JPH0586027A

JPH0586027A - Ｎｍｄａ拮抗剤

Info

Publication number: JPH0586027A
Application number: JP4075683A
Authority: JP
Inventors: Michael G Palfreyman; ゲビンパルフレイマンマイケル; Ian A Mcdonald; アレキサンダ− マクドナルドイアン; Francesco G Salituro; ゲラルドサリツロフランセスコ; Robert Schwarz; シユワルツロバ−ト
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-02-28
Filing date: 1992-02-27
Publication date: 1993-04-06
Anticipated expiration: 2016-05-21
Also published as: HU9200658D0; ATE116969T1; DE69226447T2; DE69226447D1; IE920631A1; NO178727C; AU4497593A; NO178727B; FI920880A; IE80774B1; KR100237264B1; DE69201141T2; CA2061836C; CA2061836A1; NO920784D0; KR100261933B1; AU1114492A; NO920784L; JP3168566B2; GR3015130T3

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明の目的は、新規化合物と製法、新規化
合物と既知化合物の新規用途の提供である。【構成】本発明は４，６−ジ置換トリプトファン誘導
体類、４，６−ジ置換キヌレニン類、これらのＮＭＤＡ
拮抗剤としての用途、これらの化合物を含有する製剤組
成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の
新しい部類、てんかん、不安、卒中のような病状の処置
におけるそれらの用途、及びこれらの興奮性アミノ酸拮
抗剤を含有する製剤組成物又は診断用組成物に関する。
本発明の更に一つの面は、既知の6-ハロ-トリプトファ
ン及び4-ハロ-キヌレニン誘導体類の群に対する新しい
用途の発見に関する。

【課題を解決する手段】本発明に従って、以下の部類の
トリプトファン誘導体類又は製薬上受け入れられるその
塩が興奮性アミノ酸拮抗剤であることが発見された。

【化８】式中ＸとＹは各々独立にCl、Br、F、CH₃、及びCH₂CH₃か
らなる群から選ばれる。また、以下のキヌレニン誘導体
類、又は製薬上受け入れられるその塩が、興奮性アミノ
酸拮抗剤であることが発見された。

【化９】式中ＸとＹは各々独立にCl、Br、F、CH₃、及びCH₂CH₃か
らなる群から選ばれる。更に、以下の既知化合物類、又
は製薬上受け入れられるその塩が、興奮性アミノ酸拮抗
剤であることが発見された。

【化１０】式中Halはハロゲン原子を表わす。本出願で使用される
用語について。 a) 用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、又は臭素をさ
す。 b) 「製薬上受け入れられる付加塩類」という用語は、
酸付加塩又は塩基付加塩をさす。式Ｉa、Ｉb、IIa、及びIIbの化合物類は、製薬上受け入
れられる酸付加塩類又は製薬上受け入れられる塩基付加
塩類として存在しうる。これらの化合物類は双性イオン
としても存在できる。「製薬上受け入れられる酸付加塩
類」という表現は、式Ｉa、Ｉb、IIa、又はIIbで表わさ
れる塩基化合物類又はその中間体の任意のものの、任意
の無毒性有機又は無機酸付加塩類に適用する意図があ
る。適当な塩類を形成する例示的な無機酸類は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオルト燐酸一水素
ナトリウムと硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包
含する。適当な塩類を形成する例示的な有機酸類は、モ
ノ、ジ、及びトリカルボン酸類を包含する。このような
酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フ
ェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、及びメタン
スルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホン酸のようなス
ルホン酸類である。このような塩類は水和型又は実質的
に無水型で存在しうる。概して、これらの化合物類の酸
付加塩類は、水と種々の親水性有機溶媒類に可溶性であ
り、遊離塩基型に比べて、一般に高めの融点を示す。
「製薬上受け入れられる塩基付加塩類」という表現は、
式Ｉa、Ｉb、IIa、又はIIbで表わされる化合物類又はそ
の中間体類の任意のものの、任意の無毒性の有機又は無
機塩基付加塩類に適用することを意図している。適当な
塩類を形成する塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は
水酸化バリウム；アンモニア、及び脂肪族、脂環式、又
は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、及びピコリンを包含する。
一又は二塩基性塩類がこれらの化合物で形成される。式
Ｉa、Ｉb、IIa、又はIIb化合物類のすべては、キラル中
心を含有し、このため光学異性体として存在できる。こ
れらの化合物類又はその中間体類への任意の参照は、ラ
セミ混合物又は個々の光学異性体への参照として考えら
れるべきである。キラル静止相クロマトグラフィや、キ
ラル塩形成を経由する分割とその後の選択的結晶化によ
る分離などのこの技術で知られた手法によって、特定的
光学異性体類を分離、回収できる。その代わりに、特定
的光学異性体を出発材料として利用すると、最終生成物
として対応する異性体を生じる。式Ｉa化合物類は、Ｘ
及びＹ置換基によって示されるとおり、４及び６位置で
置換されている。ＸとＹは同じ置換基又は別の置換基に
よって表わされる。式Ｉb化合物類は、Ｘ及びＹ置換基
で示されるとおり、４及び６位置で置換されている。Ｘ
とＹは同じ置換基又は別の置換基によって表わされる。
式Ｉaに含まれる化合物類の例は、以下を包含する。4-
ブロモ-6-フルオロトリプトファン；4-ブロモ-6-クロロ
トリプトファン；4-エチル-6-ブロモトリプトファン；
4,6-ジブロモトリプトファン；4,6-ジクロロトリプトフ
ァン。式Ｉbに含まれる化合物類の例は、以下を包含す
る。4,6-ジクロロキヌレニン；4-フルオロ-6-ブロモ-キ
ヌレニン；4-クロロ-6-ブロモキヌレニン；4,6-ジブロ
モ-キヌレニン；6-エチル-4-ブロモキヌレニン。式IIa
に含まれる化合物類の例は、以下を包含する。6-クロロ
-トリプトファン；6-フルオロ-トリプトファン。式IIb
に含まれる化合物類の例は、以下を包含する。4-クロロ
-キヌレニン；4-フルオロ-キヌレニン。Ｉaのトリプト
ファン又はＩbのキヌレニンのいずれに於いても、Ｘと
Ｙが各々ハロゲン原子を表わすのが好ましい。式Ｉa化
合物類は、当業者に周知の認められた手法及び手順を用
いて調製できる。これらの化合物類を調製するための一
般的な合成手順は経路Ａに説明されている。経路Ａで、
他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定義され
ている。経路Ａ

【化１１】経路Ａは、式Ｉa化合物類をつくるための一般的な合成
経路を提供している。段階ａで、構造(1)の適当な4,6-
置換インドール-2-カルボン酸を脱カルボキシル化する
と、構造(2)の対応する4,6-置換インドールを生ずる。
例えば、構造(1)の適当な4,6-置換インドール-2-カルボ
ン酸を触媒量の銅と接触させる。典型的には、キノリン
のような適当な有機溶媒中で反応体類を接触させる。典
型的には、200-220℃の温度範囲で1-5時間にわたり、反
応体類を一緒にかきまぜる。構造(2)の4,6-置換インド
ールは、この技術で知られた抽出法によって反応帯域か
ら回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィで
精製できる。段階ｂで、構造(2)の適当な4,6-置換イン
ドールをエチル3-ブロモ-2-ヒドロキシイミノプロパノ
エート(3)でアルキル化すると、構造(4)のエチル2-(ヒ
ドロキシイミノ)-3-(4,6-置換-3-インドリル)プロパノ
エートを生ずる。例えば、構造(2)の適当な4,6-置換イ
ンドールを１モル当量のエチル3-ブロモ-2-ヒドロキシ
イミノプロパノエート(3)及びモル過剰量の炭酸カリウ
ムのような適当な塩基と接触させる。典型的には、塩化
メチレンのような適当な有機溶媒中で反応体を接触させ
る。典型的には、室温で10-50時間にわたり反応体類を
一緒にかきまぜる。構造(4)のエチル2-(ヒドロキシイミ
ノ)-3-(4,6-置換-3-インドリル)プロパノエートは、こ
の技術で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域か
ら回収される。これをシリカゲル・クロマトグラフィに
よって精製できる。段階ｃで、構造(4)の適当なエチル2
-(ヒドロキシイミノ)-3-(4,6-置換-3-インドリル)プロ
パノエートのヒドロキシイミノ官能基を還元すると、構
造(5)の4,6-置換トリプトファンエチルエステルを生ず
る。例えば、構造(4)の適当なエチル2-(ヒドロキシイミ
ノ)-3-(4,6-置換-3-インドリル)プロパノエートをモル
過剰量の亜鉛と接触させる。典型的には、酢酸のような
適当な酸性溶媒中で反応体類を接触させる。典型的に
は、10-100時間にわたって室温で反応体類を一緒にかき
まぜる。構造(5)の4,6-置換トリプトファンエチルエス
テルは、この技術で知られたとおりに、抽出法によって
反応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマト
グラフィによって精製できる。段階ｄで、構造(5)の適
当な4,6-置換トリプトファンエチルエステルのエチルエ
ステル官能基を除去すると、構造(6)の対応する4,6-置
換トリプトファンを生ずる。構造(6)のトリプトファン
の精製を容易にするために、構造(5)の適当な4,6-置換
トリプトファンエチルエステルは、初めにそのカルボベ
ンジロキシ誘導体として保護される。例えば、構造(5)
の適当な4,6-置換トリプトファンエチルエステルをモル
過剰量のベンジルクロロフォルメート及びややモル過剰
量のトリエチルアミンと接触させる。典型的には、塩化
メチレンのような適当な有機溶媒中で反応体類を接触さ
せる。典型的には、室温で5-24時間にわたり、反応体類
を一緒にかきまぜる。中間体4,6-置換トリプトファン-
カルボベンジロキシエチルエステルは、この技術で知ら
れたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収され
る。これをシリカゲル・クロマトグラフィで精製でき
る。適当な中間体4,6-置換トリプトファン-カルボベン
ジロキシエチルエステルのエチルエステル官能基を除去
すると、中間体4,6-置換トリプトファン-カルボベンジ
ロキシを生ずる。例えば、適当な中間体4,6-置換トリプ
トファン-カルボベンジロキシエチルエステルをモル過
剰量の水酸化リチウムのような適当な塩基と接触させ
る。典型的には、テトラヒドロフラン／水のような適当
な溶媒混合物中で反応体を接触させる。典型的には、室
温で1-5時間にわたって、反応体類を一緒にかき混ぜ
る。中間体4,6-置換トリプトファン-カルボベンジロキ
シは、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反
応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製できる。次に、適当な中間体4,6-置
換トリプトファン-カルボベンジロキシ-カルボニルのカ
ルボベンジロキシ官能基を除去すると、構造(6)の4,6-
置換トリプトファンを生ずる。例えば、適当な中間体4,
6-置換トリプトファン-カルボベンジロキシをモル過剰
量のヨウ化トリメチルシリルと接触させる。典型的に
は、クロロホルムのような適当な有機溶媒中で接触させ
る。典型的には、室温で1-5時間にわたり、反応体類を
一緒にかきまぜる。構造(6)の4,6-置換トリプトファン
は、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反応
帯域から回収される。経路Ａで使用される出発材料は、
当業者に容易に入手できる。例えば、ある4,6-置換イン
ドール-2-カルボン酸類は、J. Med. Chem. 33巻2944-46
頁（1990年）に記述されている。

【実施例】以下の実施例は、経路Ａで記述される典型的
な合成を提示している。これらの実施例は、例示的なも
のとしてのみ理解されるべきであり、いかなる形でも本
発明の範囲を制限する意図のものではない。以下の実施
例で使用されている次の用語は、指定の意味をもってい
る。「ｇ」はグラムをさす。「mmol」はミリモルをさ
す。「ml」はミリリットルをさす。bpは沸点をさす。
「℃」は摂氏の度をさす。「mm Hg」は水銀のミリメー
トルをさす。「μl」はマイクロリットルをさす。「μ
q」はマイクログラムをさす。また「μM」はマイクロモ
ルをさす。実施例１ DL-4,6-ジクロロトリプトファン段階ａ： 4,6-ジクロロ-インドール-2-カルボン酸（1.
0 g, 4.35 mmol）をキノリン（25 ml）に溶解する。銅
粉末（100 mg）を加え、220℃に３時間加熱する。生ず
る黒い溶液を冷たい濃塩酸（300 ml）に注ぎ、エチルエ
ーテル（500 ml）中に抽出する。濾過し、1M塩酸（2x20
0 ml）、水（100 ml）で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶
媒を真空中で蒸発させると、茶色の油（0.76 g）を生ず
る。シリカゲル・クロマトグラフィ（17％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製すると、表題化合物をコハク色の油
（0.66 g, 81％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS): 6.56-6.59 ppm(1H, m), 7.10-7.1
3 ppm(2H, m), 7.16-7.18 ppm(1H, m). ¹³C NMR(CDC
l₃), ppm: 101.48, 110.16, 120.24, 125.77, 125.94,
126.54, 122.79, 106.54. 段階ｂ：エチル2-(ヒドロキシイミノ)-3-(4,6-ジクロ
ロ-3-インドリル)プロパノエート 4,6-ジクロロインドール（5.90 g, 31.72 mmol）、炭酸
カリウム（1.81 g, 47.6 mmol）及び無水塩化メチレン
（200 ml）を混合する。かき混ぜて、塩化メチレン（75
ml）中のエチル3-ブロモ-2-ヒドロキシイミノプロパノ
エート（7.00 g, 33.31 mmol）の溶液を加える。窒素雰
囲気下に48時間かきまぜる。溶液を塩化メチレン（100
ml）中に取り上げ、水（300 ml）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（200 ml）、及び塩水（100 ml）で洗う。乾燥（Mg
SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると淡褐色固体を生
ずる。シリカゲル・クロマトグラフィ（クロロホルム中
1-3％アセトン）で精製すると、表題化合物を黄色の固
体（7.00 g, 消費された出発材料に基づいて99％）とし
て生ずる。再結晶（ジエチルエーテル／ヘキサン）させ
ると、表題化合物を白色固体（4.0 g, 56％）として生
ずる。mp 175-176℃。¹ H NMR(DMSO-d₆/TMS): 1.19 ppm(3H, t), 4.15 ppm(2
H, q), 4.15 ppm(2H, s), 6.95 ppm(1H, s), 7.10 ppm
(1H, d), 7.40 ppm(1H, d), 11.3 ppm(1H, bs),12.35(1
H, s). 分析： C₁₃H₁₂Cl₂N₂O₃の計算値: C, 49.54; H, 3.84;
N, 8.89; 測定値: C,49.30; H, 3.78; N, 8.62. 段階ｃ： DL-4,6-ジクロロトリプトファンエチルエス
テルエチル2-(ヒドロキシイミノ)-3-(4,6-ジクロロ-3-イン
ドリル)プロパノエート（1.10 g, 3.65 mmol）を酢酸
（200 ml）に溶解し、活性亜鉛末（1.25 g, 19.2mmol）
を加える。室温で72時間かきまぜる。酢酸を真空中で蒸
発させると、白色の油を生ずる。白色の油を酢酸エチル
（200 ml）中に取り上げ、飽和炭酸水素ナトリウム（50
0 ml）で処理する。生ずる白色沈殿物を濾過し、有機相
を分離する。飽和炭酸水素ナトリウム（100 ml）と塩水
（100 ml）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させると、表題化合物をコハク色の油（1.02 g, 98
％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS): 1.25 ppm(3H, t), 1.9 ppm(2H, b
s), 3.05 ppm(1H, m),3.55 ppm(1H, m), 3.9 ppm(1H,
m), 4.15 ppm(2H, q), 7.05 ppm(1H, s), 7.05ppm(1H,
d), 7.19 ppm(1H, d), 8.70 ppm(1H, bs). 段階ｄ： DL-4,6-ジクロロトリプトファン DL-4,6-ジクロロトリプトファンエチルエステル（2.37
g,7.90 mmol）とピリジン（100 ml）を混合する。ベン
ジルクロロフォルメート（2.89 g, 16.98 mmol）を加
え、12時間かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、1M塩酸
（2x200 ml）と塩水（2x200 ml）で洗う。乾燥（MgS
O₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、黄色の油（3.24
g）を生ずる。再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）で精製
すると、DL-4,6-ジクロロトリプトファン-ベンジロキシ
カルボニルエチルエステルを白色針晶（2.37g, 70％）
として生ずる。mp 151-153℃。¹ H NMR(CDCl₃/TMS): 1.20 ppm(3H, t), 3.35 ppm(1H,
m), 3.60 ppm(1H, dd),4.15 ppm(2H, q), 4.75 ppm(1H,
m), 5.00 ppm(2H, s), 5.35 ppm(1H, d), 7.00 ppm(1
H, s), 7.13 ppm(1H, d), 7.3 ppm(6H, m), 8.10 ppm(1
H, bs). 分析： C₂₁H₂₀Cl₂N₂O₄の計算値： C, 57.94; H, 4.63;
N, 6.44; 測定値： C, 57.58; N, 4.33; N, 6.35. 1:1テトラヒドロフラン／水（100 ml）中のDL-4,6-ジク
ロロトリプトファン-ベンジロキシカルボニルエチルエ
ステル（2.10 g, 4.88 mmol）を混合し、水酸化リチウ
ム一水塩（615 mg, 14.6 mmol）を加える。室温で２時
間かきまぜる。1M塩酸（200 ml）中に注ぎ、酢酸エチル
（200 ml）で抽出する。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させると、DL-4,6-ジクロロトリプトファン-ベ
ンジロキシカルボニルをコハク色のゴム（1.90 mg, 100
％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS): 3.35 ppm(1H, m), 3.65 ppm(1H, d
d), 4.75 ppm(1H,m),5.05 ppm(2H, s), 5.45 ppm(1H,
s), 7.00 ppm(1H, s), 7.13 ppm(1H, d), 7.3ppm(6H,
m), 8.35 ppm(1H, bs). DL-4,6-ジクロロトリプトファン-ベンジロキシカルボニ
ル（1.99 g, 4.88 mmol）をクロロホルム（100 ml）に
溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（4.88 g, 24.4 mmo
l）を加える。室温で0.5時間かきまぜ、メタノールで停
止させ、溶媒を真空中で蒸発させると、紫色の油を生ず
る。少量のDL-ジチオスレイトールを含有するイソプロ
パノール（200 ml）中に残留物を取り上げる。生ずる薄
黄色の溶液をプロピレンオキシド（1.45 g, 25 mmol）
で中和すると、白色固体（1.15 g, 86％）を生ずる。 FTIR(KBr) cm^-1: 3418(NH), 3033(COOH), 1616(C=O), 1
586-1479(芳香族C=C). 1H NMR(CDCl₃/TEA/TMS): 3.25 ppm(1H, dd), 4.13 ppm
(1H, dd), 4.8 ppm(1H,m), 7.15 ppm(1H, d), 7.2 ppm
(1H, s), 7.35 ppm(1H, d), 8.5 ppm(1H, bs). ¹³C NMR
(CDCl₃/TFA) ppm: 27.2, 55.4, 106.5, 110.9, 121.7,
122.0, 125.5, 126.9, 129.5, 138.2, 170.25. MS(m/
z): 273(M+, 100％), 255, 237, 227. 分析： C₁₁H₉Cl₂N₂O₂・1/5H₂Oの計算値： C, 47.92; H,
3.44; N, 10.16.測定値： C, 47.96; H, 3.84; N, 9.9
7. 実施例２ DL-4,6-ジブロモトリプトファン段階ａ： 4,6-ジブロモインドール 5,7-ジブロモ-インドール-2-カルボン酸（1.39g,4.35 m
mol）をキノリン（25ml）に溶解する。銅粉末（100 m
g）を加え、220℃に３時間加熱する。生ずる黒い溶液を
冷たい濃塩酸（300 ml）に注ぎ、エチルエーテル（500
ml）中に抽出する。濾過し、1M塩酸（2x200 ml）、水
（100 ml）で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中
で蒸発させると表題化合物を生ずる。段階ｂ：エチル2-(ヒドロキシイミノ)-3-(4,6-ジブロ
モ-3-インドリル)プロパノエート 4,6-ジブロモインドール（2.09 g, 7.58 mmol）、炭酸
カリウム（1.57 g, 11.4 mmol）及び無水塩化メチレン
（30 ml）を混合する。かき混ぜて、塩化メチレン（20
ml）中のエチル3-ブロモ-2-ヒドロキシイミノプロパノ
エート（1.59 g,7.58 mmol）の溶液を加える。窒素雰囲
気下に48時間かきまぜる。溶液を酢酸エチル中に取り上
げ、水（100 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（100 m
l）、及び塩水（100 ml）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ
で精製すると、表題化合物を生ずる。段階ｃ： DL-4,6-ジブロモトリプトファンエチルエス
テルエチル2-(ヒドロキシイミノ)-3-(4,6-ジブロモ-3-イン
ドリル)プロパノエート（1.47 g, 3.65 mmol）を酢酸
（200 ml）に溶解し、活性亜鉛末（1.25 g, 19.2mmol）
を加える。室温で72時間かきまぜる。酢酸を真空中で蒸
発させ、酢酸エチル（200 ml）中に取り上げる。飽和炭
酸水素ナトリウム（500 ml）で処理する。生ずる白色沈
殿物を濾過し、有機相を分離する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム（100ml）と塩水（100 ml）で洗う。乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。段階ｄ： DL-4,6-ジブロモトリプトファン DL-4,6-ジブロモトリプトファンエチルエステル（1.20
g,3.07 mmol）、トリエチルアミン（341 mg, 3.38 mmo
l）及び塩化メチレン（50 ml）を混合する。ベンジルク
ロロフォルメート（692 mg, 4.06 mmol）を加え、12時
間かきまぜる。塩化メチレンで希釈し、1M塩酸（100 m
l）と塩水（100 ml）で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、DL-4,6-ジブロモトリプトファン-ベンジロキ
シカルボニルエチルエステルを生ずる。1:1テトラヒド
ロフラン／水（50 ml）中のDL-4,6-ジブロモトリプトフ
ァン-ベンジロキシカルボニルエチルエステル（440 mg,
0.84 mmol）を混合し、水酸化リチウム一水塩（106 m
g, 2.52 mmol）を加える。室温で２時間かきまぜる。1M
塩酸（150 ml）中に注ぎ、酢酸エチル（200 ml）で抽出
する。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、DL-4,6-ジブロモトリプトファン-ベンジロキシカル
ボニルを生ずる。DL-4,6-ジブロモトリプトファン-ベン
ジロキシカルボニル（407 mg, 0.82 mmol）をクロロホ
ルム（50 ml）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（656
mg, 3.28mmol）を加える。室温で1.5時間かきまぜ、生
ずる紫色の溶液を、少量のDL-ジチオスレイトールを含
有するイソプロパノール（50 ml）中に注ぐ。プロピレ
ンオキシドで中和すると、白色半固体を生ずる。この混
合物を1M塩酸（200 ml）中に取り上げ、木炭処理し、塩
化メチレンで洗う。水を真空中で蒸発させる。固体をメ
タノール（50 ml）に溶解し、プロピレンオキシドで中
和する。エチルエーテルを加え、濾過すると表題化合物
を生ずる。実施例１−２に述べたものと同様に、以下の
化合物類を調製できる。 DL-4-ブロモ-6-フルオロトリプトファン； DL-4-ブロモ-6-クロロトリプトファン； DL-4-エチル-6-ブロモトリプトファン。 │式Ｉb化合物類は、当業者に周知の認められた手法及
び手順を用いて調製でき│。これらの化合物類を調製す
るための一般的な合成手順は、経路Ｂに記述されてい
る。経路Ｂで、他に注意がなければ、すべての置換基は
すでに定義されている。経路Ｂは、式Ｉb化合物類を調
製するための一般的な合成経路を提示している。経路Ｂ

【化１２】段階ａで、構造(7)の適当な3,5-ジ置換アニリンをヨウ
素化すると、構造(8)の対応する2-ヨード-3,5-ジ置換ア
ニリンを生ずる。例えば、構造(7)の適当な3,5-ジ置換
アニリンを１モル当量のN-ヨードサクシンイミドのよう
な適当なヨウ素化剤と接触させる。典型的には、酢酸／
塩化メチレンのような適当な酸性有機溶媒中で、反応体
類を接触させる。典型的には、室温で光の不在下に、5-
24時間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる。構造
(8)の2-ヨード-3,5-ジ置換アニリンは、この技術で知ら
れたとおりに、抽出法によって、反応帯域から回収され
る。これをシリカゲル・クロマトグラフィによって精製
できる。その代わりに、構造(8)の適当な2-ヨード-3,5-
ジ置換アニリンは、適当な2,4-ジ置換-b-ニトロアニリ
ンから調製できる。初めに、適当な2,4-ジ置換-6-ニト
ロアニリンを、50％硫酸、亜硝酸ナトリウム、及びヨウ
化カリウムなどで、この技術で知られたとおりにヨウ素
化すると、対応する2-ヨード-3,5-ジ置換ニトロベンゼ
ンを生ずる。次に、適当な2-ヨード-3,5-ジ置換ニトロ
ベンゼンのニトロ官能基を、塩化第二錫二水塩などで、
この技術で知られたとおりに還元すると、構造(8)の対
応する2-ヨード-3,5-ジ置換アニリンを生ずる。段階ｂ
で、構造(8)の適当な2-ヨード-3,5-ジ置換アニリンを保
護すると、構造(9)のN-保護-3,5-ジ置換-2-ヨードアニ
リンを生ずる。適当な保護基の選択と利用は、当業者に
周知であり、「有機合成の保護基」セオドア・Ｗ・グリ
ーン、ウィリー社（1981年）に記述されている。段階ｃ
で、構造(9)の適当なN-保護-3,5-ジ置換-2-ヨードアニ
リンは、構造(10)の対応するN-保護-3,5-ジ置換-2-(ト
リメチルスタニル)アニリンに転化される。例えば、構
造(9)の適当なN-保護-3,5-ジ置換-2-ヨードアニリンを
モル過剰量のヘキサメチルジ錫のような適当なスタニル
化剤、モル過剰量のN-メチルモルホリン又は水素化ナト
リウムのような非親核性塩基、及び触媒量のトリス(ジ
ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)又はPd(CN)₂Cl₂
のようなパラジウム(0)試薬と接触させる。典型的に
は、トルエンのような適当な有機溶媒中で、反応体類を
接触させる。典型的には、40-80℃の温度範囲で、10-45
時間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる。構造(10)
のN-保護-3,5-ジ置換-2-(トリメチルスタニル)アニリン
を反応帯域から回収し、シリカゲル・クロマトグラフィ
によって精製する。段階ｄで、構造(10)の適当なN-保護
-3,5-ジ置換-2-(トリメチルスタニル)アニリンを(S)-3-
(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン
アセチルクロライド(11)と反応させると、構造(12)の対
応するN-保護-2-[1-オキソ-2-[(S)-3-(ベンジロキシカ
ルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン-2-イル]エチル]
-3,5-ジ置換アニリンを生ずる。例えば、構造(10)の適
当なN-保護-3,5-ジ置換-2-(トリメチルスタニル)アニリ
ンを１モル当量の(S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-
オキソ-4-オキサゾリジンアセチルクロライド(11)と接
触させる。典型的には、トルエンのような適当な有機溶
媒中で反応体類を接触させる。典型的には、室温〜60℃
の温度範囲で、1-5時間にわたり、反応体類を一緒にか
きまぜる。構造(12)のN-保護-2-[1-オキソ-2-[(S)-3-
(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン
-2-イル]エチル]-3,5-ジ置換アニリンを反応帯域から回
収し、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製す
る。段階ｅで、構造(12)の適当なN-保護-2-[1-オキソ-2
-[(S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサ
ゾリジン-2-イル]エチル]-3,5-ジ置換アニリンを脱保護
すると、構造(13)の4,6-ジ置換キヌレニンを生ずる。例
えば、構造(12)の適当なN-保護-2-[1-オキソ-2-[(S)-3-
(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン
-2-イル]エチル]-3,5-ジ置換アニリンをモル過剰量のヨ
ウ化トリメチルシリルと接触させる。典型的には、クロ
ロホルムのような適当な有機溶媒中で、反応体類を接触
させる。典型的には、室温で1-5時間にわたり、反応体
類を一緒にかきまぜる。構造(13)の4,6-ジ置換キヌレニ
ンは、この技術で知られたとおりに、抽出法によって反
応帯域から回収される。その代わりに、Boc基を除くた
めにTFAで、またエステル化のためにNaOH中で、またCBZ
基を除くためにTMSIで、化合物を次々に脱保護できる。
経路Ｂで使用される出発材料は、当業者に容易に入手で
きる。例えば、(S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オ
キソ-4-オキサゾリジンアセチルクロライド(11)は、J.
Org. Chem. 53巻6138-39頁（1988年）に記述されてい
る。以下の実施例は、経路Ｂで記述された典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものとして
のみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を限定する
意図のものではない。実施例３ L-4,6-ジクロロキヌレニン段階ａ： 2-ヨード-3,5-ジクロロアニリン 1:1酢酸／塩化メチレン（200 ml）中に3,5-ジクロロア
ニリン（10 g, 61.5 mmol）を溶解する。N-ヨードサク
シンイミド（16.9 g, 61.5 mmol）を固体として加え、
光の不在下に室温で８時間かきまぜる。溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム（200 ml）中に注ぎ、塩化メチレン（10
0 ml）で抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム（200 ml）
で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物（8.1 g, 45％）を生ずる。mp61-63℃。¹ H NMR(CDCl₃) 4.4 ppm(2H, bs), 6.70 ppm(1H, d), 6.
88 ppm(1H, d); ¹³C NMR(CDCl₃) ppm: 85.77, 111.75,
118.47, 135.21, 139.78, 149.48. 分析： C₆H₄Cl₂INの計算値： C, 25.03; H, 1.40; N,
4.87; 測定値： C, 25.33;H, 1.36; N, 4.87. 段階ｂ： N-(t-ブトキシカルボニル)-3,5-ジクロロ-2-
ヨードアニリン 2-ヨード-3,5-ジクロロアニリン（11.67 g, 40.5 mmo
l）、ジ-第三ブチルジカーボネート（44 g, 203mmol）
及び触媒量のジメチルアミノピリジンを混合する。室温
で４時間かきまぜ、酢酸エチル（200 ml）中に取り上
げ、1M塩酸（200 ml）、飽和塩化ナトリウム（100 ml）
で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、N-
(ビス-第三ブトキシカルボニル)-3,5-ジクロロ-2-ヨー
ドアニリンを白色固体（17.4 g, 87％）として生ずる。
mp 131-132℃。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 1.45 ppm(18H, s), 7.11 ppm(1H,
d), 7.41 ppm(1H, d);1³C NMR(CDCl₃) ppm: 27.87, 83.
22, 103.18, 127.31, 128.07, 134.66, 140.08, 144.8
0, 149.63. 分析： C₁₆H₂₀Cl₂INO₄の計算値： C,39.37; H, 4.13;
N, 2.87; 測定値： C,39.37; H, 4.20; N, 3.12. N-(ビス-第三ブトキシカルボニル)-3,5-ジクロロ-2-ヨ
ードアニリン（17.39 g, 35.64 mmol）、炭酸カリウム
（6.4 g, 46 mmol）及びエタノール（200 ml）を混合す
る。５時間加熱し、水（200 ml）中に注ぎ、酢酸エチル
（150 ml）で抽出し、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空
中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（10:1ヘ
キサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色
結晶固体（12.56 g, 91％）として生ずる。mp 64-66
℃。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 1.60 ppm(9H, s), 7.1 ppm(1H, b
s), 7.19 ppm(1H, d), 8.12 ppm(1H, d). 段階ｃ： N-(t-ブトキシカルボニル)-3,5-ジクロロ-2-
(トリメチルスタニル)アニリン水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁液413 mg, 10.32 mm
ol）と1-メチル-2-ピロリジノン（5 ml）を混合する。
アルゴン雰囲気下に置き、0℃に冷却する。1-メチル-2-
ピロリジノン（50 ml）中のN-(t-ブトキシカルボニル)-
3,5-ジクロロ-2-ヨードアニリン(3.33 g, 8.60 mmol）
の溶液を加える。0℃で15分、次に室温で30分かきまぜ
る。0℃に冷却し、ヘキサメチルジ錫（6.7 g, 21 mmo
l）に続いてPd(CN)₂Cl₂（223 mg）を加える。５分かき
まぜ、生ずる黒い溶液をジエチルエーテル（100 ml）で
希釈し、セライトフィルター助剤の床に通す。溶液を飽
和塩化ナトリウム（2x100 ml）、水（100 ml）で洗い、
乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカ
ゲル・クロマトグラフィ（14:1ヘキサン／酢酸エチル）
で精製すると、表題化合物を白色結晶固体（2.20 g, 60
％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 0.50 ppm(9H, s), 1.51 ppm(9H,
s), 6.75 ppm(1H, bs),7.05 ppm(1H, d), 7.70 ppm(1H,
d). 段階ｄ： N-(t-ブトキシカルボニル)-2-[1-オキソ-2-
[(S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサ
ゾリジン-2-イル]エチル]-3,5-ジクロロアニリン (S)-
3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾリジ
ンアセチルクロライド（1.85 g, 6.21 mmol）、粉末4A
分子ふるい（4 g）、及びトルエン（50 ml）を混合す
る。アルゴン雰囲気下に１時間かきまぜる。トルエン
（50 ml）中のN-(t-ブトキシカルボニル)-3,5-ジクロロ
-2-(トリメチルスタニル)アニリン（2.20 g, 5.18 mmo
l）の溶液を加え、続いてPd(CN)₂Cl₂（134 mg）を加え
る。80℃に1.5時間加熱し、冷却し、シリカゲル・クロ
マトグラフィ（3:1ヘキサン／酢酸エチル）で直接に精
製すると、表題化合物を無色の油（1.42 g, 53％）とし
て生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 1.50 ppm(9H, s), 3.50 ppm(1H, d
d), 3.8-4.1 ppm(1H, m), 4.5 ppm(1H, bs), 5.25 ppm
(2H, dd), 5.35 ppm(1H, dd), 5.5-5.7 ppm(1H,bs), 7.
05 ppm(1H, bs), 7.45 ppm(5H, s), 7.85 ppm(1H, d),
8.15 ppm(1H,d). 段階ｅ： L-4,6-ジクロロキヌレニン N-(t-ブチロキシカルボニル)-2-[1-オキソ-2-[(S)-3-
(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン
-2-イル]エチル]-3,5-ジクロロアニリン（700mg, 1.34
mmol）を塩化メチレン（50 ml）中に溶解し、トリフル
オロ酢酸（20 ml）で処理する。３時間かきまぜ、飽和
炭酸水素ナトリウム（100 ml）中に注ぎ、塩化メチレン
（100 ml）で抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム（100
ml）、飽和塩化ナトリウム（100 ml）で洗い、乾燥（Mg
SO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（3:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製す
ると、2-[1-オキソ-2-[(S)-3-(ベンジロキシカルボニ
ル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン-2-イル]エチル]-3,5-
ジクロロアニリンを薄黄色の油（380 mg, 67％）として
生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 3.60 ppm(1H, dd), 4.0-4.3 ppm(1
H, m), 4.45 ppm(1H, bs), 4.9-5.3 ppm(2H, bs), 5.25
ppm(2H, dd), 5.45 ppm(1H, dd), 5.6 ppm(1H,bs), 6.
55 ppm(1H, d), 6.70 ppm(1H, d), 7.45 ppm(5H, s). 2-[1-オキソ-2-[(S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オ
キソ-4-オキサゾリジン-2-イル]エチル]-3,5-ジクロロ
アニリン（380 mg, 0.90 mmol）をメタノール（10 ml）
に溶解し、1N水酸化ナトリウム（0.99 ml, 0.99 mmol）
で処理する。６時間かきまぜ、1M塩酸（100 ml）中に注
ぎ、酢酸エチル（100 ml）で抽出する。乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィ（クロロホルム中1-5％メタノール）で精製す
ると、N-(ベンジロキシカルボニル)-L-4,6-ジクロロキ
ヌレニンを黄色の油（157 mg, 43％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 3.65 ppm(2H, dd), 4.80 ppm(1H,
m), 5.15 ppm(2H, dd),5.9 ppm(1H, d), 6.0-6.2 ppm(2
H, bs), 6.50 ppm(1H, d), 6.70 ppm(1H, d),7.35 ppm
(5H, s). N-(ベンジロキシカルボニル)-L-4,6-ジクロロキヌレニ
ン(157 mg, 0.43 mmol）をクロロホルム（30 ml）に溶
解し、ヨウ化トリメチルシリル（426 mg, 2.13mmol）を
加える。アルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、メタノー
ルで停止させ、溶媒を真空中で蒸発させる。生ずる赤色
の油を、痕跡量のDL-ジチオスレイトールを含有するイ
ソプロパノール（10 ml）中に取り上げる。生ずる薄黄
色の溶液をプロピレンオキシド（122 mg, 2.13 mmol）
で処理すると、表題化合物を黄色の固体として生ずる。
ジエチルエーテル（500 ml）で洗い、60℃で1 mmHg下に
乾燥すると、表題化合物（67 mg, 57％）を生ずる。¹ H NMR(DMSO-d₆/TMS） 2.90 ppm(1H, dd), 3.20 ppm(1
H, dd), 4.85 ppm(1H,dd), 6.6 ppm(1H, d), 6.65 ppm
(1H, d), 6.7 ppm(2H, s), 7.5-8.0 ppm(3H, bs); MS(F
AB) m/e 277 (M+H, 100), 260(5), 188(15). 実施例４ 4-フルオロ-6-ブロモ-キヌレニン段階ａ： 2-ヨード-3-ブロモ-5-フルオロアニリン 4-フルオロ-2-ニトロアニリン（15.6 g, 0.1 mol）を水
（400 ml）に混合し、48％臭化水素酸（1 kg）を加え
る。臭素（16 g, 0.1 mol）をかきまぜながら加え、１
時間かきまぜる。2リットルに希釈し、7℃に冷却する。
濾過、水洗し、乾燥すると、4-フルオロ-2-ブロモ-6-ニ
トロアニリンを生ずる。4-フルオロ-2-ブロモ-6-ニトロ
アニリン（15.5 g, 66.0 mmol）と50％硫酸（200 ml）
を混合し、0-5℃に冷却する。水（50 ml）中の亜硝酸ナ
トリウム（6.0 g, 86.4 mmol）の溶液を滴加する。30分
かきまぜ、固体ヨウ化カリウム（29 g, 173 mmol）を加
える。生成物を酢酸エチル（300 ml）中に取り上げ、飽
和炭酸水素ナトリウム（2x200 ml）、飽和メタ重亜硫酸
ナトリウム（2x200 ml）、及び水（200 ml）で洗う。乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、1-ヨード-2-ニトロ-
4-フルオロ-6-ブロモベンゼンを黄色結晶固体（17.81
g, 76％）として生ずる。mp 75-76℃。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 7.35 ppm(1H, dd), 7.65 ppm(1H, d
d); ¹³C NMR(CDCl₃) ppm: 111.23, 111.58, 122.98,12
3.31, 133.82, 133.94. 分析： C₆H₂BrFINO₂の計算値： C, 20.83; H, 0.58; N,
4.05; 測定値: C, 21.02; H, 0.74; N, 4.24. 1-ヨード-2-ニトロ-4-フルオロ-6-ブロモベンゼン（5.0
g, 14.46 mmol）を還流エタノール（150 ml）中の塩化
錫(II)二水塩（12 g, 58 mmol）で処理する。還流下に2
4時間かきまぜ、酢酸エチル（200 ml）と飽和炭酸水素
ナトリウム（500 ml）の混合物中に注ぐ。濾過し、濾液
を飽和炭酸水素ナトリウム（200 ml）と水（200 ml）で
洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
をオフホワイト色の固体（3.45 g, 76％）として生ず
る。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 4.5 ppm(2H, bs), 6.45 ppm(1H, d
d), 7.85 ppm(1H, dd). 段階ｂ： N-(t-ブトキシカルボニル)-3-ブロモ-5-フル
オロ-2-ヨードアニリン 2-ヨード-3-ブロモアニリン
（3.00 g, 9.5 mmol）、ジ-第三ブチルジカーボネート
（4.15 g, 19 mmol）及び触媒量のジメチルアミノピリ
ジンを混合する。室温で４時間かきまぜ、酢酸エチル中
に取り上げ、1M塩酸、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥
（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、N-(ビス-第三ブトキ
シカルボニル)-3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヨードアニリン
を白色固体（4.36 g, 90％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 1.45 ppm(18H, s), 6.95 ppm(1H, d
d), 7.40 ppm(1H,dd). N-(ビス-第三ブトキシカルボニ
ル)-3-ブロモ-5-フルオロ-2-ヨードアニリン（4.00 g,
7.75 mmol）、炭酸カリウム（10 mmol）及びエタノール
（50 ml）を混合する。５時間加熱し、水（50 ml）中に
注ぎ、酢酸エチル（40 ml）で抽出し、乾燥（MgSO₄）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製すると、表題化合物を白色結晶固体（2.66
g, 83％）として生ずる。¹H NMR(CDCl₃/TMS) 1.55 ppm
(9H, s), 7.15 ppm(1H, dd), 7.20 ppm(1H, bs),7.95 p
pm(1H, dd). 段階ｃ： N-(t-ブトキシカルボニル)-3-ブロモ-5-フル
オロ-2-(トリメチルスタニル)アニリン水素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁液317 mg, 7.9 mmo
l）と1-メチル-2-ピロリジノン（5 ml）を混合する。ア
ルゴン雰囲気下に置き、0℃に冷却する。1-メチル-2-ピ
ロリジノン（50 ml）中のN-(t-ブトキシカルボニル)-3-
ブロモ-5-フルオロ-2-ヨードアニリン（2.50 g, 6.10 m
mol）の溶液を加える。0℃で15分、次に室温で30分かき
まぜる。0℃に冷却し、ヘキサメチルジ錫（9.8 g, 30 m
mol）に続いてPd(CN)₂Cl₂（223 mg）を加える。５分か
きまぜ、生ずる黒い溶液をジエチルエーテル（100 ml）
で希釈し、セライトフィルター助剤の床に通す。溶液を
飽和塩化ナトリウム（2x100 ml）、水（100 ml）で洗
い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を白色固体（1.50 g, 54％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 0.50 ppm(9H, s), 1.50 ppm(9H,
s), 6.80 ppm(1H, bs),7.00 ppm(1H, dd), 7.65 ppm(1
H, dd). 段階ｄ： N-(t-ブトキシカルボニル)-2-[1-オキソ-2-
[(S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサ
ゾリジン-2-イル]エチル]-3-ブロモ-5-フルオロアニリ
ン (S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾ
リジンアセチルクロライド（946 mg, 3.18 mmol）、粉
末4A分子ふるい（4 g）、及びトルエン（50 ml）を混合
する。アルゴン雰囲気下に１時間かきまぜる。トルエン
（50 ml）中のN-(t-ブトキシカルボニル)-3-ブロモ-5-
フルオロ-2-(トリメチルスタニル)アニリン（1.44 g,
3.18 mmol）の溶液を加え、続いてPd(CN)₂Cl₂（134 m
g）を加える。80℃に1.5時間加熱し、冷却し、シリカゲ
ル・クロマトグラフィ（3:1ヘキサン／酢酸エチル）で
直接に精製すると、表題化合物を白色結晶固体（123 m
g, 7％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 1.55 ppm(9H, s), 3.45-4.25 ppm(2
H, m), 4.45 ppm(1H,bs), 5.20 ppm(2H, m), 5.4-5.6 p
pm(2H, m), 7.00 ppm(1H, m), 7.35-7.45 ppm(6H, bs),
7.90 ppm(1H, m). 段階ｅ： L-6-ブロモ-4-フルオロキヌレニン N-(t-ブチロキシカルボニル)-2-[1-オキソ-2-[(S)-3-
(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン
-2-イル]エチル]-3-ブロモ-5-フルオロアニリン（1.34
mmol）を塩化メチレン（50 ml）中に溶解し、トリフル
オロ酢酸（20 ml）で処理する。３時間かきまぜ、飽和
炭酸水素ナトリウム（100 ml）中に注ぎ、塩化メチレン
（100 ml）で抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム（100
ml）、飽和塩化ナトリウム（100 ml）で洗い、乾燥（Mg
SO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（3:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製す
ると、2-[1-オキソ-2-[(S)-3-(ベンジロキシカルボニ
ル)-5-オキソ-4-オキサゾリジン-2-イル]エチル]-3-ブ
ロモ-5-フルオロアニリンを生ずる。2-[1-オキソ-2-
[(S)-3-(ベンジロキシカルボニル)-5-オキソ-4-オキサ
ゾリジン-2-イル]エチル]-3-ブロモ-5-フルオロアニリ
ン（0.90 mmol）をメタノール（10 ml）に溶解し、1N水
酸化ナトリウム（0.99 ml, 0.99 mmol）で処理する。６
時間かきまぜ、1M塩酸（100 ml）中に注ぎ、酢酸エチル
（100 ml）で抽出する。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（クロ
ロホルム中1-5％メタノール）で精製すると、N-(ベンジ
ロキシカルボニル)-L-6-ブロモ-4-フルオロキヌレニン
を生ずる。N-(ベンジロキシカルボニル)-L-6-ブロモ-4-
フルオロキヌレニン(0.43 mmol）をクロロホルム（30 m
l）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（426 mg, 2.13
mmol）を加える。アルゴン雰囲気下に１時間かきまぜ、
メタノールで停止させ、溶媒を真空中で蒸発させる。生
ずる残留物を、痕跡量のDL-ジチオスレイトールを含有
するイソプロパノール（10 ml）中に取り上げる。溶液
をプロピレンオキシド（122 mg, 2.13 mmol）で処理す
ると、表題化合物を生ずる。以下の化合物類は、実施例
３と４に記述されたものと同様に調製できる。 6-ブロモ-4-クロロキヌレニン； 6-ブロモ-4-ブロモキヌレニン； 6-エチル-4-ブロモキヌレニン。式Ｉb化合物類を調製する代わりの合成手順は、経路Ｃ
にまとめられている。経路Ｃで、他に注意がなければ、
すべての置換基はすでに定義されている。経路Ｃは、式
Ｉb化合物類を調製するための代わりの合成手順を提供
している。

【化１３】段階ａで、構造(5)の適当な4,6-置換トリプトファンエ
チルエステルを、経路Ａ、段階ｄですでに述べたとおり
に保護すると、構造(14)の4,6-置換トリプトファン-ベ
ンジロキシカルボニルエチルエステルを生ずる。段階ｂ
で、構造(14)の適当な4,6-置換トリプトファン-ベンジ
ロキシカルボニルエチルエステルを酸化的に開裂する
と、構造(15)のN-(ベンジロキシカルボニル)-3,5-ジ置
換キヌレニンエチルエステルを生ずる。例えば、構造(1
4)の適当な4,6-置換トリプトファン-ベンジロキシカル
ボニルエチルエステルをモル過剰量の4-t-ブチルヨード
イルベンゼンのような酸化剤と接触させる。典型的に
は、クロロベンゼンのような適当な有機溶媒中で反応体
類を接触させる。典型的には、室温〜還流温度の温度範
囲で、2-24時間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜ
る。構造(15)のN-(ベンジロキシカルボニル)-3,5-ジ置
換キヌレニンエチルエステルは、溶媒蒸発によって、反
応帯域から回収される。これをシリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製できる。その代わりに、構造(14)の
適当な4,6-ジ置換トリプトファン-ベンジロキシカルボ
ニルエチルエステルを、この技術で知られたとおりに、
オゾンで酸化的に開裂すると、中間体N-(ベンジロキシ
カルボニル)-3,5-ジ置換-N-ホルミル-キヌレニンを生ず
る。次に、中間体N-(ベンジロキシカルボニル)-3,5-ジ
置換-N-ホルミル-キヌレニンのN-ホルミル官能基を酸加
水分解によって除くと、構造(15)の対応するN-(ベンジ
ロキシカルボニル)-3,5-ジ置換キヌレニンエチルエステ
ルを生ずる。段階ｃで、構造(15)の適当なN-(ベンジロ
キシカルボニル)-3,5-ジ置換キヌレニンエチルエステル
の保護基を、経路Ａ、段階ｄですでに述べたとおりに除
去すると、構造(13)の対応する3,5-ジ置換-キヌレニン
を生ずる。経路Ｃで使用される出発材料は、当業者に容
易に入手できる。例えば、4-t-ブチルヨードイルベンゼ
ンは、J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1877-88に記述さ
れている。以下の実施例は、経路Ｃに記述された典型的
な合成を提示している。これらの実施例は、例示的なも
のとしてのみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を
限定する意図のものではない。実施例５ 4,6-ジブロモキヌレニン段階ａ： N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジブロモ
トリプトファンエチルエステル DL-4,6-ジブロモトリプトファンエチルエステル（1.20
g,3.07 mmol）、トリエチルアミン（341 mg, 3.38 mmo
l）、及び塩化メチレン（50 ml）を混合する。ベンジル
クロロフォルメート（692 mg, 4.06 mmol）を加え、12
時間かきまぜる。塩化メチレンで希釈し、1M塩酸（100
ml）と塩水（100 ml）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒
を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物を生ずる。段階ｂ： N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジブロモ
キヌレニンエチルエステル N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジブロモトリプトフ
ァンエチルエステル（1.05 g, 2 mmol）をクロロベンゼ
ン（8 ml）中に溶解し、4-t-ブチルヨードイルベンゼン
（876 g,3 mmol）と混合する。４時間還流し、溶媒を真
空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで精
製すると、表題化合物を生ずる。段階ｃ： 4,6-ジブロモキヌレニン N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジブロモキヌレニン
エチルエステル（444 mg, 0.84 mmol）を1:1テトラヒド
ロフラン／水（50 ml）に混合し、水酸化リチウム一水
塩（106 mg, 2.52 mmol）を加える。室温で２時間かき
まぜる。1M塩酸（150 ml）中に注ぎ、酢酸エチル（200
ml）で抽出する。乾燥（MgSO₄）し、真空中で溶媒を蒸
発させると、N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジブロ
モキヌレニンを生ずる。 N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジブロモキヌレニン
（410 mg, 0.82 mmol）をクロロホルム（50 ml）に溶解
し、ヨウ化トリメチルシリル（656 mg, 3.28 mmol）を
加える。室温で1.5時間かきまぜ、生ずる紫色の溶液
を、少量のDL-ジチオスレイトールを含有するイソプロ
パノール（50 ml）中に注ぐ。プロピレンオキシドで中
和すると、白色半固体を生ずる。この混合物を1M塩酸
（200 ml）中に取り上げ、木炭処理し、塩化メチレンで
洗う。水を真空中で蒸発させると白色固体を生ずる。白
色固体をメタノール（50 ml）に溶解し、プロピレンオ
キシドで中和する。エチルエーテルを加え、濾過すると
表題化合物を生ずる。実施例６ 4,6-ジクロロキヌレニン（実施例３を参照）段階ｂ： N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジクロロ
キヌレニンエチルエステル DL-4,6-ジクロロトリプトファン-ベンジロキシカルボニ
ルエチルエステル（1.90 g, 4.42 mmol）をメタノール
（200 ml）に溶解し、-78℃に冷却し、青色が観察され
るまで（約3-5分）オゾンで処理する。窒素ガスをパー
ジし、硫化ジメチル（10 ml）で停止させる。溶媒を真
空中で蒸発させ、ジエチルエーテル中に取り上げ、水
（2x150 ml）と塩水（200 ml）で洗う。乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、N-(ホルミル)-2-[エ
チル-4-オキソ-2-(ベンジロキシカルボニルアミノ)ブチ
レート-4-イル]-3,5-ジクロロアニリンをコハク色の油
（1.98g, 96％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 1.25 ppm(3H, t), 3.55 ppm(2H,
d), 4.25 ppm(2H, q), 5.80 ppm(1H, m), 5.15 ppm(2H,
s), 5.80 ppm(1H, bs), 7.19 ppm(1H, d), 7.35ppm(5
H, s), 8.30 ppm(1H, d), 8.40 ppm(1H, s), 8.75 ppm
(1H, bs). N-(ホルミル)-2-[エチル-4-オキソ-2-(ベンジロキシカ
ルボニルアミノ)ブチレート-4-イル]-3,5-ジクロロアニ
リン（1.94 g, 4.15 mmol）をメタノール（200ml）中に
溶解し、4N塩酸／ジオキサン（8.3 mmol）で処理する。
１時間かきまぜ、飽和炭酸水素ナトリウム（200 ml）中
に注ぎ、酢酸エチル（150 ml）で抽出する。乾燥（MgSO
₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を黄
色の油（1.82 g, 100％）として生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 1.35 ppm(3H, t), 3.65 ppm(2H, d
d), 4.25 ppm(2H, q),4.70 ppm(1H, m), 5.15 ppm(4H,
bs), 5.80 ppm(1H, d), 6.55 ppm(1H, d), 6.70 ppm(1
H, d), 7.35 ppm(5H, s). 段階ｃ： 4,6-ジクロロキヌレニン N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジクロロキヌレニン
エチルエステル（1.82g, 4.14 mmol）を1:1テトラヒド
ロフラン／水混合物（50 ml）に混合する。水酸化リチ
ウム一水塩（522 mg, 12.4 mmol）を加え、70℃に４時
間暖める。1M塩酸（100 ml）中に注ぎ、酢酸エチル（15
0 ml）で抽出する。乾燥（MgSO₄）し、真空中で溶媒を
蒸発させると、N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジク
ロロキヌレニンを黄色のフォーム（1.52 g, 89％）とし
て生ずる。¹ H NMR(CDCl₃/TMS) 3.50-3.80 ppm(2H, dd), 4.80 ppm
(1H, m), 5.15 ppm(2H,bs), 6.0 ppm(1H, d), 6.55 ppm
(1H, d), 6.70 ppm(1H, d), 7.00 ppm(3H, bs), 7.35 p
pm(5H, s). N-(ベンジロキシカルボニル)-4,6-ジクロロキヌレニン
（1.52 mg, 3.70 mmol）をクロロホルム（100 ml）に溶
解し、ヨウ化トリメチルシリル（3.7 g, 18.5mmol）を
加える。室温でアルゴン雰囲気下に1時間かきまぜ、メ
タノールで停止させ、溶媒を真空中で蒸発させる。生ず
る赤色の油を、少量のDL-ジチオスレイトールを含有す
るイソプロパノール（10 ml）中に取り上げる。生ずる
薄黄色の溶液をプロピレンオキシド（1.0 g, 18.5 mmo
l）で中和すると、黄色固体を生ずる。ジエチルエーテ
ル（500 ml）で洗い、60℃、1 mm Hg下で乾燥すると、
表題化合物（870mg, 85％）を生ずる。¹ H NMR(DMSO-d₆/TMS) 2.90 ppm(1H, dd), 3.15-3.25 pp
m(1H, m), 3.85 ppm(1H, dd), 6.60 ppm(1H, d), 6.70
ppm(1H, d), 6.75 ppm(2H, s), 7.6-7.9 ppm(3H, bs);
MS (FAB) m/e 277 (M+H, 100), 260(15), 188(55); HRM
S (FAB) C₁₀H₁₁Cl₂N₂O₃の計算値： M+H 277.01467. 測
定値： M+H 277.0160. 式IIa及びIIb化合物類は、この技術に知られている。こ
れらの化合物類を調製する方法は、この技術に知られて
いる。

【発明の効果】上述のように、式Ｉa、Ｉb、IIa、及びI
Ibの化合物類（以下、「化合物類」）は、興奮性アミノ
酸類がNMDA受容体複合体に対してもつ効果に拮抗する。
この拮抗剤効果は、ラット新生児の小脳組織においてNM
DAで刺激された環状GMPの蓄積を予防する能力によって
立証できる。この試験は、ラット新生児の小脳組織の試
料をアゴニストNMDAに暴露させる時に、この組織内に環
状GMP水準の増大があるという現象に基づいている。NMD
A拮抗剤は環状GMP水準のこの上昇を、抑制又は減少す
る。この試験は、バロン（Baron）ら、J. Pharmacol. E
xp. Ther. 250巻162頁（1989年）のものと同様な方法で
実施できる。化合物類は、抗けいれん性状を示し、てん
かんの処置に有用である。これらは、大発作、小発作、
精神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。これ
らの抗けいれん性状を立証する一つの方法は、NMDAアゴ
ニストのキノリン酸投与によって起こる発作を抑制する
化合物の能力による。この試験は、次のように実施でき
る。ハツカネズミ10匹の一群に食塩水５μlの容量で試
験化合物0.01-100μgを脳室内に投与する。同数のハツ
カネズミからなる第二の対照群に、対照として同量の食
塩水を投与する。約５分後、両群に食塩水５μlの容量
でキノリン酸7.7μgを脳室内に投与する。その後15分
間、間代性-緊張性発作の兆候について動物を観察す
る。対照群は、試験群より統計的に高い率の間代性-緊
張性発作をもつであろう。化合物類は、ＣＮＳ内に含ま
れる神経組織が虚血性、低酸素性、又は低血糖性の条件
にされされる時に、又は肉体的外傷の結果として受ける
損傷を予防するため、又は最小限に抑えるために有用で
ある。このような条件の代表的な例は、卒中や脳血管事
故、低インシュリン血症、心拍停止、肉体的外傷、水難
事故、窒息、及び新生児低酸素外傷を包含する。患者が
経験するＣＮＳ損傷を化合物が効果的に最小限化するた
めには、低酸素、虚血、又は低血糖症状の開始から24時
間以内に化合物を患者に投与すべきである。化合物類は
また、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆
症、Ｉ型グルタール酸血症、パーキンソン病、多梗塞痴
呆症、及び未制御の発作と関連する神経細胞損傷のよう
な神経変性病の処置に有用である。このような症状に出
会った患者にこれらの化合物を投与すると、患者のそれ
以上の神経変性を予防し、また神経変性が起こる率を低
下させる。当業者に明らかなように、化合物類は病気又
は酸素や糖の不足の結果としてすでに起きたＣＮＳ損傷
を正すものではない。本出願で使用される用語の「処置
する」とは、後の損傷を予防し、又は後の損傷が起こる
率を低下させる化合物の能力のことである。化合物類
は、不安解消効果を示し、従って不安の処置に有用であ
る。化合物類はまた、鎮痛効果をも示し、痛みを抑える
のに有用である。化合物類は、モルヒネ、デメロール等
のような麻酔性の鎮痛剤と共同投与できる。必要な麻酔
薬の投与量を低下させるほか、化合物類は患者がこれら
の麻酔薬の薬理学的効果に対して耐性を発達させる速度
を低下させる。また、この共同投与は、患者が麻酔薬を
常習するようになるのを防ぐ助けになるものと考えられ
る。化合物類はまた、片頭痛の処置に有効である。これ
らは予防的に、又は片頭痛エピソードと関連する症状の
軽減に使用できる。これらの治療性状を示すためには、
興奮性アミノ酸がNMDA受容体複合体に対してもつ効果を
抑制するのに十分な量で化合物を投与する必要がある。
これらの化合物がこの拮抗効果を示す適量範囲は、処置
される特定の病気、患者の病状の程度、患者、投与され
る特定の化合物、投与経路、及び患者の体内のその他の
根底的な病状の有無等に応じて広範囲に変わる。典型的
には、化合物類は上に列挙された病状の任意のものに対
して、約0.1 mg/kg/日ないし約100 mg/kg/日の適量範囲
で、治療効果を示す。毎日の反復的な投与が望ましく、
上に概略的に述べた条件に応じて変わる。プロベネシド
が本発明の興奮性アミノ酸拮抗剤の治療活性を相乗化す
ることが発見された。このため、化合物類はプロベネシ
ドを同時に投与されている患者で、より低い投与量でよ
り長期間に治療効果を示すであろう。プロベネシドがそ
の効果を相乗化するメカニズムは十分に理解されない
が、化合物類が中枢神経系から除去される速度を低下さ
せ、また腎臓による排泄速度を低下させることが考えら
れる。プロベネシドはCNSと全身の循環の双方で、これ
らの化合物の有効濃度を高める。プロベネシドはこの技
術で知られている。これはメルク・シャープ・エンド・
ドーム社からベネミド^(R)の商標名で市販されており、
また他の供給先からも入手できる。プロベネシドは尿酸
尿誘引剤であり、痛風の処置に利用されている。プロベ
ネシドは腎臓細管輸送の遮断剤であり、ペニシリンの血
漿水準を高めるために利用されている。プロベネシドの
薬理学は、「医師の座右書」（PhysiciansDesk）第45
版、1379頁に詳細に記述されている。プロベネシドは、
現在は錠剤として入手できる。プロベネシドのナトリウ
ム塩は水に易溶性であり、注射適量は当業者に周知の手
法を用いて、この塩から調製できる。本発明化合物類
は、上記の病状の任意のものを処置するために、プロベ
ネシドと共同投与できる。化合物類の治療効果を相乗化
するために要するプロベネシドの量は、投与される特定
化合物、患者、患者の内部における根底的な他の病状の
存在等に応じて、広範囲にわたる。典型的には、プロベ
ネシドは0.5-3 g/日の適量で投与できる。一日に繰り返
し投与するのが望ましく、上に概略を述べた条件に従っ
て変わる。プロベネシドは典型的には、一日2-4回投与
されよう。プロベネシドを共同投与する場合、興奮性ア
ミノ酸拮抗剤の適量範囲は、2-10のファクターで（2〜1
0倍）低く調整できる。その代わりに、得られるより高
い治療濃度による強化された効果を得るために、式Ｉ又
はIIの化合物類を同じ適量範囲で投与できる。本発明化
合物類は、種々の経路によって投与できる。これらは、
経口投与されると有効である。化合物はまた、非経口的
に（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は莢膜
内に）投与できる。製剤組成物類は、この技術で知られ
た技法を利用して製造できる。典型的には、化合物の拮
抗量が製薬上受け入れられる担体と混合される。経口投
与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ
剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、表面活
性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉
のような充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル
剤にでき、また徐放性製剤にもできる。別の態様で、化
合物類は、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチ
ンのような結合剤、ポテトスターチ、又はアルギニン酸
のような崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖、庶糖
及びコーンスターチのような錠剤基剤と一緒に錠剤化で
きる。液体製剤は、水性又は非水性の製薬上受け入れら
れる溶媒中に活性成分を溶解することによって調製さ
れ、溶媒はこの技術で知られたとおりに、懸濁剤や、甘
み剤、香料、及び防腐剤をも含有できる。非経口投与に
は、化合物類は薬理学的に受入れられる薬学担体中に溶
解され、溶液又は懸濁液として投与できる。適当な薬学
担体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、フルク
トース溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油で
ある。薬学担体は、この技術で知られたとおりに、防腐
剤、緩衝液等も含有できる。化合物を莢膜内に投与する
時は、これらをこの技術に知られたとおりに、脳脊髄液
に溶解できる。式Ｉa、Ｉb、IIa、又はIIbの化合物類と
プロベネシドは、二つの異なる薬学適量形式として投与
できる。その代わりに、患者の便宜を高めるために、化
合物類とプロベネシドを単一薬学適量形式にコンパウン
ドできる。これらの製剤組成物類は、上記のものと同様
に、この技術で知られた手法を利用して製造できる。典
型的には、式Ｉ化合物の拮抗量とプロベネシドの有効量
が、製薬上受け入れられる担体と混合される。本出願で
使用される用語について、 a) 用語「患者」は、例えばモルモット、ハツカネズ
ミ、ラット、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジー、及び
ヒトのような温血動物をさす。 b) 用語「処置する」とは、患者の病気の進行を軽減、
又は鈍化したり、その発生又はその症状の現われを予防
したりする化合物類の能力をさす。 c) 「興奮性アミノ酸類の効果に拮抗する」という句、
及び「興奮性アミノ酸拮抗剤」という句は、グルタメー
ト又はグリシンがNMDA受容体複合体において神経伝達を
つくりだす速度を抑制し、又は低下させる化合物類の能
力をさす。 d) 用語「神経変性」は、特定の病気に特徴的な形で生
じ、脳損傷に至る神経細胞群の漸進的な死又は消滅をさ
す。 e) 「共同投与」という句は、プロベネシドが式Ｉa、
Ｉb、IIa、又はIIbの化合物類の拮抗効果を相乗化する
ように、適切な時期にプロベネシドを投与することをさ
す。これは、同時投与又は適切であるが異なる時期での
投与を意味する。このような適切な投与予定を設定する
ことは、当業者に自明であろう。化合物類を任意の不活性担体と混合し、この技術で知ら
れたとおりに、患者の血清、尿等の中の化合物の濃度を
測定するために、実験室検定法で利用できる。神経変性
病は、典型的にはNMDA受容体の機能不全に関連してい
る。このため式Ｉ化合物類は、神経変性病の診断で医師
を支援するための診断手順に利用できる。化合物類は、
放射性同位元素のような、この技術で知られた映像剤で
標識づけられ、患者がNMDA受容体数の減少を示すかどう
か、また喪失が生じる速度を測定するために、患者に投
与できる。

【化７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ 7252−4ＣＣ０７Ｃ 229/22 8930−4Ｈ (72)発明者マイケルゲビンパルフレイマンアメリカ合衆国 45249 オハイオ州シンシナチアツプルジヤツクコ−ト 11515 (72)発明者イアンアレキサンダ− マクドナルドアメリカ合衆国 45140 オハイオ州ラブランドケントンスランコ−ト 9382 (72)発明者フランセスコゲラルドサリツロアメリカ合衆国 45014 オハイオ州フエアフイ−ルドクリスタルドライブ 5385 (72)発明者ロバ−トシユワルツアメリカ合衆国 21209 メリ−ランド州バルチモアテンテインバ−スレイン 6936

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中ＸとＹは各々独立にCl、Br、F、CH₃、及びCH₂CH₃
からなる群から選ばれる置換基を表わす］の化合物類、
又は製薬上受け入れられるその塩。
【請求項２】上記の化合物が【化２】である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】上記の化合物が【化３】である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】ＸとＹが各々独立にハロゲン原子を表わ
す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】ＸとＹが各々独立にハロゲン原子を表わ
す、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】式【化４】［式中ＸとＹは各々独立にCl、Br、F、CH₃、及びCH₂CH₃
からなる群から選ばれる置換基を表わし、Halはハロゲ
ン原子である］の化合物、又は製薬上受け入れられるそ
の塩の拮抗量を含む、NMDA受容体複合体への興奮性アミ
ノ酸の効果の拮抗剤。
【請求項７】請求項６に記載の化合物の抗てんかん量
を含むてんかんの処置剤。
【請求項８】請求項６に記載の化合物の有効量を含む
神経変性病の処置剤。
【請求項９】請求項６に記載の化合物の有効量を含む
脳組織への虚血性／低酸素性／低血糖性の損傷の予防
剤。
【請求項１０】請求項６に記載の化合物の不安解消量
を含む不安処置剤。
【請求項１１】請求項６に記載の化合物の鎮痛量を含
む鎮痛剤。
【請求項１２】請求項６に記載の化合物の有効量を含
む片頭痛処置剤。
【請求項１３】製薬上受け入れられる担体と混合した
請求項１に記載の化合物を含めてなる製剤組成物。
【請求項１４】請求項６に記載の化合物の拮抗量に、
必要な患者のNMDA受容体を接触させることを含めてな
る、NMDA受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の効果に
拮抗させる方法。
【請求項１５】プロベネシドと混合した請求項１３に
記載の製剤組成物を含めてなる製剤組成物。
【請求項１６】プロベネシドの共同投与の為の請求項
６に記載の拮抗剤。
【請求項１７】医薬品としての請求項１に記載の化合
物の用途。
【請求項１８】てんかん処置用の薬剤製造における、
請求項１に記載の化合物の用途。
【請求項１９】卒中の処置用の薬剤製造における、請
求項１に記載の化合物の用途。
【請求項２０】 a) 化合物類Ｉaについては、ＸとＹ
が上のとおりである場合の反応経路Ａに描かれた反応を
実施し；反応経路Ａ【化５】 b) 化合物類Ｉbについては、ＸとＹが上のとおりであ
る場合の反応経路Ｂに描かれた反応を実施し；反応経路Ｂ【化６】 c) 化合物類Ｉbについては、ＸとＹが上のとおりであ
る場合の反応経路Ｃに描かれた反応を実施する；以上の段階を含めてなる、請求項１に記載の化合物の製
法。