12(s,1H),8.53(s,2H),8.82(s,1H),9.53(s,1H),9.80(s,1H).
實例35
A.
將DIPEA(66微升；0.378毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(80毫克；0.270毫莫耳)、2－胺基－5－甲醯基噻唑(43.3毫克；0.338毫莫耳)及HOAt(44.0毫克；0.324毫莫耳)在DMF(1.0毫升)中之經攪拌溶液內。添加EDAC(62.0毫克；0.324毫莫耳)。在室溫下3小時後，使反應混合物於EtOAc(8毫升)與H2 O(8毫升)之間作分液處理。將有機相以1N HCl水溶液(5毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)及鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經11分鐘，在100% EtOAc下保持4分鐘)，而得部份A化合物(81毫克；74%)，為泡沫物。
B.
將CH2 (PO3 Et)2 (59.4微升；0.239毫莫耳)添加至粉末狀LiCl(10.13毫克；0.239毫莫耳)在CH3 CN(1.0毫升)中之混合物內。添加DBU(35.7微升；0.239毫莫耳)，接著為部份A化合物(81.0毫克；0.199毫莫耳)在CH3 CN(1.0毫升)中之溶液。於室溫下24小時後，添加更多CH2 (PO3 Et)2 (9.92微升；0.040毫莫耳)、DBU(5.96微升；0.040毫莫耳)及LiCl(1.7毫克；0.040毫莫耳)。於72小時後，在真空中濃縮反應混合物。使殘留物於EtOAc(8毫升)與0.2N HCl水溶液(8毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(6毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0%至100% EtOAc，歷經6分鐘，轉換至EtOAc中之2% MeOH，並保持8分鐘)，而得標題化合物(67毫克；62%)，為無色固體。[M＋H]＋ ＝541.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )(19：1,E/Z)：δ 1.15(m,2H),1.37(m,6H),1.48(m,2H),1.66(m,3H),1.78(m,2H),1.92(m,1H),2.27(m,1H),3.03(s,3H),4.12(m,5H),5.88(dd,J＝17.3 Hz,1H),7.58(s,1H),7.66(d,2H),7.89(d,2H),8.14(dd,J＝17.1 Hz,1H).
實例36
將20% Pd(OH)2 (16毫克)添加至實例35化合物(35毫克；0.065毫莫耳)在MeOH(0.40毫升)中之溶液內。將H2 (氣體)大氣經由氣瓶引進。於攪拌48小時後，過濾反應混合物。將觸媒以MeOH(1.5毫升)、EtOAc(1.5毫升)及CHCl3 (1.5毫升)沖洗，並在真空中濃縮合併之濾液。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 20 x 100毫米管柱；流率＝20毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(18毫克；51%)。[M＋H]＋ ＝543.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.19(m,2H),1.29(t,6H),1.51(m,2H),1.64(m,3H),1.80(m,3H),2.17(m,3H),3.05(m,2H),3.09(s,3H),3.96(t,1H),4.07(m,4H),7.20(s,1H),7.67(d,2H),7.92(d,2H).
實例37
將DIPEA(387微升；2.22毫莫耳)添加至實例26部份C化合物(704毫克；1.85毫莫耳)、實例13部份E化合物(556毫克；2.22毫莫耳)及HOAt(302毫克；2.22毫莫耳)在DMF(7.4毫升)中之冷(0℃)溶液內。添加EDAC(426毫克；2.22毫莫耳)。在室溫下24小時後，使反應混合物於EtOAc(100毫升)與H2 O(75毫升)之間作分液處理。將有機相以0.5N HCl水溶液(50毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 250毫米管柱；流率＝30毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經25分鐘，保持至30分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)。使產物藉預備之HPLC第二次純化，使用相同條件，但使用MeOH代替CH3 CN，而得標題化合物(778毫克；69%)，為白色泡沫物。[M＋H]＋ ＝613.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.26(t,6H),1.35(d,3H),3.08(s,3H),3.34(d,2H),3.41(s,3H),3.55(m,2H),4.08(m,4H),4.69(m,1H),6.88(s,2H),7.14(d,2H),7.30(s,1H),7.48(s,1H),7.92(d,2H).
實例38
標題化合物(39毫克；78%；黃色固體)係採用關於實例37所述之程序，合成自實例15部份D化合物。[M＋H]＋ ＝613.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.34(m,9H),3.08(s,3H),3.28(d,2H),3.41(s,3H),3.59(m,2H),4.15(m,4H),4.84(m,1H),6.93(s,1H),7.15(d,2H),7.34(d,1H),7.40(s,1H),7.63(s,1H),7.92(d,2H).
實例39
A.
將實例13部份B化合物(0.94克；4.08毫莫耳)在DCM(8毫升)中之溶液逐滴添加至Dess－Martin過碘烷(1.82克；4.28毫莫耳)在DCM(8毫升)中之0℃溶液內。於室溫下20小時後，將反應物以DCM(4毫升)與1.0N NaOH水溶液(6毫升)稀釋。在攪拌10分鐘後，使混合物經過Celite過濾。將有機相以鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至50% EtOAc，歷經12分鐘，在己烷中之50% EtOAc下保持8分鐘)，而得部份A化合物(0.65克；70%)，為白色固體。
B.
將TFA(2.0毫升)添加至部份A化合物(0.64克；2.80毫莫耳)在DCM(4.0毫升)中之0℃溶液內。於室溫下20小時後，在真空中濃縮反應混合物。使殘留物於EtOAc(10毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(8毫升)之間作分液處理。單離水相，並以EtOAc(5 x 8毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.30克；83%)，為黃色固體。
C.
將DIPEA(88.7微升；0.509毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(130毫克；0.439毫莫耳)、部份B化合物(67.4毫克；0.526毫莫耳)及HOAt(69.3毫克；0.509毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之經攪拌溶液內。添加EDAC(97.6毫克；0.509毫莫耳)。於室溫下攪拌20小時後，使反應混合物於EtOAc(12毫升)與H2 O(12毫升)之間作分液處理。將有機相以0.5N HCl水溶液(8毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(8毫升)及鹽水(8毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至80% EtOAc，歷經13分鐘，在己烷中之80% EtOAc下保持3分鐘)，而得部份C化合物(100毫克；56%)，為黃色泡沫物。
D.
將H(O)P(OEt)2 (10.0微升；0.078毫莫耳)添加至部份C化合物(30.0毫克；0.074毫莫耳)，接著為吡啶(6.6微升；0.081毫莫耳)。將反應混合物於70℃下加熱5小時，然後冷卻至室溫。在48小時後，添加更多H(O)P(OEt)2 (10.0微升；0.078毫莫耳)與吡啶(10.0微升；0.123毫莫耳)，並持續在70℃下加熱。於7小時後，使反應物冷卻至室溫，並以EtOAc(3毫升)稀釋，以1.0N HCl水溶液(1.5毫升)與鹽水(1.5毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經3分鐘，轉換至EtOAc中之3% MeOH，並保持8分鐘)。然後，使產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 20 x 100毫米管柱；流率＝20毫升/分鐘，10至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(14毫克；35%)，為淡黃色固體(非對映異構混合物)。[M＋H]＋ ＝545.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.13(m,2H),1.28(m,6H),1.49(m,2H),1.60(m,3H),1.76(m,2H),1.96(m,1H),2.23(m,1H),3.04(s,3H),4.01(t,1H),4.16(m,4H),5.18(dd,1H),7.03(d,1H),7.65(d,2H),7.90(d,2H).
實例40
將氯化草醯(2.0M，在DCM中)(45.0微升；0.091毫莫耳)之溶液添加至實例26部份C化合物(23.0毫克；0.060毫莫耳)在DCM(0.20毫升)中之溶液內。添加DMF(5微升)。發生氣體釋出。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘留物自DCM(2 x 1毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.25毫升)中。添加實例7部份B化合物(16.2毫克；0.066毫莫耳)，接著為吡啶(14.6微升；0.180毫莫耳)。於室溫下20小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc(4毫升)與0.5N HCl水溶液(3毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)與鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至14分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(13毫克；36%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝608.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.32(m,9H),3.07(s,3H),3.40(s,3H),3.44(d,2H),3.57(q,2H),4.13(m,4H),4.63(m,1H),6.88(s,1H),7.16(d,2H),7.19(s,1H),7.35(s,1H),7.93(d,2H),8.32(s,1H),8.53(s,1H),9.59(s,1H).
實例41
A.
將nBuLi(575微升，在己烷中之1.6M溶液；0.920毫莫耳)逐滴添加至Me(O)P(OEt)2 (134微升；0.920毫莫耳)在THF(0.30毫升)中之冷(－78℃)溶液內。於20分鐘後，逐滴添加實例39部份A化合物(100毫克；0.438毫莫耳)在THF(0.70毫升)中之溶液。於－78℃下1小時後，藉由添加AcOH(63微升；1.10毫莫耳)使反應淬滅。使反應物溫熱至室溫，並使用Ar氣流濃縮。使殘留物於EtOAc(5毫升)與鹽水(4毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經8分鐘，轉換至EtOAc中之4% MeOH，並保持6分鐘)，而得部份A化合物(104毫克；62%)，為漿液。
B.
將HCl(100微升，在1,4－二氧陸圜中之4.0N溶液)添加至部份A化合物(104毫克；0.273毫莫耳)中。於20小時後，使反應混合物在真空中濃縮，而得部份B化合物(64毫克；75%)，為油狀物，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。
C.
將DIPEA(56.0微升；0.324毫莫耳)添加至實例1部份D化合物(32.0毫克；0.108毫莫耳)、部份B化合物(48.0毫克；0.151毫莫耳)及HOAt(16.9毫克；0.124毫莫耳)在DMF(0.42毫升)中之經攪拌溶液內。添加EDAC(23.8毫克；0.124毫莫耳)。在室溫下2小時後，使反應混合物於EtOAc(4毫升)與0.5N HCl水溶液(3毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)與鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 20 x 100毫米管柱；流率＝20毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至14分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(27毫克；45%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝559.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.15(m,2H),1.27(m,3H),1.35(t,3H),1.49(m,2H),1.62(m,3H),1.78(m,2H),1.95(m,1H),2.25(m,1H),2.41(m,2H),3.04(s,3H),4.03(t,1H),4.16(m,4H),5.19(t,1H),6.93(s,1H),7.65(d,2H),7.90(d,2H).
實例42
A.
在N2 (氣體)下，於實例26A(3.7克，11.5毫莫耳)、(R)－(－)－1－苄氧基－2－丙醇(2.5克，15毫莫耳)及聚合體所承載之Ph3 P(30克，1毫莫耳/克，30毫莫耳)在THF(150毫升)中之冷(內部溫度保持在≦5℃下)溶液內，逐滴添加DIAD(3.4毫升，17.3毫莫耳)之溶液，歷經15分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌18小時，然後過濾。將固體以THF與CH2 Cl2 充分洗滌。在真空中濃縮合併之濾液。使混合物層析(SiO2 ；EtOAc/己烷1：1)，而得部份A化合物(6.0克，110%)，為無色油。[M＋H]＝471.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.90(2H,d,J＝8.79 Hz),7.48(1H,s),7.27－7.37(6H,m),7.09(2H,d,J＝8.79 Hz),6.83－6.89(1H,m),4.60－4.69(1H,m),4.58(2H,s),3.90(3H,s),3.54－3.70(2H,m),3.06(3H,s),1.34(3H,d,J＝6.15 Hz).
B.
將部份A(6克，13毫莫耳)、LiOH(1.6克，39毫莫耳)及H2 O(50毫升)在THF(20毫升)中之溶液於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將水溶液以Et2 O(15毫升x 4)洗滌，以濃HCl酸化至pH 4，並以EtOAc(50毫升)萃取。將有機層以H2 O洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(5克，95%)，為白色固體。[M＋H]＝457.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.91(2H,d,J＝8.79 Hz),7.52(1H,s),7.27－7.38(6H,m),7.11(2H,d,J＝8.79 Hz),6.90(1H,t,J＝2.20 Hz),4.61－4.70(1H,m),4.59(2H,s),3.56－3.70(2H,m),3.07(3H,s),1.35(3H,d,J＝6.59 Hz).
C.
將DIPEA(22.0微升；0.127毫莫耳)添加至部份C化合物(50毫克；0.110毫莫耳)、實例13部份E化合物(33.0毫克；0.131毫莫耳)及HOAt(17.0毫克；0.127毫莫耳)在DMF(0.44毫升)中之0℃溶液內，接著為EDAC(24.0毫克；0.127毫莫耳)。於室溫下24小時後，使反應混合物於EtOAc(7毫升)與0.5N HCl水溶液(5毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經12分鐘，在100% EtOAc下保持4分鐘)。使產物藉由溶解在MeOH(1毫升)中，並裝填至0.5克SAX(強陰離子交換)管柱上而進一步純化。使管柱以MeOH(4毫升)溶離。濃縮濾液，而得標題化合物(50毫克；67%)，為淡黃色殘留物。[M＋H]＋ ＝689.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.26(t,6H),1.34(m,3H),3.08(s,3H),3.34(d,2H),3.62(m,2H),4.06(m,4H),4.58(s,2H),4.68(m,1H),6.85(s,1H),6.88(s,1H),7.14(d,2H),7.20(s,1H),7.27(m,5H),7.39(s,1H),7.92(d,2H).
實例43
A.
註：下述程序係修改自WO 2006/016178與WO 2006/016174。
i.
於NH4 Cl(8.44克，63.3毫莫耳)在DCM(40毫升)中之0℃懸浮液內，添加2－氯基－2－酮基醋酸乙酯(5.53毫升，49.7毫莫耳)，歷經10分鐘。將反應物在0℃下攪拌30分鐘。然後添加環丙基苯硫醚(6.5毫升，45.2毫莫耳)，歷經45分鐘期間，使溫度保持於0℃下。[註：當添加硫化物時，反應物立即於顏色上轉變成深紫色/紅色]。使反應物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌18小時。於0℃下，將冰水(100毫升)慢慢添加至混合物中。將有機相以H2 O(2x)、飽和NaHCO3 水溶液(2x)洗滌，並再一次以H2 O洗滌。使有機層脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得粗製部份A(i)化合物(6.1克，54%)，為黃色油。
ii.
將部份A(i)化合物(6.1克，24.37毫莫耳)在甲苯(50毫升)中之溶液加熱至50℃，並攪拌。逐滴添加3N NaOH水溶液(9.75毫升，29.2毫莫耳)，同時保持溫度在≦60℃下。於添加完成後，將反應物在50℃下攪拌4小時，然後冷卻至室溫，並藉由小心添加濃HCl(0.821毫升，26.8毫莫耳)而中和。將反應物於室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮有機相，而得粗製部份A(ii)化合物(6.0克，111%)，為黃色固體。
iii.
在－78℃下，於NH2 NH2 .H2 O(5.89毫升，121毫莫耳)中，以一份添加部份A(ii)化合物(5.4克，24.30毫莫耳)，並將反應物加熱至80℃，且攪拌，然後冷卻至室溫。添加KOH(0.818克，14.58毫莫耳)；將反應物於室溫下攪拌數分鐘，接著添加第二份KOH(0.818克，14.58毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌數分鐘，然後添加第三份KOH(0.818克，14.58毫莫耳)。將反應物於室溫下再一次攪拌數分鐘，並添加第四份KOH(0.818克，14.58毫莫耳)。接著，將反應物在100℃下加熱，並攪拌18小時。使反應物冷卻至室溫，及以H2 O稀釋。使反應混合物於Et2 O與H2 O之間作分液處理。分離液層，並將水層轉移至圓底燒瓶。以H2 O洗滌有機層，並將合併之水層以庚烷(~50毫升)處理，且將混合物激烈攪拌。將經攪拌之溶液在0℃下以濃HCl(11.66毫升，384毫莫耳)逐滴處理，歷經30分鐘。使此懸浮液溫熱至室溫，並在室溫下攪拌數小時。形成黃色沉澱物，並濾出；將此物質以1N HCl水溶液與庚烷洗滌，然後於真空中乾燥48小時。因此，部份A(iii)化合物(3.7克，73%產率)係被單離為淡黃色固體。
iv.
將部份A(iii)化合物自甲苯汽提(2x)。於部份A(iii)化合物(3.7克，17.76毫莫耳)與K2 CO3 (7.37克，53.3毫莫耳)在無水丙酮(50毫升)中之－10℃混合物內，逐滴添加三甲基氯化乙醯(2.297毫升，18.65毫莫耳)，同時保持溫度在≦－10℃下。將反應物於－10℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至0℃，歷經1小時，且最後溫熱至室溫，歷經30分鐘。使混合物再冷卻至－10℃，並以(1R,2R)－(－)－假麻黃鹼(4.40克，26.6毫莫耳)處理。將反應物在－10℃下攪拌1小時，接著溫熱至25℃，並於25℃下攪拌18小時。以H2 O(25毫升)使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機相以1N HCl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得粗製部份D化合物。使粗製部份D化合物溶於CH2 Cl2 中，並層析(SiO2 ；120克；梯度液，從30% EtOAc/己烷至100% EtOAc)。使合併之溶離份在真空中濃縮，而得部份A(iv)化合物(1.16克，18.4%產率)，為白色固體。
v.
a.
於四氫哌喃－4－MeOH(5.0克，43毫莫耳)在CH2 Cl2 (30毫升)中之溶液內，添加Et3 N(7.2毫升，51.6毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃，並添加氯化甲烷磺醯(4.0毫升，51.6毫莫耳)。將混合物於0℃下攪拌數小時，然後慢慢溫熱至室溫。將反應物在室溫下攪拌18小時，接著在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 洗滌。使有機層脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得甲烷磺酸酯部份A(v)(a)化合物(8.3克，定量產率)，為白色針狀固體。
b.
使甲烷磺酸酯部份A(v)(a)化合物(8.3克，43.0毫莫耳)與NaI(12.8克，85.5毫莫耳)之混合物在65℃下，於丙酮(100毫升)中回流18小時，然後冷卻至室溫，並過濾。以丙酮洗滌濾餅。在真空中濃縮使合併之濾液，並使殘留物於Et2 O與水之間作分液處理。以Et2 O萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以10% Na2 S2 O3 水溶液與水洗滌，脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得部份A(v)(b)化合物(7.1克，74%產率)，為黃色油。
vi.
使所有起始物質與甲苯蒸發數次，並使全部玻璃器具在烘箱中乾燥過夜。於LiHMDS(5.91毫升，5.91毫莫耳)在THF(15毫升)中之－78℃溶液內，逐滴添加部份A(iv)化合物(1.0克，2.81毫莫耳)在THF(15毫升)中之溶液，歷經15分鐘。將反應物於－78℃下攪拌15分鐘，然後溫熱至0℃，歷經45分鐘，並再冷卻至－78℃。添加經蒸餾之DMPU(0.714毫升，5.91毫莫耳)，並將反應物在－78℃下攪拌~15分鐘，接著添加部份A(v)之碘化物(0.954克，4.22毫莫耳)。將反應物於－78℃下攪拌1小時，然後慢慢溫熱至室溫，並攪拌18小時。以飽和NH4 Cl水溶液(~10毫升)使反應淬滅，及以EtOAc稀釋。以H2 O洗滌混合物。以EtOAc萃取水層，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得部份A(vi)化合物(1.3克，100%)，為黃色油。
vii.
使部份A(vi)化合物(1.3克，2.87毫莫耳)與9N濃H2 SO4 (10.4毫升，94毫莫耳)在二氧陸圜(20毫升)中之溶液於110℃下回流18小時，然後冷卻至室溫。將溶液以EtOAc(50毫升)稀釋，並以H2 O(40毫升x 2)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得部份A(vii)化合物(1.17克，133%產率)，為黃色膠黏性油。
viii.
於部份A(vii)化合物(0.9克，2.94毫莫耳)在異丙醇(20毫升)與水(10毫升)中之溶液內，添加生氧劑(oxone)(4.15克，6.76毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘留物溶於EtOAc中，並以H2 O與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥[MgSO4 ]，及在真空中濃縮，而得部份A(viii)化合物(0.9克，91%產率)，為淡黃色泡沫物。
B.
將氯化草醯(58.0微升，在DCM中之2.0M溶液；0.116毫莫耳)添加至部份A化合物(26.0毫克；0.077毫莫耳)在DCM(0.25毫升)中之溶液內。添加DMF(5微升)。發生氣體釋出。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘留物自DCM(2 x 1毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.32毫升)中。添加實例13部份E化合物(23.0毫克；0.092毫莫耳)，接著為吡啶(18.7微升；0.231毫莫耳)。於室溫下20小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc(4毫升)與0.5N HCl水溶液(3毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)與鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經16分鐘，保持至20分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(17毫克；39%)，為淡黃色固體。[M＋H]＋ ＝571.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.04(m,2H),1.33(m,11H),1.63(m,2H),1.87(m,1H),2.21(m,1H),2.46(m,1H),3.28(m,4H),3.92(m,2H),4.02(t,1H),4.11(m,4H),6.88(d,1H),7.61(d,2H),7.88(d,2H).
實例44
標題化合物(22毫克；51%；淡黃色固體)係採用關於合成實例43化合物之程序，合成自實例7部份B化合物與實例43部份A(viii)化合物。[M＋H]＋ ＝566.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.05(m,2H),1.34(m,10H),1.48(m,1H),1.67(m,2H),1.79(m,1H),2.22(m,1H),2.46(m,1H),3.35(m,4H),3.92(d,2H),4.04(t,1H),4.14(m,4H),7.62(d,2H),7.85(d,2H),8.20(s,1H),9.34(s,1H),9.36(s,1H).
實例45
A.
將(iPrO)3 P(2.02毫升；8.20毫莫耳)添加至含有實例13部份C化合物(600毫克；2.05毫莫耳)之容器中。將反應容器加蓋，並將混合物於85℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫。使溶液直接層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經7分鐘，轉換至EtOAc中之4% MeOH，並保持12分鐘)，而得部份A化合物(607毫克；78%)，為黏稠固體。
B.
將TFA(2.0毫升)添加至部份A化合物(559毫克；1.48毫莫耳)在DCM(4毫升)中之0℃溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(15毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)之間作分液處理。以EtOAc(10毫升)萃取水相。將合併之有機萃液以鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.41克；100%)，為黃色固體。
C.
將DIPEA(81.3微升；0.467毫莫耳)添加至部份B化合物(135.6毫克；0.487毫莫耳)、實例26部份C化合物(154.5毫克；0.406毫莫耳)及HOAt(63.6毫克；0.467毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之溶液內。添加EDAC(89.5毫克；0.467毫莫耳)。於室溫下48小時後，使反應混合物於EtOAc(15毫升)與H2 O(12毫升)之間作分液處理。將有機相以0.5N HCl水溶液(10毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 250毫米管柱；流率＝30毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經18分鐘，保持至25分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(0.24克；92%)，為淡黃色固體。[M＋H]＋ ＝641.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.25(m,6H),1.31(m,9H),3.08(s,3H),3.27(d,2H),3.41(s,3H),3.58(m,2H),4.71(m,2H),4.80(m,1H),6.92(s,1H),6.99(s,1H),7.15(d,2H),7.37(s,1H),7.58(s,1H),7.92(d,2H).
實例46
A.
將10% Pd/C(100毫克)與實例42部份B化合物(1.03克；2.26毫莫耳)在EtOAc(6毫升)中之混合物於H2 大氣下攪拌8小時，然後，過濾反應混合物。以MeOH(10毫升)沖洗觸媒，並使合併之濾液在真空中濃縮，而得部份A化合物(0.82克；99%)。
B.
將TBSCl(1.01克；6.71毫莫耳)在DMF(6毫升)中之溶液添加至部份A化合物(0.82克；2.24毫莫耳)中，接著為咪唑(0.91克；13.43毫莫耳)。於20小時後，使反應混合物於EtOAc(50毫升)與飽和NH4 Cl水溶液(50毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NH4 Cl水溶液(25毫升)與鹽水(25毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經14分鐘，在100% EtOAc下保持4分鐘)，而得部份B化合物(725毫克；68%)，為白色泡沫物。
C.
將DIPEA(14.5微升；0.083毫莫耳)添加至部份B化合物(30.8毫克；0.064毫莫耳)、實例13部份E化合物(21.6毫克；0.086毫莫耳)及HOAt(10.9毫克；0.080毫莫耳)在DMF(0.33毫升)中之室溫溶液內。然後添加EDAC(15.3毫克；0.080毫莫耳)。在室溫下48小時後，使反應混合物於EtOAc(3毫升)與H2 O(3毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份C化合物(53毫克；100%)，為漿液。將此粗產物使用於下一步驟中，無需進一步純化。
D.
將TBAF(1.0M，在THF中)(152微升；0.152毫莫耳)添加至部份C化合物(54毫克；0.76毫莫耳)在THF(0.22毫升)中之0℃溶液內。使反應物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(2.5毫升)與鹽水(2.5毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，10至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至13分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(23毫克；51%)，為無色漿液。[M＋H]＋ ＝599.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.33(m,9H),3.07(s,3H),3.33(d,2H),3.79(q,2H),4.15(m,4H),4.82(m,1H),6.93(s,1H),7.05(d,1H),7.15(d,2H),7.44(s,1H),7.70(s,1H),7.92(d,1H).
實例47
A.
將粉末狀KOH(141毫克；2.51毫莫耳)添加至實例46部份B化合物(0.41克；1.12毫莫耳)在DMSO－D6(2.5毫升)中之溶液內。添加4－甲氧基溴化苄(0.47克；2.35毫莫耳)在DMSO－D6(1毫升)中之溶液。於2小時後，添加H2 O(0.5毫升)。在30分鐘後，使溶液於EtOAc(20毫升)與H2 O(20毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至70% EtOAc，歷經13分鐘，在70% EtOAc下保持4分鐘)，而得部份A化合物(195毫克；33%)。
B.
將氯化草醯(2.0M，在DCM中)(72微升；0.144毫莫耳)添加至部份A化合物(43.9毫克；0.096毫莫耳)在DCM(0.33毫升)中之0℃溶液內。添加DMF(5微升)。發生氣體釋出。於室溫下攪拌1.5小時後，在真空中濃縮溶液。將殘留物自CHCl3 (2毫升)汽提。使粗製氯化醯溶於DCM(0.40毫升)中。添加實例7部份B化合物(29.4毫克；0.120毫莫耳)，接著為吡啶(23.3微升；0.288毫莫耳)。於室溫下14小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc(3毫升)與0.5N HCl水溶液(2毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(2毫升)與鹽水(2毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經13分鐘，轉換至EtOAc中之3% MeOH，並保持7分鐘)，而得部份B化合物(28毫克；40%)。
C.
將DDQ(9.4毫克；0.041毫莫耳)添加至部份B化合物(28毫克；0.039毫莫耳)在DCM(400微升)與H2 O(25微升)中之溶液內。於室溫下攪拌1小時後，在真空中濃縮混合物。使殘留物於EtOAc(3毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(2毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(2毫升)與鹽水(2毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，10至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至14分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：ACN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 ACN：H2 O：TFA)，而得20毫克漿液。使此物質進一步層析，以移除醛污染物(SiO2 ；以100% EtOAc溶離，以移除醛，然後轉換至EtOAc中之5% MeOH，以溶離產物)，而得標題化合物(12毫克；52%)，為無色漿液。[M＋H]＋ ＝594.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.29(m,9H),2.29(s,1H),3.08(s,3H),3.42(d,2H),3.77(m,2H),4.11(m,4H),4.59(m,1H),6.86(s,1H),7.14(d,2H),7.19(s,1H),7.37(s,1H),7.93(d,2H),8.30(s,1H),8.68(s,1H),9.57(s,1H).
實例48
於室溫下，將NCS(13.1毫克；0.098毫莫耳)添加至實例13化合物(52.0毫克；0.098毫莫耳)在MeOH(0.5毫升)中之溶液內，並在室溫下攪拌48小時。於真空中移除揮發性物質。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至18分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(42毫克；76%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝563.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.13(m,2H),1.29(m,6H),1.48(m,2H),1.60(m,3H),1.74(m,2H),1.92(m,1H),2.20(m,1H),3.06(s,3H),3.33(d,2H),3.84(t,1H),4.11(m,4H),7.59(d,2H),7.89(d,2H).
實例49
標題化合物(23毫克；69%；白色固體)係採用如關於實例48之合成之相同程序合成而得，惟使用NBS代替NCS。溴化反應已在1小時內完成。[M＋H]＋ ＝607.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.13(m,2H),1.28(m,6H),1.48(m,2H),1.59(m,3H),1.76(m,2H),1.92(m,1H),2.20(m,1H),3.06(s,3H),3.31(d,2H),3.83(t,1H),4.09(m,4H),7.59(d,2H),7.89(d,2H).
實例50
將NCS(8.55毫克；0.064毫莫耳)添加至實例37化合物(39.0毫克；0.064毫莫耳)在MeOH(0.4毫升)中之溶液內。於室溫下48小時後，在真空中濃縮反應混合物。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至13分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(27毫克；66%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝647.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.29(t,6H),1.35(d,3H),3.09(s,3H),3.29(d,2H),3.41(s,3H),3.56(q,2H),4.10(m,4H),4.65(m,1H),6.89(s,1H),7.15(d,2H),7.19(s,1H),7.36(s,1H),7.94(d,2H).
實例51
標題化合物(32毫克；78%；白色固體)係採用如關於實例50之合成所述之相同程序合成而得，惟使用NBS代替NCS。溴化反應已在1小時內完成。[M＋H]＋ ＝691.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.29(t,6H),1.34(d,3H),3.09(s,3H),3.33(d,2H),3.41(s,3H),3.55(q,2H),4.09(m,4H),4.65(m,1H),6.89(s,1H),7.14(d,2H),7.21(s,1H),7.38(s,1H),7.94(d,2H).
實例52
A.
化合物A(120毫克；16%，歷經5個步驟；柔軟白色固體)係採用用以製備實例13部份E化合物之相同程序，合成自2－胺基－5－異丙基－1,3－噻唑－4－羧酸甲酯。
B.
將DIPEA(19.2微升；0.110毫莫耳)添加至部份A化合物(33.6毫克；0.115毫莫耳)、實例26部份C化合物(36.4毫克；0.096毫莫耳)及HOAt(15.0毫克；0.110毫莫耳)在DMF(0.35毫升)中之溶液內，接著為EDAC(21.1毫克；0.110毫莫耳)。在室溫下24小時後，使反應混合物於EtOAc(15毫升)與0.5N HCl水溶液(10毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：ACN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 ACN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(49毫克；75%)，為無色殘留物。[M＋H]＋ ＝655.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.29(t,6H),1.35(m,9H),3.07(s,3H),3.28(d,2H),3.31(m,1H),3.41(s,3H),3.57(m,2H),4.13(m,4H),4.84(m,1H),6.92(s,1H),7.15(d,2H),7.38(s,1H),7.62(s,1H),7.92(d,2H).
實例53
A.
將甲基亞膦酸二乙酯(690毫克；5.07毫莫耳)添加至實例13部份C化合物(496毫克；1.69毫莫耳)在THF(0.5毫升)中之溶液內。將反應混合物於75℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫。將溶液直接裝填至12克SiO2 管柱上，並使粗產物層析(連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經4分鐘，轉換至EtOAc中之5% MeOH，並保持10分鐘)，而得部份A化合物(493毫克；91%)，為淡黃色固體。
B.
將TFA(2.0毫升)添加至部份A化合物(768毫克；2.40毫莫耳)在DCM(6毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(15毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)之間作分液處理。以EtOAc(2 x 10毫升)萃取水相。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(203毫克；38%)。
C.
將DIPEA(228微升；1.31毫莫耳)添加至部份B化合物(369毫克；1.67毫莫耳)、實例26部份C化合物(415毫克；1.09毫莫耳)及HOAt(178毫克；1.31毫莫耳)在DMF(4.0毫升)中之溶液內。添加EDAC(251毫克；1.31毫莫耳)。於室溫下48小時後，使反應混合物於EtOAc(15毫升)與H2 O(12毫升)之間作分液處理。將有機相以0.5N HCl水溶液(10毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；連續梯度液，在己烷中之0至100% EtOAc，歷經6分鐘，轉換至EtOAc中之1% MeOH，並保持4分鐘，然後轉換至EtOAc中之4% MeOH，並保持10分鐘)，而得標題化合物(354毫克；56%)，為白色固體(非對映異構混合物)。[M＋H]＋ ＝583.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 1.34(m,6H),1.50(d,3H),3.08(s,3H),3.32(m,1H),3.41(s,3H),3.57(m,3H),4.06(m,2H),4.76(m,1H),6.89(s,2H),7.15(d,2H),7.44(s,1H),7.61(s,1H),7.92(d,2H).
實例54
A.
將實例53部份A化合物(2.6克；8.12毫莫耳)之兩種異構物藉由對掌性預備HPLC分離(Chiralpak AD，5 x 50公分管柱，20 μ，在15% 50/50 MeOH：EtOH下之恒定組成；85%庚烷，50毫升/分鐘，歷經2小時)。使此物質在三種操作中純化。異構物1具有滯留時間38分鐘，而異構物2具有滯留時間52分鐘。使含有異構物1之溶離份於真空中濃縮，而得1.07克(82%)玻璃態固體。使含有異構物2之溶離份於真空中濃縮，而得1.09克(84%)玻璃態固體。
B.
將HCl(6.0毫升，在1,4－二氧陸圜中之4.0N溶液)添加至部份A化合物異構物2(1.05克；3.28毫莫耳)中。於室溫下攪拌5小時後，在真空中濃縮反應混合物。使殘留物溶於H2 O(20毫升)中，冷凍，並凍乾。使凍乾物溶於MeOH(25毫升)中，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.85克；100%)，為白色泡沫物。
C.
將DIPEA(1.45毫升；8.28毫莫耳)添加至部份B化合物(0.85克；3.31毫莫耳)、實例26部份C化合物(1.05克；2.76毫莫耳)及HOAt(526毫克；3.86毫莫耳)在DMF(10.0毫升)中之溶液內。添加EDAC(741毫克；3.86毫莫耳)。於室溫下72小時後，使反應混合物於EtOAc(140毫升)與H2 O(120毫升)之間作分液處理。將有機相以0.5N HCl水溶液(100毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)及鹽水(80毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。將粗產物區分成4份，並藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 250毫米管柱；流率＝30毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經20分鐘，保持至25分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)。使產物藉預備之HPLC第二次純化，使用相同條件，但使用CH3 CN代替MeOH，而得標題化合物(920毫克；57%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝583.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.33(m,6H),1.45(d,3H),3.07(s,3H),3.34(m,1H),3.40(s,3H),3.55(q,2H),3.86(m,1H),4.05(m,2H),4.70(m,1H),6.77(d,1H),6.86(s,1H),7.14(d,2H),7.49(s,1H),7.62(s,1H),7.91(d,2H).
實例55
標題化合物(133毫克，44%粗產率，白色固體)係採用實例54中所敘述之程序，製自實例54部份A異構物1。[M＋H]＋ ＝583.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.33(m,6H),1.45(d,3H),3.07(s,3H),3.32(m,1H),3.40(s,3H),3.55(q,2H),3.77(m,1H),4.06(m,2H),4.70(m,1H),6.77(d,1H),6.86(s,1H),7.14(d,2H),7.47(s,1H),7.59(s,1H),7.91(d,2H).
實例56
將2.0N NaOH水溶液(81微升；0.162毫莫耳)添加至實例55化合物(31.5毫克；0.054毫莫耳)在EtOH(70微升)與THF(70微升)中之混合物內。在16小時後，使混合物於EtOAc(2毫升)與0.5N HCl水溶液(1毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(1毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得標題化合物(27.4毫克；91%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝555.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.28(d,3H),1.37(d,3H),3.10(s,3H),3.21(d,2H),3.43(s,3H),3.59(q,2H),4.77(m,1H),6.74(s,1H),6.92(s,1H),7.20(d,2H),7.70(s,1H),7.77(s,1H),7.93(d,2H).
實例57
將2.5N NaOH水溶液(131微升；0.328毫莫耳)添加至實例37化合物(67毫克；0.109毫莫耳)在MeOH(130微升)與THF(130微升)中之溶液內。將溶液在50℃下加熱20小時，然後冷卻至室溫，並於EtOAc(4毫升)與1.0N HCl水溶液(2毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(2毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：ACN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 ACN：H2 O：TFA)，而得白色固體。使此物質藉預備之HPLC第二次純化(如上述之相同條件，但使用MeOH取代ACN)，而得標題化合物(30毫克；47%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝585.0；1H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.30(m,6H),3.12(s,3H),3.28(d,2H),3.37(s,3H),3.56(m,2H),4.05(m,2H),4.71(m,1H),6.96(m,2H),7.24(d,2H),7.31(s,1H),7.48(s,1H),7.97(d,2H).
實例58與59
A.
於5－甲基－1H－吡唑－3－胺(260毫克，2.68毫莫耳)在DMF(4毫升)中之經攪拌0℃溶液內，添加KOtBu(601毫克，5.35毫莫耳)。將反應物於0℃下攪拌30分鐘，然後逐滴添加ICH2 PO3 Et2 (1116毫克，4.02毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌1小時，接著溫熱至室溫，並於室溫下攪拌18小時。於50℃下，在真空中移除揮發性物質。使殘留物於EtOAc與鹽水之間作分液處理。以EtOAc萃取(4x)水層，並使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮，而得褐色油。使粗製殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5u 21.2 x 100毫米管柱；流率＝20毫升/分鐘，0至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(1：1混合物，80毫克，12%)，為白色固體。
B.
於實例26C酸(0.110克，0.288毫莫耳)在DMF(4.5毫升)中之室溫溶液內，添加EDC(0.110克，0.576毫莫耳)、HOAT(0.078克，0.576毫莫耳)及DIEA(0.088毫升，0.5004毫莫耳)。將均勻黃色溶液於25℃下攪拌30分鐘。添加部份A化合物(0.100克，288毫莫耳)在DIEA(0.088毫升，0.5004毫莫耳)與DMF(1.5毫升)中之溶液，並將均勻黃色反應混合物於25℃下攪拌2小時，然後倒入水(15毫升)中。以EtOAc(10毫升)萃取混合物；使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5 μC18 30 x 250毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經30分鐘＋在100% B下保持7分鐘，其中，A＝90：10 H2 O：MeOH，且B＝90：10 MeOH：H2 O)，以提供黃色泡沫物(兩種區域異構物之混合物)。
將區域異構物藉對掌性預備HPLC分離(5公分x 50公分AD管柱，在220毫微米下偵測，恒定組成50：50 EtOH：MeOH流動相，50毫升/分鐘流量)，以提供標題化合物58(27毫克，15.2%產率)，為黃褐色固體，與標題化合物59(64毫克，36.3%產率)，為灰白色固體。
實例58： [M＋H]＋ ＝610.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 10.56(s,1H),7.91(d,J＝8.79 Hz,2H),7.52(t,J＝1.75,1.76 Hz,1H),7.37(t,J＝1.75,1.32 Hz,1H),7.15(d,J＝8.79 Hz,2H),6.83(t,J＝2.20 Hz,1H),6.44(s,1H),4.64－4.74(m,1H),4.50(d,J＝10.55 Hz,2H),3.97－4.17(m,4H),3.49－3.64(m,2H),3.42(s,3H),3.07(s,3H),2.26(s,3H),1.36(d,J＝6.15 Hz,3H),1.27(t,J＝7.03 Hz,6H).
實例59： [M＋H]＋ ＝610.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.6(s,1H),7.92(d,J＝8.79 Hz,2H),7.31(t,J＝1.76 Hz,1H),7.12－7.17(m,3H),6.83(t,J＝2.19,1.76 Hz,1H),6.66(s,1H),4.57－4.69(m,1H),4.37(d,J＝11.42 Hz,2H),4.01－4.15(m,4H),3.48－3.63(m,2H),3.42(s,3H),3.09(s,3H),2.34(s,3H),1.34(d,J＝6.59 Hz,3H),1.29(t,J＝7.03 Hz,6H).
實例60
A.
於3－硝基－1H－吡唑(1.00克，8.84毫莫耳)在水(31毫升)中之懸浮液內，添加甲醛(37重量%，在水中，1.317毫升，17.69毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌48小時(於2小時後，此反應混合物變成均勻淡黃色溶液)。將反應混合物以飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)稀釋，並以CH2 Cl2 (4 x 40毫升)與EtOAc(3 x 50毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，以提供部份A化合物(1.26克，99%產率)’為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.69(d,J＝2.20 Hz,1H),6.95(d,J＝2.75 Hz,1H),5.62(d,J＝7.70 Hz,2H),4.40(t,J＝7.70,7.69 Hz,1H).
B.
於部份A化合物(1.809克，12.64毫莫耳)在MeCN(54毫升)中之75℃溶液內，逐滴添加PBr3 (1.788毫升，18.96毫莫耳)，歷經10分鐘。將反應混合物在75℃下攪拌15分鐘，然後冷卻至室溫，並過濾。以CH3 CN(2 x 2毫升)洗滌濾餅，並在真空中濃縮合併之濾液。使殘留物於EtOAc(50毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(20毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ：連續梯度液，0% EtOAc/己烷至70% EtOAc/己烷)，以提供部份B化合物(1.693克，65%產率)，為淡黃色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.80(d,J＝2.20 Hz,1H),7.01(d,J＝2.75 Hz,1H),5.98(s,2H).
C.
於部份B化合物(1.7366克，8.43毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內，添加CH3 P(OEt)2 (1.377克，10.12毫莫耳)。將反應混合物於75℃下攪拌15小時。添加另外之CH3 P(OEt)2 (0.53克，3.89毫莫耳)，並將反應混合物在75℃下攪拌24小時，然後冷卻至室溫。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物層析(SiO2 ：連續梯度液，從0% MeOH/CH2 Cl2 至15% MeOH/CH2 Cl2 )，以提供部份C化合物(1.56克，80%產率)，為橘色油。[M＋H]＋ ＝234.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.71(d,J＝3.30 Hz,1H),6.96(d,J＝2.75 Hz,1H),4.63(d,J＝9.34 Hz,2H),4.03－4.20(m,4H),1.57(d,J：14.85 Hz,3H),1.30－1.37(m,6H).
D.
於部份C化合物(1.60克，6.86毫莫耳)在MeOH(190毫升)中之溶液內，添加10% Pd/C(0.730克，0.686毫莫耳)。將反應混合物於H2 (氣體)大氣下攪拌3小時。使反應混合物經過Celite過濾，並在真空中濃縮濾液。將個別立體異構物於Chiralcel OJ管柱上分離(5公分x 50公分，恒定組成條件：在庚烷中之40% IPA，在220毫微米下偵測，50毫升/分鐘流量)，以提供異構物D1(0.59克，42.3%產率)，為灰白色固體，與異構物D2(0.56克，40%產率)，為黃褐色固體。
異構物D1： [M＋H]＋ ＝204.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.24(d,J＝2.19 Hz,1H),5.66(d,J＝2.20 Hz,1H),4.32(d,J＝8.79 Hz,2H),4.02－4.17(m,2H),3.59－3.81(s,2H),1.48(d,J＝14.50 Hz,3H),1.33(t,J＝7.03 Hz,3H),旋光率＝48.5o .
異構物D2： [M＋H]＋ ＝204.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.21－7.27(m,1H),5.62－5.70(m,1H),4.32(d,J＝8.79 Hz,2H),4.01－4.19(m,2H),3.55－3.81(s,2H),1.48(d,J＝14.50 Hz,3H),1.33(t,J＝7.03 Hz,3H),旋光率＝－49.6o .
E.
於實例26部份C化合物(0.120克，0.315毫莫耳)在DMF(6毫升)中之室溫溶液內，添加EDAC(0.121克，0.631毫莫耳)、HOAT(0.086克，0.631毫莫耳)及DIEA(0.165毫升，0.946毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，並添加部份D1化合物(0.064克，0.315毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入水(40毫升)中，並以EtOAc(3 x 15毫升)萃取混合物。在真空中濃縮合併之有機萃液。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經20分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(0.121克，68.1%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝566.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.24(s,1H),7.91(d,J＝8.78 Hz,2H),7.46(d,J＝1.76 Hz,1H),7.38(t,J＝1.76 Hz,1H),7.23(t,J＝1.76 Hz,1H),7.13(d,J＝8.79 Hz,2H),6.96(d,J＝2.19 Hz,1H),6.84(t,J＝2.20 Hz,1H),4.73－4.63(m,1H),4.56(dd,J＝16.25,8.35 Hz,1H),4.46(dd,J＝15.82,8.35,9.67 Hz,1H),4.20－4.05(m,2H),3.63－3.50(m,2H),3.42(s,3H),3.08(s,3H),1.51(d,J＝14.5 Hz,3H),1.39－1.29(m,6H).
實例61
於實例26C酸(0.120克，0.315毫莫耳)在DMF(6毫升)中之室溫溶液內，添加EDAC(0.121克，0.631毫莫耳)、HOAT(0.086克，0.631毫莫耳)及DIEA(0.165毫升，0.946毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，並添加實例60部份D2化合物(0.064克，0.315毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後倒入水(40毫升)中。以EtOAc(3 x 15毫升)萃取混合物；在真空中濃縮合併之有機萃液。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經20分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(0.117克，65.4%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝566.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.19(s,1H),7.92(d,J＝9.22 Hz,2H),7.46(d,J＝1.76 Hz,1H),7.37(t,J＝1.76 Hz,1H),7.22(t,J＝1.76 Hz,1H),7.13(d,J＝8.78 Hz,2H),6.96(d,J＝2.63 Hz,1H),6.85(t,J＝2.20 Hz,1H),4.72－4.62(m,1H),4.56(dd,J＝16.25,8.35 Hz,1H),4.46(dd,J＝15.82,8.35,9.67 Hz,1H),4.19－4.05(m,2H),3.63－3.50(m,2H),3.42(s,3H),3.08(s,3H),1.51(d,J＝14.5 Hz,3H),1.38－1.29(m,6H).
實例62
於實例33部份A酸(0.030克，0.087毫莫耳)在DMF(2.0毫升)中之室溫溶液內，添加EDAC(0.033克，0.174毫莫耳)、HOAt(0.024克，0.174毫莫耳)及DIEA(0.046毫升，0.261毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加實例60部份D1化合物(0.018克，0.087毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，接著倒入水(20毫升)中。將混合物以EtOAc(2 x 10毫升)萃取；使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5 μC18 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經15分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(0.034克，克，74.8%產率)，為黏性灰白色固體。[M＋H]＋ ＝530.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.16(s,1H),7.45(d,J＝1.65 Hz,1H),7.32－7.18(m,5H),7.06(t,J＝1.65 Hz,1H),7.03(t,J＝1.65 Hz,1H),6.98(d,J＝2.19 Hz,1H),6.64(t,J＝2.2 Hz,1H),4.69－4.56(m,2H),4.55－4.40(m,2H),4.18－4.04(m,2H),3.57(dd,J＝10.45 Hz,J＝6.04 Hz,1H),3.50(dd,J＝9.89 Hz,J＝3.85 Hz,1H),3.41(s,3H),3.06(dd,J＝13.74 Hz,J＝6.04 Hz,1H),2.86(dd,J＝13.75 Hz,J＝6.05 Hz,1H),1.53(d,J＝14.84 Hz,3H),1.35－1.27(m,9H).
實例63
於實例33部份A酸((0.030克，0.087毫莫耳)在DMF(2.0毫升)中之室溫溶液內，添加EDAC(0.033克，0.174毫莫耳)、HOAt(0.024克，0.174毫莫耳)及DIEA(0.046毫升，0.261毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加實例60部份D2化合物(0.018克，0.087毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌18小時，接著倒入水(20毫升)中。以EtOAc(2 x 10毫升)萃取混合物，並使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5 μC18 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從100% A至100% B，歷經15分鐘＋在100% B下保持2分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(0.03626克，79%產率)，為黏性白色固體。[M＋H]＋ ＝530.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.17(s,1H),7.45(d,J＝2.20 Hz,1H),7.32－7.17(m,5H),7.06(t,J＝2.2 Hz,1H),7.03(t,J＝2.2 Hz,1H),6.98(d,J＝2.19 Hz,1H),6.64(t,J＝2.2 Hz,1H),4.70－4.57(m,2H),4.54－4.40(m,2H),4.17－4.03(m,2H),3.57(dd,J＝9.90 Hz,J＝6.04 Hz,1H),3.50(dd,J＝10.44 Hz,J＝3.38 Hz,1H),3.41(s,3H),3.06(dd,J＝13.74 Hz,J＝6.59 Hz,1H),2.85(dd,J＝13.75 Hz,J＝6.05 Hz,1H),1.52(d,J＝14.29 Hz,3H),1.36－1.26(m,9H).
實例64
A.
將3,5－二羥基苯甲酸甲酯(350毫克，2.082毫莫耳)、5－(氯基甲基)四氫唑－2－酮(1.0克，7.38毫莫耳)及K2 CO3 (5.75克，41.6毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物於80℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫，並過濾。以EtOAc洗滌濾餅，並在真空中濃縮合併之濾液，而得褐色油。使粗製雙－烷基化之苯甲酸甲酯溶於THF(1毫升)中，並添加1N NaOH水溶液(1毫升，1.00毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌18小時，接著在真空中濃縮。使殘留物以TFA酸化，然後藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(83毫克，9%產率)，為紅色固體。[M＋H]＋ ＝353.1；1 H NMR(400 MHz,MEOH－d4 )δ 3.56(dd,J＝8.79,6.60 Hz,2H)3.75(t,J＝9.07 Hz,2H)4.10－4.30(m,4H)4.96－5.07(m,2H)6.77－6.85(m,0H)7.22(d,J＝2.75 Hz,2H).
B.
將部份A化合物(13毫克，0.037毫莫耳)、實例13部份E化合物(23毫克，0.037毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於21℃下攪拌18小時。以EtOAc(1毫升)稀釋反應混合物，並以1N HCl水溶液(1毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(12.5毫克，58.0%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝585.3；1 H NMR(400,CDCl3 )δ 1.33(t,J＝7.15 Hz,6H)3.35(d,J＝21.44 Hz,2H)3.63(dd,J＝8.25,6.60 Hz,2H)3.79(t,J＝8.79 Hz,2H)4.11－4.20(m,4H)4.21－4.37(m,4H)4.96－5.04(m,2H)5.76(寬廣s.,2H)6.80(寬廣s.,1H)7.04(d,J＝3.85 Hz,1H)7.44(s,2H).
實例65
A.
將NaH(70毫克在油中之60%懸浮液，1.750毫莫耳)在THF(3毫升)中之懸浮液，於0℃及N2 (氣體)下攪拌15分鐘。使反應物冷卻至－30℃，並添加四氫唑－2－酮(125毫克，1.436毫莫耳)。將混合物在－30℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。使混合物再一次冷卻至－30℃，且添加3－(溴基甲基)－5－甲氧基苯甲酸甲酯(200毫克，0.772毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌5天，接著冷卻至－30℃，並添加飽和NH4 Cl水溶液(1毫升)。以EtOAc(2 x 5毫升)逆萃取水層，並使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物層析[SiO2 ；EtOAc/己烷(1：1)]，而得部份A化合物184毫克，90%產率)，為透明油。[M＋H]＋ ＝266.01；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 3.46(t,J＝7.70 Hz,2H)3.85(s,3H)3.92(s,3H)4.33(t,J＝7.70 Hz,2H)4.44(s,2H)7.05(s,1H)7.50(s,1H)7.54(s,1H).
B.
將部份A化合物(50毫克，0.188毫莫耳)與NaOH(1毫升，1.00毫莫耳)在THF(2毫升)中之混合物於室溫下攪拌2小時，然後以1N HCl水溶液(0.5毫升)酸化。過濾混合物，及在真空中濃縮；使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份B化合物，為白色固體(42毫克，0.167毫莫耳，89%)。[M＋H]＋ ＝251.98；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.53(t,J＝8.24 Hz,2H),3.84(s,3H),4.34(t,J＝8.24 Hz,2H),4.44(s,2H),7.09(t,J＝1.65 Hz,1H),7.49(dd,J＝2.75,1.10 Hz,1H),7.55(s,1H).
C.
將部份B化合物(12毫克，0.048毫莫耳)、實例13部份E化合物(11.95毫克，0.048毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)及EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於室溫下攪拌18小時，然後以EtOAc(1毫升)稀釋，並以1N HCl水溶液(1毫升)洗滌。在真空中移除揮發性物質。使粗製殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物，為透明油(20毫克，87%產率)。[M＋H]＋ ＝483.99；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.33(t,J＝7.15 Hz,6H),3.36(d,J＝21.44 Hz,2H),3.52(s,J＝8.24,8.24 Hz,2H),3.91(s,3H),4.12－4.22(m,J＝7.35,7.35,7.28,7.15 Hz,4H)4.33(t,J＝8.25 Hz,2H),4.46(s,2H),7.05(d,J＝3.30 Hz,1H),7.17(s,1H),7.66(s,1H),7.68(d,J＝2.20 Hz,1H).
實例66
A.
於實例64部份B化合物(177毫克，0.667毫莫耳)在DCM(1毫升)中之0℃溶液內，添加BBr3 (1毫升，1.000毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌24小時，然後在真空中移除揮發性物質。使殘留物溶於MeOH(3毫升)中，並將pH值以飽和NaHCO3 水溶液調整至pH~4。藉過濾移除固體，並在真空中濃縮濾液。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(67毫克，40%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝252.19；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.52(t,J＝8.24 Hz,2H),3.88(s,3H),4.34(t,J＝8.24 Hz,2H),4.40(s,2H),6.97(s,1H),7.36(s,1H),7.42(s,1H).
B.
將部份A化合物(67毫克，0.267毫莫耳)、1－氟基－4－(甲磺醯基)苯(50毫克，0.287毫莫耳)及K2 CO3 (300毫克，2.171毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液，於100℃下，在密封管中攪拌18小時，然後冷卻至室溫。濾出固體，並在真空中濃縮濾液。使殘留物以TFA酸化，接著藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份B化合物(73毫克，69.9%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝392.01；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.12(s,3H),3.57(t,J＝8.24 Hz,2H),4.36(t,J＝8.24 Hz,2H),4.50(s,2H),7.20(d,J＝8.79 Hz,2H),7.32(s,1H),7.63(s,1H),7.84(s,1H),7.96(d,J＝8.79 Hz,2H).
C.
將部份B化合物(15毫克，0.038毫莫耳)、實例13部份E化合物(9.59毫克，0.038毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時。以EtOAc(1毫升)稀釋混合物，並以1N HCl水溶液(1毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(17毫克，70%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝624.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )(1.32(t,J＝7.15 Hz,6H),3.07 (s,3H),3.33(d,J＝21.44 Hz,2H),3.64(t,J＝7.70 Hz,2H),4.15(dd,J＝8.25,7.15 Hz,4H),4.35(t,J＝8.24 Hz,2H),4.51(s,2H),7.05(d,J＝3.85 Hz,1H),7.14(d,J＝8.79 Hz,2H),7.40(s,1H),7.76(t,J＝1.65 Hz,1H),7.89－7.96(m,3H).
實例67
A.
將3,5－二羥基苯甲酸甲酯(10克，59.5毫莫耳)與K2 CO3 (13克，94毫莫耳)在DMF(50毫升)中之混合物於120℃下攪拌2小時。添加1－氟基－4－(甲磺醯基)苯(5克，28.7毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液，並將反應物在120℃下再攪拌24小時。過濾反應混合物，並以DMF(50毫升)沖洗所形成之濾餅。在真空中濃縮合併之濾液。使殘留物於EtOAc(100毫升)與1N HCl水溶液(100毫升)之間作分液處理。以EtOAc(50毫升x 3)萃取水層，並將合併之有機萃液以水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在真空中濃縮。使粗製殘留物層析(SiO2 ；EtOAc/己烷1：3)，而得部份A化合物(4克，43%產率)，為黃色固體。[M＋H]＋ ＝323.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.08(s,3H),3.91(s,3H),6.13(s,1H),6.80(t,J＝2.20 Hz,1H),7.11(d,J＝8.79 Hz,2H),7.27－7.28(m,1H),7.41－7.44(m,1H),7.91(d,J＝8.79 Hz,2H).
B.
在0℃下，於5－(氯基甲基)－2H－四唑(0.5克，4.22毫莫耳)在Et2 O(5毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加製自1－甲基－3－硝基－1－亞硝基胍(700毫克，4.76毫莫耳)與40% KOH水溶液(4克，28.5毫莫耳，10毫升水)之CH2 N2 在Et2 O(5毫升)中之溶液。使反應溶液於添加期間保持在0℃下，並將反應物在室溫下攪拌1小時，然後使用空氣流濃縮。於真空中移除殘留溶劑，而得部份B異構化合物，為黃色油類(400毫克，71.5%產率)。
C.
將部份A化合物(100毫克，0.310毫莫耳)、部份B化合物(41.1毫克，0.310毫莫耳)及K2 CO3 (300毫克，2.17毫莫耳)之混合物，於100℃下，在密封管中攪拌18小時，然後冷卻至室溫。以EtOAc(5毫升)稀釋反應混合物，並以H2 O(5毫升x 2)洗滌；使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，而得黃色油。將此粗製甲酯在1N NaOH水溶液(0.5毫升，0.500毫莫耳)與THF(1毫升)中攪拌2小時。使反應物在真空中濃縮，並以TFA酸化。將兩種異構物藉預備之HPLC分離(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份C1化合物(40毫克，31%產率)，為白色固體，與部份C2化合物(72毫克，57%產率)，為白色固體。
部份C1化合物： [M＋H]＋ ＝405.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 3.22(s,3H),4.13(s,3H),5.63(s,2H),7.20－7.28(m,4H),7.49(s,1H),7.95(d,J＝8.79 Hz,2H),13.35(s,1H).
部份C2化合物： [M＋H]＋ ＝405.1；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 3.21(s,3H),4.38(s,3H),5.47(s,2H),7.18(d,J＝5.50 Hz,2H),7.24(d,J＝8.79 Hz,2H),7.44(s,1H),7.94(d,J＝8.79 Hz,2H),13.30(s,1H).
D.
將部份C1化合物(12毫克，0.030毫莫耳)、實例13部份E化合物(7.43毫克，0.030毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時。以EtOAc(1毫升)稀釋反應混合物，並以1N HCl水溶液(1毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(12毫克，64%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝636.99；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.30(t,J＝6.87 Hz,6H),3.08(s,3H),3.29(d,J＝21.44 Hz,2H),4.08－4.17(m,J＝7.56,7.56,7.42,7.15 Hz,4H),4.18(s,3H),5.56(s,2H),6.98(s,1H),7.03(d,J＝3.30 Hz,1H),7.15(d,J＝8.79 Hz,2H),7.50(s,1H),7.80(s,1H),7.94(d,J＝8.79 Hz,2H).
實例68
將實例67部份C2化合物(12毫克，0.030毫莫耳)、實例13部份E化合物(7.43毫克，0.030毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)及EDCI(0.500毫升，0.500毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時。將反應混合物以EtOAc(1毫升)稀釋，並以1N HCl水溶液(1毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(10毫克，53%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝637.00；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.30(t,J＝7.15 Hz,6H),3.07(s,3H),3.32(d,J＝21.44 Hz,2H),4.07－4.17(m,J＝7.35,7.35,7.28,7.15 Hz,4H),4.39(s,3H),5.48(s,2H),6.97－7.02(m,2H),7.15(d,J＝8.79 Hz,2H),7.49(s,1H),7.78(s,1H),7.93(d,J＝8.79 Hz,2H).
實例69
A.
將1－(溴基甲基)－4－甲氧基苯(2.151毫升，14.92毫莫耳)、3,5－二羥基苯甲酸甲酯(5克，29.7毫莫耳)及K2 CO3 (12.33克，89毫莫耳)在MeCN(100毫升)中之混合物於80℃下攪拌3天。將反應物以水(50毫升)稀釋，以12N HCl(30毫升)酸化至pH~2，並以EtOAc(20毫升x 3)萃取。使合併之有機萃液以水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ：EtOAc/己烷1：3)，而得部份A化合物(3.0克，35%產率)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.82(s,3H),3.90(s,3H),5.00(s,2H),5.14(s,1H),6.66(t,J＝2.20 Hz,1H),6.92(d,J＝8.35 Hz,2H),7.10－7.16(m,1H),7.22－7.29(m,1H),7.35(d,J＝8.35 Hz,2H).
B.
於Ph3 P(1.820克，6.94毫莫耳)、部份A化合物(1克，3.47毫莫耳)及(R)－1－甲氧基丙－2－醇(0.365毫升，4.16毫莫耳)在無水THF(5毫升)中之0℃溶液內，添加DIAD(1.012毫升，5.20毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物層析(SiO2 ；EtOAc/己烷，1：5)，而得粗製部份B化合物(1.7克，136%)，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。
C.
將粗製部份B化合物(1.75克，4.86毫莫耳)與TFA(3毫升，38.9毫莫耳)在無水DCM(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌2小時。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物層析(SiO2 ；EtOAc/己烷1：5)，而得部份C化合物(407毫克，35%)，為透明油。[M＋H]＋ ＝241.27；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.29(d,J＝6.05 Hz,3H),3.41(s,3H),3.47－3.62(m,2H),3.88(s,3H),4.51－4.62(m,1H),4.95(寬廣s.,1H),6.65(s,1H),7.13(dd,J＝5.22,1.37 Hz,2H).
D.
將部份C化合物(300毫克，1.249毫莫耳)、實例67部份B化合物(166毫克，1.249毫莫耳)及K2 CO3 (300毫克，2.171毫莫耳)在DMF(3毫升)中之混合物，於100℃下，在密封管中攪拌18小時，然後冷卻至室溫。濾出固體，並在真空中濃縮濾液。使殘留物以TFA酸化，並將兩種異構物藉預備之HPLC分離(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份D1化合物(160毫克，40%產率)，為白色固體，與部份D2化合物(33毫克，8.2%產率)，為白色固體。
部份D1化合物： [M＋H]＋ ＝323.15；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.31(d,J＝6.05 Hz,3H),3.43(s,3H),3.50－3.64(m,2H),4.18(s,3H),4.57－4.67(m,1H),5.47(s,2H),6.82(t,J＝2.47 Hz,1H),7.30(dd,J＝2.20,1.10 Hz,1H),7.35(s,1H).
部份D2化合物： [M＋H]＋ ＝323.18；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.32(d,J＝6.05 Hz,3H),3.42(s,3H),3.48－3.62(m,2H),4.39(s,3H),4.55－4.64(m,1H),5.35(s,2H),6.86(t,J＝2.47 Hz,1H),7.34(s,1H),7.37(dd,J＝2.20,1.10 Hz,1H).
E.
將部份D1化合物(15毫克，0.047毫莫耳)、實例13部份E化合物(11.65毫克，0.047毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時。以EtOAc(1毫升)稀釋反應混合物，並以1N HCl水溶液(1毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：l0：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(13毫克，50%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝555.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.28－1.35(m,9H),3.29－3.36(m,2H),3.40(s,3H),3.49－3.61(m,2H),4.09－4.19(m,7H),4.74(td,J＝6.19,3.79 Hz,1H),5.49(s,2H),6.84(t,J＝2.15 Hz,1H),7.03(d,J＝3.54 Hz,1H),7.47(t,J＝1.77 Hz,1H),7.49(dd,J＝2.02,1.52 Hz,1H).
實例70
標題化合物(10毫克；58%產率；無色油)係採用實例69部份E中所述之程序合成而得，惟於順序中使用實例69部份D2代替實例69部份D1。[M＋H]＋ ＝555.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.25－1.37(m,9H),3.26－3.37(m,2H),3.40(s,3H),3.47－3.62(m,2H),4.06－4.19(m,4H),4.38(s,3H),4.71(td,J＝6.19,4.04 Hz,1H),5.40(s,2H),6.86(t,J＝2.27 Hz,1H),6.98(d,J＝3.54 Hz,1H),7.40(d,J＝1.52 Hz,1H),7.45(d,J＝1.52 Hz,1H).
實例71
A.
於FeCl3 (100毫克，0.62毫莫耳)在HOAc(68.8毫升，1202毫莫耳)中之溶液內，添加2－(氯基甲基)環氧乙烷(111.2克，1202毫莫耳)，並攪拌，歷經10分鐘期間。將混合物在70℃下加熱，並攪拌24小時，然後冷卻至室溫，且過濾，而得部份A化合物(183克，100%產率)，為黃色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )2.11(s,3H),3.57－3.66(m,2H),4.05－4.12(m,1H),4.21(t,J＝4.83 Hz,2H).
B.
於粗製部份A化合物(183克，1202毫莫耳)中，添加pTsOH(1克，5.26毫莫耳)，接著逐滴添加乙基乙烯基醚(118毫升，1232毫莫耳)，歷經2小時期間。使燒瓶冷卻，以保持反應溫度為35－37℃。於添加完成後，將混合物在40－45℃下加熱18小時，然後冷卻至室溫，而得粗製部份B化合物(270克，100%)，為紅色液體。
C.
於NaOH(110克，2750毫莫耳)在水(110毫升)中之110℃溶液內，添加部份B化合物(270克，1202毫莫耳)，歷經1.5小時期間。使反應混合物再回流4小時，然後冷卻至室溫，並以水(110毫升)洗滌。以DCM(110毫升)萃取水層，並使合併之有機萃液在真空中濃縮，而得褐色油。蒸餾(沸點＝45－50℃ @ 0.5毫米Hg)，獲得部份C化合物(15克，8.5%)，為透明油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.15(t,J＝7.15 Hz,3H),1.25(d,J＝5.50 Hz,3H),3.44(dd,J＝9.34,7.15 Hz,1H),3.56(q,J＝7.15 Hz,1H),4.55－4.84(m,4H).
D.
使部份C化合物(15克，103毫莫耳)在MeOH(5.26毫升，125毫莫耳)中之溶液冷卻至15－18℃，並添加p－TsOH(100毫克，0.581毫莫耳)，且攪拌。將反應混合物攪拌45分鐘，然後添加NaHCO3 (50毫克，0.595毫莫耳)。於35－40℃(0.1毫米Hg)下蒸餾，獲得粗製部份D化合物(7.0克，95%)，為透明油。
E.
於部份D化合物(7克，94毫莫耳)與p－TsCl(12.8克，67.1毫莫耳)在水(15毫升)中之經充分攪拌50℃溶液內，逐滴添加NaOH(2.69克，67.1毫莫耳)在水(15毫升)中之溶液。將反應物在50℃下加熱1小時，然後冷卻至室溫，並添加甲苯(10毫升)。以甲苯(5毫升x 2)萃取水層。將合併之有機萃液以濃NH4 OH(3x)與水(2x)洗滌，接著在真空中濃縮。將己烷(50毫升)添加至殘留物中，且形成固體，將其藉過濾收集，然後在真空中乾燥1小時，而得部份E化合物(10克，65%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝229.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.46(s,3H),4.64－4.75(m,4H),5.27－5.34(m,1H),7.37(d,J＝8.25 Hz,2H),7.78(d,J＝8.25 Hz,2H).
F.
將實例67部份A化合物(450毫克，1.396毫莫耳)、部份E化合物(500毫克，2.190毫莫耳)及K2 CO3 (2.7克，19.54毫莫耳)在DMF(5毫升)中之混合物，於密封管中，在110℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫。過濾反應物，以DMF洗滌固體，並在真空中濃縮合併之濾液。使殘留物以TFA中和，並藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份F化合物(220毫克，42%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝365.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.08(s,3H),4.78(dd,J＝7.15,4.95 Hz,2H),5.02(t,J＝6.87 Hz,2H),5.23－5.31(m,1H),6.75(t,J＝1.92 Hz,1H),7.13(d,J＝8.79 Hz,2H),7.18(s,1H),7.39(s,1H),7.93(d,J＝8.24 Hz,2H).
G.
將部份F化合物(14毫克，0.038毫莫耳)、實例13部份E化合物(9.62毫克，0.038毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於40℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫。使反應混合物於EtOAc(1毫升)與1N HCl水溶液(1毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(13毫克，55.6%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝597.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.28(t,J＝7.03 Hz,6H),3.08(s,3H),3.34(d,J＝21.09 Hz,2H),4.04－4.16(m,4H),4.75(dd,J＝7.47,4.83 Hz,2H),5.05(t,J＝6.81 Hz,2H),5.36－5.45(m,J＝5.49,5.38,5.33,5.33 Hz,1H),6.82(t,J＝2.20 Hz,1H),6.96(d,J＝3.52 Hz,1H),7.15(d,J＝8.79 Hz,2H),7.24(s,1H),7.42(s,J＝1.76,1.76 Hz,1H),7.94(d,J＝9.23 Hz,2H).
實例72
A.
於0℃下，將預先冷卻之TFAA(25毫升，177毫莫耳)添加至D－蘋果酸(5克，37.3毫莫耳)中，並攪拌。將此懸浮液在室溫下攪拌2小時，然後於真空中濃縮。添加無水苄醇(25毫升，240毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中移除揮發性物質(苄醇與TFAA)。使殘留物層析[SiO2 ；EtOAc/己烷(1：1＋0.5% TFA)]，而得部份A化合物(7.9克，94%產率)，為無色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.80－2.96(m,2H),4.55(dd,J＝6.19,4.42 Hz,1H),5.24(s,2H),7.30－7.38(m,5H)；[a]＝＋12.19@ 1.4% w/v，於DMF中，在589毫微米下。
B.
於部份A化合物(7.9克，35.2毫莫耳)與Et3 N(5.6毫升，40.2毫莫耳)在甲苯(120毫升)中之溶液內，慢慢添加Ph2 PON3 (8.64毫升，40.0毫莫耳)，歷經~30分鐘。使反應混合物回流2小時，在70℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，並於室溫下攪拌3天。在真空中移除揮發性物質；使殘留物溶於水中，並以EtOAc(20毫升x 3)萃取。將合併之有機萃液以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析[SiO2 ；EtOAc/己烷(1：1)]，而得部份B化合物(2.28克，27.5%產率)，為淡色固體。[M＋H]＋ ＝222.16；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 3.58－3.73(m,1H),3.86(t,J＝9.35 Hz,1H),5.02(dd,J＝9.60,5.56 Hz,1H),5.24(d,J＝1.77 Hz,2H),6.40(寬廣s.,1H),7.36(s,5H)；[a]＝－4.56@ 1.2% w/v，於DMF中，在589毫微米下。
C.
於部份B化合物(2.28克，10.31毫莫耳)在EtOH(50毫升)中之0℃懸浮液內，慢慢添加NaBH4 (0.390克，10.31毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌3小時，然後溫熱至室溫，並添加飽和NH4 Cl水溶液(2毫升)。將反應物攪拌30分鐘，接著濾出固體，並在真空中濃縮濾液。使殘留物層析(SiO2 ；EtOAc/MeOH，5：1)，而得部份C化合物(0.966克，80%產率)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 3.20(t,J＝7.70 Hz,1H),3.41－3.57(m,3H),4.52(dt,J＝15.39,4.67 Hz,1H),5.06(t,J＝5.77 Hz,1H),7.39(寬廣s.,1H)；[a]＝－33.11@ 1.1% w/v，於EtOH中，在589毫微米下。
D.
於部份C化合物(966毫克，8.25毫莫耳)與吡啶(10毫升，124毫莫耳)在DCM(15毫升)中之－5℃溶液內，慢慢添加MsCl(0.8毫升，10.27毫莫耳)，歷經1小時。於3小時後，將揮發性物質於最低溫度下，在真空中移除。使殘留物層析(SiO2 ；CH2 Cl2 /MeOH 95：5 v/v)，而得部份D化合物(1.5克，93%產率)，為無色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 3.21－3.27(m,4H),3.58(t,J＝9.34 Hz,1H),4.28－4.35(m,1H),4.36－4.43(m,1H),4.80－4.88(m,1H),7.63(寬廣s.,1H)；[a]＝－33.93@ 0.55% w/v，於EtOH中，在589毫微米下。
E.
將實例26部份A化合物(400毫克，1.241毫莫耳)、部份D化合物(242毫克，1.241毫莫耳)及K2 CO3 (2.7克，19.54毫莫耳)在DMF(5毫升)中之混合物，於密封管中，在110℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫，並過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物以TFA中和，接著藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份E化合物(260毫克，51.4%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝408.1；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.12(s,3H),3.55(dd,J＝9.01,6.37 Hz,1H),3.75(t,J＝9.23 Hz,1H),4.17－4.24(m,1H),4.26－4.33(m,1H),4.97－5.05(m,1H),6.98(t,J＝2.20 Hz,1H),7.19(d,J＝8.79 Hz,2H),7.30(s,1H),7.47(s,1H),7.95(d,J＝9.23 Hz,2H)；[a]＝－23.97@ 1.4% w/v，於MeOH中，在589毫微米下。
F.
將部份E化合物(20毫克，0.049毫莫耳)、實例13部份E化合物(12.29毫克，0.049毫莫耳)、HOAt(10毫克，0.072毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(17毫克，51.4%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝640.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.31(td,J＝7.07,5.05 Hz,6H),3.07(s,3H),3.32(d,J＝21.22 Hz,2H),3.64(dd,J＝8.84,6.32 Hz,1H),3.82(t,J＝8.97 Hz,1H),4.07－4.18(m,4H),4.38(d,J＝4.55 Hz,2H),4.96－5.06(m,1H),6.12(寬廣s.,1H),6.93(t,J＝2.27 Hz,1H),6.99(d,J＝3.79 Hz,1H),7.15(d,J＝8.84 Hz,2H),7.50(dd,J＝2.15,1.39 Hz,1H),7.71(t,J＝1.77 Hz,1H),7.92(d,J＝8.84 Hz,2H)；e.e.＝98.2%(Chiralpak AS，250 x 4.6毫米內徑；10微米，RT，60%(50/50 MeOH－EtOH)：40%庚烷，1毫升/分鐘)
實例73
標題化合物(22毫克；58%產率；白色固體)係採用如實例72中所述之相同程序，合成自L－蘋果酸。[M＋H]＋ ＝640.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.33(t,J＝7.07 Hz,6H),3.07(s,3H),3.38(d,J＝21.47 Hz,2H),3.64(dd,J＝8.84,6.57 Hz,1H),3.81(t,J＝8.97 Hz,1H),4.17(dd,J＝8.21,7.20 Hz,3H),4.29－4.37(m,1H),4.40－4.48(m,1H),4.99－5.08(m,1H),5.91(寬廣s.,1H),6.96(t,J＝2.15 Hz,1H),7.06(d,J＝3.79 Hz,1H),7.15(dq,J＝8.84,4.80 Hz,1H),7.51(dd,1H),7.71(t,J＝1.52 Hz,1H),7.93(dq,J＝8.84,4.80 Hz,1H)；e.e.(對掌異構物過量)＝99.9%(Chiralpak AS，250 x 4.6毫米內徑；10微米，RT，60%(50/50 MeOH－EtOH)：40%庚烷，1毫升/分鐘)
實例74
將2－(2,4－二甲氧基苯基)醋酸(20毫克，0.12毫莫耳)、實例13部份E化合物(25毫克，0.1毫莫耳)、HOAt(20毫克，0.015毫莫耳)、EDCI(25毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(2.6毫克，6%產率)，為黃色油。[M＋H]＋ ＝429.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.31(t,J＝7.03 Hz,6H),3.25－3.34(d,J＝21.53 Hz,2H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),3.83(s,2H),4.09－4.18(m,4H),6.46－6.50(m,2H),6.91(d,J＝3.52 Hz,1H),7.15(d,1H)；
實例75至77
下述實例係以如實例74之相同方式製成：
實例78
A.
將實例26C酸(146毫克，0.384毫莫耳)與(COCl)2 (2毫升，在DCM中之2M溶液，4毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液於室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。使粗製氯化醯溶於Et2 O(5毫升)中，並在0℃下逐滴添加至製自1－甲基－3－硝基－1－亞硝基胍(735毫克，5毫莫耳)與40% KOH水溶液(0.8克，15毫莫耳，2毫升水)之CH2 N2 在Et2 O(5毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並在空氣流下濃縮；在真空中移除殘留溶劑。使殘留物層析(SiO2 ；EtOAc/己烷5：1)，而得部份A化合物(130毫克，84%產率)，為黃色油。[M＋H]＋ ＝405.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.28(d,J＝6.15 Hz,3H),3.03(s,3H),3.36(s,3H),3.43－3.57(m,2H),4.51－4.62(m,1H),5.86(s,1H),6.79(t,J＝2.20 Hz,1H),6.99(s,1H),7.08(d,J＝8.79 Hz,2H),7.15(s,1H),7.87(d,2H).
B.
於部份A化合物(130毫克，0.321毫莫耳)與BnOH(0.5毫升，5毫莫耳)在無水THF(2毫升)中之－25℃溶液內，添加PhCO2 Ag(206.1毫克，0.9毫莫耳)在Et3 N(1.67毫升，12毫莫耳)中之溶液，歷經15分鐘。將反應混合物在室溫下，於黑暗中攪拌5小時。使反應物經過Celite過濾；在真空中濃縮濾液，並使殘留物層析[SiO2 ；EtOAc/己烷(2：1)]，而得部份B化合物(130毫克，83.6%)，為透明油。[M＋H]＋ ＝485.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.28(d,J＝6.15 Hz,3H),3.05(s,3H),3.39(s,3H),3.44－3.50(m,1H),3.52－3.58(m,1H),3.62(s,2H),4.45－4.54(m,1H),5.14(s,2H),6.56(t,J＝2.20 Hz,1H),6.59(t,J＝1.76 Hz,1H),6.73(d,J＝1.76 Hz,1H),7.08(d,J＝9.23 Hz,2H),7.28－7.38(m,5H),7.86(d,J＝8.79 Hz,2H).
C.
將部份B化合物(130毫克，0.268毫莫耳)與10% Pd－C(20毫克)在EtOAc(10毫升)中之溶液於H2 (氣體；60 psi)下攪拌18小時。藉過濾移除觸媒，並使濾液在真空中濃縮，而得部份C化合物(86毫克，81.4%)，為透明油。[M＋H]＋ ＝395.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.28(d,J＝6.15 Hz,3H),3.05(s,3H),3.38(s,3H),3.44－3.51(m,1H),3.51－3.57(m,1H),3.58(s,2H),4.46－4.56(m,1H),6.55(t,J＝2.20 Hz,1H),6.58(s,1H),6.72(s,1H),7.09(d,J＝8.79 Hz,2H),7.87(d,2H).
D.
將部份C化合物(43毫克，0.109毫莫耳)與(COCl)2 (3.0毫升，在DCM中之2M溶液，6毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液於室溫下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。使粗製氯化醯溶於DCM(2毫升)中，並添加至實例13部份E化合物(37毫克，0.148毫莫耳)與吡啶(0.2毫升，2.5毫莫耳)在DCM(3毫升)中之0℃溶液內，歷經15分鐘。將反應物於0℃下攪拌30分鐘，接著在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)’而得標題化合物(20毫克，29%產率)，為黃色油。[M＋H]＋ ＝627.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.21－1.34(m,6H),3.06(s,3H),3.23－3.34(m,2H),3.38(s,3H),3.44－3.51(m,1H),3.51－3.59(m,1H),3.77(s,2H),4.03－4.15(m,4H),4.46－4.58(m,1H),6.58(t,J＝2.20 Hz,1H),6.64(s,1H),6.79(s,1H),6.85(d,J＝3.52 Hz,1H),7.11(d,J＝8.79 Hz,2H),7.88(d,2H).
實例79
將2,3－二氫苯并[b][1,4]二氧陸圜烯－6－羧酸(20毫克，0.11毫莫耳)、實例13部份E化合物(20毫克，0.083毫莫耳)、HOAt(20毫克，0.147毫莫耳)、EDCI(40毫克，0.21毫莫耳)及DIPEA(40毫克，0.31毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液於25℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(8.2毫克，24%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝413.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.29(t,J＝7.03 Hz,6H),3.27－3.36(d,J＝21.09 Hz,2H),4.06－4.16(m,4H),4.28－4.37(m,4H),6.94(d,J＝3.52 Hz,1H),6.99(d,J＝8.35 Hz,1H),7.64－7.71(m,2H).
實例80
A.
將3,5－二羥基苯甲酸甲酯(200毫克，1.189毫莫耳)、實例71部份E化合物(600毫克，2.63毫莫耳)及K2 CO3 (2克，14.47毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物，於密封管中，在115℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫。藉過濾移除固體，並以DMF洗滌。在真空中濃縮合併之濾液。使殘留物以TFA中和，並藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(60毫克，19.0%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝267.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 4.68(dd,J＝7.15,4.95 Hz,4H),5.02(t,J＝6.60 Hz,4H),5.26－5.35(m,2H),6.46(t,J＝2.20 Hz,1H),6.98(d,J＝2.20 Hz,2H).
B.
將部份A化合物(21毫克，0.079毫莫耳)、實例13部份E化合物(19.74毫克，0.079毫莫耳)、HOAt(20毫克，0.145毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(25毫克，63.6%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝499.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )(7.09(2H,d),7.03(1H,d,J＝3.30 Hz),6.54(1H,t J＝2.20 Hz),5.31－5.39(2H,m),5.04(4H,t J＝6.60 Hz),4.74(4H,dd,J＝7.70,4.95 Hz),4.10－4.19(4H,m),3.36(1H,s),3.31(1H,s),1.32(6H,t J＝6.87 Hz).
實例81
A.
將3－羥基－5－異丙氧基苯甲酸甲酯(100毫克，0.476毫莫耳)、實例71部份E化合物(180毫克，0.789毫莫耳)及K2 CO3 (1克，7.24毫莫耳)在DMF(5毫升)中之混合物，於密封管中，在115℃下攪拌18小時，然後冷卻至室溫。濾出固體，並以DMF洗滌。使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物以TFA中和，並藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(100毫克，83%產率)，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.35(d,J＝6.05 Hz,6H),4.59(dt,J＝12.09,6.05 Hz,1H),4.77(dd,J＝7.42,5.22 Hz,2H),5.01(t,J＝6.60 Hz,2H),5.19－5.27(m,1H),6.52(t,J＝2.47 Hz,1H),6.94(s,1H),7.27(s,1H).
B.
將部份A化合物(21毫克，0.083毫莫耳)、實例13部份E化合物(20.83毫克，0.083毫莫耳)、HOAt(20毫克，0.145毫莫耳)、EDCI(20毫克，0.500毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。使殘留物以TFA中和，並藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(28毫克，0.058毫莫耳，69.4%產率)，為透明蠟。[M＋H]＋ ＝485.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.31(1H,t,J＝1.52 Hz),6.96－7.01(2H,m),6.56(1H,t,J＝2.27 Hz),5.28－5.35(1H,m,J＝5.53,5.53,5.49,5.43 Hz),5.03(2H,t,J＝6.95 Hz),4.64－4.78(3H,m),4.13(4H,dd,J＝8.21,7.20 Hz),3.36(1H,s),3.30(1H,s),1.35(6H,d,J＝6.06 Hz),1.30(6H,t,J＝7.07 Hz).
實例82
A.
在Ar及室溫下，於4－(氯基甲基)噻唑－2－基胺基甲酸第三－丁酯(249毫克，1.00毫莫耳)與CH3 P(OEt)2 (124.2毫克，1.00毫莫耳)在MeCN(4.0毫升)中之溶液內，添加18－冠狀－6醚(52.9毫克，0.2毫莫耳)、K2 CO3 (138.2毫克，1.00毫莫耳)及(n－Bu)4 NI(74.0毫克，0.20毫莫耳)。將反應混合物在55℃下加熱2小時，然後冷卻至室溫，並以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取(2x)混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留油層析(SiO2 ；連續梯度液，從0% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，以提供部份A化合物(171毫克，51%物質平衡，90%純度，藉HPLC)，為無色油。
B.
於實例82部份A化合物(171毫克，~0.51毫莫耳)在CH2 C12 (1.5毫升)中之室溫溶液內[註：將燒瓶安裝CaCl2 充填乾燥管，以保護隔離大氣濕氣]，添加TFA(0.5毫升)。將反應物在室溫下攪拌14小時，然後在真空中濃縮，接著自CH2 Cl2 汽提。使用油狀殘留物，無需進一步純化或特徵鑒定，供部份C用。
C.
將實例26部份C酸(193.4毫克，0.51毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.0毫升)中之室溫溶液[註：將燒瓶安裝CaCl2 充填乾燥管，以保護隔離大氣濕氣]以氯化草醯(0.305毫升，在CH2 Cl2 中之2M溶液，0.61毫莫耳)與DMF(0.020毫升)處理。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，並再溶於CH2 Cl2 (2毫升)中。在Ar下，於此室溫溶液中，添加部份B化合物在CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液，接著為Et3 N(0.213毫升，1.53毫莫耳)。在室溫下15小時後，以CH2 Cl2 稀釋反應混合物，並以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使有機萃液脫水脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5u C18 30 x 250毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝30毫升/分鐘；連續梯度液，從20% B至100% B，歷經20分鐘＋在100% B下之5分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且B＝10：90：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA)，以提供標題化合物(33毫克，11%)，為無色濃稠油。[M＋H]＋ ＝599.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 11.23(br s,1H),7.92(d,J＝8.8 Hz,2H),7.57(t,J＝1.6 Hz,1H),7.47(t,J＝1.6 Hz,1H),7.13(d,J＝8.8 Hz,2H),6.95(s,1H),6.87(t,J＝2.2 Hz,1H),5.22(m,2H),4.68(m,1H),4.05(m,2H),3.56(ddd,J＝6.6,10.5,30.3 Hz,2H),3.39(s,1H),3.09(s,1H),1.51(dd,J＝13.7,17.6 Hz,3H),1.34(d,J＝6.6 Hz,3H),1.27(dt,J＝2.2,7.2 Hz,3H).
實例83
A.
在Ar及－78℃下，於2－(第三－丁氧羰基胺基)噻唑－4－羧酸乙酯(2.24克，8.23毫莫耳)在CH2 Cl2 (25毫升)中之經攪拌溶液內，添加DiBALH之溶液(25.5毫升，1.0M，在CH2 Cl2 中，25.5毫莫耳)，其速率係致使溫度保持≦－65℃。將反應物在－65℃下攪拌20分鐘，然後使其溫熱至－30℃。於30分鐘後，以1M酒石酸鈉鉀溶液(30毫升)使反應混合物淬滅，溫熱至室溫，並在室溫下攪拌2小時。使混合物經過Celite過濾，將其以CH2 Cl2 洗滌。使合併之濾液脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使所形成之油層析(SiO2 ；連續梯度液，從0% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，以提供部份A化合物(1.66克，88%產率)，為非晶質白色固體。
B.
在Ar下，於部份A化合物(310毫克，1.35毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之0℃溶液內，添加二甲基氯化次膦醯(182毫克，1.62毫莫耳)，接著為Et3 N(0.244毫升，1.75毫莫耳)，歷經2分鐘。使反應物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌14小時，然後以EtOAc稀釋。以1% HCl水溶液與鹽水洗滌混合物。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物，為無色油(413毫克，100%粗製物)。將此物質使用於下一步驟中，無需進一步純化。
C.
C1： 在室溫下，於部份B化合物(410毫克，1.34毫莫耳)在CH2 Cl2 (3毫升)中之經攪拌溶液內[註：將燒瓶安裝CaCl2 充填乾燥管，以保護隔離大氣濕氣]，添加TFA(1毫升)。將反應物於室溫下攪拌14小時，並使反應混合物在真空中濃縮，且再溶於MeOH(5毫升)中。使溶液通過2個StratroSpheresTM PL－HCO3 MP SPE藥筒(0.9毫當量容量)，並在真空中蒸發溶離劑，以提供部份C1化合物。使所形成之無色油(225毫克)再溶於CH2 Cl2 (2毫升)中。使用此溶液之一半(重量比)，而無需進一步特徵鑒定，供部份C2用。
C2： 在室溫及Ar下，於實例26部份C化合物(152毫克，0.40毫莫耳)與HOAt(54.5毫克，0.40毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.4毫升)中之經攪拌漿液內，添加EDC(76.3毫克，0.40毫莫耳)。很快地形成透明溶液。於30分鐘後，添加得自C1之部份C1化合物在CH2 Cl2 中之溶液，接著為iPr2 NEt(0.028毫升，0.20毫莫耳)與DMAP(5毫克，0.04毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌16小時，然後以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取兩次。使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中蒸發，而得橘色油。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA Luna 5u 30 x 75毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從0% B至100% B，歷經10分鐘＋在60% B下之10分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且B＝10：90：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA)，以提供標題化合物(28.9毫克，13%產率)，為蠟狀白色固體。[M＋H]＋ ＝569.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 11.75(br s,1H),7.92(d,J＝8.8 Hz,2H),7.63(t,J＝2.2 Hz,1H),7.49(t,J＝1.9 Hz,1H),7.14(d,J＝8.8 Hz,2H),6.94(s,1H),6.87(t,J＝2.2 Hz,1H),5.20(d,J＝7.7 Hz,2H),4.70(m,1H),3.55(ddd,J＝6.0,9.9,30.2 Hz,2H),3.40(s,1H),3.08(s,1H),1.53(dd,J＝2.8,14.3 Hz,6H),1.33(d,J＝6.6 Hz,3H).
實例84
A.
於實例26部份A化合物(100毫克，0.310毫莫耳)、Ph3 P(150毫克，0.572毫莫耳)及環氧丙烷－2－基甲醇(40毫克，0.454毫莫耳)在THF(5毫升)中之0℃溶液內，添加DIAD(0.2毫升，1.029毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時，並於真空中移除揮發性物質。使殘留物層析(EtOAc/己烷，1：1)，而得粗製甲酯。於此物質在MeOH(1毫升)中之溶液內，添加1N NaOH水溶液(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後以TFA酸化，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(40毫克，34.1%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝377.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.66－2.88(m,2H),3.08(s,3H),4.20(d,J＝3.85 Hz,2H),4.66－4.81(m,2H),5.16－5.25(m,1H),6.92(t,J＝2.47 Hz,1H),7.11(d,J＝8.79 Hz,2H),7.36(d,J＝2.20 Hz,1H),7.52(dd,J＝2.20,1.10 Hz,1H),7.92(d,J＝8.79 Hz,2H).
B.
將部份A化合物(15毫克，0.040毫莫耳)、實例13部份E化合物(20毫克，0.080毫莫耳)、HOAt(20毫克，0.145毫莫耳)、EDCI(40毫克，1.000毫莫耳)及DIPEA(0.2毫升，1.148毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之混合物於25℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物，並使粗製殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從30% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之1分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(9.8毫克，0.016毫莫耳，39.7%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝611.3；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 7.93(2H,d,J＝8.79 Hz),7.59(1H,s),7.39(1H,s),7.15(2H,d,J＝8.79 Hz),6.94－6.98(2H,m),5.12－5.20(1H,m),4.62－4.78(2H,m),4.22－4.32(2H,m),4.06－4.17(4H,m,J＝7.35,7.35,7.28,7.15 Hz),3.32(2H,d,J＝20.89 Hz),3.08(3H,s),2.64－2.86(2H,m),1.30(6H,t,J＝6.87 Hz).
實例85
A.
於KOtBu(17.1毫升，17.1毫莫耳)在t－BuOH(10毫升)中之溶液內，逐滴添加丙二酸二甲酯(2.0毫升，17.1毫莫耳)。於所形成之混合物中，添加1－氯基－4－(甲磺醯基)2－硝基苯(2.0克，8.6毫莫耳)在t－BuOH(10毫升)中之溫溶液。將反應混合物於回流下加熱15小時，然後冷卻至室溫，並以EtOAc(50毫升)稀釋，以水與鹽水(各30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，以提供部份A化合物(2.8克，100%)。
B.
於部份A化合物(2.8克，8.6毫莫耳)在DMSO(10毫升)中之溶液內，添加NaCl(1.0克，17.1毫莫耳)與水(2毫升，111毫莫耳)。將混合物在120℃下加熱5小時，然後冷卻至室溫，並以EtOAc(50毫升)稀釋。將有機層以水及鹽水(各35毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；30分鐘梯度液，從100%至0%己烷/EtOAc)，以提供部份B化合物(863毫克，37%產率，歷經2個步驟)。
C.
於部份B化合物(830毫克，3.0毫莫耳)與Ac2 O(2.0毫升，21.6毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液內，慢慢添加10% Pd/C(200毫克，1.7毫莫耳)。將反應物在H2 大氣(氣體)(1大氣壓)及室溫下攪拌4小時。濾出觸媒，並以甲苯(2x)洗滌。使合併之濾液在真空中濃縮，以提供粗製部份C化合物(398毫克，46%)。
D.
於部份C化合物(398毫克，1.4毫莫耳)在AcOH(6毫升)中之90－95℃溶液內，逐滴添加亞硝酸第三－丁酯(0.18毫升，1.5毫莫耳)。將反應物在95℃下攪拌30分鐘。使反應物冷卻至室溫，並以EtOAc(30毫升)稀釋。將有機層以水(15毫升)與鹽水(15毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，直到固體沉澱為止。藉過濾收集此固體沉澱物，並以甲苯洗滌，而得部份D化合物(280毫克，79%產率)，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。
E.
於部份D化合物(30毫克，0.12毫莫耳)在CH3 CN(1.5毫升)中之溶液內，添加1－(氯基甲基)－4－(甲磺醯基)苯(72.4毫克，0.35毫莫耳)、K2 CO3 (48.9毫克，0.35毫莫耳)及(n－Bu)4 NI(3.5毫克，9.4微莫耳)。將反應物在80℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。濾出固體，並以丙酮洗滌。使合併之濾液在真空中濃縮，而得部份E化合物之混合物。
F.
於部份E化合物(0.12毫莫耳理論產率)在THF(1毫升)中之溶液內，添加1N NaOH水溶液(0.4毫升，0.40毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc(4毫升)稀釋，並以1N HCl水溶液(0.45毫升)酸化。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗製混合物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝25毫升/分鐘；連續梯度液，從60% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供部份F1化合物(15.2毫克，32%產率，歷經2個步驟)，與部份F2化合物(9.0毫克，19%產率，歷經2個步驟)。
G.
於部份F1化合物(7毫克，0.02毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.8毫升)中之溶液內，添加氯化草醯(0.03毫升，在DCM中之2M溶液，0.05毫莫耳)與DMF(1.3微升，0.02毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於THF(0.4毫升)中，並添加至實例13部份E化合物(17.2毫克，0.07毫莫耳)與NaHCO3 (7.2毫克，0.09毫莫耳)在THF/H2 O(1：1，0.8毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌2小時，接著以EtOAc(4毫升)與水(1毫升)稀釋。在真空中濃縮有機層。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(0.63毫克，5.7%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝641.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.63(1H,d,J＝8.35 Hz),8.21(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.35 Hz),7.90(1H,d,J＝8.35 Hz),7.63(2H,d,J＝8.35 Hz),6.94－7.04(1H,m),5.81(2H,s),4.05－4.21(4H,m),3.35(2H,d,J＝21.09 Hz),3.16(3H,s),3.05(3H,s),1.33(6H,t,J＝7.03 Hz).
實例86至92
下述實例係採用關於自實例85部份D化合物製備實例85化合物所述之一般合成途徑，合成自實例85部份D化合物。
實例93
於實例13部份E化合物(50毫克，0.20毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液內，添加1－苄基－3－第三－丁基－1H－吡唑－5－氯化碳醯(71.9毫克，0.26毫莫耳)與吡啶(0.02毫升，0.26毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌16小時，然後於真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從50% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(64毫克，65%產率)，為油狀物。[M＋H]＋ ＝491.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.31(1H,s),7.17－7.30(5H,m),6.96(1H,d,J＝3.52 Hz),5.81(2H,s),4.05－4.19(4H,m),3.31(2H,d,J＝21.09 Hz),1.36(9H,s),1.29(6H,t,J＝7.03 Hz).
實例94
A.
於三甲基乙醯丙酮酸乙酯(205毫克，1.02毫莫耳)在無水EtOH(1毫升)中之溶液內，添加O－甲基羥胺鹽酸鹽(90毫克，1.07毫莫耳)與3A分子篩。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後過濾，並以EtOH洗滌。在真空中濃縮濾液，並使殘留物於Et2 O與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將Et2 O層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份A化合物(176毫克，75%)，為紅橘色油。
B.
於部份A化合物(176毫克，0.77毫莫耳)在AcOH：EtOH(1.5毫升)中之溶液內，添加(4－(甲磺醯基)苯基)肼(286毫克，1.54毫莫耳)。將反應物在90℃下攪拌10小時，然後冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物於EtOAc與0.2N HCl水溶液之間作分液處理。將有機層以水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；15分鐘梯度液，從0% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，以提供部份B1化合物(214毫克，80%)與部份B2化合物(20毫克，7%)。
C.
於部份B1化合物(23毫克，0.07毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加1N NaOH水溶液。將混合物於室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc(4毫升)稀釋，並以1N HCl水溶液(0.5毫升)酸化。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得粗製部份C化合物(23毫克，109%回收)。
D.
於部份C化合物(21.3毫克，0.07毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加實例13部份E化合物(33.0毫克，0.13毫莫耳)、EDCI(25.3毫克，0.13毫莫耳)、HOBT(20.2毫克，0.13毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.034毫升，0.20毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌4天，並藉預備之HPLC直接純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從50% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(14毫克，38%產率)，為黃色油。[M＋H]＋ ＝555.1；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.11(2H,d),7.71(2H,d,J＝8.25 Hz),6.99(1H,s),6.98(1H,d,J＝3.85 Hz),4.10－4.18(4H,m),3.98(1H,s),3.35(2H,d,J＝21.44 Hz),3.13(3H,s),1.30(6H,t,J＝7.15 Hz),1.27(9H,s).
實例95
標題化合物(10毫克，32%產率，褐色固體)係使用實例94中所採用之程序，合成自實例94部份B2化合物。[M＋H]＋ ＝555.1；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.04(2H,d,J＝8.80 Hz),7.68(2H,d,J＝8.80 Hz),7.49(1H,s),7.01(1H,d,J＝3.85 Hz),4.15－4.22(4H,m),3.37(2H,d,J＝21.44 Hz),3.11(3H,s),1.40(9H,s),1.34(6H,t,J＝6.87 Hz).
實例96
A.
於苄基丙酮(0.54毫升，3.6毫莫耳)與草酸二乙酯(0.53毫升，3.9毫莫耳)在無水EtOH(6毫升)中之0℃溶液內，添加NaOEt(0.31毫升，3.9毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並在室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc(20毫升)稀釋，並以鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，以提供部份A化合物(0.65克，73%產率)，為黃色油。
B.
於部份A化合物(0.65克，2.6毫莫耳)在無水EtOH(5毫升)中之溶液內，添加O－甲基羥胺鹽酸鹽(0.31克，3.7毫莫耳)與3A分子篩(2克)。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後過濾，並以EtOH洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，並使殘留物於Et2 O與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將Et2 O層以水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；16分鐘梯度液，從0% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，以提供部份B化合物(117毫克，16%)。
C.
於部份B化合物(117毫克，0.42毫莫耳)在AcOH：EtOH(1.5毫升)中之溶液內，添加(4－(甲磺醯基)苯基)肼(157毫克，0.84毫莫耳)。將反應物在100℃下攪拌10小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc與0.2N HCl水溶液之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；22分鐘連續梯度液，從0% EtOAc/己烷至100% EtOAc/己烷)，而得部份C1化合物(20毫克，12%)與部份C2化合物(95毫克，57%)。
D.
於部份C2化合物(28毫克，0.07毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加NaOH水溶液(0.3毫升1M溶液，0.30毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc(4毫升)稀釋，並以1N HCl水溶液(0.5毫升)酸化。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份D化合物(29毫克，111%粗製物)。
E.
於部份D化合物(25.9毫克，0.07毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加實例13部份E化合物(35.0毫克，0.14毫莫耳)、EDCI(26.8毫克，0.14毫莫耳)、HOBT(21.4毫克，0.14毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.037毫升，0.21毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2天，然後於真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC直接純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從50% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(7毫克，17%產率)，為灰色固體。[M＋H]＋ ＝603.0；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 8.04(2H,d,J＝8.80 Hz),7.67(2H,d,J＝8.25 Hz),7.18－7.36(5H,m),7.14(1H,寬廣s.),6.90(1H,s),4.01－4.17(4H,m),3.32(2H,d,J＝21.44 Hz),3.00－3.15(7H,m),1.22－1.35(6H,m).
實例97
A.
於磺醯胺(6.09毫升；102.0毫莫耳)在無水吡啶(109.0毫升)中之正在回流溶液內，經由注射泵逐滴添加2－甲基丙烷－1,2－二胺(10.7毫升；102.0毫莫耳)，歷經30分鐘。使反應混合物回流16小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將殘留物以己烷研製，直到濾液接近無色為止。使所形成之固體在真空中乾燥，而得部份A化合物(14.89克，97%)，為米黃色固體。
B.
在Ar下，於Ph3 P(26.0克；99.0毫莫耳)與部份A化合物(14.89克；99.0毫莫耳)在無水THF(300毫升)中之經攪拌溶液內’逐滴添加DIAD(19.3毫升；99.0毫莫耳)，歷經5分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。濾出所形成之灰白色固體，以無水THF與無水Et2 O洗滌，然後在真空中乾燥，而得部份B化合物(36.68克，90%)，為灰白色固體。
C.
於部份B化合物(1.4克，3.5毫莫耳)在DCM(6毫升)中之懸浮液內，添加實例26A化合物(141毫克，0.44毫莫耳)與(R)－(－)－3－羥基四氫呋喃(0.08毫升，1.0毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc稀釋，並以水及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；19分鐘梯度液，從0% EtOAc/己烷至100% EtOAc/0%己烷)，以提供部份C化合物(254毫克，148%產率)。
D.
於部份C化合物(254毫克，0.65毫莫耳)在THF(2毫升)中之混合物內，添加1N NaOH水溶液(1毫升，1.0毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc(6毫升)稀釋，並以1N HCl水溶液(0.5毫升)酸化。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份D化合物(90毫克，54%產率，歷經2個步驟)，為無色油。
E.
於部份D化合物(43.0毫克，0.11毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加實例13部份E化合物(56.9毫克，0.23毫莫耳)、EDCI(43.6毫克，0.23毫莫耳)、HOBT(34.8毫克，0.23毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.059毫升，0.34毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌24小時，並藉預備之HPLC直接純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(36毫克，52%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝611.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.94(2H,d,J＝8.80 Hz),7.63(1H,s),7.49(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.80 Hz),7.07(1H,d,J＝3.85 Hz),6.91(1H,s),5.22－5.33(1H,m),4.12－4.24(4H,m),3.85－4.08(4H,m),3.37(2H,d,J＝20.89 Hz),3.08(3H,s),2.08－2.41(2H,m),1.34(6H,t,J＝7.15 Hz).
實例98
標題化合物(10毫克，16%產率，白色固體)係採用如關於實例97化合物之合成之相同程序，製自(S)－(＋)－3－羥基四氫呋喃。[M＋H]＋ ＝611.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.94(2H,d,J＝8.80 Hz),7.57(1H,s),7.44(1H,s),7.16(2H,d,J＝8.80 Hz),7.00(1H,d,J＝3.30 Hz),6.89(1H,s),5.15－5.26(1H,m),4.06－4.19(4H,m),3.86－4.06(4H,m),3.32(2H,d,J＝20.89 Hz),3.08(3H,s),2.06－2.39(2H,m),1.30(6H,t,J＝7.15 Hz).
實例99
標題化合物(24毫克，42%產率，白色固體)係採用如關於實例97化合物之合成之相同程序，製自3－甲基－3－環氧丙烷－甲醇。[M＋H]＋ ＝625.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.94(2H,d,J＝8.80 Hz),7.70(1H,s),7.51(1H,s),7.13－7.20(2H,m),7.07(1H,d,J＝3.30 Hz),6.97(1H,s),4.70(2H,d,J＝6.05 Hz),4.51(2H,d,J＝6.05 Hz),4.13－4.26(6H,m),3.98(1H,s),3.38(2H,d,J＝21.44 Hz),3.08(3H,s),1.47(3H,s),1.34(6H,t,J＝7.15 Hz).
實例100
於1－(4－甲氧苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－羧酸(61毫克，0.213毫莫耳)[參閱WO 1998/57937]在DMF(1毫升)中之溶液內，添加實例13部份E化合物(107毫克，0.426毫莫耳)、EDC(82毫克，0.426毫莫耳)、HOBT(65.3毫克，0.426毫莫耳)及DIPEA(0.111毫升，0.639毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4天。使反應混合物藉預備之HPLC直接純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從50% B至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(13毫克，12%產率)，為灰色固體。[M＋H]＋ ＝519.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.59(1H,s),7.33－7.46(2H,m),6.91－7.02(2H,m),6.80(1H,d,J＝3.52 Hz),3.99－4.15(4H,m),3.86(3H,s),3.51(2H,d,J＝21.53 Hz),1.26(6H,t,J＝7.03 Hz).
實例101
A.
於3,5－二羥基苯甲酸甲酯(2.7克，16.06毫莫耳)在CH3 CN(35毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (2.70克，19.54毫莫耳)，接著緩慢添加2－溴丙烷(1.975克，16.06毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃，歷經3天。將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(SiO2 ；連續梯度液，15% EtOAc/己烷至60% EtOAc/己烷)，而得部份A化合物(1.22克，36%產率)，為黃色固體。[M＋H]＋ ＝211.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.33(d,J＝6.15 Hz,6H),3.89(s,3H),4.51－4.62(m,1H),5.21(s,1H),6.59(t,J＝2.42 Hz,1H),7.08－7.12(m,1H),7.13－7.17(m,1H).
B.
於部份A化合物(300毫克，1.427毫莫耳)與4－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1.15克，5.7毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液內，添加實例97B化合物(2.34克，5.7毫莫耳)在DCM(2毫升)中之懸浮液。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從10% EtOAc/己烷至60% EtOAc/己烷)，而得部份B化合物(490毫克，87%)，為淡黃色固體。[M＋H]＋ ＝294.0；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.32(d,J＝6.05 Hz,6H),1.45(s,9H),1.66－1.78(m,2H),1.85－1.96(m,2H),3.26－3.38(m,3H),3.62－3.72(m,3H),3.86－3.90(m,3H),4.44－4.51(m,1H),4.52－4.62(m,1H),6.61(t,J＝2.20 Hz,1H),7.10－7.19(m,2H).
C.
於部份B化合物(490毫克，1.245毫莫耳)在THF/水(1/1，4毫升)中之0℃溶液內，添加LiOH.H2 O(209毫克，4.98毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後以EtOAc稀釋，並以1N HCl水溶液酸化至pH~4－5。以EtOAc萃取(2x)水層。將合併之有機萃液以1N HCl水溶液、H2 O及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮，以提供部份C化合物(440毫克，93%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝561.1.
D.
於部份C化合物(200毫克，0.527毫莫耳)與實例13部份E化合物(132毫克，0.527毫莫耳)(以DIEA緩衝)在DCM/DMF(1/1)中之溶液內，連續添加HOAT(201毫克，1.476毫莫耳)、EDCI(202毫克，1.054毫莫耳)及DIEA(641微升，3.69毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後以DCM稀釋。將有機層以水(2x)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，0% DCM/MeOH至5% DCM/MeOH)，而得標題化合物(140毫克，43%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝612；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.26(t,J＝7.15 Hz,6H),1.33(d,J＝6.05 Hz,6H),1.45(s,9H),1.63(s,2H),1.67－1.80(m,2H),1.92(dd,J＝12.65,3.85 Hz,2H),3.21－3.39(m,4H),3.63－3.76(m,2H),4.00－4.14(m,4H),4.44－4.53(m,1H),4.53－4.62(m,1H),6.63(t,J＝2.20 Hz,1H),6.84(d,J＝3.85 Hz,1H),8.00(s,1H).
實例102
於實例101化合物(15毫克，0.025毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之溶液內，添加TFA(0.15毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從35% B至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，獲得標題化合物(11毫克，85%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝512；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.29(t,J＝7.15 Hz,6H),1.33(d,J＝5.50 Hz,6H),2.08－2.16(m,2H),2.16－2.26(m,2H),3.22(d,J＝9.90 Hz,2H),3.30(d,J＝21.44 Hz,2H),3.35(d,J＝7.70 Hz,2H),4.02－4.17(m,4H),4.60－4.73(m,1H),4.82(s,1H),6.69(t,J＝2.20 Hz,1H),6.96(d,J＝3.30 Hz,1H),7.36(d,J＝8.80 Hz,2H),9.37(s,1H),9.47(s,1H).
實例103
於實例102化合物(30毫克，0.059毫莫耳)在THF(1毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)中之溶液內，添加氯甲酸甲酯(6.77微升，0.088毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後以EtOAc稀釋。以EtOAc萃取(2x)水層，並使合併之有機萃液在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從35% B至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(16毫克，48%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝570.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.30(t,J＝7.15 Hz,6H),1.33(d,J＝6.05 Hz,6H),1.76(s,2H),1.91(s,2H),3.31(d,J＝20.89 Hz,2H),3.31(d,J＝20.89 Hz,2H),3.44(s,2H),3.66(d,J＝5.50 Hz,2H),3.69(s,3H),4.10－4.17(m,4H),4.64－4.75(m,2H),6.69(t,J＝2.20 Hz,1H),7.01(d,J＝3.30 Hz,1H),7.33(dd,J＝4.67,1.92 Hz,2H).
實例104
於實例102化合物(30毫克，0.059毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液內，添加吡啶(0.1毫升)與氯化乙醯(6.90毫克，0.088毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後以EtOAc稀釋。以EtOAc萃取(2x)水層，並使合併之有機萃液在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從35% B至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(22毫克，68%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝554.4；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.34(t,J＝7.15 Hz,6H),1.36(d,J＝6.05 Hz,6H),1.79－2.04(m,4H),2.17(s,3H),3.36(d,J＝21.44 Hz,2H),3.43－3.54(m,1H),3.63－3.86(m,3H),4.12－4.24(m,4H),4.68－4.86(m,2H),6.73(s,1H),7.06(d,J＝3.30 Hz,2H),7.39(s,2H).
實例105
將實例102化合物(50毫克，0.098毫莫耳)與Et3 N(10毫克，0.098毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之溶液添加至氯化甲烷磺醯(11.20毫克，0.098毫莫耳)在DCM(0.5毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後以EtOAc稀釋。以EtOAc萃取(2x)水層，並使合併之有機萃液在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA5微米C18 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從35% B至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(19.5毫克，34%產率)，為無色油。[M＋H]＋ ＝590.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.28－1.38(m,12H),1.93－2.10(m,4H),2.97(s,3H),3.29－3.40(m,6H),4.12－4.22(m,4H),4.68－4.75(m,2H),6.70(t,J＝2.20 Hz,1H),7.03(d,J＝3.85 Hz,1H),7.337(d,1.10 Hz,2H).
實例106
於實例26部份C化合物(25.0毫克；0.066毫莫耳)、實例18部份D化合物(20.9毫克；0.079毫莫耳)及HOAt(10.3毫克；0.076毫莫耳)在DMF(0.25毫升)中之溶液內，連續添加DIPEA(13.2微升；0.076毫莫耳)與EDAC(14.6毫克；0.076毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌20小時，然後於EtOAc(4毫升)與H2 O(3毫升)之間作分液處理。將有機層以0.5N HCl水溶液(3毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)及鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5微米20 x 100毫米管柱；流率＝20毫升/分鐘，15至100%溶劑B，歷經10分鐘，保持至14分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(22.0毫克；54%)，為淡黃色固體。[M＋H]＋ ＝627.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.34(m,9H),2.19(m,2H),3.07(m,5H),3.41(s,3H),3.57(m,2H),4.12(m,4H),4.89(m,1H),6.81(s,1H),6.94(s,1H),7.15(d,2H),7.44(s,1H),7.69(s,1H),7.92(d,2H).
實例107
標題化合物(20毫克，65%產率，白色固體)係採用如用以製備實例58之相同一般順序，製自外消旋－(3－胺基－1H－吡唑－1－基)甲基(甲基)次膦酸乙酯。[M＋H]＋ ＝566.3；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.33(d,J＝6.6 Hz,3H),1.34(t,J＝6.6 Hz,3H),1.57(d,J＝14.3 Hz,3H),3.01(s,3H),3.42(s,3H),3.53－3.63(m,2H),4.08－4.21(m,2H),4.52(dd,J＝2.4,6.0 Hz,2H),4.71(m,1H),6.86(d,J＝2.2 Hz,1H),7.03(s,1H),7.14(d,J＝8.8 Hz,2H),7.24(s,1H),7.39(s,1H),7.52(d,J＝2.2 Hz,1H),7.91(d,J＝8.8 Hz,2H).
實例108
A.
於氯基甲基(甲基)氯化次膦醯(2克，13.61毫莫耳)在Et2 O(10毫升)中之經攪拌10℃溶液內，逐滴添加MeMgBr(4.54毫升，在Et2 O中之3M溶液，13.61毫莫耳)。反應物轉變成混濁與膠黏，然後使其慢慢溫熱至室溫，歷經1小時。在真空中移除揮發性物質，並以飽和NaHCO3 水溶液小心地使殘留物淬滅，且以CHCl3 萃取(4x)。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。於所形成之透明油中，添加己烷(50毫升)；形成白色沉澱物。過濾沉澱物，以收集白色固體(結晶性微細針狀物)，為部分A化合物(360毫克，21%)。
B.
於3－硝基－1H－吡唑(45毫克，0.398毫莫耳)在DMF(2毫升)中之經攪拌溶液內，添加K2 CO3 (70毫克，0.506毫莫耳)與部份A化合物(70毫克，0.553毫莫耳)。將反應物在75℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，並於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。以CHCl3 萃取(10x)水層，並使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮，而得部份B化合物(50毫克，62%產率)，為白色固體。
C.
於部份B化合物(50毫克，0.246毫莫耳)在MeOH(3毫升)中之經攪拌溶液內，添加Pd/C(26.2毫克，0.025毫莫耳)。將反應物在H2 大氣(氣瓶)下攪拌1小時，然後經過Celite過濾，及在真空中濃縮，而得部份C化合物(35毫克，82%)，為淡黃色油。
D.
於實例26部份C酸(77毫克，0.202毫莫耳)在DMF(2毫升)中之經攪拌溶液內，添加HOBT(55.0毫克，0.404毫莫耳)、EDC(77毫克，0.404毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.106毫升，0.606毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，然後添加部份C化合物(35毫克，0.202毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌20小時，接著於1N HCl水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理。將有機相以飽和NH4 Cl水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5微米21.2 x 100毫米管柱：流率＝20毫升/分鐘，0至100%溶劑B，歷經12分鐘，保持至15分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(59毫克，55%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝536.3；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.31(d,J＝6.9 Hz,3H),1.64(d,J＝13.2 Hz,6H),2.99(s,3H),3.40(s,3H),3.48－3.61(m,2H),4.60(d,J＝6.6 Hz,2H),4.68(m,1H),6.84(s,1H),6.96(d,J＝2.2 Hz,1H),7.11(d,J＝8.8 Hz,2H),7.21(s,1H),7.34(s,1H),7.52(d,J＝2.2 Hz,1H),7.88(d,J＝8.8 Hz,2H).
實例109
A.
於實例101部份A化合物(300毫克，1.427毫莫耳)與(R)－3－羥基四氫吡咯－羧酸第三－丁酯(534毫克，2.85毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液內，添加實例97部份B化合物(1.17克，2.85毫莫耳)在DCM(2毫升)中之懸浮液。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，10% EtOAc/己烷至60% EtOAc/己烷)，而得部份A化合物(500毫克，92%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝402；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.25(d,J＝6.15 Hz,6H),1.39(d,J＝7.47 Hz,9H),1.95－2.22(m,2H),3.25－3.46(m,4H),3.47－3.58(m,1H),3.82(s,3H),4.61－4.73(m,1H),5.07(s,1H),6.76(t,J＝2.42 Hz,1H),7.00(s,1H),7.03(s,1H).
B.
於部份A化合物(500毫克，1.318毫莫耳)在THF/水(1/1，4毫升)中之0℃溶液內，添加LiOH.H2 O(270毫克，6.59毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後以EtOAc稀釋，並以1N HCl水溶液酸化至pH~4－5。以EtOAc萃取(2x)水層。將合併之有機萃液以1N HCl水溶液、H2 O及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮，以提供部份B化合物(480毫克，100%產率)，為白色固體。MS[M－H]－ ＝364.4.
C.
於部份B化合物(200毫克，0.547毫莫耳)與實例13部份E化合物(137毫克，0.547毫莫耳)在DCM/DMF(1/1；以DIEA緩衝)中之溶液內，連續添加HOAT(208毫克，1.53毫莫耳)、EDCI(210毫克，1.094毫莫耳)及DIPEA(665微升，3.83毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後以DCM稀釋。將有機相以水(2x)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0% DCM/MeOH至5% DCM/MeOH)，而得標題化合物(160毫克，49%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝598.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.26(t,J＝7.15 Hz,6H),1.33(d,J＝6.05 Hz,6H),1.45(s,9H),1.64(s,2H),2.02－2.24(m,2H),3.28(d,J＝21.44 Hz,2H),3.413.70(m,4H),4.01－4.16(m,4H),4.51－4.63(m,1H),6.98(s,1H),7.03(s,1H),9.71(s,1H).
實例110
標題化合物(10.4毫克，71%產率，白色固體)係採用如用以製備實例102之相同一般順序，製自實例109化合物。[M＋H]＋ ＝498.0；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.24－1.29(m,6H),1.32(d,J＝6.05 Hz,6H),2.22－2.44(m,2H),3.26(d,J＝21.44 Hz,2H),4.01－4.16(m,4H),4.58－4.70(m,1H),5.24(s,1H),6.66(s,1H),6.93(d,J＝3.30 Hz,1H),7.29(s,1H),7.33(s,1H),9.81(s,1H),10.30(s,1H).
實例111
標題化合物(22.5毫克，68%產率，無色油)係採用如用以製備實例103之相同一般順序，製自實例110化合物。[M＋H]＋ ＝556.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.29－1.35(m,12H),2.13(s,1H),2.20(s,1H),3.35(d,J＝21.44 Hz,2H),3.48－3.65(m,J＝28.04 Hz,4H),3.70(d,J＝11.55 Hz,4H),4.13－4.20(m,4H),4.64－4.74(m,1H),5.14(s,1H),6.66(t,J＝1.92 Hz,1H),7.03(d,J＝3.30 Hz,1H),7.31－7.41(m,2H).
實例112
標題化合物(24毫克，74%產率，淡黃色油)係採用如用以製備實例104之相同一般順序，製自實例110化合物。[M＋H]＋ ＝540.4；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.32－1.35(m,6H),1.35－1.39(m,6H),2.09－2.20(m,J＝23.09 Hz,3H),2.21－2.43(m,2H),3.37(d,J＝21.44 Hz,2H),3.55－3.92(m,4H),4.13－4.24(m,4H),4.66－4.76(m,1H),5.19－5.30(m,1H),6.67－6.72(m,1H),7.07(d,J＝3.85 Hz,1H),7.39(s,1H),7.40－7.44(m,1H).
實例113
標題化合物(28毫克，43%產率，白色固體)係採用如用以製備實例105之相同一般順序，製自實例110化合物。[M＋H]＋ ＝576.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.32(t,J＝7.15 Hz,6H),1.35(dd,J＝6.05,1.10 Hz,6H),2.17－2.37(m,2H),2.83(s,3H),3.34(d,J＝20.89 Hz,2H),3.42－3.52(m,1H),3.54－3.71(m,3H),4.11－4.23(m,4H),4.65－4.77(m,1H),5.16(s,1H),6.64(t,J＝2.20 Hz,1H),7.35(s,1H),7.41(d,J＝3.30 Hz,1H).
實例114
標題化合物(176毫克，32%產率，白色固體)係採用如用以製備實例109之相同一般順序，製自(S)－3－羥基四氫吡咯－羧酸第三－丁酯。[M＋H]＋ ＝598.4；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.26(t,J＝7.15 Hz,6H),1.34(d,J＝5.50 Hz,6H),1.45(s,9H),1.63(s,2H),2.00－2.27(m,2H),3.28(d,J＝20.89 Hz,2H),3.39－3.70(m,4H),3.99－4.18(m,4H),4.50－4.66(m,1H),4.91(s,1H),6.59(s,1H),6.84(s,1H),6.96－7.10(m,2H).
實例115
標題化合物(13.4毫克，67%產率，白色固體)係採用如用以製備實例110之相同一般順序，製自實例114化合物。[M＋H]＋ ＝498.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.22－1.28(m,6H),1.32(d,J＝6.05 Hz,6H),2.24－2.40(m,2H),3.24(d,J＝21.44 Hz,2H),3.41－3.69(m,4H),3.97－4.13(m,4H),4.56－4.69(m,1H),5.22(s,1H),6.64(t,J＝2.20 Hz,1H),6.89(d,J＝3.85 Hz,1H),7.28(s,1H),7.32(s,1H).
實例116
標題化合物(32.5毫克，83%產率，無色油)係採用如用以製備實例111之相同一般順序，製自實例115化合物。[M＋H]＋ ＝554；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.29－1.32(m,6H),1.33(d,J＝5.50 Hz,6H),2.05－2.28(m,2H),3.35(d,J＝21.44 Hz,2H),3.45－3.74(m,7H),4.11－4.22(m,4H),4.65－4.74(m,1H),5.14(s,1H),6.66(t,J＝1.92 Hz,1H),7.03(d,J＝3.30 Hz,1H),7.33(s,1H),7.38(s,1H).
實例117
標題化合物(28.5毫克，75%產率，淡黃色油)係採用如用以製備實例112之相同一般順序，製自實例115化合物。[M＋H]＋ ＝540.2；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.29－1.32(m,6H),1.32－1.36(m,6H),2.12(d,J＝23.09 Hz,3H),2.19－2.39(m,2H),3.34(d,J＝21.44 Hz,2H),3.55－3.88(m,4H),4.11－4.21(m,4H),4.64－4.73(m,1H),5.17－5.28(m,1H),6.64－6.69(m,1H),7.04(d,J＝2.75 Hz,1H),7.35(d,J＝1.10 Hz,1H),7.39(d,J＝9.35 Hz,1H).
實例118
標題化合物(12毫克，30%產率，淡黃色油)係採用如用以製備實例113之相同一般順序，製自實例115化合物。[M＋H]＋ ＝576.2；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.31－1.34(m,6H),1.36(d,J＝6.05 Hz,6H),2.08－2.39(m,2H),2.85(s,3H),3.37(d,J＝21.44 Hz,2H),3.44－3.54(m,1H),3.56－3.72(m,3H),4.13－4.25(m,4H),4.68－4.80(m,1H),5.18(s,1H),6.66(s,1H),7.07(d,J＝3.30 Hz,1H),7.37(s,1H),7.43(s,1H).
實例119
A.
在Ar下，於實例101部份A酯(94.7毫克，0.450毫莫耳)在MeCN(2.2毫升)中之室溫溶液內，添加1,4,7,10,13,16－六氧環十八烷(16毫克，0.061毫莫耳)、K2 CO3 (178毫克，1.288毫莫耳)及溴基甲基苯基碸(120毫克，0.510毫莫耳)。將混合物在70℃下加熱6小時，然後在90℃下4小時。添加DMF(1毫升)，並將反應物在115℃下加熱24小時。於24小時後，添加更多溴基甲基苯基碸(90毫克，0.382毫莫耳)，並將反應物在115℃下攪拌3天，接著冷卻至室溫，且於室溫下攪拌2天。使深褐色混合物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ，12克，自0－10%然後35% EtOAc：己烷溶離，最後以100% EtOAc沖洗)，而得不純部份A化合物(70毫克)，為油狀物。使殘留物藉預備之HPLC進一步純化(Phenomenex AXIA Luna 5 μ，75 x 30毫米，在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從40% A至100% B，歷經15分鐘＋在100% B下之3分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得部份A化合物(9.2毫克，5.5%)，為油性固體。
B.
在Ar下，於部份A化合物(9毫克，0.025毫莫耳)在THF(0.2毫升)與MeOH(0.1毫升)中之室溫溶液內，添加4N LiOH水溶液(0.062毫升，0.247毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌8小時，然後於－20℃下儲存18小時。於溫熱至室溫並以EtOAc稀釋後，在真空中移除揮發性物質，而得無色固體。使殘留物懸浮於水中，以1N HCl水溶液(0.3毫升)達到pH 1，並以EtOAc萃取(2x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(10.6毫克，>100%回收)，為無色固體。
C.
在Ar下，於部份B酸(8.76毫克，0.025毫莫耳)中，添加實例13部份E胺(21毫克，0.084毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.800毫升)中之室溫溶液。於所形成之混合物中，添加iPr2 NEt(0.030毫升，0.175毫莫耳)，接著添加HATU(14.2毫克，0.037毫莫耳)。將此溶液在室溫下攪拌18小時，然後添加另一份實例13部份E胺(15毫克，0.06毫莫耳)，並在室溫下持續攪拌18小時。於攪拌15分鐘後，使反應物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5微米21.2 x 100毫米管柱，在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從60% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之2分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)。使物質藉預備之HPLC進一步純化(Phenomenex Luna，5微米21.2 x 100毫米，在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從35% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之2分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)。使物質最後藉由通過聚合體Lab StratoSpheres TM SPE PL－HCO3 MP SPE樹脂(500毫克)之經MeOH處理之藥筒純化，以MeOH充分洗滌。在真空中濃縮濾液，並使所形成之固體溶於CH2 Cl2 /MeOH中，過濾，且在真空中濃縮，而得標題化合物(5毫克，34%)，為黃褐色固體。[M＋H]＋ ＝583.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.27(t,J＝6.87 Hz,6H),1.33(d,J＝6.05 Hz,6H),3.33(d,J＝20.89 Hz,2H),4.07(td,J＝7.15,4.40 Hz,4H),4.55－4.58(m,1H),5.11(s,2H),6.67(s,1H),6.83(d,J＝3.30 Hz,1H),7.08(s,1H),7.16(s,1H),7.59(t,J＝7.70 Hz,2H),7.69(t,J＝7.15 Hz,1H),7.97(d,J＝7.15 Hz,2H).
實例120
A.
在Ar下，於實例101部份A化合物(183.9毫克，0.875毫莫耳)在DMPU(4.5毫升)中之0℃溶液內，添加NaH(35.0毫克在油中之60%分散液，0.875毫莫耳)。於所形成之溶液中，添加2－溴苯乙酮(174毫克，0.875毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌數分鐘，然後溫熱至室溫，並於室溫下攪拌1.5小時。添加更多2－溴苯乙酮(39毫克，0.19毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。以水使反應淬滅，並添加EtOAc。將有機層以水(2x)與鹽水(1x)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ，12克，自0－5% EtOAc：CH2 Cl2 溶離，接著以90% EtOAc沖洗)，而得部份A化合物(274毫克，95%)，為黃色油。
B.
在Ar下，於部份A化合物(101.4毫克，0.309毫莫耳)在TF(2.4毫升)中之室溫溶液內，添加水(0.6毫升)，接著為LiOH.H2 O(54.7毫克，1.304毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時，並添加LiOH水溶液(0.2毫升4M溶液，0.8毫莫耳)。於攪拌5.5小時後，添加MeOH(0.5毫升)；在室溫下持續攪拌2.5小時，並將反應物在－20℃下儲存18小時。於溫熱至室溫後，將反應物再攪拌4.5小時。在真空中移除揮發性物質，而得橘色含水混合物，使其以1N HCl水溶液(1.9毫升)酸化，然後於EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，而得粗製部份B化合物(88毫克，49%)，為黃色油。
C.
在Ar下，於部份B酸(≦88毫克，≦0.280毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.4毫升)中之室溫溶液內，連續添加HATU(166毫克，0.437毫莫耳)、DIPEA(0.34毫升，1.952毫莫耳)及實例13部份E化合物(162毫克，0.445毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.6毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌65小時，然後於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC ODS S5 30 x 250毫米管柱，在220毫微米下偵測；流率＝25毫升/分鐘；連續梯度液，從50% A至100% B，歷經20分鐘＋在100% B下之5分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(33毫克，22%)，為膠黏黃色固體。[M＋H]＋ ＝545.3；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.28(t,J＝7.15 Hz,6H),1.34(d,J＝6.05 Hz,6H),3.36(d,J＝16.49 Hz,2H),4.04－4.14(m,4H),4.64－4.86(m,1H),5.55(s,2H),6.78－6.80(m,1H),6.95－6.97(m,1H),7.18－7.21(m,2H),7.50－7.58(t,J＝7.97 Hz,2H),7.65－7.70(m,1H),8.07(d,J＝7.15 Hz,2H).
實例121
在Ar下，於實例120酮(28毫克，0.051毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之0℃溶液內，添加NaBH4 (10毫克，0.264毫莫耳)。於15分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌4小時。將混合物在－20℃下儲存18小時，然後以pH 3含水磷酸鹽緩衝劑處理，使其溫熱至室溫，並於室溫下攪拌40分鐘。在真空中移除揮發性物質，並使所形成之含水混合物於水、磷酸鹽緩衝劑及EtOAc之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex AXIA Luna 5微米75 x 30毫米，在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從40% A至100% B，歷經15分鐘＋在100% B下之3分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得兩種含有所要之標題化合物之溶離份。使兩種溶離份通過聚合體Lab StratoSpheres TM SPE PL－HCO3 MP SPE樹脂(500毫克)之經MeOH處理之藥筒，以MeOH充分洗滌。在真空中濃縮濾液，並使所形成之固體溶於CH2 Cl2 /MeOH中，且在真空中濃縮，而得標題化合物(17毫克，60%)，為黃褐色固體。[M＋H]＋ ＝549.2；[M－H]－ ＝547.2；1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)：δ 1.28(t,J＝6.87 Hz,6H),1.33(d,J＝6.05 Hz,6H),3.35(d,J＝20.89 Hz,2H),4.05－4.17(m,6H),4.63－4.69(m,1H),5.02－5.07(m,1H),6.71－6.73(m,1H),6.95(d,J＝3.85 Hz,1H),7.13－7.15(m,2H),7.27－7.30(m,1H),7.37(t,J＝7.42 Hz,2H),7.48(d,J＝7.15 Hz,2H).
實例122
A.
在Ar下，於實例120部份A化合物(53.7毫克，0.164毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之室溫溶液內，添加雙－(2－甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.3毫升，1.627毫莫耳)。將橘色溶液在室溫及Ar下攪拌18小時，然後以CH2 Ck2 稀釋，並小心添加至冰與飽和NaHCO3 水溶液之經攪拌混合物中。將混合物攪拌1小時，接著於CH2 Cl2 與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。以CH2 Cl2 萃取(2x)水層，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮，而得粗製部份A酯(54.4毫克，95%回收)，為黃色油。
B.
在Ar下，於部份A酯(54.4毫克，0.155毫莫耳)在THF(0.8毫升)與MeOH(0.4毫升)中之室溫溶液內，添加4N LiOH水溶液(0.35毫升，1.4毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌6小時，並在真空中移除揮發性物質。使橘色含水混合物以1N HCl水溶液(1.5毫升)酸化。使所形成之混合物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(46.7毫克，89%回收)，為黃色油性固體。
C.
在Ar下，於部份B化合物(21.2毫克，0.063毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.6毫升)中之室溫溶液內，連續添加HATU(34毫克，0.089毫莫耳)、iPr2 NEt(35微升，0.201毫莫耳)及實例32部份A胺(20.6毫克，0.088毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.3毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌41小時，然後以CH2 Cl2 、飽和NaHCO3 水溶液及EtOAc稀釋，接著攪拌15分鐘，並於EtOAc與NaHCO3 水溶液之間作分液處理。以EtOAc萃取(2x)水層，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC ODS 30 x 250毫米管柱，在220毫微米下偵測；流率＝25毫升/分鐘；連續梯度液，從50% A至100% B，歷經25分鐘＋在100% B下之7分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得稍微不純標題化合物(34.3毫克)，為無色油。使殘留物藉預備之HPLC進一步純化(Phenomenex AXIA 5微米C18 30 x 100毫米管柱，在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從60% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之5分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(25毫克，59%，TFA鹽)，為無色油。[M＋H]＋ ＝552.2；[M－H]－ ＝550.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.28(t,J＝7.15 Hz,6H),1.32(d,J＝6.05 Hz,6H),4.04－4.14(m,4H),4.37－4.48(m,4H),4.59(dt,J＝12.09,6.05 Hz,1H),6.60(s,1H),6.94(s,1H),7.01(s,1H),7.08(s,1H),7.43－7.49(m,4H),7.55－7.61(m,2H),9.10(s,1H),19 F NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ －75.98,－103.82,－103.86.
實例123
A.
在Ar下，於實例122部份B酸(46.7毫克，0.139毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中之0℃溶液內，連續逐滴添加氯化草醯(250微升，在CH2 Cl2 中之2M溶液；0.5毫莫耳)與DMF(15微升)。於15分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並將黃色反應物在室溫下攪拌3小時。於真空中移除揮發性物質，而得部份A化合物(68.8毫克，>100%回收)，為橘色油性固體。
B.
在Ar下，於實例13部份E胺(36.7毫克，0.147毫莫耳)在THF(0.4毫升)中之0℃溶液內，連續添加iPr2 NEt(120微升，0.689毫莫耳)、部份A化合物(24.7毫克，0.0695毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.4毫升)中之溶液及最後DMAP(1.7毫克，0.014毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌20小時，然後以水稀釋，且使用部份A氯化醯(24.7毫克，0.0695毫莫耳)與得自類似實驗之粗製反應混合物合併。使合併之反應混合物於稀NaHCO3 水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理。將水層以CH2 Cl2 萃取(2x)，並使合併之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物首先藉預備之HPLC純化(YMC ODS 30 x 250毫米管柱，在220毫微米下偵測；流率＝25毫升/分鐘；連續梯度液，從50% A至100% B，歷經30分鐘＋在100% B下之7分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)。使殘留物溶於MeOH中，並通過聚合體Lab StratoSpheres TM SPE PL－HCO3 MP SPE樹脂之經MeOH處理之藥筒，以MeOH充分洗滌。在真空中濃縮濾液。使殘留物溶於CH2 Cl2 /MeOH中，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物(5.6毫克，7%)，為黃褐色膠黏固體。[M＋H]＋ ＝569.3；[M－H]－ ＝567.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.24(t,J＝7.15 Hz,6H),1.30(d,J＝6.05 Hz,6H),3.28(d,J＝20.89 Hz,2H),3.98－4.09(m,4H),4.36(t,J＝12.37 Hz,2H),4.53(dt,J＝12.09,6.05 Hz,1H),6.57(s,1H),6.77(d,J＝3.30 Hz,1H),7.02(s,1H),7.09(s,1H),7.41－7.49(m,3H),7.51－7.59(m,2H),8.01(d,J＝7.15 Hz,1H)；19 F NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ －103.73,－103.76,－103.80.
實例124
A.
在Ar下，於3，5－二羥基苯甲酸甲酯(10.00克；59.5毫莫耳)在DMF(60.0毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (12.4克；89.7毫莫耳)，接著緩慢添加溴化苄(10.0毫升；84.2毫莫耳)，歷經10分鐘。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，然後以飽和NH4 Cl水溶液(50毫升)與水(350毫升)使反應淬滅。以CH2 Cl2 (3 x 50毫升)萃取含水懸浮液。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－20－30－50%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(4.599克；30%)，為灰白色粉末。
B.
於部份A化合物(3.130克；12.12毫莫耳)在THF(52.7毫升)中之0℃溶液內，添加(R)－1－甲氧基丙－2－醇(1.64克；18.18毫莫耳)與Ph3 P(4.77克；18.18毫莫耳)，接著經由注射泵緩慢添加DIAD(3.53毫升；18.18毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；階式梯度液，5－10－30－50%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(2.892克；53%)，為透明無色油。
C.
將含有MeOH(109毫升)中之部份B化合物(2.892克；8.75毫莫耳)之燒瓶抽氣，並以Ar沖洗。添加10% Pd/C(0.931克；0.875毫莫耳)，接著燒瓶之抽氣，並以H2 (氣體；1大氣壓)再充填。將反應物在H2 下攪拌2天。過濾反應混合物，並以EtOAc洗滌觸媒。使合併之濾液在真空中濃縮，而得部份C化合物(2.075克；83%)，為透明無色油。
D.
於部份C化合物(0.125克；0.519毫莫耳)在THF(2.60毫升)中之0℃溶液內，添加2－(4－(乙硫基)苯基)乙醇(0.208克；1.142毫莫耳)與Ph3 P(0.299克；1.142毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.222毫升；1.142毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，5－10－20－30－50%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份D化合物(0.121克；49%)，為透明黃色油。
E.
於部份D化合物(0.1208克；0.299毫莫耳)在THF(2.47毫升)與水(0.25毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.014克；0.597毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH.H2 O。將反應混合物在45℃下攪拌6小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份E化合物(0.1082克；76%)，為透明無色油。
F.
於部份E化合物(0.160克；0.411毫莫耳)在DMF(2.05毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.064克；0.47毫莫耳)、實例13部份E化合物(0.123克；0.493毫莫耳)及DIPEA(0.08毫升；0.47毫莫耳)，以及最後為EDCI(0.091克；0.47毫莫耳)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(80.4毫克；31%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝623.2.
實例125
A.
於實例124部份C化合物(0.125克；0.519毫莫耳)在THF(2.60毫升)中之0℃溶液內，添加2－(4－(甲硫基)苯基)乙醇(0.208克；1.142毫莫耳)與Ph3 P(0.299克；1.142毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.222毫升；1.142毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；逐步梯度液，5－10－20－30－50%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.121克；49%)，為透明黃色油。
B.
於部份A化合物(0.1208克；0.299毫莫耳)在THF(2.47毫升)與水(0.25毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.014克；0.597毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.1082克；76%)，為透明無色油。
C.
於實例13部份E化合物(0.13克；0.51毫莫耳)在DMF(2.13毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.067克；0.49毫莫耳)、部份B化合物(0.16克；0.43毫莫耳)、DIPEA(0.63毫升；0.49毫莫耳)及最後EDCI(0.094克；0.49毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(47.0毫克；17%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝609.1.
實例126
於iPrOH(1.46毫升)與水(0.73毫升)中之實例124部份F化合物(0.04克；0.07毫莫耳)內，添加生氧劑(oxone)(0.09克；0.15毫莫耳)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，然後過濾，並以EtOAc萃取。使濾液於水與鹽水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(48.0毫克；55%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝655.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.16－1.29(m,12H),2.98－3.08(m,J＝7.33,7.33,7.33 Hz,2H),3.08－3.18(m,J＝6.32,6.32 Hz,2H),3.22(s,1H),3.28(s,1H),3.33(s,3H),3.41－3.54(m,2H),4.01－4.13(m,4H),4.24(t,J＝6.32 Hz,2H),4.61－4.70(m,J＝10.17,6.32 Hz,1H),6.64－6.70(m,1H),6.93－6.97(m,J＝3.30 Hz,1H),7.29(d,J＝17.59 Hz,2H),7.42(d,J＝8.24 Hz,2H),7.78(d,J＝8.25 Hz,2H).
實例127
於iPrOH(1.46毫升)與水(0.73毫升)中之實例125部份C化合物(0.04克；0.07毫莫耳)內，添加生氧劑(oxone)(0.09克；0.15毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後過濾，並以EtOAc沖洗。將濾液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(14.2毫克；33%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝641.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.21－1.30(m,J＝7.42,7.42 Hz,9H),2.97(s,3H),3.12(t,J＝6.05 Hz,2H),3.26(s,1H),3.29－3.36(m,4H),3.41－3.55(m,2H),4.03－4.16(m,4H),4.25(t,J＝6.32 Hz,2H),4.60－4.72(m,1H),6.62－6.71(m,1H),6.91－7.01(m,J＝3.85 Hz,1H),7.32(d,J＝16.49 Hz,2H),7.43(d,J＝8.25 Hz,2H),7.81(d,J＝8.24 Hz,2H).
實例128
A.
於實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)中，添加2－(2－氟苯基)乙醇(0.24克；1.67毫莫耳，在甲苯中；2.08毫升)，接著為實例97部份B化合物(0.68克；1.67毫莫耳)在CH2 Cl2 (7.6毫升)中之懸浮液。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；逐步梯度液，10－20－30%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.146克；90%)。
B.
於部份A化合物(0.100克；0.27毫莫耳)在THF(2.23毫升)與水(0.22毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.013克；0.54毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH.H2 O。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.107克；100%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.073克；0.29毫莫耳)在DMF(1.21毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.038克；0.278毫莫耳)、部份B化合物(0.084克；0.242毫莫耳)及DIPEA(0.049毫升；0.278毫莫耳)，以及最後EDCI(0.053克；0.278毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(69.7毫克；49%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝581.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.21－1.26(m,9H),3.06(t,J＝6.87 Hz,2H),3.21(s,1H),3.26(s,1H),3.31－3.35(m,3H),3.41－3.53(m,2H),3.98－4.10(m,4H),4.18(t,J＝6.60 Hz,2H),4.61－4.71(m,1H),6.63－6.70(m,1H),6.84－7.06(m,3H),7.10－7.17(m,1H),7.18－7.25(m,J＝12.64 Hz,3H),7.26－7.30(m,1H).
實例129
A.
於實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)中，添加2－(3－氟苯基)乙醇(0.24克；1.67毫莫耳，在甲苯中(2.08毫升)，接著為實例97部份B化合物(0.68克；1.67毫莫耳)在CH2 Cl2 (7.6毫升)中之懸浮液。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；逐步梯度液，10－20－30%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.146克；90%)。
B.
於部份A化合物(0.100克；0.27毫莫耳)在THF(2.23毫升)與水(0.22毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.013克；0.54毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH.H2 O。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.107克；100%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.092克；0.37毫莫耳)在DMF(1.54毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.038克；0.35毫莫耳)、部份B化合物(0.107克；0.308毫莫耳)、DIPEA(0.062毫升；0.35毫莫耳)及最後EDCI(0.068克；0.35毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(78.5毫克；44%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝581.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.17－1.28(m,9H),3.01(t,J＝6.32 Hz,2H),3.24(s,1H),3.26－3.36(m,4H),3.42－3.54(m,2H),4.00－4.14(m,4H),4.19(t,J＝6.32 Hz,2H),4.62－4.73(m,1H),6.64－6.70(m,1H),6.79－6.88(m,J＝8.52,8.52 Hz,1H),6.88－7.02(m,3H),7.12－7.22(m,1H),7.25－7.30(m,1H),7.28(s,1H),7.33(s,1H),7.31－7.36(m,1H).
實例130
A.
於實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)中，添加甲苯(2.08毫升)中之4－(2－羥乙基)苯甲腈(0.09克；0.62毫莫耳)，接著為實例97部份B化合物(0.26克；0.62毫莫耳)在CH2 Cl2 (7.14毫升)中之懸浮液。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；階式梯度液，5－10－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.100克；63%)。
B.
於部份A化合物(0.15克；0.40毫莫耳)在THF(3.27毫升)與水(0.33毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.019克；0.79毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.140克；85%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.114克；0.454毫莫耳)在DMF(1.89毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.059克；0.44毫莫耳)、部份B化合物(0.134克；0.378毫莫耳)、DIPEA(0.076毫升；0.35毫莫耳)及最後EDCI(0.083克；0.435毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(86.5毫克；39%)，為黏性透明白色固體。[M＋H]＋ ＝588.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.18－1.27(m,9H),3.07(t,J＝6.32 Hz,2H),3.20(s,1H),3.25(s,1H),3.33(s,3H),3.40－3.53(m,2H),3.97－4.09(m,4H),4.19(t,J＝6.32 Hz,2H),4.55－4.66(m,J＝3.85 Hz,1H),6.63(s,1H),6.84－6.90(m,J＝3.30 Hz,1H),7.17－7.21(m,J＝3.85 Hz,1H),7.24(s,1H),7.33(d,J＝8.25 Hz,2H),7.53(d,J＝8.25 Hz,2H).
實例131
A.
於實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)中，添加2－(4－氟苯基)乙醇(0.58克；4.16毫莫耳)在甲苯(2.18毫升)中之溶液與實例97部份B化合物(1.71克；4.16毫莫耳)在CH2 Cl2 (7.60毫升)中之懸浮液。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；逐步梯度液，5－10－15－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.137克；86%)。
B.
於部份A化合物(0.14克；0.38毫莫耳)在THF(3.27毫升)與水(0.33毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.010克；0.38毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH小於2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.122克；78%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.106克；0.422毫莫耳)在DMF(1.76毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.055克；0.404毫莫耳)、部份B化合物(0.122克；0.351毫莫耳)、DIPEA(0.071毫升；0.404毫莫耳)及最後EDCI(0.077克；0.404毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(80.0毫克：39%)，為透明淡黃色油。[M＋H]＋ ＝581.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.21－1.33(m,9H),3.06(t,2H),3.25(s,1H),3.31(s,1H),3.39(s,3H),3.45－3.60(m,2H),4.00－4.15(m,4H),4.19(t,2H),4.60－4.70(m,1H),6.65－6.72(m,1H),6.88－6.94(m,1H),6.99(t,2H),7.13－7.27(m,4H),11.77(s,1H).
實例132
A.
於實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)在THF(2.08毫升)中之冷溶液(0℃)內，添加(S)－(＋)－3－羥基四氫呋喃(0.074毫升；0.916毫莫耳)與Ph3 P(0.24克；0.916毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.178毫升；0.916毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar大氣下攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－15－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.105克；75%)。
B.
於部份A化合物(0.105克；0.337毫莫耳)在THF(2.79毫升)與水(0.279毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.028克；0.674毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.0964克；97%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.098克；0.390毫莫耳)在DMF(1.63毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.051克；0.374毫莫耳)、部份B化合物(0.096克；0.325毫莫耳)、DIPEA(0.065毫升；0.374毫莫耳)及最後EDCI(0.072克；0.374毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(84.3毫克；49%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝529.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.19－1.34(m,9H),2.06－2.30(m,2H),3.25(s,1H),3.30(s,1H),3.39(s,3H),3.43－3.61(m,2H),3.84－4.00(m,4H),4.00－4.13(m,4H),4.54－4.64(m,1H),4.91－5.00(m,1H),6.62－6.70(m,1H),6.80－6.88(m,J＝3.85 Hz,1H),7.06(s,1H),7.13(s,1H),10.53(s,1H).
實例133
A.
於實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)在THF(2.08毫升)中之0℃溶液內，添加(R)－(－)－3－羥基四氫呋喃(0.033毫升；0.416毫莫耳)與Ph3 P(0.24克；0.916毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.178毫升；0.916毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－15－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.088克；62%)。
B.
於部份A化合物(0.088克；0.282毫莫耳)在THF(2.33毫升)與水(0.233毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.024克；0.565毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.0654克；74%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.066克；0.265毫莫耳)在DMF(1.10毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.035克；0.254毫莫耳)、部份B化合物(0.065克；0.221毫莫耳)、DIPEA(0.044毫升；0.254毫莫耳)及最後EDCI(0.049克；0.254毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(50.5毫克；43%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝529.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.21－1.33(m,9H),2.03－2.17(m,1H),2.17－2.28(m,1H),3.25(s,1H),3.31(s,1H),3.38(s,3H),3.44－3.53(m,1H),3.52－3.59(m,1H),3.68(s,2H),3.83－3.92(m,1H),3.93－4.01(m,2H),4.03－4.12(m,3H),4.57－4.67(m,1H),4.96－5.02(m,J＝2.20 Hz,1H),6.67(s,1H),6.85－6.92(m,J＝3.85 Hz,1H),7.13(s,1H),7.20(s,1H).
實例134
A.
於實例124部份C化合物(0.125克；0.519毫莫耳)在THF(2.60毫升)中之0℃溶液內，添加2－(甲硫基)乙醇(0.105毫升；1.14毫莫耳)與Ph3 P(0.30克；1.142毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.222毫升；1.142毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；逐步梯度液，20－30－50－60%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(61.8毫克；38%)。
B.
於部份A化合物(0.062克；0.197毫莫耳)在THF(1.63毫升)與水(0.163毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.016克；0.393毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.052克；88%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.059克；0.236毫莫耳)在DMF(0.98毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.031克；0.226毫莫耳)、部份B化合物(0.059克；0.196毫莫耳)、DIPEA(0.034毫升；0.196毫莫耳)及最後EDCI(0.043克；0.226毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(62.3毫克；60%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝533.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.23－1.31(m,9H),2.15(s,3H),3.27(s,1H),3.31－3.37(m,4H),3.44－3.56(m,2H),3.99－4.15(m,4H),4.19(t,2H),4.65－4.77(m,1H),6.69－6.74(m,1H),6.95－7.00(m,1H),7.28－7.33(m,1H),7.35－7.40(m,1H).
實例135
於實例134部份C化合物(0.040克；0.075毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.75毫升)中之0℃溶液內,添加mCPBA(0.026克；0.15毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫。過濾反應混合物，以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並以CH2 Cl2 萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(10.6毫克；25%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝565.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.26－1.34(m,9H),3.05(s,3H),3.29(s,1H),3.34(s,1H),3.39(s,4H),3.43(t,3H),3.49－3.60(m,2H),4.07－4.18(m,4H),4.52(t,J＝10.44 Hz,3H),4.69－4.79(m,1H),6.72－6.78(m,1H),6.99－7.05(m,1H),7.40(s,1H),7.45(s,1H).
實例136
A.
於苯甲酸2－羥基－甲酯(0.20克；1.31毫莫耳)在THF(5.70毫升)中之冷溶液(0℃)內，添加(R)－(－)－1－甲氧基－2－丙醇(0.178克；1.97毫莫耳)與Ph3 P(0.517克；1.97毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.398克；1.97毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－20－30%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.219克；74%)。
B.
於部份A化合物(0.219克；0.975毫莫耳)在THF(3.75毫升)與水(1.19毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.049克；1.07毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.221克；100%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.043克；0.171毫莫耳)在DMF(0.55毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.022克；0.164毫莫耳)、部份B化合物(0.030克；0.143毫莫耳)、DIPEA(0.029毫升；0.164毫莫耳)及最後EDCI(0.031克；0.164毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(17.3毫克；27%)，為黏性淡黃色油。[M＋H]＋ ＝443.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.22－1.30(m,9H),3.30(s,1H),3.35(s,3H),3.35(s,4H),3.47－3.58(m,2H),4.01－4.16(m,4H),4.75－4.83(m,1H),6.96－7.00(m,J＝3.85 Hz,1H),7.14－7.18(m,J＝8.24,2.20 Hz,1H),7.37(t,J＝7.97 Hz,1H),7.70(d,J＝7.70 Hz,2H),7.70(d,J＝7.70 Hz,1H).
實例137
A.
在Ar下，於實例33部份A酸(0.058克；0.17毫莫耳)在Et2 O(1.30毫升)中之溶液內，添加TMSI(0.203克；1.01毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後冷卻至－40℃，以水小心地使反應淬滅，及在真空中濃縮。將殘留物以EtOAc與1N HCl水溶液稀釋。將有機層以10%(w/v)Na2 S2 O3 水溶液洗滌，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份A化合物(0.056克；99%)，為黃色油。
B.
將TBSCl(0.076克；0.504毫莫耳)在DMF(0.37毫升)中之溶液，添加至部份A化合物(0.056克；0.17毫莫耳)中。添加咪唑(0.069克；1.01毫莫耳)，並將反應混合物於25℃下攪拌2小時，然後於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理。將有機相以飽和NH4 Cl水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，20－25－30%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(0.057克；76%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.038克；0.152毫莫耳)在DMF(0.49毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.020克；0.146毫莫耳)、部份B化合物(0.057克；0.127毫莫耳)、DIPEA(0.026毫升；0.146毫莫耳)及最後EDCI(0.028克；0.146毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份C化合物(0.063克；74%)，為透明金色油。
D.
於部份C化合物(0.063克；0.094毫莫耳)在THF(0.47毫升)中之0℃溶液內，添加TBAF(0.090毫升1M溶液；0.094毫莫耳)。將反應物於0℃下攪拌1小時，並添加另一當量之TBAF(0.090毫升1M溶液；0.094毫莫耳)。將反應物於0℃下再攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc與鹽水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(23.6毫克；45%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝563.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.16－1.31(m,J＝11.82,6.32 Hz,12H),1.98(s,1H),2.77－2.87(m,J＝13.74 Hz,1H),2.93－3.02(m,J＝13.74 Hz,1H),3.27(s,1H),3.32(s,1H),3.61－3.69(m,1H),3.69－3.76(m,1H),4.01－4.14(m,4H),4.60－4.72(m,2H),6.62－6.66(m,J＝2.20,2.20 Hz,1H),6.96(d,J＝3.85 Hz,1H),7.09－7.24(m,5H),7.28(s,1H)7.32(s,1H).
實例138
A.
將實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(0.102克；0.832毫莫耳)、醋酸銅(II)(0.151克；0.832毫莫耳)、Et3 N(0.211克；2.08毫莫耳)及剛經活化之4A分子篩(1.2克)在CH2 Cl2 (8.32毫升)中之溶液於25℃下攪拌16小時。於2天後，添加另外之溶劑(8毫升)、各兩當量之二羥基硼烷、醋酸銅(II)及Et3 N。於總共5天後，發現70%轉化率。過濾反應混合物，並以CH2 Cl2 洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，並使殘留物於EtOAc與1N HCl水溶液之間作分液處理。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；逐步梯度液，10－20－30%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(70.2毫克；83%產率，以所回收之起始物質為基準)。
B.
於部份A化合物(0.070克；0.222毫莫耳)在THF(0.85毫升)與水(0.27毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.010克；0.244毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH.H2 O。將反應混合物於45℃下再攪拌3小時，接著冷卻至室溫。在真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.060克；90%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.030克；0.119毫莫耳)在DMF(0.38毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.016克；0.114毫莫耳)、部份B化合物(0.03克；0.099毫莫耳)、DIPEA(0.020毫升；0.114毫莫耳)及最後EDCI(0.022克；0.114毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加另一當量之實例13部份E化合物，並將反應混合物於25℃下再攪拌16小時，未使用進一步轉化。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(0.010毫克；20%)，為黏性黃色玻璃物質。[M＋H]＋ ＝535.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.21－1.31(m,9H),3.26(s,1H),3.29－3.36(m,4H),3.46－3.53(m,2H),4.02－4.15(m,4H),4.73－4.87(m,1H),6.74－6.81(m,1H),6.92－7.02(m,3H),7.09(t,J＝7.42 Hz,1H),7.25－7.34(m,3H),7.48(s,1H).
實例139
A.
於實例124部份C化合物(0.110克；0.458毫莫耳)在THF(2.29毫升)中之0℃溶液內，添加3－(甲硫基)丙－1－醇(0.107毫升；1.01毫莫耳)與Ph3 P(0.265克；1.01毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.195毫升；1.01毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.110克；73%)。
B.
於部份A化合物(0.110克；0.334毫莫耳)在CH2 Cl2 (3.34毫升)中之0℃溶液內，添加mCPBA(0.115克；0.67毫莫耳)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，然後添加飽和NaHCO3 水溶液，並以CH2 Cl2 萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.161克；88%)。
C.
於部份C化合物(0.162克；0.450毫莫耳)在THF(1.73毫升)與水(0.549毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.021克；0.495毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份C化合物(0.147克；94%)。
D.
於實例13部份E化合物(0.026克；0.104毫莫耳)在DMF(0.33毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.014克；0.100毫莫耳)、部份C化合物(0.030克；0.087毫莫耳)、DIPEA(0.017毫升；0.100毫莫耳)及最後EDCI(0.019克；0.100毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(8毫克，16%產率)，為白色固體凍乾物。[M＋H]＋ ＝579.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.14－1.28(m,9H),2.20－2.33(m,2H),2.89(s,3H),3.13－3.26(m,4H),3.33(s,3H),3.40－3.54(m,2H),3.92－4.05(m,4H),4.05－4.12(m,J＝5.77,5.77 Hz,2H),4.53－4.63(m,1H),6.61－6.65(m,1H),6.78－6.86(m,J＝3.85 Hz,1H),7.14(s,1H),7.19(s,1H).
實例140
A.
於實例124部份C化合物(0.110克；0.458毫莫耳)在THF(2.29毫升)中之0℃溶液內，添加(S)－(＋)－1－苯基－2－丙醇(0.138毫升；1.01毫莫耳)與Ph3 P(0.265克；1.01毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.195毫升；1.01毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，5－10%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.133克；81%)。
B.
於部份A化合物(0.133克；0.371毫莫耳)在THF(1.43毫升)與水(0.45毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.017克；0.408毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.123克；96%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.026克；0.105毫莫耳)在DMF(0.34毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.014克；0.100毫莫耳)、部份B化合物(0.030克；0.087毫莫耳)、DIPEA(0.017毫升；0.100毫莫耳)及最後EDCI(0.019克；0.100毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(16.4毫克；33%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝577.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.04－1.32(m,12H),2.65－2.86(m,J＝13.74 Hz,1H),2.88－3.06(m,1H),3.10－3.25(m,J＝20.89 Hz,2H),3.32(s,3H),3.36－3.55(m,2H),3.85－4.05(m,J＝7.15 Hz,4H),4.34－4.63(m,2H),6.41－6.66(m,1H),6.67－6.81(m,1H),6.95－7.07(m,2H),7.08－7.29(m,5H),10.44(s,1H),10.44(s,1H).
實例141
A.
於苯甲酸3－羥基－甲酯(0.500克；3.29毫莫耳)在DMF(8.23毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (0.908克；6.57毫莫耳)與氟基－4－(甲磺醯基)苯(0.573克；3.29毫莫耳)。將反應混合物於120℃及Ar下攪拌2天，然後冷卻至室溫。在真空中移除揮發性物質。使殘留物於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間作分液處理。將有機層以1N HCl水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，20－30－40%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.583克；58%)。
B.
於部份A化合物(0.200克；0.653毫莫耳)在THF(2.51毫升)與水(0.80毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.030克；0.718毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.176克；92%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.309克；0.124毫莫耳)在DMF(0.40毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.016克；0.118毫莫耳)、部份B化合物(0.030克；0.103毫莫耳)、DIPEA(0.021毫升；0.118毫莫耳)及最後EDCI(0.023克；0.118毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(14.7毫克；27%)，為黏性白色固體。[M＋H]＋ ＝525.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.20(t,J＝7.15 Hz,6H),2.99(s,3H),3.21(s,1H),3.26(s,1H),3.95－4.08(m,4H),6.85－6.92(m,J＝3.30 Hz,1H),7.00－7.10(m,J＝8.79 Hz,2H),7.24－7.32(m,J＝7.70 Hz,1H),7.53(t,J＝7.97 Hz,1H),7.77(s,1H),7.74－7.80(m,1H),7.84(d,J＝8.79 Hz,2H),7.92(d,J＝7.70 Hz,1H).
實例142
A.
於實例124部份C化合物(0.110克；0.458毫莫耳)在THF(2.29毫升)中之0℃溶液內，添加苄醇(0.109毫升；1.01毫莫耳)與Ph3 P(0.265克；1.01毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.195毫升；1.01毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；逐步梯度液，10－15－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.160克；100%)。
B.
於部份A化合物(0.160克；0.483毫莫耳)在THF(1.86毫升)與水(0.59毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.022克；0.532毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌2小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.137克；90%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.029克；0.114毫莫耳)在DMF(0.37毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.015克；0.109毫莫耳)、部份B化合物(0.030克；0.095毫莫耳)、DIPEA(0.019毫升；0.109毫莫耳)及最後EDCI(0.021克；0.109毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(18.6毫克；36%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝549.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.13－1.29(m,9H),3.19(s,1H),3.24(s,2H),3.33(s,3H),3.39－3.46(m,1H),3.46－3.53(m,1H),3.89－4.04(m,4H),4.48－4.58(m,J＝3.85 Hz,1H),5.01(s,2H),6.69－6.74(m,1H),6.75－6.80(m,J＝3.85 Hz,1H),7.11(s,1H),7.23－7.38(m,5H).
實例143
A.
於實例124部份C化合物(0.110克；0.458毫莫耳)在THF(2.29毫升)中之0℃溶液內，添加2－苯基乙醇(0.121毫升；1.01毫莫耳)與Ph3 P(0.265克；1.01毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.195毫升；1.01毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及於真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－15－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.127克；81%)。
B.
於部份A化合物(0.127克；0.370毫莫耳)在THF(1.42毫升)與水(0.45毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.017克；0.407毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌2小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.112克；91%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.027克；0.109毫莫耳)在DMF(0.35毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.014克；0.104毫莫耳)、部份B化合物(0.030克；0.091毫莫耳)、DIPEA(0.018毫升；0.104毫莫耳)及最後EDCI(0.020克；0.104毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘。25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(24.5毫克；48%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝563.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.16－1.28(m,6H),3.02(t,J＝6.60 Hz,2H),3.20(s,1H),3.25(s,1H),3.33(s,3H),3.41－3.54(m,2H),3.96－4.08(m,4H),4.16(t,J＝6.87 Hz,2H),4.57－4.67(m,1H),6.63－6.69(m,1H),6.83－6.89(m,J＝3.85 Hz,1H),7.13－7.28(m,7H).
實例144
於實例13部份E化合物(0.100克；0.400毫莫耳)在DMF(2.0毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.052克；0.383毫莫耳)、3－異丙氧基苯甲酸(0.060克；0.333毫莫耳)、DIPEA(0.07毫升；0.383毫莫耳)及最後EDCI(0.073克；0.383毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以0.5N HCl水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(9.4毫克；7%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝413.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.21－1.34(m,J＝7.15,7.15 Hz,12H),3.26(s,1H),3.31(s,1H),4.00－4.14(m,4H),4.68－4.80(m,1H),6.91－6.99(m,1H),7.04－7.12(m,J＝8.25 Hz,1H),7.31－7.41(m,1H),7.62－7.72(m,2H).
實例145
於實例13部份E化合物(0.027克；0.105毫莫耳)在DMF(0.34毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.013克；0.093毫莫耳)、實例33部份A酸(0.030克；0.087毫莫耳)、DIPEA(0.016毫升；0.093毫莫耳)及最後EDCI(0.018克；0.932毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(35.2毫克；70%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝577.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.21－1.37(m,12H),2.82－2.93(m,J＝14.02,5.22 Hz,1H),2.99－3.09(m,1H),3.32－3.48(m,5H),3.51－3.66(m,2H),4.06－4.26(m,4H),4.68－4.84(m,2H),6.68－6.77(m,1H),6.96－7.07(m,J＝3.85 Hz,1H),7.13－7.41(m,7H),10.77(s,1H).
實例146
A.
於實例26部份A化合物(0.166克；0.515毫莫耳)在THF(2.60毫升)中之0℃溶液內，添加iPrOH(0.087毫升；1.13毫莫耳)與Ph3 P(0.30克；1.13毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.219毫升；1.13毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並於真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，20－40%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.258克；>100%，被經還原之DIAD污染)。
B.
於部份A化合物(0.189克；0.515毫莫耳)在THF(3.22毫升)與水(0.62毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.024克；0.567毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.214克；>100%，被經還原之DIAD污染)。
C.
於實例13部份E化合物(0.043克；0.17毫莫耳)在DMF(0.55毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.022克；0.164毫莫耳)、部份B化合物(0.050克；0.143毫莫耳)、DIPEA(0.029毫升；0.164毫莫耳)及最後EDCI(0.031克；0.164毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(37.5毫克；60%)’為透明無色油。[M＋H]＋＝583.1；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.17－1.38(m,12H),3.04(s,3H),3.27(s,1H),3.32(s,1H),3.99－4.14(m,4H),4.64－4.77(m,1H),6.79－6.83(m,1H),6.88－6.96(m,J＝3.30 Hz,1H),7.07－7.15(m,J＝8.79 Hz,2H),7.30－7.36(m,1H),7.47－7.54(m,1H),7.84－7.92(m,J＝8.79 Hz,2H).
實例147
A.
於實例124部份C化合物(0.100克；0.416毫莫耳)在THF(2.08毫升)中之0℃溶液內，添加iPrOH(0.019毫升；0.916毫莫耳)與Ph3 P(0.240克；0.916毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(0.177毫升；0.916毫莫耳)。將反應混合物在25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，5－10%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(82.2毫克；70%)。
B.
於部份A化合物(0.082克；0.291毫莫耳)在THF(1.82毫升)與水(0.45毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.014克；0.32毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌3小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc逆萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(83.0毫克；100%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.034克；0.134毫莫耳)在DMF(0.43毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.018克；0.129毫莫耳)、部份B化合物(0.030克；0.112毫莫耳)、DIPEA(0.023毫升；0.129毫莫耳)及最後EDCI(0.025克；0.129毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(28.0毫克；50%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝501.0；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.20－1.30(m,15H),3.22(s,1H),3.27(s,1H),3.34(s,3H),3.42－3.56(m,2H),4.00－4.12(m,4H),4.56－4.70(m,2H),6.64－6.69(m,1H),6.88－6.95(m,J＝3.30 Hz,1H),7.21－7.28(m,J＝8.24 Hz,2H).
實例148
A.
於3,5－二羥基－苯甲酸甲酯(1.00克；5.95毫莫耳)在THF(29.8毫升)中之冷溶液(0℃)內，添加iPrOH(0.787毫升；13.10毫莫耳)與Ph3 P(3.43克；13.10毫莫耳)，接著緩慢添加DIAD(2.58毫升；13.1毫莫耳)。將反應混合物於25℃及Ar下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－20－30%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(1.27克；85%)。
B.
於部份A化合物(0.300克；1.19毫莫耳)在THF(7.44毫升)與水(1.45毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.055克；1.31毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌3小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0，290克；100%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.167克；0.668毫莫耳)在DMF(2.14毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.087克；0.641毫莫耳)、部份B化合物(0.133克；0.557毫莫耳)、DIPEA(0.116毫升；0.641毫莫耳)及最後EDCI(0.123克；0.668毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(95.1毫克；36%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝471.5；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.24－1.37(m,18H),3.27(s,1H),3.32(s,1H),4.01－4.19(m,4H),4.58－4.72(m,2H),6.65(s,1H),6.92－7.00(m,J＝3.85 Hz,1H),7.21－7.27(m,2H).
實例149
A.
於3,5－二羥基苯甲酸甲酯(1.75克；10.41毫莫耳)在丙酮(14毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (2.88克；20.82毫莫耳)與nBu4 NI(384毫克；1.04毫莫耳)，接著為硫酸二甲酯(985微升；10.41毫莫耳)。將反應混合物於回流(~65℃)下加熱3小時，然後冷卻至室溫。過濾混合物，並在真空中濃縮濾液。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至45%溶劑B，歷經40分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.74克；39%)，為白色固體。
B.
於部份A化合物(75毫克；0.412毫莫耳)、4－氟苯基甲基碸(72毫克；0.412毫莫耳)及K2 CO3 (114毫克；0.824毫莫耳)之混合物中，添加DMF(1.6毫升)。將反應混合物在120℃下加熱5小時，然後冷卻至室溫。使混合物於EtOAc(10毫升)與H2 O(10毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至80%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份B化合物(119毫克；86%)，為無色漿液。
C.
於部份B化合物(118毫克；0.351毫莫耳)在THF(0.47毫升)、MeOH(0.47毫升)及H2 O(0.47毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(44毫克；1.053毫莫耳)。在攪拌1小時後，使混合物於EtOAc(6毫升)與0.5N HCl水溶液(6毫升)之間作分液處理。以EtOAc(6毫升)萃取水相。將合併之有機萃液以鹽水(6毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份C化合物(94毫克；83%)，為白色固體。
D.
於實例13部份E化合物(0.038克；0.150毫莫耳)在DMF(0.48毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.020克；0.144毫莫耳)、部份C化合物(0.040克；0.125毫莫耳)、DIPEA(0.025毫升；0.144毫莫耳)及最後EDCI(0.028克；0.144毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(27.6毫克；40%)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝555.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.20(t,J＝7.15 Hz,6H),3.01(s,3H),3.24(s,1H),3.30(s,1H),3.83(s,3H),3.94－4.09(m,4H),6.73－6.87(m,2H),7.08(d,J＝8.79 Hz,2H),7.22－7.28(m,1H),7.36－7.43(m,1H),7.86(d,J＝8.79 Hz,2H).
實例150
A.
於實例149部份A化合物(100毫克；0.549毫莫耳)、R－(－)－1－甲氧基－2－丙醇(70微升；0.714毫莫耳)及聚合體結合之PPh3 (0.47克；1.43毫莫耳)在THF(2毫升)中之0℃混合物內，逐滴添加DIAD(162微升；0.823毫莫耳)在THF(0.20毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後過濾。以THF(2 x 4毫升)沖洗樹脂，並於真空中濃縮合併之濾液。使殘留物層析(SiO2 ；連續梯度液，從0至45%溶劑B，歷經20分鐘，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(78毫克；56%)，為無色油。
B.
於部份A化合物(74毫克；0.291毫莫耳)在THF(0.39毫升)、MeOH(0.39毫升)及H2 O(0.39毫升)中之溶液內’添加LiOH.H2 O(37毫克；0.873毫莫耳)。將反應物攪拌1小時，然後於EtOAc(5毫升)與0.5N HCl水溶液(5毫升)之間作分液處理。以EtOAc(5毫升)萃取水相。將合併之有機萃液以鹽水(5毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(68毫克；97%)，為無色漿液。
C.
於實例13部份E化合物(0.041克；0.164毫莫耳)在DMF(0.52毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.087克；0.641毫莫耳)、部份B化合物(0.033克；0.137毫莫耳)及DIPEA(0.028毫升；0.158毫莫耳)，以及最後為EDCI(0.030克；0.158毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，25至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(38.1毫克；59%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝473.4；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.20－1.30(m,9H),3.23(s,1H),3.28(s,1H),3.35(s,3H),3.43－3.55(m,2H),3.80(s,3H),4.01－4.12(m,4H),4.60－4.72(m,1H),6.66－6.72(m,1H),6.89－6.94(m,J＝3.30 Hz,1H),7.21－7.25(m,1H),7.25－7.29(m,1H).
實例151
A.
於2,5－雙(2,2,2－三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(0.029克；1.20毫莫耳)在THF(2.49毫升)與水(0.25毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.100克；0.301毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌3小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且於真空中濃縮，而得部份A化合物(0.0954克；99%)。
B.
於實例13部份E化合物(0.029克；0.114毫莫耳)在DMF(0.476毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.015克；0.11毫莫耳)、部份A化合物(0.030克；0.095毫莫耳)、DIPEA(0.019毫升；0.110毫莫耳)及最後EDCI(0.021克；0.110毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，且在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，0至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(13.8毫克；26%)，為白色凍乾物。[M＋H]＋ ＝551.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.23(t,J＝7.15 Hz,6H),3.23(s,1H),3.28(s,1H),3.94－4.10(m,4H),4.27－4.39(m,J＝7.88,7.88,7.88 Hz,2H),4.46－4.58(m,J＝8.06,8.06,8.06 Hz,2H),6.81－6.86(m,J＝3.30 Hz,1H),6.93－6.98(m,J＝9.34 Hz,1H),7.12－7.18(m,J＝9.34,3.30 Hz,1H),7.69－7.75(m,J＝3.30 Hz,1H).
實例152
A.
於實例26部份A化合物(0.130克；0.403毫莫耳)中，連續添加甲苯(2.02毫升)中之2－甲氧基乙醇(0.046克；0.605毫莫耳)與實例97部份B化合物(0.248克；0.605毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.1毫升)中之懸浮液。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；逐步梯度液，50－60%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.157克；93%)。
B.
於部份A化合物(0.157克；0.413毫莫耳)在THF(3.42毫升)與水(0.342毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.020克；0.827毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌3小時，然後冷卻至室溫。在真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.166克；100%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.033克；0.130毫莫耳)在DMF(0.542毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.017克；0.125毫莫耳)、部份B化合物(0.040克；0.108毫莫耳)、DIPEA(0.022毫升；0.125毫莫耳)及最後EDCI(0.024克；0.125毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌5小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5微米30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，0至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(34.4毫克；51%)，為白色凍乾物。[M＋H]＋ ＝599.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 1.25(t,J＝6.87 Hz,6H),3.00(s,3H),3.24(s,1H),3.29(s,1H),3.39(s,3H),3.67－3.77(m,2H),4.00－4.15(m,4H),4.18－4.28(m,2H),6.86－6.93(m,1H),6.94－7.00(m,J＝3.30 Hz,1H),7.04－7.12(m,J＝8.79 Hz,2H),7.38－7.45(m,1H),7.58－7.64(m,1H),7.81－7.88(m,J＝8.79 Hz,2H).
實例153
A.
於3,5－二羥基苯甲酸甲酯(0.100克；0.595毫莫耳)中，添加甲苯(2.97毫升)中之(R)－1－甲氧基－丙－2－醇(0.134克；1.487毫莫耳)，接著為實例97部份B化合物(0.610克；1.487毫莫耳)在CH2 Cl2 (2.72毫升)中之懸浮液。將反應混合物於25℃下攪拌2天，然後於45℃下2天，接著冷卻至室溫。將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以1N NaOH水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；階式梯度液，10－20%溶劑B，其中，溶劑A＝己烷，且溶劑B＝EtOAc)，而得部份A化合物(0.080克；40%)。
B.
於部份A化合物(0.080克；0.257毫莫耳)在THF(2.13毫升)與水(0.213毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.012克；0.514毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌3小時，然後添加另一當量之LiOH。將反應混合物在45℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.082克；100%)。
C.
於實例13部份E化合物(0.036克；0.142毫莫耳)在DMF(0.592毫升)中之溶液內，添加HOAT(0.019克；0.136毫莫耳)、部份B化合物(0.035克；0.118毫莫耳)及DIPEA(0.024毫升；0.136毫莫耳)，以及最後EDCI(0.026克；0.136毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌15小時。添加水，並以EtOAc萃取(3x)混合物。將合併之有機萃液以飽和NH4 Cl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，0至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且洛劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(28.2毫克；45%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝531.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.22－1.29(m,J＝6.87,6.87 Hz,12H),3.28(s,1H),3.32－3.38(m,7H),3.44－3.56(m,4H),4.06－4.16(m,4H),4.64－4.73(m,2H),6.70－6.76(m,1H),6.94－7.00(m,J＝3.85 Hz,1H),7.32－7.35(m,J＝2.20 Hz,2H).
實例154
A.
於實例134化合物(0.298克；0.560毫莫耳)在iPrOH(12.43毫升)與水(6.22毫升)中之溶液內，添加生氧劑(oxone)(0.791克；1.287毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌16小時，然後過濾，並以EtOAc萃取。將合併之濾液以水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮，而得部份A化合物(0.206克；38%)。
B.
於部份A化合物(0.070克；0.125毫莫耳)在THF(1.03毫升)與水(0.103毫升)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(0.006克；0.249毫莫耳)。將反應混合物在45℃下，於密封小玻瓶中攪拌1小時，然後添加另外兩當量之LiOH.H2 O。將反應混合物在45℃下攪拌20分鐘，接著冷卻至室溫。於真空中移除揮發性物質，並使其餘水溶液以0.5N HCl水溶液酸化至pH<2。以EtOAc再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(0.082克；87%)。
C.
於部份B化合物(0.020克；0.044毫莫耳)在NMP(0.146毫升)中之0℃溶液內，添加THF中之1M LiHMDS(0.087毫升；0.087毫莫耳)。於15分鐘後，添加2－溴基－1－苯基乙酮(0.017克；0.087毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌15小時，然後於飽和NH4 Cl水溶液與EtOAc之間作分液處理。將有機層以水(2x)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，0至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(6.0毫克；24%)，為黃色油。[M＋H]＋ ＝577.3；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.05－1.12(m,J＝6.05 Hz,3H),1.24(t,6H),3.06(s,1H),3.11(s,1H),3.23－3.35(m,4H),3.36－3.42(m,1H),3.93－4.10(m,4H),4.24－4.35(m,1H),5.92－5.99(m,J＝4.40 Hz,2H),6.41－6.48(m,1H),6.50－6.57(m,1H),7.11(s,1H),7.19(s,1H),7.44－7.54(m,J＝7.70 Hz,2H),7.56－7.66(m,J＝7.15 Hz,1H),7.99－8.08(m,J＝8.25 Hz,2H).
實例155
於實例137化合物(0.021克；0.036毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (0.369毫升)中之0℃溶液內，添加DAST(0.005毫升；0.036毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著小心添加飽和NaHCO3 水溶液，並攪拌5分鐘，然後於飽和NaHCO3 水溶液與CH2 Cl2 之間作分液處理。以CH2 Cl2 再萃取(3x)水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化兩次(YMC逆相ODS－5u 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經12分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：CH3 CN：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 CH3 CN：H2 O：TFA)，而得標題化合物(6.0毫克；29%)，為透明無色油。[M＋H]＋ ＝565.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.22－1.32(m,12H),2.75－2.87(m,J＝13.74,5.50 Hz,2H),2.92－3.03(m,J＝13.74,6.60 Hz,1H),3.29(s,1H),3.34(s,1H),4.06－4.17(m,4H),4.33－4.45(m,1H),4.45－4.57(m,1H),4.63－4.74(m,1H),4.74－4.87(m,1H),6.64－6.69(m,J＝2.20,2.20 Hz,1H),6.94－7.00(m,J＝3.30 Hz,1H),7.12－7.24(m,5H),7.30(s,1H),7.33(s,1H).
實例156
A.
於實例97部份B化合物(1.4克，3.5毫莫耳)在DCM(6毫升)中之懸浮液內，添加實例26部份A化合物(141毫克，0.44毫莫耳)與(R)－(－)－3－羥基四氫呋喃(0.081毫升，1.00毫莫耳)在甲苯(2毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc(10毫升)稀釋，並以水及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 ；40克，19分鐘連續梯度液，從100%己烷/0% EtOAc至0%己烷/100% EtOAc)，以提供部份A化合物(254毫克，148%產率，與Ph3 PO混合)，為無色油。
B.
於部份A化合物(254毫克，0.65毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，添加1N NaOH水溶液(1毫升，1.00毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌15小時，然後以EtOAc(6毫升)稀釋，並以1N HCl水溶液(0.5毫升)酸化。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，30至100%溶劑B，歷經10分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份B化合物(90毫克，37%產率)，為無色油。
C.
於部份B化合物(25毫克，0.066毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加實例60部份D2胺(26.8毫克，0.13毫莫耳)、EDCI(25.3毫克，0.13毫莫耳)、HOBT(20.2毫克，0.13毫莫耳)及DIPEA(0.035毫升，0.20毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌24小時。使反應物藉預備之HPLC直接純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；流率＝40毫升/分鐘，30至100%溶劑B，歷經10分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，以提供標題化合物(24.6毫克，66%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝564.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 9.63(1H,s),7.92(2H,d,J＝8.80 Hz),7.52(1H,d,J＝2.20 Hz),7.33(1H,s),7.27(1H,s),7.09－7.18(2H,m),7.01(1H,d,J＝2.20 Hz),6.71－6.86(1H,m),5.01－5.14(1H,m),4.37－4.60(2H,m),4.07－4.22(2H,m),3.96－4.05(3H,m),3.84－3.96(1H,m),3.07(3H,s),2.05－2.38(2H,m),1.55(3H,d,J＝14.85 Hz),1.34(3H,t,J＝7.15 Hz).
實例157
標題化合物(27.4毫克，73.6%產率；白色固體)係使用實例156中所採用之程序，合成自實例60部份D1胺。[M＋H]＋ ＝564.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 9.58(1H,s),7.92(2H,d,J＝8.25 Hz),7.52(1H,s),7.31(1H,s),7.26(1H,s),7.14(2H,d,J＝8.25 Hz),7.01(1H,s),6.80(1H,s),5.01－5.13(1H,m),4.41－4.60(2H,m),4.06－4.21(2H,m),3.96－4.05(3H,m),3.86－3.96(1H,m),3.07(3H,s),2.09－2.35(2H,m),1.55(3H,d,J＝14.30 Hz),1.27－1.39(3H,m).
實例158
A.
在Ar下，於實例26部份A化合物(117.8毫克，0.365毫莫耳)在NMP(1.8毫升)中之室溫溶液內，添加Cs2 CO3 (357毫克，1.096毫莫耳)，接著逐滴添加甲烷磺酸2,2,2－三氟乙酯(0.075毫升，0.640毫莫耳)。將混合物在60℃下攪拌18小時，然後添加更多甲烷磺酸2,2,2－三氟乙酯(0.043毫升，0.365毫莫耳)。將反應物加熱至80℃，歷經29小時，接著冷卻至室溫。以水稀釋反應物，並攪拌1小時，然後於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將有機層以水(2x)洗滌，並以EtOAc逆萃取合併之水層。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物層析(12克SiO2 ，自0－10% EtOAc：CH2 Cl2 溶離，然後以90% EtOAc沖洗)，而得部份A化合物(44毫克，29%)，為無色油。
B.
在Ar下，於部份A酯(44毫克，0.109毫莫耳)在THF(0.8毫升)與MeOH(0.4毫升)中之室溫溶液內，添加4N LiOH.H2 O水溶液(0.2毫升，0.800毫莫耳)。立即形成沉澱物，並將反應物在室溫下攪拌6.5小時，然後以MeOH稀釋，且在真空中移除揮發性物質。使殘留物溶於水中，並以1N HCl水溶液酸化。以EtOAc萃取水層；將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B酸(38.6毫克，91%)，為無色固體。
C.
在Ar下，於部份B酸(20毫克，0.051毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.3毫升)中之室溫懸浮液內，添加HATU(36毫克，0.095毫莫耳)與實例13部份E化合物(18.6毫克，0.074毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.3毫升)中之溶液，接著為DIPEA(0.036毫升，0.205毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌42小時，然後添加EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液。將反應物攪拌1小時，接著於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 5微米21.2 x 100毫米管柱，在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從50% A至100% B，歷經10分鐘＋在100% B下之2分鐘保持時間，其中，A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得一種純淨溶離份。使所要之溶離份通過聚合體Lab StratoSpheres TM SPE PL－HCO3 MP SPE樹脂(500毫克)之經MeOH處理之藥筒，以MeOH充分洗滌。在真空中濃縮濾液，然後與MeOH共沸數次。使殘留物溶於CH2 Cl2 /MeOH中；濾出固體，並使濾液在真空中濃縮’而得標題化合物(14.8毫克，46%)，為黃褐色固體。[M＋H]＋ ＝623.2；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.24(t,J＝7.15 Hz,6H),3.09(s,3H),3.46(d,J＝21.5 Hz,2H),3.99－4.10(m,4H),4.48(q,J＝7.70 Hz,2H),6.83(d,J＝3.30 Hz,1H),6.92(s,1H),7.16(d,J＝8.79 Hz,2H),7.46(s,1H),7.58(s,1H),7.95(d,J＝8.79 Hz,2H),19 F NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ －73.66.
實例159
標題化合物(20毫克，51%產率，黃色油)係採用如實例74之合成中所述之相同一般順序製成。[M＋H]＋ ＝485.18；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 6.94(1H,d,J＝3.95 Hz),6.52(2H,d,J＝2.20 Hz),6.35(1H,t,J＝2.20 Hz),4.49－4.57(2H,m),4.10－4.19(4H,m),3.78(2H,s),3.25－3.34(2H,m),1.27－1.36(18H,m).
實例160
標題化合物(15毫克，45%產率，黃色油)係採用如實例74之合成中所述之相同一般順序製成。[M＋H]＋ ＝485.18；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.12(1H,d,J＝8.79 Hz),6.88(1H,d,J＝3.95 Hz),6.41－6.46(2H,m),4.47－4.57(1H,m),4.07－4.17(4H,m),3.75(2H,s),3.24－3.34(2H,m),1.23－1.37(18H,m).
實例161
A.
將3,5－二羥基苯甲酸甲酯(2.5克，14.9毫莫耳)、1－氟基－4－(甲磺醯基)苯(5.18克，29.8毫莫耳)及無水K2 CO3 (8.23克，59.6毫莫耳)在無水DMF(100毫升)中之溶液於120℃下加熱10小時’然後冷卻至室溫，並過濾。將固體以CH2 Cl2 (100毫升)洗滌，並在真空中濃縮合併之濾液。使殘留物層析(SiO2 ；80克；連續梯度液，從100%己烷至100% EtOA，歷經40分鐘)，以提供部份A化合物(6.1克，86%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝477.
B.
將部份A化合物(2.3克，4.83毫莫耳)與LiOH.H2 O(4.1克，97.5毫莫耳)在THF(10毫升)/H2 O(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌2小時。使反應物以1N HCl水溶液酸化至pH 1，並以EtOAc(3 x 15毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水(30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(2.2克，99%產率)，為白色固體。[M－H]＝461.
C.
於部份B化合物(50毫克，0.11毫莫耳)在CH2 Cl2 (3毫升)中之懸浮液內，添加實例13部份E化合物(27毫克，0.11毫莫耳)、Et3 N(30微升，0.22毫莫耳)及BOP(72毫克，0.16毫莫耳)。將反應物攪拌16小時，然後以H2 O(1毫升)稀釋，並以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5微米30 x 250毫米管柱；流率＝25毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經30分鐘，保持至40分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(50毫克，65%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝695；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 7.95(d,J＝8.8 Hz,4H),7.65(d,J＝2.2 Hz,2H),7.20(d,J＝8.8 Hz,4H),7.09(t,J＝2.2 Hz,1H),7.01(d,J＝3.3 Hz,1H),4.11(m,4H),3.28(d,J＝22.0 Hz,2H),3.06(s,6H),1.28(t,J＝6.9 Hz,6H).
實例162
A.
將3－溴基－5－羥基苯甲酸甲酯(2.13克，9.21毫莫耳)、1－氟基－4－(甲磺醯基)苯(1.93克，11.1毫莫耳)及無水K2 CO3 (2.55克，18.42毫莫耳)在無水DMF(15毫升)中之溶液於120℃下加熱20小時，然後冷卻至室溫，並過濾。以CH2 Cl2 (100毫升)洗滌固體，並在真空中濃縮合併之濾液。使殘留物層析(SiO2 ；80克；連續梯度液，從100%己烷至100% EtOAc，歷經40分鐘)，以提供部份A化合物(1.64克，48%產率)，為白色固體。[M－H]＝370.
B.
將部份A化合物(124毫克，0.322毫莫耳)、2－氟基吡啶－4－基二羥基硼烷(54.4毫克，0.386毫莫耳)、K2 CO3 (89毫克，0.644毫莫耳)及(PPh3 )4 Pd(18.6毫克，16微莫耳)在DME(4毫升)與水(1毫升)中之室溫溶液於N2 氣流下攪拌5分鐘。然後將混合物密封，並在150℃下，於Emrys Optimizer中加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，並以1N HCl水溶液酸化至pH 2。使混合物於EtOAc(3毫升)與水(3毫升)之間作分液處理，並以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5微米30 x 250毫米管柱；流率＝25毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經30分鐘，然後保持10分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得部份B化合物(80毫克，64%)，為白色固體。[M－H]＝386.
C.
於部份B化合物(20毫克，0.052毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中之懸浮液內，添加實例13部份E化合物(13毫克，0.052毫莫耳)、Et3 N(11微升，0.077毫莫耳)及BOP(27.4毫克，0.062毫莫耳)。將反應物攪拌16小時，然後以H2 O(1毫升)稀釋，並以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5微米30 x 250毫米管柱；流率＝25毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經30分鐘，保持至40分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(27毫克，84%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝620；1 H NMR(500 MGz,CD3 OD)：δ 8.32－8.29(m,2H),8.0(d,J＝8.8 Hz,2H),7.85－7.82(m,2H),7.72－7.69(m,1H),7.51(s,1H),7.30(d,J＝8.8 Hz,2H),7.00(d,J＝3.8 Hz,1H),4.12－4.05(m,4H),3.37(d,J＝21.4 Hz,2H),3.13(s,3H),1.28(t,J＝6.8 Hz,6H).
實例163
A.
將3－羥基－5－異丙氧基苯甲酸甲酯(Bioorg.Med.Chem.Lett. 2005 ,15：2103)(609毫克，2.90毫莫耳)、5－氯基吡－2－羧酸甲酯(500毫克，2.90毫莫耳)及R2 CO3 (1.20毫克，8.69毫莫耳)在CH3 CN(20毫升)中之溶液於Ar下加熱至80℃，歷經2小時。使反應物冷卻至室溫，以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋，過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘留物層析(SiO2 ；40克；連續梯度液，從100%己烷至100% EtOAc，歷經40分鐘)，以提供部份A化合物(1.005克，100%產率)，為無色油。[M＋H]＋ ＝347.
B.
將部份B化合物(1.005克，2.9毫莫耳)、一氮四圜鹽酸鹽(326毫克，3.48毫莫耳)、Et3 N(0.485毫升，3.48毫莫耳)及MgCl2 (332毫克，3.48毫莫耳)之混合物於室溫下攪拌5小時。添加更多一氮四圜鹽酸鹽(326毫克，3.48毫莫耳)、Et3 N(0.485毫升，3.48毫莫耳)及MgCl2 (332毫克，3.48毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，然後於0℃下儲存過夜，接著以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋，過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘留物層析(SiO2 ；40克；連續梯度液，從100%己烷至100% EtOAc，歷經40分鐘)，以提供部份B化合物(267毫克，25%產率)，為無色油。[M＋H]＋ ＝372.
C.
將部份B化合物(267毫克，0.72毫莫耳)與LiOH.H2 O(90毫克，2.16毫莫耳)在THF(4毫升)/H2 O(4毫升)中之溶液於室溫下攪拌5小時。使反應物以1N HCl水溶液酸化至pH 2，然後以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得部份C化合物(200毫克，78%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝358.
D.
於部份C化合物(14毫克，0.039毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中之懸浮液內，添加實例32部份A化合物(9.1毫克，0.039毫莫耳)、Et3 N(11微升，0.078毫莫耳)及BOP(34.7毫克，0.078毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌16小時，然後以H2 O(1毫升)稀釋，並以CH2 Cl2 (3 x 5毫升)萃取。將合併之有機萃液以鹽水(3毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC逆相ODS－A－5u 30 x 250毫米管柱；流率＝25毫升/分鐘，20至100%溶劑B，歷經30分鐘，保持至40分鐘，其中，溶劑A＝90：10：0.1 H2 O：MeOH：TFA，且溶劑B＝90：10：0.1 MeOH：H2 O：TFA)，而得標題化合物(9.5毫克，43%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝573；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 9.11(s,1H),8.84(s,1H),8.33(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),6.95(d,J＝2.2 Hz,1H),6.87(d,J＝2.2 Hz,1H),4.70－7.62(m,3H),4.44(d,J＝8.0 Hz,2H),4.26(t,J＝7.7 Hz,2H),4.15－4.05(m,4H),2.41－2.34(m,2H),1.35(d,J＝6.1 Hz,6H),1.29(t,J＝7.2 Hz,6H).
實例164
A.
於LDA(2.9毫升，5.79毫莫耳，2N，在THF中)與DMPU(1.75毫升，5.79毫莫耳)在THF(5.1毫升)中之－70℃溶液內，慢慢添加2－(4－(甲磺醯基)苯基)醋酸甲酯(1.27克，5.55毫莫耳)(參閱WO 00/58293)，保持溫度低於－65℃。將反應物在－70℃下攪拌1小時，並添加4－(碘基甲基)環戊－1－烯(1.38克，6.58毫莫耳)，保持溫度低於－60℃。將反應混合物在－70℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌18小時。使反應物於冰浴中冷卻，並以飽和NH4 Cl水溶液(20毫升)使反應淬滅。於真空中移除揮發性物質，並以EtOAc萃取(2x)混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物層析(SiO2 )，而得部份A化合物(880毫克，51%產率)，為白色固體。
B.
於部份A化合物(880毫克，2.85毫莫耳)在MeOH(8毫升)與THF(4毫升)中之0℃溶液內，添加1N NaOH水溶液(6毫升)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並在室溫下攪拌18小時。在真空中移除揮發性物質，並將反應物以水稀釋，以2N HCl水溶液(5毫升)酸化，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮，而得部份B化合物(830毫克，96%產率)，為白色固體。
C.
在Ar下，於部份B化合物(29.4毫克，0.1毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之0℃溶液內，添加氯化草醯(0.065毫升，0.13毫莫耳，2M，在CH2 Cl2 中)與DMF(3微升)。將反應物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫，並攪拌2小時。於真空中移除揮發性物質。在Ar下，於氯化醯殘留物在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之0℃溶液內，添加吡啶(32.3微升，0.4毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.25毫升)中之溶液，接著添加實例7部份B化合物(27毫克，0.11毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌18小時，並藉管柱層析直接純化(SiO2 ，0－10% MeOH：CH2 Cl2 )。所要之產物與部份B酸共溶離，故將混合物以CH2 Cl2 萃取。將有機層以0.5N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物(29毫克，56%產率)，為油狀物。[M＋H]＋ ＝522.2.
實例165
A.
於實例26部份A化合物(80毫克，o.248毫莫耳)在DMF(l毫升)中之溶液內，添加2－氯吡啶(0.047毫升，0.496毫莫耳)與K2 CO3 (103毫克，0.745毫莫耳)。將反應混合物在120℃下攪拌40小時，然後冷卻至室溫，並過濾。以MeOH稀釋濾液，接著藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從80% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA，且B＝90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA)，而得部份A化合物(26毫克，27%)，為白色固體。
B.
於部份A化合物(26毫克，0.067毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加實例13部份E化合物(33.8毫克，0.135毫莫耳)、EDCI(25.9毫克，0.135毫莫耳)、HOBT(20.66毫克，0.135毫莫耳)及DIPEA(0.035毫升，0.202毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2天。使反應混合物藉預備之HPLC直接純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA，且B＝90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA)，而得標題化合物(11毫克，26%產率)，為黃色油。[M＋H]＋ ＝618.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 8.24(1H,d,J＝4.95 Hz),7.95(2H,d,J＝8.80 Hz),7.78－7.84(2H,m),7.71(1H,s),7.20－7.25(3H,m),7.13(1H,dd,J＝6.87,4.67 Hz),7.07(1H,d,J＝8.25 Hz),7.04(1H,d,J＝3.85 Hz),4.10－4.21(4H,m),3.34(2H,d,J＝21.44 Hz),3.07(3H,s),1.32(6H,t,J＝6.87 Hz).
實例166
標題化合物(5毫克，24%產率，黃色油)係按照如用於實例165之合成之相同一般程序，製自2－氯基嘧啶。[M＋H]＋ ＝619.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 8.63(2H,d,J＝4.95 Hz),7.88－7.99(3H,m),7.78(1H,s),7.27－7.28(1H,m),7.24(2H,d,J＝9.35 Hz),7.15(1H,t,J＝4.95 Hz),7.05(1H,d,J＝3.30 Hz),4.11－4.21(4H,m),3.34(2H,d,J＝21.44 Hz),3.08(3H,s),1.32(6H,t,J＝7.15 Hz).
實例167
標題化合物(11.5毫克，30%產率，黃色固體)係按照如用於實例165之合成之相同一般程序，製自2－氯基吡。[M＋H]＋ ＝619.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 8.54(1H,s),8.37(1H,d,J＝2.75 Hz),8.16(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.80 Hz),7.89(1H,s),7.77(1H,s),7.25－7.27(1H,m),7.24(2H,d,J＝8.80 Hz),7.05(1H,d,J＝3.85 Hz),4.10－4.21(4H,m),3.34(2H,d,J＝21.44 Hz),3.08(3H,s),1.32(6H,t,J＝6.87 Hz).
實例168
A.
於5－羥基間苯二酸二甲酯(198毫克，0.942毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加1－氟基－4－(甲磺醯基)苯(197毫克，1.130毫莫耳)與K2 CO3 (391毫克，2.83毫莫耳)。將反應混合物在120℃下攪拌41小時，然後冷卻至室溫，並過濾。將濾液以MeOH稀釋，接著藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從80% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA，且B＝90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA)，以提供部份A化合物(176毫克，53%產率)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝351.2.
B.
於部份A化合物(85毫克，0.243毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.0毫升)中之溶液內，添加氯化草醯(0.243毫升，0.485毫莫耳)與DMF(5.64微升，0.073毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。使粗製氯化醯溶於THF(1.0毫升)中，並添加四氫吡咯(0.041毫升，0.485毫莫耳)與吡啶(0.059毫升，0.728毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，接著以EtOAc(10毫升)稀釋，以H2 O及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA，且B＝90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA)，以提供部份B化合物(93毫克，95%產率)，為無色油。[M＋H]＋ ＝404.3.
C.
於部份B化合物(8.5毫克，0.021毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液內，添加1N NaOH水溶液(0.063毫升，0.063毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，並以EtOAc(6毫升)稀釋，以1N HCl水溶液(0.050毫升)酸化，且分離。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得粗製部份C化合物(10毫克)，為白色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。[M＋H]＋ ＝390.2.
D.
於部份C化合物(10毫克，0.026毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加實例13部份E化合物(12.9毫克，0.051毫莫耳)、EDCI(9.9毫克，0.051毫莫耳)、HOBT(7.9毫克，0.051毫莫耳)及DIPEA(0.013毫升，0.077毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4天，然後藉預備之HPLC直接純化(Phenomenex Luna AXIA 30 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝40毫升/分鐘；連續梯度液，從70% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝10% MeOH/90% H2 O/0.1% TFA，且B＝90% MeOH/10% H2 O/0.1% TFA)，以提供標題化合物(3毫克，23%產率，歷經2個步驟)，為白色固體。[M＋H]＋ ＝622.3；1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(1H,s),7.89－8.00(3H,m),7.55(1H,s),7.19(2H,d,J＝8.80 Hz),7.05(1H,d,J＝3.30 Hz),4.05－4.23(4H,m),3.50－3.74(4H,m),3.35(2H,d,J＝21.44 Hz),3.09(3H,s),1.85－2.04(4H,m),1.32(6H,t,J＝7.15 Hz).
實例169
A.
在室溫及Ar下，於實例13部份A化合物(377毫克，1.08毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加TMSBr(0.307毫升，2.37毫莫耳)。於室溫下攪拌15小時後，使反應混合物在真空中，於謹慎地乾燥條件下濃縮，以提供部份A化合物，為無色油，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。
B.
於部份A化合物在無水CH2 Cl2 (5毫升；藉由CaCl2 充填乾燥管保護而隔離大氣)中之溶液內，添加氯化草醯(0.207毫升，2.37毫莫耳)與DMF(8微升，0.1毫莫耳)。發現大量起泡，最後造成米黃色沉澱物之形成。於室溫下攪拌3小時後，在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物溶於THF(12毫升)中，並在Ar下冷卻至－65℃。於此漿液中，添加1,3－丙二醇(0.086毫升，1.18毫莫耳)在MeCN(6毫升)中之溶液，歷經2分鐘，並在－65℃下攪拌5分鐘。然後添加吡啶(0.183毫升，2.26毫莫耳)，歷經1分鐘，並使反應混合物溫熱至室溫，且在室溫下攪拌16小時。使混合物於EtOAc與5% NaHSO4 水溶液(各25毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(Phenomenex Luna 21.2 x 100毫米管柱；在254毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從0% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝10% MeCN/90% H2 O/0.1% TFA，且B＝90% MeCN/10% H2 O/0.1% TFA)，以提供部份B化合物(71毫克，20%產率)，為白色非晶質固體。[M＋H]＋ ＝335.
C.
在室溫下，於部份B化合物(71毫克，0.21毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (2毫升；藉由CaCl2 充填乾燥管保護而隔離大氣)中之經攪拌溶液內，添加TFA(0.5毫升)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後於真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH中，並經過StratoSpheresTM SPE PL－HCO3 MP離子交換藥筒(0.9毫當量容量)，以MeOH溶離。溶離劑於真空中之濃縮，提供部份C化合物，為白色非晶質固體(43毫克，86%產率)。[M＋H]＋ ＝235.
D.
在室溫及Ar下，於實例26C化合物(69毫克，0.18毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中之經攪拌漿液內，連續添加HOAt(25毫克，0.18毫莫耳)與EDC(35毫克，0.18毫莫耳)。於5分鐘內形成透明溶液。在30分鐘後，於室溫及Ar下，將此溶液添加至部份C化合物在THF中之漿液(2毫升)內，接著為iPr2 NEt(0.016毫升，0.43毫莫耳)與DMAP(2.6毫克，0.02毫莫耳)。於室溫下攪拌18小時後，分析HPLC顯示沒有任何產物形成。使反應混合物在真空中濃縮，並溶於無水MeCN(3毫升)中，然後在Ar下加熱至回流，於是形成溶液。於回流下2小時後，分析HPLC顯示幾乎所有胺已被消耗。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液(各20毫升)之間作分液處理。將有機相以鹽水與10% NaHSO3 水溶液洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。油狀殘留物藉預備之HPLC之純化(Phenomenex Luna 21.2 x 100毫米管柱；在220毫微米下偵測；流率＝20毫升/分鐘；連續梯度液，從0% A至100% B，歷經10分鐘，其中，A＝10% MeCN/90% H2 O/0.1% TFA，且B＝90% MeCN/10% H2 O/0.1% TFA)，提供標題化合物(35毫克，28%產率)，為白色非晶質固體。[M＋H]＋ ＝597.1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.92(2H,d,J＝7.1 Hz),7.59(1H,s),7.42(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.80 Hz),6.85(2H,m),4.73(1H,m),4.35(2H,m),4.12(2H,m),3.66－3.51(3H,m),3.41(3H,s),3.07(3H,s),1.92－1.72(2H,m),1.34(3H,d,J＝6.0 Hz).
關於葡萄糖激酶活化作用之檢測
本發明之式I化合物會活化葡萄糖激酶。可在使葡萄糖激酶活化上用於測試本發明式I化合物之檢測係為此項技藝中已知，譬如在美國專利案號6,320,050, 6,384,200及6,610,846以及WO 2004/052869中，及在Castellano,A.L.,Dong,H.,Fyfe,M.C.T.,Gardner,L.S.,Kamikozawa,Y.等人(2005)"葡萄糖激酶活化脲類",Bioorg.Med.Chem.Letters ,15：1501－1504與Grimsby,J.,Sarabu,R.,Corbett,W.L.,Haynes,N－E.,Bizzarro,F.T.,Coffey,J.W.,Guertin,K.R.,Hilliard,D.W.,Kester,R.F.,Mahaney,P.E.,Marcus,L.,Qi,L.,Spence C.L.,Tengi,J.,Magnuson,M.A.,Chu,C.A.,Dvorozniak,M.T.,Matschinsky,F.M.,Grippo,J.F.(2003)"葡萄糖激酶之異位活化劑：在糖尿病治療上之潛在角色",Science,301：370－373中所揭示者。
一般而言，本發明之化合物，譬如揭示於下述實例中之特定化合物，已被確認會在相當於100 μM或比其更有效之濃度下增強葡萄糖激酶之活性，較佳為10 μM，更佳為1 μM，於是証實本發明之化合物為特別有效之葡萄糖激酶活性之增強劑。功效可經計算，並以無論是EC50 (達成50%完全活化作用之濃度)及/或高於背景之最高百分比活化作用表示，且係指採用上述檢測系統所度量之活性。
檢測與生物學數據
本發明之式I化合物，包括其實例中所述之化合物，已在下述檢測中被測試，且已証實係為葡萄糖激酶之活化劑。
葡萄糖激酶協力酵素檢測
人類葡萄糖激酶(GK)之酵素活性係藉由培養GK、ATP及葡萄糖，歷經不連續時期，接著以EDTA(乙二胺四乙酸)使反應淬滅，進行度量。然後，操作偵測檢測，度量產物葡萄糖－6－磷酸(G6P)之相對量，其方式是使用G6P脫氫酶，並在405毫微米之波長下，度量硫基NAD(硫基菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸)之轉化成硫基NADH(硫基二氫菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸)。此"解開"之酵素反應係以GK"協力"檢測表示。GK藉由化合物之活化作用可使用此項檢測評估。按照下文所述之GK協力檢測擬案，使用0至100 μM之活化劑化合物濃度範圍，在5與12 mM葡萄糖下。將人類全長葡萄糖激酶(GK，15 nM)以5或12 mM葡萄糖，在具有透明底部之384井黑色微滴定板中培養。為起始GK反應，係將鎂－ATP(3 mM最後濃度)添加至緩衝劑中之GK內(最後緩衝劑條件為25 mM HEPES緩衝劑,pH 7.1,含有1 mM二硫基蘇糖醇與5%DMSO)。總反應體積為20微升。使反應進行十分鐘，然後以5微升EDTA(最後45 mM)使反應淬滅。接著一起添加偵測反應之成份，硫基NAD與G6PDH(葡萄糖－6－磷酸脫氫酶)(最後濃度個別為650 μM與3.33單位)，以25微升之體積(而得總體積50微升)。吸光率度量係在405毫微米下，於Spectramax Plus 384吸光率板讀取器(分子裝置公司)上施行。讀取吸光率，減去背景葡萄糖－6－磷酸含量，然後以對照組活性之百分比計算活化作用。對照活性係使用GK於媒劑(DMSO)存在下測定，其中背景葡萄糖－6－磷酸係被減去。背景葡萄糖－6－磷酸係經由在以ATP之反應起始之前，以EDTA預先使GK淬滅而測得。
人類GK之表現與純化
全長人類肝GK(未標記)係在25℃下被表現於BL21 STAR(DE3)pLysS細胞(Invitrogen)中，按Mookhtiar等人所述(1)。蛋白質基本上係為按Lange所述(2)，使用少許修正進行純化。簡言之，係使細胞丸粒經由三輪冷凍與解凍而被溶解，在15000克下離心以供澄清，並以40－65%(NH4)2SO4沉澱。使所形成之丸粒再懸浮於緩衝劑中，滲析，並直接施用至Q－瓊脂糖(Sigma)管柱，接著以線性100－600 mM KCl梯度液溶離。匯集含有GK之溶離份，對25 mM HEPES pH 7.2/1 mM MgCl2/1 mM EDTA/0.1 M KCl/1 mM DTT滲析過夜，然後以相同緩衝劑並添加10%甘油，再一次滲析。
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關於選擇實例之生物學數據，係示於下表中。
關於其他實例，EC50 值不能計算自活化作用曲線，故對於一些選擇實例之最大活化作用數據(以基底活化作用之%表示)，係示於下表中。
活體內研究：口服葡萄糖容許度試驗(OGTT)
口服葡萄糖容許度試驗係在實驗之前，於經餵食高脂肪膳食(有60%千卡來自脂肪)之雄性DIO(飲食引致之肥胖)C57BL/6J老鼠上進行26週。在供實驗使用之前，使老鼠斷食過夜。待測化合物或媒劑(無論是：1)40% PEG 400＋10%克雷莫弗(Cremophor)＋50%水，或2)10%二甲基乙醯胺＋10%乙醇＋10%克雷莫弗(Cremophor)＋70%水)係在2克/公斤體重之劑量下，於口服投予葡萄糖溶液前之60分鐘，以經口方式給予(口服葡萄糖容許度試驗；OGTT)。血糖含量係度量自尾部採血試樣，該試樣係在投予葡萄糖前與後之不同時點下(2小時之時間過程)取得。產生血糖之時間曲線，並計算0－120分鐘之距基線之曲線下面積之變化(△AUC)(葡萄糖投藥時間為時間零)。
下表中之實例為在如上述之OGTT試驗中，於DIO老鼠中降低之葡萄糖AUC含量。

Claims (6)

  1. 一種化合物，其具有以下結構： 其中基團係為 該基團係被R4 取代，且視情況被一或兩個取代基R5 與R6 取代；R4 係選自由以下組成之群： R5 與R6 為相同或不同，且係選自由氫、C1-8 烷基、鹵素及羧基組成之群，或為不存在；及Y-X-CO-為 Y-X-CO-為 Y-X-CO-為 Y-X-CO-為 Y-X-CO-為 Y-X-CO-為 一種選自以下之化合物： 其所有立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R5 與R6 各為H。
  3. 如請求項1之化合物，其為
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物與其藥學上可接受之載劑或包含如請求項1至3中任一項之化合物與另一種治療劑，其係為抗糖尿病劑、抗血糖過多劑、抗胰島素過多劑、抗視網膜病劑、抗神經病原性劑、抗腎病劑、抗動脈粥瘤硬化劑、抗感染劑、抗絕血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗脂血症障礙劑、抗血脂肪過多劑、抗血甘油三酯過多劑、抗高膽固醇血症劑、抗絕血劑、抗 癌劑、抗細胞毒劑、抗再狹窄劑、抗胰劑、脂質降低劑、食慾抑制劑、記憶增強劑或認知劑。
  5. 一種如請求項1至3中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療或減緩疾病進展之藥劑，其中該疾病為糖尿病、高血糖、減弱之葡萄糖容許度、胰島素抗藥性、胰島素過多、視網膜病、神經病、腎病、延遲之傷口癒合、動脈粥瘤硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌絕血、中風、代謝徵候簇、高血壓、肥胖、脂血症障礙、血脂肪過多、血三酸甘油酯過多、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、非心臟絕血、感染、癌症、血管再狹窄、胰腺炎、神經變性疾病、脂質病症、認知力減弱與癡呆症、骨質疾病、與HIV蛋白酶有關聯之脂肪代謝障礙或青光眼。
  6. 如請求項5之用途，其中該疾病為第II型糖尿病。
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