MX2008016514A

MX2008016514A - Activadores novedosos de glucocinasa y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number: MX2008016514A
Application number: MX2008016514A
Authority: MX
Inventors: Hao Zhang; Richard B Sulsky; Wei Meng; Dennis E Ryono; Peter T W Cheng; Scott A Bolton; Sean S Chen; Yan Shi; Joseph A Tino
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2009-01-19
Also published as: AU2007269171A1; CO6390122A2; TW200808790A; CA2658001A1; JP2013014609A; US20110118211A1; JP5460799B2; EA200900147A1; IL196226A; CA2658001C; AR061858A1; US8153677B2; JP2009542717A; US7910747B2; BRPI0713929A2; JP5460800B2; TWI418558B; CL2007001994A1; SG173358A1; JP5361714B2

Abstract

Se proporcionan compuestos los cuales son activadores de fosfonato y fosfinato y de esta manera son útiles en el tratamiento de diabetes y enfermedad relacionadas y tienen la estructura (ver fórmula) en donde (ver fórmula) es un anillo heteroarilo; R4 es - (CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7) (0R8), -(CH2)nZ(CH2)m-PO(0R7)R9, -(CH2)-nZ- (CH2)m-PO(OR7)R9, -(CH2)nZ(CH2)mOPO(R9) (R10), or -(CH2)nZ(CH2)m-PO(R9) (R10); R5 y R6 son independientemente seleccionados de H, alquilo y halógeno; Y es R7(CH2) o está ausente; y X, n, Z, m, R4, R5, R6, R7, y s son como se definen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un método para tratar diabetes y enfermedades relacionadas empleando los compuestos anteriores.

Description

ACTIVADORES NOVEDOSOS DE GLUCOCINASA Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fosfonato y fosfinato que son activadores de la enzima glucocinasa y de esta manera son útiles en el tratamiento de diabetes, y a un método para tratar diabetes, especialmente diabetes Tipo II, usando tales compuestos. Antecedentes de la invención La enzima glucocinasa (GK) , que se encuentra principalmente en células ß pancreáticas y células parenquimales de hígado, catalizan la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato, que es la primera etapa en el metabolismo de glucosa. La glucocinasa es también una enzima que controla la rapidez para el metabolismo de glucosa en células ß pancreáticas y células parenquimales de hígado que juegan un rol importante en la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo . Liag, Y. et al., (Biochem. J. , 1995, 309:167-173) reportan que encuentran que la diabetes del joven Tipo II (inicio de la madurez) ( ODY-2) es causada por la pérdida de mutaciones de la función en el gen de glucocinasa el cual sugiere que la glucocinasa también funciona como un sensor de glucosa en humanos. Así, los compuestos que activan glucocinasa y así aumentan la sensibilidad del sistema de Ref . No. : 198917 sensor de glucocinasa y de tal modo provocan un incremento en la secreción de insulina serán útiles en el tratamiento de hiperglicemia y diabetes de Tipo II. Los activadores de glucocinasa se ha demostrado que son efectivos en potenciar: 1) el efecto de glucosa en insulina que se libera de isletas pancreáticas de humano y rata aislada, y 2) la inducción de glucosa de glucocinasa de isleta pancreática en isletas de rata cultivadas aisladas (por ejemplo. Matschinsky, F.M. et al., Diabetes, 2006, 55:1, and ( "Glucokinasa and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics", publicada por Karger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds . , capitulo 6, pp. 360-378). En estudios de modelo animal diabético, los activadores de glucosinasa se han demostrado para estimular la liberación de insulina, potenciar la síntesis de glicógeno y reducir la producción de glucosa hepática en estudios de pinzas pancreáticas. De forma importante, los activadores de glucocinasa se han demostrado para niveles de glucosa en la sangre inferior dependient emente de dosis en modelos de animal estándar diferente de diabetes tipo 2, tales como ratones ob/ob, ratones db/db y Zucker en estudios de dosis sencilla aguda y también mejoran efectivamente la excursión de glucosa en tanto ratonres ob/ob como C57/BL6J normales en pruebas de tolerancia a la glucosa oral (por ejemplo, en "Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics", publicada por Karger, 2004; F. M. Matschinsky and M . A . Magnuson, eds . , capitulo 6, pp. 360-378 asi como Fyfe, M.C. et al . , Diabetologia , 2007, 50:1277) . Los activadores de glucocinasa también han demostrado eficacia ant i di abé t i ca en modelos de animal crónico de diabetes tipo II. Por ejemplo, en un estudio el día 9 en ratones ob/ob, un activador de glucocinasa mejora el perfil de glucosa general mostrando efectos ant ihiperglicémicos comparables en pruebas de tolerancia a la glucosa oral al inicio y termino del estudio (Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 2007, 50:1277) . En otro caso, en un estudio crónico de 40 semanas, un activador de glucocinasa previene el desarrollo de hiperglicemia en ratonres obesos inducidos por dieta los cuales fueron intolerantes a la glucosa. Los ratones inducidos por dieta tratados con un activados de glucocinasa muestra mejora marcada en la excursión de glucosa en una prueba de tolerancia a la glucosa oral al termino del estudio con relación al grupo de control ("Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics", publicado por Karger, 2004; F.M. atschisky and .A. Magnuson, eds. Capitulo 6, pp . 360-378) .

Sumario de la invención De conformidad con un aspecto de la invención, los compuestos son proporcionados que tienen la estructura I en donde Ri es un heteroarilo sustituido por R4 y opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes R5 y/o R6, en donde el heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente para el —C-NH— átomo que une el grupo heteroarilo para Q ; R4 es -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7) (0R8) , o -(CH2)nZ-(CH2)m-PO(OR7)R9, o -(CH2)n-Z-(CH2)m-0-PO(OR7)R9, o -(CH2)nZ-(CH2)m-O-PO-(R9)Ri0, o -(CH2)nZ-(CH2)m-PO(R9)R10; R7 y Re son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo; R9 y Rio son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos; adicionalmente, R7 y Rg pueden ser ciclizados en un anillo donde q = 1-3 similarmente, R7 y R9 pueden ser ciclizados en un anillo donde q = 1-3, 0 donde q = 1-3; similarmente, R9 y Rio pueden ser ciclizados en un anillo donde q = 1-3, q donde q = 1-3, Z es seleccionado de un enlace, alquileno y alquenileno, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido (por ejemplo hdroxi, alcoxi, aminoalquilo, aminoaralquilo, aminoheteroaralquilo, aminoarilo, aminoheteroarilo o carboxi ) ; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; y Z puede ser O, S, S02 cuando m es 1 ó 2, n es 0, 1, ó 2; R5 y R6 son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, halógeno o carboxilo, o está ausente; X se selecciona de y un enlace X-6 y cuando Y está ausente, X se selecciona de X-7 X-8 y R2 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo , arilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo (todos de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos) ; p es 0 ó 1; Q es seleccionado de 0, S(0)q y CO, donde q es 0, 1 ó 2 ; Qi se selecciona desde hidrógeno y flúor; Rn se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R12 se selecciona de hidrógeno, y alquilo inferior, o R y Ri2 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un anillo cicloalquilo de 5 hasta 7 átomos de carbono; Ri3 se selecciona de halo, nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo , hidroxi, metoxi, trifluorometoxi , metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo; T se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos; Y es R3-(CH2)S-, o está ausente; donde R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos; s es 0 ó 1; todos los estereoisómeros del mismo, un éster profarmaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente en compuestos de la fórmula I —CH— X es donde más preferiblemente p es 1, y R2 es un cicloalquilo , preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo, o R2 es un grupo heterociclilo tal como un cicloalquilo con un heteroátomo entregado tal como un átomo de oxígeno o un átomo de sulfuro, por ejemplo tetrahidropirano, tetrahidrofi preferiblemente tetrahidropirano; Y es arilo o heteroarilo o está ausente, todavía más preferiblemente arilo, más preferiblemente fenilo, todavía más preferiblemente CH3SO2 \\ o X es un enlace e Y es R4 es (CH2)n-Z- (CH2)m-PO(OR7) (0R8) en donde Z es alquileno alquenileno, en donde n es 0, m es 0 y Z es un enlace, CH- -CH2-, -CH3-CH=CH-, -CH2CH2- O OH ; y R5 y R6 son cada uno H; R7 es H o alquilo; y R8 es H o alquilo. La Porción preferiblemente R4 es más preferiblemente O -OC2H5 CH, P-OC CHzO CH, I CH20-P-OCH2CH3 OC2H5 CH-, CH, OH Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X es X-l incluyen, pero no se limitan a: (c) , y (d) . Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X = X-2 incluyen, pero no se limitan a: (e) (f) Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X = X-3 incluyen, pero no se limitan a: g) ( ) y Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X = X-4 incluyen, pero no se limitan a: Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X X-5 incluyen, pero no se limitan a: (m) Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X (v) (w) Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X = X-7 incluyen, pero no se limitan a: (y) Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X X-í incluyen, pero no se limitan a: Las modalidades preferidas de Y-X-CO- en donde X = X-9 incluyen, pero no se limitan a: Los ejemplos de los compuestos preferidos de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: ?? Los compuestos de la presente invención activan o aumentan la actividad de la enzima glucocinasa. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados con un déficit de glucocinasa, tal como diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, las complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico y sus condiciones del componente, y otros males. Ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con déficit en la actividad de la enzima glucocinasa que se puede prevenir, inhibir, o tratar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglicemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización retrasada de herida, ateroesclerosis y sus secuelas, función cardiaca anormal, isquemia miocardial, apoplejía, Síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de lípido, insuficiencia cognitiva y demencia, enfermedad del hueso, lipodistrofia asociada con la proteasa de VIH, y glaucoma . La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y métodos que usan tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Además, de conformidad con la presente invención, un método se proporciona para prevenir, inhibir, o tratar la progresión o el inicio de enfermedades o trastornos asociados con déficit en la actividad de la enzima glucocinasa, tal como se define arriba y más abajo, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I se administra a un paciente mamífero, esto es, humano, que necesita del tratamiento. Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. Además, la presente invención proporciona un método para prevenir, inhibir, o tratar las enfermedades como se definen arriba y más abajo, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la fórmula I y otro compuesto de la fórmula I y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico, se administra a un mamífero, esto es, un paciente humano, que necesita del tratamiento. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se seleccionan de los compuestos ejemplificados en los ejemplos. En otra modalidad, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y/o uno o más de otros agentes . En otra modalidad, la presente invención se refiere a métodos que aumentan la actividad de la enzima glucocinasa que incluye la etapa de administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar la progresión o el inicio de enfermedades o trastornos asociados con déficit en la actividad de la enzima glucocinasa que incluye la etapa de administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de prevención, inhibición, o tratamiento con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico. Ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con el déficit en la actividad de la enzima glucocinasa que se pueden prevenir, inhibir, o tratar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, son aquellas enfermedades o trastornos mencionados arriba. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar la progresión o el inicio de diabetes, hiperglicemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión, e insuficiencia cognitiva que incluye la etapa de administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de prevención, inhibición, o tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención o , y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico. En todavía otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar la progresión o el inicio de diabetes, que incluye la etapa de administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de prevención, inhibición, o tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico. En todavía otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar la progresión o el inicio de hiperglicemia que incluye la etapa de administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de prevención, inhibición, o tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar la progresión o el inicio de obesidad que incluye la etapa de administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de prevención, inhibición, o tratamiento con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir, o tratar la progresión o el inicio de dislipidemia, que incluye la etapa de administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesita de prevención, inhibición, o tratamiento con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos uno de otro tipo de agente terapéutico. Descripción detallada de la invención Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo , preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares se pueden también presentar en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas, y todas las formas geométricas isoméricas de una estructura se pretenden, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente . El término "substituido," como se usa en la presente, significa que cualesquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado o anillo se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es, =0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan . Cuando cualquier variable (por ejemplo, Ra) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada otra vez que se presenta. Asi, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser substituido con 0-2 Ra, entonces el grupo puede opcionalmente substituirse con hasta dos grupos Ra y Ra cada que se presenta se selecciona independientemente de la definición de R . También, las combinaciones de substituyentes y/o variables se permiten solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un enlace a un substituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal substituyente puede enlazarse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se enlista sin indicar el átomo por medio del cual tal substituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede enlazarse por medio de cualquier átomo en tal substituyente. Las combinaciones de substituyentes y/o variables se permiten solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo inferior," "alquilo," o "alqui" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye ambos hidrocarburos de cadena recta y ramificada, que contiene 1 hasta 20 carbonos, preferiblemente 1 hasta 10 carbonos, más preferiblemente 1 hasta 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada del mismo, y los similares asi como tales grupos pueden opcionalmente incluir 1 hasta 4 substituyentes tal como halo, por ejemplo F, Br, Cl, o I, o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilo(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi , alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo, y/o alquiltio asi como (=0), 0Ra, SRa, (=S), -NRaRb, -N ( alquil ) 3+, -NRaS02, -NRaS02Rc, -S02Rc-S02NRaRb, -S02NRaC (=0) Rb, S03H, P0(0H)2, -C(=0)Ra, -C02Ra, -C(=0) NRaRb, -C (=0) (alquileno Ci-4 ) NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02 ( alquileno d-4)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC02Rb, -NRa (alquileno Ci-4)C02Rb, =N-0H, =N-0-alquilo, en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, C02H, C02 (alquilo) , cicloalquilo C3_7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros, o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando se enlazan al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona de los mismos grupos como Ra y Rb pero no es hidrógeno. Cada grupo Ra y Rb cuando es diferente a hidrógeno, y cada grupo Rc tiene opcionalmente hasta tres substituyentes adicionales enlazados a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de Ra, Rb, y/o Rc, los substituyentes son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo (Ci-e) , alquenilo (C2-6) , hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF3, O(alquilo Ci_6) , OCF3, C(=0)H, C (=0) (alquilo Ci_6) , C02H, C02 (alquilo Ci_6) , NHC02 (alquilo Ci-6) , -S (alquilo Ci-6) , -NH2, NH (alquilo Ci_6) , N (alquilo Ci_6)2, N(CH3)3+, S02 (alquilo Ci-6) , C (=0) (alquileno Ci-4)NH2, C (=0) (alquileno C1-4) NH (alquilo) , C(=0) (alquileno Ci_4) N (alquilo Ci-4)2, cicloalquilo C3_7, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros, o un heteroarilo de cinco a seis miembros. Cuando un alquilo substituido está substituido con un grupo arilo, heterociclo, cicloalquilo, o heteroarilo, los sistemas anillados son como se define abajo y asi pueden tener cero, uno, dos, o tres substituyentes, también como se define abajo. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen 1 hasta 3 anillos, incluyendo alquilo monociclico, alquilo biciclico (o bicicloalquilo) , y alquilo triciclico, que contiene un total de 3 hasta 20 carbonos formando el anillo, preferiblemente 3 hasta 10 carbonos, formando el anillo y que se puede fusionar hasta 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe por arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo, cualquiera de los cuales los grupos pueden ser substituidos opcionalmente con 1 hasta 4 substituyentes tal como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los substituyentes para alquilo.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos, y más preferiblemente 1 hasta 8 carbonos en la cadena normal, que incluye uno hasta seis enlaces dobles en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4 , 8 , 12-tetradecatrienilo, y similares, y que pueden ser substituidos opcionalmente con 1 hasta 4 substituyentes, en particular, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los substituyentes alquilo antes mencionado. A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se usa en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 hasta 20 carbonos, preferiblemente 2 hasta 12 carbonos y más preferiblemente 2 hasta 8 carbonos en la cadena normal, que incluye un enlace triple en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo, y similares, y que pueden ser substituidos opcionalmente con 1 hasta 4 substituyentes , en particular, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los substituyentes alquilo citados en la presente . Donde los grupos alquilo como se definen arriba tienen enlaces sencillos para enlazar a otros grupos en dos diferentes átomos de carbono, se llaman grupos "alquileno" y se pueden opcionalmente substituir como se define arriba para "alquilo". Donde grupos alquenilo como se define arriba y grupos alquinilo como se define arriba, respectivamente, tienen enlaces sencillos para enlazarse en dos diferentes átomos de carbono, se llaman "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y se pueden opcionalmente substituir como se define arriba por "alquenilo" y "alquinilo" . El término "halógeno" o "halo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, fluoro, y yodo asi como CF3, con cloro o fluoro siendo preferido . A menos que se indique de otra manera, el término "arilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monociclicos y biciclicos que contienen 6 hasta 10 carbonos en la porción de anillo (tal como fenilo, bifenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden opcionalmente incluir 1 hasta 3 anillos adicionales fusionados a un anillo carbociclico o un anillo heterociclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o cicloheteroalquilo) por ejemplo través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, ó 3 substituyentes , por ejemplo, hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ' ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino substituido en donde el amino incluye 1 ó 2 substituyentes (que son alquilo, arilo, o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino, o arilsulfon-aminocarbonilo, ORa, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquil ) 3+, -NRaS02, -NRaS02Rc, -S02Rc -S02NRaRb, -S02NRaC (=0) Rb, S03H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -C02Ra, -C(=0)NRaRb, -C (=0) (alquileno d_4)NRaRb, -C ( =0) NRa ( S02 ) Rb, -C02 (alquileno Ci_4)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, NRaC02R , o -NRa (alquileno Ci-4)C02R , en donde Ra, Rb y Rc son como se define arriba por grupos alquilo substituido, y son también a su vez substituidos opcionalmente como se cita arriba. Adicionalmente, dos substituyentes enlazados a un arilo, particularmente un grupo fenilo, pueden unirse para formar un anillo adicional tal como un anillo fusionado o espiro, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo, o heterociclo fusionado o heteroarilo. Cuando un arilo está substituido con un anillo adicional (o tiene un segundo anillo fusionado a ello) , el anillo a su vez está substituido opcionalmente con uno hasta dos de alquilo (Ci_ ) , alquenilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, 0 (alquilo C1- 4 ) , OCF3, C(=0)H, C(=0) (alquilo Ci_4) , C02H, C02 (alquilo Ci_4), NHC02 (alquilo C1-4 ) , -S (alquilo C1-4 ) , -NH2, NH (alquilo C1-4 ) , N(alquilo Ci_4)2, N(alquilo Ci-4)3+, S02(alquilo C1-4 ) , C (=0) (alquileno Ci_4)NH2, C (=0) (alquileno C1-4 ) NH (alquilo) , y/o C(=0) (alquileno C1- 4 ) N ( alquilo Ci-4)2 y/o cualquiera de los substituyentes alquilo citados en la presente. A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo, o arilo anteriores ligados a un átomo de oxigeno. A menos que se indique de otra manera, el término "amino" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a amino que puede ser substituido con uno o dos substituyentes, que pueden ser el mismo o diferente, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o tioalquilo. Estos substituyentes pueden ser además substituidos con un ácido carboxilico y/o cualquiera de los grupos R3 o substituyentes para R3 como se cita arriba. Además, los substituyentes amino pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, substituido opcionalmente con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo, o hidroxi. A menos que se indique de otra manera, el término "alquiltio inferior," "alquiltio," "ariltio," o "aralquiltio" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo, o arilo anteriores ligados a un átomo de azufre. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilamino inferior," "alquilamino, " "arilamino, " o "arilalquilamino" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo, o arilalquilo anteriores ligados a un átomo de nitrógeno . El término "acilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo ligado a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=0)Re, asi como los grupos bivalentes -C(=0)- o -C(=0)Re-, los cuales se ligan a radicales orgánicos. El grupo Re se puede seleccionar de alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo substituido, alquenilo substituido, o alquinilo substituido, como se define en la presente, o cuando es apropiado, el grupo bivalente correspondiente, por ejemplo, alquileno, alquenileno, y similares. El término "heterociclo" o "heterociclico" o "heterociclilo" o "cicloheteroalquilo" se refiere a grupos monociclicos de 3 hasta 7 miembros no aromáticos substituidos y no substituidos, grupos biciclicos de 7 hasta 11 miembros, y grupos triciclicos de 10 hasta 15 miembros, en los cuales al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S, ó N) (también se refiere como cicloheteroalquilo o heterocicloalquilo) . Cada anillo del grupo heterociclo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxigeno o azufre y/o desde uno hasta cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos, y además con la condición de que el anillo contiene al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos biciclicos y triciclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre se pueden opcionalmente oxidizar y los átomos de nitrógeno se pueden opcionalmente cuaternizar. El grupo heterociclo puede ser enlazado a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede contener cero, uno, dos, o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=0), 0Ra, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquil ) 3+, -NRaS02, -NRaS02Rc, -S02Rc -S02NRaRb, -S02NRaC (=0) Rb, S03H, P0(0H)2, -C(=0)Ra, -C02Ra, -C (=0) NRaRb, -C(=0) (alquileno Ci- ) NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02 ( alquileno Ci_4)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC02Rb, -NRa (alquileno Ci- )C02Rb, =N-0H, =N-0-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y/o heteroarilo, en donde Ra, Rb, y Rc son como se definen arriba por grupos alquilo substituidos, y son también a su vez substituidos opcionalmente como se cita arriba. Cuando un heterociclo está substituido con un anillo adicional, el anillo a su vez está substituido opcionalmente con uno hasta dos de alquilo (Ci_4) , alquenilo (C2_4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, 0 (alquilo Ci- ) , 0CF3, C(=0)H, C (=0) (alquilo Ci_ ) , C02H, C02 (alquilo Ci-4) , NHC02 ( alquilo Ci-4) , -S (alquilo Ci_4) , -NH2, NH (alquilo Ci-4) , N (alquilo Ci-4)2, N (alquilo Ci- )3+, S02(alquilo Ci_ ) , C (=0) (alquileno Ci_4)NH2, C (=0) (alquileno Ci_ 4) NH (alquilo) , y/o C (=0) (alquileno Ci- ) N (alquilo Ci_ )2.

Los grupos monociclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido tiamorfolinilo, sulfona tiamorfolinilo, 1 , 3-dioxolano, y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo, y similares. Los grupos biciclicos heterociclos ejemplares incluyen quinuclidinilo . Los grupos heterociclo preferidos en compuestos de la fórmula (I) incluyen que opcionalmente pueden ser substituidos. El término "heteroarilo" solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos monociclicos substituidos y no substituidos aromáticos de 5 ó 6 miembros, grupos biciclicos de 9 ó 10 miembros, y grupos triciclicos de 11 hasta 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S ó N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo contiene un heteroátomo que puede contener uno o dos átomos de oxigeno o azufre y/o de uno hasta cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos y cada anillo tiene al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados al terminar los grupos biciclicos y triciclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o no saturados, y pueden incluir arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroarilo . Los átomos de nitrógeno y azufre se pueden opcionalmente oxidizar y los átomos de nitrógeno se pueden opcionalmente cuaternizar. Los grupos heteroarilo que son biciclicos o triciclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo fusionado o anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede enlazar a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres substituyentes que pueden ser cualquiera de los substituyentes mencionados para alquilo y se pueden seleccionar del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaS02, -NRaS02Rc, -S02Rc -S02NRaRb, -S02NRaC ( =0 ) Rb, S03H, -PO(OH)2, - C(=0)Ra, -C02Ra, -C(=0)NRaRb, -C (=0) (alquileno Ci_4)NRaRb, -C (=0) NRa (S02) Rb, -C02 (alquileno Ci-4)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, NRaC02Rb, -NRa (alquileno Ci-4)C02Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo, y/o heteroarilo, en donde Ra, Rb y Rc son como se define arriba por grupos alquilo substituidos, y son también a su vez substituidos opcionalmente como se cita arriba. Cuando un heteroarilo está substituido con un anillo adicional, el anillo a su vez está substituido opcionalmente con uno hasta dos de alquilo (Ci_4) , alquenilo (C2_4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, 0 (alquilo Ci_ ) , 0CF3, C(=0)H, C (=0) (alquilo Ci_4) , C02H, C02 (alquilo Ci-4) , NHC02 (alquilo Ci-4) , -S(alquilo Ci_4) , -NH2, NH(alquilo Ci- ) , N(alquilo Ci_4)2, N (alquilo Ci_4)3+, S02 (alquilo Ci- ) , C (=0) (alquileno Ci_4)NH2, C (=0) (alquileno Ci_4) NH (alquilo) , y/o C (=0) (alquileno Ci_ 4)N(alquilo Ci-4)2. Los grupos heteroarilo monociclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo biciclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares . Los grupos heteroarilo triciclicos ejemplares incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. En compuestos de la fórmula (I), grupos heteroarilo preferidos incluyen y similares.

El término "heterociclilalquilo" o "heterocicloalquilo" o "cicloheteroalquilalquilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos heterociclilo como se define arriba ligados a través de un átomo C o heteroátomo a una cadena alquilo. El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se define arriba ligado a través de un átomo C o heteroátomo a una cadena alquilo, alquileno, o alquenileno como se define arriba. El término "ciano" como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "nitro" como se usa en la presente, se refiere a un grupo -N02. El término "hidroxi" como se usa en la presente, se refiere a un grupo -OH. A menos que se indique de otra manera, cuando la referencia se hace a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo) o heteroarilo (por ejemplo, imidazolilo) , a menos que se indique específicamente de otra manera la referencia se pretende que incluya anillos que tienen 0 hasta 3, preferiblemente 0-2, substituyentes seleccionados de aquellos citados arriba para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, como es apropiado . El término "heteroátomos" incluirá oxigeno, azufre y nitrógeno . El término "carbociclico" significa un anillo saturado o no saturado monociclico o biciclico en el cual todos los átomos de todos los anillos son carbono. Asi, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbociclico puede ser substituido en este caso los substituyentes se seleccionan de aquellos citados arriba para grupos cicloalquilo y arilo. Cuando el término "no saturado" se usa en la presente para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede ser completamente no saturado o parcialmente no saturado. A través de la especificación, los grupos y substituyentes del mismo pueden ser elegidos por un experto en la técnica para proporcionar porciones y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermediarios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis que están, dentro del alcance del juicio médico sólido, apropiado para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción con una razonable relación beneficio/riesgo. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptable" se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica al hacer sales ácidas o de base del mismo. Los términos "sal" y "sales" farmacéuticamente aceptable se pueden referir a sales básicas formadas con bases inorgánicas y orgánicas. Tales sales incluyen sales de amonio; sales de metal alcalino, tal como sales de litio, sodio, y potasio (que son preferidas) ; sales de metal alcalino terreo, tal como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tal como sales tipo amina (por ejemplo, sal diciclohexilamina , benzatina, N-metil-D-glucamina, y sales hidrabamina) ; y sales con aminoácidos tipo arginina, lisina, y similares; y zwitteriones , las llamadas "sales internas". Las sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, son preferidas, aunque otras sales son también útiles, por ejemplo, en aislar o purificar el producto. El término "sal" y "sales" farmacéuticamente aceptable también incluye sales de' adición ácida. Se forman estos, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tal como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o un ácido hidrohalico tal como HC1 o HBr, con ácidos carboxilicos orgánicos fuertes, tal como ácidos alcanocarboxilicos de 1 hasta 4 átomos de carbono que son no substituidos o substituidos, por ejemplo, por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como ácidos dicarboxilicos saturados o no saturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succinico, maléico, fumárico, itálico, o tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxilicos , por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tal como aminoácidos, (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) , o ácido benzoico, o con ácidos orgánicos sulfónicos, tal como alquilo (C1-C4) o ácidos arilsulfónicos , que son no substituidos o substituidos, por ejemplo por halógeno, por ejemplo ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar al reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales apropiadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. A través de la especificación, grupos y substituyentes del mismo pueden ser elegidos por un experto en la técnica para proporcionar porciones y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermediarios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables. Cualquier compuesto que se puede convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (esto es, el compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. El término "profármaco" significa un compuesto que, durante la administración a un sujeto, experimenta conversión química por procesos metabólicos o químicos hasta producir un compuesto de la fórmula, y/o una sal y/o solvato del mismo. Por ejemplo, compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo hasta producir compuestos de fórmula per se. Tales profármacos son preferiblemente administrados oralmente desde hidrólisis en muchas instancias se presentan principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede ser usada donde el éster per se está activo, o en esos casos donde la hidrólisis se presenta en la sangre.

El término "profármacos" como se emplea en la presente incluye ésteres y carbonatos formados al reaccionar uno o más hidroxilos de los compuestos de la fórmula I con agentes de acilación substituidos alquilo, alcoxi, o arilo empleando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos , benzoatos, y similares. Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen en: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G.

Wermuth et al., Ch . 31 (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds . Ch . 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y d) Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, ( iley-VCH, 2003) . Las referencias se incorporan en la presente como referencia. Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen alquilbencilo Ci-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci_6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi Ci-6-alquilo Ci_6, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo- 1, 3-dioxolen-4-il) -metilo, y otros bien conocidos ásteres fisiológicamente hidrolizables usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Los ej emplos de éster de profármaco incluyen los siguientes grupos : ( 1-alcanoiloxi ) alquilo tal como, en donde Rz, Rt, y Ry son H , alquilo , arilo, lalquilo ; sin embargo , RzO no puede ser HO . Ej emplos de tales ésteres de profármacos incluyen O II CH3C02CH2 — CH3C02CH2— t-C4H9C02CH2 CH (CH3) 2 Otros ej emplos de ésteres de profármacos adecuados incluyen en donde Rz puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo) , arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo) ; Rv es H, alquilo, halógeno o alcoxi, Ru es alquilo, arilo, arilalquilo, o alcoxilo, y r\i es 0, 1, ó 2. El término "tautómero" se refiere a compuestos de la fórmula I y sales del mismo que pueden existir en su forma tautomérica, en la cual los átomos de hidrógeno se transportan a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se disponen por lo tanto. Se entenderá que todas las formas tautoméricas , de manera que pueden existir, se incluyen dentro de la invención . Además, compuestos de la fórmula I son, posterior a su preparación, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual a o mayor que 99% de compuesto de fórmula I (compuesto I "substancialmente puro"), que se usa luego o se formula como se describe en la presente. Tales compuestos "substancialmente puros" de la fórmula I se contemplan también en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la actual invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o substancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo cualesquiera de los substituyentes R y/o mostrar polimorfismo. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantioméricas , o diaestereoméricas , o en mezclas de los mismos. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros, o diaestereómeros como materiales de partida. Cuando los productos diaestereoméricos o enantioméricos se preparan, se puede separar por métodos convencionales por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccional . "Compuesto estable" y "estructura estable" significan para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislado hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación dentro de un agente terapéutico eficaz. La presente invención se pretende que abarque compuestos estables. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para tratar o prevenir diabetes y/u obesidad. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) prevenir el estado de enfermedad a partir que se presenta en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero se predispone al estado de enfermedad pero no se le ha diagnosticado como que lo tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, esto es, frenar este desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, causando regresión del estado de enfermedad. SINTESIS Los compuestos de las fórmulas I y la se pueden preparar como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y la descripción de los mismos, asi como los procedimientos relevantes de la literatura que pueden ser utilizados por una persona experta en la técnica. Reactivos ejemplares y procedimientos y los procedimientos para estas reacciones aparecen mas abajo y en los ejemplos trabajados. La protección y desprotección en los esquemas de reacción de abajo puede ser realizado por procedimientos generalmente conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edición, 1999 [Wiley] ) . La síntesis de compuestos de amida de la fórmula I en donde X = o enlace , X-1 X-2 X-4 X-5 y cuando Y está ausente, X-7 X-8 X-9 se describen en el esquema de reacción 1. El ácido carboxilico 1 se acopla con la amina 2 seguido por condiciones de literatura estándar, tales como: (1) el uso de cloruro oxalil con CMF catalítico para formar el intermediario de cloruro ácido seguido por reacción subsecuente con amina 2 en la presencia de una base amina; o (2) el tratamiento de una mezcla de 1 y 2 con un reactivo acoplado tal como DEPBT (Li et al., Org. Lett., 1999, 1:91). Donde el anillo heteroaromático Ri se representa en el esquema de reacción 1 y en todos los esquemas de reacción descritos abajo, los substituyentes del anillo opcional R5 y R6 se pueden presentar. ESQUEMA DE REACCION 1 1 2 I Los procedimientos para la síntesis de ejemplos pertinentes de ácido carboxilico 1 se pueden encontrar en la literatura (las referencias incluyen, pero no se limitan a, las siguientes solicitudes internacionales PCT: para X-l, WO 2000/058293, WO 2001/083465, WO 2001/085706, WO 2001/085707, WO 2002/046173, WO 2003/095438, WO 2004/052869, WO 2004/072031, WO 2004/063194, WO 2004/072066, WO 2005/103021, WO 2006/016194, WO 2006/016174, WO 2006/016178; para X-2, WO 2002/008209, WO 2004/063194; para X-4, WO 2001/044216, WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 2004/063194, WO 2002/014312, WO 2005/103021, WO 2006/016194; para X-5, WO 2004/063179; para X-6, WO 2003/000262, WO 2003/000267, WO 2003/080585, WO 2003/015774, WO 2004/045614, WO 2004/046139, WO 2004/076420, WO 2005/121110; WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041, WO 2007/007042, WO 2007/0017649; para X-7, O 2001/083478; para X-8, WO 2002/048106; para X-9, WO 2004/031179. La síntesis de compuestos de urea de la fórmula I en donde se describe en el esquema de reacción 2. La amina 3 se puede tratar con un reactivo tal como carbonildiirnidazol, 4-nitrofenilcloroformato, fosgeno, o un derivativo del fosgeno tal como difosgeno o trifosgeno, seguido por la adición de la amina 2 para proporcionar el producto de urea deseado de la fórmula I. Alternativamente, la amina 2 puede ser primero tratada con un reactivo tal como carbonildiimidazol (u otro reactivo similar como se describe arriba), seguido por adición de la amina 3 para proveer ureas de la fórmula I-A. ESQUEMA DE REACCION 2 l-A Los procedimientos para la síntesis de ejemplos pertinentes de la amina 3 están disponibles en la literatura (las referencias incluyen solicitudes Internacionales PCT WO2003/055482 y WO2004/002481 ; y Castellano et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:1501). El esquema de reacción 3 describe un acercamiento general para la síntesis de la amina 2A en donde R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7) (0R8) Z = enlace m y n = 0 esto es, donde el grupo de fosfonato resultante es directamente enlazado al anillo heteroaromático, ¾. Un heteroaril substituido del amino protegido 4 con a substituto de hidrógeno convenientemente activado se desprotona con una base fuerte tal como LDA o n-butillitio. El anión resultante reacciona con un dialquiloclorofosfato 5 resultante en enlace directo del grupo fosfonato para ¾. El retiro de los grupos de protección proporciona la amina 2A. Alternativamente, el heteroaril del halo substituido 6 puede también ser convertido al mismo intermediario aniónico por medio de intercambio de halógeno-metal por reacción con una base tal como n-butillitio. Este acercamiento puede también ser extendido a la síntesis de ácidos fosfinicos por el uso de un reacctivo tal como N,N-dietilclorometilfosfonamida para reaccionar con el intermediario anión (Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170). Como un ejemplo, la amina de tiazola protegida 7 puede ser desprotonada como se muestra en el esquema de reacción 3 usando una base tal como LDA o n-BuLi y fosfonilada según lo descrito para dar, después de la desprotección, la amina tiazol 5-fosfonato-substituido 2B (South et al., J. Het. Che . , 1991, 28:1017). ESQUEMA DE REACCION 3 2A 6, Hd = Br, l -por ejemplo, 7 2B Las reacciones descritas arriba en el esquema de reacción 3 y esquemas de reacción 4, 5, 6, 7 y 8 abajo puede también ser conducida en compuestos en donde el grupo Y-X-CÓ- a sido ya acilado para la amina 2 y donde la química se permite por estructura compatible en Y-X-CO-y/o el uso de grupos protegidos apropiados. El esquema de reacción 4 describe otro enfoque para la síntesis de la amina 2A. La amina heteroaril protegida 8 que contiene un substituyente tal como bromo, yodo o triflato es acoplado al dialquilofosfito 9 en la presencia de una cantidad catalítica de catalizador de paladio(O), tal como tetraquis-trifenilfosfina de paladio(O) para proporcionar, después de la desprotección, la amina heteroaril substituida de fosfonato 2A (Hirao et al., Síntesis, 1981, 56-57) . El uso del reactivo 10 en esta reacción proporciona el fosfinato correspondiente 2C (Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170). Como un ejemplo, la reacción entre la piridina de bromo 11 y el dialquilofosfito 9 catalizado por Pd(Ph3P)4 proporciona el compuesto piridino fosfonilado I-B. El compuesto 11 se obtiene por acoplamiento del ácido 1 al 5-bromo-2-aminopirazina de una manera descrita en el esquema de reacción 1. ESQUEMA. DE REACCION 4 8, R = Br, I, OTf 2C 11 l-B El Esquema de reacción 5 describe la síntesis de compuestos de la fórmula I en la cual R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7) (0RB) Z = alqueno o etileno m y n = 0 así conectado el grupo fosfonato al anillo heteroaromático con un ligador de dos carbonos. Una amina 8 de heteroarilo protegida apropiadamente se acopla al fosfonato de vinilo 12 en la presencia de cantidaes catalíticas de un catalizador Pd(II) tal como Pd(OAc)2 y ligando de fosfina tal como tri-o-tolilfosfina para dar un producto intermediario de fosfonato de vinilo protegido (Xu et al., Synthesis, 1983, 556-558). La eliminación de grupos protectores proporciona la amina de fosfonato de vinilo 2D que se convierte a I-D, el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde Z = alqueno (vinilo) por la forma descrita en los Esquemas de reacción 1 y 2. La hidrogenación en la presencia de Pd(0) catalítico de 2D y ID proporciona el etileno correspondiente (dos carbonos) ligado a compuestos de fosfonato, 2E y 1-E. Como se mencionó anteriormente, estas transformaciones se pueden conducir en un intermediario completamente elaborado tal como describe la conversión de amida de ami nopi r a z ina 11 a la pirazina substituida con producto de fosfonato de ESQUEMA DE REACCION 5 catalizador Pd catalizador Pd por ejemplo, P,~OR, 12 El Esquema de reacción 6 describe la síntesis de compuestos de la fórmula I en la cual los grupos fosfonato o fosfinato en R4 se incorporan usando las reacciones Arbusov (Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, 1992 [Marcel Dekker] ) o Michaelis-Becker (Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, 1992 [Marcel Dekker] ) . En la reacción Arbusov, el haluro de alquilo 13 se calienta con el trialquilfosfito 14 para producir, después de la eliminación de grupos protectores, amina 2F. La amina 2F se convierte a compuestos de la fórmula IG por medios descritos en los Esquemas de reacción 1 y 2. Cuando se lleva a cabo usando R9P(OR7)2 en lugar del trialquilfosfito 14, el producto de éster fosfinico correspondiente se obtiene (esto es, donde R4 = - (CH2) n-Z- (CH2)m-PO- (R9) (0R7) (Kapustin et al., Org . Lett., 2003, 5, 3053-3057). En la reacción Michaelis-Becker, el conpuesto 13 reacciona con dialquilfosfito 15 en la presencia de base para producir, después de la eliminación de grupos protectores, amina 2F. La amina 2F se puede convertir a los compuestos de la fórmula I-G por medios descritos en Esquemas de reacción 1 y 2. Como un ejemplo, la 5-bromometilpirazina protegida por Boc puede calentarse con trialquilfosfito 14 para dar, después de la eliminación del grupo Boc, la amina 2G pirazina substituido con fosfonometil, que se puede convertir a compuestos de la fórmula I como se describe arriba. ESQUEMA. DE REACCION 6 l-G 15 2G El Esquema de reacción 7 describe los compuestos de síntesis de la fórmula I en la cual el anillo heteroaromát ico Ri es un tiazol. En este esquema de reacción, el grupo fosfonato o fosfinato incorporado en un precursor aciclico a la formación del anillo heteroaromát ico . En una síntesis de tiazol Hantzsch estándar, halocetona 16 se reacciona con tiourea 17 para formar el 4 -substituido , 2 - ami not i a z o 1 2H. Como un ejemplo, ácido ace t i 1 fo s f ón i co 18 se trata con bromo para formar la a-halocetona 19. La reacción de 19 con tiourea 17 proporciona el 5-f osfono-2-aminotiazol 21 (Ohler et al., Chem. Ber., 1984, 117, 3034-3047) . Los ami no t i a z o 1 e s 2H y 21 se pueden convertir a compuestos de la fórmula I por medios descritos en el Esquema de reacción 1 y 2. ESQUEMA DE REACCION 7 18 19 21 Esquema de reacción 8 describe compuestos la fórmula I en la cual R4 = - (CH2) n-Z- (CH2)m-PO (OR7) (OR8) Z = CH(OH) m = 0, 1 n = 0, 1, 2 esto es, compuestos en los cuales R4 contiene un metileno substituido con hidroxi [Z = CH(OH) ] colocado entre el anillo he t e r oa romá t i co Ri y el grupo fosfonato. En la ecuación (1) , la reacción de dialquilfosf ito 9 con aldehido 22 en la presencia de una base tal como trietilamina o DBN dando el producto hidroxifosfonato I-H (Caplan et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 2000, 3, 421-437) , representando un compuesto de la fórmula I en el cual Z = CH(OH) , n = 0, 1, 2 y m = 0. En la ecuación (2), fosfonato de alquilo 23 se trata con una base tal como n-BuLi, seguido por adición de aldehido 22 dando el producto hidroxifosfonato I-I ( Mi ko 1 a j c z y k et al., Synthesis, 1984 , 691-694) , que representa un compuesto de la fórmula I en la cual Z = CH(OH) , n = 0, 1, 2 y m = 1. Como ejemplos, la pirazina 24 y tiazol 25 se convierten como se muestra en la hidroxifosfonatos correspondientes, I-J y I-K.

ESQUEMA DE REACCION 8 (CHárrCHO 22 l-H 23 U R = alquilo R = alquilo por ej enfilo. 25 Mt El Esquema de reacción 9 describe compuestos de la fórmula I en la cual R4 = - (CH2)n-Z- (CH2)m-PO(OR7) (0R8) Z = CH(OR9) m = 0 n = 0, 1, 2 esto es, compuestos en los cuales R4 contiene un metileno substituido con alcoxi [Z = CHfORg)] colocado entre el anillo heteroaromático Ri y el grupo fosfonato. En la ecuación (1), los productos de fosfonato de hidroxilo del Esquema de reacción 8 se pueden alquilar con haluros de alquilo activo adecuados 26 para dar los fosfonatos alfa-alcoxi I-L (Wrobleski et al., Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13, 845-850). Alternativamente, la ecuación (2) describe la reacción de inserción catalizada por rodio de alcoholes 28 con fosfonatos alfa-diazo 27 que también proporcionan compuestos I-L (Cox, G. et al., Tetrahedron, 1994, 50, 3195-3212; Moody, C. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2001, 12, 1657-1661). La preparación de fosfonatos alfa-diazo 28 se ha descrito por transferencia diazo directa a la cetona correspondiente 29a (Regitz, M., Tetrahedron Lett., 1968, 9, 3171-3174). Alternativamente, los fosfonatos diazo 28 se pueden obtener por medio de descomposición catalizada por base de las alfa-toluensulf onilhidrazidas derivadas a partir de los fosfonatos ceto correspondientes 29b ( armor, R. et al., J. Org. Chem., 1971 , 36, 128-136) . Los fosfonatos alfa-ceto 29a se pueden sintetizar directamente a partir de fosfonatos alfa-hidroxi (I-H) por oxidación usando un reactivo tal como Cr03 (Kaboudin, B. et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3169-2171) . Alternativamente, la reacción Arbusov entre un cloruro ácido y t r i a 1 qu i 1 f os f i t o proporciona el fosfonato alfa-ceto correspondiente (Marmor, R., et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 128-136) . Los métodos para la síntesis de fosfonatos tal como 29a se han descrito arriba. ESQUEMA DE REACCION 9 23a, X = O 29b, X=CH2 El Esquema de reacción 10 describe compuestos de la fórmula I en la cual R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7) (OR8) Z = CH (NHR9) m = 0 n = 0, 1, 2 esto es, compuestos en los cuales R4 contiene un metileno substituido con amino [Z = CH(NHR9)] colocado entre el anillo heteroaromático Ri y el grupo fosfonato. En el Esquema de reacción 10, aldehido 22 se puede hacer reaccionar con un dialquilfosfito 9 y amina 30 para dar el fosfonato substituido alfa-amino I-M al conducir la reacción en la presencia de gel de sílice e irradiación de microondas (Zhan et al., Chem. Lett., 2005, 34, 1042-1043). Otros métodos implican la preformación de la imina correspondiente que resulta de la condensación del aldehido 22 y amina 30, que se sigue por la reacción con el dialquilfosfito 9 en la presencia de diversos catalizadores tal como ácidos Lewis (Laschat and Kunz, Synthesis, 1992, 90) . Además, otros catalizadores se pueden usar por la síntesis en un recipiente descrita en el Esquema 10 (por ejemplo, uso de Sml2 se describe en Xu et al., Eur. J. Org. Chem., 2003, 4728). ESQUEMA. DE REACCION 10 9 ° 22 l-M El esquema de reacción 11 describe la síntesis de compuestos de la fórmula I en la cual R4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-0-PO(OR7)R9 y -(CH2)nZ-(CH2)m-O-PO-R9R10. La reacción del alcohol precursor 31 con el cloruro de fosfonilo 32 o cloruro de fosfinilo 33 en la presencia de una base tal como piridina o rendimientos de trietilamina del compuesto fosfonato I-N (ecuación 1) o el compuesto fosfinato 1-0 (ecuación 2) . Además la reacción se muestra para la síntesis de fosfonatos I-N, otros métodos que incluyen la e s t e r i f i ca c i ón directa de un ácido fosfónico o el uso de la reacción Mitsunobu (Saady et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2239-2242) . La preparación de ésteres fosfínicos de ácido dimetilf osf ínico (1-0 en donde R9 y Rio = Me) se ha descrito usando cloruro de dime t i 1 fo s f in i 1 o y tetrazol en la presencia de piridina para producir un tetrazoluro de fosfinilo intermediario (Solicitud PCT Intl . O2000/078763) . ESQUEMA. DE REACCION 11 )n-Z-(CH2),--O.PO(R9)R10 (2) 31 l-O El Esquema de reacción 12 describe compuestos de la fórmula I en la cual 4 = -(CH2)n-Z-(CH2)m-0-PO(OR7)R9 y -(CH2)nZ-(CH2)m-0-PO-R9, y Z = S o S02, y m = 1 ó 2 , y n = 0 , 1 ó 2. La reacción de un intermediario 8 heteroaromát ico substituido con halógeno activado adecuadamente con tiocianato de potasio dio el intermediario de tiocianato 34. En este punto, los grupos protectores se pueden remover y el compuesto he t e r oa romá t i co amino resultante se acopla con ácido 1 usando medios estándares tal como EDC-HOBt para dar el intermediario 35. El tratamiento de tiocianato 35 con NaBH4 proporcionó el intermediario tiol correspondiente que se alquila con el haluro substituido 36 para dar compuestos de la fórmula I en donde Z = S (I-P) . El tratamiento del producto I-P con agentes de oxidación tal como peróxido de hidrógeno o oxona dio compuestos de la fórmula I en donde Z = SO2 (I-Q) . Como un ejemplo, el tratamiento de la sal HBr de 2-amino-5-bromotiazol (37) con tiocianato de potasio en metanol proporciona tiocianato 38. El producto se acila con ácido 1 usando medios estándares para dar el intermediario 39. La reducción del grupo tiocianato en 39 con NaBH4, seguido por la alquilación del tiol libre resultante con fosfonato de yodometilo 40 dio compuestos de fosfonato de la fórmula I donde Z = S, m = l y n = 0 (I-P) . ESQUEMA DE REACCION 12 El Esquema de reacción 13 describe la síntesis de los compuestos de la fórmula I en la cual R4 = - (CH2)n-Z- (CH2)m-0-PO(OR7)R9 y - (CH2)nZ- (CH2)ra-0-PO- (Rg)Rio, y Z = O, y m = 1 ó 2 , y n = 1 ó 2. La reacción de un intermediario 41 heteroaromático substituido con halógeno activado adecuadamente con el intermediario 42 de fosfonato substituido con hidroxi en la presencia de óxido de plata proporcionó I-R, el compuesto de fosfonato de la fórmula I en el cual Z = O, m = 1 ó 2 , y n = 1 ó 2 (Flor et al., J. Med. Chem. , 1999, 42, 2633-2640). ESQUEMA DE REACCION 13 41, R = -(CH2)n-Q1 l-R Q, = Cl, Br, I El esquema de reacción 14 describe una síntesis general de amina 2D, donde la porción de fosfato o fosfinato (aquí ilustrada por un fosfanato) se liga al heterociclo Rl por un átomo de nitrógeno en vez de un átomo de carbono. Un heterociclo (Pro)amino protegido tal como 43 se puede desprotonar con una base seguido por aquilacion con un haluro apropiado que contiene la porción de fosfanato/fosfinato seguido por la desprotección para dar la amina 2D. Esto se ilustra por el ejemplo de la triazola protegida N-Boc 44, la cual se desprotona con una base (por ejemplo, NaH ) , luego se alquila con un fosfonato de yodometilo 46. La desprotección del grupo N-Boc proporciona entonces el fosfonato aminotriazol 46. Por otro lado, en ciertos casos, el heterociclo-amino no necesita ser protegido, como se ilustra en el caso de pirazol 47, el cual se puede desprotonar con una base tal como OtBu y alquilar preferentemente en el nitrógeno en el anillo con electrófilos tales como un fosfonato de yodometilo 45 para formar el producto 48.

ESQUEMA DE REACCION 14 H Pro ' -por e j arpio , , 44 46 47 48 Un enfoque representativo alternativo para fosfonatos/fosfinatos N-alquilados se muestra en el Esquema de reacción 15. La amina 43 se puede desprotonarse con una base apropiada y hacerse reaccionar con un yoduro tal como 49 (que contiene un grupo funcional Xa, por ejemplo Cl, Br, Ots) para dar el heterociclo N-alquilado 51. Alternativamente, la amina puede hacerse reaccionar con un yoduro tal como 50 (que contiene por ejemplo, un grupo hidroxilo protegido OP2, que puede posteriormente desprotegerse y convertirse a un haluro por medio de métodos conocidos, por ejemplo Ph3P/CBr4) para proporcionar el heterociclo N-alquilatado 51. Este intermediario luego se puede hacer reaccionar con ya sea un fosfato de trialquilo (reacción Arbusov) como se describe en el Esquema 6 para proporcionar un fosfonato, o, como se muestra aquí. Cuando el haluro 51 se hace reaccionar con el fosfonito 52, el producto es el correspondiente éster fosfínico 2E (referencia: Kapustin et al., Org Lett., 2003, 5:3053-3057) . ESQUEMA DE REACCION 15 1) Base 43 3) OP2 desprotegido 51 4) OH -> X por medio por Ph^> Br4 n = 0 Ó 1 ejemplo H 1) l 52 OR7 2) desprotegido (0?2)^??(??7)?9 2E El Esquema de reacción 16 describe la síntesis de los compuestos de la fórmula I-S los cuales contienen esteres de fosfonato cíclicos. El diéster de fosfonato de la amina intermediaria 2F se protege (por ejemplo como un carbamato de tert-butilo o como un carbamato de bencilo) para dar el fosfonato 53, el cual se desalquila con un agente tal como bromotrimetilsilano . El éster del ácido fosfonico de bis-trimetilsililo resultante se hace reaccionar directamente con cloruro de oxalilo para dar el dicloruro de fosforilo 54. El intermediario 54 se convierte al fosfonato cíclico deseado 55 por reacción con un diol 54a apropiado en la presencia de una base (referencia: Notter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007 , 17:113-117). La desprotección de 55 dio la amina correspondiente, la cual luego fácilmente se convierte al compuesto de la fórmula I-S por los métodos previamente descritos en los Esquemas de reacción 1 y 2. ESQUEMA. DE REACCION 16 2F 53 54 1) Desprotección 2) Acoplamiento amina como en los Esquemas de reacción 1 y 2 55 l-S Similarmente, el Esquema de reacción 17 describe la síntesis del compuesto de la fórmula I-T que contiene óxidos de fosfina cíclicos. El dicloruro de fosforilo 54 puede hacerse reaccionar con un reactivo Grignard formado de un dibromo 56 y magnesio para proporcionar el óxido de fosfino cíclico 57 (referencia: R. Polniaszek et . al., J. Org. Chem. , 1991, 56:3137-3146). La desprotección de 57 dio la amina correspondiente, la cual es luego convertida a los compuestos de la fórmula I-T por los métodos previamente descritos en los Esquemas de reacción 1 y 2. ESQUEMA DE REACCION 17 56 Br-CH2(CH2)q-CH2CH2Br (C H2)n-Z-(CH2)m-POCI2 54 57 1 ) Desprotección 2) Acoplamiento amida ?-t como en los Esquemas de reacción 1 y 2 El Esquema de reacción 18 describe la síntesis de los compuestos de la fórmula I-U los cuales contienen fosfinatos cíclicos. El etil diclorofosfato se hace reaccionar con un reactivo Grignard formado de un dibromo 56 y magnesio para dar el éster de fosfinato cíclico 58 (referencia: R. Polniaszek et . al., J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146). El éster 58 se desalquila (por ejemplo con bromotrimetilsilano ) . El éster del ácido trimetilsilil fosfónico resultante se hace reaccionar directamente con un agente clorante (por ejemplo cloruro de oxalilo) para dar el cloruro de fosforilo 59, el cual luego se hace reaccionar con alcohol 31 en la presencia de una base para dar los compuestos de la fórmula I-U. ESQUEMA DE REACCION 18 56 58 59 Base l-U UTILIDADES Y COMBINACIONES A. Utilidades Los compuestos de la presente invención poseen actividad como potenciadores de actividad de la enzima glucocinasa, y, por lo tanto, puede usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de glucocinasa. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, que incluyen, pero no se limitan a, tratar, prevenir, o disminuir la progresión de diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus condiciones de componente, y otros males. En consecuencia, se cree que los compuestos de la presente invención pueden usarse al prevenir, inhibir o tratar la diabetes, hiperglicemia , mejora de la tolerancia de glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatia, cicatrización de heridas desarrolladas, ateroesclerosis y sus secuelas, función cardiaca anormal, isquemia miocardial, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restinosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de lípido, insuficiencia cognitiva y demencia, enfermedad del hueso, lipodistrofia asociada con la proteasa del VIH, y glaucoma. Síndrome metabólico o "Síndrome X", se describe en el Ford, et al., J. Am. ed. Assoc. 2002, 287, 356-359 y Arbeeny, et al., Curr. Med. Chem. - Imm. ; Endoc. & Metab. Agents 2001, 1, 1-24. B . Combinaciones La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I, solo o en combinación con un portador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con otros potenciadóres de actividad de glucocinasa o uno o más de otros agents terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos antes mencionados incluyendo: agentes anti-diabéticos , agentes anti-hiperglicémicos , agentes anti-hiperinsulinémicos , agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti-nefropáticos, agentes anti-ateroescleróticos , agentes anti-infecciosos , agentes anti-isquémicos, agentes anti-hipertensivos , agentes anti-obesidad, agentes anti-dislipidémico, agentes anti-hiperlipidémicos , agentes anti-hipertrigliceridémicos , agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti-isquémicos, agentes anti-cáncer, agentes anti-citotóxicos, agentes anti-restenóticos, agentes antipancreáticos, agentes que disminuyen el lipido, supresores del apetito, agentes potenciadóres de la memoria, y agentes cognitivos . Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen insulina y análogos de insulina: insulina LysPro, formulaciones inhaladas que comprenden insulina; péptidos tipo glucagon; sulfonilureas y análogos: clorpropamida, glibenclamida , tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida ; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; antagonistás alfa2 e imidazolinas : midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, insulinotropina, exendin-4, BTS-67582, A-4166; tiazolidindionas (agonistas PPARgamma) : ciglitazona, pioglitazona, troglitazona , rosiglitazona ; agonista PPAR-gamma de no tiazolidindiona ; moduladores de PPARgamma selectivos (SPPARMs; por ejemplo metaglidasen de Metabolex) ; agonista PPAR-alfa; agonistas duales PPAR alfa/gamma; agonistas PPAR delta, agonistas PPAR alfa/gamma/delta pan; inhibidores SGLT2; inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP4); inhibidores de aldosa reductasa; agonistas RXR: JTT-501, MX-6054, DRF2593, LG100268; inhibidores de oxidación de ácido graso: clomoxir, etomoxir; inhibidores de a-glucosidasa : precosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; agonistas beta: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316, 243, TAK-667, AZ40140; inhibidores de fosfodiesterasa, tanto tipo cAMP como cG P: sildenafil, L686398: L-386,398; antagonistas de amilina: pramlintida, AC-137; inhibidores de lipoxigenasa : masoprocal ; análogos de somatostatina : BM-23014, seglitida, octreotida; antagonistas de glucagon: BAY 276-9955; agonistas de señalización de insulina, miméticos de insulina, inhibidores de PTP1B: L-783281, TER17411, TER17529; inhibidores de gluconeogenesis : GP3034; análogos y antagonistas de somatoestatina ; agentes anti-lipoliticos : ácido nicotinico, acipimox, WAG 994; agentes que estimulan el transporte de glucosa: BM-130795; inhibidores de glucosa sintasa cinasa: cloruro de litio, CT98014, CT98023; y agonistas del receptor de galanina. Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la Patente de EUA No. 5, 594, 016), farglitazar de Glaxo-Wellcome (GI-262570) , englitazona (CP-68722, . Pfizer), o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 o balaglitazona (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) . Los agonistas duales PPAR alfa/gamma adecuados incluyen muraglitazar (Bristol-Myers Squibb) , tesaglitazar (Astra/Zeneca) , naveglitazar (Lilly/Ligand) ; AVE-0847 ( Sanofi-Aventis ) ; TAK-654 (Takeda) , asi como aquellos descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PP AR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 y US-641400.2, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia, empleando dosis como se establece en la presente, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para uso en la presente. Los agonistas PPARdelta adecuados incluyen, por ejemplo, GW-501516 (Glaxo) . Agonistas PPAR alfa/gamma/delta pan adecuados incluyen, por ejemplo, GW-677954 (Glaxo) . Los antagonistas alfa2 adecuados también incluyen aquellos descritos en WO 00/59506, empleandos dosis como se establece en la presente. Los inhibidores SGLT2 adecuados incluyen T-1095, florizina, WAY-123783, y aquellos descritos en WO 01/27128. Los inhibidores DPP4 adecuados incluyen saxagliptina (Bristol-Myers Squibb) , vildagliptina (Novartis) y sitagliptina (Merck) asi como aquellos descritos en WO99/38501, W099/46272, W099/67279 ( PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , W099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (l-[[[2- [ ( 5-cianopiridin-2-il ) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina) (Novartis) como se describe por Hughes et al, Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico) como se describe por Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas , como se describe por Ash orth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996), empleando dosis como se establece en las referencias arriba.

Los inhibidores de aldosa reductasa adecuados incluyen aquellos descritos en O 99/26659. Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei) . Los ejemplos de péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) incluye GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se describe en la Patente de EUA No. 5,614,492 para Habener) , asi como AC2993 (Amylin) , y LY-315902 (Lilly). Otros agentes anti-diabéticos que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen ergoset y D-quiroinositol . Los agentes anti-isquémicos adecuados incluyen, pero no se limitan a,, aquellos descritos en la Physicians Desk Reference e inhibidores NHE, incluyendo aquellos descritos en WO 99/43663. Los ejemplos de agentes anti-infecciosos adecuados son agentes antibióticos, incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Physicians Desk Reference. Los ejemplos de agentes que disminuyen el lipido adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácido fibrico, inhibidores ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores cotransportadores del ácido ileal NaVbiliar, subreguladores de la actividad del receptor LDL, secuestrantes del ácido biliar, inhibidores de proteina de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, torcetrapib (Pfizer)), y/o ácido nicotinico y derivados de los mismos. Inhibidores MTP los cuales pueden emplearse como se describe arriba incluyendo aquellos descritos en Patente de EUA No. 5,595,872, Patente de EUA No. 5,739,135, Patente de EUA No. 5,712,279, Patente de EUA No. 5,760,246, Patente de EU No. 5, 827,875, Patente de EUA No. 5, 885,983, y Patente de EUA No. 5, 962, 440. Los inhibidores de HMG CoA reductasa los cuales pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EUA No. 3,983,140, lovastatina, (mevinolina) y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EUA No. 4,231,938, pravastatina, y compuestos relacionados, tales como descritos en la Patente de EUA No. 4, 346, 227, simvastatina , y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EUA Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa los cuales pueden emplearse en la presente que incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrito en la Patente de EUA No. 5, 354,772; cerivastatina , como se describe en la Patente de EUA Nos. 5,006,530 y 5,177,080; atorvastatina, como se describe en la Patente de EUA Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104; atavastatina (Nissan/Sankyo nisvastatina (NK-104)), como se describe en la Patente de EUA No. 5,011,930; visastatina ( Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)) como se describe en la Patente de EUA No. 5,260,440; y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente de EUA No. 5,753,675; análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se describe en la Patente de EUA No. 4,613,610; análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se describe en la Solicitud de PCT WO 86/03488; 6- [2- ( substituido-pirrol-l-il ) alquil ) piran-2-onas y derivados de los mismos, como se describe en la Patente de EUA No. 4,647,576; Searle SC-45355 (un derivado ácido pentandioico 3-substituido) dicloroacetato ; análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud de PCT WO 86/07054; derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propan-fosfónico, como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393; pirrol 2 , 3-disubstituido, derivados de furano y tiofeno, como se describe en la Solicitud de patente Europea No. 0221025; análogos de naftilo de mevalonolactona, como se describe en la Patente de EUA No. 4,686,237; octahidronaftálenos , tales como se describen en la Patente de EUA No. 4,499,289; análogos ceto de mevinolina ( lovastatina ) , como se describe en la Solicitud de Patente Europea No.0142146 A2 ; y derivados de quinolina y piridina, como se describe en la Patente de EUA Nos. 5,506,219 y 5,691,322. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina , lovastatina, simvastatina , atorvastatina, fluvastatina , cerivastatina, atavastatina, y ZD-4522. Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de HMG CoA reductasa, tales como aquellos descritos en GB 2205837, son adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención. Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente de EUA No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al., J. Med. Chem. , 1988, Vol . 31, No. 10, pp 1869-1871, incluyendo isoprenoide ( fpsfinil-metil ) fosfonatos , asi como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se describe en la Patente de EUA No. 4, 871, 721 y 4, 924, 024 y en Biller, S.A., Neuenschwander , K., Ponpipom, M.M., and Poulter, CD. , Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996). Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para uso en la presente incluyen los pirofosfatos de terpenoide descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977,20,243-249, el análogo de difosfato de famesilo A y análogos de prescualeno pirofosfato (PSQ-PP) como se describe por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98:1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109:5544 y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., Ph.D. dissertation, Junio, 1987, Dept . Med. Chem. U of Utah, resumen, Tabla de contenidos, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, resumen. Los derivados de ácido fibrico los cuales pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluye fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, y los similares, probucol, y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de EUA No. 3,674,836, probucol y gemfibrozil son preferidos, secuestrantes de ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , asi como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina substituido por N) , imanixilo (HOE-402), tetrahidrolipestatina (THL) , istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disubstituido), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados poli (dialilmetilamina) , tales como se describen en la Patente de EUA No. 4, 759, 923, amina cuaternaria poli (cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos, tales como se describen en la Patente de EUA No. 4,027,009, y otros agentes que disminuyen el suero de colesterol conocidos. El inhibidor ACAT el cual puede emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen aquellos descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein" , Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor (s): Ruffolo, Robert R. , Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol 0-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first agua-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N' - [ ( 1-phenylciclopentil ) methyl ] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. ) . El agente hipolipidémico puede ser un sobreregulador de la actividad del receptor LD2, tales como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . Los ejemplos de inhibidores de absorción de colesterol adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough), asi como aquellos descritos en Atherosclerosis 115:45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41: 973 (1998) . Los ejemplos de inhibidores cotransportadores de ácido ileal NaVbiliar adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen compuestos como se describen en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . Los inhibidores de lipoxigenasa los cuales pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I inlcuyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de benzimidazol, como se describen en O 97/12615, inhibidores 15-LO, como se describen en WO 97/12613, isotiazolonas, como se describen en WO 96/38144, e inhibidores 15-LO, como se describen por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, and Cornicelli et al, " 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Phaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Los ejemplos de agentes anti-hipertensivos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos , bloqueadores del canal de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida , triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen de ácido etacrinico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenena, amilorida, espironolactona ) , inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan, y compuestos descritos en la Patente de EUA Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonistas duales ET/AII (por ejemplo, compuestos descritos en WO 00/01389) , inhibidores de endopeptidasa neutrales (NEP) ; inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos. Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un antagonista 1 del receptor canabinoide o agonista inverso, un agonista adrenérgico a beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , un fármaco beta del receptor de tiroide, y/o un agente anoréxico. Agonistas inversos y antagonistas del receptor 1 cannabinoide los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluye rimonabant, SLV 319, y aquellos descritos en D. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452. Los agonistas adrenérgicos de beta 3 los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con compuestos de la presente invención incluye AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer,) u otros agonistas de beta 3 conocidos, como se describen en la Patente de EUA Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983, y 5,488,064, con AJ9677, L750,355, y CP331648 son preferidos. Los ejemplos de inhibidores de lipasa los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con compuestos de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme) , con orlistat son preferidos. El inhibidor de reabsorción de serotonina (y dopoamina) el cual puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) , o axokina (Regeneron) , con sibutramina y topiramato son preferidos. Los ejemplos de compuestos beta del receptor de tiroide los cuales pueden ser opcionalmente empleados en combinación con compuestos de la presente invención incluyen ligandos del receptor de tiroide, tales como aquellos descritos en 097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) , y WO00/039077 (KaroBio) , con compuestos de las solicitudes KaroBio son preferidos . El agente anoréxico el cual puede ser opcionalmente empleado en combinación con compuestos de la presente invención incluyen dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, o mazindol, con dexamfetamina son preferidos . Otros compuestos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas del receptor CCK (por ejemplo, SR-27895B) ; antagonistas del receptor de galaniri; antagonistas MCR-4 (por ejemplo, HP-228); leptina o miménticos; inhibidores tipo 1 de deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide; miméticos de urocortina, antagonistas CRF, y proteínas que enlazan CRF (por ejemplo, RU-486, urocortina) . Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con agentes citotóxicos y anti-cáncer, que incluyen pero no se limitan a agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas , etileniminas , y triazenos; antimetabolitos tales como antagonistas de folato, análogos de purina, y análogos de pirimidina; antibióticos tales como antraciclinas , bleomicinas, mitomicina, dactinomicina, y plicamicina ; enzimas tales como L-asparaginasa ; inhibidores de transferasa de proteína de famesilo; inhibidores de reductasa de 5a; inhibidores de tipo 3 de deshidrogenasa de esteroide 17p-hidroxi; agentes hormonales tales como glucocorticoides, estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas, y antagonistas de hormona que liberan hormona luteinizada, acetato de octreotido; agentes disruptores de microtúbulos , tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizantes de microtúbulo tales como taxanos, por ejemplo, paclitaxel (Taxol®) , docetaxel (Taxotere®) , y sus análogos, y epotilonas, tales como epotilonas A-F y sus análogos; productos derivados de planta, tales como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas , taxanos; e inhibidores de topiosomerasa; inhibidores de transferasa de proteina prenilo; y agentes misceláneos tales como hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino tales como cisplatina y carboplatina ; y otros agentes usados como agentes anti-cáncer y citotóxicos tales como modificadores de respuesta biológica, factores de crecimiento; moduladores inmunes; y anticuerpos monoclonales . Los agentes anti-cáncer adicionales se describen en EP 1177791. Los compuestos de la invención también pueden usarse en conjunto con terapia de radiación. Los ejemplos de agentes potenciadores de la memoria adecuados, agentes anti-demencia , o agentes cognitivos para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, muscarino, xanomelina, deprenilo, y fisostigmina . Las patentes antes mencionadas y solicitudes de patentes se incorporan en la presente para referencia. Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physician' s Desk Reference, como en las patentes establecidas arriba, o como se determine de otra manera por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse para cualesquiera de los usos descritos en la presente por cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tales como en forma de tabletas, cápsulas, granulos, o polvos; sublingualmente ; bucalmente; parenteralmente , tales como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intrasternal , o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosos inyectables estériles) ; nasalmente, incluyendo administración a las membranas nasales, tales como por inhalación de rocío; tópicamente, tales como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente tales como en la forma de supositorios; en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Al llevar a cabo el método de la invención para tratar diabetes y enfermedades relacionadas, una composición farmacéutica se empleará que contienen los compuestos de la fórmula I, con o sin otros agentes antidiabéticos y/o agentes antihiperlipidémicos y/u otro tipo de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyen farmacéutico. La composición farmacéutica puede formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada, tales como portadores, excipientes, aglutinantes farmacéuticamente aceptables y los similares. Los compuestos pueden administrarse a un paciente mamífero, incluyendo humanos, changos, perros, etc., por una ruta oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, perlas, gránulos, o polvos. La dosis para adultos es entre 0.25 y 2,000 mg por día, preferiblemente entre 1 y 500 mg, la cual puede administrarse en una dosis sencilla o en la forma de dosis inviduales de 1-4 veces por día. Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de la estructura I (250 mg) , lactosa (75 mg) , y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se empaca en una cápsula de gelatina No.1. Una preparación inyectable típica se produce por colocación asépticamente 250 mg de compuestos de la estructura I en un vial, secado asépticamente por congelación y sellado. Para uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 mL de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. ABREVIATURAS Las siguientes abreviaturas se emplean en los ejemplos y se adjuntan en la presente: Ph = fenilo Bn = bencilo t-Bu = butilo terciario i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo iPr = isopropilo Bu = butilo AIBN = 2, 2' -Azobisisobutironitrilo TMS = trimetilsilil TMSCHN2 = (trimetilsilil) diazometano TMSN3 = trimetilsilil azida TBS = tert-butildimetilsililo FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo Boc o BOC = tert-butoxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo THF = tetrahidrofurano Et20 = éter de dietilo hex = hexanos EtOAc = acetato de etilo DMF = N, N-dimetilformamida MeOH = metanol EtOH = etanol DCM = diclorometano i-PrOH = isopropanol DMSO = dimetilsulfóxido DME = 1 , 2-dimetoxietano DMA = N, N-dimetilacetilamida DCE = 1 , 2-dicloroetano HMPA = triamida de hexametil fosfórico HOAc o AcOH = ácido acético TFA = ácido trifluoroacético DIEA o DI PEA o i-Pr2Net o Base Huning diisopropiletilamina TEA o Et3N = trietilamina NMM = N-metil morfolina NBS = N-Bromosuccinimida NCS = N-clorosuccinimida DMAP = 4-dimetilaminopiridina DEPBT = 3- (dietoxifosforiloxi) -1, 2, 3-benzotriazin-4 [3H] ona mCPBA = ácido 3-cloroperoxibenzoico NaBH4 = borohidruro de sodio NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio NaN3 = azida de sodio DIBALH = hidruro de diisobutil aluminio LiAlH4 = hidruro de litio aluminio n-BuLi = n-butillitio Oxone® = Monopersulfato Pd/C = paladio en carbono PXPd2 = dimero de dicloro (clorodi-tert butilfosfoina) paladio (II) o [PdCl2 (t-Bu) 2PC1] 2. Pt02 = óxido de platino KOH = hidróxido de potasio NaOH ·= hidróxido de sodio LiOH = hidróxido de litio LiOH.H20 = monohidrato de hidróxido de litio HC1 = ácido clorhídrico H2S04 = ácido sulfúrico H202 = peróxido de hidrógeno A1203 = óxido de aluminio K2C03 = carbonato de potasio CS2CO3 = carbonato de cesio NaHC03 = bicarbonato de sodio ZnBr2 = bromuro de zinc MgS04 = sulfato de magnesio Na2S04 = sulfato de sodio KSCN = tiocianato de potasio NH4CI = cloruro de amonio DBU = 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno EDC (o EDC.HC1) o EDC1 (o EDC1.HC1) o EDAC clorohidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida ) HOBT o HOBT.H20 = hidrato 1-hidroxibenzotriazol HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol Reactivo PyBOP o reactivo BOP = benzotriazol-l-iloxi tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato NaN(TMS)2 = hexametildisilazida de sodio bis (trimetilsilil ) amida de sodio Ph3P = trifenilfosfina Pd(OAc)2 = acetato de paladio (Ph3P)4Pd° = tetraquis trifenilfosfina paladio Pd2(dba)3 = tris (dibencilacetona) paladio DPPF = 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno HATU = hexafluorofosfato 2- ( 7-aza-lH-benzotriazol-l-il ) 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato 2-(3H [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridin-3-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametilisouronio (V) DEAD = azodicarboxilato de dietilo DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo Cbz-Cl = cloroformiato de bencilo CAN = nitrato de amonio cérico SAX = Intercambiador de anión grande SCX = Intercambiador de catión grande H2 = hidrógeno Ar = argón N2 = nitrógeno equiv = equivalente ( s ) min = minuto ( s ) h o hr = hora ( s ) L = litro mL = mililitro µL = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = mole ( s ) mmol = milimole (s ) meq = miliequivalente TA o T.A. = temperatura ambiente sat o sat'd = saturado ac. = acuoso CCD = cromatografía de capa delgada CLAR = cromatografía líquida de alta resolución CLAR Tr = tiempo de retención CLAR CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa EM o Esp Mas = Espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear Datos de espectro RMN: s = singlete; d = doblete; m = multiplete; br = amplio; t = triplete pf = punto de fusión EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de trabajo sirven para ilustrar mejor, pero no limitan, algunas de las modalidades preferidas de la presente invención.

GENERAL El término CLAR se refiere a una cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu con uno de los siguientes métodos : Método A: Columna YMC o Phenomenex C18 5 micron 4.6 X 50mm usando un gradiente de 4 minutos de 0-100% solvente B [MeOH 90%: H20 10%: H3P04 0.2%] y 100-0% solvente A [ eOH 10%: H20 90%: H3PO4 0.2%] con 4 mL/min relación de flujo y una espera de 1 min., un detector (uv) ultra violeta colocado a 220 nm. Método B: Columna Phenomenex S5 ODS 4.6 x 30 mm, elución de gradiente 0-100% B/A durante 2 min (solvente A = MeOH 10%/H2O que contiene TFA 0.1%, solvente B = MeOH 90%/H2O que contiene TFA 0.1%), relación de flujo 5 mL/min, detección UV a 220 nm. Método C: Columna YMC S7 ODS 3.0 x 50 mm, elución de gradiente 0-100% B/A durante 2 min (solvente A = MeOH 10%/H2O que contiene TFA 0.1%, solvente B = MeOH 90%/H2O que contiene TFA 0.1%), relación de flujo 5 mL/min, detección UV a 220 nm. El término CLAR prep se refiere a un sistema CLAR Shimadzu automático usando una mezcla de solvente A (MeOH 10%/H2O 90%/TFA 0.2%) y solvente B (MeOH 90%/H2O 10%/TFA 0.2%). Las columnas preparativas se empacan con resina YMC o Phenomenex ODS C18 5 micron o equivalente. Los siguientes Ejemplos se ilustran de compuestos preferidos de la invención. EJEMPLO 1 Cloruro de trimetilacetilo (3.83 mL; 31.1 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla -10°C de ácido 4-metiltio-fenilacético (5.40 g; 29.6 mmol) y K2C03 (12.3 g; 88.8 mmol) en acetona (40 mL) , mientras se mantiene la temperatura a <-10°C. Después de 10 minutos a -10°C, la reacción se calentó a 0°C. Después de 10 minutos a 0°C, la reacción se enfrió a -10°C. (IR, 2R) -(-) -pseudoefredina (7.34 g; 44.4 mmol) se agregó. Después de 10 minutos a -10°C, la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de 4 h, la reacción se dividió entre EtOAc (60 mL) y H20 (30 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL) . Todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOAc caliente/hexanos para proporcionar la parte A del compuesto (7.3 g; 75%) como un sólido cristalino. B.

Una solución de la parte A del compuesto (7.0 g; 21.27 mmol) en THF (51 mL) se agregó durante 45 minutos a -70°C de una solución de LiN(TMS)2 (44.7 mL de una solución 1.0 en THF; 44.7 mmol) mientras se mantiene la temperatura interna debajo de -65°C. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 15 minutos y luego se permitió calentar a 0°C. Después de 20 min a 0°C la reacción se reenfrió a -70°C. Una solución de yoduro de ciclopentilmetilo (6.70 g; 31.91 mmol) en DMPU (5.4 mL; 44.68 mmol) se agregó. La reacción se agitó a -70°C durante 30 minutos y luego se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de 20 h la mezcla de reacción se apagó por la adición de NH4C1 acuoso saturado (20 mL) . La solución se extrajo con EtOAc (175 mL) . La fase orgánica se aisló, se lavó NH4C1 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 90% solvente B durante 75 minutos, en donde el solvente A = hexanos y solvente B = Et'OAc) para dar la parte B del compuesto (6.94 g; 79%). C.

Una solución de la parte B del compuesto (5.44 g; 13.22 mmol) en 1,4 dioxano (24 mL) se trató con H2S04 acuoso 9N (15 mL) . La mezcla de reacción luego se calentó a 105°C. Después de 20 h el calentamiento se detuvo y la solución se enfrió a temperatura ambiente. H20 (100 mL) se agregó al producto precipitado. El sólido se aisló por filtración y se secó in vacuo para dar la parte C del compuesto (3.40 g; 97%).

Oxona (17.64 g; 28.70 mmol) se agregó a una mezcla de la parte C del compuesto (3.30 g; 12.48 mmol) en 2-propanol (90 mL) y H20 (45 mL) . Después de 20 h a temperatura ambiente el 2-propanol se removió in vacuo. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (175 mL) . La fase orgánica se lavó con H20 (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar la parte D del compuesto (3.60 g; 97%) como un sólido blanco. (La parte D del compuesto se preparó por una modificación ligera del procedimiento encontrado en la patente WO 02/46173) .

BocHN Bicarbonato de di-tert-butilo (2.40 g; 11.00 mmol) se agregó a una solución de 2-aminotiazol (1.00 g; 9.99 mmol) en THF (5 mL) . TEA (1.67 mL; 11.98 mmol) se agregó seguido por una cantidad catalítica de 4-DMAP (2.0 mg) . Después de 4 h la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (20 mL) y HC1 acuoso 0.1N (15 mL) . La fase orgánica se lavó salmuera (15 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (S1O2; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 25 min; espera a 100% solvente B durante 5 min, en donde el solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar la parte E del compuesto (0.77 g; 39%) como un sólido blanco. F.

A -78°C una solución de LDA (1.44 mL de una solución 2.0 M en THF/heptano/etilbenceno; 2.88 mmol) se pasó por una cánula a -78°C una solución de la parte A del compuesto (0.25 g; 1.25 mmol) en THF (4 mL) . Después de 30 minutos una solución de ClP03Et2 (270 µ?,; 1.87 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se permitió calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 h la reacción se apagó por la adición de H20 (0.5 mL) . La solución se dividió entre EtOAc (5 mL) y salmuera (5 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 100% solvente B durante 10 min, en donde el solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar la parte F del compuesto (0.12 g; 29%). G.

TFA (0.40 mL) se agregó a 0°C a una solución de la parte B del compuesto (0.12 g; 0.37 mmol) en DCM (0.80 mL) . Después de que la adición se completó la mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se disolvió en EtOAc (3 mL) . La solución EtOAc se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar la parte G del compuesto (83.0 mg; 96%). H.

DEPBT (47.8 mg; 0.16 mmol) se agregó a una solución la parte D del compuesto (23.7 mg; 0.08 mmol) y la parte G del compuesto (20.8 mg; 0.09 mmol) en THF (0.40 mL) . DI PEA (27.0 uL; 0.16 mmol) se agregó. Después de 24 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (3 mL) . La capa EtOAc se lavó HC1 acuoso IN (2 mL) , H20 (2 mL) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 2 mL) y salmuera (2 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en DCM (3 mL) . La solución se agitó con resina de poliestierno aminometilada (40 mg; para remover el éster activado sin reacción) durante 20 minutos y luego se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 10 hasta 100% solvente B durante 12 min, mantenido a 16 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (15 mg; 37%) como un sólido incoloro. [M + H]+ = 515.2 XH RMN (400 MHz , CD3OD) : d 1.19 (m, 2H) , 1.33 (m, 6H) , (1.50 (m, 2H) , 1.64 (m, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.89 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H), 4.00 (t, 1H) , 4.12 (m, 4H) , 7.69 (d, 2H) , 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.93 (d, 2H) . EJEMPLO 2 A.

Cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (0.68 mL; 1.35 mmol) se agregó a una mezcla del ejemplo 1 parte D del compuesto (200 mg; 0.68 mmol) en DCM (1 mL) . DMF (5 µ?,) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHC13 (2 X 2 mL) , luego se disolvió en DCM (2.5 mL) . La solución se enfrió a 0°C y 2-amino-5-bromopiridina (175 mg; 1.01 mmol) se agregó seguido por piridina (82 uL; 1.01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (5 mL) y HC1 acuoso 0.1N (4 mL) . La fase orgánica se lavó salmuera (4 mL) , se secó (MgSC ), y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (S1O2; gradiente continuo desde 0 hasta 80% solvente B durante 18 min, en donde el solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar la parte A del compuesto (250 mg; 82%) . B.

THF (desgasificado) (0.50 mL) se agregó a la parte A del compuesto (28.9 mg; 0.064 mmol) y (Ph3P)4Pd° (14.8 mg; 0.013 mmol). H(0)P(OEt)2 (10.3 |4L; 0.079 mmol) se agregó seguido por TEA (13.7 uL; 0.098 mmol). El recipiente se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 9 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 100% solvente B durante 17 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 eOH:H20:TFA) para dar el compuesto del título (18 mg; 55%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 509.2 XH RM (400 MHz, CD3OD) : d 1.19 (m, 2H) , 1.32 (t, 6H) , 1.51 (m, 2H) , 1.64 (m, 3H) , 1.84 (m, 3H), 2.22 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 4.02 (t, 1H) , 4.12 (m, 4H) , 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H) , 8.08 (ddd, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 8.60 (dd, 1H) . EJEMPLO 3 El compuesto del titulo (14.3 mg; 44%; sólido amorfo amarillo) se sintetizó de 5-bromo-2-pirazinamina empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. [M + H]+ = 510.2 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.19 (m, 2H) , 1.33 (t, 6H) , 1.51 (m, 2H) , 1.64 (m, 3H) , 1.84 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 4.03 (t, 1H) , 4.21 (m, 4H) , 7.71 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) , 8.71 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) . EJEMPLO 4 la parte A del compuesto (30 mg; 0.066 mmol) , Pd(OAc)2 (0.30 mg; 0.0013 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0.80 mg; 0.0026 mmol). Vinilfosfato de dietilo (10.7 uL; 0.083 mmol) se agregó seguido por TEA (27.7 uL; 0.199 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución se dividió entre EtOAc (3 mL) y salmuera (2 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 100% durante 8 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto del título (24 mg; 68%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 535.3 1ti RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.15 (m, 2H) , 1.36 (t, 6H) , 1.48 (m, 2H) , 1.61 (m, 3H), 1.74 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 3.68 (t, 1H) , 4.14 (m, 4H) , 6.25 (t,lH), 7.42 (d, J = 22.4 Hz, 2H) , 7.59 (d, 2H) , 7.85 (dd, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.23 (s, 1H) , 8.24 (d, 2H) , 8.31 (d, 1H) . EJEMPLO 5 Pd/C al 10% (5 mg) se agregó a una solución del compuesto del ejemplo 4 (20 mg; 0.037 mmol) en MeOH (0.30 mL) . Una atmósfera H2 se introdujo por medio de un globo. Después de 8 h la mezcla de reacción se filtró. El catalizador se enjuagó con MeOH (1.5 mL) y los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 6 min, espera a 100% solvente B durante 15 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto del título (14.5 mg; 73%) como un sólido incoloro. [M + H]+ = 537.2 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.13 (m, 2H) , 1.31 (t, 6H) , 1.47 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.74 (m, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 2.00 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.87 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.65 (t, 1H) , 4.10 (m, 4H) , 7.56 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 8.08 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) . EJEMPLO 6 A 0°C una solución del ácido (S) -3-Ciclohexil-2- ( 1-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -propiónico (144 mg, 0.5 mmol, preparada como se describe en WO 2002/048106) y cloruro de oxalilo (0.38 mL de una solución 2M en DC ; 0.75 mmol) en DCM (1 mL) bajo Ar se agregó DMF (1 gota) . Después de 30 minutos, la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los volátiles se removieron in vacuo; el cloruro ácido crudo se redisolvió en DCM (3 mL) . La 5-Bromo-2-aminopirazina (130 mg, 0.75 mmol) y piridina (0.061 mL, 0.75 mmol) se agregaron a la solución de cloruro ácido fría en un baño de hielo bajo Ar. La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con DCM (6 mL) y se enjuagó con HC1 acuoso 0.5 N (1 mL, 2x) , agua (1 mL) , NaHC03 acuoso saturado (1 mL) , salmuera (1 mL) , luego se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (40 g Si02, 0-50% gradiente de EtOAc-hexano) da 188 mg (84%) de la parte A del compuesto racémico. B.

THF (desgasificado) (0.40 mL) se agregó a un matraz de reacción que contiene la parte A del compuesto (25.0 mg; 0.056 mmol) y (Ph3P)4Pd(0) (12.9 mg; 0.011 mmol). Fosfito de dietilo (8.72 uL; 0.068 mmol) se agregó seguido por TEA (10.9 uL; 0.078 mmol). El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 6 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (2 mL) y salmuera (1.5 mL) . La fase orgánica se aisló, se secó (MgS04) , se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min., 45 hasta 100% solvente B durante 12 min, mantenido a 16 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20: eOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 eOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (8 mg; 29%; sólido incoloro) como una mezcla racémica. [M + H]+ = 501.3; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.00 (m, 2H) , 1.20 (m, 4H) , 1.35 (m, 6H) , 1.65 (m, 3H), 1.85 (m, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 4.22 (m, 4H) , 4.54 (q, 2H) , 5.23 (t, 1H), 7.50 (m, 3H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H), 9.62 (s, 1H) . EJEMPLO 7 A. BocHN (EtO)3P (0.60 mL; 3.47 mmol) se agregó a un matraz de reacción que contiene una solución de 5- (bromometil ) pirazin-2-ilcarbamato de tert-butilo (Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2002, 12, 1203-1208) (125 mg; 0.434 mmol) en THF (1.0 mL) . El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó, por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 8 min, espera a 100% solvente B durante 8 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte A del compuesto (145 mg; 96%) . B.

TFA (0.30 mL) se agregó una solución fría (0°C) de la parte A del compuesto (144 mg; 0.417 mmol) en DCM (1.2 mL) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (4 mL) y NaHC03 acuoso saturado (3 mL) . La fase orgánica se aisló, se lavó salmuera (3 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo para dar la parte compuesto (51 mg; 50%).

Cloruro de oxalilo (0.84 uL de una solución 2.0 M en DCM; 0.168 mmol) se agregó a una mezcla del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (25 mg; 0.084 mmol) en DCM (0.15 mL) . DMF (5 µ?,) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 1.5 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHC13 (2 X 0.8 mL) . El cloruro ácido crudo luego se disolvió en DCM (0.25 mL) . La parte B del compuesto (24.8 mg; 0.101 mmol) se agregó seguido por piridina (10.2 uL; 0.126 mmol). Después de agitarse durante 16 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (4 mL) y salmuera (2 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 10 hasta 100% solvente B durante 12 min, mantenido a 16 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (18 mg; 41%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 524.4; 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.18 (m, 2H) , 1.27 (t, 6H) , 1.51 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.83 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 3.46 (d, 2H), 4.00 (t, 1H) , 4.09 (m, 4H) , 7.70 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H) . EJEMPLO 8 El compuesto del título (11 mg; 19%; sólido incoloro) se sintetizó de trimetilfosfito empleando la secuencia descrita para la síntesis del ejemplo 7. [ + H]+ = 496.3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.19 (ra, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.84 (m, 3H) , 2.23 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 3.50 (d, 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H) , 4.00 (t, 1H) , 7.69 (d, 2H) , 7.91 (d, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) . EJEMPLO 9 A.

Una solución de bromo (145 uL; 2.82 mmol) en CC14 (5 mL) se agregó gota a gota a 0°C una solución de éster de di-etilo del ácido acetil-fosfónico (0.508 g; 2.82 mmol) en CC14 (5 mL) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (SÍO2; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 10 min, mantenido al 100% solvente B durante 10 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte A del compuesto (250 mg; 34%) . B.

Tiourea (43.9 mg; 0.577 mmol) se agregó a una solución ¦ de la parte A del compuesto (135 mg 0.52 mmol) en EtOH (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (5 mL) y con NaHC03 acuoso saturado (3 mL) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (3 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% solvente B durante 2 min, mantenido al 100% solvente B durante 10 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte B del compuesto (22 mg; 18%) . C.

DEPBT (50 mg; 0.168 mmol) se agregó a una solución agitada del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (25 mg; 0.084 mmol) y la parte B del compuesto (21.9 mg; 0.093 mmol) en THF (0.40 mL) . DIPEA (28.4 uL; 0.168 mmol) se agregó. Después de 96 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (3 mL)'. La solución EtOAc se lavó salmuera (2 mL), se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 12 min, mantenido a 15 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : T FA ) para dar el compuesto del titulo (13 mg; 30%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 515.2; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.18 (m, 2H), 1.31 (m, 6H) , 1.51 (, 2H) , 1.64 (m, 3H) , 1.81 (m, 2H) , 1.88 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 3.96 (t, 1H) , 4.14 (m, 4H) , 7.68 (d, 2H) , 6 (d, J = 4.95 Hz, 1H),7.93 (d, 2H) EJEMPLO 10 DEPBT (162 mg; 0.540 mmol) se agregó a una solución agitada del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (80 mg; 0.270 mmol) y 2-amino-6-bromopiridina (51.4 mg; 0.297 mmol) en THF (1.0 mL) . DI PEA (91.0 uL; 0.540 mmol) se agregó. Después de 48 h a temperatura ambiente más 2-amino-6-bromopiridina (93.0 mg; 0.537 mmol) se agregó. Después de 48 horas adicionales la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (6 mL) y HC1 acuoso 0.1 N (3 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (3 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 35 hasta 100% solvente B durante 10 min, mantenido a 13 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar la parte A del compuesto (16 mg ; 13%). B.

THF (desgasificado) (0.50 mL) se agregó a un matraz de reacción que contiene la parte A del compuesto (14.0 mg; 0.031 mmol) y ( Ph3P) 4Pd ( 0 ) ( 7.2 mg; 0.006 mmol) . Fosfito de dietilo (4.8 uL; 0.037 mmol) se agregó seguido por Et3N (6.0 µ?_; 0.043 mmol) . El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 12 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 20 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min., 20 hasta 100% solvente B durante 12 min, mantenido a 15 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (3.6 mg; 23%) como un sólido incoloro. [M + H]+ = 509.3 1H RMN (400 MHz , CD3OD) : d 1.20 (m, 2H) , 1.33 (m, 6H) , 1.53 (m, 2H) , 1.65 (m, 2?),1·72 (m, 1H) , 1.83 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 4.01 (t, 1H), 4.19 (m, 4H) , 7.61 (t, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 7.91 (m, 3H) , 8.32 (d, 1H) .

EJEMPLO 11 A una mezcla a 0°C de 4-metilsulfonilanilina, clorohidrato (1.06 g, 5.10 mmol), carboxaldehido de ciclopentano (0.5 g, 5.10 mmol) y Et3N (1 mL, 7.14 mmol) en 20 mL de dicloroetano se agregó NaBH(OAc)3 (1.51 g, 7.14 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante dos días, luego se trató con exceso de NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se enjuagó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (120 g gel de sílice, gradiente continuo de 0-100% EtOAc-hexanos) da la parte A del compuesto (904 mg, 70% de rendimiento) . B.

Parte 1: 4-Nitrofenilcloroformiato (49.3 mg; 0.245 mmol) se agregó una solución fría (0°C) del ejemplo 7 de la parte B del compuesto (60 mg; 0.245 mmol). Piridina 20.8 µL; 0.257 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró in vacuo para dar el carbamato crudo. Parte 2: El carbamato crudo se disolvió en CH3CN (1.0 mL) . La parte A del compuesto (62 mg; 0.245 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 4 min, cambia al solvente C, espera a 100% solvente C durante 8 min, en donde el solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc y solvente C = 10% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título (30 mg; 23% - dos etapas) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 525.3 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.28 (t, 8H) , 1.54 (m, 2H) , 1.67 (m, 4H) , 2.10 (m, 1H), 3.17 (s, 3H) , 3.45 (d, 2H) , 3.83 (d, 2H) , 4.09 (m, 4H) , 7.65 (d, 2H) , 8.05 (d, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) . EJEMPLO 12 DIPEA (8.05 mL; 46.24 mmol) se agregó una solución fría (0°C) de 2-amino-5-picolina (2.50 g; 23.12 mmol) en DCM (30 mL) . Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (12.61 g; 57.80 mmol) en DCM (17 mL) se agregó seguido por 4-DMAP (2.82 g; 23.12 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró in vacuo hasta la mitad del volumen. La solución se diluyó con EtOAc (125 mL) . La solución orgánica se lavó con NH4C1 acuoso saturado (3 x 45 mL) , salmuera (45 mL) , con NaHC03 acuoso saturado (2 x 45 mL) y salmuera (45 mL) . La solución luego se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 15 hasta 20% EtOAc en hexanos) para dar la parte A del compuesto (2.70 g; 38%) .

N-bromosuccinimida (1.56 g; 8.76 mmol) se agregó a una solución de la parte A del compuesto (2.70 g; 8.76 mmol) en CC14 (40 mL) . Peróxido de benzoilo (0.21 g; 0.88 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (80°C) durante 7 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; 5 % EtOAc en DCM) para dar la parte B del compuesto (1.48 g; 44%). (Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004, 14, 2227-2231). C.

Trietilfosfito (1.2 mL; 6.97 mmol) se agregó a una solución de la parte B del compuesto (0.45 g; 1.16 mmol) en THF (2.5 mL) . El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 8 min, espera a 100% solvente B durante 6 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte C del compuesto (0.52 g; 100%). D.

TFA (1.5 mL) se agregó a una solución fría (0°C) de la parte C del compuesto (0.52 g; 1.17 mmol) en DCM (3 mL) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre CHC13 (10 mL) y con NaHC03 acuoso saturado (8 mL) . La fase acuosa se extrajo con CHC13 (8 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar la parte D del compuesto (0.25 Cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (104 µL; 0.208 mmol) se agregó a 0°C a una solución del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (30.9 mg; 0.104 mmol) en DCM (0.3 mL) . DMF (5 µL) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHC13 (2 x 1 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.42 mL) . La parte D del compuesto (25.5 mg; 0.104 mmol) se agregó seguido por piridina (12.6 uL; 0.156 mmol). Después de agitarse durante 16 horas la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (5 mL) y salmuera (4 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa 0DS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 15 min, mantenido a 20 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (19 mg; 34%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 523.4; 1H RMN (400 MHz , CD3OD) : d 1.20 (m, 2H) , 1.27 (t, 6H) , 1.51 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.71 (m, 1H) , 1.85 (m, 3H) , 2.21 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H), 3.30 (d, 2H) , 3.98 (t, 1H) , 4.07 (m, 4H) , 7.70 (d, 2H) , 7.92 (m, 4H) , 8.23 (s, 1H) . EJEMPLO 13 Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (11.3 g; 51.83 mmol) en THF (50 mL) se agregó una solución fría (0°C) de 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (8.59 g; 49.36 mmol) en THF (150 mL) . TEA (7.57 mL; 54.30 mmol) se agregó seguido por una cantidad catalítica de 4-DMAP (30 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (300 mL) y HC1 acuoso 0.5N (250 mL) . La fase orgánica se lavó salmuera (150 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar la parte A del compuesto (12.38 g; proporcionado dado a continuación en la parte B) . El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. B. BocHN Una solución de LiAlH4 (1.0 M en THF) (48.0 mL; 48.0 mmol) se agregó a una solución fría (0°C) de la parte A del compuesto (12.38 g; 45.3 mmol) en THF (130 mL) . Después de 3 horas a 0°C la reacción se apagó cuidadosamente por la adición gota a gota de H20 (5 mL) . Después de 10 min, NaOH acuoso 5N (2.5 mL) se agregó. Después de otros 10 min, la solución se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (300 mL) y H20 (200 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 16 min, espera a 100% solvente B durante 5 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte B del compuesto (8.67 g; 67% - dos etapas) .

Método 1: Una solución de cloruro de metansulfonilo (318 L; 4.10 mmol) en DCM (3 mL) se agregó lentamente a 0°C a una solución de la parte B del compuesto (900 mg; 3.91 mmol) y TEA (600 JJL; 4.30 mmol) en DCM (10 mL) . Después de 25 minutos de agitación la mezcla de reacción se diluyó con acetona (13 mL) . LiBr (2.03 g; 23.46 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se diluyó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con Et20 (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) . La solución se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar la parte C del compuesto (1.03 g; 89%). El producto crudo se tomó sin purificación adicional. Método 2: N.Boc tiourea (428 mg; 2.427 mmol) se agregó a una solución de 1, 3-dibromoacetona (524 mg; 2.427 mmol) en acetona (9.7 mL) . Después de 24 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar la parte C del compuesto (0.78 g; cuant.) como una espuma café. El producto crudo se tomó sin purificación adicional . D.

Fosfito de trietilo (3.6 mL; 20.96 mmol) se agregó a una solución de la parte C del compuesto (878 mg; 2.99 mmol) en THF (6 mL) . El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 8 min, espera a 100% solvente B durante 10 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte D del compuesto (0.86 g; 82%). E.

TFA (3.0 mL) se agregó a 0°C a una solución de la parte D del compuesto (0.86 g; 2.45 mmol) en DCM (7 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (15 mL ) y con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar la parte E del compuesto (488 mg; 80%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.17 (1H, d, J=3.95 Hz) , 5.85 (2 H, br. s.) , 3.92-4.05 (4 H, m) , 3.08 (2 H, d, J=21.09 Hz) , 1.18 (6 H, t, J=7.03 Hz) .

F.

Cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (0.63 mL; 1.26 mmol) se agregó a 0°C a una mezcla del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (250 mg; 0.844 mmol) en DCM (2.5 mL) . DMF (10 uL) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 1.5 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHC13 (2 x 3 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (3.0 mL) . La parte E del compuesto (253 mg; 1.013 mmol) se agregó seguido por piridina (205 uL; 2.532 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (15 mL) y HC1 acuoso 0.5N (10 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5N (10 mL) y salmuera (10 mL) . La solución se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 3 min, espera a 100% solvente B durante 14 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto del título (0.40 g; 89%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 529.2; RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.18 (m, 2H) , 1.26 (t, 6H) , (m, 2H) , 1.64 (m, 3H) , 1.83 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H), 3.31 (d, 2H), 3.95 (t, 1H) , 4.07 (m, 4H) , 6.89 (d, J = 4.03Hz, 1H), 7.67 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 14 NaOH acuoso 1N (136 uL; 0.136 mmol) se agregó a una solución del ejemplo 13 la parte F del compuesto (50.5 mg; 0.096 mmol) en Et OH (100 µ?.) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 48 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 10 hasta 100% solvente B durante 16 min, mantenido a 20 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B - 90:10:0.1 MeOH : H20 : T FA ) para dar el compuesto del titulo (12.5 mg; 26%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 501.1 1ti RMN (400 Hz, CDCI3 ) : d 1.13 (m, 2H) , 1.30 (t, 3H) , 1.48 (m, 2H) , 1.60 (m, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 3.28 (d, 2H) , 4.05 (m, 3H) , 6.68 (d, 1H) , 7.68 (d, 2H) , 7.88 (d, 2H) . EJEMPLO 15 Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (1.66 g; 7.59 mmol) en THF (10 mL) se agregó a 0°C a una solución de 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo (1.20 g; 7.59 mmol) en THF (20 mL) . TEA (1.11 mL; 7.97 mmol) se agregó seguido por una cantidad catalítica de 4-DMAP (10 mg) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (80 mL) y HC1 acuoso 0.2 N (40 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (40 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar la parte A del compuesto (1.70 g; proporcionado dado a continuación en la parte B) . El producto crudo se tomó sin purificación adicional. B.

Una solución de L1AIH4 (7.60 mL de una solución 1.0 M en THF) ; 7.60 mmol) se agregó a 0°C a una solución de la parte A del compuesto (1.70 g; 6.58 mmol) en THF (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se enfrió a 0°C y se apagó cuidadosamente por la adición gota a gota de H20 (0.76 mL) . Después de 10 min, NaOH acuoso 5N (0.38 mL) se agregó. Después de otros 10 min, la solución se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 13 min, espera a 100% solvente B durante 6 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte B del compuesto (0.80 g; 46% - dos etapas) .

Parte 1: Cloruro de tionilo (253 |JL; 3.47 mmol) se agregó a 0°C a una mezcla de la parte B del compuesto (200 mg; 0.869 mmol) en DCM (0.40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h luego se concentró al vacío para dar el cloruro crudo. Parte 2: El cloruro crudo se disolvió en THF (3.0 mL) . (EtO)3P (1.20 mL; 6.95 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h, luego se enfrió a teitperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si(¼; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 8 min, cambia al solvente C, espera a 100% solvente C durante 7 min, en donde el solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc y solvente C = 3% eOH en EtOAc) para dar la parte C del compuesto (270 mg; 89% - dos etapas) .

TFA (0.80 mL) se agregó a 0°C a una solución de la parte C del compuesto (0.31 g; 0.885 mmol) en DCM (2.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre CHC13 (10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La fase acuosa se extrajo con CHC13 (10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar la parte D del compuesto (198 mg; 89%) .

Cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (101 uL; 0.202 mmol) se agregó a 0°C a una mezcla del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (40 mg; 0.135 mmol) en DCM (0.35 mL) . DMF (6 uL) se agregó. La evolución del gas se presentó. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h luego se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHCI3 (2 X 1 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.45 mL) . La parte D del compuesto (47.3 mg; 0.189 mmol) se agregó seguido por piridina (33.0 uL; 0.405 mmol). Después de 4 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (6 mL) y salmuera (4 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 15 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (46 mg; 65%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 529.1; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.18 (m, 2H), 1.29 (t, 6H) , 1.49 (m, 2H) , 1.63 (m, 3H) , 1.80 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H), 3.09 (s, 3H) , 3.43 (d, 2H) , 3.96 (t, 1H) , 4.09 (m, 4H) , 7.26 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.67 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 16 Cloruro de oxalilo (169 uL de una solución 2M en CCM; 0.338 mmol) se agregó a una mezcla del Ejemplo 1 de la parte D del compuesto (50 mg; 0.169 mmol) en DCM (0.35 mL) . La solución se enfrió a 0°C. DMF (5 uL) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHC13 (2 X 1 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.5 mL) . 5-bromo-2-pirazinamina (44 mg; 0.253 mmol) se agregó seguido por piridina (20.5 uL; 0.253 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (6 mL) y salmuera (4 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 30% solvente B durante 30 min, luego 30% hasta 65% solvente B durante 5 min, luego espera a 65% solvente B durante 5 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte A del compuesto (64 mg; 84%).

Una solución de la parte A del compuesto (44 mg; 0.097 mmol) en THF (desgasificado) (0.50 mL) se agregó a un matraz de reacción que contiene (Ph3P)4Pd(0) (22.4 mg; 0.019 mmol). (MeO)3P (11.6 mL; 0.126 mmol) se agregó seguido por TEA (21.6 µ?,; 0.155 mmol). El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 6 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 13 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : FA) para dar la parte B del compuesto (17 mg; 38%) . C.

TMSCHN2 (2.0 M en hexano) (73 µL; 0.145 mmol) se agregó a una mezcla de la parte B del compuesto (17 mg; 0.036 mmol) en Et20 (75 µ?,) y THF (250 µL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 20 x 100 mm; relación de flujo = 20 mL/min., 20 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 15 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 eOH:H20:TFA) para dar el compuesto del título (9 mg; 51%) como un sólido incoloro. [M + H]+ = 482.2; 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.19 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 1.64 (m, 3H) , 1.83 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 3.83 (d, 3H) , 3.86 (d, 3H) , 4.04 (t, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) , 8.71 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) . EJEMPLO 17 A. BocHN TEA (311 uL; 2.23 mmol) se agregó a una mezcla de ácido 4-bromo-picolínico (450 mg; 2.23 mmol) en tolueno (6.7 mL) . Azida de difenilfosforilo (480 uL; 2.23 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después de lo cual tert-butanol (427 uL; 4.46 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con EtOAc (15 mL) , se lavó 10% Na2C03 acuoso (3 x 3 mL) y salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 75% solvente B durante 15 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte A del compuesto (0.39 g; 65%).

HC1 (1 mL de una solución 4.0M en 1,4 dioxano) se agregó a un recipiente de reacción que contiene la parte A del compuesto (106.5 mg; 0.390 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 20 h la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se agitó con hexanos (3 mL) . La sal HC1 de la parte B del compuesto (81 mg; 100%) se aisló por filtración.

Cloruro de oxalilo (152 de una solución 2M en DCM; 0.304 mmol) se agregó a una mezcla del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (60 mg; 0.202 mmol) en DCM (0.4 mL) . La solución se enfrió a 0°C. DMF (7 µ?,) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHC13 (2 X 1 mL) . El cloruro ácido crudo luego se disolvió en DCM (0.5 mL) . La parte B del compuesto (53 mg; 0.253 mmol) se agregó seguido por piridina (49 uL; 0.606 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (8 mL) y salmuera (4 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (SÍO2; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 10 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte C del compuesto (72 mg; 79%) .

Una solución de la parte C del compuesto (66 mg; 0.146 mmol) en THF (desgasificado) (0.38 mL) se agregó a un matraz de reacción que contiene (Ph3P)4Pd(0) (34 mg; 0.029 mmol). H(0)P(OEt)2 (21 µL; 0.161 mmol) se agregó seguido por TEA (24.4 µL; 0.175 mmol). El recipiente de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa 0DS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 35 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 14 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (49 mg; 66%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 509.1; XH RMN (400 MHz , CD3OD) : d 1.19 (m, 2H) , 1.34 (m, 6H) , 1.52 (m, 2H), 1.65 (m, 3H) , 1.84 (m, 3H) , 2.23 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H), 4.01 (t, 1H) , 4.16 (m, 4H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.71 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H), 8.47 (m, 2H) . EJEMPLO 18 A.

Una solución de bicarbonato de di-tert-butilo (1.03 g; 4.73 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó a un recipiente de reacción que contiene (2- (2-aminotiazol-4-il) acetato de etilo (0.80 g; 4.30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 24 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dar la parte A del compuesto (1.14 g; rendimiento cuantitativo) . El compuesto crudo se llevó a cabo sin purificación adicional. B.

Una solución de LiAlH4 (4.30 mL de una solución 1M en THF; 4.40 mmol) se agregó a 0°C a una solución de cruda de la parte A del compuesto (1.14 g; 3.98 mmol) en THF (13 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, luego se apagó cuidadosamente por la adición gota a gota de NH4C1 acuoso saturado (0.6 mL) . La solución se dividió entre EtOAc (20 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (SÍO2; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 8 min, espera a 100% solvente B durante 8 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte B del compuesto (0.42 g; 43%) .

Una solución de CH3S02C1 (140 µL; 1.81 mmol) en DCM (1.7 mL) se agregó a 0°C a una solución de la parte B del compuesto (0.42 g; 1.72 mmol) y TEA (264 uL; 1.89 mmol) en DCM (4.0 mL) . Después de 30 minutos a 0°C la mezcla de reacción se diluyó con acetona (5.7 mL) . LiBr (896 mg; 10.32 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se dividió entre Et20 (10 mL) y NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . La fase orgánica se lavó NH4C1 acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar la parte C del compuesto (0.50 g; 94%) . D.

Parte 1: La parte C del compuesto (0.50 g; 1.63 mmol) se disolvió en (EtO)3P puro (1.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 2 h; a este punto el CLAR analítico mostró picos múltiples. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 7 min, cambia al solvente C, espera a 100% solvente C durante 7 min, en donde el solvente A = hexanos, solvente B = EtOAc y solvente C = 3% MeOH en EtOAc) . El compuesto no fue puro en este punto (65% de pureza) . Parte 2: A 0°C una solución del intermediario impuro de la parte 1 en DCM (0.8 mL) se agregó TFA (0.4 mL) . La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La fase orgánica se secó ( gSC y se concentró in vacuo para dar la parte D del compuesto (73 mg; 17% - dos etapas) . (65% de pureza) . E.

Cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (78 µL; 0.155 mmol) se agregó a una mezcla del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (33 mg; 0.111 mmol) en DCM (0.25 mL) . La solución se enfrió a 0°C. DMF (7 µL) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 1.5 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó de CHC13 (2 X 0.8 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.25 mL) . La parte D del compuesto (38 mg; 0.144 mmol) se agregó seguido por piridina- (27 uL; 0.333 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (8 mL) y HC1 acuoso 0.5N (4 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (4 mL) , se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa 0DS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 10 min, mantenido a 14 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (29 mg; 48%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 543.0; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : 6 1.19 (m, 2H) , 1.27 (t, 6H) , 1.50 (m, 2H) , 1.63 (m, 3H) , 1.81 (m, 3H) , 2.20 (m, 3H) , 2.87 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) , 3.95 (t, 1H) , 4.06 (m, 4H) , 6.77 (s, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 19 DMF (20 mL) se agregó a un matraz de reacción que contiene 5-bromo-2-pirazinamina (1.00 g; 5.75 mmol), (Ph3P)4Pd(0) (199 mg; 0.173 mmol) y LiCl (853 mg; 20.13 mmol). DIPEA (2.50 mL; 14.38 mmol) se agregó seguido por tributil (vinil ) estaño (2.52 mL; 8.62 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de KF acuoso saturado (20 mL) se agregó. Después de agitarse durante 16 h la mezcla se diluyó con EtOAc (80 mL) y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H20 (80 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 13 min, espera a 100% durante 4 min, en donde el solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar la parte A del compuesto (0.41 g; 59%) . B.

Cloruro de oxalilo (127 µL de una solución 2M en DCM; 0.253 mmol) se agregó a una mezcla del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (50 mg; 0.169 mmol) en DCM (0.5 mL) . La solución se enfrió a 0°C. DMF (7 mL) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de 1.5 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se despojó del CHC13 (2 X 1 mL) . El cloruro ácido crudo luego se disolvió en DCM (0.6 mL) . La parte A del compuesto (24.5 mg; 0.202 mmol) se agregó seguido por piridina (41 uL; 0.507 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, luego se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 100% solvente B durante 3 min, en donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar la parte B del compuesto (70 mg; 100%) . C. Ácido acético (15 µ??) se agregó a una solución de la parte B del compuesto (70 mg; 0.175 mmol) en DCM (0.50 mL) . La solución se enfrió a -78°C (enfriado en hielo/acetona). Ozono se burbujeó a través de la solución hasta que se volvió ligeramente azul (~4 min) . El baño enfriado en hielo/acetona se removió y la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de 5 min de agitación a temperatura ambiente la solución se diluyó con DCM (3 mL) . NaHC03 acuoso saturado (3 mL) se agregó (emulsión formada). La mezcla se concentró in vacuo para remover el DCM. La solución acuosa luego se extrajo con EtOAc (4 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar la parte C del compuesto (55 mg; 78%) .

D.

Fosfito de dietilo (8.0 uL; 0.062 mmol) se agregó a una solución de la parte C del compuesto (25 mg; 0.062 mmol) en THF (0.30 mL) . TEA (8.68 uL; 0.062 mmol) luego se agregó. Después de 8 horas a temperatura ambiente la solución se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CIAR preparativa (columna YMC de fase inversa 0DS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 15 min, espera a 20 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (15 mg; 45%; sólido amorfo) como una mezcla 1:1 de diastereómeros . [M + H]+ = 540.2; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.15 (m, 2H) , 1.31 (m, 6H), 1.48 (m, 2H) , 1.62 (m, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 4.20 (m, 4H) , 5.13 (dd, 1H) , 7.63 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.34 (d, 1H) , 9.11 (d, 1H) , 9.43 (s, 1H) . EJEMPLO 20 A.

Una solución del ejemplo 19 de la parte C del compuesto (26 mg; 0.065 mmol) en DCM (150 uL) se agregó a una solución de CH2(P03Et2) 2 (16.2 µL; 0.065 mmol) en NaOH acuoso 5N (150 µ?) . Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre DCM (3 mL) y H20 (2 mL) . La fase orgánica se secó (MgSC^) y se concentró in vacuo para dar la parte A del compuesto (35 mg; 100%). B.

Pd/C al 10% (3 mg) se agregó a una solución de la parte A del compuesto (35 mg; 0.065 mmol) en MeOH (0.30 mL) . Una atmósfera H2 se introdujo por medio de un globo. Después de 6 h la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 11 min, espera a 15 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (11 mg; 31%) como un sólido amorfo. [M + H]+ = 538.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.15 (m, 2H), 1.30 (m, 8H) , 1.48 (m, 2H) , 1.61 (m, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 1.93 (m, 1H), 2.22 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 3.74 (m, 1H) , 4.09 (m, 4H), 7.61 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H) . EJEMPLO 21 Cloruro de oxalilo (203 µ?, de una solución 2M en DCM; 0.406 mmol) se agregó a 0°C a una mezcla del ejemplo 1 de la parte D del compuesto (80 mg; 0.270 mmol) en DCM (0.70 mL) . DMF (10 uL) se agregó. La evolución del gas se presentó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se despojó de CHC13 (2 x 2 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.90 mL) . 2-amino-5-formiltiazol (45.0 mg; 0.351 mmol) se agregó seguido por piridina (66.0 uL; 0.810 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0 hasta 100% solvente B durante 6 min, espera a 100% solvente B durante 8 min, en donde el solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar la parte A del compuesto (27 mg; 25%) . B.

H(0)P(OEt)2 (8.9 mL; 0.069 mmol) se agregó a una solución de la parte A del compuesto (27 mg; 0.066 mmol) en THF (0.30 mL) . TEA (9.6 mL; 0.069 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, después de lo cual más H(0)P(OEt)2 (8.89 uL; 0.069 mmol) y TEA (9.62 uL; 0.069 mmol) se agregaron junto con THF (0.10 mL) . Después de 20 h la reacción se calentó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de dos semanas a temperatura ambiente el residuo el cual se formó se purificó por CLAR preparativa (coluna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 20 min, en donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH: H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (27 mg; 75%; sólido amorfo) como una mezcla 1:1 de diastereómeros . [M + H]+ = 540.2 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.16 (m, 2H) , 1.32 (m, 6H), 1.49 (m, 2H) , 1.62 (m, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 2.24 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 4.01 (t, 1H) , 4.21 (m, 4H) , 5.18 (d, 1H), 7.37 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.91 (d, 2H) . EJEMPLO 22 A una solución de bromohidrato de 2-amino-5-bromotiazol (10.0 g, 38.4 mmol) en MeOH (50 mL) se agregó KSCN (15.0 g, 160 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo, y H20 (40 mL) se agregó al residuo. La mezcla se ajustó hasta pH 12 con NaOH acuoso 1N. Un precipitado se formó, el cual se recolectó por filtración de succión, y se lava con H20 (3 x) y Et20 (3 x) . El sólido se secó in vacuo durante 18 h para dar La parte A del compuesto como un sólido café (2.8 g, 47%) .

B.

A una solución de la parte A del tiocianato (800 mg, 5.09 mmol) y el Ejemplo ID (1.51 g, 5.09 mmol) en THF (20 mL) se agregó DEPBT (3.05 g, 10.18 mmol) y iPr2NEt (1.8 mL, 10.18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y salmuera, y se extrae con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 acuoso 1N, H20, NaHC03 acuoso al 5%, H20, y salmuera, se secan (MgS04) , y se concentran in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo 10% EtOAc/Hex hasta 100% EtOAc/Hexano) para dar la parte B del compuesto (927 mg, 42%) como un sólido anaranjado. C.

A 0°C una solución de tiocianato B (50 mg, 0.11 mmol) en EtOH absoluto (2 mL) se agregó NaBH4 (7 mg, 0.22 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, después de lo cual el exceso de NaBH4 se apagó cuidadosamente con acetona (0.5 mL) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y se agregó a un matraz cargado con ICH2PC>3Et2 (41 mg, 0.15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex Luna 5u C18 21.2 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min; gradiente continuo desde 70% A hasta 100% B durante 8 min + 7 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (25.1 mg, 39% de rendimiento) como un liofilado blanco opaco. [M + H]+ = 561.1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) : d 7.83 (d, J=8.4, 2H), 7.58 (d, J=8.3, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 3.92 (m, 5H), 3.15 (s, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.09-1.36 (m, 11H) , 1.12 (m, 6H) . EJEMPLO 23 A una solución del compuesto del Ejemplo 22 (20 mg, 0.04 mmol) en MeOH (1 mL) y THF (1 mL) se agregó p-toluensulfonil imidazol (24 mg, 0.11 mmol), H202 acuoso al 30% (0.02 mL, 0.14 mmol) , y NaOH acuoso 1N (1.0 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex Luna 5u C18 21.2 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min; gradiente continuo desde 70% A hasta 100% B durante 8 min + 7 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (12 mg, 57% de rendimiento) como un liofilato blanco. [M + H]+ = 593.2; XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) : d 8.00 (s, 1H) , 7.84 (d, J=8.4, 2H) , 7.59 (d, J=8.4, 2H), 4.08-3.94 (m, 5H) , 3.13 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H), 2.02-1.10 (m, 11H) , 1.10-1.06 (m, 6H) . EJEMPLO 24 A una solución de ácido 3 , 5-dimetilbenzoico (800 mg, 5.3 mmol) en CH2C12 (20 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.51 mL, 5.8 mmol) y DMF (0.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en THF (20 mL) , y del Ejemplo 22 Parte A de la amina (922 mg, 5.8 mmol) y piridina (0.86 mL, 10.6 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con EtOAc (60 mL) , se lava con H20 y salmuera, y se extrae con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSC ) y se concentran in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (10% EtOAc/Hex hasta 100% EtOAc/Hexano ) para dar la parte A del compuesto (770 mg, 51% de rendimiento) como un sólido café. B.

A 0°C una solución of la parte A del compuesto (50 mg, 0.17 mmol) en EtOH absoluto (2 mL) se agregó NaBH¡ (13 mg, 0.35 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 h a 0°C. El exceso de NaBH4 se apagó con acetona (0.5 mL) , y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se agregó a un matraz cargado con ICH2P03Et2 (62 mg, 0.22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex Luna 5mm C18 21.2 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min; gradiente continuo desde 70% A hasta 100% B durante 8 min + 7 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del título (22.4 mg, 32% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 415.1; 1H RMN (400 MHz , DMSO-D6) : d 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 4.02 (m, 4H) , 3.27 (s, 2H) , 2.34 (s, 6H) , 1.21 (m, 6H) . EJEMPLO 25 Una mezcla de 5- (bromometil ) pirazin-2-ilcarbamato de tert-butilo (399 mg, 1.23 mmol) y (iPrO)3P (2 mL) se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se procesó por cromatografía (120 g Si02; gradiente continuo desde 0-50% EtOAc en DCM, seguido por un gradiente continuo desde 0-10% MeOH en DCM) para dar 399 mg (86% de rendimiento) de la parte A del compuesto como un sólido amarillo ligero (88% de pureza por CLAR) . [M + H] + = 374.3; XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.18 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 4.67 (m, 2H) , 3.33 (d, 2H) , 1.54 (s, 9H) , 1.25 -1.30 (m, 12H) . B. 0.535 mmol) en DCM (1 mL) se trató con 1 mL de HC1 acuoso 4N en dioxano bajo Ar. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se extrae con Et20 para remover una impureza. La solución acuosa se hizo básica con NaOH acuoso 1N y se extrae con DCM (3 x 2 mL) . Los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera, se secan (MgS0 ) , y se concentran in vacuo para proporcionar 103 mg (71% de rendimiento) de diisopropilo (5- aminopirazin-2-il ) metilfosfonato como un sólido ceroso, amarillo. [M + H]+ = 274.3. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El ácido del ejemplo ID se convirtió al cloruro ácido correspondiente usando cloruro de oxalilo (como se describe en el Ejemplo 2 Parte A) . El cloruro ácido se transfirió con dos porciones 0.3 mL de DCM en una mezcla a 0°C de la amina anterior (45 mg, 0.165 mmol) y piridina (53.4 µ,, 0.66 mmol) en DCM (0.7 mL) bajo Ar. La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, luego se extrajo con DCM (5 mL) . El extracto orgánico se lavó con 2 mL cada uno de HC1 acuoso 0.1N, agua, y salmuera, se secó (MgS04) , y se concentra in vacuo para proporcionar 142 mg de producto crudo. El material crudo se procesó por cromatografía (40 g Si02; gradiente continuo desde 10-100% EtOAc en DCM) para dar el compuesto del título (25.6 mg, 28% de rendimiento) como un aceite incoloro. [M + H]+ = 552.4; XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.40 (s, 1H) , 8.24 (s, 2H) , 7.93 (d, 2H) , 7.61 (d, 2H) , 4.68 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 3.34 (d, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H), 1.10 - 2.83 (m, 9H) , 1.25 - 1.29 (m, 12H) . EJEMPLO 26 A.

A una mezcla agitada rápidamente de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (38 g, 0.226 mol) y K2C03 (47.7 g, 0.345 mol) en DMF (150 mL) se calienta a 120°C bajo Ar se agregó una solución de l-fluoro-4- (metilsulfonil) benceno (20 g, 0.115 mol) en DMF (50 mL) durante 3 h. Después se calienta a 120°C durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluye con DMF (300 mL) , y luego se trata con Celite® como un auxiliar de filtrado. La mezcla de reacción heterogénea se filtró, y la torta filtro se enjuagó completamente con más DMF. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo, y el residuo se dividió entre HC1 acuoso 1N (200 mL) y EtOAc (250 mL) . Unos 100 mL adicionales de agua se agregó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL) , y los extractos orgánicos combinados se enjuagaron con agua y salmuera (250 mL cada uno) , y se secan (MgS04) . Los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía en 3 porciones. Cada porción se absorbió en Si02 (~20 g) y se procesa por cromatografía (330 g Si02; elución con un gradiente continuo de 0-20% EtOAc en CH2C12 seguido por EtOAc 20% isocrático: CH2C12) para dar la parte A del compuesto (14.77 g ; rendimiento combinado de 40%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 323.0 ; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.89 (d, 2H) , 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.07 B.

A 5°C una mezcla de la parte A del compuesto (5 g, 15.5 mmol), (R) - (-) -l-metoxi-2-propanol (2 mL, 20.4 mmol) y Ph3P soportada con polímero (13.4 g de 3 mmol/g, 40.2 mmol) en THF (175 mL) se agregó gota a gota una solución de DIAD (4.5 mL, 23.2 mmol) en THF (25 mL) durante 25 min bajo Ar (temperatura interna mantenida a < 5°C) . La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, y luego se filtró. Los sólidos se lavaron completamente con THF y CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo, se redisolvieron en CH2C12 y se dividen en 2 porciones iguales. La primera porción se procesó por cromatografía (330 g Si02; elución con un gradiente continuo de 0-10% EtOAc en CH2CI2 durante 40 min) para dar 2.53 g de la Parte B del compuesto puro como un aceite incoloro. Las fracciones del producto impuro de esta columna se combinaron con el resto del producto crudo y esta mezcla se procesó por cromatografía como arriba en 330 g S1O2, pero con un gradiente continuo desde 0-8% EtOAc en CH2C12 para dar la parte B del compuesto (3.02 g) como un aceite incoloro. El rendimiento combinado de la Parte B del compuesto fue 5.55 g (90%). [M + H]+ = 395 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.90 (d, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7 (s, 1H), 7.11 (dd, 2H) , 6.86 (d, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 3.90 3H), 3.49-3.62 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 1.32 3H) .

A 0°C una solución de la Parte B del compuesto (4.24 g, 10.75 mmol) en THF (50 mL ) y agua (15 inL) se agregó LiOH.H20 (1.287 g, 53.7 mmol) . La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche (reacción completa por CL/EM) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y 50 mL de H20 se agregó; la solución se hizo ácida con HC1 acuoso 5N . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para proporcionar la Parte C del compuesto (3.95 g, 96.5% de rendimiento) como un vidrio incoloro. [M + H]+ = 381.1; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.91 (d, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.13 (dd, 2H), 6.90 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 3.52-3.64 (m, 2H), 3.42 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H), 1.33 (d, 3H) . D.

A 0°C una solución del Ejemplo 25A del compuesto (199 mg, 0.533 mmol) en DCM (1 mL) se agregó TFA (1 mL) bajo Ar. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente. Después de 5.5 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se divide entre HC1 acuoso 0.5N y Et20 (4 mL cada uno) . La capa acuosa se hizo básica con K2C03 sólido, luego se extrae con DCM (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secan (MgS04) , y se concentran in vacuo para proporcionar 108 mg (74%) de diisopropilo ( 5-aminopirazin-2-il ) metilfosfonato aislado como un sólido amarillo. [M + H]+ = 274.3. La parte C del ácido (32 mg, 0.0841 mmol) se convirtió al cloruro ácido correspondiente usando cloruro de oxalilo (como se describe en el Ejemplo 2 Parte A) . El cloruro ácido crudo se transfirió con dos porciones (0.2 mL cada uno) de DCM a una mezcla de diisopropilo ( 5-aminopirazin-2-il ) metilfosfonato (25.3 mg, 0.0926 mmol) y piridina (27.2 mL, 0.370 mmol) en DCM (0.4 mL) se enfria hasta 0°C bajo Ar . La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se extrajo con DCM (4 mL) , se lava con 2 mL cada uno de HC1 acuoso 0.5N, agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo (47 mg) se procesó por cromatografía (12 g Si02; elución con un gradiente continuo desde 15 hasta 100% EtOAc en DCM) para proporcionar 17.6 mg (30%) del compuesto del título como un aceite incoloro. [M + H]+ = 636.3; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.57 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.18 (s,lH), 7.17 (d, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 4.60 - 4.75 (m, 3H) , 3.52 - 3.63 (m, 2H), 3.41 (s, 3H) , 3.39 (d, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 1.25 -1.36 (m, 15H) . EJEMPLO 27 (Isómero A) y EJEMPLO 28 (Isómero B) A.

Una mezcla de 5- (bromometil ) pirazin-2-ilcarbamato de tert-butilo (300 mg, 1.04 mmol) y metilfosfonito de dietilo (0.2 mL) en THF (0.2 mL) se calentó durante la noche a 100°C, luego se enfría a temperatura ambiente y se disuelve en EtOAc (15 mL) . La solución se lavó con agua (3 x 5 mL) y salmuera (5 mL) , se secó (MgS04), y se concentra in vacuo. El producto crudo (279 mg) se procesó por cromatografía (Si02; 80 g; elución con un gradiente continuo desde 0 - 100% EtOAc en DCM) para dar la parte A del compuesto (114 mg) como un sólido blanco ceroso, el cual todavía contiene el mismo sub-producto del reactivo de metilfosfonito de dimetilo. [M + H]+ = 316.3. B.

Una solución a 0°C de la parte A del compuesto (114 mg, 0.361 mmol) en DCM (1 mL) se trató con 4N HC1 en dioxano (1 mL) . La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con Et2Ü hasta que completamente el precipitado de la sal de HC1 del producto deseado y se decanta. Este proceso se repitió varias veces para proporcionar la Parte B del compuesto (82 mg; 90%) como un sólido blanco. CL/EM muestra el correcto [M + H]+ = 216.3 para la amina libre. C.

El ejemplo 1 Parte D del compuesto (91.9 mg, 0.310 mmol) se convirtió al cloruro ácido correspondiente usando cloruro de oxalilo (como se describe en el Ejemplo 2 Parte A) . El cloruro ácido crudo se disolvió en un volumen mínimo de DCM y se agrega a una mezcla a 0°C de la Parte B del compuesto (52 mg, 0.242 mmol) y piridina (78.2 iL, 0.968 mmol) en DCM (1 mL) bajo Ar. La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con DCM (7 mL) y se lava con dos porciones 2 mL de HC1 acuoso 0.5N, agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El material crudo (150 mg) se procesó por cromatografía (40 g Si02; elución con un gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en DCM, seguido por un gradiente continuo desde 0-10% MeOH en DCM) para dar el producto de diastereómeros (43 mg) como una mezcla. La CLAR de fase inversa preparativa en una YMC ODS-A 5µ 30x100 mm (elución con un gradiente continuo 40-100% desde 90:10:0.1 hasta 10:90:0.1, agua : MeOH : TFA) da 17.9 mg de un isómero A eluido más rápido y 18.3 mg del isómero B eluido más lento. Cada una de las muestras anteriores se disolvió en 6 mL de DCM y se enjuaga con 2 mL de NaHC03 acuoso saturado para remover TFA. Las soluciones DCM se enjuagaron con salmuera, se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para dar los isómeros A y B deseados. El isómero A (Ejemplo 27) se obtuvo como 16.8 mg de un vidrio incoloro. [M + H]+ = 494.4 ; 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) : d 9.31 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 7.72 (m, 2H) , 3.96 - 4.12 (m, 3H), 3.44 (d, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.18 - 2.26 (m, 1H), 1.13 - 1.89 (m, 9H) , 1.56 (d, 3H) , 1.27 (m, 3H) . El isómero B (Ejemplo 28) se obtuvo como 15.6 mg de un vidrio incoloro: [M + H]+ = 494.4 ; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : d 9.31 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.91 (m, 2H) , 7.70 (m, 2H) , 3.97 - 4.12 (ra, 3H) , 3.44 (d, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.16 - 2.26 (m, 1H) , 1.13 - 1.88 (m, 9H) , 1.54 (d, 3H) , 1.28 (m, 3H) . EJEMPLO 29 EDC (19.7 mg, 0.100 mmol) se agregó a 0°C una mezcla del Ejemplo 26C del ácido (34.6 mg, 0.091 mmol), HOAT (14.8 mg, 0.109 mmol), ( 6-aminopiridin-3-il ) metilfosfonato de dietilo (24.4 mg, 0.100 mmol) y Et3N (12.6 µL, 0.091 mmol) en 0.7 mL de DCM bajo Ar. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. 12 mg adicionales de amina se agregó y se continuo agitando durante 4 días. La reacción se extrajo con 3 mL de DCM y se lava con 1 mL cada uno de HC1 acuoso 0.5N, agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca (MgSC^) y se concentra in vacuo.

El producto crudo (34 mg) se purificó por CLAR de fase inversa preparativa en una columna 30 x 100 mm Phenomenex Axia Luna 5µ C18 (gradiente continuo desde 30-100% 90:10:0.1 hasta 10:90:0.1, agua:CH3CN: TFA) para proporcionar 29 mg de producto deseado. Este material se disolvió en 3 mL de DCM y se lava con dos porciones 1 mL de NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se seca (MgS04) . La concentración in vacuo proporcionar 20.8 mg (38% de rendimiento) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. [M + H]+ = 607.3; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.54 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.12 - 7.17 (m, 3H) , 6.85 (s, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 4.06 (m, 4H) , 3.50 - 3.62 (m, 2H), 3.41 (s, 3H) , 3.11 (d, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 1.23 - 1.35 (m, 9H) . EJEMPLO 30 imidazol (1.86 g, 27.4 mmol) se agregó a una mezcla de (R) -propano-1, 2-diol (1 mL, 13.7 mmol) y TBSC1 (4.1 mL, 16.44 mmol) en DMF (13 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con DCM (25 mL) y se lava con agua (20 mL) . La capa acuosa se vuelve a extraer con DCM (25 mL) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secan (MgS04) y se concentran in vacuo. El producto aceitoso crudo (6 g) se procesó por cromatografía (120 g Si02; gradiente continuo desde 0-20%, EtOAc en Hexano) para proporcionar la parte A del compuesto (3.69 g, 86% de rendimiento) como un aceite incoloro. [M + H]+ no se observó en CL/EM. ^"H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.67 (m, 4H) , 7.41 (m, 6H) , 3.91 (m, 1H) , 3.61 (dd, 1H) , 3.45 (dd, 1H) , 2.58 (d, 1H) , 1.10 (d, 3H) , 1.07 (s, 9H) . B.

Una solución de DIAD (0.216 mL, 1.12 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó gota a gota durante 3 min a una mezcla a 0°C de la parte A del compuesto (304 mg, 0.967 mmol), 3-hidroxi-5- (4- (metilsulfonil ) fenoxi) benzoato de metilo (240 mg, 0.744 mmol) y Ph3P soportada con polímero (1.6 mmol/g carga, 1.2 g, 1.92 mmol) en 10 mL de THF bajo Ar . La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se filtró y la resina completamente se enjuaga con THF y DCM. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 40 g; gradiente continuo desde 0-40% EtOAc en Hexano) para dar el producto parcialmente purificado (contiene algo de DIAD reducido por 1H-RMN) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LiOH.H20 (93 mg, 2.22 mmol) se agregó a 0°C una mezcla del éster de metilo de arriba (nominalmente 0.744 mmol) en 4 mL de THF y 1 mL de agua. La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. CLAR analítica indica que -16% del material de partida restante, más LiOH.H20 (31 mg) se agregó. Después de 4.5 h adicionales, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se dividió entre agua y EtOAc (15 mL cada uno) . La capa acuosa se extrajo con 15 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con KHS04 acuoso al 10% (10 mL) , 10 mL cada uno de agua y salmuera, se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para dar la parte B del compuesto (402 mg, 90% de rendimiento), el cual todavía contiene algo de DIAD reducido. XH RMN (400 MHz, CDC13) asignaturas parciales: d 7.90 (d, 2H) , 7.63 (d, 4H), 7.46 (s, 1H) , 7.30 - 7.43 (m, 7H) , 7.10 (d, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 3.77 (dd, 2H) , 3.06 (s, 3H) , .01 (s, 9H) EDC (26.1 mg, 0.136 mmol) se agregó a 0°C una mezcla de la Parte B del compuesto (75 mg, 0.124 mmol), HOAT (20.2 mg, 0.149 mmol), ( 6-aminopiridin-3-il ) metilfosfonato de dietilo (39.3 mg, 0.161 mmol) y Et3N (19 µ?,, 0.136 mmol) en 1.5 mL de DCM bajo Ar. Después de 5 días, el análisis CL/EM muestra una relación ca . 62 : 9 de producto deseado al éster de HOAT de la parte B del ácido. Después de otras 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con 7 mL de DCM y se lava con 2 mL cada uno de HC1 acuoso 0.5N, agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca (MgS0 ) y se concentra in vacuo. El producto crudo (85 mg) se procesó por cromatografía (12 g Si02; elución con un gradiente continuo desde 0-5% MeOH hasta DCM) para proporcionar la Parte C del compuesto (46 mg; 45%) como un aceite incoloro. [M + H]+ = 831.4; XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.57 (s,lH), 8.31 (d, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.90 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (m, 4H) , 7.32 - 7.43 (m, 6H) , 7.28 (s, 1H) , 7.07 - 7.14 (m, 3H) , 6.79 (s, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 4.08 (m, 4H) , 3.78 (dd, 2H) , 3.12 (d, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 1.33 (d, 3H) , 1.25 - 1.30 (m, 6H) , 1.02 (s, 9H) . D.

A 0°C una solución de la Parte C del compuesto (46 mg, 0.0553 mmol) en 1.5 mL de THF bajo Ar se agregó Bu4NF (0.11 mL de una solución 1M en THF, 0.11 mmol). La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente. Después de 4 hr, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se divide entre 6 mL de EtOAc y 2 mL de agua. El extracto orgánico se lavó con 2 mL cada uno de agua y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El residuo (44 mg) se purificó por CLAR de fase inversa preparativa en una columna 30x100 mm Phenomenex Axia Luna 5µ C18 (gradiente lineal 20-100% desde 90:10:0.1 hasta 10:90:0.1, agua : CH3CN : TFA) . El material purificado se disolvió en DC (6 mL) y se lava con 2 mL cada uno de NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (25 mg; 76%) como un aceite incoloro. [M + H]+ = 593.2; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.85 (s,lH), 8.31 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.12 (d, 2H), 6.81 (s, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 4.07 (m, 4H) , 3.77 (m, 2H) , 3.08 (s, 3?) , 1.27 (m, 6?) . EJEMPLO 31 A temperatura ambiente una mezcla espesa de 3-amino-1, 2, 4-triazol (1.0 g, 11.9 mmol) en Hexanos (20 mL) se agregó TMEDA (0.07 g, 0.6 mmol) y bicarbonato de di-tert-butilo (3.89 g, 17.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se vacia en NaHCC>3 acuoso saturado (150 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentran in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02: gradiente continuo desde 0% EtOAc/Hexano hasta 100% EtOAc/Hex) para dar la parte A del compuesto deseado (1.33 g, 61% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 185.0; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.48 (s, 1H) , 1.66 (s, 9H) B.

A 0°C una solución de la parte A del compuesto (0.500g, 2.71 mmol) en DMF (5 mL) se agregó 60% NaH en aceite (0.119 g, 2.99 mmol), en 1 porción, y la mezcla espesa resultante se agitó a 0°C durante 1 h. ICH2P03Et2 (0.830 g, 2.99 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en salmuera (35 mL) ; y se extrae con EtOAc (4 x 25 mL) ; los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentran in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 inm; detección a 220 nm; relación de flujo =40 mL/min.; gradiente continuo desde 100% A hasta 100% B durante 15 min. + 2 min. espera a 100% B, donde A=90:10 H20:MeOH y B=90:10 MeOH : H20) para proporcionar la Parte B del compuesto (0.059 g, 6.5% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]=335.1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.59 (s, 1H) , 8.24 (d, J=1.76 Hz, 1H) , 4.75 (d, J=11.87 Hz, 2H) , 4.10-4.00 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) 1.21 (t, J=7.03 Hz, 6H) .

A temperatura ambiente una solución de la Parte B del compuesto (0.059 g, 0.177 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregó TFA (2.04 mL, 3.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min.; gradiente continuo desde 100% A hasta 100% B durante 15 min. + 2 min. espera a 100% B, donde A=90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B=90:10:0.1 MeOH: H20:TFA) para proporcionar la Parte C del compuesto (0.050 g, 81% de rendimiento) como un aceite claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.27 (s, 1H) , 6.78 (s, 2H) , 4.43 (d, J=13.62 Hz, 2H) , 4.24-4.15 (m, 4H) , 1.32-1.38 (m, 6H) . D.

A temperatura ambiente una solución del Ejemplo 26 Parte C del compuesto (0.023 g, 0.060 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregaron cloruro de oxalilo (10.6 yiL, 0.121 mmol) y DMF (0.9 µL, 0.012 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se removieron in vacuo para proporcionar la Parte D del compuesto crudo (0.060 g) como un aceite amarillo.

A temperatura ambiente una solución de la parte D del compuesto crudo (0.060 g, 0.24 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregaron una solución de la Parte C del compuesto (0.031 g, 0.090 mmol) y piridina (0.019 mL, 0.241 mmol) en CH2C12 (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió entre NaHCC>3 acuoso saturado (1 mL) y EtOAc (2 mL) ; la fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (1 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex Luna AXIA 21.2 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min.; gradiente continuo desde 100% A hasta 100% B durante 15 min. + 2 min. espera a 100% B, donde A=90:10 H20:MeOH y B=90:10 MeOH: H20) para proporcionar el compuesto del titulo (0.007 g, 19.0% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 597.3; 1H RMN (400 MHz , CDC13) : d 9.65 (s, 1H) , 8.42 (d, J=1.76 Hz 1H) , 7.92 (t, J=1.76 Hz, 1H), 7.90 (t, J=1.76 Hz, 7.45 (t, J=1.75 Hz, 1H) , 7.32 (t, J=1.76 Hz 1H) , 7.15 (t, J=1.76 1H) , 7.14 (t, J=1.76 Hz), 6.88 (t, J=2.19 Hz 1H), 4.80-4.75 (m, 1H) , 4.70 (d, J=13.18 Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 4H) , 3.64-3.54 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 1.35 (t, J=7.03, 9H) . EJEMPLO 32 A 0°C una solución of lH-pirazol-3-amina (l.OOg, 12.03 mmol) en DMF (25 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (2.70 g, 24.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. ICH2P03Et2 (3.35 g, 12.03 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h, luego se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se dividió entre salmuera (30 mL) y EtOAc (30 mL) . El producto se extrajo con EtOAc (5 x 30 mL) ; los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , y se concentran in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 5 mm C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo =40 mL/min.; gradiente continuo desde 100% A hasta 20% B durante 25 min. + 2 min. espera a 20% B, donde A=90:10 H20:MeCN y B=90:10 MeCN: H20) para proporcionar la parte A del compuesto (0.470 g, 16.8% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. [M + H]+ = 233.9; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.29 (s, 1H) , 5.66 (d,J=2.20 Hz, 1H) , 4.36 (d, J=11.55 Hz, 2H) , 4.10 (m, 4H) , 3.76 (s, 2H) 1.29 (t, J=7.15 Hz, 6H) . B.

A temperatura ambiente una solución del Ejemplo 26 Parte C del compuesto (0.16 g, 0.421 mmol) en DMF (8 mL) se agregaron EDAC (0.161 g, 0.841 mmol), HOAT (0.114 g, 0.841 mmol), y iPr2NEt (0.185 mL, 1.05 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una solución de la parte A del compuesto (0.123 g, 0.526 mmol) en DMF (2 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vacia en H20 (40 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) ; los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentran in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5 µ C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo =40 mL/min.; gradiente continuo desde 100% A hasta 1000% B durante 25 min. + 10 min. espera a 100% B, donde A=90:10 H20:MeCN y B=90:10 MeCN: H20) para proporcionar el compuesto del titulo (0.149 g, 59.4% de rendimiento) como un sólido blanco. [ + H]+ = 596.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.98 (s, 1H), 7.92 (t, J=1.65 Hz, J=3.3 Hz 1H) , 7.90 (t, J=2.70 Hz, j=2.2 Hz, 1H) 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.35 (t, J=1.65 Hz, 1H) , 7.20 (t, J=2.2 ??,??), 7.14 (t, J=2.75 Hz, J=2.2 Hz, 1H),7.12 (t, J=2.75 Hz, J=2.20 Hz, 6.90 (d, J=2.20 Hz, 1H) , 6.82 (t, J=2.20 Hz, 1H) , 4.67-4.59 (m, 1H), 4.51 (d, J=12.09 Hz, 2H) , 4.13-4.03 (m, 4H) , 3.58 (dd, J= 10.44 Hz, J= 6.05 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=10.44 Hz, J=3.85 Hz, 1H) , 3.40 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.05 Hz, 3H) , 1.27 (t, J=7.14 Hz, 6H) . EJEMPLO 33 A. i .

A una solución de 3 , 5-dihidroxibenzoato de metilo (10.0 g, 59.5 mmol) en DMF (60.0 mL) bajo Ar se agregó K2C03 (12.4 g, 89.7 mmol) a temperatura ambiente. Bromuro de bencilo (10.0 mL, 84.2 mmol; se filtra a través de A1203 básico previo al uso) . se agregó lentamente durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y luego se apaga cuidadosamente con NH4C1 acuosos saturado (50 mL) , seguido por H20 (350 mL) . La suspensión acuosa se extrajo con CH2C12 (1x30 mL, 2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (100 mL) y salmuera, se secan [MgS04] y se concentran in vacuo para dar el producto crudo (27.0 g) como un aceite color dorado. El material crudo se procesó por cromatografía (producto eluido durante la porción de EtOAc/Hexano al 30% de un gradiente en etapas (10-50% EtOAc/Hexano) para proporcionar la Parte A (i) del compuesto (4.6 g, 30%) como un polvo color crema, ii .

A 0°C una solución de la Parte A(i) del compuesto (1.0 g, 3.9 mmol) en THF (16.8 mL) se agregaron sucesivamente (R) -(-) -l-metoxi-2-propanol (0.5 g, 5.8 mmol) y Ph3P (1.5 g, 5.8 mmol) , seguido por la adición lenta de DIAD (1.1 mL, 5.8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrae con Et20. La capa orgánica se secó [ gS04] y se concentra in vacuo para dar un aceite amarillo, pálido, espeso. Este material crudo se procesó por cromatografía (producto eluido durante la porción de EtOAc/Hexano al 20% de un gradiente en etapas de 10-30% EtOAc/Hexano) para dar la Parte A(ii) del compuesto (1.1 g, 85% de rendimiento) como un aceite incoloro. 111.

Un matraz que contiene la Parte A(ii) del compuesto (1.2 g, 3.6 mmol) en eOH (45.4 mL) se evacuaron y se mojan con Ar . En una porción, 10% Pd/C (0.38 g, 0.36 mmol) se agregó. La mezcla se agitó bajo una atmosfera de H2 durante 12 h a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite®, el cual se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar la Parte A(iii) del compuesto (0.81 g, 93% de rendimiento) como un aceite amarillo . iv .

A 0°C una solución de la Parte A(iii) del compuesto (0.14 g, 0.59 mmol) en THF (2.9 mL) se agregaron Ph3P (0.4 g, 1.3 mmol) y (R) -1-fenilpropan-2-ol (0.2 g, 1.3 mmol) bajo Ar . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a 0°C, luego DIAD (0.3 mL, 1.3 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, luego se diluyó con H20 y se extrae con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secan [MgS04] y se concentran in vacuo para dar un aceite amarillo pálido (1.0 g) . Este material crudo se procesó por cromatografía (producto eluido durante la porción de EtOAc/Hexano al 20% de un gradiente en etapas desde 5-20% EtOAc/Hexano) para dar la Parte A(iv) del compuesto (0.17 g, 81% de rendimiento) como un aceite incoloro puro. v.

A una solución de la Parte A(iv) del compuesto (0.17g, 0.5 mmol) en THF (1.8 mL) y H20 (0.6 mL) se agregó LiOH.H20 (0.02 g, 0.52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h; una porción adicional de LiOH.H20 se agregó, y se continuó agitando a 45°C. El material de partida se consumió después de 6 h, y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la capa acuosa restante se hizo ácida hasta pH 2 con HC1 acuoso 0.5 N, luego se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secan [MgSC ] y se concentran in vacuo para dar la parte A(v) del compuesto crudo (0.16 g, 86%) como un aceite amarillo pálido. B.

A temperatura ambiente una solución de la Parte A(v) del compuesto (0.030 g, 0.087 mmol) en D F (1.5 mL) se agregó EDAC (0.033 g, 0.174 mmol), HOAt (0.024 g, 0.174 mmol), y DIEA (0.038 mL, 0.218 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después del cual una solución del Ejemplo 32 de la parte A del compuesto (0.025 g, 0.109 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se vació en agua (7 mL) ; la mezcla se extrajo con EtOAC (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentran in vacuo. El residuo se purificó por CIAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 100A 5 m C18; detección a 220 nm; relación de flujo =40 mL/min.; gradiente continuo desde 100% A hasta 100% B durante 25 min. + 2 min. espera a 100% B, donde A=90:10 H20:MeCN y B=90:10 eCN: H20) para proporcionar el compuesto del titulo (0.027 g, 56.3% de rendimiento) como un aceite claro. [M + H]+ = 560.4; ¾ RM (400 MHz, CDC13) : d 8.59 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H) , 7.32-7.19 (m, 5H) , 7.00 (t, J=1.65 Hz, 1H) , 6.97 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.63 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 4.65-4.53 (m, 2H) , 4.44 (d, J=11.54 Hz, 2H) , 4.14-4.04 (m, 4H) , 3.56 (dd, J=9.9 Hz, J=5.5 ??,??), 3.49 (dd,J=9.89 Hz, J=3.84 Hz, 1H) , 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H) , 2.85 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H), 1.26 (m, 12H) . EJEMPLO 34 A 0°C una solución del ácido 3,5-bis ( trifluorometil ) benzoico (129 mg, 0.50 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.375 mL, 0.75 mmol, 2 en CH2C12) y DMF (1 gota) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min y luego se calienta a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró in vacuo. A una solución del residuo de cloruro ácido en CH2CI2 (3 mL) se agregó 5-bromopirazin-2-amina (130 mg, 0.75 mmol) y piridina (0.061 mL, 0.75 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con CH2C12 (6 mL) , y se lavó con HC1 acuoso 0.5 N (1 mL, 2x) , agua (1 mL) , NaHC03 acuoso saturado (1 mL) , y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró, y se concentra in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02) para proporcionar la parte A del compuesto (40 mg, 19% de rendimiento) como un sólido blanco.

THF (desgasificado) (0.40 mL) se agregó a la parte A del compuesto (25.0 mg; 0.060 mmol) y (Ph3P)4Pd° (13.9 mg; 0.012 mmol). H(0)P(OEt)2 (9.33 µL; 0.072 mmol) se agregó seguido por TEA (11.7 mL; 0.084 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se divide entre EtOAc (3 mL) y salmuera (3 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna Y C de fase inversa 0DS-A-5mm 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 45 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 15 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvent B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : FA) para dar el compuesto del titulo (11.6 mg; 41%) como un sólido amarillo ligero. [ + H]+ = 472.2; ?? RMN (400 Hz, CDC13) : d 1.37 (t, 6H) , 4.27 (m, 4H) , 8.12 (s, 1H) , 8.53 (s, 2H) , 8.82 (s, 1H) , 9.53 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) . EJEMPLO 35 DIPEA (66 µL; 0.378 mmol) se agregó a una solución agitada del Ejemplo 1 de la Parte D del compuesto (80 mg; 0.270 mmol), 2-amino-5-formiltiazol (43.3 mg; 0.338 mmol) y HOAt (44.0 mg; 0.324 mmol) en DMF (1.0 mL) . EDAC (62.0 mg; 0.324 mmol) se agregó. Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (8 mL) y H20 (8 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 1N (5 mL) , NaHC03 acuoso saturado (5 mL) y salmuera (5 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc in Hexanos over 11 min, espera a 100% EtOAc for 4 min) para dar la parte A del compuesto (81 mg; 74%) como una espuma . B.

CH2(P03Et)2 (59.4 \iL; 0.239 mmol) se agregó a una mezcla de LiCl pulverizado (10.13 mg; 0.239 mmol) en CH3CN (1.0 mL) . DBU (35.7 µL; 0.239 mmol) se agregó seguido por una solución de la parte A del compuesto (81.0 mg; 0.199 mmol) en CH3CN (1.0 mL) . Después de 24 h a temperatura ambiente más CH2 (P03Et)'2 (9.92 µL; 0.040 mmol), DBU (5.96 µL; 0.040 mmol) y LiCl (1.7 mg; 0.040 mmol) se agregaron. Después de 72 h la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (8 mL) y HC1 acuoso 0.2 N (8 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (6 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0% hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 6 min, cambiado a MeOH al 2% en EtOAC y mantenido durante 8 min) para dar el compuesto del título (67 mg; 62%) como un sólido incoloro. [M + H]+ = 541.1; XH RMN (400 MHz , CDC13) (19:1, E/Z): d 1.15 (m, 2H) , 1.37 (m, 6H), 1.48 (m, 2H) , 1.66 (m, 3H) , 1.78 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 3.03 (s, 3H) , 4.12 (m, 5H) , 5.88 (dd, J = 17.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 8.14 (dd, J = 17.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 36 Pd(OH)2 al 20% (16 mg) se agregó a una solución del Ejemplo 35 del compuesto (35 mg; 0.065 mmol) en MeOH (0.40 mL) . Una atmosfera H2 (g) se introdujo por medio de globo. Después de 48 h de agitar, la mezcla de reacción se filtró. El catalizador se enjuagó con MeOH (1.5 mL) , EtOAc (1.5 mL) y CHC13 (1.5 mL) y los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 20 x 100 mm; relación de flujo = 20 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (18 mg; 51%). [M + H]+ = 543.2; XH RMN (400 MHz , CD3OD) : d 1.19 (m, 2H) , 1.29 (t, 6H) , 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 3H) , 1.80 (m, 3H) , 2.17 (m, 3H) , 3.05 (m, 2H), 3.09 (s, 3H) , 3.96 (t, 1H) , 4.07 (ra, 4H) , 7.20 (s, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 37 DIPEA (387 µL; 2.22 mmol) se agregó a una solución fria (0°C) del Ejemplo 26 Parte C del compuesto (704 mg; 1.85 mmol), Ejemplo 13 Parte E del compuesto (556 mg; 2.22 mmol) y HOAt (302 mg; 2.22 mmol) en DMF (7.4 mL) . EDAC (426 mg; 2.22 mmol) se agregó. Después de 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 mL) y H20 (75 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N (50 mL) , NaHC(¾ acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (Columna Y C de fase inversa ODS-A-5u 30 x 250 mm; relación de flujo = 30 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 25 min, espera a 30 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) . El producto se purificó por CLAR preparativa una segunda vez usando las mismas condiciones pero usando MeOH en lugar de CH3CN para dar el compuesto del titulo (778 mg; 69%) como una espuma blanca. [M + H]+ = 613.2; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.26 (t, 6H) , 1.35 (d, 3H) , 3.08 (s, 3H), 3.34 (d, 2H), 3.41 (s, 3H) , 3.55 (m, 2H) , 4.08 (m, 4H) , 4.69 (m, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.14 (d, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 38 El compuesto del titulo (39 mg; 78%; sólido amarillo) se sintetizó del Ejemplo 15 Parte D del compuesto empleando el procedimiento descrito para el Ejemplo 37. [M + H]+ = 613.3; 4i RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.34 (m, 9H) , 3.08 (s, 3H) , 3.28 (d, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H), 4.15 (m, 4H) , 4.84 (m, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.34 (d, 1H), 7.40 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 39 A. BocHN Una solución del Ejemplo 13 Parte B del compuesto (0.94 g; 4.08 mmol) en DCM (8 mL) se agregó gota a gota a 0°C una solución de peryodinano Dess-Martin (1.82 g; 4.28 mmol) en DCM (8 mL) . Después de 20 h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con DCM (4 mL) y NaOH acuoso 1.0 N (6 mL) . Después de agitar durante 10 min, la mezcla se filtró a través de Celite®. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 50% EtOAc en Hexanos durante 12 min, espera a 50% EtOAc en Hexanos durante 8 min) para dar la parte A del compuesto (0.65 g; 70%) como un sólido blanco. B.

TFA (2.0 mL) se agregó a 0°C una solución de la parte A del compuesto (0.64 g; 2.80 mmol) en DCM (4.0 mL) . Después de 20 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (8 mL) . La fase acuosa se aisló y se extrae con EtOAc (5 x 8 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentran in vacuo para dar la parte B del compuesto (0.30 g; 83%) como un sólido amarillo . C.

DIPEA (88.7 µ?,; 0.509 mmol) se agregó a una solución agitada del Ejemplo 1 Parte D del compuesto (130 mg; 0.439 mmol), Parte B del compuesto (67.4 mg; 0.526 mmol) y HOAt (69.3 mg; 0.509 mmol) en DMF (1.5 mL) . EDAC (97.6 mg; 0.509 mmol) se agregó. Después de 20 h agitando a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (12 mL) y H20 (12 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N (8 mL) , NaHC03 acuoso saturado (8 mL) y salmuera (8 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 80% EtOAc en Hexanos durante 13 min, espera a 80% EtOAC en Hexanos durante 3 min) para dar la Parte C del compuesto (100 mg; 56%) com una espuma amarilla. D.

H(0)P(OEt)2 (10.0 µL; 0.078 mmol) se agregó a la Parte C del compuesto (30.0 mg; 0.074 mmol) seguido por piridina (6.6 µL; 0.081 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 5 h, luego se enfria hasta temperatura ambiente. Después de 48 h más H(0)P(OEt)2 (10.0 µ?,; 0.078 mmol) y piridina (10.0 µ?,; 0.123 mmol) se agregaron y se continua calentando a 70°C. Después de 7 h la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (3 mL) , se lava con HC1 acuoso 1.0 N (1.5 mL ) y salmuera (1.5 mL ) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 3 min, cambiado a MeOH al 3% en EtOAc y se mantiene durante 8 min) . El producto luego se purificó por CLAR preparativa (columna Y C de fase inversa ODS-A-5u 20 x 100 mm; relación de flujo = 20 mL/min, 10 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : T FA ) para dar el compuesto del título (14 mg; 35%) como un sólido amarillo ligero (mezcla diastereomérica ) . [M + H]+ = 545.2 ; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.13 (m, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.49 (m, 2H) , 1.60 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) , 1.96 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H) , 4.01 (t, 1H) , 4.16 (m, 4H) , 5.18 (dd, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) . EJEMPLO 40 Cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (45.0 µ?,; 0.091 mmol) se agregó a una solución de cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (45.0 µ?,; 0.091 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 26 Parte C del compuesto (23.0 mg; 0.060 mmol) en DCM (0.20 mL) . DMF (5 µL) se agregó. La evolución del gas se presentó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se destiló de DCM (2 X 1 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.25 mL) . El ejemplo 7 Parte B del compuesto (16.2 mg; 0.066 mmol) se agregó seguido por piridina (14.6 µL; 0.180 mmol). Después de 20 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (4 mL) y 0.5 N HC1 acuoso (3 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 mL) y salmuera (3 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 14 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del título (13 mg; 36%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 608.2; XH RMN (400 MHz, CDC13): d 1.32 (m, 9H) , 3.07 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 3.44 (d, 2H) , 3.57 (q, 2H) , 4.13 (m, 4H), 4.63 (m, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.16 (d, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 9.59 (s, 1H) . EJEMPLO 41 nBuLi (575 µ?, de una solución 1.6 M en Hexanos; 0.920 mmol) se agregó gota a gota a una solución fría (-78°C) de Me (O) P (OEt) 2 (134 µL; 0.920 mmol) en THF (0.30 mL) . Después de 20 min una solución del Ejemplo 39 parte A del compuesto (100 mg; 0.438 mmol) en THF (0.70 mL) se agregó gota a gota. Después de 1 h a -78 °C, la reacción se apagó por la adición de AcOH (63 µ?,; 1.10 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se concentra usando una corriente de Ar. El residuo se dividió entre EtOAc (5 mL) y salmuera (4 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 8 min, cambiado a MeOH al 4% en EtOAc y mantenido durante 6 min) para dar la parte A del compuesto (104 mg; 62%) como un jarabe. B.

HC1 (100 µ?, de una solución 4.0 N en 1,4 dioxano) se agregó a la parte A del compuesto (104 mg; 0.273 mmol). Después de 20 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar la parte B del compuesto (64 mg; 75%) como un aceite, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .

DIPEA (56.0 µ?,; 0.324 mmol) se agregó a una solución agitada del Ejemplo 1 Parte D del compuesto (32.0 mg; 0.108 mmol), Parte B del compuesto (48.0 mg; 0.151 mmol) y HOAt (16.9 mg; 0.124 mmol) en DMF (0.42 mL) . EDAC (23.8 mg; 0.124 mmol) se agregó. Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (4 mL) y HC1 acuoso 0.5 N (3 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 mL) y salmuera (3 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 20 x 100 mm; relación de flujo = 20 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 14 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (27 mg; 45%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 559.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.15 (m, 2H) , 1.27 (m, 3H) , 1.35 (t, 3H) , 1.49 (m, 2H) , 1.62 (m, 3H) , 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.41 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H), 4.03 (t, 1H) , 4.16 (m, 4H) , 5.19 (t, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) . EJEMPLO 42 A.

A una solución fría (temperatura interna mantenida a < 5°C) del Ejemplo 26A (3.7 g, 11.5 mmol), (R) - (-) -l-benciloxi-2-propanol (2.5 g, 15 mmol) , y Ph3P soportada con polímero (30 g de 1 mmol/g, 30 mmol) en THF (150 mL) bajo N2 (g) se agregó gota a gota durante 15 min una solución de DIAD (3.4 mL, 17.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h, luego se filtra. Los sólidos se lavaron completamente con THF y CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo. La mezcla se procesó por cromatografía (Si02; EtOAc/Hexano 1:1) para dar la parte A del compuesto (6.0 g, 110%) como un aceite incoloro. [M + H]=471.2; ¾ R N (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (2 H, d, J=8.79 Hz) , 7.48 (1 H, s) , 7.27 - 7.37 (6 H, m), 7.09 (2 H, d, J=8.79 Hz) , 6.83 - 6.89 (1 H, m) , 4.60 - 4.69 (1 H, m), 4.58 (2 H, s) , 3.90 (3 H, s) , 3.54 - 3.70 (2 H, m) , 3.06 (3 H, s), 1.34 (3 H, d, J=6.15 Hz) .

Una solución de la Parte A (6 g, 13 mmol), LiOH (1.6 g, 39 mmol) , y H20 (50 mL) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró in vacuo. La solución acuosa se lavó con Et20 (15 mL x 4), se hace ácida pasta pH 4 con HC1 concentrado, y se extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con H20, se seca (MgS04) , se filtra, y se concentra in vacuo para dar la parte B del compuesto (5 g, 95%) como un sólido blanco. [M + H]=457.2; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.91 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.27 - 7.38 (6 H, m) , 7.11 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.90 (1 H, t, J=2.20 Hz), 4.61 - 4.70 (1 H, m) , 4.59 (2 H, s) , 3.56 -3.70 (2 H, m) , 3.07 (3 H, s), 1.35 (3 H, d, J=6.59 Hz). C.

DI PEA (22.0 µL; 0.127 mmol) se agregó a 0°C una solución de la Parte C del compuesto (50 mg; 0.110 mmol), Ejemplo 13 Parte E del compuesto (33.0 mg; 0.131 mmol) y HOAt (17.0 mg; 0.127 mmol) en DMF (0.44 mL) , seguido por EDAC (24.0 mg; 0.127 mmol) . Después de 24 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (7 mL) y HC1 acuoso 0.5 N (5 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (5 mL) y salmuera (5 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 12 min, espera a 100% EtOAc durante 4 min) . El producto se purificó además al disolver en MeOH (1 mL) y se carga en una columna SAX 0.5g (intercambio de anión fuerte) . La columna se eluyó con MeOH (4 mL) . El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (50 mg; 67%) como un residuo amarillo ligero. [M + H]+ = 689.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.26 (t, 6H) , 1.34 (m, 3H), 3.08 (s, 3H) , 3.34 (d, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 4.06 (m, 4H) , 4.58 (s, 2H), 4.68 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.20 (s, 1H), 7.27 (m, 5H) , 7.39 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 43 A.

Nota: El siguiente procedimiento se adapt 2006/016178 y O 2006/016174.

A 0°C una suspensión de NH4C1 (8.44 g, 63.3 mmol) en DCM (40 mL) se agregó 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (5.53 mL, 49.7 mmol) durante 10 min. La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Sulfuro de ciclopropil fenilo (6.5 mL, 45.2 mmol) luego se agregó durante un periodo de 45 min, manteniendo la temperatura a 0°C. [Nota: cuando el sulfuro se agregó, la reacción inmediatamente se volvió morado oscuro/rojo en su color] . La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El agua con hielo (100 mL) se agregó lentamente a la mezcla a 0°C. La fase orgánica se lavó con H20 (2x) , NaHC03 acuoso saturado (2x) , y nuevamente con H20. La capa orgánica se secó [MgS04] y se concentra in vacuo para dar la Parte A (i) del compuesto crudo (6.1 g, 54%) como un aceite amarillo. ii .

Una solución de la Parte A(i) del compuesto (6.1 g, 24.37 mmol) en tolueno (50 mL) se calentó hasta 50°C con agitación. NaOH acuoso 3N (9.75 mL, 29.2 mmol) se agregó gota a gota mientras se mantiene la temperatura a <60°C. Después de que se completó, la reacción se agitó a 50°C durante 4 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutraliza por la adición cuidadosa de HC1 concentrado (0.821 mL, 26.8 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La fase orgánica se concentró in vacuo para dar la Parte A(ii) del compuesto crudo (6.0g, 111%) como un sólido amarillo . 111.

A NH2NH2.H20 (5.89 mL, 121 mmol) a -78°C se agregó la Parte A(ii) del compuesto (5.4 g, 24.30 mmol) en una porción, y la reacción se calentó hasta 80°C con agitación, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. KOH (0.818 g, 14.58 mmol) se agregó; la reacción se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos, y luego una segunda porción de KOH (0.818 g, 14.58 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos, y luego una tercera porción de KOH (0.818 g, 14.58 mmol) se agregó. La reacción nuevamente se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos, y una cuarta porción de KOH (0.818 g, 14.58 mmol) se agregó. La reacción luego se calentó a 100°C con agitación durante 18 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluye con H20. La mezcla de reacción se dividió entre Et20 y H20. Las capas se separaron, y la capa acuosa se transfirió a un matraz de fondo redondo. La capa orgánica se lavó con H20, y las capas acuosas combinadas se trataron con heptano (~50 mL) , y la mezcla se agitó vigorosamente. La solución agitada se trató gota a gota con HC1 encentrado (11.66 mL, 384 mmol) durante 30 min a 0°C. La suspensión se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. Un precipitado amarillo se forma y se filtró completamente; este material se lavó con HC1 acuoso 1N y heptano, luego se secó in vacuo durante 48 h. La Parte A (iii) del compuesto (3.7g, 73% de rendimiento) de esta manera se aisló como un sólido amarillo pálido. iv .

La Parte A (iii) del compuesto se destiló de tolueno (2x) . A -10°C una mezcla de la Parte A(iii) del compuesto (3.7 g, 17.76 mmol) y K2CO3 (7.37 g, 53.3 mmol) en acetona anhidra (50 mL) se agregó gota a gota cloruro de trimetilacetilo (2.297 mL, 18.65 mmol) mientras se mantiene la temperatura a <-10°C. La reacción se agitó a -10°C durante 30 min, luego se calienta hasta 0°C durante 1 h y finalmente se calienta hasta temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se volvió a enfriar hasta -10°C y se trató con (IR, 2R) - (-) -pseudoefedrina (4.40 g, 26.6 mmol). La reacción se agitó a -10°C durante lh, luego se calentó hasta 25°C y se agita durante 18 h a 25°C. La reacción se apagó con H20 (25 mL) y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 1N, se seca (MgS04) y se concentra in vacuo para dar la Parte D del compuesto crudo. La parte D del compuesto crudo se disolvió en CH2C12 y se procesó por cromatografía (Si02; 120g; gradiente desde 30% EtOAc/Hexano hasta 100% EtOAc) . Las fracciones combinadas se concentraron in vacuo para dar la parte A(iv) del compuesto (1.16g, 18.4% de rendimiento) como un sólido blanco.

A una solución de tetrahidropirano-4-MeOH (5.0 g, 43 mmol) en CH2C12 (30 mL) se agregó Et3N (7.2 mL, 51.6 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0°C, y cloruro de metanosulfonilo (4.0 mL, 51.6 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a 0°C durante varias horas, luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se secó [MgS04] y se concentra in vacuo para dar el mesilato de la Parte A(v) (a) del compuesto (8.3 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido tipo agujas, blanco. b.

Una mezcla del mesilato de la Parte A(v) (a) del compuesto (8.3 g, 43.0 mmol) y Nal (12.8 g, 85.5 mmol) se puso a reflujo a 65°C en acetona (100 mL) durante 18 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtra. La torta filtra se lavó con acetona. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo, y el residuo se dividió entre Et20 y agua. La capa acuosa se extrajo con Et20 (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2Ü3 acuosoa al 10% y agua, se seca [MgS04] y se concentra in vacuo para dar la parte A(v) (b) del compuesto (7.1 g, 74% de rendimiento) como un aceite amarillo. vi .

Todos los materiales de partida se evaporaron con tolueno varias veces y todo el recipiente de vidrio se secó en un horno durante la noche. A -78°C una solución de LiHMDS (5.91 mL, 5.91 mmol) en THF (15 mL) se agregó gota a gota una solución de la Parte A(iv) del compuesto (1.0 g, 2.81 mmol) en THF (15 mL) durante 15 min. La reacción se agitó a -78°C durante 15 min, luego se calentó hasta 0°C durante 45 min y se vuelve a enfriar hasta -78°C. DMPU destilado (0.714 mL, 5.91 mmol) se agregó y la reacción se agitó a -78°C durante ~15 min, después de los cual la Parte A(v) del yoduro (0.954 g, 4.22 mmol) se agregó. La reacción se agitó a -78°C durante lh, luego se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 h. La reacción 'se apagó con NH4C1 acuoso saturado (-10 mL) y se diluye con EtOAc. La mezcla se lavó con H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secan [MgS04] y se concentran in vacuo para dar la parte A (vi) del compuesto (1.3 g, 100%) como un aceite amarillo. ii .

Una solución de la parte A(vi) del compuesto (1.3 g, 2.87 mmol) y H2S04 concentrado 9N (10.4 mL, 94 mmol) en dioxano (20 mL) se puso a reflujo a 110°C durante 18 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lava con H20 (40 mL x 2 ) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó [MgS04] y se concentra in vacuo para dar la parte A(vii) del compuesto (1.17 g, 133% de rendimiento) como una aceite pegajoso, amarillo. VIH .

A una solución de la parte A(vii) del compuesto (0.9 g, 2.94 mmol) en isopropanol (20 mL) y agua (10 L) se agregó oxona (4.15 g, 6.76 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó [MgS0 ] y se concentra in vacuo para dar la Parte A(viii) del compuesto (0.9 g, 91% de rendimiento) como una espuma amarillo pálido. B.

Cloruro de oxalilo (58.0 µL de una solución 2.0 M en DCM; 0.116 mmol) se agregó a una solución de la parte A del compuesto (26.0 mg; 0.077 mmol) en DCM (0.25 mL) . DMF (5 µ?,) se agregó. La evolución del gas se presentó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se destiló de DCM (2 X 1 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.32 mL) . El ejemplo 13 parte E del compuesto (23.0 mg; 0.092 mmol) se agregó seguido por piridina (18.7 µL; 0.231 mmol). Después de 20 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (4 mL) y HC1 acuoso 0.5 N (3 mL ). La fase orgánica se lavó con N a HCO3 acuoso saturado (3 mL) y salmuera (3 mL ) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC de fase inversa ODS-A-5mm 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 16 min, espera a 20 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : FA) para dar el compuesto del titulo (17 mg; 39%) como un sólido amarillo ligero. [M + H]+ = 571.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.04 (m, 2H) , 1.33 (m, 11H) , 1.63 (m, 2H) , 1.87 ·( m , 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.46 ( m , 1H) , 3.28 (m, 4H) , 3.92 (m, 2H) , 4.02 (t, 1H) , 4.11 (m, 4H) , 6.88 (d, 1H) , 7.61 (d, 2H) , 7.88 (d, 2H) .

EJEMPLO 44 El compuesto del titulo (22 mg; 51%; sólido Amarillo ligero) se sintetizó del Ejemplo 7 Parte B del compuesto y Ejemplo 43 Parte A(viii) del compuesto empleando el procedimiento para la síntesis del Ejemplo 43 del compuesto. [M + H]+ = 566.4; ¾ RMN (400 Hz, CDC13) : d 1.05 (m, 2H), 1.34 (m, 10H) , 1.48 (m, 1H) , 1.67 (m, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H) , 3.35 (m, 4H) , 3.92 (d, 2H) , 4.04 (t, 1H) , 4.14 (m, 4H), 7.62 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 8.20 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) . EJEMPLO 45 A. (iPrO)3P (2.02 mL; 8.20 mmol) se agregó a un recipiente que contiene el Ejemplo 13 Parte C del compuesto (600 mg; 2.05 mmol) . El recipiente de reacción se tapó y la mezcla se calentó a 85°C durante 16 h, luego se enfria hasta temperatura ambiente. La solución se procesó por cromatografía directamente (SÍO2; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 7 min, se cambia a eOH al 4% en EtOAc y se mantiene durante 12 min) para dar la parte A del compuesto (607 mg; 78%) como un sólido viscoso . B.

TFA (2.0 mL ) se agregó a 0°C una solución de la parte A del compuesto (559 mg; 1.48 mmol) en DCM (4 mL) . La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (15 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL ) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL ) , se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para dar la parte B del compuesto (0.41 g; 100%) como un sólido amarillo. C.

DIPEA (81.3 µ?,; 0.467 mmol) se agregó a una solución de la parte B del compuesto (135.6 mg; 0.487 mmol), Ejemplo 26 Parte C del compuesto (154.5 mg; 0.406 mmol) y HOAt (63.6 mg; 0.467 mmol) en DMF (1.5 mL) . EDAC (89.5 mg; 0.467 mmol) se agrega. Después de 48 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mL ) y H20 (12 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N (10 mL) , NaHC03 acuoso saturado (10 mL ) y salmuera (10 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (Columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 250 mm; relación de flujo = 30 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 18 min, mantenido a 25 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : T FA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : T FA ) para dar el compuesto del titulo (0.24 g; 92%) como un sólido amarillo ligero. [M + H]+ ·= 641.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 51.25 (m, 6H) , 1.31 (m, 9H) , 3.08 (s, 3H) , 3.27 (d, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 4.71 (m, 2H), 4.80 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 46 A.

Una mezcla de Pd/C al 10% (100 mg ) y Ejemplo 42 Parte B del compuesto (1.03 g ; 2.26 mmol) en EtOAc (6 mL) se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 8 h, después de la cual la mezcla de reacción se filtró. El catalizados se enjuagó con MeOH (10 mL) y los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar la parte A del compuesto (0.82 g ; 99%) .

B.

Una solución de TBSC1 (1.01 g; 6.71 mmol) en DMF (6 mL) se agregó a la parte A del compuesto (0.82 g; 2.24 mmol), seguido por imidazol (0.91 g; 13.43 mmol) . Después de 20 h la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 mL) y NH4C1 acuoso saturado (50 mL) . La fase orgánica se lavó con NH4C1 acuosos saturado (25 mL) y salmuera (25 mL) , se seca ( gS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 14 min, espera a 100% EtOAc durante 4 min) para dar la parte B del compuesto (725 mg; 68%) como una espuma blanca. C.

DIPEA (14.5 µ?,; 0.083 mmol) se agregó a una solución a temperatura ambiente de la Parte B del compuesto (30.8 mg; 0.064 mmol), Ejemplo 13 Parte E compuesto (21.6 mg; 0.086 mmol) y HOAt (10.9 mg; 0.080 mmol) en DMF (0.33 mL) . EDAC (15.3 mg; 0.080 mmol) luego se agregó. Después de 48 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (3 mL) y H20 (3 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo para dar la parte C del compuesto (53 mg; 100%) como un jarabe. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. D.

TBAF (1.0 M en THF) (152 µL; 0.152 mmol) se agregó a 0°C una solución de la parte C del compuesto (54 mg; 0.76 mmol) en THF (0.22 mL) . La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 h a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (2.5 mL) y salmuera (2.5 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (Columna YMC de fase inversa 0DS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 10 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 13 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (23 mg; 51%) como un jarabe incoloro. [M + H]+ = 599.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.33 (m, 9H) , 3.07 (s, 3H) , 3.33 (d, 2H),3.79 (q, 2H), 4.15 (m, 4H) , 4.82 (m, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.92 (d, 1H) . EJEMPLO 47 ?.

KOH en polvo (141 mg; 2.51 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 46 Parte B del compuesto (0.41 g; 1.12 mmol) en DMSO-D6 (2.5 mL) . Una solución de bromuro de 4- metoxibencilo (0.47 g; 2.35 mmol) en DMSO-D6 (1 mL) se agregó. Después de 2 h H20 (0.5 mL) se agregó. Después de 30 min la solución se dividió entre EtOAc (20 mL) y H20 (20 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 70% EtOAc en Hexanos durante 13 min, mantenido al 70% de EtOAc durante 4 min) para dar la parte A del compuesto (195 mg; 33%). B.

Cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM) (72 µ?; 0.144 mmol) se agregó a 0°C una solución de la parte A del compuesto (43.9 mg; 0.096 mmol) en DCM (0.33 mL) . DMF (5 µ?) se agregó. La evolución del gas se presentó. Después de agitar durante 1.5 h a temperatura ambiente la solución se concentró in vacuo. El residuo se destiló de CHCI3 (2 mL) . El cloruro ácido crudo se disolvió en DCM (0.40 mL) . El ejemplo 7 Parte B del compuesto (29.4 mg; 0.120 mmol) se agregó seguido por piridina (23.3 uL; 0.288 mmol). Después de 14 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (3 mL) y HC1 acuoso 0.5 N (2 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 mL) y salmuera (2 mL) , se seca ( gS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 13 min, se cambia a 3% MeOH en EtOAc y se mantiene durante 7 min) para dar la parte B del compuesto (28 mg; 40%) . parte B del compuesto (28 mg; 0.039 mmol) en DCM (400 µL) y H20 (25 µL) . Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (3 mL) y NaHC03 acuoso saturado (2 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 mL) y salmuera (2 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (Columna YMC de fase inversa 0DS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 10 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 14 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:ACN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 ACN:H20:TFA) para dar 20 mg de un jarabe. El material se procesó además por cromatografía para remover el contaminante de aldehido (Si02; eluido con 100% EtOAc para remover el aldehido, luego se cambia a 5% eOH en EtOAc para eluir el producto) para dar el compuesto del título (12 mg; 52%) como un jarabe incoloro. [M + H]+ = 594.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.29 (m, 9H) , 2.29 (s, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 3.42 (d, 2H), 3.77 (m, 2H) , 4.11 (m, 4H) , 4.59 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) . EJEMPLO 48 NCS (13.1 mg; 0.098 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 13 del compuesto (52.0 mg; 0.098 mmol) en MeOH (0.5 mL) a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 18 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del título (42 mg; 76%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 563.3; XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 51.13 (m, 2H) , 1.29 (m, 6H) , 1.48 (m, 2H) , 1.60 (m, 3H) , 1.74 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 3.33 (d, 2H), 3.84 (t, 1H) , 4.11 (m, 4H) , 7.59 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) . EJEMPLO 49 El compuesto del título (23 mg; 69%; sólido blanco) se sintetizó empleando el mismo procedimiento como para la síntesis del Ejemplo 48, excepto que NBS se usó en lugar de NCS. La reacción de bromación se completó dentro de 1 h. [M + H]+ = 607.3; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.13 (m, 2H) , 1.28 (m, 6H) , 1.48 (m, 2H) , 1.59 (m, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H), 3.06 (s, 3H) , 3.31 (d, 2H) , 3.83 (t, 1H) , 4.09 (m, 4H) , 7.59 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) . EJEMPLO 50 NCS (8.55 mg; 0.064 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 37 del compuesto (39.0 mg; 0.064 mmol) en MeOH (0.4 mL) . Después de 48 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (Columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 13 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : eOH : TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (27 mg; 66%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 647.2; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.29 (t, 6H) , 1.35 (d, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 3.29 (d, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.56 (q, 2H) , 4.10 (m, 4H) , 4.65 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H), 7.15 (d, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) . EJEMPLO 51 El compuesto del titulo (32 mg; 78%; sólido blanco) se sintetizó empleando el mismo procedimiento como se describe para la síntesis del Ejemplo 50, excepto que NBS se usó en lugar de NCS. La reacción de bromación se completó dentro de 1 h. [M + H]+ = 691.3; XH RMN (400 Hz , CDC13) : d 1.29 (t, 6H), 1.34 (d, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 3.33 (d, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.55 (q, 2H), 4.09 (m, 4H) , 4.65 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.21 (s, 1H), 7.38 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H) . EJEMPLO 52 El compuesto A (120 mg; 16% durante 5 etapas; sólido blanco suave) se sintetizó de 2-amino-5-isopropil-l , 3-tiazol-4-carboxilato de metilo empleando el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo 13 Parte E del compuesto.

DIPEA (19.2 µ?,; 0.110 mmol) se agregó a una solución de la parte A del compuesto (33.6 mg; 0.115 mmol), Ejemplo 26 Parte C del compuesto (36.4 mg; 0.096 mmol) y HOAt (15.0 mg; 0.110 mmol) en DMF (0.35 mL) , seguido por EDAC (21.1 mg; 0.110 mmol) . Después de 24 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mL) y HC1 acuoso 0.5 N (10 mL) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (Columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:ACN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 ACN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (49 mg; 75%) como un residuo incoloro. [M + H]+ = 655.3; 1H RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.29 (t, 6H) , 1.35 (m, 9H), 3.07 (s, 3H) , 3.28 (d, 2H) , 3.31 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 4.13 (m, 4H) , 4.84 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) .

A.

Metilfosfonito de dietilo (690 mg; 5.07 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 13 Parte C del compuesto (496 mg; 1.69 mmol) en THF (0.5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se cargo directamente en una columna Si02 de 12 g y el producto crudo se procesó por cromatografía (gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 4 min, se cambia a 5% MeOH en EtOAc y se mantiene durante 10 min) para dar la parte A del compuesto (493 mg; 91%) como un sólido amarillo ligero. B.

TFA (2.0 mL) se agregó a 0°C una solución de la parte A del compuesto (768 mg; 2.40 mmol) en DCM (6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (15 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentran in vacuo para dar la parte B del compuesto (203 mg; 38%) .

DIPEA (228 µ??,; 1.31 mmol) se agregó a una solución de la, parte B del compuesto (369 mg; 1.67 mmol), Ejemplo 26 Parte C del compuesto (415 mg; 1.09 mmol) y HOAt (178 mg; 1.31 mmol) en DMF (4.0 mL) . EDAC (251 mg; 1.31 mmol) se agregó. Después de 48 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (15 mL) y H20 (12 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N (10 mL) , NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 100% EtOAc en Hexanos durante 6 min, se cambia a 1% MeOH en EtOAc y se mantiene durante 4 min, luego se cambia a 4% MeOH en EtOAc y se mantiene durante 10 min) para dar el compuesto del título (354 mg; 56%) como un sólido blanco (mezcla diastereomérica) . [M + H]+ = 583.3; XH RMN (400 Hz, CDC13) : d 1.34 (m, 6H) , 1.50 (d, 3H), 3.08 (s, 3H) , 3.32 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.57 (m, 3H) , 4.06 (m, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 6.89 (s, 2H) , 7.15 (d, 2H), 7.44 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.92 (d, 2H) .

EJEMPLO 54 Isómero 1 Isómero 2 Los dos isómeros del Ejemplo 53 Parte A del compuesto (2.6 g; 8.12 mmol) se separaron por CLAR preparativa quiral (columna ChiralPak AD, 5 x 50 cm, 20µ, isocrática a 15% de 50/50 eOHrEtOH; 85% heptano, 50 mL/min durante 2 h) . El material se purificó en tres corridas. El isómero 1 tiene un tiempo de retención de 38 min y el siómero 2 tiene un tiempo de retención de 52 min. Las fracciones que contienen el isómero 1 se concentraron in vacuo para dar 1.07 g (82%) de un sólido vidrioso. Las fracciones que contienen el isómero 2 se concentraron in vacuo para dar 1.09 g (84%) de un sólido vidrioso. B .

Isómero 2 HC1 (6.0 mL de una solución 4.0 N en 1,4 dioxane) se agregó a la parte A del compuesto del isómero 2 (1.05 g; 3.28 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en H20 (20 mL) , se congeal y liofiliza. El liofilato se disolvió en MeOH (25 mL) y se concentra in vacuo para dar la parte B del compuesto (0.85 g; 100%) como una espuma blanca .

DIPEA (1.45 mL; 8.28 mmol) se agregó a una solución de la parte B del compuesto (0.85 g; 3.31 mmol), Ejemplo 26 Parte C del compuesto (1.05 g; 2.76 mmol) y HOAt (526 mg; 3.86 mmol) en DMF (10.0 mL) . EDAC (741 mg; 3.86 mmol) se agregó. Después de 72 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (140 mL) y H20 (120 mL) . La fase orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N (100 mL) , NaHC03 acuoso saturado (100 mL) y salmuera (80 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se dividió en 4 porciones y se purifica por CLAR preparativa (Columna YMC de fase inversa ODS-A-5u 30 x 250 ram; relación de flujo = 30 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 20 min, espera a 25 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) . El producto se purificó por CLAR preparativa una segunda vez usando las mismas condiciones pero usando CH3CN en lugar de MeOH para dar el compuesto del titulo (920 mg; 57%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 583.0; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.33 (m, 6H) , 1.45 (d, 3H) , 3.07 (s, 3H), 3.34 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.55 (q, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 4.70 (m, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H) . EJEMPLO 55 El compuesto del titulo (133 mg, 44% de rendimiento crudo, sólido blanco) se preparó del Ejemplo 54 Parte A isómero 1 empleando el procedimiento establecido en el Ejemplo 54. [M + H]+ = 583.2; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.33 (m, 6H) , 1.45 (d, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 3.32 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.55 (q, 2H) , 3.77 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 4.70 (m, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 7.14 (d, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H) .

EJEMPLO 56 NaOH acuoso 2.0 N (81 µ?,; 0.162 mmol) se agregó a una mezcla del Ejemplo 55 del compuesto (31.5 mg; 0.054 mmol) en EtOH (70 µL) y THF (70 µ? . Después de 16 h la mezcla se dividió entre EtOAc (2 mL) y HC1 acuoso 0.5 N (1 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (1 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo para dar el compuesto del titulo (27.4 mg; 91%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 555.0; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.28 (d, 3H) , 1.37 (d, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 3.21 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.59 (q, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.93 (d, 2H) . EJEMPLO 57 NaOH acuoso 2.5 N (131 L; 0.328 mmol) se agregó a una solución del Ejemplo 37 del compuesto (67 mg; 0.109 mmol) en MeOH (130 µ?,) y THF (130 µ?,) . La solución se calentó a 50°C durante 20 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se divide entre EtOAc (4 mL) y HC1 acuoso 1.0 N (2 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (columna Y C de fase inversa ODS-A-5mm 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 10 min, espera a 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:ACN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 ACN:H20:TFA) para dar a sólido blanco. El material se purificó por CLAR preparativa una segunda vez (mismas condiciones como arriba pero usando MeOH en lugar de ACN) para dar el compuesto del titulo (30 mg; 47%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 585.0; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.30 (m, 6H) , 3.12 (s, 3H) , 3.28 (d, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.56 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 4.71 (m, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.97 (d, 2H) . EJEMPLOS 58 Y 59 59 A.

A 0°C una solución de 5-metil-lH-pirazol-3-amina (260 mg, 2.68 mmol) en DMF (4 mL) se agregó KOtBu (601 mg, 5.35 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min, y luego ICH2P03Et2 (1116 mg, 4.02 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se removieron in vacuo a 50°C. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4x) , y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO,}) y se concentran in vacuo para dar un aceite café. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa (columna Luna 5u 21.2 x 100 mm; relación de flujo = 20 mL/min, 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, espera a 15 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para proporcionar la parte A de los compuestos (mezcla 1:1, 80 mg, 12%) como un sólido blanco. B. 58 59 A temperatura ambiente una solución del Ejemplo 26C del ácido (0.110 g, 0.288 mmol) en DMF (4.5 mL) , se agregó EDC (0.110 g, 0.576 mmol), HOAT (0.078 g, 0.576 mmol), y DIEA (0.088 mL, 0.5004 mmol). La solución amarilla homogénea se agitó a 25°C durante 30 min. Una solución de la parte A del compuesto (O.lOOg, 288 mmol) en DIEA (0.088 mL, 0.5004 mmol) y DMF (1.5 mL) se agregó, y la mezcla de reacción amarilla homogénea se agitó a 25°C durante 2 h, luego se vació en agua (15 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (10 mL) ; la fase orgánica se secó (MgS04) y se concentra in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5 µ C18 30 x 250 mm; detección a 220 nm; relación de flujo =20 mL/min.; gradiente continuo desde 100% A hasta 100% B durante 30 min. + 7 min. espera a 100% B, donde A=90:10 H20:MeOH y B=90:10 MeOH : H20) para proporcionar una espuma amarilla (una mezcla de los dos regioisómeros ) . Los regioisómeros se separaron por CLAR preparativa quiral (columna 5 cm x 50 cm AD, detección a 220 nm, isocrática 50:50 fase móvil EtOH : eOH, 50 mL/min. flujo) para proporcionar el compuesto del titulo 58 (27 mg, 15.2 % de rendimiento) como un sólido canela y el compuesto del titulo 59 (64mg, 36.3 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco.

Ejemplo 58: [M + H] + = 610.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.56 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.79 Hz, 2H) , 7.52 (t, J=1.75, 1.76 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=1.75, 1.32 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2H) , 6.83 (t, J=2.20 Hz, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.64-4.74 (m, 1H) , 4.50 (d, J=10.55 Hz, 2H) , 3.97-4.17 (m, 4H) , 3.49-3.64 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.36 (d, J=6.15 Hz, 3H) , 1.27 (t, J=7.03 Hz, 6H) . Ejemplo 59: [M + H]+ = 610.4; XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.6 (s, 1H) , 7.92 (d, J=8.79 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=1.76 Hz, 1H) , 7.12-7.17 (m, 3H) , 6.83 (t, J=2.19, 1.76 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 4.57-4.69 (m, 1H) , 4.37 (d, J=11.42 Hz, 2H) , 4.01- 4.15 (m, 4H), 3.48-3.63 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.34 (d, J=6.59 Hz, 3H) , 1.29 (t, J=7.03 Hz, 6H) . EJEMPLO 60 A una suspensión de 3-nitro-lH-pirazol (1.00 g, 8.84 mmol) en agua (31 mL) se agregó formaldehido (37% p en agua, 1.317 mL, 17.69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h (después de 2 h la mezcla de reacción se volvió una solución amarilla pálida homogénea) . La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrae con CH2C12 (4 x 40 mL) y EtOAc (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentra in vacuo para proporcionar la parte A del compuesto (1.26 g, 99% de rendimiento) como un sólido blanco. 1ti R N (400 MHz, CD3OD) d 7.69 (d, J=2.20 Hz, 1H) , . 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1H) , 5.62 (d, J=7.70 Hz, 2H) , 4.40 (t, J=7.70, 7.69 Hz, 1H) . B.

A 75°C una solución de la parte A del compuesto (1.809 g, 12.64 mmol) en MeCN (54 mL) se agregó PBr3 (1.788 mL, 18.96 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 15 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtra. La torta filtro se lavó con CH3CN (2 x 2 mL) , y los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mL) y NaHC03 acuoso saturado (30 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se seca (MgS04) , y se concentra in-vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02: gradiente continuo 0% EtOAc/Hexano hasta 70% EtOAc/Hex) para proporcionar la parte B del compuesto (1.693 g, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.80 (d, J=2.20 Hz, 1H) , 7.01 (d, J=2.75 Hz, 1H) , 5.98 (s, 2H) . C.

A una solución de la parte B del compuesto (1.7366 g, 8.43 mmol) en THF (4 mL ) se agregó CH3P(OEt)2 (1.377 g, 10.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 15 h. CH3P(OEt) 2 adicional (0.53 g, 3.89 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 24 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se procesó por cromatografía (Si02: gradiente continuo desde 0% eOH/CH2Cl2 hasta 15% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar la parte C del compuesto (1.56 g, 80% de rendimiento) como un aceite anaranajado. [M + H]+ = 234.1; XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.71 (d, J=3.30 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1H) , 4.63 (d, J=9.34 Hz, 2H) , 4.03-4.20 (m, 4H) , 1.57 (d, J=14.85 Hz, 3H) , 1.30-1.37 (m, 6H) .

D.

A una solución de la Parte C del compuesto (1.60 g, 6.86 mmol) en MeOH (190 mL) se agregó 10% Pd/C (0.730 g, 0.686 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2(g) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró in vacuo. Los estereoisómeros individuales se separaron en una columna Chiralcel OJ (5 cm x 50 cm, condiciones isocráticas: 40% IPA en heptano, detección a 220 nm, 50 mL/min. flujo) para proporcionar el isómero DI (0.59 g, 42.3% de rendimiento) como un sólido blanco opaco e isómero D2 (0.56 g, 40% de rendimiento) como un sólido canela. Isómero DI: [M + H]+ = 204.1; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7.24 (d, J=2.19 Hz, 1H) , 5.66 (d, J=2.20 Hz, 1H) , 4.32 (d, J=8.79 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H) , 3.59-3.81 (s, 2H) , 1.48 (d, J=14.50 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H) , rotación especifica =48.5°. Isómero D2 : [M + H]+ = 204.1; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d .7.21-7.27 (m, 1H) , 5.62-5.70 (m, 1H) , 4.32 (d, J=8.79 Hz, 2H) , 4.01-4.19 (m, 2H) , 3.55-3.81 (s, 2H) , 1.48 (d, J=14.50 3H) , 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H) , rotación especifica o A temperatura ambiente una solución del Ejemplo 26 Parte C del compuesto (0.120 g, 0.315 mmol) en DMF (6 mL) se agregó EDAC (0.121 g, 0.631 mmol), HOAT (0.086 g, 0.631 mmol), y DIEA (0.165 mL, 0.946 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y Parte DI del compuesto (0.064 g, 0.315 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vació en agua (40 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5 µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo =40 mL/min; gradiente continuo desde 100% A hasta 100% B durante 20 min. + 2 min. espera a 100% B, donde A=90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B=90:10:0.1 MeOH: H20:TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (0.121 g, 68.1% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 566.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.24 (s, 1H) , 7.91 (d, J=8.78 Hz 2H) , 7.46 (d, J=1.76 Hz, 1H) , 7.38 (t, J=1.76 Hz, 1H) , 7.23 (t, J=1.76 ??,??), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2H) , 6.96 (d, J=2.19 Hz, 1H) , 6.84 (t, J=2.20 Hz, 1H) , 4.73-4.63 (m, 1H) , 4.56 (dd, J=16.25, 8.35 Hz, 1H) , 4.46 (dd, J=15.82, 8.35, 9.67 Hz, 1H) , 4.20-4.05 (m, 2H) , 3.63-3.50 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 1.51 (d, J=14.5 Hz, 3H) , 1.39-1.29 (m, 6H) . EJEMPLO 61 / A una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 26C el ácido (0.120 g, 0.315 mmol) en DMF (6 mL) se agregó EDAC (0.121 g, 0.631 mmol), HOAT (0.086 g, 0.631 mmol), y DIEA (0.165 mL, 0.946 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y Compuesto del ejemplo 60 parte D2 (0.064 g, 0.315 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se vació en agua (40 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) ; los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5 µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo =40 mL/min.; gradiente continuo de 100% A hasta 100% B durante 20 minutos. + 2 min. mantenido a 100% B, donde A=90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B=90:10:0.1 MeOH : H20:TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (0.117 g, 65.4% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 566.3; 1H R N (400 MHz, CDC13) : d 9.19 (s, 1H) , 7.92 (d, J=9.22 Hz 2H) , 7.46 (d, J=1.76 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=1.76 Hz, 1H) , 7.22 (t, J=1.76 ??,??), 7.13 (d, J=8.78 Hz, 2H) , 6.96 (d, J=2.63 Hz, 1H) , 6.85 (t, J=2.20 Hz, 1H) , 4.72-4.62 (m, 1H) , 4.56 (dd, J=16.25, 8.35 Hz, 1H) , 4.46 (dd, J-15.82, 8.35, 9.67 Hz, 1H) , 4.19-4.05 (m, 2H) , 3.63-3.50 (m, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 1.51 (d, J=14.5 Hz, 3H) , 1.38-1.29 (m, 6H) . EJEMPLO 62 A una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 33 Parte A el ácido ((0.030 g, 0.087 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó EDAC (0.033 g, 0.174 mmol), HOAt (0.024 g, 0.174 mmol) y DIEA (0.046 mL, 0.261 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual el compuesto del ejemplo 60 parte DI (0.018 g, 0.087 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se vació en agua (20 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) ; los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5 µ C18 21.2 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo=40 mL/min.; gradiente continuo de 100% A hasta 100% B durante 15 min. + 2 min. mantenido a 100% B, donde A=90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B=90:10:0.1 MeOH: H20:TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (0.034 g, g, 74.8% de rendimiento) como un sólido blanco opaco viscoso. [M + H]+ = 530.4; 1H RMN (400 MHz , CDC13) : d 9.16 (s, 1H) , 7.45 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 5H) , 7.06 (t, J=1.65 Hz, 1H) , 7.03 (t, J=1.65 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=2.19 Hz, 1H) , 6.64 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 4.69-4.56 (m, 2H) , 4.55- 4.40 (m, 2H) , 4.18-4.04 (m, 2H) , 3.57 (dd, J=10.45 Hz, J=6.04 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J=9.89 Hz, J=3.85 Hz, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.04 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J=13.75 Hz, J=6.05 Hz, 1H) , 1.53 (d, J=14.84 Hz, 3H) , 1.35-1.27 (m, 9H) . EJEMPLO 63 A una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 33 Parte A el ácido ((0.030 g, 0.087 mmol) en DMF (2.0 mL) se agregó EDAC (0.033 g, 0.174 mmol), HOAt (0.024 g, 0.174 mmol) y DIEA (0.046 mL, 0.261 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual Compuesto del ejemplo 60 parte D2 (0.018 g, 0.087 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se vació en agua (20 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL ) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO,j) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5 µ C18 21.2 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo=40 mL/min. ; gradiente continuo de 100% A hasta 100% B durante 15 min. + 2 min. mantenido a 100% B, donde A=90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B=90:10:0.1 MeOH: H20:TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (0.03626 g, 79% de rendimiento) como un sólido blanco viscoso. [M + H]+ = 530.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.17 (s, 1H) , 7.45 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H) , 7.06 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=2.19 Hz, 1H) , 6.64 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H) , 4.54- 4.40 (m, 2H) , 4.17-4.03 (m, 2H) , 3.57 (dd, J=9.90 Hz, J= 6.04 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=10.44 Hz, J=3.38 Hz, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.06 (dd, J=13.74 Hz, J=6.59 Hz, 1H) , 2.85 (dd, J=13.75 Hz, J=6.05 Hz, 1H) , 1.52 (d, J=14.29 Hz, 3H) , 1.36-1.26 (m, 9H) . EJEMPLO 64 Una mezcla de 3 , 5-dihidroxibenzoato de metilo (350 mg, 2.082 mmol), 5- ( clorometil ) oxazolidin-2-ona (1.0 g, 7.38 mmol) , y K2C03 (5.75 g, 41.6 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 80°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta filtro se lavó con EtOAc, y los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar un aceite café. El benzoato bis-alquilado de metilo crudo se disolvió en THF (1 mL) , y NaOH 1N acuoso (1 mL, 1.00 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se acidificó con TFA y luego se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte A (83 mg, 9% de rendimiento) como un sólido rojo. [M + H]+ = 353.1; XH RMN (400 MHz , ME0H-d4) d 3.56 (dd, J=8.79, 6.60 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=9.07 Hz, 2 H) 4.10 - 4.30 (m, 4 H) 4.96 - 5.07 (m, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 0 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 2 H) . B.

Una mezcla del compuesto parte A (13 mg, 0.037 mmol), Compuesto del ejemplo 13 parte E (23 mg, 0.037 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol) y DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 21°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 mL) y se lavó con HC1 acuoso 1N (lmL) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (12.5 mg, 58.0 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 585.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.33 (t, J=7.15 Hz, 6 H) 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H) 3.63 (dd, J=8.25, 6.60 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 4.21 - 4.37 (m, 4 H) 4.96 - 5.04 (m, 2 H) 5.76 (br. s., 2 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.04 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.44 (s, 2 H) . EJEMPLO 65 Una suspensión de NaH (70 mg de una suspensión 60% en aceite, 1.750 mmol) en THF (3 mL) se agitó a 0°C bajo N2 (g) durante 15 min. La reacción se enfrió a -30°C y oxazolidin-2- ona (125 mg, 1.436 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a - 30°C durante 30 min, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a -30°C nuevamente y una solución de 3- (bromometil ) -5-metoxibenzoato de metilo (200 mg, 0.772 mmol) en THF (2 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días, luego se enfrió a -30°C y NH4C1 acuoso saturado (1 mL) se agregó. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 5mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía [Si02; EtOAc/Hexano (1:1)] para dar el compuesto parte A 184 mg, 90% de rendimiento) como un aceite claro. [M + H]+ = 266.01; XH RMN (500 Hz, CDC13) d 3.46 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.33 (t, J=7.70 Hz, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) . B.

Una mezcla del compuesto parte A (50 mg, 0.188 mmol), y NaOH (1 mL, 1.00 mmol) en THF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2h, luego se acidificó con HC1 acuoso 1N (0.5 mL) . La mezcla se filtró y se concentró in vacuo; el residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte B como un sólido blanco (42 mg, 0.167 mmol, 89 %). [M + H]+ = 251.98; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.53 (t, J=8.24 Hz, 2 H) , 3.84 (s, 3 H) , 4.34 (t, J=8.24 Hz, 2 H) , 4.44 (s, 2 H), 7.09 (t, J=1.65 Hz, 1 H) , 7.49 (dd, J=2.75, 1.10 Hz, 1 H) , 7.55 (s, 1 H) . C.

Una mezcla del compuesto parte B (12 mg, 0.048 mmol), Compuesto del ejemplo 13 parte E (11.95 mg, 0.048 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), DI PEA (0.2 mL, 1.148 mmol) y EDCI (20 mg, 0.500 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con EtOAc (1 mL) y se lavó con HC1 acuoso 1N (1 mL) . Los volátiles se removieron in vacuo. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH :H20: TFA) para dar el compuesto del titulo como un aceite claro (20 mg, 87 % de rendimiento). [M + H]+ = 483.99; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 1.33 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 3.36 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.52 (s, J=8.24, 8.24 Hz, 2 H) , 3.91 (s, 3 H) , 4.12 - 4.22 (m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz, 4 H) 4.33 (t, J=8.25 Hz, 2 H) , 4.46 (s, 2 H) , 7.05 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.66 (s, 1 H) , 7.68 (d, J=2.20 Hz, 1 H) . EJEMPLO 66 A.

A una solución a 0°C del compuesto del ejemplo 64 parte B (177 mg, 0.667 mmol) en DCM (1 mL) se agregó BBr3 (1 mL, 1.000 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 24 h, después de lo cual los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (3 mL) , y el pH se ajustó hasta pH~4 con NaHC03 acuoso saturado. Los sólidos se removieron por filtración, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : eOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte A (67 mg, 40% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 252.19; XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 3.52 (t, J=8.24 Hz, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) , 4.34 (t, J=8.24 Hz, 2 H) , 4.40 (s, 2 H) , 6.97 (s, 1 H) , 7.36 (s, 1 H) , 7.42 (s, 1 H) . B.

Una solución del compuesto parte A (67 mg, 0.267 mmol) , l-fluoro-4- (metilsulfonil ) benceno (50 mg, 0.287 mmol), y K2C03 (300 mg, 2.171 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a 100°C en un tubo sellado durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron completamente, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se acidificó con TFA y luego se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH: H20: TFA) para dar el compuesto parte B (73mg, 69.9% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 392.01; XH RMN (400 MHz , CD3OD) d 3.12 (s, 3 H) , 3.57 (t, J=8.24 Hz, 2 H) , 4.36 (t, J=8.24 Hz, 2 H) , 4.50 (s, 2 H) , 7.20 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.96 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . C.

Una mezcla del compuesto parte B (15 mg, 0.038 mmol), Compuesto del ejemplo 13 parte E (9.59 mg, 0.038 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol), y DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (1 mL) y se lavó con HC1 acuoso 1N (1 mL) . La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH :H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (17mg, 70% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 624.2; 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) (1.32 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.33 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.64 (t, J=7.70 Hz, 2 H) , 4.15 (dd, J=8.25, 7.15 Hz, 4 H) , 4.35 (t, J=8.24 Hz, 2 H) , 4.51 (s, 2 H) , 7.05 (d, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.76 (t, J=1.65 Hz, 1 H) , 7.89 - 7.96 (m, 3 H) . EJEMPLO 67 A.

Una mezcla de 3 , 5-dihidroxibenzoato de metilo (10 g, 59.5 mmol) y K2C03 (13 g, 94 mmol) en D F (50 mL) se agitó a 120°C durante 2 h. Una solución de l-fluoro-4- (metilsulfonil ) benceno (5 g, 28.7 mmol) en DMF (10 mL) se agregó, y la reacción se agitó a 120°C durante otras 24 h. La mezcla de reacción se filtró, y la torta filtro resultante se enjuagó con D F (50 mL) . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y HC1 acuoso 1N (100 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL x 3), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se procesó por cromatografía (Si02; EtOAc/Hexano 1:3) para dar el compuesto parte A (4 g, 43% de rendimiento) como un sólido amarillo. [M + H]+ = 323.0; 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 3.08 (s, 3 H) , 3.91 (s, 3 H) , 6.13 (s, 1 H) , 6.80 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.27 - 7.28 (ra, 1 H) , 7.41 - 7.44 (m, 1 H) , 7.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . B.

A una solución agitada de 5- ( clorometil ) -2H-tetrazol (0.5 g, 4.22 mmol) en Et20 (5 mL) se agregó gota a gota una solución de CH2N2 en Et20 (5 mL) preparada a partir de 1-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (700 mg, 4.76 mmol) y 40% KOH acuoso (4 g, 28.5 mmol, 10 mL agua) a 0°C. La solución de reacción se mantuvo a 0°C durante la adición, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró usando una corriente de aire. El residuo del solvente se removió in vacuo para dar los compuestos isoméricos parte B como aceites amarillos (400 mg, 71.5 % de rendimiento) . C.

C1 C2 Una mezcla del compuesto parte A (100 mg, 0.310 mmol), el compuesto parte B (41.1 mg, 0.310 mmol), y K2C03 (300 mg, 2.17 mmol) se agitó a 100°C en un tubo sellado durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se lavó con H20 (5 mL x 2) ; la capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo. Este éster de metilo crudo se agitó en NaOH acuoso 1N (0.5 mL, 0.500 mmol) y THF (1 mL) durante 2 h. La reacción se concentró in vacuo y se acidificó con TFA. Los dos isómeros se separaron por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte C (40 mg, 31% de rendimiento) como un sólido blanco y el compuesto parte C2 (72 mg, 57% de rendimiento) como un sólido blanco. Compuesto parte C: [M + H]+ = 405.1; 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.22 (s, 3 H) , 4.13 (s, 3 H) , 5.63 (s, 2 H) , 7.20 - 7.28 (m, 4 H) , 7.49 (s, 1 H) , 7.95 (d, J=8.79 Hz, 2 H) ,. 13.35 (s, 1 H) . Compuesto parte C2 : [M + H]+ = 405.1; 1ti RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 3.21 (s, 3 H) , 4.38 (s, 3 H) , 5.47 (s, 2 H) , 7.18 (d, J=5.50 Hz, 2 H) , 7.24 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.44 (s, 1 H) , 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 13.30 (s, 1 H) . D.

Una mezcla del compuesto parte C (12 mg, 0.030 mmol), Compuesto del ejemplo 13 parte E (7.43 mg, 0.030 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol), y DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 mL) y se lavó con HC1 acuoso 1N (1 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : eOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del título (12 mg, 64% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 636.99; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.30 (t, J=6.87 Hz, 6 H) , 3.08 (s, 3 H), 3.29 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 4.08 - 4.17 (m, J=7.56, 7.56, 7.42, 7.15 Hz, 4 H) , 4.18 (s, 3 H) , 5.56 (s, 2 H) , 6.98 (s, 1 H) , 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . EJEMPLO 68 Una mezcla del Compuesto del ejemplo 67 parte C2 (12 mg, 0.030 mmol) , Compuesto del ejemplo 13 parte E (7.43 mg, 0.030 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), DI PEA (0.2 mL, 1.148 mmol), y EDCI (0.500 mL, 0.500 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 mL) y se lavó con HC1 acuoso 1N (1 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µ?t? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (10 mg, 53% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 637.00; 1ti RMN (400 Hz , CDC13) d 1.30 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.32 (d, J=21.44 Hz, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz, 4 H) , 4.39 (s, 3 H) , 5.48 (s, 2 H) , 6.97 - 7.02 (m, 2 H) , 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.49 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.93 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . EJEMPLO 69 A.

Una mezcla de 1- (bromometil ) -4-metoxibenceno (2.151 mL, 14.92 mmol), 3 , 5-dihidroxibenzoato de metilo (5 g, 29.7 mmol), y K2C03 (12.33 g, 89 mmol) en MeCN (100 mL) se agitó a 80°C durante 3 días. La reacción se diluyó con agua (50 mL) , se acidificó con 12N HC1 (30 mL) hasta pH~2, y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02: EtOAc/Hexano 1:3) para dar el compuesto parte A (3.0 g, 35% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 3.82 (s, 3 H) , 3.90 (s, 3 H) , 5.00 (s, 2 H) , 5.14 (s, 1 H) , 6.66 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J=8.35 Hz, 2 H) , 7.10 -7.16 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H) , 7.35 (d, J=8.35 Hz, 2 H) . B.

A una solución a 0°C de Ph3P (1.820 g, 6.94 mmol), el compuesto parte A (1 g, 3.47 mmol), y (R) -l-metoxipropan-2-ol (0.365 mL, 4.16 mmol) en THF seco (5 mL) se agregó DIAD (1.012 mL, 5.20 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se procesó por cromatografía (Si02; EtOAc/Hexano, 1:5) para dar el compuesto crudo parte B (1.7 g, 136%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. C.

Una solución del compuesto crudo parte B (1.75 g, 4.86 mmol) y TFA (3 mL, 38.9 mmol) en DCM seco (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se removieron in vacuo, y el residuo se procesó por cromatografía (Si02; EtOAc/Hexano 1:5) para dar el compuesto parte C (407 mg, 35%) como un aceite claro. [M + H]+ = 241.27; XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.29 (d, J=6.05 Hz, 3 H) , 3.41 (s, 3 H) , 3.47 - 3.62 (m, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) , 4.51 - 4.62 (m, 1 H) , 4.95 (br. s., 1 H) , 6.65 (s, 1 H) , 7.13 (dd, J=5.22, 1.37 Hz, 2 H) . D.

Una mezcla del compuesto parte C (300 mg, 1.249 mmol), Compuesto del ejemplo 67 parte B (166 mg, 1.249 mmol), y K2C03 (300 mg, 2.171 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a 100°C en un tubo sellado durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron completamente, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se acidificó con TFA y los dos isómeros se separaron por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 eOH:H20:TFA) para dar el compuesto parte DI (160 mg, 40% de rendimiento) como un sólido blanco y el compuesto parte D2 (33 mg, 8.2% de rendimiento) como un sólido blanco. El compuesto parte DI: [M + H]+ = 323.15; ¾ RM (400 MHz, CDC13) d 1.31 (d, J=6.05 Hz, 3 H) , 3.43 (s, 3 H) , 3.50 - 3.64 (m, 2 H) , 4.18 (s, 3 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H) , 5.47 (s, 2 H) , 6.82 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) . El compuesto parte D2: [M + H]+ = 323.18; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.32 (d, J=6.05 Hz, 3 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.48 - 3.62 (m, 2 H) , 4.39 (s, 3 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H) , 5.35 (s, 2 H) , 6.86 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H) . E.

Una mezcla del compuesto parte DI (15 mg, 0.047 mmol), Compuesto del ejemplo 13 parte E (11.65 mg, 0.047 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol), y DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1 mL) y se lavó con HC1 acuoso 1N (1 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (13 mg, 50% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 555.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.28 - 1.35 (m, 9 H) , 3.29 -3.36 (m, 2 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.49 - 3.61 (m, 2 H) , 4.09 -4.19 (m, 7 H) , 4.74 (td, J=6.19, 3.79 Hz, 1 H) , 5.49 (s, 2 H), 6.84 (t, J=2.15 Hz, 1 H) , 7.03 (d, J=3.54 Hz, 1 H) , 7.47 (t, J=1.77 Hz, 1 H) , 7.49 (dd, J=2.02, 1.52 Hz, 1 H) . EJEMPLO 70 compuesto del titulo (10 mg; 58% de rendimiento; aceite incoloro) se sintetizó empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 69 Parte E, excepto que el ejemplo 69 Parte D2 se usó en la secuencia en lugar del Ejemplo 69 Parte DI. [M + H]+ = 555.3; XH RMN (400 Hz, CDC13) d 1.25 - 1.37 (m, 9 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H) , 3.40 (s, 3 H) , 3.47 - 3.62 (m, 2 H) , 4.06 - 4.19 (m, 4 H) , 4.38 (s, 3 H) , 4.71 (td, J=6.19, 4.04 Hz, 1 H) , 5.40 (s, 2 H) , 6.86 (t, J=2.27 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J=3.54 Hz, 1 H) , 7.40 (d, J=1.52 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J=l .52 Hz, 1 H) . EJEMPLO 71 A una solución de FeCl3 (lOOmg, 0.62 mmol) en HOAc (68.8 mL, 1202 mmol) se agregó 2- (clorometil ) oxirano (111.2 g, 1202 mmol) con agitación durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se calentó a 70°C con agitación durante 24 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto parte A (183 g, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo. XH RMN (400 MHz, CDC13) (2.11 (s, 3 H) , 3.57 - 3.66 (m, 2 H) , 4.05 - 4.12 (m, 1 H) , 4.21 (t, J=4.83 Hz, 2 H) . B.

Al compuesto crudo parte A (183 g, 1202 mmol) se agregó pTsOH (1 g, 5.26 mmol), seguido por la adición gota a gota de éter de etil vinilo (118 mL, 1232 mmol) durante un periodo de 2 h. El matraz se enfrió para mantener una temperatura de reacción de 35-37°C. Después de que la adición se completó, la mezcla se calentó a 40-45°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente para dar el compuesto crudo parte B (270 g, 100 %) como un liquido rojo. C.

A una solución 110°C de NaOH (110 g, 2750 mmol) en agua (110 mL) se agregó el compuesto parte B (270 g, 1202 mmol) durante un periodo de 1.5 h. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante otras 4 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua (110 mL) . La capa acuosa se extrajo con DCM (110 mL) , y los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo para dar un aceite café.

La destilación (bp = 45-50°C @ 0.5 mm Hg) dio el compuesto parte C (15 g, 8.5%) como un aceite claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.15 (t, J=7.15 Hz, 3 H) , 1.25 (d, J=5.50 Hz, 3 H) , 3.44 (dd, J=9.34, 7.15 Hz, 1 H) , 3.56 (q, J=7.15 Hz, 1 H) , 4.55 - 4.84 (m, 4 H) . D.

Una solución del compuesto parte C (15 g, 103 mmol) en MeOH (5.26 mL, 125 mmol) se enfrió a 15-18°C, y p-TsOH (100 mg, 0.581 mmol) se agregó con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, después de lo cual NaHC03 (50 mg, 0.595 mmol) se agregó. La destilación a 35-40°C (0.1 mmHg) dio el compuesto crudo parte D (7.0 g, 95%) como un aceite claro. E.

A una solución a 50°C bien agitada del compuesto parte D (7 g, 94 mmol) y p-TsCl (12.8 g, 67.1 mmol) en agua (15 mL) se agregó gota a gota una solución de NaOH (2.69 g, 67.1 mmol) en agua (15 mL) . La reacción se calentó durante 1 h a 50°C, luego se enfrió a temperatura ambiente y tolueno (10 mL) se agregó. La capa acuosa se extrajo con tolueno (5 mL x 2) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4OH concentrado (3x) y agua (2x) , luego se concentró in vacuo. El hexano (50 mL) se agregó al residuo y un sólido se formó, el cual se colectó por filtración y luego se secó in vacuo durante 1 h para dar el compuesto parte E (10 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 229.1; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.46 (s, 3 H) , 4.64 - 4.75 (m, 4 H) , 5.27 - 5.34 (m, 1 H) , 7.37 (d, J=8.25 Hz, 2 H) , 7.78 (d, J=8.25 Hz, 2 H) .

Una mezcla del compuesto del ejemplo 67 parte A (450 mg, 1.396 mmol), el compuesto parte E (500 mg, 2.190 mmol), y K2C03 (2.7 g, 19.54 mmol) en DMF (5 mL) se agitó en un tubo sellado a 110°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se filtró, los sólidos se lavaron con DMF, y los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se neutralizó con TFA y se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte F (220 mg, 42% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 365.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 3.08 (s, 3 H) , 4.78 (dd, J=7.15, 4.95 Hz, 2 H) , 5.02 (t, J=6.87 Hz, 2 H) , 5.23 - 5.31 (m, 1 H) , 6.75 (t, J=1.92 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.18 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H) , 7.93 (d, J=8.24 Hz, 2 H) . G.

Una mezcla del compuesto parte F (14 mg, 0.038 mmol) , Compuesto del ejemplo 13 parte E (9.62 mg, 0.038 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol) y DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 40°C durante 18h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (lmL) y HC1 acuoso 1N (1 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µ?? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20: MeOH: TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del título (13 mg, 55.6% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 597.2; XH RMN (400 Hz, CDC13) d 1.28 (t, J=7.03 Hz, 6 H) , 3.08 (s, 3 H) , 3.34 (d, J=21.09 Hz, 2 H) , 4.04 - 4.16 (m, 4 H) , 4.75 (dd, J=7.47, 4.83 Hz, 2 H) , 5.05 (t, J=6.81 Hz, 2 H) , 5.36 - 5.45 (m, J=5.49, 5.38, 5.33, 5.33 Hz, 1 H), 6.82 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.96 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.42 (s, J=1.76, 1.76 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J=9.23 Hz, 2 H) . EJEMPLO 72 El TFAA pre-enfriado (25 mL, 177 mmol) a 0°C se agregó al Ácido D-málico (5 g, 37.3 mmol) con agitación. La suspensión se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El alcohol de bencilo seco (25 mL, 240 mmol) se agregó y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles (alcohol de bencilo y TFAA) se removieron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía [Si02; EtOAc/Hexano (1:1 + 0.5%TFA)] para dar el compuesto parte A (7.9 g, 94% de rendimiento) como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.80 - 2.96 (m, 2 H) , 4.55 (dd, J=6.19, 4.42 Hz, 1 H) , 5.24 (s, 2 H) , 7.30 -7.38 (m, 5 H) ; [a]=+12.19 @ 1.4% p/v en DMF a 589 nm. B.

A una solución del compuesto parte A (7.9 g, 35.2 mmol) y Et3N (5.6 mL, 40.2 mmol) en tolueno (120 mL) se agregó lentamente Ph2PON3 (8.64 mL, 40.0 mmol) durante -30 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h, se agitó a 70°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los volátiles se removieron in vacuo; el residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía [Si02; EtOAc/Hexano (1:1)] para dar el compuesto parte B (2.28 g, 27.5 % de rendimiento) como un sólido pálido. [M + H]+ = 222.16; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 3.58 - 3.73 (m, 1 H) , 3.86 (t, J=9.35 Hz, 1 H) , 5.02 (dd, J=9.60, 5.56 Hz, 1 H) , 5.24 (d, J=1.77 Hz, 2 H) , 6.40 (br. s., 1 H) , 7.36 (s, 5 H) ; [a]=-4 56 @ 1.2% w/v en DMF a 589 nm.

A una suspensión a 0°C del compuesto parte B (2.28 g, 10.31 mmol) en EtOH (50 mL) se agregó lentamente NaBH4 (0.390 g, 10.31 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a 0°C, luego se calentó a temperatura ambiente y NH4C1 acuoso saturado (2 mL) se agregó. La reacción se agitó durante 30 min, luego los sólidos se filtraron completamente, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; EtOAc/MeOH, 5:1) para dar el compuesto parte C (0.966 g, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.20 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 3.41 - 3.57 (m, 3 H) , 4.52 (dt, J=15.39, 4.67 Hz, 1 H), 5.06 (t, J=5.77 Hz, 1 H) , 7.39 (br. s., 1 H) ; [a] = -33.11 @ 1.1% p/v en EtOH a 589 nm. D.

OMs A una solución a -5°C del compuesto parte C (966 mg, 8.25 mmol) y piridina (10 mL, 124 mmol) en DCM (15 mL) se agregó lentamente MsCl (0.8 mL, 10.27 mmol) durante 1 h. Después de 3 h, los volátiles se removieron in vacuo a una temperatura mínima. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; CH2Cl2/MeOH 95:5 v/v) para dar el compuesto parte D (1.5 g, 93 % de rendimiento) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.21 - 3.27 (m, 4 H) , 3.58 (t, J=9.34 Hz, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H) , 4.36 - 4.43 (m, 1 H) , 4.80 -4.88 (m, 1 H) , 7.63 (br. s., 1 H) ; [a]= -33.93 @ 0.55% p/v en EtOH a 589 nm. E.

Una mezcla del compuesto del ejemplo 26 parte A (400 mg, 1.241 mmol), Compuesto parte D (242 mg, 1.241 mmol), y K2C03 (2.7 g, 19.54 mmol) en DMF (5 mL) se agitó en un .tubo sellado a 110°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se neutralizó con TFA y luego se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH: H20: TFA) para dar el compuesto parte E (260 mg, 51.4 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 408.1; 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d 3.12 (s, 3 H) , 3.55 (dd, J=9.01, 6.37 Hz, 1 H), 3.75 (t, J=9.23 Hz, 1 H) , 4.17 - 4.24 (m, 1 H) , 4.26 - 4.33 (m, 1 H) , 4.97 - 5.05 (m, 1 H) , 6.98 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.19 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.30 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H) , 7.95 (d, J=9.23 Hz, 2 H) ; [a]= -23.97 @ 1.4% p/v en MeOH a 589 nm .

Una mezcla del compuesto parte E (20 mg, 0.049 mmol), compuesto del ejemplo 13 parte E (12.29 mg, 0.049 mmol), HOAt (10 mg, 0.072 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol), y DI PEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (17 mg, 51.4 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 640.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.31 (td, J=7.07, 5.05 Hz, 6 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.32 (d, J=21.22 Hz, 2 H) , 3.64 (dd, J=8.84, 6.32 Hz, 1 H) , 3.82 (t, J=8.97 Hz, 1 H) , 4.07 - 4.18 (m, 4 H) , 4.38 (d, J=4.55 Hz, 2 H) , 4.96 - 5.06 (m, 1 H) , 6.12 (br. s., 1 H) , 6.93 (t, J=2.27 Hz, 1 H) , 6.99 (d, J=3.79 Hz, 1 H) , 7.15 (d, J=8.84 Hz, 2 H) , 7.50 (dd, J=2.15, 1.39 Hz, 1 H) , 7.71 (t, J=1.77 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J=8.84 Hz, 2H) ; e.e.=98.2% (Chiralpak AS, 250 X 4.6 mm ID; 10 µp?, temperatura ambiente, 60% (50/50 MeOH-EtOH) : 40% Heptano, 1 mL/min) . EJEMPLO 73 El compuesto del titulo (22 mg; 58% de rendimiento; sólido blanco) se sintetizó a partir del ácido L-málico empleando el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 72. [M + H]+ = 640.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.33 (t, J=7.07 Hz, 6 H) , 3.07 (s, 3 H) , 3.38 (d, J=21.47 Hz, 2 H) , 3.64 (dd, J=8.84, 6.57 Hz, 1 H) , 3.81 (t, J=8.97. Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=8.21, 7.20 Hz, 3 H) , 4.29 - 4.37 (m, 1 H) , 4.40 - 4.48 (m, 1 H) , 4.99 - 5.08 (m, 1 H) , 5.91 (br. s., 1 H ) , 6.96 (t, J=2.15 Hz, 1 H) , 7.06 (d, J=3.79 Hz, 1 H) , 7.15 (dq, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) , 7.51 (dd, 1 H) , 7.71 (t, J=1.52 Hz, 1 H) , 7.93 (dq, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) ; e.e.=99.9% (Chiralpak AS, 250 X 4.6 mm ID; 10 µp\, temperatura ambiente, 60% (50/50 MeOH-EtOH) : 40% Heptano, 1 mL/min) . EJEMPLO 74 Una mezcla de ácido 2- (2, 4-dimetoxifenil ) acético (20 mg, 0.12 mmol) , Compuesto del ejemplo 13 parte E (25 mg, 0.1 mmol), HOAt (20 mg, 0.015 mmol), EDCI (25 mg, 0.500 mmol), y DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5um C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (2.6 mg, 6 % de rendimiento) como un aceite amarillo. [M + H]+ = 429.4; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.31 (t, J=7.03 Hz, 6 H) , 3.25 - 3.34 (d, J=21.53 Hz, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.83 (s, 2 H) , 4.09 - 4.18 (m, 4 H) , 6.46 - 6.50 (m, 2 H) , 6.91 (d, J=3.52 Hz, 1 H) , 7.15 (d, 1 H) ; EJEMPLOS 75 HASTA 77 Los siguientes ejemplos se prepararon en la misma manera como en el ejemplo 74: EJEMPLO 78 Una solución del ácido ejemplo 26C (146mg, 0.384 mmol) y (COCI) 2 (2 rtiL de una solución 2M en DCM, 4 mmol) en DCM (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El cloruro ácido crudo se tomó en Et20 (5 mL) y se agregó gota a gota a una solución a 0°C de CH2N2 en Et20 (5 mL) preparada a partir de 1-metil-3-nitro-l-nitrosoguanidina (735 mg, 5 mmol) y 40% KOH acuoso (0.8 g, 15 mmol, 2 mL agua) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró bajo una corriente de aire; el residuo del solvente se removió in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; EtOAc/Hexano 5:1) para dar el compuesto parte A (130 mg, 84 % de rendimiento) como un aceite amarillo. [M + H]+ = 405.2; ¾ RM (400 MHz, CDCI3) d 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H), 3.03 (s, 3 H) , 3.36 (s, 3 H) , 3.43 - 3.57 (m, 2 H) , 4.51 -4.62 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H) , 6.79 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 7.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.87 (d, 2 H) . B.

A una solución a -25°C del compuesto parte A (130 mg, 0.321 mmol) y BnOH (0.5 mL, 5 mmol) en THF seco (2 mL ) se agregó durante 15 min una solución de PhC02Ag (206. lmg, 0.9 mmol) en Et3N (1.67 mL, 12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en la oscuridad. La reacción se filtro a través de Celite ; el filtrado se concentro in vacuo, y el residuo se procesó por cromatografía [Si02; EtOAc/Hexano (2:1) ] para dar el compuesto parte B (130mg, 83.6%) como un aceite claro. [M + H]+ = 485.2; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H) , 3.05 (s, 3 H) , 3.39 (s, 3 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.62 (s, 2 H) , 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H) , 6.56 (t, J= 2.20 Hz, 1 H) , 6.59 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=1.76 Hz, 1 H) , 7.08 (d, J=9.23 Hz, 2 H) , 7.28 - 7.38 (m, 5 H) , 7.86 (d, J=8.79 Hz, 2 H) .

Una solución del compuesto parte B (130 mg, 0.268 mmol) y 10% Pd-C (20 mg) en EtOAc (10 mL) se agitó bajo H2 (g; 60 psi (4.218 kg/cm2) ) durante 18 h. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto parte C (86 mg, 81.4%) como un aceite claro. [M + H]+ = 395.1; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.28 (d, J=6.15 Hz, 3 H) , 3.05 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H) , 3.44 - 3.51 (m, 1 H) , 3.51 - 3.57 (m, 1 H) , 3.58 (s, 2 H) , 4.46 - 4.56 (m, 1 H) , 6.55 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 6.72 (s, 1 H) , 7.09 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.87 (d, 2 H) .

Una solución del compuesto parte C (43 mg, 0.109 mmol) y (COCI) 2 (3.0 mL de una solución 2M en DCM, 6 mmol) en DCM (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El cloruro ácido crudo se tomó en DCM (2 mL) y se agregó durante 15 min a una solución a 0°C del Compuesto del ejemplo 13 parte E (37 mg, 0.148 mmol) y piridina (0.2 mL, 2.5 mmol) en DCM (3 mL) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 min, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (20 mg, 29% de rendimiento) como un aceite amarillo. [M + H]+ = 627.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.21 - 1.34 (m, 6 H) , 3.06 (s, 3 H) , 3.23 - 3.34 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H) , 3.51 - 3.59 (m, 1 H) , 3.77 (s, 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 4 H) , 4.46 - 4.58 (m, 1 H) , 6.58 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.64 (s, 1 H) , 6.79 (s, 1 H) , 6.85 (d, J=3.52 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.88 (d, 2 H) . EJEMPLO 79 Una solución de ácido 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxina-6-carboxilico (20 mg, 0.11 mmol) , compuesto del ejemplo 13 parte E (20 mg, 0.083 mmol), HOAt (20 mg, 0.147 mmol), EDCI (40 mg, 0.21 mmol), y DIPEA (40mg, 0.31 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (8.2 mg, 24 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 413.3; XH RMN (400 MHz , CDC13) d 1.29 (t, J=7.03 Hz, 6 H) , 3.27 - 3.36 (d, J=21.09 Hz, 2 H) , 4.06 - 4.16 (m, 4 H) , 4.28 - 4.37 (m, 4 H) , 6.94 (d, J=3.52 Hz, 1 H) , 6.99 (d, J=8.35 Hz, 1 H) , 7.64 - 7.71 (m, 2 H) . EJEMPLO 80 A.

Una mezcla de 3 , 5-dihidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1.189 mmol) , compuesto del ejemplo 71 parte E (600 mg, 2.63 mmol), y K2C03 (2 g, 14.47 mmol) en DMF (10 mL) se agitó en un tubo sellado a 115°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se removieron por filtración y se lavaron con DMF. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se neutralizó con TFA y se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte A (60 mg, 19.0 %) como un sólido blanco. [ + H]+ = 267.2; 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d 4.68 (dd, J=7.15, 4.95 Hz, 4 H), 5.02 (t, J=6.60 Hz, 4 H) , 5.26 - 5.35 (m, 2 H) , 6.46 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J=2.20 Hz, 2 H) .

Una mezcla del compuesto parte A (21 mg, 0.079 mmol), Compuesto del ejemplo 13 parte E (19.74 mg, 0.079 mmol), HOAt (20 mg, 0.145 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol), y DI PEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20: MeOH: TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (25 mg, 63.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 499.3; XH RMN (400 MHz , CDC13) ( 7.09 (2 H, d) , 7.03 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.54 (1 H, t, J=2.20 Hz) , 5.31 - 5.39 (2 H, m) , 5.04 (4 H, t, J=6.60 Hz), 4.74 (4 H, dd, J=7.70, 4.95 Hz) , 4.10 - 4.19 (4 H, m) , 3.36 (1 H, s) , 3.31 (1 H, s) , 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz) . EJEMPLO 81 A.

Una mezcla de 3-hidroxi-5-isopropoxibenzoato de metilo (100 mg, 0.476 mmol), Compuesto del ejemplo 71 parte E (180 mg, 0.789 mmol), y K2C03 (1 g, 7.24 mmol) en DMF (5 mL) se agitó en un tubo sellado a 115°C durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron completamente y se lavaron con DMF. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se neutralizó con TFA y se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte A (100 mg, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.35 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 4.59 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H) , 4.77 (dd, J=7.42, 5.22 Hz, 2 H) , 5.01 (t, J=6.60 Hz, 2 H) , 5.19 - 5.27 (m, 1 H) , 6.52 (t, J=2.47 Hz, 1 H) , 6.94 (s, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) . B.

Una mezcla del compuesto parte A (21 mg, 0.083 mmol), Compuesto del ejemplo 13 parte E (20.83 mg, 0.083 mmol), HOAt (20 mg, 0.145 mmol), EDCI (20 mg, 0.500 mmol), y DIPEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se neutralizó con TFA y se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20: MeOH: TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del título (28 mg, 0.058 mmol, 69.4 % de rendimiento) como una cera transparente. [M + H]+ = 485.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (1 H, t, J=1.52 Hz), 6.96 - 7.01 (2 H, m) , 6.56 (1 H, t, J=2.27 Hz), 5.28 - 5.35 (1 H, m, J=5.53, 5.53, 5.49, 5.43 Hz) , 5.03 (2 H, t, J=6.95 Hz), 4.64 - 4.78 (3 H, m) , 4.13 (4 H, dd, J=8.21, 7.20 Hz), 3.36 (1 H, s), 3.30 (1 H, s), 1.35 (6 H, d, J=6.06 Hz) , 1.30 (6 H, t, J=7.07 Hz) . EJEMPLO 82 A una solución de 4- (clorometil) tiazol-2-ilcarbamato de tert-butilo (249 mg, 1.00 mmol) y CH3P(OEt)2 (124.2 mg, 1.00 mmol) en MeCN (4.0 mL) bajo Ar a temperatura ambiente se agregó 18-corona-6 (52.9 mg, 0.2 mmol), K2C03 (138.2 mg, 1.00 mmol), y (n-Bu)4NI (74.0 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con NaHC03 acuoso saturado.

La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo de aceite se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0% EtOAc/Hexano hasta 100% EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto parte A (171 mg, 51% balance de material, 90% purificado por CLAR) como un aceite incoloro. B.

A una solución a temperatura ambiente del Compuesto del ejemplo 82 parte A (171 mg, ~0.51 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) [Nota: el matraz se equipó con un tubo seco lleno con CaCl2 para protegerse de la humedad atmosférica] se agregó TFA (0.5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, luego se concentró in vacuo y luego se depuró de CH2CI2. El residuo aceitoso se usó sin purificación adicional o caracterización de la parte C. C.

Una solución a temperatura del ácido ejemplo 26 Parte C (193.4 mg, 0.51 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) [Nota: el matraz se equipó con un tubo seco llebo con CaCl2 para protegerse de la humedad atmosférica] se trató con cloruro de oxalilo (0.305 mL de una solución 2M en CH2C12, 0.61 mmol) y DMF (0.020 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo, y se re-disolvió en CH2C12 (2 mL) . A esta solución a temperatura ambiente bajo Ar se agregó una solución del compuesto parte B en CH2C12 (2 mL) , seguido por Et3N (0.213 mL, 1.53 mmol) . Después de 15 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. El extracto orgánico se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5u C18 30 x 250 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 30 mL/min; gradiente continuo de 20% B hasta 100% B durante 20 minutos + 5 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20: CH3CN : TFA y B = 10:90:0.1 H20 : CH3CN : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (33 mg, 11%) como un aceite espeso incoloro. [M + H]+ = 599.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 11.23 (br s, 1H) , 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.57 (t, J=1.6 Hz, 1H) , 7.47 (t, J=1.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 6.87 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 5.22 (m, 2H) , 4.68 (m, 1H), 4.05 (m, 2H) , 3.56 (ddd, J=6.6, 10.5, 30.3 Hz, 2H) , 3.39 (s, 1H ), 3.09 (s, 1H) , 1.51 (dd, J=13.7, 17.6 Hz, 3H) , 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 1.27 (dt, J=2.2 , 7.2 Hz, 3H) .

EJEMPLO 83 A.

A una solución agitada de tiazol-4-carboxilato de etil 2- (tert-butoxicarbonilamino) (2.24 g, 8.23 mmol) en CH2C12 (25 mL) bajo Ar a -78°C se agregó una solución de DiBALH (25.5 mL, 1.0 M en CH2C12, 25.5 mmol) tal como unrango que mantiene la temperature <-65°C. La reacción se agitó durante 20 min a -65°C, luego se permitió calentar a -30°C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se apagó con una solución de tartrato de potasio de sodio 1M (30 mL) , se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite , la cual se lavó con CH2C12. Los filtrados combinados se secaron (Na2S0 ) , y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0% EtOAc/Hexano hasta 100% EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto parte A (1.66 g, 88% de rendimiento) como un sólido blanco amorfo. B.

A una solución a 0°C del compuesto parte A (310 mg, 1.35 mmol) en CH2CI2 (5 mL) bajo Ar se agregó cloruro de dimetilfosfinico (182 mg, 1.62 mmol), y luego Et3N (0.244 mL, 1.75 mmol) durante 2 min. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, luego se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con 1% HC1 acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSC>4 ) y se concentró in vacuo para dar el compuesto parte B como un aceite incoloro (413 mg, 100% crudo) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. C.

Cl : A una solución agitada del compuesto parte B (410 mg, 1.34 mmol) en CH2C12 (3 mL) a temperatura ambiente [Nota: el matraz se equipó con un tubo seco lleno con CaCl2 para protegerse de la humedad atmosférica] se agregó TFA (1 mL) . La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se re-disolvió en MeOH (5 mL) . La solución se pasó a través de 2 cartuchos StratroSpheres™ PL-HCO3 MP SPE (0.9 meq capacidad), y el eluyente se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto parte C. El aceite incoloro resultante (225 mg) se re-disolvió en CH2C12 (2 mL) . La mitad (en peso) de esta solución se usó sin purificación adicional por la parte C2. C2 : A una mezcla espesa agitada del Compuesto del ejemplo 26 parte C (152 mg, 0.40 mmol) y HOAt (54.5 mg, 0.40 mmol) en CH2CI2 (2.4 mL) a temperatura ambiente bajo Ar se agregó EDC (76.3 mg, 0.40 mmol) . Una solución transparente tan pronto como se forma. Después de 30 min, la solución del compuesto parte C en CH2C12 del Cl se agregó, seguido por iPr2NEt (0.028 mL, 0.20 mmol) y DMAP (5 mg, 0.04 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, luego se apagó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para dar un aceite anaranjado. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA Luna 5u 30 x 75 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 0% B hasta 100% B durante 10 min + 10 min tiempo de espera a 60% B, donde A = 90:10:0.1 H20: CH3CN : TFA y B = 10:90:0.1 H20 : CH3CN : TFA) para proporcionar el compuesto del título (28.9 mg, 13% de rendimiento) como un sólido blanco ceroso. [M + H]+ = 569.0; ?? RMN(400 MHz, CDC13) d 11.75 (br s, 1H) , 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.63 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 7.49 (t, J=1.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 6.87 (t, J= 2.2 Hz, 1H) , 5.20 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H) , 3.55 (ddd, J=6.0, 9.9, 30.2 Hz, 2H) , 3.40 (s, 1H ), 3.08 (s, 1H ), 1.53 (dd, J=2.8 , 14.3 Hz, 6H) , 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H) . EJEMPLO 84 A una solución a 0°C del Compuesto del ejemplo 26 parte A (100 mg, 0.310 mmol), Ph3P (150 mg, 0.572 mmol), y oxetan-2-ilmetanol (40 mg, 0.454 mmol) en THF (5 mL) se agregó DIAD (0.2 mL, 1.029 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h, y los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (EtOAc/Hexano, 1:1) para dar el éster de metilo crudo. A una solución de este material en MeOH (1 mL) se agregó NaOH acuoso 1N (1 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se acidificó con TFA y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto parte A (40 mg, 34.1 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 377.2; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.66 - 2.88 (m, 2 H) , 3.08 (s, 3 H) , 4.20 (d, J=3.85 Hz, 2 H), 4.66 - 4.81 (m, 2 H) , 5.16 - 5.25 (m, 1 H) , 6.92 (t, J=2.47 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.36 (d, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J=2.20, 1.10 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . B.

Una mezcla del compuesto parte A (15 mg, 0.040 mmol) , Compuesto del ejemplo 13 parte E (20 mg, 0.080 mmol), HOAt (20 mg, 0.145 mmol), EDCI (40 mg, 1.000 mmol) y DI PEA (0.2 mL, 1.148 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 25°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo crudo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 30% A hasta 100% B durante 10 min + 1 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (9.8 mg, 0.016 mmol, 39.7 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 611.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.93 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.15 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.94 - 6.98 (2 H, m) , 5.12 - 5.20 (1 H, m) , 4.62 - 4.78 (2 H, m) , 4.22 - 4.32 (2 H, m) , 4.06 - 4.17 (4 H, m, J=7.35, 7.35, 7.28, 7.15 Hz), 3.32 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.64 - 2.86 (2 H, m) , 1.30 (6 H, t, J=6.87 Hz). EJEMPLO 85 A.

A una solución de KOtBu (17.1 mL, 17.1 mmol) en t-BuOH (10 mL) se agregó gota a gota malonato de dimetilo (2.0 mL, 17.1 mmol) . A la mezcla resultante se agregó una solución caliente de l-cloro-4- (metilsulfonil ) 2-nitrobenceno (2.0 g, 8.6 mmol) en t-BuOH (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con agua y salmuera (30 mL cada uno), se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto parte A (2.8 g, 100%). B.

A una solución del compuesto parte A (2.8 g, 8.6 mmol) en DMSO (10 mL) se agregó NaCl (1.0 g, 17.1 mmol) y agua (2 mL, 111 mmol) . La mezcla se calentó a 120°C durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (35 mL cada uno) , se secó ( gS04) y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 30 min gradiente de 100% hasta 0% hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto parte B (863 mg, 37%' de rendimiento durante 2 etapas) .

A una solución del compuesto parte B (830 mg, 3.0 mmol) y Ac20 (2.0 mL, 21.6 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó lentamente 10% Pd/C (200 mg, 1.7 mmol). La reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 (g) (1 atm) a temperatura ambiente durante 4 h. El catalizador se filtró completamente y se lavó con tolueno (2x) . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto crudo parte C (398 mg, 46%) . D.

A una solución a 90-95°C del compuesto parte C (398 mg, 1.4mmol) en AcOH (6 mL) se agregó gota a gota t-butil nitrito (0.18 mL, 1.5 mmol). La reacción se agitó a 95°C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL) , se secó ( gS04) , y se concentró in vacuo hasta un precipitado sólido. Este precipitado sólido se colectó por filtración y se lavó con tolueno para dar el Compuesto parte D (280 mg, 79% de rendimiento) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

E.

A una solución del Compuesto parte D (30 mg, 0.12 mmol) en CH3CN (1.5 mL) se agregó 1- (clorometil) -4- (metilsulfonil) benceno (72.4 mg, 0.35 mmol), K2C03 (48.9 mg, 0.35 mmol), y (n-Bu)4NI (3.5 mg, 9.4 umol) . La reacción se agitó a 80°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron completamente y se lavaron con acetona. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla de los compuestos parte E. F. 1 A una solución de los compuestos parte E (0.12 mmol rendimiento teorético) en THF (1 mL) se agregó NaOH acuoso 1N (0.4 mL, 0.40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h., luego se diluyó con EtOAc (4 mL) y se acidificó con HCl acuoso 1N (0.45 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm relación de flujo = 25 mL/min; gradiente continuo de 60% A hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para proporcionar el compuesto parte Fl (15.2 mg, 32% de rendimiento durante 2 etapas) y compuesto parte F2 (9.0 mg, 19% de rendimiento durante 2 etapas) .

A una solución del compuesto parte Fl (7 mg, 0.02 mmol) en CH2C12 (0.8 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.03 mL de una solución 2M en DCM, 0.05 mmol) y DMF (1.3 uL, 0.02 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en THF (0.4 mL) y se agregó a una solución del Compuesto del ejemplo 13 parte E (17.2 mg, 0.07 mmol) y NaHC03 (7.2 mg, 0.09 mmol) en THF/H20 (1:1, 0.8 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con EtOAc (4 mL) y agua (1 mL) . La capa orgánica se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 70% A hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH:H20:TFA) para proporcionar el compuesto del título (0.63 mg, 5.7% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 641.2; 4i RMN (400 MHz, CDC13) d 8.63 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 8.21 (1 H, s) , 7.96 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.35 Hz) , 7.63 (2 H, d, J=8.35 Hz) , 6.94 - 7.04 (1 H, m), 5.81 (2 H, s) , 4.05 - 4.21 (4 H, m) , 3.35 (2 H, d, J=21.09 Hz), 3.16 (3 H, s) , 3.05 (3 H, s) , 1.33 (6 H, t, J=7.03 Hz) . EJEMPLOS 86 HASTA 92 Los siguientes ejemplos se sintetizaron del Compuesto ejemplo 85 parte D por emplear las rutas sintéticas generales descritas para la preparación del Compuesto ejemplo 85 del Compuesto ejemplo 85 parte D.

EJEMPLO 93 A una solución del Compuesto del ejemplo 13 parte E (50 mg, 0.20 mmol) en DCM (1 mL) se agregó cloruro de l-bencil-3-tert-butil-lH-pirazol-5-carbonilo (71.9 mg, 0.26 mmol) y piridina (0.02 mL, 0.26 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 50% A hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (64 mg, 65% de rendimiento) como un aceite. [M + H]+ = 491.1; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (1 H, s) , 7.17 - 7.30 (5 R, m) , 6.96 (1 H, d, J=3.52 Hz) , 5.81 (2 H, s), 4.05 - 4.19 (4 H, m) , 3.31 (2 H, d, J=21.09 Hz), 1.36 (9 H, s), 1.29 (6 H, t, J=7.03 Hz) . EJEMPLO 94 A una solución de trimetilacetopiruvato de etilo (205 mg, 1.02 mmol) en Et OH seco (1 mL ) se agregó clorohidrato de O-metilhidroxilamina (90 mg, 1.07 mmol)- y 3A tamiz molecular. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se filtró y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre Et20 y NaHC03 acuoso saturado. La capa Et20 se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto parte A (176 mg, 75%) como un aceite rojo-anaranjado.

B.

A una solución del compuesto parte A (176 mg, 0.77 mmol) en AcOH : EtOH (1.5 mL) se agregó (4- (metilsulfonil ) fenil) hidrazina (286 mg, 1.54 mmol). La reacción se agitó a 90°C durante 10 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y HC1 acuoso 0.2 N. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (SÍO2; 15 min gradiente de 0% EtOAc/Hexanos hasta 100% EtOAc/Hexanos ) para proporcionar El compuesto parte B2 (214 mg, 80%) y Compuesto parte B2 (20 mg, 7%) .

A una solución del compuesto parte B2 (23 mg, 0.07 mmol) en THF (1 mL) se agregó NaOH acuoso IN. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se diluyó con EtOAc (4 mL) y se acidificó con HC1 acuoso 1N (0.5 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto crudo parte C (23 mg, 109% recuperación) .

A una solución del compuesto parte C (21.3 mg, 0.07 mmol) en DMF (1 mL) se agregó el compuesto del ejemplo 13 parte E (33.0 mg, 0.13mmol), EDCI (25.3 mg, 0.13 mmol), HOBT (20.2 mg, 0.13 mmol), y Base hunig (0.034 mL, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y se purificó directamente por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 50% A hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20 : eOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (14 mg, 38% de rendimiento) como un aceite amarillo. [M + H]+ = 555.1; XH RMN (500 Hz, CDC13) d 8.11 (2 H, d) , 7.71 (2 H, d, J=8.25 Hz) , 6.99 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.18 (4 H, m) , 3.98 (1 H, s), 3.35 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.13 (3 H, s) , 1.30 (6 H, t, J=7.15 Hz), 1.27 H, s) . EJEMPLO 95 El compuesto del titulo (10 mg, 32% de rendimiento, sólido café) se sintetizó a partir del Compuesto del ejemplo 94 parte B2 usando el procedimiento empleado en el ejemplo 94. [M + H]+ = 555.1; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.04 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.68 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.15 - 4.22 (4 H, m) , 3.37 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.11 (3 H, s), 1.40 (9 H, s), 1.34 (6 H, t, J=6.87 Hz) .

EJEMPLO 96 A una solución a 0°C de bencilacetona (0.54 mL, 3.6 mmol) y oxalato de dietilo (0.53 mL, 3.9 mmol) en EtOH seco (6 mL) se agregó NaOEt (0.31 mL, 3.9 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto parte A (0.65 g, 73% de rendimiento) como un aceite amarillo. B.

A una solución del compuesto parte A (0.65 g, 2.6 mmol) en EtOH seco (5 mL ) se agregó clorohidrato de O-metilhidroxilamina (0.31 g, 3.7 mmol) y 3A tamiz molecular (2 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se filtró y se lavó con EtOH. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo, y el residuo se dividió entre Et20 y NaHC03 acuoso saturado. La capa Et20 se lavó con agua y salmuera, se secó ( gS04) y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 16 min gradiente de 0% EtOAc /Hexanos hasta 100% EtOAc/Hexanos ) para proporcionar el compuesto parte B (117 mg, 16%) .

C. 1 2 A una solución del compuesto parte B (117 mg, 0.42 mmol) en AcOH:EtOH (1.5 mL) se agregó (4- (metilsulfonil) fenil) hidrazina (157 mg, 0.84 mmol). La reacción se agitó a 100°C durante 10 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentraron in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y 0.2N HC1 acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 22 min gradiente continuo de 0% EtOAc/Hexanos hasta 100% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto parte C (20 mg, 12%) y el compuesto parte C2 (95 mg, 57%) . D.

A una solución del compuesto parte C2 (28 mg, 0.07 mmol) en THF (1 mL) se agregó NaOH acuoso (0.3 mL de una solución 1M, 0.30 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se diluyó con EtOAc (4 mL) y se acidificó con HC1 acuoso 1N (0.5 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró ín vacuo para dar el compuesto parte D (29 mg, 111% crudo) . E.

A una solución del Compuesto parte D (25.9 mg, 0.07 mmol) en DMF (1 mL) se agregó el compuesto del ejemplo 13 parte E (35.0 mg, 0.14 mmol), EDCI (26.8 mg, 0.14 mmol), HOBT (21.4 mg, 0.14 mmol) y base Hunig (0.037 mL, 0.21 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó directamente por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 50% A hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (7 mg, 17% de rendimiento) como un sólido gris. [M + H]+ = 603.0; ?? RMN (500 ???, CDC13) d 8.04 (2 ?, d, J=8.80 ??) 7.67 (2 ?, d, J=8.25 ??), 7.18 - 7.36 (5 ?, m) , 7.14 (1 ? br. s . ) , 6.90 (1 ?, s), 4.01 - 4.17 (4 ?, m) , 3.32 (2 ?, d J=21.44 ??), 3.00 - 3.15 (7 ?, m) , 1.22 - 1.35 (6 ?, m) . EJEMPLO 97 A.

A una solución a reflujo de sulfamida (6.09 mL; 102.0 mmol) en piridina anhidra (109.0 mL) se agregó gota a gota 2 -me t i lp r opano- 1 , 2 -di amina (10.7 mL; 102.0 mmol) durante 30 min por medio de una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con hexanos hasta que el filtrado se volvió casi incoloro. El sólido resultante se secó in vacuo para dar el compuesto parte A (14.89 g, 97%) como un sólido beige . B.

A una solución agitada de Ph3P (26.0 g; 99.0 mmol) y el compuesto parte A (14.89 g; 99.0 mmol) en THF anhidro (300 mL) se agregó DIAD (19.3 mL; 99.0 mmol) gota a gota durante 5 min bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido blanco opaco resultante se filtró completamente, se lavó con THF anhidro y Et20 anhidro, luego se secó in vacuo para dar el compuesto parte B (36.68 g, 90%) como un sólido blanco opaco.

A una suspensión del compuesto parte B (1.4 g, 3.5 mmol) en DCM (6 mL) se agregó una solución del compuesto del ejemplo 26A (141 mg, 0.44 mmol) y (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano (0.08 mL, 1.0 mmol) en tolueno (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera.

La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 19 min gradiente de 0% EtOAc/Hexanos hasta 100% EtOAc/0% Hexanos) para proporcionar el compuesto parte C (254 mg, 148 % de rendimiento) . D.

A una mezcla del compuesto parte C (254 mg , 0.65 mmol) en THF (2 mL) se agregó NaOH acuoso 1N (1 mL, 1.0 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se diluyó con EtOAc (6 mL) y se acidificó con HC1 acuoso 1N (0.5 mL ) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 70% A hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : T FA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : T FA ) para dar el compuesto parte D (90 mg , 54% de rendimiento durante 2 etapas) como un aceite incoloro.

A una solución del Compuesto parte D (43.0 mg , 0.11 mmol) en DMF (1 mL ) se agregó el Compuesto del ejemplo 13 parte E (56.9 mg , 0.23 mmol) , EDCI (43.6 mg, 0.23 mmol) , HOBT (34.8 mg, 0.23 mmol) , y Base hunig (0.059 mL, 0.34 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se purificó directamente por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 70% A hasta 100% B durante 10 rain, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B 90:10:0.1 MeOH : H20 : T FA ) para proporcionar el compuesto del titulo (36 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 611.3; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz) , 7.63 (1 H, s) , 7.49 (1 H, s) , 7.16 (2 H, d, J=8.80 Hz) , 7.07 (1 H, d, J=3.85 Hz), 6.91 (1 H, s) , 5.22 -5.33 (1 H, m) , 4.12 - 4.24 (4 H, m) , 3.85 - 4.08 (4 H, m) , 3.37 (2 H, d, J=20.89 Hz) , 3.08 (3 H, s) , 2.08 - 2.41 (2 H, m) , 1.34 (6 H , t, J=7.15 Hz) . EJEMPLO 98 El compuesto del titulo (10 mg, 16% de rendimiento, sólido blanco) se preparó a partir de (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano empleando el mismo procedimiento como se describe para la síntesis del Compuesto del ejemplo 97. [M + H]+ = 611.3; XH R N (500 MHz, CDC13) d 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.16 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.00 (1 H, d, J=3.30 Hz) , 6.89 (1 H, s), 5.15 - 5.26 (1 H, m) , 4.06 - 4.19 (4 H, m) , 3.86 - 4.06 (4 H, m) , 3.32 (2 H, d, J=20.89 Hz), 3.08 (3 H, s), 2.06 - 2.39 (2 H, m) , 1.30 (6 H, t, J=7.15 Hz) . EJEMPLO 99 El compuesto del título (24 mg, 42% de rendimiento, sólido blanco) se preparó a partir de 3- etil-3-Oxetano- metanol empleando el mismo procedimiento como se describe para la síntesis del Compuesto del ejemplo 97. [M + H]+ = 625.3; 1H RMN (500 MHz , CDC13) d 7.94 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.51 (1 H, s), 7.13 - 7.20 (2 H, m) , 7.07 (1 H, d, J=3.30 Hz), 6.97 (1 H, s), 4.70 (2 H, d, J=6.05 Hz), 4.51 (2 H, d, J=6.05 Hz), 4.13 - 4.26 (6 H, m) , 3.98 (1 H, s), 3.38 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.47 (3 H, s), 1.34 (6 H, t, J=7.15 Hz) . EJEMPLO 100 A una solución del ácido 1- ( 4-metoxifenil ) -3- ( trifluorometil ) -lH-pirazol-5-carboxílico (61 mg, 0.213 ramol) [ver WO 1998/57937] en DMF (1 mi), se agregó el Compuesto del ejemplo 13 parte E (107 mg, 0.426 mol), EDC (82 mg, 0.426 mmol), HOBT (65.3 mg, 0.426 mmol), y DIPEA (0.111 mi, 0.639 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se purificó directamente por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30x100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 50% B hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (13 mg, 12% de rendimiento) como un sólido gris. [M + H]+ = 519.0; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.59 (1 H, s), 7.33 - 7.46 (2 H, m) , 6.91 - 7.02 (2 H, m) , 6.80 (1 H, d, J=3.52 Hz), 3.99 -4.15 (4 H, m) , 3.86 (3 H, s), 3.51 (2 H, d, J=21.53 Hz), 1.26 (6 H, t, J=7.03 Hz) . EJEMPLO 101 A.

A una solución de 3 , 5-dihidroxibenzoato de metilo (2.7 g, 16.06 mmol) en CH3CN (35 mL) se agregó K2C03 (2.70 g, 19.54 mmol), seguido por la adición lenta de 2-bromopropano (1.975 g, 16.06 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . La capa orgánica combinada se lavó H20 y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (Si02; gradiente continuo 15% EtOAc/Hex hasta 60% EtOAc/Hexano) para dar el compuesto parte A (1.22 g, 36% de rendimiento) como un sólido amarillo. [M + H]+ = 211.0; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 1.33 (d, J=6.15 Hz, 6 H) , 3.89 (s, 3 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H) , 5.21 (s, 1 H) , 6.59 (t, J=2.42 Hz, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H) , 7.13 - 7.17 (m, 1 H) . B.

A una solución del compuesto parte A (300 mg, 1.427 mmol) y 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.15 g, 5.7 mmol) en tolueno (2 mL) se agregó una suspensión de Compuesto ejemplo 97B (2.34g, 5.7mmol) en DCM (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 10% EtOAc/Hex hasta 60% EtOAc/Hexano) para dar el compuesto parte B (490 mg, 87%) como un sólido amarillo ligero. [M + H]+ = 294.0; 1R RMN (500 MHz, CDC13) d 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 1.45 (s, 9 H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H) , 1.85 - 1.96 (m, 2 H) , 3.26 - 3.38 (m, 3 H), 3.62 - 3.72 (m, 3 H) , 3.86 - 3.90 (m, 3 H) , 4.44 4.51 (m, 1 H) , 4.52 - 4.62 (m, 1 H) , 6.61 (t, J=2.20 Hz, H) , 7.10 - 7.19 (m, 2 H) .

A una solución a 0°C del compuesto parte B (490mg, 1.245 mmol) en THF/agua (1/1, 4 mL) se agregó LiOH.H20 (209 mg, 4.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl acuoso 1N hasta pH~4-5. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso 1N, H20, y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto parte C (440 mg, 93% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 561.1. D.

A una solución del compuesto parte C (200mg, 0.527 mmol) y el compuesto del ejemplo 13 parte E (132 mg, 0.527 mmol) (amortiguado con DIEA) en DCM/DMF (1/1) se agregó sucesivamente HOAT (201 mg, 1.476 mmol), EDCI (202 mg, 1.054 mmol), y DIEA (641 µ?,, 3.69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo 0% DCM/MeOH hasta 5% DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (140 mg, 43% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 612; 1H R N (500 Hz, CDC13) d 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.63 (s, 2 H) , 1.67 - 1.80 (m, 2 H) , 1.92 (dd, J=12.65, 3.85 Hz, 2 H) , 3.21 -3.39 (m, 4 H) , 3.63 - 3.76 (m, 2 H) , 4.00 - 4.14 (m, 4 H) , 4.44 - 4.53 (m, 1 H) , 4.53 - 4.62 (m, 1 H) , 6.63 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J=3.85 Hz, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) . EJEMPLO 102 A una solución del Compuesto del ejemplo 101 (15mg, 0.025mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó TFA (0.15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 35% B hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) dio el compuesto del titulo (11 mg, 85% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 512; 1H R N (500 MHz, CDC13) d 1.29 (t, J=7.15 Hz, 6 H), 1.33 (d, J=5.50 Hz, 6 H) , 2.08 - 2.16 (m, 2 H) , 2.16 - 2.26 (m, 2 H) , 3.22 (d, J=9.90 Hz, 2 H) , 3.30 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.35 (d, J=7.70 Hz, 2 H) , 4.02 -4.17 (m, 4 H) , 4.60 - 4.73 (m, 1 H) , 4.82 (s, 1 H) , 6.69 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J=8.80 Hz, 2 H) , 9.37 (s, 1 H) , 9.47 (s, 1 H) . EJEMPLO 103 A una solución del Compuesto del ejemplo 102 (30 mg, 0.059 mmol) en THF (1 mL) y NaHC03 acuoso saturado (1 mL) se agregó cloroformiato de metilo (6.77 iL, 0.088 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) , y los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nra; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 35% B hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (16mg, 48% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 570.3; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.30 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 1.76 (s, 2 H), 1.91 (s, 2 H) , 3.31 (d, J=20.89 Hz, 2 H) , 3.31 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H) , 3.66 (d, J=5.50 Hz, 2 H) , 3.69 (s, 3 H), 4.10 - 4.17 (m, 4 H) , 4.64 - 4.75 (m, 2 H) , 6.69 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.33 (dd, J=4.67, 1.92 Hz, 2 H) . EJEMPLO 104 A una solución del Compuesto del ejemplo 102 (30 mg, 0.059 mmol) en DCM (1 mL) se agregó piridina (0.1 mL) y cloruro de acetilo (6.90 mg, 0.088 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) , y los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna Phenomenex AXIA 5u C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 35% B hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20 : eOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (22 mg, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 554.4; XH RMN (500 MHz , CDC13) d 1.34 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.36 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 1.79 - 2.04 (m, 4 H) , 2.17 (s, 3 H), 3.36 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.43 - 3.54 (m, 1 H) , 3.63 -3.86 (m, 3 H) , 4.12 - 4.24 (m, 4 H) , 4.68 - 4.86 (m, 2 H) , 6.73 (s, 1 H) , 7.06 (d, J=3.30 Hz, 2 H) , 7.39 (s, 2 H) . EJEMPLO 105 Una solución del Compuesto del ejemplo 102 (50 mg, 0.098 mmol) y Et3N (10 mg, 0.098 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó a una solución de cloruro de metansulfonilo (11.20 mg, 0.098 mmol) en DCM (0.5mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) , y los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5µp? C18 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 35% B hasta 100% B durante 10 min, donde A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (19.5 mg, 34% de rendimiento) como un aceite incoloro. [M + H]+ = 590.3; 1H RMN (500 MHz , CDC13) d 1.28-1.38 (m, 12H) , 1.93-2.10 (m, 4 H) , 2.97(s, 3H) , 3.29-3.40 (m, 6 H) , 4.12 - 4.22(m, 4 H) , 4.68 -4.75 (m, 2 H) , 6.70 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.03(d, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.337 (d, 1.10 Hz, 2 H) . EJEMPLO 106 A una solución del Compuesto del ejemplo 26 parte C (25.0 mg; 0.066 mmol), Compuesto del ejemplo 18 parte D (20.9 mg; 0.079 mmol), y HOAt (10.3 mg; 0.076 mmol) en DMF (0.25 mL) se agregó sucesivamente DIPEA (13.2 µL; 0.076 mmol) y EDAC (14.6 mg; 0.076 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se dividió entre EtOAc (4 mL) y H20 (3 mL) . La capa orgánica se lavó con 0.5 N HC1 acuoso (3 mL) , NaHC03 acuoso saturado (3 mL) , y salmuera (3 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC fase inversa ??3-?-5µ?? 20 x 100 mm; relación de flujo = 20 mL/min, 15 hasta 100% solvente B durante 10 min, mantenido a 14 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (22.0 mg; 54%) como un sólido amarillo ligero. [ + H]+ = 627.1; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.34 (m, 9H) , 2.19 (m, 2H) , 3.07 (m, 5H) , 3.41 (s, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 4.12 (m, 4H) , 4.89 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, 2H) . EJEMPLO 107 El compuesto del titulo (20 mg, 65% de rendimiento, sólido blanco) se preparó a partir de ( 3-amino-lH-pirazol-l-il ) metil (metil ) fosfinato de etilo racémico empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 58. [M + H]+ = 566.3; 1H R N (400 Hz, CD3OD) : d 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.34 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.57 (d, J = 14.3 Hz, 3H) , 3.01 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H) , 4.08-4.21 (m, 2H) , 4.52 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 2H) , 4.71 (m, 1H) , 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . EJEMPLO 108 A.

A una solución agitada a 10°C de cloruro de clorometil (metil) fosfinico (2 g, 13.61 mmol) en Et20 (10 mL) se agregó gota a gota MeMgBr (4.54 mL de una solución 3M en Et20, 13.61 mmol). La reacción se volvió turbia y gomosa, luego se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se apagó cuidadosamente con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CHC13 (4?). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El aceite transparente resultante se agregó en hexanos (50 mL) ; una forma de precipitado blanco. El precipitado se filtró para colectar el sólido blanco (agujas cristalinas, finas) como el compuesto parte A (360 mg, 21%) . B.

A una solución agitada de 3-nitro-lH-pirazol (45 mg, 0.398 mmol) en DMF (2 mL) se agregó K2C03 (70 mg, 0.506 mmol) y el compuesto parte A (70 mg, 0.553 mmol). La reacción se agitó a 75°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y NH4C1 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CHC13 (10?), y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte B (50 mg, 62% de rendimiento) como un sólido blanco. C.

A una solución agitada del compuesto parte B (50 mg, 0.246 mmol) en MeOH (3 mL) se agregó Pd/C (26.2 mg, 0.025 mmol). La reacción se agitó bajo una atmósfera de ¾ (globo) durante 1 h, luego se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para dar el compuesto parte C (35 mg, 82%) como un aceite amarillo ligero. D. una solución agitada del ácido del ejemplo 26 parte (77 mg, 0.202 mmol) en DMF (2 mL) se agregó HOBT (55.0 mg, 0.404 mmol), EDC (77 mg, 0.404 mmol), y Base Hunig (0.106 mL, 0.606 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual el compuesto parte C (35 mg, 0.202 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se dividió entre HC1 acuoso 1N y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NH4C1 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Luna 5µ?? 21.2 x 100 mm; relación de flujo = 20 mL/min, 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, mantenido a 15 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (59 mg, 55% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 536.3; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 6H) , 2.99 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 3.48-3.61 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.68 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . EJEMPLO 109 A una solución del compuesto del ejemplo 101 parte A (300 mg, 1.427 mmol) y (R) tert-butil-3-hidroxipirrolidina-carboxilato (534m g, 2.85 mmol) en tolueno (2 mL) se agregó una suspensión del Compuesto del ejempo 97 parte B (1.17g, 2.85 mmol) en DCM (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo 10% EtOAc/Hex hasta 60% EtOAc/Hexano) para dar el compuesto parte A (500 mg, 92%) como un sólido blanco.

[M + H]+ = 402; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.25 (d, J=6.15 Hz, 6 H), 1.39 (d, J=7.47 Hz, 9 H) , 1.95 - 2.22 (m, 2 H) , 3.25 -3.46 (m, 4 H) , 3.47 - 3.58 (m, 1 H) , 3.82 (s, 3 H) , 4.61 -4.73 (m, 1 H) , 5.07 (s, 1 H) , 6.76 (t, J=2.42 Hz, 1 H) , 7.00 (s, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) . B.

A una solución a 0°C del compuesto parte A (500 mg, 1.318 mmol) en THF/agua (1/1, 4 mL) se agregó LiOH.H20 (270 mg, 6.59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl acuoso 1N hasta pH~4-5. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso 1N, H20, y salmuera, se secaron ( gS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto parte B (480 mg, 100% de rendimiento) como un sólido blanco. EM [M - H]~ = 364.4. una solución del compuesto parte B (200 mg, 0.547 mmol) y compuesto del ejemplo 13 parte E (137 mg, 0.547 mmol) en DCM/DMF (1/1; amortiguada con DIEA) se agregó sucesivamente HOAT (208 mg, 1.53mmol), EDCI (210 mg, 1.094 mmol), y DIPEA (665 µ??, 3.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con DC . La fase orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera, se secó (MgS0 ) , y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo de 0% DCM/MeOH hasta 5% DCM/MeOH) para dar el compuesto del título (160 mg, 49% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H] + = 598.3; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H, ) 1.45 (s, 9 H) , 1.64 (s, 2 H) , 2.02 - 2.24 (m, 2 H) , 3.28 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.41 - 3.70 (m, 4 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H) , 4.51 - 4.63 (m, 1 H) , 6.98 (s, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) . EJEMPLO 110 El compuesto del título (10.4 mg, 71% de rendimiento, sólido blanco) se preparó a partir del Compuesto del ejemplo 109 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 102. [M + H]+ = 498.0 ; ñ RMN (500 MHz, CDC13) d 1.24 -1.29 (m, 6 H) , 1.32 (d, J=6.05 H z , 6 H ) , 2.22 - 2.44 ( m , 2 H) , 3.26 (d, J= 21.44 Hz, 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H) , 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 5.24 (s, 1 H) , 6.66 (s, 1 H) , 6.93 ( d , J= 3.30 Hz, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 9.81 (s, 1 H) , 10.30 (s, 1 H) . EJEMPLO 111 El compuesto del título (22.5 mg, 68% de rendimiento, aceite incoloro) se preparó a partir del Compuesto del ejemplo 110 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 103. [M + H]+ = 556.3; XR RMN (500 MHz, CDC13) d 1.29 - 1.35 (m, 12 H), 2.13 (s, 1 H) , 2.20 (s, 1 H) , 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.48 - 3.65 (m, J=28.04 Hz, 4 H) , 3.70 (d, J= 11.55 Hz, 4 H) , 4.13 - 4.20 (m, 4 H) , 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 5.14 (s, 1 H) , 6.66 (t, J= 1.92 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.31 - 7.41 (m, 2 H) .

EJEMPLO 112 El compuesto del titulo (24 mg, 74% de rendimiento, aceite amarillo ligero) se preparó a partir del Compuesto del ejemplo 110 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 104. [M + H]+ = 540.4; XH RMN (500 MHz, CDC13) d 1.32 - 1.35 (m, 6 H) , 1.35 - 1.39 (m, 6 H) , 2.09 -2.20 (m, J=23.09 Hz, 3 H) , 2.21 - 2.43 (m, 2 H) , 3.37 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.55 - 3.92 (m, 4 H) , 4.13 - 4.24 (m, 4 H) , 4.66 - 4.76 (m, 1 H) , 5.19 - 5.30 (m, 1 H) , 6.67 - 6.72 (m, 1 H) , 7.07 (d, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.40 - 7.44 (m, 1 H) . EJEMPLO 113 El compuesto del título (28 mg, 43% de rendimiento, sólido blanco) se preparó a partir del Compuesto del ejemplo 110 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 105. [M + H]+ = 576.3; 1ti RMN (500 MHz , CDC13) d 1.32 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.35 (dd, J=6.05, 1.10 Hz, 6 H) , 2.17 - 2.37 (m, 2 H) , 2.83 (s, 3 H) , 3.34 (d, J=20.89 Hz, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H) , 3.54 - 3.71 (m, 3 H) , 4.11 - 4.23 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H) , 5.16 (s, 1 H) , 6.64 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 7.41 (d, J=3.30 Hz, 1 H) . EJEMPLO 114 Boc El compuesto del título (176 mg, 32% de rendimiento, sólido blanco) se preparó a partir de (S) tert-butil-3-hidroxipirrolidina-carboxilato empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 109. [M + H]+ = 598.4; 1ti RMN (500 MHz, CDC13) d 1.26 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.34 (d, J=5.50 Hz, 6 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.63 (s, 2 H) , 2.00 - 2.27 (m, 2 H), 3.28 (d, J-20.89 Hz, 2 H) , 3.39 - 3.70 (m, 4 H), 3.99 - 4.18 (m, 4 H) , 4.50 - 4.66 (m, 1 H) , 4.91 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H) , 6.84 (s, 1 H) , 6.96 - 7.10 (m, 2 H) .

EJEMPLO 115 El compuesto del titulo (13.4 mg, 67% de rendimiento, sólido blanco) se preparó a partir del Compuesto del ejemplo 114 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 110. [M + H]+ = 498.3; 2H RMN (500 Hz , CDC13) d 1.22 - 1.28 (m, 6 H) , 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 2.24 - 2.40 (m, 2 H), 3.24 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.41 - 3.69 (m, 4 H) , 3.97 - 4.13 (m, 4 H) , 4.56 - 4.69 (m, 1 H) , 5.22 (s, 1 H) , 6.64 (t, J=2.20 Hz, 1 H) , 6.89 (d, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) . EJEMPLO 116 El compuesto del titulo (32.5 mg, 83% de rendimiento, aceite incoloro) se preparó a partir del Compuesto del ejemplo 115 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 111. [M + H]+ = 554; 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 1.29 - 1.32 (m, 6 H) , 1.33 (d, J=5.50 Hz, 6 H) , 2.05 - 2.28 (m, 2 H) , 3.35 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.45 - 3.74 (m, 7 H), 4.11 - 4.22 (m, 4 H) , 4.65 - 4.74 (m, 1 H) , 5.14 (s, 1 H) , 6.66 (t, J=1.92 Hz, 1 H) , 7.03 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.38 (s, 1 H) . EJEMPLO 117 El compuesto del titulo (28.5 mg, 75% de rendimiento, aceite amarillo ligero) se preparó a partir de Compuesto del ejemplo 115 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 112. [M + H]+ = 540.2; *H RMN (500 MHz, CDCI3) d 1.29 - 1.32 (m, 6 H) , 1.32 - 1.36 (m, 6 H) , 2.12 (d, J=23.09 Hz, 3 H), 2.19 - 2.39 (m, 2 H) , 3.34 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.55 - 3.88 (m, 4 H) , 4.11 - 4.21 (m, 4 H) , 4.64 - 4.73 (m, 1 H) , 5.17 - 5.28 (m, 1 H) , 6.64 - 6.69 (m, 1 H) , 7.04 (d, J=2.75 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J=1.10 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J=9.35 Hz, 1 H) .

EJEMPLO 118 El compuesto del título (12 mg, 30% de rendimiento, aceite amarillo ligero) se preparó a partir del Compuesto del ejemplo 115 empleando la misma secuencia general usada para preparar el ejemplo 113. [M + H]+ = 576.2; xti RMN (500 MHz , CDC13) d 1.31 - 1.34 (m, 6 H) , 1.36 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 2.08 - 2.39 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H) , 3.37 (d, J=21.44 Hz, 2 H) , 3.44 - 3.54 (m, 1 H) , 3.56 - 3.72 (m, 3 H) , 4.13 - 4.25 (m, 4 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H) , 5.18 (s, 1 H) , 6.66 (s, 1 H) , 7.07 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.43 (s, 1 H) . EJEMPLO 119 A.

A una solución a temperatura ambiente del éster del ejemplo 101 parte A (94.7 mg, 0.450 mmol) en MeCN (2.2 mL) bajo Ar se agregó 1 , , 7 , 10 , 13 , 16-hexaoxaciclooctadecano (16 mg, 0.061 mmol), K2C03 (178 mg, 1.288 mmol), y bromometil fenil sulfona (120 mg, 0.510 mmol) . La mezcla se calentó a 70°C durante 6 h, luego a 90°C durante 4 h. El DMF (1 mL) se agregó, y la reacción se calentó a 115°C durante 24 h. Después de 24 horas, más bromometil fenil sulfona (90 mg, 0.382 mmol) se agregó, y la reacción se agitó a 115°C durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla café oscura se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, agua, y salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró ín vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02, 12 g, eluido de 0-10%, luego 35% EtOAc : hexanos , finalmente se mojó con 100% EtOAc) para dar el compuesto parte A impuro (70 mg) como un aceite. El residuo se purificó además por CLAR preparativa (Phenomenex AXIA Luna 5µ, 75x30mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 40% A hasta 100% B durante 15 min +3 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y B 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto parte A (9.2 mg, 5.5%) como un sólido aceitoso. B.

A una solución a temperatura ambiente del compuesto parte A (9 mg, 0.025 mmol) en THF (0.2 mL) y MeOH (0.1 mL) bajo Ar se agregó LiOH acuoso 4N (0.062 mL, 0.247 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, luego se almacenó a -20°C durante 18 h. Después de se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, los volátiles se removieron in vacuo para dar un sólido incoloro. El residuo se suspendió en agua, hasta pH 1 con HC1 acuoso 1N (0.3 mL) , y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte B (10.6 mg, >100% recuperación) como un sólido incoloro Al ácido parte B (8.76 mg, 0.025 mmol) se agregó una solución a temperatura de la amina del ejemplo 13 parte E (21 mg, 0.084 mmol) en CH2C12 (0.800 mL) bajo Ar . A la mezcla resultante se agregó iPr2NEt (0.030 mL, 0.175 mmol) seguido por la adición de HATU (14.2 mg, 0.037 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de lo cual otra porción de la amina del ejemplo 13 parte E (15 mg, 0.06 mmol) se agregó, y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado después de agitarse durante 15 min. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2S04) , y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5µ?? 21.2xl00mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min; gradiente continuo de 60% A hasta 100% B durante 10 min +2 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) . Este material se purificó además por CLAR preparativa (Phenomenex Luna, 5 micron 21.2xl00mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min; gradiente continuo de 35% A hasta 100% B durante 10 min +2 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20: MeOH: TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) . El material finalmente se purificó por pasar a través de un cartucho tratado con MeOH de la resina Polymer Lab StratoSpheres TM SPE PL-HC03 MP SPE (500 mg) , se lavó bien con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo y el sólido resultante se disolvió en CH2Cl2/MeOH, se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (5 mg, 34%) como un sólido marrón. [M + H]+ = 583.3; 1tt RMN (400 Hz, CDC13) d 1.27 (t, J=6.87 Hz, 6 H) , 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 3.33 (d, J=20.89 Hz, 2 H) , 4.07 (td, J=7.15, 4.40 Hz, 4 H) , 4.55 - 4.58 (m, 1 H) , 5.11 (s, 2 H) , 6.67 (s, 1 H) , 6.83 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H) , 7.59 (t, J=7.70 Hz, 2 H) , 7.69 (t, J=7.15 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J=7.15 Hz, 2 H) . EJEMPLO 120 A.

A una solución a 0°C de Compuesto del ejemplo 101 parte A (183.9 mg, 0.875 mmol) en DMPU (4.5 mL) bajo Ar se agregó NaH (35.0 mg de un 60% dispersión en aceite, 0.875 mmol). A la solución resultante se agregó 2-bromoacetofenona (174 mg, 0.875 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante diversos min y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Más 2-bromoacetofenona (39 mg, 0.19 mmol) se agregó, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se apagó con agua y EtOAc se agregó. La capa orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera (lx), se secó (Na2S04) , y se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02, 12 g, eluida desde 0-5% EtOAc : CH2C12, luego se mojó con 90% EtOAc) para dar el compuesto parte A (274 mg, 95%) como un aceite amarillo . B.

A una solución a temperatura ambiente del compuesto parte A (101.4 mg, 0.309 mmol) en TF (2.4 mL) bajo Ar se agregó agua (0.6 mL) , seguido por LiOH.H20 (54.7 mg, 1.304 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y LiOH acuoso (0.2 mL de una solución 4M, 0.8 mmol) se agregó. Después de agitarse durante 5.5 h, MeOH (0.5 mL) se agregó; se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2.5 h y la reacción se almacenó a -20°C durante 18 h. Después de calentarse a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante otras 4.5 h. Los volátiles se removieron in vacuo para dar una mezcla acuosa anaranjada, la cual se acidificó con HC1 acuoso 1N (1.9 mL) , luego se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto crudo parte B (88 mg, 49%) como un aceite amarillo.

A una solución a temperatura ambiente del ácido Parte B (<88 mg, <0.280 mmol) en CH2C12 (1.4 mL) bajo Ar se agregó sucesivamente HATU (166 mg, 0.437 mmol), DIPEA (0.34 mL, 1.952 mmol) y una solución del Compuesto del ejemplo 13 parte E (162 mg, 0.445 mmol) en CH2C12 (0.6 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 65 h, luego se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (Na2SÜ4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC ODS S5 30x250mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 25 mL/min; gradiente continuo de 50% A hasta 100% B durante 20 minutos +5 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del título (33 mg, 22%) como un sólido amarillo gomoso. [M + H]+ = 545.3; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.28 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.34 (d, J=6.05 Hz, 6 H), 3.36 (d, J=16.49 Hz, 2 H) , 4.04 - 4.14 (m, 4 H) , 4.64 -4.86 (m, 1 H) , 5.55 (s, 2 H) , 6.78 - 6.80 (m, 1 H) , 6.95 -6.97 (m, 1 H) , 7.18 - 7.21 (m, 2 H) , 7.50 - 7.58 (t, J=7.97 Hz 2 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H) , 8.07 (d, J=7.15 Hz, 2 H) . EJEMPLO 121 A una solución a 0°C de la cetona del ejemplo 120 (28 mg, 0.051 mmol) en MeOH (1 mL) bajo Ar se agregó NaBH4 (10 mg, 0.264 mmol) . Después de 15 minutos, la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se almacenó a -20°C durante 18 h, luego se trató con pH 3 solución amortiguadora de fosfato acuoso, se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Los volátiles se removieron in vacuo, y la mezcla acuosa resultante se dividió entre agua, solución amortiguadora de fosfato y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Phenomenex AXIA Luna 5µ?? 75x30mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 40% A hasta 100% B durante 15 min +3 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y B = 90:10:0.1 CH3CN : H20 : TFA) para dar dos fracciones que contienen el compuesto del titulo deseado. Ambas fracciones se pasaron a través de un cartucho tratado con MeOH de la resina Polymer Lab StratoSpheres TM SPE PL-HC03 P SPE (500mg), se lavó bien con MeOH. Los filtrados se concentraron in vacuo, y los sólidos resultantes se disolvieron en CH2Cl2/MeOH, y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del titulo (17 mg, 60%) como un sólido marrón. [M + H]+ = 549.2; [M - H]~ = 547.2; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 1.28 (t, J=6.87 Hz, 6 H) , 1.33 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 3.35 (d, J=20.89 Hz, 2 H) , 4.05 - 4.17 (m, 6 H) , 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.02 - 5.07 (m, 1 H) , 6.71 - 6.73 (m, 1 H) , 6.95 (d, J=3.85 Hz, 1 H), 7.13 -7.15 (m, 2 H) , 7.27 -7.30 (m, 1 H) , 7.37 (t, J=7.42 Hz, 2 H) , 7.48 (d, J=7.15 Hz, 2 H) . EJEMPLO 122 A.

A una solución a temperatura ambiente del Compuesto del ejemplo 120 parte A (53.7 mg, 0.164 mol) en CH2C12 (0.5 mL) bajo Ar se agregó trifluoruro de bis- (2-metoxietil ) aminoazufre (0.3 mL, 1.627 mmol). La solución anaranjada se agitó a temperatura ambiente bajo Ar durante 18 h, luego se diluyó con CH2CI2 y se agregó cuidadosamente a una mezcla agitada de hielo y NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 1 h, luego se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo CH2C12 (2x) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para dar el éster de la parte A crudo (54.4 mg, 95% recovered) como un aceite amarillo . B.

A una solución a temperatura ambiente del éster parte A (54.4 mg, 0.155 mmol) en THF (0.8 mL) y MeOH (0.4 mL) bajo Ar se agregó LiOH acuoso 4N (0.35 mL, 1.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y los volátiles se removieron in vacuo. La mezcla acuosa anaranjada se acidificó con HC1 acuoso 1N (1.5 mL) . La mezcla resultante se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para dar el compuesto parte B (46.7 mg, 89% recovered) como un sólido aceitoso amarillo.

A una solución a temperatura ambiente del compuesto parte B (21.2 mg, 0.063 mmol) en CH2C12 (0.6 mL) bajo Ar se agregó sucesivamente HATU (34 mg, 0.089 mmol), iPr2NEt (35 pL, 0.201 mmol), y una solución de la amina del ejemplo 32 Parte A (20.6 mg, 0.088 mmol) en CH2C12 (0.3 mL) . La reacción se agitó durante 41 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con CH2C12, NaHC03 acuoso saturado, y EtOAc, luego se agitó durante 15 min y se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC ODS 30x250mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 25 mL/min; gradiente continuo de 50% A hasta 100% B durante 25 min +7 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y B = 90:10:0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del titulo ligeramente impuro (34.3 mg) como un aceite incoloro. El residuo se purificó además por CLAR preparativa (columna Phenomenex AXIA 5micron C18 30xl00mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min; gradiente continuo de 60% A hasta 100% B durante 10 min +5 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (25 mg, 59%, TFA salt) como un aceite incoloro. [M + H]+ = 552.2; [M - H]~ = 550.3; 1ti RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.28 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.32 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 4.04 - 4.14 (m, 4 H) , 4.37 - 4.48 (m, 4 H) , 4.59 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H) , 6.60 (s, 1 H) , 6.94 (s, 1 H) , 7.01 (s, 1 H) , 7.08 (s, 1 H) , 7.43 - 7.49 (m, 4 H) , 7.55 - 7.61 (m, 2 H) , 9.10 (s, 1 H) , 19F RMN (400 MHz, CDC13): d -75.98, -103.82, -103.86. EJEMPLO 123 A.

A una solución a 0°C del ácido del ejemplo 122 Parte B (46.7 mg, 0.139 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) bajo Ar se agregó sucesivamente gota a gota cloruro de oxalilo (250 pL de una solución 2M en 2 en CH2C12; 0.5 mmol,) y DMF (15 µ?_.) . Después de 15 min, la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y la reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los volátiles se removieron in vacuo para dar el compuesto parte A (68.8 mg, >100% recuperación) como un sólido aceitosos anaranjado. B.

A una solución a 0°C de la amina del ejemplo 13 parte E (36.7 mg, 0.147 mmol) en THF (0.4 mL) bajo Ar se agregó sucesivamente iPr2NEt (120 µL, 0.689 mmol), una solución del compuesto parte A (24.7 mg, 0.0695 mmol) en CH2C12 (0.4 mL) y finalmente DMAP (1.7 mg, 0.014 mmol). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se combinó con la mezcla de reacción cruda de un experimento similar usando el cloruro ácido parte A (24.7 mg, 0.0695 mmol) y la amina del ejemplo 13 parte E (36.7 mg, 0.147 mmol). Las mezclas de reacción combinadas se dividieron entre NaHC03 acuoso diluido y CHC12. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2x) , y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó inicialmente por CLAR preparativa (columna YMC ODS 30x250mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 25 mL/min; gradiente continuo de 50% A hasta 100% B durante 30 min +7 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA and B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) . El residuo se disolvió en MeOH y se pasó a través de un cartucho tratado, con MeOH de la resina Polymer Lab StratoSpheres TM SPE PL-HC03 MP SPE (500 mg) , se lavó bien con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH2Cl2/MeOH, se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (5.6 mg, 7%) como un sólido gomoso canela. [M + H]+ = 569.3; [M - H]~ = 567.3; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.24 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 1.30 (d, J=6.05 Hz, 6 H) , 3.28 (d, J=20.89 Hz, 2 H) , 3.98 - 4.09 (m, 4 H) , 4.36 (t, J=12.37 Hz, 2 H), 4.53 (dt, J=12.09, 6.05 Hz, 1 H) , 6.57 (s, 1 H), 6.77 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.02 (s, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) , 7.41 - 7.49 (m, 3 H) , 7.51 - 7.59 (m, 2 H) , 8.01 (d, J=7.15 Hz, 1 H) ; 19F RMN (400 MHz, CDC13): d -103.73, 103.76, -103.80. EJEMPLO 124 A.

A una solución de metil-3 , 5-dihidroxi benzoato (10.00 g; 59.5 mmol) en DMF (60.0 mL) bajo Ar se agregó K2C03 (12.4 g; 89.7 mmol), seguido por la adición lenta de bromuro de bencilo (10.0 mL; 84.2 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h, luego se apagó con NH4CI acuoso saturado (50 mL) y agua (350 mL) . La suspensión acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 50mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron ( gS04) , y se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en porciones de 10-20-30-50% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto parte A A una solución a 0°C del compuesto parte A (3.130 g; 12.12 mmol) en THF (52.7 mL) se agregaron (R) -1-metoxipropan-2-ol (1.64 g; 18.18mmol) y Ph3P (4.77 g; 18.18 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (3.53 mL; 18.18 mmol) por medio de una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (SÍO2; gradiente en porciones de 5-10-30-50% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto parte B (2.892 g; 53%) como un aceite incoloro claro. C.

Un matraz que contiene el compuesto parte B (2.892 g; 8.75 mmol) en eOH (109 mL) se evacuó y se mojó con Ar. Se agregó 10% Pd/C (0.931 g; 0.875 mmol) seguido por la evacuación del matraz y se rellenó con H2 (g; 1 atmósfera) . La reacción se agitó durante 2 días bajo H2. La mezcla de reacción se filtró y el catalizador se lavó con EtOAc . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte C (2.075 g; 83%) como un aceite incoloro claro . D.

A una solución a 0°C del compuesto parte C (0.125 g; 0.519 mmol) en THF (2.60 mL) se agregaron 2-(4-(etiltio) fenil) etanol (0.208 g; 1.142 mmol) y Ph3P (0.299 g; 1.142 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.222 mL; 1.142 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en porciones de 5-10-20-30-50% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto parte D (0.121 g; 49%) como un aceite amarillo claro.

E.

A una solución del Compuesto parte D (0.1208 g; 0.299 mmol) en THF (2.47 mL) y agua (0.25 mL) se agregó LiOH.H20 (0.014 g; 0.597 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH.H20 se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa resultante se acidificó con 0.5N HC1 acuoso hasta pH < 2. La capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSC^) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte E (0.1082 g; 76%) como un aceite incoloro claro. F.

A una solución del compuesto parte E (0.160 mmol) en DMF (2.05 mL) se agregaron HOAT (0.064 mmol) , Compuesto del ejemplo 13 parte E (0.123 g; 0.493 mmol) , y DI PEA (0.08 mL; 0.47 mmol), y últimamente, EDCI (0.091 g; 0.47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC fase inversa ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN : TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3C : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (80.4 mg; 31%) como un aceite incoloro claro. [M + H]+ = 623.2. EJEMPLO 125 ?.

A una solución a 0°C del Compuesto del ejemplo 124 parte C (0.125 g; 0.519 mmol) en THF (2.60 mL) se agregó 2-(4-(metiltio) fenil) etanol (0.208 g; 1.142 mmol) y Ph3P (0.299 g; 1.142 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.222 mL; 1.142 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; etapa gradiente de 5-10-20-30-50% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto parte A (0.Í21 g; 49%) como un aceite amarillo claro. B.

A una solución del compuesto parte A (0.1208 g; 0.299 mmol) en THF (2.47 mL) y agua (0.25 mL) se agregó LiOH.H20 (0.014 g; 0.597 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa resultante se acidificó con 0.5N HC1 acuoso hasta pH <2. La capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte B (0.1082 g; 76%) como un aceite incoloro claro.

A una solución del Compuesto del ejemplo 13 parte E (0.13 g; 0.51 mmol) en D F (2.13 mL) se agregaron HOAT (0.067 g; 0.49 mmol), El compuesto parte B (0.16 g; 0.43 mmol), DI PEA (0.63 mL; 0.49 mmol), y últimamente, EDCI (0.094 g; 0.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Y C fase inversa ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (47.0 mg; 17%) como un aceite incoloro claro. [M + H]+ = 609.1. EJEMPLO 126 Al Compuesto del ejemplo 124 parte F (0.04 g; 0.07 mmol) en iPrOH (1.46 mL) y agua (0.73 mL) se agregó oxona (0.09 g; 0.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, luego se filtró y se extrajo con EtOAc. El filtrado se dividió entre agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC fase inversa ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3C : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (48.0 mg; 55%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 655.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.16 - 1.29 (m, 12 H) , 2.98 - 3.08 (m, J=7.33, 7.33, 7.33 Hz, 2 H) , 3.08 - 3.18 (m, J=6.32, 6.32 Hz, 2 H) , 3.22 (s, 1 H) , 3.28 (s, 1 H) , 3.33 (s, 3 ti) , 3.41 - 3.54 (m, 2 H) , 4.01 - 4.13 (m, 4 H) , 4.24 (t, J=6.32 Hz, 2 H) , 4.61 - 4.70 (m, J=10.17, 6.32 Hz, 1 H) , 6.64 - 6.70 (m, 1 H) , 6.93 - 6.97 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J=17.59 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J=8.24 Hz, 2 H) , 7.78 (d, J=8.25 Hz, 2 H) . EJEMPLO 127 Al Compuesto del ejemplo 125 parte C (0.04 g; 0.07 mmol) en iPrOH (1.46 mL) y agua (0.73 mL) se agregó oxona (0.09 g; 0.15 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, luego se filtró y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC fase inversa ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (14.2 mg; 33%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 641.3; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.21 - 1.30 (m, J=7.42, 7.42 Hz, 9 H) , 2.97 (s, 3 H) , 3.12 (t, J=6.05 Hz, 2 H) , 3.26 (s, 1 H) , 3.29 - 3.36 (m, 4 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H) , 4.03 - 4.16 (m, 4 H) , 4.25 (t, J=6.32 Hz, 2 H) , 4.60 - 4.72 (m, 1 H) , 6.62 - 6.71 (m, 1 H) , 6.91 - 7.01 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.32 (d, J=16.49 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J=8.25 Hz, 2 H) , 7.81 (d, J=8.24 Hz, 2 H) EJEMPLO 128 Al Compuesto del ejemplo 124 parte C (O.lOOg; 0.416 mmol) se agregó 2- (2-fluorofenil) etanol (0.24 g; 1.67 mmol en tolueno; 2.08 mL) , seguido por una suspensión de Compuesto del ejempo 97 parte B (0.68 g; 1.67 mmol) en CH2C12 (7.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; etapa gradiente de 10-20-30% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto parte A (0.146 g; 90%) .

B.

A una solución del compuesto parte A (0.100 g; 0.27 mmol) en THF (2.23 mL) y agua (0.'22 mL) se agregó LiOH.H20 (0.013 g; 0.54 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH.H20 se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo y la solución acuosa resultante se acidificó con 0.5N HC1 acuoso hasta pH <2. La capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte B (0.107 g; 100%).

A una solución del Compuesto del ejemplo 13 parte E (0.073 g; 0.29 mmol) en DMF (1.21 mL) se agregaron HOAT (0.038 g; 0.278 mmol), el compuesto parte B (0.084 g; 0.242 mmol), y DIPEA (0.049 mL; 0.278 mmol) y, últimamente, EDCI (0.053 g; 0.278 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC fase inversa ODS-5µp? 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (69.7 mg; 49%) como un aceite incoloro claro. [M + H]+ = 581.5; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.21 - 1.26 (m, 9 H) , 3.06 (t, J=6.87 Hz, 2 H) , 3.21 (s, 1 H), 3.26 (s, 1 H), 3.31 - 3.35 (m, 3 H) , 3.41 - 3.53 (m, 2 H) , 3.98 - 4.10 (m, 4 H) , 4.18 (t, J=6.60 Hz, 2 H) , 4.61 -4.71 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H) , 6.84 - 7.06 (m, 3 H) , 7.10 - 7.17 (m, 1 H) , 7.18 - 7.25 (m, J=12.64 Hz, 3 H) , 7.26 - 7.30 (m, 1 H) . EJEMPLO 129 A.

Al Compuesto del ejemplo 124 parte C (O.lOOg; 0.416 mmol) se agregaron 2- ( 3-fluorofenil ) etanol (0.24 g; 1.67 mmol en tolueno (2.08 mL) seguido por una suspensión de Compuesto del ejempo 97 parte B (0.68 g; 1.67 mmol) en CH2C12 (7.6 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS0 ) , y se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; etapa gradiente de 10-20-30% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto parte A (0.146 g; 90%) . B.

A una solución del compuesto parte A (0.100 g; 0.27 mmol) en THF (2.23 mL) y agua (0.22 mL) se agregó LiOH.H20 (0.013 g; 0.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH.H20 se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa resultante se acidificó con 0.5N HCl acuoso hasta pH < 2. La capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte B (0.107 g; 100%) . C.

A una solución del Compuesto del ejemplo 13 parte E (0.092 g; 0.37 mmol) en DMF (1.54 mL) se agregaron HOAT (0.038 g; 0.35 mmol), el compuesto parte B (0.107 g; 0.308 mmol), DI PEA (0.062 mL; 0.35 mmol) y, últimamente, EDCI (0.068 g; 0.35 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. Agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC fase inversa ODS- 5µp? 30 ? 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20 : TFA) para dar el compuesto del título (78.5 mg; 44%) como un aceite incoloro claro. [M + H]+ = 581.1; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.17 - 1.28 (m, 9 H) , 3.01 (t, J=6.32 Hz, 2 H) , 3.24 (s, 1 H) , 3.26 - 3.36 (m, 4 H) , 3.42 - 3.54 (m, 2 H) , 4.00 - 4.14 (m, 4 H) , 4.19 (t, J=6.32 Hz, 2 H) , 4.62 - 4.73 (m, 1 H) , 6.64 - 6.70 (m, 1 H) , 6.79 - 6.88 (m, J=8.52, 8.52 Hz, 1 H) , 6.88 - 7.02 (m, 3 H) , 7.12 - 7.22 (m, 1 H) , 7.25 - 7.30 (m, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.31 - 7.36 (m, 1 H) . EJEMPLO 130 Compuesto del ejemplo 124 parte C (O.lOOg; 0.416 mmol) se agregó 4- (2-hidroxietil) benzonitrilo (0.09 g; 0.62 mmol en tolueno (2.08 inL) seguido por una suspensión del compuesto del ejempo 97 parte B (0.26 g; 0.62 mmol) en CH2CI2 (7.14 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en porciones de 5-10-20% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto parte A (0.100 g; 63%) . B.

A una solución del compuesto parte A (0.15 g; 0.40 mmol) en THF (3.27 mL) y agua (0.33 mL) se agregó LiOH.H20 (0.019 g; 0.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa resultante se acidificó con 0.5N HC1 acuoso hasta pH <2. La capa acuosa se re-extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se concentraron in vacuo para dar el compuesto parte B (0.140 g; 85%) . C.

A una solución del Compuesto del ejemplo 13 parte E (0.114 g; 0.454 mmol) en DMF (1.89 mL) se agregaron HOAT (0.059 g; 0.44 mmol), compuesto parte B (0.134 g; 0.378 mmol), DI PEA (0.076 mL; 0.35 mmol), y, últimamente, EDCI (0.083 g; 0.435 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna YMC fase inversa ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20 : TEA) para dar el compuesto del titulo (86.5 mg; 39%) como un sólido blanco transparente viscoso. [M + H]+ = 588.1; XH RMN (400 Hz, CDCI3) : d 1.18 - 1.27 (m, 9 H) , 3.07 (t, J=6.32 Hz, 2 H) , 3.20 (s, 1 H), 3.25 (s, 1 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.40 - 3.53 (m, 2 H) , 3.97 - 4.09 (m, 4 H) , 4.19 (t, J=6.32 Hz, 2 H) , 4.55 -4.66 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 6.63 (s, 1 H) , 6.84 - 6.90 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.17 - 7.21 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.24 (s, 1 H) , 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H) , 7.53 (d, J=8.25 Hz, 2 H) . EJEMPLO 131 Al compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.100 g; 0.416 mmol) se agregaron una solución de 2- (4-flurorofenil) etanol (0.58 g; 4.16 mmol) en tolueno (2.18 mL) y una suspensión del compuesto del Ejemplo 97 Parte B (1.71 g; 4.16 mmol) en CH2C12 (7.60 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, entonces se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) y concentraron ín vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si(¾; gradiente de etapa de 5-10-15-20% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar compuesto de la Parte A (0.137 g; 86%) . B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.14 g; 0.38 mmol) en THF (3.27 mL) y agua (0.33 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.010 g; 0.38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH menos de 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.122 g; 78%) . c. una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte (0.106 g; 0.422 mmol) en D F (1.76 mL) se agregaron HOAT (0.055 g; 0.404 mmol), compuesto de la Parte B (0.122 g; 0.351 mmol), DIPEA (0.071 mL; 0.404 mmol), y, finalmente, EDCI (0.077 g; 0.404 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgSCj) y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (80.0 mg; 39%) como un aceite amarillo pálido, transparente. [M + H]+ = 581.2; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.21 - 1.33 (m, 9 H) , 3.06 (t, 2 H) , 3.25 (s, 1 H) , 3.31 (s, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.45 -3.60 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 4 H) , 4.19 (t, 2 H) , 4.60 -4.70 (m, 1 H) , 6.65 - 6.72 (m, 1 H) , 6.88 - 6.94 (m, 1 H) , 6.99 (t, 2 H) , 7.13 - 7.27 (m, 4 H) , 11.77 (s, 1 H) . EJEMPLO 132 A.

A una solución fría (0°C) del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.100 g; 0.416 mmol) en THF (2.08 mL) se agregaron (S) - ( + ) -3-Hidroxitetrahidrofurano (0.074 mL; 0.916 mmol) y Ph3P (0.24 g; 0.916 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.178 mL; 0.916mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo una atmósfera de Ar . La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 10-15-20% solvente B, donde el solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.105 g; 75%) . B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.105 g; 0.337 mmol) en THF (2.79 mL) y agua (0.279 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.028 g; 0.674 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.0964 g; 97%). C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.098 g; 0.390 mmol) en DMF (1.63 mL) se le agregaron HOAT (0.051 g; 0.374 mmol), compuesto de la Parte B (0.096 g; 0.325 mmol), DIPEA (0.065 mL; 0.374 mmol), y, finalmente, EDCI (0.072 g; 0.374 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC 0DS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (84.3 mg; 49%) como un aceite transparente, incoloro. [M + H]+ = 529.1; 1H RMN (400 Hz, CDC13) : d 1.19 - 1.34 (m, 9 H) , 2.06 - 2.30 (m, 2 H) , 3.25 (s, 1 H) , 3.30 (s, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 3.43 -3.61 (m, 2 H) , 3.84 - 4.00 (m, 4 H) , 4.00 - 4.13 (m, 4 H) , 4.54 - 4.64 (m, 1 H) , 4.91 - 5.00 (m, 1 H) , 6.62 - 6.70 (m, 1 H) , 6.80 - 6.88 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.06 (s, 1 H) , 7.13 (s, 1 H) , 10.53 (s, 1 H) . EJEMPLO 133 A.

A una solución 0°' C del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.100 g; 0.416 mmol) en THF (2.08 mL) se le agregaron ( R) -(-) -3-hidroxitetrahidrofurano (0.033 mL; 0.416 mmol) y Ph3P (0.24 g; 0.916 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.178 mL; 0.916mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgSC>4 ) , y concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 10-15-20% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.088 g; 62%). B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.088 g; 0.282 mmol) en THF (2.33 mL) y agua (0.233 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.024 g; 0.565 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se le agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.0654 g; 74%). C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.066 g; 0.265 mmol) en DMF (1.10 mL) se le agregaron HOAT (0.035 g; 0.254 mmol), compuesto de la Parte B (0.065 g; 0.221 mmol), DI PEA (0.044 mL; 0.254 mmol), y, finalmente, EDCI (0.049 g; 0.254 mmol). La mezcla de reacción se" agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (50.5 mg; 43%) como un aceite transparente, incoloro. [M + H]+ = 529.1; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.21 - 1.33 (m, 9 H) , 2.03 - 2.17 (m, 1 H) , 2.17 - 2.28 (m, 1 H) , 3.25 (s, 1 H) , 3.31 (s, 1 H) 3.38 (s, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H) , 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) , 3.83 - 3.92 (m, 1 H) , 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 3 H) , 4.57 - 4.67 (m, 1 H) , 4.96 - 5.02 (m J=2.20 Hz, 1 H) , 6.67 (s, 1 H) , 6.85 - 6.92 (m, J=3.85 Hz, H) , 7.13 (s, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) . EJEMPLO 134 A.

A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.125 g; 0.519 mmol) en THF (2.60 mL) se agregaron 2-(metiltio) etanol (0.105 mL; 1.14 mmol) y Ph3P (0.30 g; 1.142 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.222 mL; 1.142 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente de etapa de 20-30-50-60% solvente B, donde solvente A = hexanos y solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (61.8 mg; 38%) .

A una solución del compuesto de la Parte A (0.062 g; 0.197 mmol) en THF (1.63 mL) y agua (0.163 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.016 g; 0.393 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.052 g; 88%). C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.059 g; 0.236 mmol) en DMF (0.98 mL) se agregaron HOAT (0.031 g; 0.226 nrmol) , compuesto de la Parte B (0.059 g; 0.196 mmol), DIPEA (0.034 mL; 0.196 mmol), y, finalmente, EDCI (0.043 g; 0.226 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (62.3 mg; 60%) como un aceite transparente, incoloro. [M + H]+ = 533.4; XH RMN (400 MHz, CDC13) : 6 1.23 - 1.31 (m, 9 H), 2.15 (s, 3 H), 3.27 (s, 1 H) , 3.31 - 3.37 (m, 4 H) , 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.99 - 4.15 (m, 4 H) , 4.19 (t, 2 H) , 4.65 - 4.77 (m, 1 H) , 6.69 -6.74 (m, 1 H), 6.95 - 7.00 (m, 1 H) , 7.28 - 7.33 (m, 1 H) , 7.35 - 7.40 (m, 1 H) . EJEMPLO 135 A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 134 Parte C (0.040 g; 0.075 mmol) en CH2C12 (0.75 mL) se le agregó mCPBA (0.026 g; 0.15 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C, luego se entibió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se apagó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con CH2C12 (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10: 0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (10.6 mg; 25%) como un aceite transparente, incoloro. [M + H]+ = 565.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.26 - 1.34 (m, 9 H) , 3.05 (s, 3 H), 3.29 (s, 1 H) , 3.34 (s, 1 H) , 3.39 (s, 4 H), 3.43 (t, 3 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H) , 4.07 - 4.18 (m, 4 H) , 4.52 (t, J=10.44 Hz, 3 H) , 4.69 - 4.79 (m, 1 H) , 6.72 -6.78 (m, 1 H) , 6.99 - 7.05 (m, 1 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.45 (s, 1 H) . EJEMPLO 136 A. o A una solución fría (0°C) de 2-hidroxi-metilbenzoato (0.20 g; 1.31 mmol) en THF (5.70 mL) se agregaron (R)-(-)-l-metoxi-2-propanol (0.178 g; 1.97 mmol) y Ph3P (0.517 g; 1.97 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.398 g; 1.97 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 10-20-30% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.219g; 74%). B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.219 g; 0.975 mmol) en THF (3.75 mL) y agua (1.19 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.049 g; 1.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.221 g; 100%) .

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.043 g; 0.171 mmol) en DMF (0.55 mL) se le agregaron HOAT (0.022 g; 0.164 mmol) , compuesto de la Parte B (0.030 g; 0.143 mmol), D I PEA (0.029 mL; 0.164 mmol) , y, finalmente, EDCI (0.031 g ; 0.164 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron ( gS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Fase inversa YMC columna 003-5µ??, 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90: 10: 0.1 H20: CH3CN : TFA y solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN: H20 : TFA) para dar el compuesto del titulo (17.3 mg ; 27%) como un aceite pegajoso, amarillo transparente. [M + H]+ = 443.3 ; ?? R N (400 Hz, CDC13) : d 1.22 - 1.30 (m, 9 H) , 3.30 (s, 1 H) , 3.35 (s, 3 H), 3.35 (s, 4 H) , 3.47 - 3.58 (m, 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 4 H ) , 4.75 - 4.83 (m, 1 H ) , 6.96 - 7.00 (m, J=3.85 H z , 1 H) , 7.14 -7.18 (m, J=8.24, 2.20 H z , 1 H) , 7.37 ( t , J=7.97 H z , 1 H ) , 7.70 (d, J=7.70 Hz, 2 H ) , 7.70 (d, J=7.70 Hz, 1 H) . EJEMPLO 137 A una solución del ácido del Ejemplo 33 Parte A (0.058 g; 0.17 mmol) en Et20 (1.30 mL) bajo Ar se le agregó TMSI (0.203 g; 1.01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h, luego se enfrió a -40°C, se apagó cuidadosamente con agua, y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y HC1 acuoso 1N_. La capa orgánica se lavó con 10% (p/v) Na2S203 acuoso, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y concentró in vacuo para dar el compuesto de la Parte A (0.056 g ; 99%) como un aceite amarillo.

Una solución de TBSC1 (0.076 g; 0.504 mmol) en DMF (0.37 mL) se agregó al compuesto de la Parte A (0.056 g; 0.17 mmol). El imidazol (0.069 g; 1.01 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25°C, luego se dividió entre EtOAc y NH4C1 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con NH4C1 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) , y concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 20-25-30% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (0.057 g; 76%) .

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.038 g; 0.152 mmol) en DMF (0.49 mL) se le agregaron HOAT (0.020 g; 0.146 mmol), compuesto de la Parte B (0.057 g; 0.127 mmol), DI PEA (0.026 mL; 0.146 mmol), y, finalmente, EDCI (0.028 g; 0.146 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), y concentró in vacuo para dar el compuesto de la Parte C ( 0.063 g; 74%) como un aceite transparente, dorado. D.

A una solución 0°C del compuesto de la Parte C (0.063; 0.094 mmol) en THF (0.47 mL) se le agregó TBAF (0.090 mL de una solución 1 M; 0.094 mmol) . La reacción se agitó durante 1 h a 0°C y una adición equivalente de TBAF (0.090 mL de una solución 1 M; 0.094 mmol) se agregó. La reacción se agitó a 0°C durante otra 1 h, luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Fase inversa YMC columna ??3-5µ? 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90: 10: 0.1 H20: CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del título (23.6 mg; 45%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 563.5; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.16 - 1.31 (m, J=11.82, 6.32 Hz, 12 H) , 1.98 (s, 1 H) , 2.77 - 2.87 (m, J=13.74 Hz, 1 H) , 2.93 - 3.02 (m, J=13.74 Hz, 1 H) , 3.27 (s, 1 H) , 3.32 (s, 1 H) , 3.61 -3.69 (m, 1 H) , 3.69 - 3.76 (m, 1 H) , 4.01 - 4.14 (m, 4 H) , 4.60 - 4.72 (m, 2 H) , 6.62 - 6.66 (m, J=2.20, 2.20 Hz, 1 H) , 6.96 (d, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.09 - 7.24 (m, 5 H) , 7.28 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) . EJEMPLO 138 Una solución del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.100 g; 0.416 mmol), ácido fenilborónico (0.102 g; 0.832 mmol) , acetato de cobre (II) (0.151 g; 0.832 mmol), Et3N (0.211 g; 2.08 mmol) , y mallas moleculares 4Á recientemente activadas (1.2 g) en CH2C12 (8.32 mL) se agitó a 25°C durante 16 h. El solvente adicional (8 mL) , dos equivalentes cada uno de ácido borónico, acetato de cobre (II) , y Et3N se agregaron después de 2 días. Después de un total de 5 días, 70% de conversión se observó. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y HC1 acuoso 1N. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgS04) , y concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente de etapa de 10-20-30% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (70.2 mg; 83% de rendimiento con base en material de partida recuperado) . B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.070 g; 0.222 mmol) en THF (0.85 mL) y agua (0.27 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.010 g; 0.244 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH.H20 se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h adicionales, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSC ), y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.060 g; 90%) .

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.030 g; 0.119 mmol) en DMF (0.38 mL) se le agregaron HOAT (0.016 g; 0.114 mmol), compuesto de la Parte B (0.03 g; 0.099 mmol), DI PEA (0.020 mL; 0.114 mmol), y, finalmente, EDCI (0.022 g; 0.114 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. Un equivalente adicional del compuesto del Ejemplo 13 Parte E se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h adicionales sin conversión adicional. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgSC ) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Fase inversa YMC columna ODS- 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN: TFA y solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (0.010 mg; 20%) como un vidrio pegajoso, viscoso. [M + H]+ = 535.5; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.21 - 1.31 (m, 9 H) , 3.26 (s, 1 H) , 3.29 - 3.36 (m, 4 H) , 3.46 - 3.53 (m, 2 H) , 4.02 - 4.15 (m, 4 H) , 4.73 -4.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H) , 6.92 - 7.02 (m, 3 H) , 7.09 (t, J=7.42 Hz, 1 H) , 7.25 - 7.34 (m, 3 H) , 7.48 (s, 1 H) .

A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.110 g; 0.458 mmol) en THF (2.29 mL) se le agregaron 3- (metiltio) propan-l-ol (0.107 mL; 1.01 mmol) y Ph3P (0.265 g; 1.01 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.195 mL; 1.01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 10-20% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.110 g; 73%) .

A una solución 0°C del compuesto de la Parte A (0.110 g; 0.334 mmol) en CH2C12 (3.34 mL) se le agregó raCPBA (0.115 g; 0.67 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C, luego NaHC03 acuoso saturado se agregó y la mezcla se extrajo con CH2C12 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.161 g; 88%) .

A una solución del compuesto de la Parte C (0.162 g; 0.450 mmol) en THF (1.73 mL) y agua (0.549 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.021 g; 0.495 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte C (0.147 g; 94%).

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.026 g; 0.104 mmol) en D F (0.33 mL) se le agregaron HOAT (0.014 g; 0.100 mmol), compuesto de la Parte C (0.030 g; 0.087 mmol), DIPEA (0.017 mL; 0.100 mmol), y, finalmente, EDCI (0.019' g; 0.100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC 0DS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN : TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (8 mg, 16% de rendimiento) como un liofilato sólido blanco. [M + H]+ = 579.4; 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.14 - 1.28 (m, 9 H) , 2.20 -2.33 (m, 2 H) , 2.89 (s, 3 H) , 3.13 - 3.26 (m, 4 H) , 3.33 (s, 3 H), 3.40 - 3.54 (m, 2 H) , 3.92 - 4.05 (m, 4 H) , 4.05 - 4.12 (m, J=5.77, 5.77 Hz, 2 H) , 4.53 - 4.63 (m, 1 H) , 6.61 - 6.65 (m, 1 H) , 6.78 - 6.86 (ra, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.19 (s, 1 H) . EJEMPLO 140 A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.110 g; 0.458 mmol) en THF (2.29 mL) se le agregaron (S)-(+) -l-fenil-2-propanol (0.138 mL; 1.01 mmol) y Ph3P (0.265 g; 1.01 mmol) , seguido por la adición lenta de DIAD (0.195 mL; 1.01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 5-10% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.133 g; 81%). B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.133 g; 0.371 mmol) en THF (1.43 mL) y agua (0.45 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.017 g; 0.408 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.123 g; 96%).

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.026 g; 0.105 mmol) en DMF (0.34 mL) se le agregaron HOAT (0.014 g; 0.100 mmol), compuesto de la Parte B (0.030 g; 0.087 mmol), DI PEA (0.017 mL; 0.100 mmol), y, finalmente, EDCI (0.019 g; 0.100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgSC- , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde solvente A = 90: 10: 0.1 H20: CH3CN: TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (16.4 mg; 33%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 577.4; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.04 - 1.32 (m, 12 H) , 2.65 - 2.86 (m, J=13.74 Hz, 1 H), 2.88 - 3.06 (m, 1 H) , 3.10 - 3.25 (m, J=20.89 Hz, 2 H) , 3.32 (s, 3 H) , 3.36 - 3.55 (m, 2 H) , 3.85 - 4.05 (m, J=7.15 Hz, 4 H) , 4.34 - 4.63 (m, 2 H) , 6.41 - 6.66 (m, 1 H) , 6.67 -6.81 (m, 1 H), 6.95 - 7.07 (m, 2 H) , 7.08 - 7.29 (m, 5 H) , 10.44 (s, 1 H) , 10.44 (s, 1 H) . EJEMPLO 141 A.

A una solución de 3-hidroxi-metilbenzoato (0.500 g; 3.29 mmol) en D F (8.23 mL ) se le agregaron K2C03 (0.908 g; 6.57 mmol) y fluoro-4- (metilsulf onil ) benceno (0.573 g ; 3.29 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 2 días bajo Ar, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HC1 acuoso 1N y salmuera, se secó ( gS0 ) , y concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 20-30-40% solvente B, donde el solvente A hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.583 B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.200 g; 0.653 mmol) en THF (2.51 mL) y agua (0.80 mL) se le agregó LÍOH.H2O (0.030 g; 0.718 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.176 g; 92%) .

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.309 g; 0.124 mmol) en DMF (0.40 mL) se le agregaron HOAT (0.016 g; 0.118 mmol), compuesto de la Parte B (0.030 g; 0.103 mmol), DIPEA (0.021 mL; 0.118 mmol), y, finalmente, EDCI (0.023 g; 0.118 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CIAR preparativa (Columna de fase inversa YMC 0DS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90: 10: 0.1 H20: CH3CN: TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (14.7 mg; 27%) como un sólido pegajoso, blanco. [M + H]+ = 525.3; ¾ RM (400 MHz, CDC13) : d 1.20 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 2.99 (s, 3 H) , 3.21 (s, 1 H) , 3.26 (s, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 4 H) , 6.85 - 6.92 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.00 -7.10 (m, J=S.19 Hz, 2 H) , 7.24 - 7.32 (m, ^7.70 Hz, 1 H) , 7.53 (t, 7.97 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H) , 7.74 - 7.80 (m, 1 H) , 7.84 (d, J^8.79 Hz, 2 H), 7.92 (d, ^7.70 Hz, 1 H) . EJEMPLO 142 (0.110 g; 0.458 mmol) en THF (2.29 mL) se le agregaron alcohol de bencilo (0.109 mL; 1.01 mmol) y Ph3P (0.265 g; 1.01 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.195 mL; 1.01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatograf a (Si02; gradiente de etapa de 10-15-20% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.160 g; 100%). B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.160 g; 0.483 mmol) en THF (1.86 mL) y agua (0.59 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.022 g; 0.532 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 2 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , y concentraron in vacuo dar el compuesto de la Parte B (0.137 g; 90%). C. solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte (0.029 g; 0.114 mmol) en DMF (0.37 mL) se le agregaron HOAT (0.015 g; 0.109 mmol), compuesto de la Parte B (0.030 g; 0.095 mmol), DIPEA (0.019 mL; 0.109 mmol), y, finalmente, EDCI (0.021 g; 0.109 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron ( gS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90: 10: 0.1 H20: CH3CN: TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (18.6 mg; 36%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 549.2; 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.13 - 1.29 (m, 9 H) , 3.19 (s, 1 H) , 3.24 (s, 2 H) , 3.33 (s, 3 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H) , 3.46 - 3.53 (m, 1 H) , 3.89 - 4.04 (m, 4 H) , 4.48 - 4.58 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , (s, 2 H) , 6.69 - 6.74 (m, 1 H) , 6.75 - 6.80 (m, J=3.85 H), 7.11 (s, 1 H) , 7.23 - 7.38 (m, 5 H) . EJEMPLO 143 A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.110 g; 0.458 mmol) en THF (2.29 mL) se le agregaron 2- feniletanol (0.121 mL; 1.01 mmol) y Ph3P (0.265 g; 1.01 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.195 mL; 1.01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS0 ) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 10-15-20% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.127 g; 81% B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.127 g; 0.370 mmol) en THF (1.42 mL) y agua (0.45 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.017 g; 0.407 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 2 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.112 g; 91%). C. una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte (0.027 g; 0.109 mmol) en DMF (0.35 mL) se agregaron HOAT (0.014 g; 0.104 mmol), compuesto de la Parte B (0.030 g; 0.091 mmol), DI PEA (0.018 mL; 0.104 mmol), y, finalmente, EDCI (0.020 g; 0.104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHCC>3 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC 0DS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90: 10: 0.1 H20: CH3CN: TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (24.5 mg; 48%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 563.2; ?? RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.16 - 1.28 (m, 6 H) , 3.02 (t, J=6.60 Hz, 2 H) , 3.20 (s, 1 H), 3.25 (s, 1 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.41 - 3.54 (m, 2 H) , 3.96 - 4.08 (m, 4 H) , 4.16 (t, J=6.87 Hz, 2 H) , 4.57 -4.67 (m, 1 H) , 6.63 - 6.69 (m, 1 H) , 6.83 - 6.89 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.13 - 7.28 (m, 7 H) . EJEMPLO 144 solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte (0.100 g; 0.400 mmol) en DMF (2.0 mL) se le agregaron HOAT (0.052 g; 0.383 mmol), ácido 3-isopropoxibenzóico (0.060 g; 0.333 mmol), DIPEA (0.07 mL; 0.383 mmol), y, finalmente, EDCI (0.073 g; 0.383 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 acuoso 0.5N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde del solvente A = 90: 10: 0.1 H20: CH3CN: TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (9.4 mg; 7%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 413.1; XH RMN (400 Hz, CDC13) : d 1.21 -1.34 (m, J=7.15, 7.15 Hz, 12 H) , 3.26 (s, 1 H) , 3.31 (s, 1 H) , 4.00 - 4.14 (m, 4 H) , 4.68 - 4.80 (m, 1 H) , 6.91 - 6.99 (m, 1 H) , 7.04 - 7.12 (m, J=8.25 Hz, 1 H) , 7.31 - 7.41 (m, 1 H) , 7.62 - 7.72 (m, 2 H) . EJEMPLO 145 A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.027 g; 0.105 mmol) en CMF (0.34 mL) se le agregaron HOAT (0.013 g; 0.093 mmol), ácido del Ejemplo 33 Parte A (0.030 g; 0.087 mmol), DIPEA (0.016 mL; 0.093 mmol), y, finalmente, EDCI (0.018 g; 0.932 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHCCb acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CIAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (35.2 mg; 70%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 577.2; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.21 - 1.37 (m, 12 H) , 2.82 - 2.93 (m, J=14.02, 5.22 Hz, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H) , 3.32 - 3.48 (m, 5 H) , 3.51 - 3.66 (m, 2 H) , 4.06 - 4.26 (m, 4 H) , 4.68 - 4.84 (m, 2 H) , 6.68 - 6.77 (m, 1 H) , 6.96 - 7.07 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.13 - 7.41 (m, 7 H) , 10.77 (s, 1 H) . EJEMPLO 146 A.

A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 26 Parte A (0.166 g; 0.515 mmol) en THF (2.60 mL) se le agregaron iPrOH (0.087 mL; 1.13 mmol) y Ph3P (0.30 g; 1.13 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.219 mL; 1.13 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 20-40% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.258 g; >100%, contaminado con DIAD reducido). B. una solución del compuesto de la Parte A (0.189 g; mmol) en THF (3.22 mL) y agua (0.62 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.024 g; 0.567 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.214 g; >100%, contaminado con DIAD reducido) . C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.043 g; 0.17 mmol) en DMF (0.55 mL) se le agregaron HOAT (0.022 g; 0.164 mmol), compuesto de la Parte B (0.050 g; 0.143 mmol), DI PEA (0.029 mL; 0.164 mmol), y, finalmente, EDCI (0.031 g; 0.164 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4CI acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC 0DS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (37.5 mg; 60%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 583.1; XH RMN (400 Hz, CDCI3) : d 1.17 - 1.38 (m, 12 H) , 3.04 (s, 3 H) , 3.27 (s, 1 H) , 3.32 (s, 1 H) , 3.99 - 4.14 (m, 4 H) , 4.64 - 4.77 (m, 1 H) , 6.79 - 6.83 (m, 1 H) , 6.88 - 6.96 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.07 - 7.15 (m, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.30 - 7.36 (m, 1 H) , 7.47 - 7.54 (m, 1 H) , 7.84 - 7.92 (m, J=8.79 Hz, 2 H) . EJEMPLO 147 A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 124 Parte C (0.100 g; 0.416 mmol) en THF (2.08 mL) se le agregaron iPrOH (0.019 mL; 0.916 mmol) y Ph3P (0.240 g; 0.916 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (0.177 mL; 0.916 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (SÍO2; gradiente en etapas desde 5-10% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (82.2 mg; 70%) . B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.082 g; 0.291 mmol) en THF (1.82 mL) y agua (0.45. mL) se le agregó LiOH.H20 (0.014 g; 0.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (83.0 mg; 100%). C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.034 g; 0.134 mmol) en DMF (0.43 mL) se le agregaron HOAT (0.018 g; 0.129 mmol), compuesto de la Parte B (0.030 g; 0.112 mmol), DIPEA (0.023 mL; 0.129 mmol), y, finalmente, EDCI (0.025 g; 0.129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20: CH3CN : TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (28.0 mg; 50%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 501.0; XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 1.20 - 1.30 (m, 15 H) , 3.22 (s, 1 H) , 3.27 (s, 1 H), 3.34 (s, 3 H) , 3.42 - 3.56 (m, 2 H) , 4.00 - 4.12 (m, 4 H) , 4.56 - 4.70 (m, 2 H) , 6.64 - 6.69 (m, 1 H) , 6.88 - 6.95 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.28 (m, J=8.24 Hz, 2 H) . EJEMPLO 148 A una solución fría (0°C) de 3 , 5-dihidroxi-metilbenzoato (1.00 g; 5.95 mmol) en THF (29.8 mL) se le agregaron iPrOH (0.787 mL; 13.10 mmol) y Ph3P (3.43 g; 13.10 mmol), seguido por la adición lenta de DIAD (2.58 mL; 13.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h bajo Ar, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgSC>4 ) , y concentraron in vacuo. El producto crudo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 10-20-30% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (1.27 g; 85%) . B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.300 g; 1.19 mmol) en THF (7.44 mL) y agua (1.45 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.055 g; 1.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.290 g; 100%) . C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.167 g; 0.668 mmol) en D F (2.14 mL) se le agregaron HOAT (0.087 g; 0.641 mmol), compuesto de la Parte B (0.133 g; 0.557 mmol), DIPEA (0.116 mL; 0.641 mmol), y, finalmente, EDCI (0.123 g; 0.668 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa Y C ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (95.1 mg; 36%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 471.5; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.24 - 1.37 (m, 18 H) , 3.27 (s, 1 H) , 3.32 (s, 1 H) , 4.01 - 4.19 (m, 4 H) , 4.58 - 4.72 (m, 2 H) , 6.65 (s, 1 H) , 6.92 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.27 (m, 2 H) . EJEMPLO 149 A.

A una solución de 3, 5-dihidroxibenzoato de metilo (1.75 g; 10.41 mmol) en acetona (14 mL se agregó K2C03 (2.88 g; 20.82 mmol) y nBu4NI (384 mg; 1.04 mmol), seguido por sulfato de dimetilo (985 µ?_; 10.41 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo (~65°C) durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 45% el solvente B durante 40 min, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.74 g; 39%) como un sólido blanco. B.

A una mezcla del compuesto de la Parte A (75 mg; 0.412 mmol), 4-fluorofenil metil sulfona (72 mg; 0.412 mmol) y K2C03 (114 mg; 0.824 mmol) se agregó DMF (1.6 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc (10 mL) y H20 (10 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL) , se secó ( gS04) , y concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 80% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte B (119 mg; 86%) como un jarabe incoloro.

A una solución del compuesto de la Parte B (118 mg; 0.351 mmol) en THF (0.47 mL) , MeOH (0.47 mL) , y H20 (0.47 mL) se le agregó LiOH"H20 (44 mg; 1.053 mmol). Después de 1 h de agitación, la mezcla se dividió entre EtOAc (6 mL) y HCl acuoso 0.5 N (6 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (6 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (6 mL) , se secaron (MgS04) , y concentraron ín vacuo para dar el compuesto de la Parte C (94 mg; 83%) como un sólido blanco. una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte (0.038 g; 0.150 mmol) en DMF (0.48 mL) se le agregaron HOAT (0.020 g; 0.144 mmol) , compuesto de la Parte C (0.040 g; 0.125 mmol), DIPEA (0.025 mL; 0.144 mmol), y, finalmente, EDCI (0.028 g; 0.144 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4CI acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3C : T FA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20 : T FA ) para dar el compuesto del titulo (27.6 mg; 40%) como un sólido blanco. [M + H]+ = 555.4 ; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.20 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 3.01 (s, 3 H) , 3.24 (s, 1 H) , 3.30 (s, 1 H) , 3.83 (s, 3 H) , 3.94 - 4.09 (m, 4 H), 6.73 - 6.87 (m, 2 H) , 7.08 (d, J= 8.79 Hz, 2 H) , 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H) , 7.86 (d, J=8.79 Hz, 2 H) . EJEMPLO 150 A una mezcla 0°C del compuesto del Ejemplo 149 Parte A (100 mg; 0.549 mmol), R- (-) -l-metoxi-2-propanol (70 L; 0.714 mmol) , y enlace de polímero PPh3 (0.47 g; 1.43 mmol) en THF (2 mL) sele agregó gota a gota una solución de DIAD (162 pL; 0.823 mmol) en THF (0.20 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se filtró. La resina se enjuagó con THF (2 x 4 mL) , y los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente continuo desde 0 hasta 45% solvente B durante 20 min, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (78 mg; 56%) como un aceite incoloro. B.

A una solución del compuesto de la Parte A (74 mg; 0.291 mmol) en THF (0.39 mL) , MeOH (0.39 mL) , y H20 (0.39 mL) se le agregó LiOH"H20 (37 mg; 0.873 mmol). La reacción se agitó durante 1 h, luego se dividió entre EtOAc (5 mL) y HC1 acuoso 0.5 N (5 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (68 mg; 97%) como un jarabe incoloro. C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.041 g; 0.164 mmol) en DMF (0.52 mL) se le agregaron HOAT (0.087 g; 0.641 mmol), compuesto de la Parte B (0.033 g; 0.137 mmol), y DI PEA (0.028 mL; 0.158 mmol), y, finalmente, EDCI (0.030 g; 0.158 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5 µ?? 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 25 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN : H20: TFA) para dar el compuesto del titulo (38.1 mg; 59%) como un aceite claro, incoloro. [ + H]+ = 473.4; 1tt R N (400 MHz, CDC13) : d 1.20 - 1.30 (m, 9 H) , 3.23 (s, 1 H) , 3.28 (s, 1 H) , 3.35 (s, 3 H) , 3.43 - 3.55 (m, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 4.01 - 4.12 (m, 4 H) , 4.60 - 4.72 (m, 1 H) , 6.66 - 6.72 (m, 1 H) , 6.89 - 6.94 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.21 - 7.25 (m, 1 H) , 7.25 - 7.29 (m, 1 H) . EJEMPLO 151 A una solución de 2 , 5-bis ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi ) benzoato de metilo (0.029 g; 1.20 mmol) en THF (2.49 mL) y agua (0.25 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.100 g; 0.301 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte A ompound (0.0954 g; 99%). B. una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte (0.029 g; 0.114 mmol) en D F (0.476 mL) se le agregaron HOAT (0.015 g; 0.11 mmol), compuesto de la Parte A (0.030 g; 0.095 mmol), DI PEA (0.019 mL; 0.110 mmol), y, finalmente, EDCI (0.021 g; 0.110 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (13.8 mg; 26%) como un liofilado blanco. [M + H]+ = 551.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.23 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 3.23 (s, 1 H) , 3.28 (s, 1 H), 3.94 - 4.10 (m, 4 H) , 4.27 - 4.39 (m, J=7.88, 7.88, 7.88 Hz, 2 H) , 4.46 - 4.58 (m, J=8.06, 8.06, 8.06 Hz, 2 H) , 6.81 - 6.86 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 6.93 - 6.98 (m, J=9.34 Hz, 1 H) , 7.12 - 7.18 (m, J=9.34, 3.30 Hz, 1 H) , 7.69 - 7.75 (m, J=3.30 Hz, 1 H) . EJEMPLO 152 A.

Al compuesto del Ejemplo 26 Parte A ( 0.130 g; 0.403 mmol) se le agregaron sucesivamente 2-metoxietanol (0.046 g; 0.605 mmol) en tolueno (2.02 mL) y una suspensión del compuesto del Ejemplo 97 Parte B (0.248 g; 0.605 mmol) en CH2CI2 (1.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo.

El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente de etapa de 50-60% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.157 g; 93%) . B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.157 g; 0.413 mmol) en THF (3.42 mL) y agua (0.342 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.020 g; 0.827 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h en un vial sellado, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH < 2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.166 g; 100%).

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.033 g; 0.130 mmol) en CMF (0.542 mL) se le agregaron HOAT (0.017 g; 0.125 mmol), compuesto de la Parte B (0.040 g; 0.108 mmol), DIPEA (0.022 mL; 0.125 mmol), y, finalmente, EDCI (0.024 g; 0.125 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5um 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (34.4 mg; 51%) como un liofilado blanco. [M + H]+ = 599.2; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.25 (t, , 6.87 Hz, 6 H) , 3.00 (s, 3 H) , 3.24 (s, 1 H) , 3.29 (s, 1 H) , 3.39 (s, 3 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H) , 4.00 - 4.15 (m, 4 H) , 4.18 - 4.28 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H) , 6.94 - 7.00 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.04 -7.12 (m, > 8.79 Hz, 2 H) , 7.38 - 7.45 (m, 1 H) , 7.58 - 7.64 (m, 1 H) , 7.81 - 7.88 (m, =S.19 Hz, 2 H) . EJEMPLO 153 A.

A metil-3, 5-dihidroxibenzoato (0.100 g; 0.595 mmol) se le agregaron ( R) -l-metoxi-propan-2-ol (0.134 g; 1.487 mmol en tolueno (2.97 mL) , seguido por una suspensión del compuesto del Ejemplo 97 Parte B (0.610 g; 1.487 mmol) en CH2C12 (2.72 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 25°C, luego a 45°C durante 2 días, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1N y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; gradiente en etapas desde 10-20% solvente B, donde el solvente A = hexanos y el solvente B = EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (0.080 g; 40%). B. una solución del compuesto de la Parte A (0.080 0.257 mmol) en THF (2.13 mL) y agua (0.213 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.012 g; 0.514 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h en un vial sellado, luego un equivalente adicional de LiOH se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5 a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (0.082g; 100%). C.

A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (0.036 g; 0.142 mmol) en DMF (0.592 mL) se le agregaron HOAT (0.019 g; 0.136 mmol), compuesto de la Parte B (0.035 g; 0.118 mmol), y DIPEA (0.024 mL; 0.136 mmol) y, finalmente, EDCI (0.026 g; 0.136 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 h. El agua se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC 0DS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : CH3CN : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN: H20: TFA) para dar el compuesto del título (28.2 mg; 45%) como un aceite claro, incoloro. [M + H]+ = 531.3; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 1.22 - 1.29 (m, J=6.87, 6.87 Hz, 12 H) , 3.28 (s, 1 H) , 3.32 - 3.38 (m, 7 H) , 3.44 - 3.56 (m, 4 H) , 4.06 - 4.16 (m, 4 H) , 4.64 - 4.73 (m, 2 H) , 6.70 - 6.76 (m, 1 H) , 6.94 - 7.00 (m, J=3.85 Hz, 1 H) , 7.32 - 7.35 (m, J=2.20 Hz, 2 H) . EJEMPLO 154 A una solución del compuesto del Ejemplo 134 (0.298 g; 0.560 mmol) en iPrOH (12.43 mL) y agua (6.22 mL) se le agregó oxona (0.791 g; 1.287 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 25°C, luego se filtró y se extrajo con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar compuesto de la Parte A (0.206g; 38%). B.

A una solución del compuesto de la Parte A (0.070 g; 0.125 mmol) en THF (1.03 mL) y agua (0.103 mL) se le agregó LiOH.H20 (0.006 g; 0.249 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 h en un vial sellado, luego dos equivalentes más de LiOH.H20 se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 20 minutes, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron in vacuo, y la solución acuosa restante se acidificó con HC1 acuoso 0.5N a un pH <2. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo para dar compuesto de la Parte B (0.082 g; 87%) . C.

A una solución 0°C del compuesto de la Parte B (0.020 g; 0.044 mol) en NMP (0.146 mL) se le agregó LiHMDS 1M en THF (0.087 mL; 0.087 mmol) . Después de 15 min, 2-bromo-l-feniletanona (0.017 g; 0.087 mmol) se le agregó. La mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se dividió entre NH4C1 acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2x) y salmuera, se secoó (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 0 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (6.0 mg; 24%) como un aceite amarillo. [M + H]+ = 577.3; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.05 - 1.12 (m, J=6.05 Hz, 3 H) , 1.24 (t, 6 H) , 3.06 (s, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 4 H) , 3.36 - 3.42 (m, 1 H) , 3.93 - 4.10 (m, 4 H) , 4.24 - 4.35 (m, 1 H) , 5.92 - 5.99 (m, ^ 4.40 Hz, 2 H), 6.41 - 6.48 (m, 1 H) , 6.50 - 6.57 (m, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 7.19 (s, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, J=7.70 Hz, 2 H) , 7.56 - 7.66 (m, J=7.15 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, , 8.25 Hz, 2 H) . EJEMPLO 155 A una solución 0°C del compuesto del Ejemplo 137 (0.021 g; 0.036 mmol) en CH2C12 anhidro (0.369 mL) se le agregó DAST (0.005 mL; 0.036 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0°C, seguido por adición cuidadosa de NaHC03 acuoso saturado y se agitó durante 5 min, luego se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y CH2C12. La capa acuosa se volvió a extraer con CH2C12 (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó dos veces por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-5u 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 12 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:CH3CN:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 CH3CN:H20:TFA) para dar el compuesto del titulo (6.0 mg; 29%) como un aceite claro, incoloro. [ + H]+ = 565.2; ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22 - 1.32 (m, 12 H) , 2.75 -2.87 (m, J=13.74, 5.50 Hz, 2 H) , 2.92 - 3.03 (m, J L3.74, 6.60 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H) , 4.06 - 4.17 (m, 4 H) , 4.33 - 4.45 (m, 1 H), 4.45 - 4.57 (m, 1 H) , 4.63 - 4.74 (m, 1 H) , 4.74 - 4.87 (m, 1 H) , 6.64 - 6.69 (m, J=2.20, 2.20 Hz, 1 H) , 6.94 - 7.00 (m, J=3.30 Hz, 1 H) , 7.12 - 7.24 (m, 5 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) . EJEMPLO 156 A.

A una suspensión del compuesto del Ejemplo 97 Parte B (1.4 g, 3.5 mmol) en DCM (6 mL) se le agregó una solución del compuesto del Ejemplo 26 Parte A (141 mg, 0.44 mmol) y (R)-(-) -3-hidroxitetrahidrofurano (0.081 mL, 1.00 mmol) en tolueno (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , y concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 40 g, 19 min gradiente continuo, desde 100% Hexano/0% EtOAc hasta 0% Hexanos/100% EtOAc) para proporcionar el compuesto de la Parte A (254 mg, 148% de rendimiento, mezclado con Ph3PO) como un aceite incoloro. B.

A una solución del compuesto de la Parte A (254 mg, 0.65 mmol) en THF (2 mL) se le agregó NaOH acuoso 1N (1 mL, 1.00 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se diluyó con EtOAc (6 mL) y se acidificó con HC1 acuoso 1N (0.5 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 30 hasta 100% solvente B durante 10 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20 : MeOH : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para dar el compuesto de la Parte B (90 mg, 37% de rendimiento) como un aceite incoloro. C.

A una solución del compuesto de la Parte B (25 mg, 0.066 mmol) en DMF (1 mL) se le agregaron amina del Ejemplo 60 Parte D2 (26.8 mg, 0.13 mmol), EDCI (25.3 mg, 0.13 mmol), HOBT (20.2 mg, 0.13 mmol), y DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se purificó directamente por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm; relación de flujo = 40 mL/min, 30 hasta 100% solvente B durante 10 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (24.6 mg, 66% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+= 564.3; XH RMN (500 MHz, CDC13) d 9.63 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.52 (1 H, d, J=2.20 Hz) , 7.33 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.09 - 7.18 (2 H, m) , 7.01 (1 H, d, J=2.20 Hz), 6.71 - 6.86 (1 H, m) , 5.01 - 5.14 (1 H, m) , 4.37 - 4.60 (2 H, m) , 4.07 - 4.22 (2 H, m) , 3.96 - 4.05 (3 H, m) , 3.84 -3.96 (1 H, m) , 3.07 (3 H, s), 2.05 - 2.38 (2 H, m) , 1.55 (3 H, d, J=14.85 Hz), 1.34 (3 H, t, J=7.15 Hz). EJEMPLO 157 El compuesto del titulo (27.4 mg, 73.6% de rendimiento; sólido blanco) se sintetizó de la amina del Ejemplo 60 Parte DI usando el procedimiento empleado en el Ejemplo 156. [M + H]+ = 564.3; 1ti RMN (500 MHz, CDC13) d 9.58 (1 H, s) , 7.92 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.52 (1 H, s) , 7.31 (1 H, s) , 7.26 (1 H, s), 7.14 (2 H, d, J=8.25 Hz) , 7.01 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 5.01 - 5.13 (1 H, m) , 4.41 - 4.60 (2 H, m) , 4.06 - 4.21 (2 H, m) , 3.96 - 4.05 (3 H, m) , 3.86 - 3.96 (1 H, m) , 3.07 (3 H, s), 2.09 - 2.35 (2 H, m) , 1.55 (3 H, d, J=14.30 Hz), 1.27 -1.39 (3 H, m) . EJEMPLO 158 A una solución a temperatura ambiente del compuesto del Ejemplo 26 Parte A (117.8 mg, 0.365 mmol) en NMP (1.8 mL) bajo Ar se le agregó Cs2C03 (357 mg, 1.096 mmol), seguido por adición gota a gota de metansulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoroetilo (0.075 mL, 0.640 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 18 h, después de lo cual más de metansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.043 mL, 0.365 mmol) se agregó. La reacción se calentó a 80°C durante 29 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se agitó durante 1 h, luego se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua (2x) , y las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , y concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (12g Si02, eluyendo desde 0-10% EtOAc: CH2C12, luego enjuagando con 90% EtOAc) para dar el compuesto de la Parte A (44 mg, 29%) como un aceite incoloro. B.

A una solución a temperatura ambiente del éster de la Parte A (44 mg , 0.109 mmol) en THF (0.8 mL ) y MeOH (0.4 mL) bajo Ar se le agregó LiOH.H20 acuoso 4N (0.2 mL, 0.800 mmol) . Un precipitado formado inmediatamente, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 h, luego se diluyó con MeOH, y los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con HC1 acuoso IN. La capa acuosa se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) , y concentró in vacuo para dar el ácido de la Parte B (38.6 mg, 91%) como un sólido incoloro. C.

A una suspens e del ácido de la Parte B (20 mg, 0.051 mmol) en CH2C12 (0.3 mL) bajo Ar se le agregaron HATU (36 mg, 0.095 mmol), y una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte E (18.6 mg, 0.074 mmol) en CH2C12 (0.3 mL) , seguido por DIPEA (0.036 mL, 0.205 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h, luego EtOAc y NaHC03 acuoso saturado se agregaron. La reacción se agitó durante 1 h, luego se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó (Na2S04) , y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 5 µ?a 21.2xl00mm, detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min; gradiente continuo desde 50% A hasta 100% B durante 10 min +2 min tiempo de espera a 100% B, donde A = 90:10:0.1 H20: MeOH : TFA y B = 90:10:0.1 MeOH : H20: TFA) para dar una fracción limpia. La fracción deseada se pasó a través de un cartucho tratado con MeOH de resina Polymer Lab StratoSpheres TM SPE PL-HC03 MP SPE (500mg), bien lavado con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo, luego se hizo azeotrópico varias veces con MeOH. El residuo se tomó en CH2Cl2/MeOH; los sólidos se filtraron completamente, y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (14.8 mg, 46%) como un sólido color canela. [M + H]+ = 623.2; 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 1.24 (t, J=7.15 Hz, 6 H) , 3.09 (s, 3 H) , 3.46 (d, J=21.5 Hz, 2 H) , 3.99 - 4.10 (m, 4 H) , 4.48 (q, J=7.70 Hz, 2 H) , 6.83 (d, J=3.30 Hz, 1 H) , 6.92 (s, 1 H) , 7.16 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 7.46 (s, 1 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.95 (d, J=8.79 Hz, 2 H) , 19F RMN (400 MHz, CDC13) : d -73.66. EJEMPLO 159 El compuesto del titulo (20 mg, 51% de rendimiento, aceite amarillo) se preparó empleando la misma secuencia general como se describe en la síntesis del Ejemplo 74. [M + H]+ = 485.18 ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 6.94 (1 H, d, J=3.95 Hz), 6.52 (2 H, d, J=2.20 Hz) , 6.35 (1 H, t, J=2.20 Hz) , 4.49 -4.57 (2 H, m) , 4.10 - 4.19 (4 H, m) , 3.78 (2 H, s) , 3.25 - 3.34 (2 H, m), 1.27 - 1.36 (18 H, m) .

EJEMPLO 160 El compuesto del titulo (15 mg, 45% de rendimiento, aceite amarillo) se preparó empleando la misma secuencia general como se describe en la síntesis del Ejemplo 74. [M + H]+ = 485.18; ¾ RM (400 Hz, CDC13) d 7.12 (1 H, d, J=8.79 Hz) , 6.88 (1 H, d, J=3.95 Hz) , 6.41 - 6.46 (2 H, m), 4.47 - 4.57 (1 H, m) , 4.07 - 4.17 (4 H, m) , 3.75 (2 H, s), 3.24 - 3.34 (2 H, m) , 1.23 - 1.37 (18 H, m) . EJEMPLO 161 Una solución de 3, 5-dihidroxibenzoato de metilo (2.5 g, 14.9 mmol) , l-fluoro-4- (metilsulfonil) benceno (5.18 g, 29.8 mmol) , y K2C03 anhidro (8.23 g, 59.6 mmol) en DMF seco (100 mL) se calentó a 120 C durante 10 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con CH2C12 (100 mL) , y el filtrado combinado se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 80 g; gradiente continuo desde 100% hexano hasta 100% EtOAc durante 40 min) para proporcionar compuesto de la Parte A (6.1 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 477. B.

Una solución del compuesto de la Parte A (2.3 g, 4.83 mmol) , y LiOH.H20 (4.1 g, 97.5 mmol) en THF (10 mL)/H20 (5 mL) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se acidificó a un pH 1 con HC1 acuoso 1N, y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (2.2 g, 99% de rendimiento) como un sólido blanco. [M - H] = 461.

C.

A una suspensión del compuesto de la Parte B (50 mg, 0.11 mmol) en CH2C12 (3 mL) se le agregaron compuesto del Ejemplo 13 Parte E (27 mg, 0.11 mmol), Et3N (30 µ?,, 0.22 mmol), y BOP (72 mg, 0.16 mmol). La reacción se agitó durante 16 h, luego se diluyó con H20 (1 mL) , y se extrajo con CH2C12 (3 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 mL) , se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ???-?-dµp? 30 x 250 mm; relación de flujo = 25 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 30 min, espera hasta 40 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 eOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (50 mg, 65% de rendimiento) como un sólido blanco. [ + H]+ - 695; XH RMN (500 MHz, CDC13) : d 7.95 (d, J=8.8 Hz, 4H) , 7.65 (d, J=2.2 Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.8 Hz, 4H) , 7.09 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 7.01 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 4.11 (m, 4H) , 3.28 (d, J=22.0 Hz, 2H) , 3.06 (s, 6H) , 1.28 (t, J=6.9 Hz, 6H) .

EJEMPLO 162 Una solución de 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo (2.13 g, 9.21 mmol) , l-fluoro-4- (metilsulfonil) benceno (1.93 g, 11.1 mmol) , y K2C03 anhidro (2.55 g, 18.42 mmol) en C F seco (15 mL) se calentó a 120°C durante 20 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con CH2C12 (100 mL) , y los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 80 g; gradiente continuo desde 100% hexano hasta 100% EtOAc durante 40 min) para proporcionar compuesto de la Parte A (1.64 g, 48% de rendimiento) como un sólido blanco. [ - H] = 370. B.

Una solución a temperatura ambiente del compuesto de la Parte A (124 mg, 0.322 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (54.4 mg, 0.386 mmol), K2C03 (89 mg, 0.644 mmol), y (PPh3) Pd (18.6 mg, 16 umol) en DME (4 mL) y agua (1 mL) se agitó bajo una corriente de N2 durante 5 min. La mezcla se selló luego y se calentó en un Emrys Optimizer® a 150°C durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a un pH 2 con HC1 acuoso 1N. La mezcla se dividió entre EtOAc (3 mL) y agua (3 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ??e-?-dµ?? 30 x 250 mm; relación de flujo = 25 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 30 min, luego se mantuvo durante 10 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20: MeOH : TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH: H20: TFA) para proporcionar el compuesto de la Parte B (80 mg, 64%) como un sólido blanco. [M - H] = 386.

A una suspensión del compuesto de la Parte B (20 mg, 0.052 mmol) en CH2C12 (2 mL) se le agregaron compuesto del Ejemplo 13 Parte E (13 mg, 0.052 mmol), Et3N (11 µ?>, 0.077 mmol), y BOP (27.4 mg, 0.062 mmol). La reacción se agitó durante 16 h, luego se diluyó con H20 (1 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 mL) , se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ??3-?-5µ??? 30 x 250 mm; relación de flujo = 25 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 30 min, espera hasta 40 min, donde el solvente A = 90: 10: 0.1 H20: MeOH : TFA y el solvente B = 90: 10: 0.1 MeOH: H20: TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (27 mg, 84% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 620; 1ti RMN (500 MHz, CD3OD) : d 8.32 - 8.29 (m, 2H) , 8.0 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.85 - 7.82 (m, 2H) , 7.72 - 7.69 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=3.8 Hz, 1H) , 4.12 - 4.05 (m, 4H) , 3.37 (d, J=21.4 Hz, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 1.28 (t, J=6.8 Hz, 6H) . EJEMPLO 163 A.

Una solución de 3-hidroxi-5-isopropoxibenzoato de metilo {Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:2103) (609 mg, 2.90 mmol), metil 5-cloropirazina-2-carboxilato (500 mg, 2.90 mmol), y K2C03 (1.20 mg, 8.69 mmol) en CH3CN (20 mL) se calentó a 80°C durante 2 h bajo Ar . La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (50 mL) , se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 40 g; gradiente continuo desde 100% hexano hasta 100% EtOAc durante 40 min) para proporcionar el compuesto de la Parte A (1.005 g, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro. [M + H]+ = 347. B.

Una mezcla del compuesto de la Parte B (1.005 g, 2.9 mmol), clorohidrato de azetidina (326 mg, 3.48 mmol), Et3N (0.485 mL, 3.48 mmol), y MgCl2 (332 mg, 3.48 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Más clorohidrato de azetidina (326 mg, 3.48 mmol), Et3N (0.485 mL, 3.48 mmol), y MgCl2 (332 mg, 3.48 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se almacenó a 0°C durante la noche, luego se diluyó con CH2C12 (50 mL) , se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02; 40 g; gradiente continuo desde 100% hexano hasta 100% EtOAc durante 40 min) para proporcionar el compuesto de la Parte B (267 mg, 25% de rendimiento) como un aceite incoloro. [M + H]+ = 372. C.

Una solución del compuesto de la Parte B (267 mg, 0.72 mmol) y LiOH.H20 (90 mg, 2.16 mmol) en THF (4 mL) /H20 (4 mL) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción se acidificó a un pH 2 con HC1 acuoso IN, luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo para dar compuesto de la Parte C (200 mg, 78% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 358. D.

A una suspensión del compuesto de la Parte C (14 mg, 0.039 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) se le agregaron compuesto de la Ejemplo 32 Parte A (9.1 mg, 0.039 mmol), Et3N (11 µ?,, 0.078 mmol), y BOP (34.7 mg, 0.078 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con H20 (1 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 mL) , se secaron (MgS04) , y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna de fase inversa YMC ODS-A-5u 30 x 250 mm; relación de flujo = 25 mL/min, 20 hasta 100% solvente B durante 30 min, espera hasta 40 min, donde el solvente A = 90:10:0.1 H20:MeOH:TFA y el solvente B = 90:10:0.1 MeOH : H20 : TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (9.5 mg, 43% de rendimiento) como un sólido blanco. [M + H]+ = 573; 1ñ RMN (500 MHz, CDCI3) : d 9.11 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 6.87 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 4.70 - 7.62 (m, 3H) , 4.44 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.26 (t, J=7.7 Hz, 2H) , 4.15 - 4.05 (m, 4H) , 2.41 - 2.34 (m, 2H) , 1.35 (d, J=6.1 Hz, 6H) , 1.29 (t, J=7.2 Hz, 6H) . EJEMPLO 164 A.

A una solución -70°C de LDA (2.9 mL, 5.79 mmol, 2N en THF) y D PU (1.75 mL, 5.79 mmoL) en THF (5.1mL) se agregó lentamente 2- (4- (metilsulfonil ) fenil) acetato de metilo (1.27 g, 5.55 mmol) (ver WO 00/58293), manteniendo la temperatura debajo de -65°C. La reacción se agitó a -70°C durante 1 h y 4-(yodometil) ciclopent-l-eno (1.38 g, 6.58 mmol) se agregó, manteniendo la temperatura debajo de -60°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 30 min y luego se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se apagó con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) . Los volátiles se removieron in vacuo, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , filtró, y concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía (Si02) para dar el compuesto de la Parte A (880 mg, 51% de rendimiento) como un sólido blanco. B.

A una solución 0°C del compuesto de la Parte A (880 mg, 2.85 mmol) en MeOH (8 mL) y THF (4 mL) se le agregó NaOH acuoso 1N (6 mL) . La reacción se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se removieron in vacuo, y la reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl acuoso 2 (5 mL) , y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , filtró, y concentró in vacuo para dar el compuesto de la Parte B (830 mg, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. C.

A una solución 0°C del compuesto de la Parte B (29.4 mg, 0.1 mmol) en CH2C12 (0.5 mL) bajo Ar se le agregó cloruro de oxalilo (0.065 mL, 0.13 mmol, 2M en CH2C12) y DMF (3 µL) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se entibió luego a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Los volátiles se removieron in vacuo. A una solución 0°C del residuo de cloruro ácido en CH2C12 (0.5 mL) bajo Ar se le agregó una solución de piridina (32.3 µL, 0.4 mmol) en CH2C12 (0.25 mL) , seguido por la adición del compuesto del Ejemplo 7 Parte B (27 mg, 0.11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se purificó directamente por cromatografía de columna (Si02, 0-10% MeOH: CH2C12) . El producto deseado y el ácido de la Parte B co-eluido, de manera que la mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con HC1 acuoso 0.5 N, agua, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , filtró, y concentró in vacuo para dar el compuesto del título (29 mg, 56% de rendimiento) como un aceite. [M+H]+ = 522.2. EJEMPLO 165 A.

A una solución del compuesto del Ejemplo 26 Parte A (80 mg, 0.248 mmol) en D F (1 mL) , se le agregaron 2-cloropiridina (0.047 mL, 0.496 mmol) y K2C03 (103 mg, 0.745 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 40 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con MeOH, luego se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min.; gradiente continuo desde 80% A hasta 100% B durante 10 min., donde A = 10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA y B = 90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA) para dar el compuesto de la Parte A (26 mg, 27%) como un sólido blanco. B.

A una solución del compuesto de la Parte A (26 mg, 0.067 mmol) en DMF (1 mL) , se agregó compuesto del Ejemplo 13 Parte E (33.8 mg, 0.135 mmol), EDCI (25.9 mg, 0.135 mmol), HOBT (20.66 mg, 0.135 mmol), y DIPEA (0.035 mL, 0.202 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó directamente por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min.; gradiente continuo desde 70% A hasta 100% B durante 10 min., donde A = 10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA y B = 90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA) para dar el compuesto del titulo (11 mg, 26% de rendimiento) como un aceite amarillo. [M + H]+ = 618.3; 1H RMN (500 MHz, CDC13) : d 8.24 (1 H, d, J=4.95 Hz), 7.95 (2 H, d, J=8.80 Hz) , 7.78 - 7.84 (2 H, m) , 7.71 (1 H, s), 7.20 - 7.25 (3 H, m) , 7.13 (1 H, dd, J=6.87, 4.67 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.25 Hz) , 7.04 (1 H, d, J=3.85 Hz) , 4.10 - 4.21 (4 H, m) , 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.07 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz). EJEMPLO 166 compuesto del titulo (5 mg, 24% de rendimiento, aceite amarillo) se preparó de 2-cloropirimidina siguiendo el mismo procedimiento general como se usa para la síntesis del Ejemplo 165. [M + H]+ = 619.3; XH RMN (500 MHz , CDC13) : d 8.63 (2 H, d, J=4.95 Hz), 7.88 - 7.99 (3 H, m) , 7.78 (1 H, s), 7.27 - 7.28 (1 H, m) , 7.24 (2 H, d, J=9.35 Hz), 7.15 (1 H, t, J=4.95 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.30 Hz), 4.11 - 4.21 (4 H, m) , 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=7.15 Hz) . EJEMPLO 167 El compuesto del título (11.5 mg, 30% de rendimiento, sólido amarillo) se preparó de 2-cloropirazina siguiendo el mismo procedimiento general como se usa para la síntesis del Ejemplo 165. [M + H]+ = 619.3; 1H RMN (500 MHz, CDC13) : d 8.54 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=2.75 Hz) , 8.16 (1 H, s), 7.96 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.25 - 7.27 (1 H, m) , 7.24 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.85 Hz), 4.10 - 4.21 (4 H, m) , 3.34 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.08 (3 H, s), 1.32 (6 H, t, J=6.87 Hz).

EJEMPLO 168 A.

A una solución de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (198 mg, 0.942 mmol) en DMF (2 mL) , se le agregó l-fluoro-4-(metilsulfonil ) benceno (197 mg, 1.130 mmol) y K2C03 (391 mg, 2.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 41 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con MeOH, luego se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min.; gradiente continuo desde 80% A hasta 100% B durante 10 min., donde A = 10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA y B = 90% eOH/10% H2O/0.1% TFA) para proporcionar el compuesto de la Parte A (176 mg, 53% de rendimiento) como un sólido blanco. [M+H]+ = 351.2.

A una solución del compuesto de la Parte A (85 mg, 0.243 mmol) en CH2C12 (1.0 mi) se le agregó cloruro de oxalilo (0.243 mL , 0.485 mmol) y DMF (5.64 pL, 0.073 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró in vacuo. El cloruro ácido crudo se tomó en THF (1.0 mL ) , y pirrolidina (0.041 mL, 0.485 mmol) y piridina (0.059 mL, 0.728 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluyó con EtOAc (10 mL ) , se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgSC ) , y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min.; gradiente continuo desde 70% A hasta 100% B durante 10 min., donde A = 10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA y B = 90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA) para proporcionar compuesto de la Parte B (93 mg, 95% de rendimiento) como un aceite incoloro. [M+H]+ = 404.3.

C.

A una solución del compuesto de la Parte B (8.5 mg, 0.021 mmol) en THF (1 mL) , se le agregó NaOH acuoso 1N (0.063 mL, 0.063 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se diluyó con EtOAc (6 mL) , se acidificó con HC1 acuoso 1N (0.050 mL) , y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y concentró in vacuo para dar el compuesto de la Parte C crudo (10 mg) como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H]+ = 390.2. D.

A una solución del compuesto de la Parte C (10 mg, 0.026 mmol) en DMF (1 mL) , se le agregó compuesto del Ejemplo 13 Parte E (12.9 mg, 0.051 mmol), EDCI (9.9 mg, 0.051 mmol), HOBT (7.9 mg, 0.051 mmol), y DI PEA (0.013 mL, 0.077 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias, luego se purificó directamente por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna AXIA 30 x 100 mm; detección a 220 nm; relación de flujo = 40 mL/min.; gradiente continuo desde 70% A hasta 100% B durante 10 min., donde A = 10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA y B = 90% eOH/10% H2O/0.1% TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (3 mg, 23% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido blanco. [M+H]+ = 622.3; XH R N (500 MHz, CDC13) : d 8.18 (1 H, s), 7.89 - 8.00 (3 H, m) , 7.55 (1 H, s), 7.19 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.05 (1 H, d, J=3.30 Hz), 4.05 - 4.23 (4 H, m) , 3.50 - 3.74 (4 H, m) , 3.35 (2 H, d, J=21.44 Hz), 3.09 (3 H, s), 1.85 - 2.04 (4 H, m) , 1.32 (6 H, t, J=7.15 Hz) . EJEMPLO 169 A una solución del compuesto del Ejemplo 13 Parte A (377 mg, 1.08 mmol) en CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente bajo Ar se le agregó TMSBr (0.307 mL, 2.37 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo bajo condiciones escrupulosamente secas para proporcionar compuesto de la Parte A como un aceite incoloro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. B.

A una solución del compuesto de la Parte A en CH2C12 seco (5 mL; protegido desde la atmosfera por un tubo de secado lleno con CaCl2) se le agregó cloruro de oxalilo (0.207 mL, 2.37 mmol) y D F (8 \i , 0.1 mmol). Se observó espumado considerable, resultando eventualmente en la formación de un precipitado beige. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se tomó en THF (12 mL) y se enfrió a -65°C bajo Ar. A esta solución espesa se le agregó una solución de 1,3-propanodiol (0.086 mL, 1.18 mmol) en MeCN (6 mL) durante 2 min y se agitó durante 5 min a -65°C. La piridina (0.183 mL, 2.26 mmol) se agregó luego durante 1 min, y la mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc y NaHS04 acuoso 5% (25 mL cada uno) . La fase orgánica se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 21.2 x 100 mm; detección a 254 nm; relación de flujo = 20 mL/min.; gradiente continuo desde 0% A hasta 100% B durante 10 min, donde A = 10% MeCN/90% H2O/0.1% TFA y B = 90% MeCN /10% H2O/0.1% TFA) para proporcionar compuesto de la Parte B (71 mg, 20% de rendimiento) como un sólido amorfo blanco. [M+H]+ = 335. C.

A una solución agitada del compuesto de la Parte B (71 mg, 0.21 mmol) en CH2C12 seco (2 mL; protegido desde la atmosfera por un tubo de secado lleno con CaCl2) a temperatura ambiente se le agregó TFA (0.5 mL) . La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH y se eluyó a través de un cartucho de intercambio de iones StratoSpheres™ SPE PL-HC03 MP (capacidad 0.9 meq) con MeOH. La concentración del eluyente in vacuo proporcionó compuesto de la Parte C como un sólido amorfo blanco (43 mg, 86% de rendimiento). [M+H]+ = 235.

D.

A una solución espesa agitada del compuesto del Ejemplo 26C (69 mg, 0.18 mmol) en CH2CI2 (2 mL) a temperatura ambiente bajo Ar se le agregaron sucesivamente HOAt (25 mg, 0.18 mmol) y EDC (35 mg, 0.18 mmol). Una solución transparente formada durante 5 min. Después de 30 min, esta solución se agregó a una mezcla espesa del compuesto de la Parte C en THF (2 mL) a temperatura ambiente bajo Ar, seguido por iPr2NEt (0.016 mL, 0.43 mmol) y DMAP (2.6 mg, 0.02 mmol). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, CLAR analítica indica que ningún producto se había formado. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se tomó en MeCN seco (3 mL) , luego se calentó a reflujo bajo Ar, con lo cual una solución se formó. Después de 2 h a reflujo, CLAR analítica indica que casi toda la amina había sido consumida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado (20 mL cada uno) . La fase orgánica se lavó con salmuera y NaHS03 10% acuoso, se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. La purificación del residuo aceitoso por CLAR preparativa (columna Phenomenex Luna 21.2 x 100 irati; detección a 220 nm; relación de flujo = 20 mL/min.; gradiente continuo desde 0% A hasta 100% B durante 10 min., donde A = 10% MeCN/90% H2O/0.1% TFA y B = 90% MeCN/10% H2O/0.1% TFA) proporcionó el compuesto del titulo (35 mg, 28% de rendimiento) como un sólido amorfo blanco. [M+H]+ = 597. ½ RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.92 (2 H, d, J=7.1 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.17 (2 H, d, J=8.80 Hz), 6.85 (2 H, m) , 4.73 (1 H, m) , 4.35 (2 H, m) , 4.12 (2 H, m) , 3.66-3.51 (3 H, m) , 3.41 (3 H, s) , 3.07 (3 H, s), 1.92-1.72 (2 H, m) , 1.34 (3 H, d, J=6.0 Hz) . ENSAYOS PARA ACTIVACION DE GLUCOCINASA Los compuestos de la fórmula I de la invención activan la glucocinasa. Los ensayos los cuales pueden usarse para probar los compuestos de la fórmula I de la invención en glucocinasa activada se conocen en la técnica tales como se describen en Patentes de EUA Nos. 6,320,050, 6,384,200 y 6,610,846 y WO 2004/052869 y en Castellano, A.L, Dong, H., Fyfe, M.C.T., Gardner, L.S., Kamikozawa, Y. et al. (2005) "Glucokinase activating ureas", Bioorg. Med. Chem. Letters, 15:1501-1504, and Grimsby, J. , Sarabu, R., Corbett, W.L, Haynes, N-E., Bizzarro, F.T., Coffey, J.W., Guertin, K.R., Hilliard, D.W., Kester, R.F., Mahaney, P.E., Marcus, L., Qi, L., Spence, C.L., Tengi, J. , Magnuson, M.A., Chu, C.A., Dvorozniak, M.T., atschinsky, F. ., Grippo, J.F. (2003) "Allosteric Activators of Glucokinase : Potential Role in Diabetes Therapy", Science, 301:370-373. En general, los compuestos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los siguientes ejemplos, se han identificado para aumentar la actividad de glucocinasa a concentraciones equivalentes a, o más potencialmente que, 100 µ?, preferiblemente 10 µ?, más preferiblemente 1 µ?, por ello demuestra que compuestos de la presente invención son potenciadores especialmente efectivos de la actividad de glucocinasa. Las potencias pueden calcularse y expresarse como ya sea EC50 (concentración para alcanzar 50% de activación completa) y/o la activación de porcentaje máxima de respaldo anterior, y se refiere a la actividad medida empleando el sistema de ensayo descrita arriba. ENSAYO Y DATOS BIOLOGICOS Los compuestos de la fórmula I de la invención, incluyendo los compuestos descritos en los ejemplos en la misma, se han probado en el siguiente ensayo y muestran que son activadores de la glucocinasa. Ensayo Enzimático en Tándem de Glucocinasa La actividad enzimática de la glucocinasa humana (GK) se midió al incubar GK, ATP, y glucosa por periodos de tiempo discretos seguido por apagado con EDTA (ácido etilendiamina tetra-acético) . Se midieron cantidades relativas de producto de glucosa-6-fosfato (G6P) al correr entonces un ensayo de detección usando deshidrogenasa G6P y midiendo la conversión de ThioNAD (dinucleótido tio-dihidronicotinamida adenina) a una longitud de onda de 405 nm. Esta reacción enzimática "desacoplada" se denota como el ensayo en "tándem" GK. La activación de GK por compuestos puede evaluarse usando este ensayo. El protocolo de ensayo en tándem GK descrito abajo se siguió usando un rango de concentraciones del compuesto activador desde 0 hasta 100 µ? a 5 y 12 mM de glucosa. La glucocinasa de longitud completa humana (GK, 15 nM) se incubó con 5 ó 12 mM de glucosa en una placa de microtitulación de 384 pozos negra con un fondo transparente. Para iniciar la reacción GK, se agregó magnesio-ATP (concentración final 3 mM) al GK en solución amortiguadora (condiciones de solución amortiguadora final de solución amortiguadora 25 mM HEPES, pH 7.1, que contiene 1 mM ditiotreitol y 5% DMSO) . El volumen de reacción total fue 20 \L. La reacción se permitió que procediera durante diez minutos y se apagó entonces con 5 uL EDTA; 45 mM final) . Los componentes de la reacción de detección, ThioNAD y G6PDH (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) (concentraciones finales de 650 uM y 3.33 Unidades, respectivamente), luego se agregaron junto en un volumen de 25 |JL, (para dar un volumen total de 50 \xL) . Las mediciones de absorbancia se hicieron a 405 nm en un lector de placa de absorbancia Spectramax Plus 384 (Molecular Devices) . La absorbancia se leyó, los niveles de glucosa-6-fosfato de respaldo se substraen, después de lo cual la activación se calculó como un porcentaje de la actividad de control. La actividad de control se determinó usando GK en presencia de vehículo (DMSO), con glucosa-6-fosfato de respaldo substraída. La glucosa-6-fosfato de respaldo se determinó por GK previamente apagado con EDTA antes de iniciar la reacción con ATP. Expresión y Purificación de GK Humano Se expresó GK hepático humano de longitud completa (no etiquetado) en células BL21 STAR (DE3)pLysS (Invitrogen) a 25°C como se describe por Mookhtiar et al. (1) . La proteína se purificó esencialmente como se describe por Lange (2) con una modificación ligera. Brevemente, se lisaron peletizados celulares por medio de tres rondas de congelado y descongelado, centrifugado a 15000g para clarificación, y precipitado con 40-65% (NH4)2S04. el peletizado resultante se volvió a suspender en solución amortiguadora, se dializó, y se aplica directamente a una columna Q-Sepharose (Sigma) seguido por elución con un gradiente lineal 100-600 mM KC1. Las fracciones que contienen GK se agruparon, dializaron durante la noche contra 25 mM Hepes pH 7.2/1 mM MgC12/l mM EDTA/0.1 M KC1/1 mM DTT, luego se dializaron de nuevo con la misma solución amortiguadora con glicerol al 10% agregado. REEERENCIAS 1. Mookhtiar, K.A. , Kalinowski, S.S., Brown, K.S., Tsay, Y.H., Smith-Monroy, C, y Robinson, G.W. (1996) "Heterologous expression and characterization of rat liver glucokinase regulatory protein", Diabetes, 45:1670-1677. 2. Lange, A.J., Xu, L.Z., Van Poelwijk, F. , Lin, K. , Granner, D.K., and Pilkis, S.J. (1991) "Expression and site-directed mutagenesis of hepatic glucokinase", Biochem. J. , 277:159-163.

Los datos biológicos para los ejemplos seleccionados se muestran en la tabla a continuación.

Ejemplo No. EC50 (nM) con glucocinasa humana @ 12 mM Glucosa 169 9 51 15 82 18 137 21 50 22 122 23 145 24 33 26 37 34 163 38 54 49 32 65 29 98 148 178 22 402 1 12 428 113 437 139 467 1 16 469 Ejemplo No. EC50 (nM) con glucocinasa humana @ 12 mM Glucosa 134 476 84 492 56 534 44 564 Para otros ejemplos, los valores EC50 no se pueden calcularse de las curvas de activación, asi los datos de activación máximos (expresados como un % de activación basal) para algunos Ejemplos selectos se muestran en la tabla a continuación.

Ejemplo No. (%) de activación máxima Glucocinasa humana @ 12 mM Glucosa 121 126% 65 162% 35 133% 79 133% Ejemplo No. (%) de activación máxima Glucocinasa humana @ 12 mM Glucosa 86 141% 123 135% 74 142% 23 150% Estudios In Vivo: Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) Las pruebas de tolerancia a la glucosa oral se llevaron a cabo en ratones macho C57BL/6J DIO (obeso inducido por dieta) alimentado con una dieta alta en grasas (60% kcal de grasa) durante 26 semanas previo al experimento. Los ratones se alimentaron durante la noche antes de usarse para los experimentos. Un compuesto o vehículo de prueba (ya sea: 1) 40% PEG 400 + 10% Cremóforo + 50% agua o 2) 10% de acetamida de dimetilo + 10% de etanol + 10% de Cremóforo + 70% agua) se da oralmente 60 min antes de la administración oral de una solución de glucosa a una dosis de 2 g/kg peso corporal (prueba de tolerancia a la glucosa oral; OGTT) . Los niveles de glucosa en la sangre se midieron de las muestras de tail-bled se toman en puntos de tiempo diferentes antes y después de la administración de la glucosa (tiempo de curso de 2 horas) . Una curva de tiempo de la glucosa en la sangre se generó y el cambio del área de la linea base bajo la curva (AAUC) desde 0-120 min se calculó (el tiempo de la administración de glucosa es tiempo cero) . Los ejemplos en la tabla a continuación reducen los niveles AUC de glucosa en una prueba OGTT en ratones DIO como se describe arriba.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto caracterizado porque tiene la estructura: I en donde Ri es un heteroarilo sustituido por R4 y opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes R5 y R6, en donde el heteroarilo posee un átomo de nitrógeno adyacente al átomo —C-NH— II unido al grupo heteroarilo para 0 ; R4 se selecciona del grupo que consiste de - (CH2)n-Z- (CH2)m-PO(OR7) (0R8), o -(CH2)nZ-(CH2)m-PO(OR7)R9, o -(CH2) n-Z-(CH2)ra-0-PO(OR7)R9, o -(CH2)nZ-(CH2)m-0-PO-(R9)Rio, o -(CH2)nZ-(CH2)m-PO(R9)R10; R7 y R8 son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o R7 y R8 pueden ciclizarse en un anillo donde q = 1-3; R9 y Rio son los mismos o diferentes y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; o R9 y Rio pueden ciclizarse en un anillo donde q = 1-3, donde q = 1-3; o, R7 y Rg pueden ciclizarse en un anillo donde q = 1-3, donde q = 1-3; o Z es seleccionado del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno, O, S o SO2; m es 0, 1 ó 2, con la condición de que cuando Z es O, S o S02, m es 1 ó 2; n es 0 , 1 ó 2 ; R5 y R6 son iguales o doferentes y son seleccionados del grupo que consiste de hidr ógeno , a 1 qu i 1 o , halógeno y carboxilo y X es seleccionado del grupo que consiste en: y un enlace y cuando Y está ausente, X es R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo; p es 0 ó 1 ; Q se selecciona del grupo que consiste de 0, S(0)q y CO, donde q es 0, 1 ó 2 ; Qi se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y flúor; Rn se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo inferior, o Rn y R12 junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un anillo cicloalquilo de 5 hasta 7 átomos de carbono; R13 se selecciona del grupo que consiste de halo, nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo; T se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; Y es R3-(CH2)S-/ o está ausente; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; s = 0 ó 1; todos los estereoisómeros del mismo, un éster profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción ó Z es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente substituido con hidroxilo, alcoxi, aminoalquilo, aminoaralquilo, aminoheteroaralquilo, aminoarilo, aminoheteroarilo o carboxi. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R4 es (CH2) n-Z- (CH2)ra-PO (0R7) (0R8) en donde Z es alquileno o alquenileno. R4 es (CH2)n-Z- (CH2)m-PO (0R7) (0R8) en donde Z es un enlace y n es l ó 2; R4 es (CH2) n-Z- (CH2) m-P0 (0R7) R9 en donde Z es un enlace y n es 1 ó 2; ó R4 es (CH2)n-Z- (CH2)m-PO(OR7)R9 ó R4 es (CH2) n-Z- (CH2) m-PO(OR7)R10 en donde Z es O; y m es 1 ó 2. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque n es 0, m es 0 y Z es —CH— i un enlace, -CH2-, -CH3-CH=CH-, -CH2CH2- o OH ; y R5 y R6 son cada uno H; R7 es H o alquilo; y Rs es H o alquilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es O O O - P -OC2H5 p'-OC2H CH2CH2-P -OC P-OCH3 OC2H5 ¿C2H5 OC2H5 ¿CH, 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es arilo o heteroarilo y en donde R5 y R6 es cada uno H. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque incluye: (b) (a) (d) (c) Y-X-CO- es -X-CO- es (u) - 463 - - 464 - - 465 - - 466 - ?? ^OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 - 469 - - 470 - - 471 - - ZLV - 9. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y otro agente terapéutico el cual es un agente antidiabético, agente anti-hiperglicémico, agente anti-hiperinsulinémico, agente anti-retinopático, agente anti-neuropático, agente anti-nefropático, agente anti-ateroesclerótico, agente anti-infectivo, agente antiisquémico, agente anti-hipertensivo, agente anti-obesidad, agente anti-dislipidémico, agente anti-hiperlipidémico, agente anti-hipertrigliceridémico, agente anti-hipercolesterolémico, agente anti-isquémico, agente anticáncer, agente anti-citotóxico, agente anti-restenótico, agente anti-pancreático, agente que disminuye el lipido, agente supresor del apetito, agente potenciador de la memoria o agente cognitivo y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. 10 Uso de un compuesto de la fórmula I como se define de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratar, prevenir, o disminuir el progreso de una enfermedad que requiere la terapia del activador de glucocinasa. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad es diabetes, hiperglicemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatía, nefropatía, cicatrización retrasada de herida, ateroesclerosis y sus secuelas, función cardiaca anormal, isquemia miocardial, apoplejía, Síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de lípido, insuficiencia cognitiva y demencia, enfermedad del hueso, lipodistrofia asociada con la proteasa de VIH, y glaucoma. 12. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratar la diabetes tipo II. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Y-X-CO es o II {¾ —CH2-P-OCH2H3 14. Un compuesto caracterizado porque tiene estructura : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos los cuales son activadores de fosfonato y fosfinato y de esta manera son útiles en el tratamiento de diabetes y enfermedad relacionadas y tienen la estructura en donde es un anillo heteroarilo; R4 es - (CH2)n-Z- (CH2)m-PO(OR7) (OR8) , - (CH2)nZ- (CH2)m-PO(OR7)R9, - (CH2)n-Z- (CH2)m-OPO(OR7)R9, - (CH2)nZ- (CH2)m-OPO(R9) (Rio) , or - (CH2)nZ- (CH2)m-PO(R9) (Rio) ; R5 y R6 son independientemente seleccionados de H, alquilo y halógeno; Y es R7(CH2)S o está ausente; y X, n, Z, m, R , R5, R6, R7, y s son como se definen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un método para tratar diabetes y enfermedades relacionadas empleando los compuestos anteriores.