CZ279595A3

CZ279595A3 - Phosphonosulfonate squalen synthetase inhibitor salts and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ279595A3
Application number: CZ952795A
Authority: CZ
Inventors: Yadagiri Pendri; Chung-Pen Chen; David J Kucera; Eduardo J Martinez; Paul D Pansegrau; John K Thottathil; Peter Timmins
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-11-03
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1996-08-14
Also published as: NO954389D0; CN1130188A; PL311218A1; EP0710665A1; FI955256A7; HU9503136D0; KR960017680A; JPH08208672A; CA2159850A1; NO954389L; FI955256L; IL115537A0; ZA959326B; TW318852B; HUT73140A; FI955256A0; AU3458795A

Description

Oblast, techniky

Předložený vynález se týká nových solných forem fosfonosulfonátových inhibitorů skvalensyntetásy * dipivaloyloxymethylesteru kyseliny 3-fenoxy-or fosfonobenzenbutanové, které zahrnují aminové sole jako je terč,butylaminová sůl, terč.oktylaminová sůl a dehydroabietylaminová sůl a jejich použití při inhibici de novo cholesterol biosyntézy, při snižování sérového cholesterolu a při léčbě atherosklerosy.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška č. 0595635A1 popisuje otfosfonosulfonátové sloučeniny, které jsou vhodné jako hypocholesterolemická a antiatherosklerotická činidla a mají následující vzorec íi ί _ΐ ^r3 I I I ₄ _R3_o R^l OR* kde R² je OR⁵ nebo 0R^5a, R³ a R⁵ jsou stejné nebo rozdílné a jsou H, alkyl, arylalkyl, aryl, cykloalkyl, kovový iont nebo jiný farmaceuticky přijatelný kationt jak je definován dále, nebo prekurzorový ester;

R^5a je H, alkyl, arylalkyl nebo aryl, r4 je H, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, kovový iont nebo jiný farmaceuticky přijatelný kationt jak je definován dále nebo prekurzorový ester;

-2Z je H, halogen, nižší alkyl nebo nižší alkenyl;

R¹ je lipofilní skupina, obsahující alespoň 7 uhlíků a,je alkyl, obsahující od 7 do 25 uhlíků v řezězci; alkenyl, obsahující od 7 do 25 uhlíků v řetězci a od 1 do 6 dvojných vazeb; alkinyl, obsahující od 7 do 25 uhlíků v řetězci a od 1 do 6 trojných vazeb; směsný alkenyl-alkinyl, obsahující 1 až 5 dvojných vazeb a l až 5 trojných vazeb;

cykloheteroalkyl napojený přes uhlík na kruh nebo heteroatom; aryl; heteroaryl; heteroarylalkyl;

cykloalkylalkyl; cykloheteroalkylalkyl; nebo skupina vzorce

kde Ar je aryl (jako je fenyl nebo naftyl), heteroaryl (5ti nebo 6ti Členný) a muže obsahovat jeden až tři další kruhy kondenzované k Ar (jako je aryl,cykloalkyl, heteroaryl nebo cykloheteroalkyl) a kde (CH₂)p obsahuje od 1 do 15 uhlíků, výhoně 2 až 12 uhlíků, v řetězci a-může-obsahovat 0,1,2 nebo 3 dvojné vazby a/nebo 0,1,2 nebo 3 trojné vazby v normálním řetězci a může obsahovat etherovou nebo aminovou funkci v řetězci a/nebo může obsahovat 0,1,2 nebo 3 substituenty jak jsou definovány dále pod R⁸; a R⁸, R⁷, R⁸ a R^8a jsou stejné nebo rozdílné a jsou H, alkyl, obsahující 1 až 40 uhlíků, výhodně od 3 až 25 uhlíků, alkoxy, obsahující 1 až 40 uhlíků, výhodně od 3 do 25 uhlíků, alkoxy, obsahující 1 až 40 uhlíků, výhodně od 3 do 25 uhlíků, alkenyl, obsahující 2 až 40 uhlíků, výhodně od 3 do 25 uhlíků, alkenyloxy, obsahující 2 až 40 uhlíků, výhodně od 3 do 25 uhlíků, alkinyl, obsahující 2 až 40 uhlíků, výhodně od 3 do '25

-:-¼ uhlíků, alkinyloxy, obsahující 2 až 40 uhlíků, výhodně od 3 do 25 uhlíků, 'cykloheteroalky1, cyklohěteroalky.lalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, Ar-alkyl (jako je arylalkýl), ArO (jako je afyloxy), Ar-amino (jako je * * *a , arylamino), hydroxy, halogen,, nitro, Ar (jako je aryl) ·,. amino, substituovaný amino', kde amino obsahuje 1 nebo 2 . substituenty.. (které jsou alkyl, alkenyl/ aryl nebo ^fákákoΠ v ΊΓΆΤ sk'ΰρΐη ůve’d e ný c h vý š ej y -thioi-> r-á-l-ky-1-t h-i-o- — Ar-thio-(jako je arylthio), alkyl-sulfinyl, Ar^sulfinyl Jjakó je árýisulfihyl) , alkylsulf ony 1,’ Ar-súí-fony-1 (jako je arylsulfonyl), karboxy, kyano, alkoxykarbonyl, aníinokarboriýl, álkylkarbonyloxy ,; Ar- karbonyloxy (jako je‘ . arylkarbonyloxy), Ar-karbonylamino (jako/je arylkarbony lamino). nebo alkylkarbonylamino, jakož, i jakákoliv z Ar skupin definovaných¹výše, a výhodně kde celkový počet uhlíků v substituované Ar -(CHj)p- skupině^;přesahuje 10 uhlíků; včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí jako jsou. soli alkalických kovů jako jsou soli lithné, sodné nebo'draselné, soli'kovů alkalických, zemin, jako jsou soli vápenaté/nebo hořeČnaté, jakož^i so.li zinku nebo hliníku a další'FDA přínosné'kationty/jako je anionium,' c_sholin, diethanolamin,. ethylenďiamin aísoli ·. přirozeně se vyskytujících aminokyselin jako je-*arginin, lysin, alanin a podobně.

” . . · ' }· (CH2)p.skupina může obsahovat l’,2,3 ňe$o více alkyl, ’ alkoxy, aikenylú, a-lkinyl, hydroxy a/nebo halo.gen substituentů jakož i jakékoliv ze substituentů definovaných pro R⁶ .

Výraz piekurzorový ester jak je použit v evropské patentové přihlášce č. 0595635A1.zahrnuje prekurzorové estery, které jsou známé v oboru jak pro fosforečné.tak karboxylové kyseliny. Příklady zahrnují následující skupiny: (1-alkanoyloxy)alkyl jako je o o

II ^Rl< /³⁰ |[ /³⁰

R¹⁸O^ \ / \ R^l®^Z \ / \ ⁰ nebo ⁰ kde R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ jsou H, alkyl, aryl nebo arylaiky1;

nicméně R¹⁸o nemůže být HO. Příklady takových prekurzorových esterů zahrnují

CHjCOjCS

CH3CO2CH2-, I ,

CH (cHj)a < ' í nebo .v?

t-C₄H9CO2CH₂-, 0

CjHjOCOCHj-.

Evropská patentová přihláška č. 0595635A1 také popisuje přípravu inhibitoru skvalensyntetásy —-trojdraselné-soli kyseliny 3-fenoxy-afosfonobenzěnbutansulfonové, včetně jejich enarttiomérů, mající vzorec

PC

/

-C— H so₃h trojdraselná súl ••-5

Podstata vypáLezu ‘ '

Podle předloženého vynálezu jsou poskytnuty fosfonosulfonátové soli, mající-vzorec I . ; -

kde X je sůl, kterou »je-.terč .butylaminová sůl, terč.oktylaminová sul nebo dehydroabiety.laminová sůl.

Preferována je terč.butylaminová sůl.

Nyní .bylo zjištěno, že výše uvedené soli jsou vévodě rozpustné, nehygroskopické, vykazují.vysoký stupeň krystalinity,. mají dobrý poločas rozpadu a poskytují dobrou orální biovyužitelnost inhibitoru skvalensyntetásy.

Použitým výchozím materiálem je kyselina 3-fenoxy-orfosfonobenzenbutansulfonová vzorce II .

výhodně (S) enantiomer (připravený jak je popsáno v evropské pat. přihlášce.č. 93308617.5).

Dále, v souladu s předloženým vynálezem, je poskytnuta metoda izolace volné kyseliny vzorce II v podstatě v čisté formě pro použití pro přípravu vápenaté soli III popsané zde dále. Jeden aspekt předložené metody čištění podle 4 ' vynálezu tak zahrnuje stupně tvorby krystalických solí volné kyseliny vzorce II s 1-adamantanaminem nebo ' $ cinchonidinem za vzniku odpovídající bis-adamantanaminové soli volné kyseliny, nebo bis-cinchonidinové soli volné i kyseliny a podrobení bis-adamantanaminové soli nebo bis- S *2 cinchonidinové soli kationtové výměně pro získání volné ‘ <

kyseliny.

Při provedení výše uvedeného způsobu čištění bude surová volná kyselina rozpuštěna v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, výhodně methanol, zatímco 1-adamantanamin a cinchonidin budou rozpuštěny ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethylacetát, diethylether, tetrahydrofuran, dichlormethan, acetonitril nebo toluen.

Roztok cinchonidinu se nechá reagovat s roztokem surové volné kyseliny pří teplotě v rozsahu od asi 15 do asi 80 °C, výhodně od asi 50 do asi 70 °C a výsledná

-7reakční směs se ochladí pro vysrážení bis-cinchonidinové soli.

V dalším aspektu předloženého vynálezu se čištěná volná· kyselina- sloučenina II- rozpustí v inertním organickém rozpouštědle jako je bezvodý dimethylformamid . (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO),, acetonitril, ''ethylacetát;'· 'dichTorme than-, ^tol-uen--nebo. giné/Jineitní. organické rozpouštědlo a pak še .zpracuje“?' ' jodmethylpival-át-em, ehlormethylpivalátem nebo_. ....................

- bromroethylpivalátem (ža.použití molárního poměru'pivalát:II v rozmezí od-asi* 1:1. do asi 10 :1, výhodně od asi .2:1 do asi 5:1) pod inertní atmosférou jako je argon. Reakční'směs se· ’ »·’·.- , Λ zahřívá na. teplotu: v rozmezí od asi 40 do asb 50. °C .a aminové báze jako je triethylamin,..pyridin nebo diisopropylamin a vápenaté soli jako.je chlorid vápenatý, nebo uhličitan vápenatý nebo jiné vápenaté soli, výhodně chloridu vápenatého, nebo hydroxyxidu vápenatého, se přidají za vzniku vápenaté soli pivaloylóxyměthylesteru vzorce III. Produkt se pak izoluje a čistí krystalizací .vápenaté soli. z alkoholických rozpouštědel jako je methanol, ethanol nebo išopxopanol.

Aminová báze se po.užije v molárním poměru ke sloučenině vzorce II v rozmezí od asi 1:1 do asi 5:1a vápenatá sul sě použije v molárním poměru k volné kyselině v rozmezí od asi 10:1 do asi 100:í.

Vápenatá sůl se nechá projít kationtovýměnnou pryskyřicí za tvorby volné kyseliny.

Alkoholický (jako methanolický) roztok volné kyseliny se zpracuje s aminem jako je terč.butylamin; terc.oktylamin nebo dehydroabietylamin za použití molárního poměru amin:III v rozmezí od asi 0,5:1 do asi 2:1, výhodně 1:1, za vzniku soli vzorce I podle vynálezu.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu inhibují biosyntézu cholesterolu inhibici novo skvalen produkce. Tyto sloučeniny inhibují enzym skvalen syntetásu a navíc, některé ze sloučenin vzorce I podle vynálezu inhibují další tf /¾ enzymy ve dráze od isopentenyldifosfátu ke skvalenu to je, ;« - ý farnesyldifosfát syntetásu a isopentenyl >

difosfátdimethylallyldifosfát isomerásu.

’·* ‘ť·*!

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné při léčbě ' h hyperlipoproteinemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, h hypertriglyceridemie, kombinované hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie, a /nebo při jejich prevenci hebo inhibici vývoje-a/nebo -léčbě atherosklerosy. Takto sloučeniny podle vynálezů mohou být použity pro léčbu chorob jako je syndrom chylomikronemie, hyperlipoproteinemie, dědičná kombinovaná hyperlipoproteinemie, dědičná hypertriglyceridemie, směsná hyperlipoproteinemie, dědičná hypercholesterolemie a typ

III hyperlipoproteinemie a/nebo atherosklerosa.

λ

Dále mohou sloučeniny podle vynálezu zvyšovat hladiny vysocehustotního lipoproteihu v plasmě.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné pří inhibicí tvorby žlučových kamenů,-léčbě hepatitis D (pravděpodobně protein přenyltransferásovou inhibicí, '

Glenn a spol., Science, sv. 256, str. 1331-1333, 29,květen «

1992)_t léčbě nádorů,, snižování krevního tlaku,, snižování krevního cukru, léčbě diabetes mellitus, léčbě zánětů, jako ; .diuretikum, jako inotropní činidlo, jako antiárthr.itické ^{λ 1}

---- -. - (án t i re umat i c k é U .či n id Ιο ,Ι-.ρί i ? „I:ě_Č bě jiných chorob' £* γ J j “ a- metabolismu vápníku a fosfátu, zahrnující léčbu resorpce kostní dřeně, Pagetovu chorobu, _osteoporosu, kaleifikaci kloubů, implantu a metastáz, jako Činidlo proti;zubnímu

-- kamenu a Činidla proti kalkulu v zubních pás.tách*a „léčbě ' ¹ různých kamenů a kalkulů, léčbě., buněčné áne.mie, léčbě hypoxie .a/.ischemické' tkáně-a¹ jako anti-ameobalni činidlo,;...· jakož i .pro použití v komplexech s techneciem 9m.a ; radioaktivním jodem značených derivátech pro použití jako.” diagnostikům. - ř-cw· ·

US přihláška Č. 77.4957, podaná 11 .října 1991, uvádí, že posttranslační modifikace CAAX· boxu obsaženého v proteinech může být inhbována podáním přotein-pr.enyl transferásového inhibitoru;.který .inhibuje transfer ' . prenylskupíny /jako je farnesyl (v .případě ras onkogenových' produktů), . geranyl nebo géranylgeranýl/ k cysteinu CAAX boxu u protein-prenyl transferasového enzymu. Proteinprenyl transferásový-inhibitor bude blokovat enzym protein . . transferásu od katalýzy transferu preňýlskupiný (např. . farnesyl, geranyl nebo geranylgeranyl) z přenylpyrofosfátu na cys zbytek CAAX boxu,, jako je ras p21 cys nebo k CAAX box cysteinu jiného CAAX boxu, obsahujících proteinů. V případě ras p21 ónkogenních produktů jestliže cys je nefarnesylován, za přítomnosti inhibitoru protein prenyl transferasy, nemůže být uskutečněna interakce ras. proteinu s membránou, takže bude zabráněno neoplastické transformaci buňky. Tímto způsobem inhibitory protein-přeny1 transferásy chrání před neoplastickou transformací buněk, čímž působí jako protirakovinové činidlo pro léčbu a/nebo prevenci ra3-odvozených nádorů.

Příklady CAAX box obsahujících proteinů, které mohou být demonstrovány nebo se předpokládá, že budou procházet prenylací, zahrnují - ale nejsou tak omezeny- ras, jaderné laminy,α nebo y podjednotky heterotrimerních G-proteinů,ypodjednotky retinálního transducinu, G25K a K-rev p21 a rodiny proteinů, zahrnujících rho, rap, rac, ral a rab.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity v metodě blokování nebo prevence přeny láce CAAX box obsahujících proteinů jako jsou ras onkogen produkty a tím inhibovat ? chorobu promotovanou účinky CAAX box obsahujícího proteinu s; nebo specifičtěji chránit a/nebo léčit ras-odvozené nádory, při podání terapeutického množství sloučeniny vzorce I podle vynálezu, která slouží jako inhibitor protein-prenyl . . transferásy, pacientovi v případě takové potřeby. <

Inhibitory protein-prenyl transferásy vzorce I, na rozdíl .od.HMG CoA reduktasových inhibitorů, budou interferovat s prenylací ras onkogen produktů a inhibovat jejich transformační aktivitu, mohou dále nebo nemusí interferovat se syntézou FPP, prekurzorem v syntéze ubichinonů, dolicholú a Haem A.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity v kombinaci s antihyperlipoproteinemickým činidlem, hypocholesterolemickým činidlem a/nebo hypotriglyceridemickým činidlem a/nebo antiatherosklerotockým činidlem jako je jeden nebo více HMG CoA reduktasových inhibitorů, například pravastatin,

-11 —

lovastatin, simvastatin, velostatín, f-luvastatin/ rivastatin, compactin, SD2-63 (Sandoz) , CI-981 (W-L), HR- ' - 780, L-645,* 164; CL-274,471,’dalvastatin, &- , &·, a ytokotrienol) L-argininová sůl kyseliny (3R,5S,6E)-9,9^J bis (4 - f luor fenyl) - 3,5-dihydroxy-8 - (1-methyl-1H-tetrazol-5yl) ?6,8-nonadienové, BB-476, dvojsodná.sůl kyseliny (S)-4' [ [2- [4- (4 - fluor fenyl) -5-methyl-2- (1-methylethyl) -6 - fenyl·-· 3- ^? ’Τ pyr idinyl-]etheny lj-hydr-oxy-^f osf ιηγ1.]Α3./Ηγ_διρχγ5υ_ζΗηρν£,_//'./_

x.ÁBr.iťish Biotechnology.)', dihydrocompactin, [4R- [4a, 6j8(E) ] ] -6(2? [5— (4-fluorfenyl) *3- (1 .ntethy-lethyl.) -_1- (2-pyf ídínyl) -1H- ^Lpyrazol-4 -ylj ethenyl] tetrahydro-4^:hydroxy- 2H-pyran-2 - on ' a/nebo 2- (4 -f luorfenyl) -j8,6-dihydroxy-5-. (l-methylethyl)-3fenyl^:4-[(fenylamino)karbonyl]vápehatď soli [R-<R*,R*)]; jeden nebo více derivátu, kyseliny'fibrové jako je clofibrate, benzafibrát, Lopid.tgemfibrozil) jeden nebo více inhibitorů biosyntézy cholesterolu, jako je N-598, N-(loxodecyl)-4a, 10-dimethyí-8 -aza-trans-dékal-3jB-ol·/ 2,4 - '£undekandienová kyselina, 11- [3-(hydřoxymethyl)-4-oxo-2-í~ oxetanyl] -3,5,7-triméthýl-, [2R- [2a(2E,4E,7R*),3j8] 1; jeden- nebo více sekvestrántů žlučových kyselin,_JL například . cholesterylamin, colestipol, polidexide (DEAE-Sephadex); jeden nebo více antioxidantú, například probocol'^řa vitamin.

E; a/nebo jedno nebo více jiných lipidy snižujících á/nebo antiatherosklérotických činidel/.např. kyselina nikotinová nebo její deriváty') neomycin, kyselina p-amínosalicylová, probucol, hydroxy-propylmethylcéluloza, LS-2904, ethanol,

2- [[1-methyl-2-(3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl]amino]benžčát (ester) .

Výše uvedené sloučeninu používané v kombinaci s inhibitorem skvalen syntetásy podle vynálezu budou používány v množstvích jak je uvedeno v PhysiciahsOesk Reference (PDR) .

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity s laurylsulfátem sodným nebo jinými farmaceuticky přijatelnými detergenty pro zvýšení orální biovyužitelnosti takových sloučenin.

Inhibice skvalen syntetásy může být měřena následujícím postupem.

Měří se aktivita mikrosomální skvalen syntetásy krysích jater za použití farnesyldifosfátu jako substrátu a vyhodnocením syntézy skvalenu za použití plynově chromatografické analýzy. Zkouška byla vyvinuta modifikací podmínek původně popsaných Agnewera (Methods in Enzymology

110:357, 1985). >

Další aspekt předloženého vynálezu je farmaceutický > ·'» přípravek, obsahující alespoň jednu ze sloučenin podle vynálezu vzorce I, ve spojení s farmaceutickým vehikulem :

nebo ředidlem. Farmaceutický přípravek může být formulován . * za použití obvyklých pevných a kapalných vehikulí nebo ΐ. · ředidel a farmaceutických přísad typu vhodného pro požadovaný způsob podání. Sloučeniny mohou být podávány

- savčím, druhům, zahrnujícím lidi, opice,· psi atd., orální ’ cestou, například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků, nebo mohou být podávány parenterální cestou ve formě injektovatelných přípravků. Dávka pro dospělé je výhodně mezi 200 a 2000 mg/deň a podává se v jediné dávce nebo ve formě jednotlivých dávek l-4krát denně.

Typická kapsle pro orální podání obsahuje účinnou složku (250 mg), laktosu (75 mg) a stearát hořečnatý (15 mg). Směs se nechá projít sítem 60 mesh a naplní se do že latinové kapsle č. 1.

Typický injekční přípravek se získá aseptickým” umístěním 250 mg sterilní účinné složky do lahvičky, aseptickým vymrazením a uzavřením. Pro použití se/obsahy lahviček smísí se 2 ml fyziologického salinickěho roztoku za vzniku injekčního přípravku.

Následující .příklady představují výhodná provedení . - ' . .s .... ... .

-— .před-l-oženého-vy-nálezu.- ......... ...... -.--/,:------ ........_

Příklady provedení; vynálezu,

Příklad 1 ’

14Titulní sloučenina z části A se připraví jak je popsáno v příkladu 178 evropské patentové přihlášky č. 0595635A1.

B.,

Roztok 3N kyseliny chlorovodíkové (124 ml) se přikape k míchanému roztoku sloučeniny z části A (6,14 gramů, 11,8 mmol) v acetonitrilu (124 ml) při teplotě místnosti během asi 10 minut. Výsledná směs se míchá 3 hodiny až je reakce kompletní. Reakční směs se zahustí na rotační odparce pro odstranění většiny acetonitrilu. Zbylá vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým a filtrují. Filtrát se zahustí· dosucha na rotační odparce za získání surové'¹titulní sloučeniny z části A jako oleje (4,83 gramů, 87 %) výtěžek). Tato sloučenina se použije v následující reakci bez jakéhokoliv dalšího čištění.

G.

K míchané surové sloučenině z čás.ti B (4,83 gramů, 11,35 mmol)'v ledové kyselině octové-(40 ml) se přidá kyselina mravenčí. (4,5 ml) a ochladí se . na asi 10 °C. K této. směsi/se · velmi.' pomalu’.přidá během asi 15 minut ..30% peroxid vodíku (6,97 ml, 68,1 mmol) za udržování vnitřní, teploty reakční směsi pod 30 °C. Z reakční směsi se vysráží žlutá polymerní látka. Reakční směs se pomalu ohřeje na* teplotu místnosti během*asi,.20 minut a pak se míchá šest’ hodin až je reakce kompletní. Přebytek peroxidu .se opatrně odstraní, pomalým přidáváním, dimethylsulfidu (2,08 , ml; 2,5 ekv.) . Po 30 min míchání se reakční směs filtruje přes sintrovaňoU'nálevku pro'odstranění pevných polymerních látek. Filtrát se zahustí na rotační odparce a získá se zbytek. Tento zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetáttoluen (1:5) a.zahustí na rotační odparce. Postup se opakuje čtyřikrát pro odstranění většiny kyseliny octové za získání surové titulní sloučeniny z části C.

Metoda (1)

Surová titulní sloučenina se rozpustí v methanolu (15 ml) a zpracuje se s ethylacetátovým roztokem (150 ml) 1adamantanaminu (3,54 gramů, 22,69 mmol) při teplotě místnosti. Po.jedné hodině míchání se vysrážená bis4 adamantanaminová súl titulní sloučeniny oddělí na

Bůchnerově nálevce. Bílá pevná látka se promyje ethylacetátem (50 ml) a suší se ve vakuové sušárně při teplotě místnosti a získá se 7,60 g látky. K suspenzi této soli v methanolu (asi 75 ml) se přidá AG$ 50W-X8 iontovýměnná pryskyřice (55 g) a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. Směs se pak nalije do sintxované nálevky, obsahující AG$ 50W-X8 iontovýměnnou pryskyřici (25 g). Methanolický filtrát se zahustí na rotační odparce a získá se čištěná titulní sloučenina (3,8 g, celkový Výtěžek vztaženo na sloučeninu z části A 83 %) .

Metoda (2)

Surová titulní- trikyselina C (4,93 g) byla rozpuštěna, ve směsí ethylacetátu (30 ml) a methanolu (“ 5ml) při refluxu. K tomuto míchanému roztoku se přidá cinchonidin (4,43 g, 2,0 ekv.) v ethylacetátu (30 ml). Směs se zahřívá na teplotu refluxu a získá se homogenní roztok. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti za tvorby krystalů bis-cinchonidinové soli titulní trikyseliny. Krystaly se po , chlazení při 4 °C po asi 14 hodin oddělí na Bůchnerově nálevce. Nejprve se získá.,podíl. 2,33. gramu a druhý podíl-(2,49 g) se získá z matečného louhu. Spojené cinchonidinové soli (4,82 g) se rozpustí v methanolu (50 ml) a zpracují s Dowex^ 50X8 iontovýměnnou pryskyřicí (50 g). Suspenze se míchá hodinu a odfiltruje. Filtrát se zahustí a získá se Čištěná titulní sloučenina.

-K míchanému roztoku sloučeniny z části A (1,045 g, 2,7 mmol)'v bezvodém DMF (9 ml) při teplotě-místnosti se přidá jodmethylpivalát (2,59 g, 10,70 ml) pod argonem a.směs se zahřívá (vnitřní teplota udržovaná v rozmezí mezi. 41,5 až 45,9 °C). Po malých dávkách se během asi 1'hodiny, přidá triethylamin (0,9 ml, 6,46 mmol). Po asi 15 minutách míchání se část reakční směsi analyzuje pomocí HPLC. Redakce není kompletní. Najednou se přidá jodmethylpivalát. (0,962 g, 3,97 mmol) následovaný triethylaminem (0,23 ml, 1,65' mmol) během asi 30 miriut s a reakce probíhá dalších 30 - *· minut<a pak se sleduje-pomocí HPLC.,Pro ukončení aúplnost ,

J · i _T · - ~ ‘ ' reakce se přidá další triethylamin'(0,035 ml, 0,25 mmol),. Reakční‘směs se nalije do dělící nálevky, obsahující 5% .kyselinu-sírovou (10 ml); Voda (asi 10 ml) se použije ke spláchnutí zbytku v reakční nádobě do dělící nálevky. Směs se promyje hexany (5 x 40 ml) “[hexanové vrstvy obsahující“' jodmethylpivalát se odložil a extrahuje se ethylacetátem (2 x 40 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí 5% Na₂S₂O3 (2 x 40 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 40. ml) a nakonec 2M CaCl₂ (4 x 40 ml). Organická vrstva se zahustí na rotační odparce a získá se surový produkt jako špinavě bílá pěnovítá pevná látka. Rozpustí se v absolutním ethanolu (16 ml) a ponechá krystalovat při teplotě místnosti 12 hodin. Krystalizovaný produkt se odfíltuje (po udržování při 4 °C po asi 1 hodinu) na Buchneiově nálevce a pevná látka se promyje ethanolem (2 x 2 ml) a suší za vysokého vakua za získání titulní sloučeniny (1,18 g v asi 70% výtěžku) .

E.

AG^R 50W-X8 iontovýměnná pryskyřice (95 g) se přidá najednou k míchanému roztoku vápenaté soli z části D (9,53 '· g, 15,04 mmol) v methanolu (480 ml). Heterogenní směs se ^r » míchá po 30 minut a filtruje se přes sloupeček AG^ 50W-X8 iontovýměnné pryskyřice (25 g). Pryskyřice se promyje methanolem (asi.100_ml). - Spojené methanolické roztoky,- - — * obsahující titulní volnou kyselinu se použijí pro výrobu různých solí.

C{CH₃)₃

K míchanému methanolickému (580 ml)' roztoku volné kyseliny, z části E (připravená z 9,53,g (15,04.mmol) z * i ' s vápenaté, soli z části D z příkladu 1) ee přidá velmi pomalu terč. butylamiri (1,10 gramů, 15,04 mmol). Po 15 minutách ¹míchání se reakční směs zahustí na rotační odparce a získá sé pánovitá pevná látka. Zbytek;se.rozpustí v ethylacetátu (9 ml) ahexanech (45. ml) a směs se nechá' při teplotě -ro-í-s tnost i -kr.ystalova t.; naÚs.ů.1.6...Pó^.12‘ hodinách se 'krys taiy ý; / oddělína Búchnerově nálevce ,a promyjí se,směsí ;

· ·*··'·· · -í“- - · - *' %. N. ...... . „ ...... f _Λ

-ethylacetátu-a hexanů .(.1:9., asi _40 rol) a suší se za vakua. Získá se titulní terč.butylaminová sůl jako bílá pevná látka (9,3 g) , . . \ . * ’ 6'. / , - ' ' \ 4. .

Příklad 2

K míchanému methanolickému roztoku (7 ml) volnbé kyseliny z části E příkladu 1 (připraveně z 0,15 g (0,241 mmol) vápenaté soli z části D příkladu 1) se přidá velmi pomalu terč.oktylamin (0,033 g, 0., 241 mmol) . Po 15 minutách míchání se reakční.směs zahustí na rotační odparce a získá se pánovitá pevná látka. Zbytek₊-'se rozpustí v ethylacetátu (0,5 rol) a hexanech (2,5 ml) a směs se při teplotě místnosti krystalovat na sůl. Po 12 hodinách se krystaly oddělí na Búchnerově nálevce a promyjí se směsí.

ethylacetátu a hexanu (1:9, asi 5 ni) a suší za vakua. Získá se titulní terč.oktylaninová sůl jako bílá pevná látka.

Příklad 3

K intenzivně míchanému methanolickému roztoku (20 ml) volné kyseliny z Části D příkladu 1 (připravená z 0,64 g (asi 1 mmol) vápenaté soli z příkladu 1 část C) se přidá deionizovaná voda (150 ml) a pak se pomalu přidá (+)dehydroabietylamin (0,29 g, 1,0 mmol) v methanolu (5 ml). Během přidávání se vytvoří sraženina. Po míchání po jednu hodinu se sraženina oddělí nba Búchnerově nálevce. Pevná látka se promyje deionizovanou vodou (100 mu) a za vakua suší.Získá se. titulní sloučenina jako bílá pevná látka

Claims

Ρ A τ Ε Μ Τ O VÉ ^έ' N Á R. O K.Y ' * < f '1 • Fosřohosůlfonáfčová' 'sul 'vzorce' t ^; --— ί ΊίίΗ

I ' “ _ť. .;JAi3;NiSř!A _: :0n-3/W-SAW.-5'dd·* '..· a vy o i -:.96 ,.ΛΙ 84 ] - -v

XI §0Q ^: kde X je terč.butylaminová sůl, terč.oktylaminóvá sůl nebo dehydroabietylaminóvá sůl.

_· . ⁴ ' · . . . .. ·. . _ψ \ . ‘ . ^b, · ' ·+ _d '··<. *
2. Sůl podle nároku 1, kterou je-terč .butylaminová sůl.·., • *
3. Sůl podle nároku 1, kterou je terč’.oktylaminová sůl..

. .-i. „
4. Sůl podle nároku l, kterou je dehydroabietylaminóvá sůl.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje fosfonosulfonátovou’sůl podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Způsob izolace a čištění volné kyseliny nás ledujícího vzorce v podstatě ve vyčištěné' formě vyznačující se tím, že zahrnuje reakci volné kyseliny s 1-adamantanaminem nebo cínchonidinem , za vzniku odpovídající soli a podrobení takto vytvořené soli iontové vyměněn za získání v podstatě vyčištěné volné kyseliny.
7. Způsob podle nároku 6,v yznačující se tím, že zahrnuje reakci volné kyseliny s 1adanarnantanaminem za vzniku, odpovídaj ící bis- . . . adamantanaminové soli.
8. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že zahrnuje reakci volné kyseliny s cínchonidinem za vzniku odpovídající bis-cinchonidinové soli.
9. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící tím, že volná kyselina je napočátku rozpuštěna v alkoholovém rozpouštědle.
10. Způsob'přípravy vápenaté soli ť

pivaloyloxymethyífosfonosulfonátu vzorce ^:t í m, že se' poskytne roztok

v. y z n a č u j- í c í se fosfonosulfonátové volné kyseliny 'vzorce' a volná-kyselina se-zpracuje vol-ná'kyselina- s - halogenmethylpivalátem pod inertní -atmosférou-, za přítomnosti aminové báze a s vápenatou solí nebo hydroxidem, za vzniku vápenaté soli pivaloyloxyméthylfosfonosulfonátu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že halogenmethylpivalátem je chlor-, brom- nebo · jodmethylpivalát.
12. Způsob přípravy aminové soli fosfonosuifonátu obecného vzorce kde X je ajminová sůl, kterou je terč.butylaminová sůl, terč.oktylaminová sůl nebo dehydroabietylaminová sůl, vyznačující se tím, že zahrnuje poskytnutí vápenaté soli fosfonosuifonátu vzorce zpracování vápenaté soli na iontovýměnné pryskyřici za získání volné kyseliny jak je definováno výše a reakci volné kyseliny s aminovým reaktantem za vzniku · · .

fosfonosuifonátu jak je definován výše.
13. Způsob podle nároku 12, v y. z. ň a č u j ί o í se t í m, že aminovým reaktantem je terč .butylamin, terč ,oktylamin nebo dehydroabie.ty lamin.