JPH09504525A - ビスホスホン酸塩類と成長ホルモン分泌促進薬との併用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 成長ホルモン分泌促進薬との併用でビスホスホネートを使用することで、高齢患者における骨粗鬆症の有害効果が軽減される。

Description

【発明の詳細な説明】 ビスホスホン酸塩類と成長ホルモン分泌促進薬との併用剤 発明の背景 ビスホスホン酸塩類（ビスホスホン酸）は骨吸収を阻害することが知られ、ロ シニ（Rosini）らへの米国特許４６２１０７７号に開示されたように骨結石症の 治療に有用である。カルシトニンの単独およびヒト成長ホルモンとの併用による 骨粗鬆症の治療については、アロイアら（Aloiaら，Metabolism，34(2)124-129( 1985)）が調べている。この報告には、カルシトニン療法と成長ホルモン投与と を組合せても、骨粗鬆症の治療で格別の利点はないと記述されている。骨粗鬆症 治療における成長ホルモン自体の効果は、アロイアら（Aloiaら，J．Clin．Endo crinol．Metab .，54，992-999(1976)）が研究している。ある種の非ペプチド性 成長ホルモン分泌促進薬は下垂体を刺激して、成長ホルモンの分泌を促し、成長 ホルモン欠乏の小児および成人、重度の火傷犠牲者、ターナー症候群治療、グル ココルチコイド治療の悪影響からの回復、成長ホルモン欠乏の成人における筋肉 および運動の耐性不足の治療、ならびに骨粗鬆症の治療に有用であることが知ら れている。成長ホルモン分 泌促進活性を有する化合物は、米国特許３２３９３４５号、米国特許４０３６９ ７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２３５号、米国特許５２ ８４８４１号、米国特許５３１０７３７号、米国特許５３１７０１７号、欧州特 許公開番号０１４４２３０号、欧州特許公開番号０５１３９７４号、ＰＣＴ特許 公開番号ＷＯ９４／０７４８６号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０８５８３号 、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１３６９６号およびScience，260，1640-1643 （１９９３年６月１１日）に開示されている。これ以外の成長ホルモン分泌促進 活性を有する化合物については、本明細書に記述されている。 文献により、骨吸収が関与する疾患の治療および予防において有用な各種ビス ホスホン酸が開示されている。代表的な例が、米国特許３２５１９０７号、米国 特許３４２２１３７号、米国特許３５８４１２５号、米国特許３９４０４３６号 、米国特許３９４４５９９号、米国特許３９６２４３２号、米国特許４０５４５ ９８号、米国特許４２６７１０８号、米国特許４３２７０３９号、米国特許４４ ０７７６１号、米国特許４５７８３７６号、米国特許４６２１０７７号、米国特 許４６２４９４７号、 米国特許４７４６６５４号、米国特許４７６１４０６号、米国特許４９２２００ ７号、米国特許４９４２１５７号、米国特許５２２７５０６号、欧州特許公開番 号０２５２５０４号およびJ．Org．Chem.，36，3843(1971)に記載されている。 ビスホスホン酸およびハロビスホスホン酸の製造は当業界において公知である 。代表的な例は上記の参考文献中に見られ、これらはカルシウムまたはリン酸塩 の代謝障害の治療、特に骨吸収阻害剤であることが開示されている。発明の要約 本発明は、カルシウムおよびリン酸塩の代謝障害の治療および予防、特に骨吸 収が関与する疾患、特に骨粗鬆症、ページェット病、悪性カルシウム過剰血症お よび転移性骨疾患の治療および予防のためのビスホスホン酸塩（ビスホスホン酸 ）と成長ホルモン分泌促進薬との併用剤に関するものである。この特定の併用剤 は、上記臨床障害の治療および予防に予想以上の結果をもたらすものである。従 って、本発明の目的は、骨吸収の関与する疾患、特に骨粗鬆症の治療および予防 における前記２薬剤の併用剤について述べることにある。さらに、本発明の目的 は、本発明の併用剤において使用される各化合物群のうち の好ましい化合物について述べることにある。本発明のさらに別の目的は、骨粗 鬆症の治療に使用される化合物りの各々を含有する組成物について述べることに ある。さらにそれ以外の目的については、以下の説明から明らかになるであろう 。発明の説明 骨吸収が関与する疾患、特に高齢患者における骨粗鬆症の治療および予防用の 本発明の併用剤は、第１の構成要素として、ビスホスホン酸塩化合物、特に下記 構造式Ｘによって示されるビスホスホン酸塩類（ビスホスホン酸） （式中、 Ｒ¹は （ａ）未置換または以下の（１）〜（４）によって置換されたＣ_1-5アルキル 、 （１）ＮＨ₂、 （２）ピリジル、 （３）ピロリジル、 （４）ＮＲ³Ｒ⁴ （ｂ）ＮＲ⁵、 （ｃ）ＳＲ⁶、および （ｄ）Ｃｌ からなる群から選択され、 Ｒ²はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、 Ｒ³はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ⁴はＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ⁵はＣ_1-10アルキルであり、 Ｒ⁶はアリールである） または該化合物の医薬的に許容される塩を含むものである。 上記式Ｘには、アルカリ金属、有機塩基および塩基性アミノ酸によって形成さ れるこれら化合物の塩も含まれる。 上記式Ｘの好ましい化合物は、Ｒ¹が最も好ましくは末端炭素の位置でアミノ またはピリジルで置換されたＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり、Ｒ²が水酸基のものであ る。好ましい塩は、アルカリ金属、最も好ましくはナトリウムによって形成され る。 最も好ましいビスホスホン酸塩類は、アレンドロン酸、エチ ドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リゼドロン酸、６−ア ミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ− ３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸あるいはそれら の医薬的に許容される塩の群から選択される。 ビスホスホン酸の製造は、文献において公知である。代表的な例は、米国特許 ３２５１９０７号、米国特許３４２２１３７号、米国特許３５８４１２５号、米 国特許３９４０４３６号、米国特許３９４４５９９号、米国特許３９６２４３２ 号、米国特許４０５４５９８号、米国特許４２６７１０８号、米国特許４３２７ ０３９号、米国特許４４０７７６１号、米国特許４５７８３７６号、米国特許４ ６２１０７７号、米国特許４６２４９４７号、米国特許４７４６６５４号、米国 特許４７６１４０６号、米国特許４９２２００７号、米国特許４９４２１５７号 、米国特許５２２７５０６号、欧州特許公開番号０２５２５０４号およびJ．Org ，Chem .，36，3843(1971)に記載されている。 骨粗鬆症治療用の本発明の併用剤において、第２の構成要素となるのは、成長 ホルモン分泌促進薬である。 代表的な成長ホルモン分泌促進薬は、米国特許３２３９３４ ５号、米国特許４０３６９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０ ６２３５号、米国特許５２８４８４１号、米国特許５３１０７３７号、米国特許 ５３１７０１７号、欧州特許公開番号０１４４２３０号、欧州特許公開番号０５ １３９７４号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０７４８６号、ＰＣＴ特許公開番 号ＷＯ９４／０８５８３号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１３６９６号およびScience ，260，1640-1643（１９９３年６月１１日）に開示されている。 米国特許５２０６２３５号に記載された成長ホルモン分泌促進薬の一般式は以 下の通りである。 式中、各種置換基は米国特許５２０６２３５号で定義された 通りである。 この場合の最も好ましいベンゾラクタム化合物は、以下の構造を有するもので あるとされている。 または 別の代表的な成長ホルモン分泌促進薬は、下記の構造式ＩおよびIIのスピロ化 合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマーとし て、ＰＣＴ特許公開番号 ＷＯ９４／１３６９６号に開示されている。 式中、 Ｒ₁は、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ）、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル− Ｋ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、−アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）からなる群から選択され、 ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、 Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−または−Ｃ≡Ｃ−であり、 その場合、アリール基は以下に定義する通りであり、Ｒ₂およびアルキル基は さらに、１〜９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ ）ＯＲ_2aによって置換されていても良く、そのアリール基はさらに、フェニル、 フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン 、１〜２個の−ＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２個の−ＣＦ₃ 、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂ ）S（Ｏ）₂アリールおよび−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂（Ｒ₂）によって置換されていても 良く、 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選 択され、２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が一つの原子に存在する場合、それらの基は 互いに一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_2aを含んでもよいＣ₃〜Ｃ₈環を形成 しても良く、 Ｒ_2aは水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ_3aおよびＲ_3bは、水素、ハロゲン、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、シアノ 、−ＯＣＦ₃、メチレンジオキシ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ、−ＣＦ₃または−Ｃ （Ｏ）ＯＲ₂からなる群から独立に選択され、Ｒ_3aおよびＲ_3bがオルト配置にな っている場合、それらは互いに一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択さ れる１または２個のヘテロ原子を含んでも良いＣ₅〜Ｃ₈の脂肪族環または芳香環 を形成していても良く、 Ｒ₄およびＲ₅は、水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（その置 換基は１〜５個のハロゲン、１〜３個の水酸基、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₁₀アルカノ イルオキシ、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリ ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からな る群から独立に選択されるか、あるいはＲ₄とＲ₅が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＬ_a （ＣＨ₂）_s−を形成することができ、その場合Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ₂）₂−、Ｏ−、− Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ₂）−であり、ｒおよびｓは独立に１〜３の整数であ り、Ｒ₂は上記で定義した通りであり、 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ａは または であり、上記式中、ｘおよびｙは独立に０〜３の整数であり、 ＺはＮ−Ｒ₂またはＯであり、 Ｒ₇およびＲ_7aは、水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、トリフルオロメチル 、フェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（その置換基はイミダゾリル、フェニル、イ ンドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲ₂、１〜３個のフッ素、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される）からなる群から独立に選択されるか、 あるいはＲ₇およ びＲ_7aが独立にＲ₄およびＲ₅の基の一方または両方と一緒になって、末端の窒素 とＲ₇またはＲ_7aの基のアルキル部分との間でアルキレン架橋を形成することが でき、その架橋は１〜５個の炭素原子を有するものであり、 Ｂ，Ｄ，ＥおよびＦは、−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ ）_m−または−ＮＲ₉−からなる群から独立に選択され、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＦのう ちの１個または２個が存在せずに、５、６または７員環を形成することができ、 ただしＢ、Ｄ、ＥおよびＦが−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−またはＣ＝Ｏであることが できるのは、残りのＢ、Ｄ、ＥおよびＦ基のうちの一つが同時に−Ｏ−、−Ｓ（ Ｏ）_m−または−ＮＲ₉−であるか、あるいはＢとＤまたはＤとＥが一緒になって −Ｎ＝ＣＲ₁₀−または−ＣＲ₁₀＝Ｎ−となっているか、あるいはＢとＤまたはＤ とＥが一緒になって−ＣＲ₈＝ＣＲ₁₀−となっている（ただし、ＢおよびＥの他 方あるいはＦのうちの一つが同時に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−ＮＲ₉−であ る）場合に限り、 Ｒ₈およびＲ₁₀は、水素、−Ｒ₂、−ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−（Ｃ Ｈ₂）_q−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_q−アリールまた は−（ＣＨ₂）_q −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）からなる群から独立に選択され、その場合 アリールは１〜３個のハロゲン、１〜２個のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、１〜３個の−Ｏ Ｒ₂または１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂によって置換されていてもよく、 Ｒ₉は、−Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_q−アリール、−ＳＯ₂Ｒ₂、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂ ）アリール、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）からなる群から選択され、その場合、（ ＣＨ₂）_qは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていても良く、Ｒ₂お よびアリールは１〜３個の−ＯＲ_2a、−Ｏ（ＣＨ₂）_qアリール、１〜２個の−Ｃ （Ｏ）ＯＲ_2a、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_qアリール、１〜２個の−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール 、１〜５個のハロゲン、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、１，２，４−トリアゾリ ル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ_2a、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a 、− Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_qアリール、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（ Ｏ）Ｒ_2a、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂），アリール、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール、−Ｎ （Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）Ｒ_2a、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_qアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｃ Ｈ₂）_qアリール、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₁（ その場合、ｗは２〜６であり、Ｒ₁₁はビオチン、アリールあるいは１または２個 のＯＲ₂、１〜２個のハロゲン、アジドまたはニトロによって置換されたアリー ルであってもよい）によってさらに置換されていても良く、 ｍは０、１または２であり、 ｎは１または２であり、 ｑは０、１、２、３または４であることができ、 Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子であり、 その場合少なくとも一つがヘテロ原子であり、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちの一つ がなくなって、５または６員の複素芳香環を与えていてもよい。 上記の構造式においておよび本願明細書全体を通じて、以下の用語は下記に示 した意味を有する。 上記のアルキル基とは、直鎖または分岐の構造で所定の長さを持ったアルキル 基を含むもので、二重結合または三重結合を有することができる。そのようなア ルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、エチニル、イソプロピル、 ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ ル、イソヘキシル、アリル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニルなどがある。 上記のアルコキシ基とは、直鎖または分岐の構造で所定の長さを持ったアルコ キシ基を含むもので、二重結合または三重結合を有していても良い。そのような アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ 、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ 、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリロキシ、プロピニロキシ、イソブテニロキ シ、２−ヘキセニロキシなどがある。 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素を含むものである。 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルならびに１〜３個のヘテ ロ原子を有する５員環および６員芳香環あるいは窒素、硫黄または酸素というヘ テロ原子１〜３個を有する縮合した５員または６員のビシクロ環を含むものであ る。そのような複素芳香環の例としては、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフ ェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロインドール 、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、 フラン、ピリミジンおよびチアジアゾールがある。 以上で定義された用語のある種のものは上記式中で複数回使用される場合があ るが、使用されている都度、各用語は他のものと独立に定義されるものとする。 本発明の併用剤において使用される最も好ましい成長ホルモン分泌促進薬は、 下記構造式Ｖの化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩および個々の ジアステレオマーにおいて実現される。 上記式中、Ｒ₁は下記の基からなる群から選択され、 Ｒ_3aはＨまたはフッ素であり、 Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｎ（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂ （ＣＨ₂）_tアリール、ＮＣ（Ｏ）（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＯＨ、ＮＳＯ₂（ ＣＨ₂）_qＣＯＯＲ₂、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ−ＳＯ₂ （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_wＯＨ からなる群から選択され、そのアリールはフェニルまたはピリジルであり、そし てそのフェニルは１〜２個のハロゲン によって置換されていても良く、 Ｒ₂はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 ｍは１または２であり、 ｔは０、１または２であり、 ｑは１、２または３であり、 ｗは２、３、４、５または６である。 本併用剤において用いられる最も好ましい成長ホルモンの代表的なものには、 以下の化合物とそれら化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド、 ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド、 ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］− ２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメシ レート塩、 ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンス ルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（２’，６’−ジフルオロフェニルメチロキシ）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ パンアミド、 １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２ −メチルプロパンアミド、 １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド、 １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］− ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ ンアミド、 １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 。 特に好ましい成長ホルモン分泌促進薬には、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメシレー ト塩、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フェ ニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド およびそれらの医薬的に許容される塩などがある。 ビスホスホン酸の製造は、文献において公知である。各種ビスホスホン酸化合 物の代表的な例およびその製造方法は、米国 特許３２５１９０７号、米国特許３４２２１３７号、米国特許３５８４１２５号 、米国特許３９４０４３６号、米国特許３９４４５９９号、米国特許３９６２４ ３２号、米国特許４０５４５９８号、米国特許４２６７１０８号、米国特許４３ ２７０３９号、米国特許４４０７７６１号、米国特許４６２１０７７号、米国特 許４７４６６５４号、米国特許４６２４９４７号、米国特許４９２２００７号、 欧州特許公開番号０２５２５０４号およびJ．Org．Chem.，36，3843(1971)に記 載されている。 成長ホルモン分泌促進薬の製造の詳細な説明は、米国特許３２３９３４５号、 米国特許４０３６９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２３ ５号、米国特許５２８４８４１号、米国特許５３１０７３７号、米国特許５３１ ７０１７号、欧州特許公開番号０１４４２３０号、欧州特許公開番号０５１３９ ７４号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０７４８６号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ ９４／０８５８３号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１３６９６号およびScienc e ，260，1640-1643（１９９３年６月１１日）にある。 本発明の併用剤に使用される式ＩおよびIIの成長ホルモン 分泌促進薬の製造は、遂次的または収束的な合成経路で実施することができる。 遂次的な方法での式ＩおよびIIの化合物の製造についての詳細な合成方法は、以 下の反応図式で表される。 保護アミノ酸誘導体１は多くの場合、保護基Ｌが例えばＢＯＣ基またはＣＢＺ 基のものとして市販されている。他の保護アミノ酸誘導体Ｉは、文献の方法によ って製造することができる。式２および２ａのスピロピペリジンおよびスピロア ゼピン（ｎ＝２）の多くは文献上公知であり、ハロゲン化、ニトロ化、スルホン 化などの標準法によって、フェニル環または複素芳香環上で誘導体化することが できる。別法として、各種のフェニル置換または複素芳香族置換のスピロピペリ ジンおよびスピロアゼピン（ｎ＝２）は、誘導体化されたフェニルおよび複素芳 香族中間体を用いて、文献の方法に従って製造することができる。図式Ｉに続く いくつかの図式においては、スピロピペリジンのみによってその合成方法を示し ているが、図示した変換反応をそれより高次の同族体で実施して、ｎ＝２の式Ｉ およびIIの化合物を得ることができることは、当業者には明らかである。 式３および３ａの中間体は、図式１に示した方法で合成することができる。式 ２および２ａのスピロピペラジンと式１の保護アミノ酸（Ｌは好適な保護基であ る）との縮合反応は、ＨＯＢＴの存在下にＤＣＣまたはＥＤＣなどの縮合剤によ って、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で容易に実施される。別法として、塩化 メチレンなどの不活性溶媒中で、ＢＯＰなどの縮合剤を用いて行うこともできる 。望ましくない副生成物の分離および中間体の精製は、フラッシュクロマトグラ フィーを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー（W.C.Still，M.Kahn及びA． Mitra，J．Org．Chem.，43，2923(1978)）、ＭＰＬＣまたは分取ＴＬＣによって 達成される。 ３および３ａの中間体４および４ａへの変換は、図式２に示したように実施す ることができる。ベンジロキシカルボニル基の脱離は、当業界で公知の多くの方 法、例えばメタノールなどのプロトン性溶媒中のパラジウムまたは白金触媒の存 在下での水素による接触水素化によって行うことができる。反応性を有すると思 われる他の官能基が存在するために接触水素化を行うことができない場合は、臭 化水素の酢酸溶液によって処理することでベンジロキシカルボニル基の脱離を行 うことができる。ＢＯＣ保護基の脱離は、塩化メチレンまたはメタノールなどの 溶媒中で、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行なわれる。存在し 得る他の保護基の脱離に必要な条件は、グリーンの著作に記載されている（Gree ne，T.；Wuts，P,G.M Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991）。 式５および５ｂの中間体（式中、Ａはメチレン基または置換メチレン基である ）は、式４および４ａの中間体と式６のアミノ酸との縮合によって図式３に示す ように製造することができ、その場合も反応はやはり、ＨＯＢＴ存在下にＥＤＣ またはＤＣＣなどの縮合剤によって塩化メチレンなどの不活性溶媒中で行われる 。これらのアミノ酸６は、公知のアミノ酸あるいは当業者には公知の方法によっ て容易に合成されるアミノ酸である。別法として、その縮合は、塩化メチレンな どの不活性溶媒中でＢＯＰなどの縮合剤を用いて行うこともできる。さらに、Ｒ₄ またはＲ₅が水素の場合には、式７のアミノ酸（式中、Ｌは上記で定義した保護 基である）をその縮合反応に用いて、５ａおよび５ｃが得られる。５ａおよび５ ｃ（Ｌ＝保護基）の脱保護は、当業界で公知の条件下に実施することができる。 Ｒ₄および／またはＲ₅が水素である式ＩおよびIIの化合物はさらに変換して、 図式４に示したようにアミノ基が置換された新規な化合物ＩおよびII（好ましい 側鎖Ｒ₇はＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂Ｘであり、ＸはＨまたはＯＨである）と することができる。ＩおよびIIのアルデヒドを用いた還元アミノ化は、当業界で 公知の条件下、例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中で、白 金、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下での水素による接触水素化あるいは シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて行うことができる。別法とし て、同様の変換反応を、エポキシド開裂反応を介して行うことができる。 ＡがＮ（Ｒ₂）−（ＣＨ₂）_z−Ｃ（Ｒ₇）（Ｒ_7a）−（ＣＨ₂）_yである式Ｉおよ びIIの化合物は、４または４ａと試薬８（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾ ールなどの良好な脱離基である）とを反応させることによって図式５に示したよ うに製造することができる。別法として、４および４ａを１，２−ジクロロエタ ンなどの不活性溶媒中で式９のイソシアネートと反応させることができる。最終 生成物においてＲ₄またはＲ₅が水素である場合には、試薬８および９はＲ₄また はＲ₅に代えて脱離可能な保護基Ｌを有することになる。 本発明の化合物ＩおよびIIは、反応図式６、７および８に示したような収束的 な方法で製造することもできる。 Ｍ＝メチル、エチルまたはベンジルエステルのものにつき、多くの場合、保護 アミノ酸誘導体１０は市販されている。他のエステル型で保護されたアミノ酸は 、当業者には周知の古典的な方法によって製造することができる。それらの方法 のいくつかを挙げると、保護アミノ酸とジアゾアルカンとの反応と保護基Ｌの脱 離、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの強酸存在下でのアミノ酸と適切な アルコールとの反応などがある。新規アミノ酸製造のための合成経路を図式１４ 、１５お よび１６に示した。 式１１および１１ａの中間体は、アミン１０とアミノ酸６および／または７（ 式中、Ｌは上記の図式３で説明した保護基である）との縮合によって図式６に示 したように製造することができる。１１または１１ａにおいて尿素結合がある場 合、その結合は図式５に示したように導入することができる。 エステル１１または１１ａの中間体の酸１２または１２ａへの変換は、図式７ に示したような当業界で公知の多くの方法によって行うことができる。例えば、 メチルエステルおよびエチルエステルを、メタノール水溶液などのプロトン性溶 媒中で水酸化リチウムによって加水分解することができる。さらに、ベンジル基 の脱離は、メタノールなどのプロトン性溶媒中で白金またはパラジウム触媒の存 在下での水素化などの多くの還元法によって行うことができる。アリルエステル の開裂は、酢酸エチルおよび塩化メチレンなどの各種溶媒中で２−エチルヘキサ ン酸の存在下にテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム触媒を用いて行 うことができる（J．Org．Chem，1982，42， 587参照）。 次に、酸１２または１２ａを、図式８に示したように５と５ａならびに５ｂと ５ｃに変換することができる。式２および ２ａのスピロピペリジンと式１２または１２ａの酸（式中、Ｌは好適な保護基で ある）との縮合は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）存在下に、 ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＥＤＣなどの縮合剤によって 、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で容易に実施される。別法として、塩化メチ レンなどの不活性溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチ ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＢＯＰ」）などの縮合 剤を用いても、その縮合を実施することができる。５ａおよび５ｃのＩおよびII への変換は、保護基Ｌの脱離によって行うことができる。Ｒ₄および／またはＲ₅ がＨの場合、図式４に示したように、窒素原子に置換アルキル基を付加させるこ とができる。 酸素化したスピロインダニルピペリジン中間体の製造を図式９に示した。図式 中、Ｒ_3aおよびＲ_3bはいずれも水素である。保護スピロインデン１３のハイドロ ボレーションとそれに続くクロロクロム酸ピリジニウムによる酸化的後処理によ って、スピロインダノン１４が得られる。 スピロインダンのベンゾラクタム中間体への変換を図式１０に示した。スピロ インダノンをクロロホルムなどの不活性溶媒中でアジ化水素酸によって処理する 方法（シュミット反応）は、この変換反応における多くの好適な文献的方法の一 つである。この例では、２つのベンゾラクタムの混合物が生成する。 それらの異性体は、シリカゲルでのクロマトグラフィーで容易に分離される。次 にこれらの中間体の脱保護を行い、汎用中間体２を利用して、図式１および８に 図示したように成長ホルモン分泌促進薬に組み入れた。 ＮａＨ存在下にＤＭＦなどの溶媒中でハロゲン化アルキルを用いて１５および １６をアルキル化することによって、１７および１８を得る（Ｒ₂＝Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルキル）。 Ｌがベンジル基などの適切な保護基である場合、そのアミドは水素化リチウム アルミニウムによって還元されてアミンであ る１９および２１を生成することができる。Ｒ₂＝Ｈであるこれらのアミンは、 当業者に公知の条件を用いてアルキル化、アリール化またはアシル化を行うかあ るいは置換スルホニルハライドまたはイソシアネートと反応させて、化合物２０ および２２を得ることができる。パラジウム触媒を用いる水素化による保護基（ Ｌ）の脱離により中間体を得て、それを汎用中間体２を用いる上記の図式１およ び８に図示した化学反応を行って本発明の分泌促進薬に組み込むことができる。 別法として、図式１２に示したように、１，２，３，４−テトラヒドロスピロ ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］環系を製造することができる。保護ス ピロインデンのオゾン処理とそれに続いてジメチルスルフィドに処理を行うこと で、ヘミアセタール中間体２４が得られ、それは還元アミノ化およびアシル化条 件下で、アミン２５を与える。そのアミノ保護基（Ｌ）は上記で定義した通りで ある。 ＸとＹがＨ，Ｈ；ＯＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＨ；および＝Ｏである式２６の環類縁体は 、文献に記載され当業者には公知の方法によって製造することができる。例えば 、図式１３に図示したように、スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピ ペリジン］類縁体は、置換または未置換の２−ヒドロキシアセトフェノンと適切 に保護された４−ピペリドンから、カッベ記述の方法（Kabbe，H.J．Synthesis 1978，886-887）とその参考文献の方法に従って製造することができる。この２ −ヒドロキシアセトフェノンは、市販されているかあるいは当業者に公知の文献 に記載の経路によって製造することができる。そのような方法は、チャンら（Ch ang，C.T．ら，J．Am．Chem，Soc.，1961，3414-3417およびエリオットら（Elli ott，J．M.ら，J．Med．Chem．1992，35，3973-3976）によって記述されている 。グリーンらの著作（Protective Groups in Organic Synthesis，Greene，T．W .，Wuts，P．G.，John Wiley & Sons，New York，1991）およびオロフソンらの 報告（Olofson，R．A．ら，J．Org．Chem，1984，49，2081-2082）に記載のよう に脱保護を行うことによってそのアミンが得られ、そのアミンを次に、汎用中間 体２を用いる上記の図式１および８に詳細に示した化学反応を介して成長ホルモ ン分泌促進薬に組み込むことができる。 一般構造式２７の化合物におけるケトン官能基は、ホウ水素化ナトリウムを用 いて還元してアルコールにするか、あるいはやはり当業者に公知の条件を用いて 完全に還元してメチレンとすることができる。例えば、ホウ水素化ナトリウムに よるそのケトンの還元とそれに続く濃塩酸処理と水素化によって、一般構造式２ ９を持つ化合物が得られる。次に、構造式２７、２８および２９のアミンは、一 般式２の化合物を用いる図式１および８に詳細に示した化学反応を介して成長ホ ルモン分泌促進薬に組み込むことができる。別法として、そのケトンを、式Ｉの 化合物への組み込み後に還元できる場合が多い。 キラルなヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン ］類縁体の製造は、光学活性な還元剤およびジアステレオマー塩の結晶化を用い て行うことができる。 本発明の式ＩおよびIIの化合物は、式３０のアミノ酸やＡが−（ＣＨ₂）_x−Ｃ （Ｒ₇）（Ｒ_7a）−（ＣＨ₂）_y−である式６および７のアミノ酸などの各種置換 天然および合成アミノ酸から製造される。 ラセミ体でのこれらの中間体の製造は、当業者には周知の古典的方法によって 行われる（Williams，R.M．“Synthesis of Optically Active α-Amino Acids ”Pergamon Press：Oxford，1989；Vol.7）。（ＤＬ）アミノ酸の分割には、い くつかの方法がある。一般的な方法の一つは、光学活性な酸またはアミンから誘 導される塩の結晶化によって、アミノ基またはカルボキシル基が保護された中間 体を分割する方法である。別法として、 カルボキシル基が保護された中間体のアミノ基を、前述の化学反応を用いて光学 活性な酸と縮合させることができる。クロマトグラフィー法または結晶化とそれ に続くキラルアミドの加水分解のいずれかによる個々のジアステレオマーの分離 によって、分割されたアミノ酸が得られる。同様に、アミノ基が保護された中間 体は、キラルなジアステレオマーのエステルおよびアミドの混合物に変換するこ とができる。上記の方法を用いてのその混合物の分離および個々のジアステレオ マーの加水分解によって、（Ｄ）体および（Ｌ）体のアミノ酸が得られる。最後 に、酵素法による（ＤＬ）−アミノ酸のＮ−アセチル誘導体の分割が、ホワイト サイズらによって報告されている（Whitesidesら，J．Am．Chem．Soc．1989，11 1，6354-6364）。 これらの中間体を光学的に純粋な形で合成することが望ましい場合、いくつか の確立された方法としては、（１）キラルエノレートの不斉求電子的アミノ化（ J．Am．Chem．Soc．1986，108，6394-6395，6395-6397および6397-6399）、（２ ）光学活性なカルボニル誘導体の不斉求核的アミノ化（J．Am．Chem．Soc．1992 ，114，1906；Tetrahedron Lett．1987，28，32）、 （３）キラルなグリシンエノレートシントンのジアステレオマー選択的アルキル 化（J．Am．Chem．Soc．1991，113，9276；J．Org．Chem．1989，54，3916）、 （４）キラルな求電子性グリシン化合物シントンへのジアステレオマー選択的求 核付加（J．Am．Chem．Soc．1986，108，1103）、（５）プロキラルなデヒドロ アミノ酸誘導体の不斉水素化（「Asymmetric Synthesis，Chiral Catalysis；Mo rrison，J.D.編；Academic Press：Orlando，FL，1985；Vol.5）および（６）酵 素的合成（Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1978，17，176）が挙げられる。 例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下でのシナミルブ ロミドによるジフェニルオキサジノン３１のエノレートのアルキル化（J．Am．C hem．Soc．1991，113，9276）は円滑に進行して３２を与え、その３２は、トリ フルオロ酢酸を用いたＮ−ｔ−ブチロキシカルボニル基の脱離とＰｄＣｌ₂触媒 での水素化によって所望の（Ｄ）−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸３３に 変換される（図式１４）。 式３０の化合物の中間体であるＯ−ベンジル−（Ｄ）−セリン誘導体３５は、 適切に置換されたハロゲン化ベンジルとＮ−保護−（Ｄ）−セリン３４から容易 に製造される。その保護基Ｌは、ＢＯＣ基またはＣＢＺ基とするのが便利である 。３４のベンジル化は、図式１５に示したようにＤＭＦなどの不活性溶 媒中２当量の水素化ナトリウムによる脱プロトンとそれに続く１当量の各種ハロ ゲン化ベンジルによる処理（Synthesis 1989，36）などの文献上公知の多くの方 法によって行うことができる。 Ｏ−アルキル−（Ｄ）−セリン誘導体も、図式１５に示したアルキル化方式を 行って製造することができる。式３５の（Ｄ）−セリン誘導体の製造に利用でき ると考えられる他の方法には、式ＡｒＣＨ₂ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃の試薬による ３４から誘導されたカルボキシル保護中間体の酸触媒ベンジル化などがある（O ．Yonemitsuら，Chem．Pharm．Bull．1988，36，4244）。別法として、ＡｒＣＨ₂ ＯＣＨ₂Ｘ（Ｘは脱離基である）によるキラルなグリシンエノレートのアルキル 化によって３５が得られる（J．Am．Chem．Soc．1991，113，9276；J．Org．Che m．1989，54，3916）。さらに、Ｄ，Ｌ−Ｏ−アリール（アルキル）セリンを、 上記の方法によって製造・分割することができる。 Ｎ−保護−（Ｄ）−システイン３６のアルキル化は、（Ｄ）−セリン誘導体合 成で記述した手順によって実施される。そのアルキル化について、図式１６に示 したように、Ｒ_1a−Ｘ（Ｘはハロゲンおよびメシロキシ基などの脱離基である） を用いた場合で以下に説明する。 システイン誘導体３７のスルホキシド３８（ｎ＝１）およびスルホン３８（ｎ ＝２）への酸化は多くの酸化剤を用いて行うことができる（スルフィドの酸化の 総説については、Org． Prep．Proced．Int．1982，14，45参照）。スルホキシドの合成には過ヨウ素酸 ナトリウム（J．Org．Chem．1967，32 3191）が使用される場合が多く、スルホ ンの合成には過硫酸水素カリウム（ＯＸＯＮＥ）（Tetrahedron Lett．1981，22 ，1287）が使用される。 従って、各種置換アミノ酸を、図式１および８に詳細に示した化学反応を介し て成長ホルモン分泌促進薬に組み入れることができる。スルホキシドまたはスル ホンの官能基を有する分泌促進薬も、過ヨウ素酸ナトリウムまたはＯＸＯＮＥ（ 商品名）を用いることによって、そのシステイン分泌促進薬から製造することが できる。別法として、図式１７に示したように、その合成の最終段階での酸化剤 として、過酸化水素を用いることができる。スルホキシド４０（ｎ＝１）および スルホン４０（ｎ＝２）類縁体は、分取薄層クロマトグラフィーによって分離す ることができる。 アミノ保護基の脱離は、上記およびグリーンの著作（前掲）に記載のように、 当業者には公知の多くの方法によって行うことができる。 Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ水素である式Ｉの化合物は、前記手順でのアルデヒド を用いる還元アルキル化あるいは各種エポキシドとの反応などのアルキル化によ ってさらに変換させることができる。塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として得 られる生成物は、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または再結晶 によって容易に精製することができる。 式４１のスピロピペリジンは、下記のような合成法などの多 くの方法によって製造することができる。 式４２のスピロピペリジン（式中Ｌは所定の保護基である）は、文献で公知の 方法によって合成することができる（例えば、H．Ongら，J．Med．Chem．1983， 23，981-986）。４２の化合物（Ｌはメチルまたはベンジルなどの保護基である ）のインドリンの窒素は、各種求電子剤と反応させて、式４３のスピロピ ベリジン（式中Ｒ₉は各種官能基であることができる）を得ることができる。例 えば、化合物４２を塩化メチレンなどの不活性溶媒中でイソシアネートと反応さ せて尿素誘導体を生成したり、塩化メチレンなどの不活性溶媒中でクロロホルメ ートと反応させてカーバメートを生成したり、酸塩化物、酸無水物またはアシル イミダゾールと反応させてアミドを生成したり、スルホニルクロリドと反応させ てスルホンアミドを生成したり、スルファミルクロリドと反応させてスルファミ ドを生成したりすることができる。還元アミノ化反応に使用するアルデヒドがＨ ＣＯＣＯＯＭ（式中、Ｍは所定の保護基である）の構造を持つ保護グリオキシル 酸である場合、Ｍをその物質から脱離させ、さらに誘導体化することができる。 別法として、４２をエポキシドと反応させて、Ｒ₉がβ−ヒドロキシ置換アルキ ルまたはアリールアルキル基である４３を生成することができる。４２をフッ化 フェニルまたはフッ化ヘテロアリール剤と反応させることによって、インドリン ４２をさらに変換して、Ｒ₉＝フェニルまたは置換フェニル、ヘテロアリールま たは置換ヘテロアリールである式４３の化合物とすることもできる。この化学反 応は、オングらの報告（H．Ongら，J．Med．Chem 1983，23，981-986）に詳細に 記載されている。 図式１９に示したように、Ｒ₉が水素であるものか上記した誘導体のほとんど は、スピロピペリジン中間体４３（Ｌ＝ＭｅまたはＢｎ）を脱メチル化または脱 ベンジル化して、Ｒ₉が水素である４４の化合物または上記の誘導体のほとんど を生成することができる。Ｌ＝Ｍｅである式４３の化合物の場合、脱メチル化は 、当業者には周知の多くの方法によって実施することができる。例えば、４３の 化合物の脱メチル化は、それを塩化メチレンなどの不活性溶媒中で臭化シアンお よび炭酸カリウムと反応させてシアナミドを得て、それをテトラヒドロフラン還 流下での水素化リチウムアルミニウムによる処理、塩酸などの強酸中での還流ま たはメチルマグネシウムブロミドなどのグリ ニャル試薬による処理によって４４とすることで行うことができる。別法として 、４３の脱メチル化を、オロフソンらの報告（R．Olofsonら，J．Org．Chem．19 84，49，2795）およびその報告中の参考文献に記載のＡＣＥ−Ｃｌ法によって行 うことができる。Ｌ＝Ｂｎである式４３の中間体の場合、ベンジル基の脱離は、 メタノールなどのプロトン性溶媒中における白金またはパラジウム触媒存在下で の水素化などの還元法によって行うことができる。別法として、Ｌ＝Ｂｎである ４３の化合物の脱ベンジル化を、オロフソンらの報告（前掲）に記載のＡＣＥ− Ｃｌ法を用いて実施することができる。 スピロ複素環化合物４５は、図式２０に例示したような合成方法等の多くの方 法によって製造することができる。保護ピペリジン４７のアリル酸化は、当業者 には周知の古典的方法によって行われる（Rabiohn，N,，Org．React．1976，24 ，261）。得られたアリルアルコールを、ベンゼンなどの不活性溶媒中塩化チオ ニルで処理して、相当する塩化物４８を得る。そのアル キル化を、ＤがＯまたはＳの場合には溶媒としてＤＭＦまたはアセトンを用い塩 基として炭酸カリウムを用いて行い、ＤがＮＲ₉（Ｒ₉＝Ｈ、アルキル、アリール 、アシル、スルホニル、カーバメート）の場合は塩基として水素化ナトリウムを 用い不活性溶媒としてＴＨＦを用いて行って、環化前駆体４９を得る。Ｌが所定 の保護基であれば、化合物４９は、当業者には周知の多くの方法によって環化さ せることができる。例えば、４９の環化は、ベンゼンなどの不活性溶媒中で水素 化トリブチルスズとの反応によって４６とすることで行うことができる（Curran ，D.P．Synthesis 1988，417および489）。別法として、化合物４６（Ｄ＝ＮＲ₉ ）を、図式１８および１９に示した方法で製造することができる。 ＤがＳの場合、多くの酸化剤によって化合物４６を酸化して、スルホキシド４ ７（ｎ＝１）およびスルホン４７（ｎ＝２）にすることができる（図式２１）。 例えば、スルホキシドの合成には過ヨウ素酸ナトリウムが多くの場合使用され、 スルホンの合成にはＯＸＯＮＥが使用される、その保護基を外すことによってア ミン４５が得られ、それを次に、汎用中間体２を用いる上記の図式１および８に 詳細に図示された化学反応を介して成長ホルモン分泌促進薬に組み入れることが できる。 式５０および式５１のスピロピペリジンは、図式２２に示した合成法によって 製造することができる。 Ｒ₁₁がアルキル、アリール、（ＣＨ₂）_q−アリールまたは保護基である式５３ のフタルイミジン５３は市販されているかあるいは文献で公知の方法（例えば、 Bewsterら，J．Org．Chem.，1963，28，501；Mcaleesら，J．Chem．Soc.，1977 ，2038）によって相当するフタルイミドから合成することができる。フタルイミ ジン５３を、水素化カリウム、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル ）アミドなどの塩基の存在下に、保護ビス２−ハロエチルアミン（Ｌはメチル、 ベンジル、ｔ−ＢＯＣまたはＣＢＺなどの所定の保護基であり、ＹはＣｌ、Ｂｒ 、Ｉであることができる）によってアルキル化して、スピロピペリジン５４を得 ることができる。その保護基を上述の方法に従って脱離させることで、式５０の 化合物を得る。式５０のラクタムを水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物 による還元を行って、式５１の化合物が得られる。 以上の反応図式を実施する順序は重要ではなく、反応の順序を変えて反応を容 易にするかあるいは望ましくない反応生成物 を回避することは当業者の技術で可能なものであることは注意すべき点である。 ある化合物の成長ホルモン分泌薬としての有用性は、スミスらによって開示さ れたアッセイ（Smithら，Science，260，1640-1643(1993)）などの当業界で公知 の方法によって示すことができる（その参考文献の図２の説明参照）。 ビスホスホン酸塩と成長ホルモン分泌促進薬との本発明の併用剤は、カルシウ ムまたはリン酸塩代謝における疾患ならびに関連する疾病の治療または予防に有 用である。それらの疾患は以下の２つに大別することができる。 １．カルシウム塩、多くはリン酸カルシウムの異常（異所性）沈着、組織の病 的硬化および骨形成異常。 ２．骨吸収の低下によって改善され得る状態。骨吸収の低下は、吸収と形成の 間の均衡を改善するか、骨損失を軽減するか、あるいは骨増量を生じるはずであ る。骨吸収の低下は、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、それらの病変の発生 率および／または進行を低減させることができる。 それらの疾病には、骨粗鬆症（エストロゲン欠乏性、不動化性、グルココルチ コイド誘発性および老人性のものなど）、ペ ージェット病、骨化性筋炎、ベクテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾 患、歯囲疾患、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿道結石、動脈硬化（硬化症） 、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。 骨吸収が上昇すると、それに伴って血漿中のカルシウム濃度およびリン酸塩濃 度が病的に高くなることがあり、それは本発明の治療によって軽減されると思わ れる。 骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を防止し、骨折治癒を促進するための併用療法を、 ビスホスホン酸塩類と成長ホルモン分泌促進薬の本発明の併用剤によって示すこ とができる。それらの用途におけるビスホスホン酸塩の使用については、例えば 、ハムディが総説を書いている（Hamdy，N.A.T.，Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases，Trends in Endocrinol．Metab.，4，19-25(1993)） 。それらの用途を持つビスホスホン酸塩には、アレンドロネート、チルドロネー ト、ジメチル−ＡＰＤ、リゼドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１７５、クロ ドロネート、パミドロネートおよびＢＭ−２１０９９５などがあり、好ましいビ スホスホン酸塩はアレンドロネートである。 ビスホスホン酸塩、特にパミドネートまたはアレンドロネートの併用は、成長 ホルモン分泌促進薬と共に使用した場合に、骨吸収が関与する疾病の治療および 予防に予期される以上の効果をもたらすことが認められた。すなわち、特定の作 用理論に拘束されるわけではないが、骨粗鬆症として知られる加齢過程で生じる 骨損失の速度を低下および逆転させる効果は、単独の薬剤のいずれから期待され るものよりも薬剤併用の場合の方が高いことが認められる。特に、成長ホルモン 分泌促進薬とビスホスホン酸塩の併用療法により骨量が上昇する。その骨量の上 昇は、成長ホルモン分泌促進薬から得られる成長ホルモン／ＩＧＦ−１濃度上昇 によって生じる骨代謝率または骨生成の上昇とビスホスホン酸塩によって生じる 骨吸収の低下の結果である可能性がある。骨生成と骨吸収のこれほどの差は、当 業界で開示された技術に基づいては予想されなかったと考えられる。 本発明の特定の例としては、有効成分のビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒ ドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸）である組み合 わせがある。本発明のさらなる例としては、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ デン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩・３水和物（アレンドロ ネート）というナトリウム塩を含有するそれの製剤がある。研究によると、非経 口的に投与した場合、この化合物は、腫瘍誘発骨疾患用で市販の最も強力なビス ホスホン酸塩であるパミドロネート（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン −１，１−ビスホスホン酸）より、ヒトにおける腫瘍誘発骨疾患に関連した高カ ルシウム血症を低減する上で約５倍の効果がある。４−アミノ−１−ヒドロキシ ブチリデン−１，１−ビスホスホン酸およびそれの同族体でＲ¹側鎖が炭素鎖１ 〜５で変わる末端がアミノ基で置換されているＮ−アルキル基は、米国特許４４ ０７７６１号および４９２２００７号に開示された方法に従って容易に合成する ことができる。１、２および３ナトリウム塩に加えて、本発明に使用することが できる医薬的に許容されるビスホスホン酸の塩には、アンモニウム塩、カリウム 塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土 類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機 塩基との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸の塩などがある。それ らの塩は、米国特許４９２２０７７号などの当業界で公知の方法によって製造す ることができる。 本発明の併用剤において、ビスホスホン酸塩または成長ホルモン分泌促進薬は 別個にまたは一緒に投与することができる。さらに、一方の構成要素の投与を、 他方の薬剤の投与の前、それと同時またはそれ以後とすることができる。 本発明の併用剤の構成要素は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈 内または皮下の注射、あるいはインプラント）、鼻孔内、膣内、経直腸、舌下ま たは局所という投与経路によって投与することができ、単独または一緒に、各投 与経路に適した従来の無毒性の医薬的に許容されるキャリア、佐剤および媒体を 含有する好適な単位製剤とすることができる。 本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位製剤で容易に提供すること ができ、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製することができる。いず れの方法にも、有効成分を、１以上の補助成分を構成要素とするキャリアと混ぜ る段階がある。通常、その医薬組成物は、その有効成分を液体キャリアまたは粉 砕した固体キャリアあるいはその両方と均一かつ完全に混合し、次に必要に応じ てその生成物を所望の製剤に成型することで調製される。その医薬組成物におい て、活性化合物は、疾患の過程または状態に所望の効果をもたらすだけの量で含 有 される。 経口投与に好適な有効成分を含有する医薬組成物は、硬カプセル、軟カプセル 、錠剤、トローチまたは薬用錠剤などの個別単位の形；水溶液または非水系液体 の溶液または懸濁液の形；シロップまたはエリキシル剤の形；あるいは水性乳剤 または油性乳剤の形をとることができる。経口投与用の組成物は、医薬組成物の 製造について当業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような組成 物は、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の 物質を含有して、医薬的に優れて嗜好に適った製剤を提供することができる。 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒などがあ る。そのような固体製剤においては、活性化合物を、ショ糖、ラクトースまたは デンプンなどの少なくとも１つの不活性で医薬的に許容されるキャリアと混合す る。そのような製剤には、通常のやり方のように、不活性希釈剤以外の別の物質 、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有させることもできる。カ プセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。 無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含 有する錠剤は、公知の方法によっても製造することができる。使用される賦形剤 には、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリ ン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）トウモロコシデンプンまたはアルギ ニン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチンまたはアカシア などの結合剤；ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または タルクなどの潤滑剤があり得る。錠剤は、非コーティング剤とするか、あるいは 公知の方法によってコーティングを施して消化管での崩壊および吸収を遅延させ ることで比較的長期間にわたる徐放作用をもたらすようにすることができる。例 えば、グリセリンモノステアリン酸エステルまたはグリセリンジステアリン酸エ ステルなどの徐放性材料を用いることができる。それらはまた、米国特許４２５ ６１０８号、同４１６０４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によっ てコーティングして、徐放用の浸透性治療用錠剤を製剤することもできる。 場合によっては、経口投与用製剤は、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カル シウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル の形とすることができる。 それらはまた、有効成分が水あるいは例えばピーナツ油、流動パラフィンまたは オリーブ油などの油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセルの形とすることもで きる。 経口投与用の液剤には、水などの当業界で通常使用される不活性希釈剤を含有 する医薬的に許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤など がある。そのような不活性希釈剤以外に、組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤およ び懸濁剤、ならびに甘味剤、芳香剤および香料などの佐剤を含有することもでき る。 懸濁水溶液は通常、懸濁水溶液の製造に好適な賦形剤と混合して活性物質を含 有する。そのような賦形剤には以下のものがあり得る。 （１）カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン 、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤、 （２）以下のような分散剤または湿潤剤 （ａ）レシチンなどの天然ホスファチド、 （ｂ）ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、アルキレンオキサイドと脂 肪酸との縮合生成物、 （ｃ）ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの、エチレンオキサイドと 長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、 （ｄ）ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステルなどの、エ チレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの 縮合生成物、あるいは （ｅ）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルなどの、エチ レンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステル との縮合生成物。 懸濁水溶液には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルエステルまたはｎ−プロピ ルエステルなどの１以上の保存剤；１以上の着色剤；１以上の芳香剤；ならびに ショ糖またはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。 油性懸濁液は、有効成分をナタネ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油な どの植物油あるいは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることで製剤するこ とができる。その油性懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコー ルなどの濃化剤を含有させることができる。甘味剤および芳香剤を加え て、嗜好に適った経口剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン 酸などの酸化防止剤を加えることによって製造することができる。 分散可能な粉末および顆粒は、懸濁水溶液の製造に好適である。それらは分散 剤または湿潤剤、懸濁剤ならびに１以上の保存剤との混合で有効成分を提供する ものである。好適な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤の例としては、上述で示 したものがある。上述の甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤が存在し てもよい。 本発明の医薬組成物は、水性乳剤の形であっても良い。その油相には、オリー ブ油もしくはナタネ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱油あるいはそ れらの混合物があり得る。好適な乳化剤には、（１）アカシアガムおよびトラガ カントガムなどの天然ガム、（２）大豆およびレシチンなどの天然ホスファチド 、（３）ソルビタンモノオレイン酸エステルなどの、脂肪酸およびヘキシトール 無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、（４）ポリオキシエチレン ソルビタンモノオレイン酸エステルなどの、前記部分エステルとエチレンオキサ イドとの縮合生成物があり得る。その乳剤は甘味剤および芳香 剤を含有することもできる。 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、 ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤することができる。そのよ うな製剤にはさらに、粘滑剤、保存剤ならびに芳香剤および着色剤を含有するこ ともできる。 その医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液または溶液の形 とすることができる。その懸濁液は、前述の分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤 を用いる公知の方法に従って製剤することができる。その無菌注射剤はまた、無 毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶媒での無菌で注射可能な溶液または懸濁 液であることもでき、その例として１，３−ブタンジオールの溶液がある。使用 可能な許容される媒体および溶媒には水、リンゲル液および等張性食塩水がある 。さらに、無菌固定油は、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いられる。 そのためには、合成モノまたはジグリセリドなどのいかなる商品の固定油も使用 することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の製剤に使用する ことができる。 非経口投与用の本発明の製剤には、無菌の水系または非水系 の溶液、懸濁液または乳液などがある。非水系の溶媒または媒体の例としては、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコ シ油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機 エステルなどがある。そのような製剤には、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散 剤などの佐剤を含有させることもできる。それらは、細菌保持フィルターによる 濾過、組成物への滅菌剤の組み込み、その組成物への放射線照射あるいはその組 成物の加熱によって滅菌することができる。それらは使用直前に、無菌水または 何らかの他の注射媒体に可溶な無菌固体組成物の形で製造することもできる。 本発明の併用物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。その組成 物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸中で融解し てその薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤とその薬剤とを混合することによっ て得ることができる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコー ルである。 鼻孔投与または舌下投与用の組成物も、当業界で公知の標準的賦形剤を用いて 製造される。 局所投与の場合、本発明の併用物は、リニメント剤、ローション、貼布剤など の液体または半液体製剤；クリーム、軟膏、ゼリーまたは歯磨きを含めたペース トなどの水性または油性の乳剤；あるいは点眼薬などの溶液または懸濁液等にて 製剤することができる。 本発明の医薬組成物および方法はさらに、例えばビタミンＤ₂およびＤ₃ならび に１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ₃、１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ₂、１α，２ ５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃、１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₂など の水酸化誘導体、カルシトニン（ヒト、ブタまたはサケ）、ミトラマイシン、フ ッ化ナトリウム、エストロゲン、さらにはアセチルサリチル酸、インドメタシン 、ナプロシンおよびチメガジンなどの非ステロイド系抗炎症剤等の、上記病理状 態の治療に通常適用される他の治療上活性な化合物を有してなることができる。 本発明の組成物における有効成分の用量は変動させることができる。しかしな がら、有効成分の量は、好適な剤型が得られるようなものとする必要がある。選 択される用量は、所望の治療効果、投与経路および投与期間によって決まる。一 般に、ビ スホスホン酸塩は用量レベル０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０ ．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇで投与する。成長ホルモン分泌促進薬は用量レベル０ ．０００１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重で患者に投与して、骨粗鬆症の有効な治療また は予防を行う。 本発明の併用剤は、間欠的に投与することもできる。骨吸収の関与する疾患の 治療または予防においては、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある 代表的な一次経口用量のビスホスホン酸塩と、好ましくは約０．０００１〜２５ ｍｇ／ｋｇ体重の用量の成長ホルモン分泌促進薬を投与することができ、その後 必要に応じて一次用量の約半分に相当する１つの構成要素または両方の構成要素 の持続用量を週１回、週２回、半月に１回、月１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１ 回、半年に１回、年１回または２年に１回の間隔で投与することができる。 この併用剤の好ましい化合物は、以下の実施例によって製造される。成長ホル モン分泌促進薬の詳細な説明は、米国特許３２３９３４５号、米国特許４０３６ ９７９号、米国特許４４１１８９０号、米国特許５２０６２３５号、米国特許５ ２８４８４１号、米国特許５３１０７３７号、米国特許５３１７０１７号、欧州 特許公開番号０１４４２３０号、欧州 特許公開番号０５１３９７４号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０７４８６号、 ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０８５８３号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１ ３６９６号およびScience，260，1640-1643（１９９３年６月１１日）にもある 。 以下の実施例は、さらに説明するためにのみ提供されるものであり、本発明の 精神または範囲を限定するためのものではない。実施例１ ４−アミノ酪酸１モル、リン酸１．５モルおよび乾燥クロロベンゼン５００ｃ ｃの混合物を加熱して１００℃とする。その温度で、三塩化リン１．５モルを高 攪拌下に加える。その混合物を１００℃で３時間攪拌して、濃厚な相を十分に形 成し、次に冷却する。固体を濾過し、少量のクロロベンゼンで洗浄し、水に溶か す。その溶液を沸点に１時間加熱し、冷却後、活性炭で脱色する。その物を濾過 し、過剰量の熱メタノールによって生成物を沈殿させる。得られた粗生成物を２ ０％塩酸中で８時間加熱還流する。塩酸を蒸留によって除去し、残留物を水から 再結晶する。生成物は４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ビスホスホ ン酸であり、白色結晶粉末の形態で、 下記に報告される物性によって示される以下の構造を有する。 実施例２ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１−［[２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタン アミド 段階Ａ：３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ ピン−２−オン ３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２ −オン（Wattheyら，J．Med．Chem.，28，1511-1516(1985)の方法によって製造 ）９．２２ｇ（４５．６ミリモル）の３０ｍＬメタノール溶液を５％Ｐｔ／Ｃ １．０ｇの存在下に圧力４０ｐｓｉで４．５時間水素化した。セライトを加え、 混合物をセライトのパッドによって濾過した。濾液を濃縮し、室温で１６時間放 置したところ、結晶が生成した。それを濾過で単離し、減圧下に乾燥して、生成 物４．１８ｇ（２３．７ミリモル、５２％）を得た。母液をメタノールで希釈し て１００ｍＬとし、活性炭２ｇで処理し、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮 して１５ｍＬとした。第２の取得物が得られ、その収量は２．０２ｇ（１１．５ ミリモル、２５％）であ った。母液から再度回収することで、第３の取得物が得られ、その収量は０．８ ８ｇ（５．０ミリモル、１１％）であった。合計で生成物７．０８ｇ（４０．２ ミリモル、８８％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．６（広い１重線、２Ｈ）、１． ８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ ｄｄ；７Ｈｚ、１１Ｈｚ；１Ｈ）、６．９８（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ 、３Ｈ）、８．３（広い１重線、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ 計算値１７６ 実測値１７７（Ｍ＋Ｈ、１００％） 段階Ｂ ：３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン ゾアゼピン−２−オン ３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２ −オン（段階Ａ）２．３７ｇ（１３．５ミリモル）およびＬ−酒石酸２．０２ｇ （１３．５ミリモル）をエタノール４０ｍＬに懸濁させた。その混合物をゆっく り加熱し、蒸留水５ｍＬを滴下することで完全に溶解させた。溶液を室温まで冷 却し終夜放置した。生成した固体を濾去し、エタノ ール−ジエチルエーテル（１：１）で洗浄し、減圧乾燥して、粗Ｌ−酒石酸塩１ ．７５ｇを得た。母液を減圧下に乾固させ、水４０ｍＬに再び溶かし、固体の炭 酸カリウムを加えてｐＨを１０〜１１に調整した。その混合物をクロロホルム（ ２０ｍＬで６回）で抽出し、合わせた抽出液を水（１回）およびブライン（１回 ）で洗浄し、炭酸カリウムで脱水し、濾過後、溶媒を減圧除去して、３（Ｒ）体 がやや豊富なアミン１．２９ｇ（７．３３ミリモル）を得た。 最初１．７５ｇのＬ−酒石酸塩をエタノール水溶液から２回再結晶して、［α ］_D＝−２１２°（ｃ＝１、Ｈ₂Ｏ）の精製Ｌ−酒石酸塩１．０３ｇ（３．１７ミ リモル、２４％）を得た。その精製Ｌ−酒石酸塩を水２０ｍＬに溶かし、固体の 炭酸カリウムを加えてｐＨを１０〜１１に調整した。その混合物をクロロホルム （１０ｍＬで５回）で抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、炭 酸カリウムで脱水後、濾過し、減圧下に溶媒を除去して、［α］_D＝−４４６° （ｃ＝１、ＣＨ₃ＯＨ）である３（Ｓ）体のアミン５２２ｍｇ（２．９６ミリモ ル、総収率２２％）を得た。 先の３（Ｒ）体がやや豊富なアミン１．２９ｇ（７．３３ミ リモル）を上記のようにＤ−酒石酸１．１０ｇ（７．３３ミリモル）で処理し、 得られた塩をエタノール水溶液から２回再結晶して、［α］_D＝−２１４°（ｃ ＝１、Ｈ₂Ｏ）１．２０ｇを得た。その精製Ｄ−酒石酸塩を水２０ｍＬに溶かし 、上述のように遊離塩基を単離して、［α］_D＝＋４４５°（ｃ＝１、ＣＨ₃ＯＨ ）の３（Ｒ）体アミン６２９ｍｇ（３．５７ミリモル、総収率２６％）を得た。 段階Ｃ：−２，２−ジメチルブタン二酸４−メチルエステル ２，２−ジメチルコハク酸（２０ｇ、１３７ミリモル）を０℃の純メタノール ２００ｍＬに溶かし、濃硫酸２ｍＬを滴下した。滴下終了後、混合物を室温まで 昇温させ、１６時間攪拌した。 混合物を減圧濃縮して５０ｍＬとし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬ でゆっくり処理した。混合物をヘキサンで洗浄し（３回）、水層を除去し、氷浴 で冷却した。６ＮＨＣｌをゆっくり加えてｐＨを２としてから、エーテルで抽出 した（８回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し 、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。残留物を室温で減圧乾燥して、粘性油状物 １４．７ｇ（９１．８ミリモル、 ６７％）を得た。その油状物は放置していたら徐々に固化した。¹Ｈ ＮＭＲ分 析は、その精製物は標題化合物と異性体である２，２−ジメチルブタン二酸の１ −メチルエステル１５％との混合物であることを示している。標題化合物のＮＭ Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．２９（ｓ、６Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。異性体のＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１ ．２８（ｓ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。 段階Ｄ：３−［ベンジロキシカルボニルアミノ］−３−メチルブタン酸メチル エステル 異性体の１−メチルエステルを１５％含有する２，２−ジメチルブタン二酸− ４−メチルエステル１４．７ｇ（９１．８ミリモル）の１５０ｍＬベンゼン溶液 に、トリエチルアミン１３ｍＬ（９．４ｇ、９３ミリモル、１．０１当量）と次 にジフェニルホスホリルアジド２１．８ｍＬ（２７．８ｇ、１０１ミリモル、１ ．１当量）を加えた。その混合物を窒素雰囲気下に４５分間加熱還流してから、 ベンジルアルコール１９ｍＬ（１９．９ｇ、１８４ミリモル、２当量）を加え、 還流を１６時間続けた。 その混合物を冷却し、濾過後、濾液を減圧下に濃縮して最少 容量とした。残留物を酢酸エチル２５０ｍＬに再溶解させ、水（１回）、飽和重 炭酸ナトリウム水溶液（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を分 離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、濾液を減圧濃縮して最少容量とした 。粗生成物を、溶離系をヘキサン／酢酸エチル（４：１）とするシリカゲルでの 中圧液体クロマトグラフィーで精製して、淡黄色液体としての標題化合物１８． ２７ｇ（６８．９ミリモル、７５％）と少量の純粋な３−［ベンジロキシカルボ ニルアミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチルエステルを得た。標題化合物 の¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．４０（ｓ、６Ｈ）、２．６９ （ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．２２（広い １重線、１Ｈ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）。３−［ベンジロキシカルボニルアミノ ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチルエステルの¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ₃）：１．１９（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｄ、７Ｈｚ、２Ｈ：ＣＤ₃Ｏ Ｄ中では共鳴がこわれ１重線になる）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｓ、 ２Ｈ）、５．２２（広い１重線、１Ｈ：ＣＤ₃ＯＤ中では共鳴が観察されない） 、７．３（広い１重線、５Ｈ）。 段階Ｅ：３−ベンジロキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸 ３−ベンジロキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸メチル（段階Ｄ）１ ８．２７ｇ（６８．９ミリモル）の２０ｍＬメタノール溶液に、室温で２ＮＮａ ＯＨ５１ｍＬ（１０２ミリモル、１．５当量）を滴下した。混合物を室温で１６ 時間攪拌し、次に分液漏斗に入れ、ヘキサンで洗浄した（３回）。水層を分離し 、冷却して０℃とし、６ＮＨＣｌを滴下してゆっくり酸性にしてｐＨ２（試験紙 ）とした。この混合物をエーテルで抽出し（６回）、合わせた濾液を１ＮＨＣｌ およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、溶媒を減圧除去 して、生成物１７．２６ｇ（６８．７ミリモル、９９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．４２（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ） 、５．０６（ｓ、２Ｈ）、５．２（広い１重線、１Ｈ）、７．３（ｓ、５Ｈ）。 段階Ｆ：３−ベンジロキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４ ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル ］−ブタンアミド ３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ ン−２−オン（段階Ｂ）２５２ｍｇ （１．４３ミリモル）の塩化メチレン４ｍＬ溶液に、室温で３−ベンジロキシカ ルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（段階Ｅ）４００ｍｇ（１．６０ミリモル 、１．１当量）と次にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート７６０ｍｇ（１．７ミリモル、 １．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン０．５０ｍＬ（３８０ｍｇ、２ ．９ミリモル、２当量）を加えた。室温で３時間後、混合物を酢酸エチル３０ｍ Ｌに入れて希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回） およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過 後、減圧下に溶媒を除去した。残留物について、溶離液を酢酸エチルとするシリ カでの中圧液体クロマトグラフィーで精製して、生成物５８６ｍｇ（１．４３ミ リモル、１００％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．３ ８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ 、２Ｈ）、２．５〜３．０（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０７（広 い１重線、２Ｈ）、５．５７（広い１重線、１Ｈ）、６．６８（ｄ、７Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９７（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、８Ｈ）、７．６１ （広い１重線、１Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄ 計算値４０９ 実測値４１０（Ｍ＋Ｈ、１００％） ［α］_D＝＋１３７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃） 段階Ｇ：５−フェニルテトラゾール Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに、温度を６０℃以下に維持しながら 塩化亜鉛（３．３ｇ、２４．３ミリモル、０．５当量）を少量ずつ加えた。その 塩化亜鉛懸濁液を冷却して室温とし、ベンゾニトリル５．０ｇ（４８．５ミリモ ル、１．０当量）と次にナトリウムアジド３．２ｇ（４８．５ミリモル、１．０ 当量）で処理した。不均一混合物を攪拌しながら１１５℃で１８時間加熱した。 混合物を冷却して室温とし、水（３０ｍＬ）を加え、濃塩酸５．１ｍＬを加えて 酸性とした。混合物を冷却して０℃とし、１時間経過させ、濾過し、濾過ケーキ を冷０．１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、生成物 ６．３８ｇ（４３．７ミリモル、９０％）を得た。 段階Ｈ：５−フェニル−２−トリチルテトラゾール ５−フェニルテトラゾール５．０ｇ（３４．２ミリモル）の５５ｍＬアセトン 懸濁液に、トリエチルアミン５．０ｍＬ （３．６ｇ、３５．６ミリモル、１．０４当量）を加えた。１５分後、トリフェ ニルメチルクロリド１０．０ｇ（３５．９ミリモル、１．０５当量）の２０ｍＬ テトラヒドロフラン溶液を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。水（７５ ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で１時間攪拌した。生成物を濾過で集め、 水７５ｍＬで洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥して、生成物１３．３ｇ（３４．２ ミリモル、１００％）を得た。 段階Ｉ：Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−メチルビフェン−４− イル］テトラゾール 塩化亜鉛（６．３ｇ、４６．２ミリモル、０．６当量）の３５ｍＬテトラヒド ロフラン溶液をモレキュラーシーブで脱水した。５−フェニル−２−トリチルテ トラゾール（３０．０ｇ、７７．３ミリモル、１．０当量）をテトラヒドロフラ ン３００ｍＬに溶かし、溶液を、減圧と窒素吹き込みを繰り返すことで３回脱気 しながら、ゆっくり攪拌した。攪拌溶液を冷却して−１５℃とし、−５℃以下に 温度を維持しながら１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５０．５ｍＬ （８０．０ミリモル、１．０５当量）をゆっくり加えた。溶液を−５〜−１５℃ で１．５時間維持してから、上記の脱水塩化亜鉛溶液で処理 し、昇温させて室温とした。 別のフラスコで、４−ヨウ化トルエン（２０．１７ｇ、９２．５ミリモル、１ ．２当量）およびビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド （１．５ｇ、２．３ミリモル、０．０３当量）をテトラヒドロフラン６０ｍＬに 溶かし、脱気し、窒素雰囲気下に放置した。その混合物を５℃に冷却し、１０℃ 以下に温度を維持しながら、３．０Ｍのメチルマグネシウムクロリドのテトラヒ ドロフラン溶液１．５ｍＬ（４．５ミリモル、０．０６当量）で処理した。溶液 を昇温させて室温とし、窒素吹き込み下に上記のアリール亜鉛溶液に加えた。反 応混合物を室温で８時間激しく攪拌し、氷酢酸１０ｍＬ（１．６ミリモル、０． ０２当量）の６０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、温度が４０℃以下に維持され るような速度でゆっくり加えることで反応停止した。混合物を３０分間攪拌し、 ８０％飽和食塩水を加えた。反応混合物を３０分間抽出し、層を分離させた。有 機層を取り、アンモニア水を加えることでｐＨ＞１０に緩衝化した８０％飽和食 塩水１５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮して約５０ｍＬとし、ア セトニトリル２５０ｍＬを加えた。混合物を再度減圧下に濃縮して ５０ｍＬとし、アセトニトリルを加えて最終容量を１５０ｍＬとした。得られた スラリーを５℃に１時間かけて冷却してから、濾過し、冷アセトニトリル５０ｍ Ｌと次に蒸留水１５０ｍＬで洗浄した。濾過ケーキを風乾して自由に流動する固 体とし、さらに減圧下で５０℃にて乾燥して、生成物３０．０ｇ（６２．８ミリ モル、８１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：２．２８（ ｓ、３Ｈ）、６．９〜７．０５（ｍ、１０Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ、１２Ｈ） 、７．９（ｍ、１Ｈ）。 段階Ｊ：Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェン −４−イル］テトラゾール Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−メチルビフェン−４−イル］テ トラゾール（段階Ｉ）３．１５ｇ（６．６ミリモル）の２５ｍＬ塩化メチレン溶 液を、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．２９ｇ（７．２５ミリモル、１．１当量） 、ＡＩＢＮ８０ｍｇ（０．５ミリモル、０．０７当量）、酢酸ナトリウム２００ ｍｇおよび酢酸２００ｍｇで処理した。混合物を２〜１６時間加熱還流し、冷却 後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム で脱水 し、濾過後、大気圧下での蒸留で最少容量まで濃縮した。メチルｔ−ブチルエー テルを加え、蒸留を続けてほとんど全ての塩化メチレンを除去し、総量を約１２ ｍＬまで低減し、ヘキサン１２ｍＬを加えた。混合物を室温に２時間維持し、生 成物を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄後、減圧下に５０℃で乾燥して、生 成物２．８１ｇ（５．０４ミリモル、７６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ₃）：４．３８（ｓ、２Ｈ）、６．９〜８．０（ｍ、２３Ｈ）。 ＮＭＲは、原料約１％とジブロモ誘導体７％の存在を示している。 段階Ｋ：３−ベンジロキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４ ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［[２’−（Ｎ−トリフェニルメチル） テトラゾール−５−イル][１，１’−ビフェニル]−４−イル］メチル−１Ｈ− １−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド 段階Ｆで得られた中間体４３７ｍｇ（１．０７ミリモル）の２ｍＬ乾燥ジメチ ルホルムアミド溶液に、室温で窒素雰囲気下に、６０％水素化ナトリウム油中分 散品５５ｍｇ（ＮａＨ３３ｍｇ、１．３８ミリモル、１．３当量）を加えた。１ ５分後、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチルビ フェン−４−イル］テトラゾール（段階Ｊ）７１５ｍｇ（１．２８ミリモル、１ ．２当量）の１．５ｍＬ乾燥ジメチルホルムアミド溶液を加え、混合物を９０分 間攪拌した。 反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬに加え、水（２回）およびブラインで洗浄 した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、溶媒を減圧除去し た。溶離系を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）とするシリカでの中圧液体クロマ トグラフィーによる精製によって、生成物９０２ｍｇ（１．０２ミリモル、９５ ％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．３８（ｓ、３Ｈ） 、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．５（ｍ、５Ｈ） 、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２ Ｈ）、５．１２（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（広い１重線、１Ｈ）、６． ６５（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ、３１Ｈ）、７．８５（ｍ、１ Ｈ）。 段階Ｌ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［[２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル]メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンア ミドトリフルオロ酢酸塩 段階Ｈの中間体９０２ｍｇ（１．０２ミリモル）の５ｍＬメタノール溶液を大 気圧下に室温で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ１６０ｍｇを用いて１４時間水素化 した。混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残留物を、溶離系をメタノール ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液とする（直線的勾配：１０分間でメタノール 濃度を６０％から８０％に上昇させた）Ｃ−１８での逆相ＨＰＬＣによって精製 して、標題化合物５６８ｍｇ（０．９１ミリモル、８９％）を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ ）、２．０〜２．６（ｍ、６Ｈ）、４．３５（ｄｄ；７、１１Ｈｚ；１Ｈ）、４ ．８６（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．４５〜７．７０（ ｍ、４Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₂ 計算値５０９ 実測値５１０（Ｍ＋Ｈ、１００％）実施例３ ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［[２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル]メチル］−１Ｈ−１−ベン ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド 段階Ａ：３−［（２（Ｒ）−ベンジロキシプロピル）アミノ］−３−メチル− Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［[２’−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル]メチル］−１Ｈ −１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１−［[２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル]メチル］−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタン アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１）と（Ｒ）−２−ベンジロキシルプロパノ ール（Hanessian and Kloss，Tetrahedron Lell.，26，1261-1264(1985)の手順 に従ってＤ−乳酸エチルから製造）から、米国特許５２０６２３５実施例８６段 階Ａに記載の手順に よって製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：１．２５（ｄ、６ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、 １Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、 １Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、１１Ｈ ｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ ）、５．０２（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１ 〜７．７（ｍ、１５Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₉Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₃ 計算値６５７ 実測値６５８（Ｍ＋Ｈ、１００％） 段階Ｂ：３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ］−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［[２’−（１Ｈ−テト ラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル]メチル］−１Ｈ− １−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 段階Ａで得られた中間体から、米国特許５２０６２３５実施 例８６段階Ｂに記載の手順によって標題化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：１．２２（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２ ．４５〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄｄ；１０、１２Ｈｚ；１Ｈ）、３ ．０８（ｄｄ；４、１２Ｈｚ；１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ ；７、１１Ｈｚ；１Ｈ）、４．９３（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、１ ５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．２０〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、 ２Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₃ 計算値５６７ 実測値５６８（Ｍ＋Ｈ、４５％）実施例４（方法１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 段階Ａ：１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール −３，４’−ピペリジン］塩酸塩 １’−メチル−１，２−ジヒドロ−１スピロ［３Ｈ−インドール−３，４’− ピペリジン］（H．Ong，ら，J．Med．Chem.，23，981-986(1983)に記載の方法に 従って製造）１．２０ｇ（５．８ミリモル）の２０ｍＬ乾燥ジクロロメタン溶液 に、０℃でトリエチルアミン（０．９０ｍＬ；６．４ミリモル）およびメタンス ルホニルクロリド（０．４９ｍＬ；６．３５ミリモル）を加え、３０分間攪拌し た。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５ｍＬ中に注ぎ、ジクロロメタ ンで抽出（１０ｍＬで２回）した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗 浄し、無水炭酸カリウムで脱水し、溶媒を減圧除去して、淡黄色油状物としてメ タンスルホンアミド誘導体１．４４ｇを得た。それを精製せずに用いた。 上記粗生成物の２０ｍＬ乾燥１，２−ジクロロエタン溶液に、０℃で１−クロ ロエチルクロロホルメート１．０ｍＬ（９．３０ミリモル）を加え、室温で３０ 分間攪拌し、最終的に１時間還流した。反応混合物を濃縮して容量を約１／３と し、乾燥メタノール２０ｍＬで希釈して、１．５時間還流した。反 応液を冷却して室温とし、濃縮して容量を約１／２とした。沈殿物を濾取し、少 量の冷メタノールで洗浄した。それにより、ピペリジンＨＣｌ塩１．０ｇが白色 固体として得られた。濾液を濃縮し、少量のメタノールと次にエーテルを加えた 。沈殿物を再度濾取し、冷メタノールで洗浄後、乾燥した。それにより、所望の 生成物０．４９ｇがさらに得られた。総収量１．４９ｇ（７０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）δ７．４３〜７．２０（ｍ、３Ｈ） 、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９８（広い１重線、２Ｈ）、３．５５〜３．４ ０（広い２重線、２Ｈ）、３．３５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３ Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、２．００（ｔ、２Ｈ）。 段階Ｂ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ ルボニル］アミノ−２−メチルプロパンアミド （２Ｒ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−３−［ ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−１ −プロパン酸０．３５ｇ（１．１５ミリモル）の１３ｍＬジクロロメタン溶液に 、１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４ ’−ピペリジン］塩酸塩（０．３２５ｇ；１．０７ミリモル）、Ｎ−メチルモル ホリン０．１８ｍＬ（１．６３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （ＨＯＢＴ）０．１５９ｇ（１．８ミリモル）を加え、１５分間攪拌した。ＥＤ Ｃ（０．３１ｇ；１．６２ミリモル）を加え、攪拌を１時間続けた。さらにＮ− メチルモルホリン６０μＬを加え、４５分間攪拌した。反応混合物を水５ｍＬに 注ぎ、有機層を分液した。有機層を０．５Ｎ塩酸５ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム 水溶液５ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃 縮して、生成物０．６２７ｇを黄色泡状物として得た。それを精製せずに用いた 。 上記生成物０．６２７ｇ（１．０７ミリモル）の５ｍＬジクロロメタン溶液に 、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え、室温で７５分間攪拌した。さらにトリフ ルオロ酢酸１．００ｍＬを加えて、１０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジ クロロメタン５．０ｍＬで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬに 注意深く注ぐことで塩基性とした。有機層を分液し、水層をさらにジクロロメタ ン１５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を水５ｍＬで洗浄し、炭酸カリウム で脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色泡状物としてアミン０．４８６ｇを得た。 それを精製せずに使用した。 上記アミン０．４８６ｇ（１．０１ミリモル）の１０ｍＬジクロロメタン溶液 に、２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−２−メチル−プ ロパン酸０．２６ｇ（１．２８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１７３ｇ（１．２８ミリモル）およびＥＤＣ（０．２４５ｇ；１．２８ミリ モル）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水５．０ｍＬに注ぎ、有機層 を分液した。水層をジクロロメタン５ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を０． ５Ｎ塩酸５．０ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで脱水し、濃縮して、粗生成物０．７５１ｇを黄色泡状物として得た 。この粗生成物のジクロロメタン溶液について、シリカゲル２５ｇで、溶離系を 最初はヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（７０／２５／５）とし、次はヘキ サン／アセトン／ジクロロメタン（６５／３０／５）としてクロマトグラフィー を行った。それにより、標題化合物０．６３ ｇを白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）（化合物は回転異性体の３：２混合 物として存在する。）δ７．４０〜７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｄ、１／ ３Ｈ）、７．０２（ｔ、１／３Ｈ）、６．９０（ｔ、１／３Ｈ）、６．５５（ｄ 、１／３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（広い１重線、１Ｈ）、４．６ ３（広い２重線、１／３Ｈ）、４．５７〜４．４０（ｍ、２ ２／３Ｈ）、４． １０（広い２重線、１／３Ｈ）、４．００（広い２重線、１／３Ｈ）、３．８２ （ｔ、１Ｈ）、３．７８〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１ Ｈ）、３．０４（ｑ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、 ２．８０〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（広い１重線、１Ｈ）、２．８５〜 ２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜１．４５ （ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、 ９Ｈ）。 段階Ｃ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 段階Ｂからの中間体０．６３７ｇ（０．１０１ミリモル）の５ｍＬジクロロメ タン溶液に、トリフルオロ酢酸２．５ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。反 応混合物を濃縮して油状物とし、酢酸エチル１０ｍＬに取り、１０％炭酸ナトリ ウム水溶液８ｍＬで洗浄した。水層をさらに、酢酸エチル５ｍＬで抽出した。合 わせた有機層を水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮 して、遊離塩基０．５１２ｇを白色泡状物として得た。 その遊離塩基０．５１２ｇの５ｍＬ酢酸エチル溶液に、０℃で飽和塩酸の酢酸 エチル溶液０．２ｍＬを加え、１．５時間攪拌した。白色沈殿を窒素雰囲気下に 濾取し、エーテル洗浄し、乾燥して、標題化合物０．５０ｇを白色固体として得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）（化合物は回転異性体の３：２混合 物として存在する。）δ７．４０〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．１７ （ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、１／３Ｈ）、７．００（ｔ、１／３Ｈ）、 ６．８０（ｄ、１／３Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．６０〜４．４２（ ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ）、３．９０（広い２重線、２Ｈ）、３．８３ 〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、１ Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．９０〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｔ 、１／３Ｈ）、１．８５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、２Ｈ）、１． ６０（ｓ、４Ｈ）。実施例５（方法２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 段階Ａ：（２Ｒ）−［[[２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミ ノ]−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメトキシ ）エチル］−１−プロパン酸アリルエステル （２Ｒ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−３−（ フェニルメチロキシ）エチル−プロパン酸とアリルアルコールから、ＥＤＣおよ びＤＭＡＰの存在下に ＣＨ₂Ｃｌ₂中で縮合反応を行うことによって製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（ｓ、５Ｈ）、５．８（ ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄｄ、２Ｈ）、５．０（広い１重線、１Ｈ）、４．７（ｍ 、１Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｄｄ、２Ｈ）、３．９（ｄｄ、１Ｈ） 、３．６（ｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。 段階Ｂ：（２Ｒ）−［[[２−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミ ノ]−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメチロキ シ）エチル］−１−プロパン酸 段階Ａで得られた粗中間体（６．７ｇ、１５．９ミリモル）、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）−パラジウム（１．８ｇ、０．１当量）およびトリフェ ニルホスフィン（１．２５ｇ、０．３当量）の溶液を攪拌しながら、２−エチル ヘキサン酸カリウムの溶液（０．５ＭのＥｔＯＡｃ溶液で３５ｍＬ）を加えた。 反応混合物を室温で窒素雰囲気下に１時間攪拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希 釈し、氷水中に注いだ。有機層を分液し、水層をクエン酸（２０％）を用いて酸 性として、ＥｔＯＡｃで 抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、 濾過し、乾固して、標題化合物を固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３（ｓ、５Ｈ）、４．７（ｍ 、１Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、１ ．４（ｄ、６Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。 段階Ｃ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−［（１，１−ジメチル−エトキシ） カルボニル］アミノ−２−メチルプロパンアミド １−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩１ ．０ｇ（３．４４ミリモル）、（２Ｒ）−［[２−（１，１−ジメチルエトキシ ）カルボニル］アミノ]−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］−アミノ−２ −（フェニルメチロキシ）エチル］−１−プロパン酸１．４４ｇ（３．７８ミリ モル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５８ｍＬ；５．２０ミリモル）および１− ヒドロキシベンゾトリアゾール （ＨＯＢＴ）（０．５８ｇ；３．７８ミリモル）の５０ｍＬジクロロメタン溶液 に、ＥＤＣ（１．０３ｇ；５．２０ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した 。反応混合物にさらにジクロロメタン５０ｍＬを加えて希釈し、重炭酸ナトリウ ム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮 した。粗油状残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ）を行 って、所望の物質２．１４８ｇ（９０％）を無色泡状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）（化合物は回転異性体の３：２混合 物として存在する。）δ７．４０〜７．１０（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｄ、１／ ３Ｈ）、７．０２（ｔ、１／３Ｈ）、６．９０（ｔ、１／３Ｈ）、６．５５（ｄ 、１／３Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（広い１重線、１Ｈ）、４．６ ３（広い２重線、１／３Ｈ）、４．５７〜４．４０（ｍ、２ ２／３Ｈ）、４． １０（広い２重線、１／３Ｈ）、４．００（広い２重線、１／３Ｈ）、３．８２ （ｔ、１Ｈ）、３．７８〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１ Ｈ）、３．０４（ｑ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、 ２．８０〜２．６０（ｍ、１ Ｈ）、１．９０（広い１重線、１Ｈ）、２．８５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、１． ８２〜１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ 、４Ｈ）、１．４２（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。 段階Ｄ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 塩酸塩 段階Ｃからの中間体２．１４８ｇ（３．４１ミリモル）の１０ｍＬジクロロメ タン溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃 縮し、５％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで塩基性とし、ジクロロメタンで抽 出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、 無水炭酸カリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色泡状物を得た。その泡状物 の２５ｍＬ酢酸エチル溶液に、０℃で１Ｍの塩酸の酢酸エチル溶液４ｍＬを加え た。沈殿物を濾取し、最初に酢酸エチル、次に酢酸エチル−エーテル（１：１） で洗浄し、乾燥して、標題化合物１．７９ｇ（９３％）を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）（化合物は回転異性体の３：２混合 物として存在する。）δ７．４０〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．１７ （ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、１／３Ｈ）、７．００（ｔ、１／３Ｈ）、６．８ ０（ｄ、１／３Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．６０〜４．４２（ｍ、３ Ｈ）、４．０５（ｔ、１Ｈ）、３．９０（広い１重線、２Ｈ）、３．８３〜３． ７０（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、１Ｈ）、 ２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．９０〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｔ、１／ ３Ｈ）、１．８５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ ｓ、４Ｈ）。実施例６ Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−［３−フ ェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩 段階Ａ：Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］− ２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−２−メチルプロパン アミド 実施例１８段階Ｂに記載の縮合方法を用いて、（２Ｒ）−２−［（１，１−ジ メチルエトキシ）カルボニル］アミノ−４−フェニル−１−ブタン酸と１，２− ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリ ジン］塩酸塩から標題化合物を製造した。粗生成物を５％アセトンのＣＨ₂Ｃｌ₂ 溶液を用い、シリカゲルで精製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２（ｍ、９Ｈ）、４．９（ｍ 、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２ ．９（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２ Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．５（ｓ、６Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。 段階Ｂ：Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ ロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ［３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩 実施例１８段階Ｃに記載の脱保護方法を用いて、段階Ａで得 られた中間体から製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．３（ｍ、９Ｈ）、４．５（ｍ 、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２ ．９（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｓ、６ Ｈ）。実施例７ Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フェ ニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドおよびパミドロネート による併用療法：老齢雌ラットにおける９週間の骨診査試験 本試験の目的は、Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホ ニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボ ニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド単独 の場合とパミドロネート（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１− ビスホスホン酸）との併用剤の場合における老齢雌ラットでの骨への効果を評価 することにあった。試験期間は９週間であった。Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２− ジヒドロ−１−メ タンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イ ル）カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミド投与の頻度は１日１回、毎日休みなくであった。パミドロネート投与の頻 度は１週１回で、週の最初の日に投与した。Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒ ドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン ］−１’−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミドの投与経路は強制経口投与であった。対照剤は水であり、キ ャリアは蒸留水とした。Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンス ルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド の投与用量は、５ｍＬ／ｋｇであり、パミドロネートの投与容量は１ｍＬ／ｋｇ であった。試験系はスプレーグ・ドーリーＣｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）Ｂ Ｒ種の雌ラットであり、その大体の動物齢は試験開始時で１８ヶ月より高く、そ の大体の体重は、試験開始時で３００〜４００ｇであった。 飼料および水に、本試験の目的および実施を妨害することが知られている汚染 物はなかった。床敷に本試験の目的および実 施を妨害することが知られている汚染物はなかった。ラットは個別にステンレス 製格子ケージに入れて飼育した。 ホルモン分析 薬剤投与第１日：全群の非絶食ラットの眼窩洞から採血を行って（約１．５ｍ Ｌ）、ＧＨを測定した。対照群ならびにＮ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］− １’−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチル プロパンアミドを単独または併用で投与された群について、薬剤投与から１５分 後に放血を行った。 薬剤投与第１日：対照群１以外の全群の非絶食ラットの眼窩洞から採血を行っ て（約１．５ｍＬ）、ＧＨを測定した。対照群２ならびにＮ−［１（Ｒ）−［（ １，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’ −ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミドを単独または併用で投与された群について、薬 剤投与から１５分後に放血を行った。；全群の非絶食ラットについて、剖検時に 大静脈から採血を行い（容量；できるだけ多量に）、ＩＧＦ−１の測定を行った （^*対照群１についてのみ）。成長ホルモン濃度（第１日） 対照１ １０ｎｇ／ｍＬ 対照２ １０ｎｇ／ｍＬ パミドロネート ５ｎｇ／ｍＬ Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ ８５ｎｇ／ｍＬ −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−３− フェニルプロピル］−２−アミノ− ２−メチルプロパンアミド Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ ４８ｎｇ／ｍＬ −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−３− フェニルプロピル］−２−アミノ− ２−メチルプロパンアミド＋パミドロ ネート骨標識 全てのラットに骨標識剤（オキシテトラサイクリンおよびカルセイン）投与を 行った。：剖検前９日間（オキシテトラサイクリン）および２日間（カルセイン ）。 オキシテトラサイクリンは用量レベル２５ｍｇ／ｋｇで２回皮下注射し（２回 の注射は約５時間を隔てて行った）、カルセインは用量レベル１５ｍｇ／ｋｇで 腹腔内注射した。造骨細胞表面への効果 投与 ％造骨細胞表面（±標準偏差） 対照２ ３．５１（０．６３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ ３．９１（０．７３） −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−３− フェニルプロピル］−２−アミノ− ２−メチルプロパンアミド パミドロネート ０．８０（０．２６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ ３．０５（０．３６） −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−３− フェニルプロピル］−２−アミノ− ２−メチルプロパンアミド＋パミドロ ネート 結果から示されるように、成長ホルモン分泌促進薬により、ビスホスホン酸塩 であるパミドロネートによって抑制されていた骨形成が対照レベルまで回復した 。さらに、成長ホルモン分泌促進薬投与の結果として破骨細胞表面（骨吸収）に は差はなかった。本試験で認められた結果は、本発明で実現され得る予期しない ほどの効果を代表するものである。 本明細書では特定の実施態様を参照して本発明を説明および図示したが、本発 明の精神および範囲を逸脱することなく、手順および計画の各種適用、変更、修 正、置き換え、削除または追加を行うことが可能であることは、当業者であれば 理解できるものである。例えば、上記で示した本発明の化合物の適応症のいずれ かのために投与を受ける哺乳動物の応答性が多様であるために、上記の本明細書 に記載の特定の用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、認めら れた具体的な薬理的応答は、選択される特定の有効成分あるいは医薬用キャリア が存在するか否かならびに使用される製剤の種類および投与形態に従って変動し 、それらによって変動が決定され、そして結果において予想されるそのような変 動または差は、本発明の対象および実施法に応じて考慮されるものである。従っ て、本発 明は、以下に示す特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求範囲は 妥当な程度に広く解釈されるものと解釈される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 ロダン，ギデオン・エー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19010、 ブリン・マウアー、デイアフイールド・レ ーン・827 (72)発明者 スミス，ロイ・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07090、ウエストフイールド、イースト・ ダツドレイ・アベニユー・122 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07092、マウンテンサイド、グラウス・レ ーン・1612 (72)発明者 パチエツト，アーサー・エー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 08090、ウエストフイールド、ミニシン ク・ウエイ・1090

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ビスホスホネートと成長ホルモン分泌促進薬を含む骨粗鬆症治療に有用な 併用剤。 ２． 前記ビスホスホネートが下記式Ｘの構造のものまたはそれの医薬的に許容 される塩である請求項１に記載の併用剤。 （式中、 Ｒ¹は （ａ）未置換または以下の（１）〜（４）によって置換されたＣ_1-5アルキル 、 （１）ＮＨ₂、 （２）ピリジル、 （３）ピロリジル、 （４）ＮＲ³Ｒ⁴ （ｂ）ＮＲ⁵、 （ｃ）ＳＲ⁶、および （ｄ）Ｃｌ からなる群から選択され、 Ｒ²はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、 Ｒ³はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ⁴はＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ⁵はＣ_1-10アルキルであり、 Ｒ⁶はアリールである。） ３． 前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸 、パミドロン酸、チルドロン酸、リゼドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ− ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルア ミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸あるいはそれらの医薬的に許容される塩 の群から選択される請求項１に記載の併用剤。 ４． 前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸またはそれの医薬的に許容され る塩である請求項３に記載の併用剤。 ５． 前記成長ホルモン分泌促進薬が下記式ＩまたはIIの構造のものならびにそ れの医薬的に許容される塩および個々のジ アステレオマーである請求項１に記載の併用剤。 （式中、 Ｒ₁は、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ）、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル− Ｋ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、−アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）からなる群か ら選択され、 ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、 Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、 その場合、アリール基は以下に定義する通りであり、Ｒ₂およびアルキル基は さらに、１〜９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ ）ＯＲ_2aによって置換されていても良く、そのアリール基はさらに、フェニル、 フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン 、１〜２個の−ＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２個の−ＣＦ₃ 、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂ ）S（Ｏ）₂アリールおよび−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂（Ｒ₂）によって置換されていても 良く、 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選 択され、２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が一つの原子に存在する場合、それらの基は 一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_2aを含んでもよいＣ₃〜Ｃ₈環を形成して も良く、 Ｒ_2aは水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ_3aおよびＲ_3bは、水素、ハロゲン、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、シアノ 、−ＯＣＦ₃、メチレンジオキシ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ、−ＣＦ₃または−Ｃ （Ｏ）ＯＲ₂からなる群から独立に選択され、Ｒ_3aおよびＲ_3bがオルト配置にな っている場合、それらは一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される１ または２個のヘテロ原子を含んでも良いＣ₅〜Ｃ₈の脂肪族環または芳香環を形成 していても良く、 Ｒ₄およびＲ₅は、水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（その置 換基は１〜５個のハロゲン、１〜３個の水酸基、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₁₀アルカノ イルオキシ、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリ ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からな る群から独立に選択されるか、あるいはＲ₄とＲ₅が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＬ_a （ＣＨ₂）_sを形成することができ、その場合Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ₂）₂−、−Ｏ−、− Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ₂）−であり、ｒおよびｓは独立に１〜３の整数であ り、Ｒ₂は上記で定義した通りで あり、 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ａは または であり、上記式中、ｘおよびｙは独立に０〜３であり、 ＺはＮ−Ｒ₂またはＯであり、 Ｒ₇およびＲ_7aは、水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、トリフルオロメチル 、フェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（その置換基はイミダゾリル、フェニル、イ ンドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲ₂、１〜３個のフッ素、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択さ れる）からなる群から独立に選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立にＲ₄ およびＲ₅の基の一方または両方と一緒になって、末端の窒素とＲ₇またはＲ_7aの 基のアルキル部分との間でアルキレン架橋を形成することができ、その架橋は１ 〜５個の炭素原子を有するものであり、 Ｂ，Ｄ，ＥおよびＦは、−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ ）_m−または−ＮＲ₉−からなる群から独立に選択され、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＦのう ちの１個または２個が存在せずに、５、６または７員環を形成することができ、 ただしＢ、Ｄ、ＥおよびＦが−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−またはＣ＝Ｏであることが できるのは、残りのＢ、Ｄ、ＥおよびＦ基のうちの一つがそのとき−Ｏ−、−Ｓ （Ｏ）_m−または−ＮＲ₉−であるか、あるいはＢとＤまたはＤとＥが一緒になっ て−Ｎ＝ＣＲ₁₀−または−ＣＲ₁₀＝Ｎ−となっているか、あるいはＢとＤまたは ＤとＥが一緒になって−ＣＲ₈＝ＣＲ₁₀−となっている（ただし、ＢおよびＥの 他方あるいはＦのうちの一つがそのとき−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−ＮＲ₉− である）場合に限り、 Ｒ₈およびＲ₁₀は、水素、−Ｒ₂、−ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−（Ｃ Ｈ₂）_q−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_q −Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_q−アリールまたは−（ＣＨ₂）_q−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）からなる群から独立に選択され、その場合アリールは１〜３個の ハロゲン、１〜２個のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、１〜３個の−ＯＲ₂または１〜２個の −Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂によって置換されていてもよく、 Ｒ₉は、−Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_q−アリール、−ＳＯ₂Ｒ₂、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂ ）アリール、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）からなる群から選択され、その場合、（ ＣＨ₂）_qは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていても良く、Ｒ₂お よびアリールは１〜３個の−ＯＲ_2a、−Ｏ（ＣＨ₂）_qアリール、１〜２個の−Ｃ （Ｏ）ＯＲ_2a、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_qアリール、１〜２個の−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール 、１〜５個のハロゲン、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、１，２，４−トリアゾー ル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ_2a、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_q アリール、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_2a、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_qアリール、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール、−Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_2a、−Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_w−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₁（その場合、ｗは２〜６であり、Ｒ_{1 1} はビオチン、アリールあるいは１または２個のＯＲ₂、１〜２個のハロゲン、ア ジドまたはニトロによって置換されたアリールであってもよい）によってさらに 置換されていても良く、 ｍは０、１または２であり、 ｎは１または２であり、 ｑは０、１、２、３または４であることができ、 Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子であり、 その場合少なくとも一つがヘテロ原子であり、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちの一つ がなくなって、５または６員 の複素芳香環を与えていてもよい。） ６． 前記成長ホルモン分泌促進薬が下記式Ｖのものならびにそれの医薬的に許 容される塩および個々のジアステレオマーである請求項１に記載の併用剤。 （式中、 Ｒ₁は下記の基からなる群から選択され、 Ｒ_3aはＨまたはフッ素であり、 Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｎ（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂ （ＣＨ₂）_tアリール、ＮＣ（Ｏ）（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＯＨ、ＮＳＯ₂（ ＣＨ₂）_qＣＯＯＲ₂、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ−ＳＯ₂ （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_wＯＨ からなる群から選択され、そのアリールはフェニルまたはピリジルであり、そし てそのフェニルは１〜２個のハロゲンによって置換されていても良く、 Ｒ₂はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 ｍは１または２であり、 ｔは０、１または２であり、 ｑは１、２または３であり、 ｗは２、３、４、５または６である。） ７． 前記成長ホルモン分泌促進薬が、 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド、 ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド、 ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミド、 ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドール−３−イル） エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメシ レート塩、 ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド、 ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ パンアミド、 １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される請求項１に記載 の併用剤。 ８． ビスホスホネートがアレンドロン酸またはパミドロン酸 あるいはそれの医薬的に許容される塩であり、成長ホルモン分泌促進薬が、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フェ ニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド またはそれの医薬的に許容される塩である請求項１に記載の併用剤。 ９． ビスホスホネートがアレンドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩で あり、成長ホルモン分泌促進薬が、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド またはそれの医薬的に許容される塩である請求項８に記載の併 用剤。 １０． 不活性キャリアとともにビスホスホネートと成長ホルモン分泌促進薬の 併用剤を有してなる骨粗鬆症治療用医薬組成物。 １１． 前記ビスホスホネートが下記式Ｘの構造のものまたはそれの医薬的に許 容される塩である請求項１０に記載の組成物。 （式中、 Ｒ¹は （ａ）未置換または以下の（１）〜（４）によって置換されたＣ_1-5アルキル 、 （１）ＮＨ₂、 （２）ピリジル、 （３）ピロリジル、 （４）ＮＲ³Ｒ⁴ （ｂ）ＮＲ⁵、 （ｃ）ＳＲ⁶、および （ｄ）Ｃｌ からなる群から選択され、 Ｒ²はＨ、ＯＨまたはＣｌであり、 Ｒ³はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ⁴はＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ⁵はＣ_1-10アルキルであり、 Ｒ⁶はアリールである。） １２． 前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン 酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リゼドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ −ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチル アミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸あるいはそれらの医薬的に許容される 塩の群から選択される請求項１０に記載の組成物。 １３． 前記ビスホスホネートが、アレンドロン酸またはそれの医薬的に許容さ れる塩である請求項１２に記載の組成物。 １４． 前記成長ホルモン分泌促進薬が下記式ＩまたはIIの構造のものならびに それの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマーである請求項１０に 記載の組成物。 （式中、 Ｒ₁は、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル ）、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル− Ｋ−Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、−アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アル キル）、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル（Ｃ₀ 〜Ｃ₅アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）からなる群から選択され、 ＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、 Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−もしくは−Ｃ≡Ｃ−であり、 その場合、アリール基は以下に定義する通りであり、Ｒ₂およびアルキル基は さらに、１〜９個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ ）ＯＲ_2aによって置換されていても良く、そのアリール基はさらに、フェニル、 フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、１〜３個のハロゲン 、１〜２個の−ＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２個の−ＣＦ₃ 、−ＯＣＦ₃、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂ ）Ｓ（Ｏ）₂アリールおよび−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂（Ｒ₂）によって置換されていて も良く、 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルからなる群から選 択され、２個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が一つの原子に存在する場合、それらの基は 一緒になって、酸素、 硫黄またはＮＲ_2aを含んでもよいＣ₃〜Ｃ₈環を形成しても良く、 Ｒ_2aは水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ｒ_3aおよびＲ_3bは、水素、ハロゲン、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、シアノ 、−ＯＣＦ₃、メチレンジオキシ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ、−ＣＦ₃または−Ｃ （Ｏ）ＯＲ₂からなる群から独立に選択され、Ｒ_3aおよびＲ_3bがオルト配置にな っている場合、それらは一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択される１ または２個のヘテロ原子を含んでも良いＣ₅〜Ｃ₈の脂肪族環または芳香環を形成 していても良く、 Ｒ₄およびＲ₅は、水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（その置 換基は１〜５個のハロゲン、１〜３個の水酸基、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₁₀アルカノ イルオキシ、１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリ ル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）からな る群から独立に選択されるか、あるいはＲ₄とＲ₅が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＬ_a （ＣＨ₂）_sを形成することができ、その場合Ｌ_aは−Ｃ（Ｒ₂）₂−、−Ｏ−、− Ｓ（Ｏ）_m−または−Ｎ（Ｒ₂）−であり、ｒおよび ｓは独立に１〜３の整数であり、Ｒ₂は上記で定義した通りであり、 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 Ａは または であり、上記式中、ｘおよびｙは独立に０〜３であり、 ＺはＮ−Ｒ₂またはＯであり、 Ｒ₇およびＲ_7aは、水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ₂、トリフルオロメチル 、フェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（その置換基はイミダゾリル、フェニル、イ ンドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲ₂、１〜３個のフッ素、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、−Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される）からなる群から 独立に選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ_7aは独立にＲ₄およびＲ₅の基の一方 または両方と一緒になって、末端の窒素とＲ₇またはＲ_7aの基のアルキル部分と の間でアルキレン架橋を形成することができ、その架橋は１〜５個の炭素原子を 有するものであり、 Ｂ，Ｄ，ＥおよびＦは、−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ ）_m−または−ＮＲ₉−からなる群から独立に選択され、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＦのう ちの１個または２個が存在せずに、５、６または７員環を形成することができ、 ただしＢ、Ｄ、ＥおよびＦが−Ｃ（Ｒ₈）（Ｒ₁₀）−またはＣ＝Ｏであることが できるのは、残りのＢ、Ｄ、ＥおよびＦ基のうちの一つがそのとき−Ｏ−、−Ｓ （Ｏ）_m−または−ＮＲ₉−であるか、あるいはＢとＤまたはＤとＥが一緒になっ て−Ｎ＝ＣＲ₁₀−または−ＣＲ₁₀＝Ｎ−となっているか、あるいはＢとＤまたは ＤとＥが一緒になって−ＣＲ₈＝ＣＲ₁₀−となっている（ただし、ＢおよびＥの 他方あるいはＦのうちの一つがそのとき−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−または−ＮＲ₉− である）場合に限り、 Ｒ₈およびＲ₁₀は、水素、−Ｒ₂、−ＯＲ₂、−（Ｃ Ｈ₂）_q−アリール、−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ ＣＨ₂）_q−アリールまたは−（ＣＨ₂）_q−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）か らなる群から独立に選択され、その場合アリールは１〜３個のハロゲン、１〜２ 個のＣ₁〜Ｃ₈アルキル、１〜３個の−ＯＲ₂または１〜２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂に よって置換されていてもよく、 Ｒ₉は、−Ｒ₂、−（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_q−アリール、−ＳＯ₂Ｒ₂、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_q−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、１ Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂ ）アリール、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）からなる群から選択され、その場合、（ ＣＨ₂）_qは１〜２個のＣ₁〜Ｃ₄アルキルによって置換されていても良く、Ｒ₂お よびアリールは１〜３個の−ＯＲ_2a、−Ｏ（ＣＨ₂）_qアリール、１〜２個の−Ｃ （Ｏ）ＯＲ_2a、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_qアリール、１〜２個の−Ｃ（ Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、１〜２個の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール 、１〜５個のハロゲン、１〜３個のＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル、１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ_2a、−Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_q アリール、−ＳＯ₂ＮＨＣ≡Ｎ、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_2a、−ＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_qアリール、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール、−Ｎ（Ｒ_2a）（Ｒ_2a）、−Ｎ（Ｒ_2a ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_2a、Ｎ（Ｒ_2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_qアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a ）（Ｒ_2a）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_2a）（ＣＨ₂）_qアリール、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_q ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₁（その場合、ｗは２〜６であり、Ｒ₁₁ はビオチン、アリールあるいは１または２個のＯＲ₂、１〜２個のハロゲン、ア ジドまたはニトロによって置換されたアリールであってもよい）によってさらに 置換されていても良く、 ｍは０、１または２であり、 ｎは１または２であり、 ｑは０、１、２、３または４であることができ、 Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子であり、 その場合少なくとも一つがヘテロ原子であり、 Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのうちの一つがなくなって、５または６員の複素芳香環を与 えていてもよい。） １５． 前記成長ホルモン分泌促進薬が下記式Ｖのものならびにそれの医薬的に 許容される塩および個々のジアステレオマーである請求項１０に記載の組成物。 （式中、 Ｒ₁は下記の基からなる群から選択され、 Ｒ_3aはＨまたはフッ素であり、 Ｄは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｎ（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂ （ＣＨ₂）、アリール、ＮＣ（Ｏ）（Ｒ₂）、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＯＨ、ＮＳＯ₂（ ＣＨ₂）_qＣＯＯＲ₂、ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、Ｎ−ＳＯ₂ （ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₂）（ＣＨ₂）_wＯＨ からなる群から選択され、そのアリールはフェニルまたはピリジルであり、そし てそのフェニルは１〜２個のハロゲンによって置換されていても良く、 Ｒ₂はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 ｍは１または２であり、 ｔは０、１または２であり、 ｑは１、２または３であり、 ｗは２、３、４、５または６である。） １６． 前記成長ホルモン分泌促進薬が、 １）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド、 ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド、 ３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミド、 ４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン −２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド、 ６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメシ レート塩、 ８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メ チルプロパンアミド、 ９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ パンアミ ド、 １０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される請求項１０に記 載の組成物。 １７． ビスホスホネートがアレンドロン酸またはパミドロン酸あるいはそれの 医薬的に許容される塩であり、成長ホルモン分泌促進薬が、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フェ ニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド またはそれの医薬的に許容される塩である請求項１０に記載の医薬組成物。 １８． ビスホスホネートがアレンドロン酸またはそれの医薬的に許容される塩 であり、成長ホルモン分泌促進薬が、 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フ ェニルメチロキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド またはそれの医薬的に許容される塩である請求項１７に記載の医薬組成物。