NO178727B - NMDA-antagonister - Google Patents
NMDA-antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO178727B NO178727B NO920784A NO920784A NO178727B NO 178727 B NO178727 B NO 178727B NO 920784 A NO920784 A NO 920784A NO 920784 A NO920784 A NO 920784A NO 178727 B NO178727 B NO 178727B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ppm
- mmol
- compounds
- acid
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 22
- -1 hydroxyimino functionality Chemical group 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- ZKBUGUZPMZDNRT-QPJJXVBHSA-N ethyl (2z)-3-bromo-2-hydroxyiminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(\CBr)=N\O ZKBUGUZPMZDNRT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N racemic tryptophan ethyl ester Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KPSVIQGYIJGCMK-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-iodylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(I(=O)=O)C=C1 KPSVIQGYIJGCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMTVKPLJEYGBSN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4,6-dichloro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 XMTVKPLJEYGBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- GEIODIVJNUUCTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4,6-dibromo-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 GEIODIVJNUUCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- FCTQLTWMQHZGJK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC(Br)=C1I FCTQLTWMQHZGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJRWEMWELCOWQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4,6-dibromo-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 VJRWEMWELCOWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYDUPDSEDHSQB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O HCYDUPDSEDHSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTWDGFDAZRIZTF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1I RTWDGFDAZRIZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMTDUTPIANOYFR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(Br)=C1I CMTDUTPIANOYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXUDJVIHHHIEGO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2C=CNC2=C1 PXUDJVIHHHIEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXGYRHZQFZCCV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C=CNC2=C1 NIXGYRHZQFZCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JAUCMAIDNXKEDC-SFHVURJKSA-N ethyl (2s)-3-(4,6-dibromo-1h-indol-3-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=C(Br)C=C(Br)C=C2NC=1)C(=O)OCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JAUCMAIDNXKEDC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OOFPWURXVMZTBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4,6-dichloro-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 OOFPWURXVMZTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CINCEIVPXAMSKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4,6-dibromo-1h-indol-3-yl)-2-hydroxyiminopropanoate Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2C(CC(C(=O)OCC)=NO)=CNC2=C1 CINCEIVPXAMSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIPGNGBSSQEMNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4,6-dichloro-1h-indol-3-yl)-2-hydroxyiminopropanoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(CC(C(=O)OCC)=NO)=CNC2=C1 QIPGNGBSSQEMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XCZLKMJLYPKFIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dichloro-2-iodophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1I XCZLKMJLYPKFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVNXUATJGCCPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,5-dichloro-2-trimethylstannylphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1[Sn](C)(C)C ZJVNXUATJGCCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUNJAWKYQWHTRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-5-fluoro-2-iodophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(F)=CC(Br)=C1I PUNJAWKYQWHTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAROQHGZWFOLCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromo-5-fluoro-2-trimethylstannylphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(F)=CC(Br)=C1[Sn](C)(C)C JAROQHGZWFOLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N (R)-Kynurenine Natural products OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQRLKWGPEVNVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKSMNYAGBPYPP-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 KZKSMNYAGBPYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940095474 NMDA agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940080861 demerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en ny klasse av eksitatoriske aminosyreantagonister som kan anvendes ved behandling av sykdomstilstander slik som epilepsi, angst, slag, og farmasøytiske eller diagnostiske preparater inneholdende disse eksitatoriske aminosyreantagonister. En ytterligere side ved foreliggende oppfinnelse er rettet mot opp-dagelsen av en ny anvendelse for en gruppe kjente 6-halo-tryptofan- og 4-halo-kynureninderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår således nye kjemiske forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formlene:
hvori X og Y hver uavhengig er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av Cl, Br, F, eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse:
a) angir uttrykket "halogen" et fluor-, klor- eller bromatom; b) angir uttrykket "farmasøytisk akseptable addisjonssalter"
enten et syreaddisjons- eller et basisk addisjonssalt.
Forbindelsene av formel Ia og Ib kan foreligge som enten farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller som farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter. Disse forbindelser kan også foreligge som zwitterioner.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel Ia og Ib eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metall-salter slik som natrium-monohydrogenorthofosfat, og kalium-hydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, p-toluensulfon-syre, og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxy-ethansulfonsyre. Slike salter kan foreligge i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syre-addisjonssaltene av disse forbindelser løselige i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsningsmidler, og som i sammenligning med de frie baseformer generelt utviser høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde hvilke som helst ikke-toksiske, organiske eller uorganiske, basiske addisjonssalter av forbindelsene representert ved formel Ia, Ib, Ila, Ilb eller hvilke som helst av deres mellomprodukter. Eksempler på baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroxyder slik som natrium-, kalium-, kalsium-r, magnesium- eller bariumhydroxyder; ammoniakk, og alifatiske, alicykliske eller aromatiske, organiske aminer slik som methylamin, dimethylamin, trimethylamin og picolin. Enten de mono- eller di-basiske salter kan dannes med disse forbindelser.
Alle forbindelsene av formel Ia og lb
inneholder et chiralt senter og kan således foreligge som
optiske isomerer. Enhver henvisning til disse forbindelser eller deres mellomprodukter skal betraktes som å referere til enten en racemisk blanding eller en individuell, optisk isomer. De spesifikke, optiske isomerer kan separeres og gjenvinnes ved teknikker som er velkjente innen faget, slik som kromatografi på chirale, stasjonære faser, eller oppløs-ning via chiral saltdannelse og etterfølgende separering ved selektiv krystallisering. Alternativ anvendelse av en spesi-fikk, optisk isomer som utgangsmateriale vil gi den tilsvarende isomer som sluttprodukt.
Forbindelsene av formel Ia er substituert ved 4- og 6-stillingene som indikert ved X- og Y-substituentene. X og Y kan være representert ved samme substituent eller ved forskjellige substituenter. Forbindelsene av formel Ib er substituert ved 4- og 6-stillingene som indikert ved X- og Y-substituentene. x og Y kan være representert ved samme substituenter eller forskjellige substituenter.
Forbindelsene av formel Ia kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer som er velkjente innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonsskjerna A. I reaksjons-skjema A er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjerna A tilveiebringer et generelt syntese-skjema for fremstilling av forbindelser av formel Ia.
I trinn a decarboxyleres den egnede 4,6-substituerte indol-2-carboxylsyre av struktur (1) under dannelse av den tilsvarende 4,6-substituerte indol av struktur (2).
Eksempelvis bringes den egnede 4,6-substituerte indol-2-carboxylsyre av struktur (1) i kontakt med en katalytisk mengde kobber. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som kinolin. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom som varierer fra 1 til 5 timer og ved et temperaturområde på fra 200 til 220°C. Den 4,6-substituerte indol av struktur (2) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn b alkyleres den egnede 4,6-substituerte indol av struktur (2) med ethyl-3-brom-2-hydroxyiminopropanoat (3) under dannelse av ethyl-2-(hydroxyimino)-3-(4,6-substituert-3-indolyl)propanoat av struktur (4).
Eksempelvis bringes den egnede 4,6-substituerte indol av struktur (2) i kontakt med en molarekvivalent ethyl-3-brom-2-hydroxyiminopropanoat (3) og et molart overskudd av en egnet base slik som kaliumcarbonat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom som varierer fra 10 til 50 timer. Ethyl-2-(hydroxyimino)-3-(4,6-substituert-3-indolyl)propan-oatet av struktur (4) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn c reduseres hydroxyiminofunksjonaliteten av det egnede ethyl-2-(hydroxyimino)-3-(4,6-substituert-3-indolyl)propanoat av struktur (4) under dannelse av den 4,6-substituerte tryptofanethylester av struktur (5).
Eksempelvis bringes det egnede ethyl-2-(hydroxy-imino ) -3- (4, 6-substituert-3-indolyl)propanoat av struktur (4) i kontakt med et molart overskudd av sink. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, surt løsningsmiddel slik som eddiksyre. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 10 til 100 timer. Den 4,6-substituerte tryptofanethylester av struktur (5) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
I trinn d fjernes ethylesterfunksjonaliteten av den egnede 4,6-substituerte tryptofanethylester av struktur (5) under dannelse av det tilsvarende 4,6-substituerte tryptofan av struktur (6).
For å lette rensingen av tryptofanet av struktur (6) beskyttes først aminofunksjonaliteten av den egnede 4,6-substituerte tryptofanethylester av struktur (5) som dens carbo-benzyloxyderivat.
Eksempelvis bringes den egnede 4,6-substituerte tryptofanethylester av struktur (5) i kontakt med en molarekvivalent benzylklorformiat og et svakt molart overskudd av triéthylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer. Den intermediære, 4,6-substituerte tryptofan-carbobenzyloxyethylester gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Ethylesterfunksjonaliteten av den egnede intermediære, 4,6-substituerte tryptofan-carbobenzyloxyethylester fjernes deretter under dannelse av den intermediære, 4,6-substituerte tryptofan-carbobenzyloxy.
Eksempelvis bringes den egnede intermediære, 4,6-substituerte tryptofan-carbobenzyloxyethylester i kontakt med et molart overskudd av en egnet base slik som lithiumhydroxyd. Reaktantene bringes typisk i kontakt i en egnet løsnings-middelblanding slik som tetrahydrofuran/vann. Reaktantene om-røres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1 til 5 timer. Den intermediære, 4,6-substituerte tryptofan-carbobenzyloxy gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Carbobenzyloxyfunksjonaliteten av det egnede intermediære, 4,6-substituerte tryptofan-carbobenzyloxycarbonyl fjernes deretter under dannelse av det 4,6-substituerte tryptofan av struktur (6).
Eksempelvis bringes den egnede intermediære, 4,6-substituerte tryptofan-carbobenzyloxy i kontakt med et molart overskudd av trimethylsilyljodid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som kloroform. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1 til 5 timer. Det 4,6-substituerte tryptofan av struktur (6) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna A
er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er visse 4,6-substituerte indol-2-carboxylsyrer beskrevet i J. Med.
Chem. 33, 2944-46 (1990).
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser .som beskrevet i reaksjonsskjerna A. Som anvendt her, har de etterfølgende uttrykk de angitte betydninger: "g"
angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter;
"kp" angir kokepunkt; "°C" angir grader Celsius; "mm Hg"
angir millimeter kvikksølv; angir mikroliter; "ug" angir mikrogram, og "ijlM" angir mikromolar.
Eksempel 1
DL- 4, 6- diklortryptofan
Trinn a: 4, 6- diklorindol
Oppløs 1,0 g (4,35 mmol) 4,6-diklorindol-2-carboxyl-syre i 25 ml kinolin. Tilsett 100 mg kobberpulver og oppvarm,
til 220°C i 3 timer. Hell den resulterende, sorte løsning i 300 ml kald, konsentrert saltsyre og ekstraher i 500 ml ethylether. Filtrer, vask med 2 x 200 ml IM saltsyre, 100 ml vann og tørk (MgSO*). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en brun olje (0,76 g). Rens ved silicagelkromatografi
(17% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en ravfarget olje (0,66 g, 81%). - 1H NMR (CDCI3/TMS): 6,56-6,59 ppm (1H, m), 7,10-7,13 ppm (2H, m), 7,16-7,18 ppm (1H, m) . <I>3c NMR (CDCI3), ppm: 101,48, 110,16, 120,24, 125,77, 125,94, 126,54, 122,79, 106,54.
Trinn b: Ethyl- 2-( hydroxyimino)- 3-( 4, 6- diklor- 3- indolyl)-propanoat
Bland 5,90 g (31,72 mmol) 4,6-diklorindol, 1,81 g (47,6 mmol) kaliumcarbonat og 200 ml vannfritt methylenklorid. Omrør og tilsett en løsning av 7,00 g (33,31 mmol) ethyl-3-brom-2-hydroxyiminopropanoat i 75 ml methylenklorid. Omrør under en nitrogenatmosfære i 48 timer. Ta løsningen opp i 100 ml methylenklorid og vask med 300 ml vann, 200 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 100 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et brunt, fast materiale. Rens ved silicagelkromatografi (1 til 3% aceton i kloroform) under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (7,00 g, 99% basert på forbrukt utgangsmateriale). Omkrystalliser (diethylether/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller (4,0 g, 56%); sm.p. 175-176°C.
1H NMR (DMS0-d6/TMS): 1,19 ppm (3H, t), 4,15 ppm (2H, q), 4,15 ppm (2H, s), 6,95 ppm (1H, s), 7,10 ppm (1H, d), 7,40 ppm (1H, d), 11,3 ppm (1H, bs), 12,35 (1H, s).
Anal. beregn, for C13H12CI2N2O3: C, 49,54; H, 3,84; N, 8,89;
Funnet: C, 49,30; H, 3,78; N, 8,62.
Trinn c: DL- 4, 6- diklortryptofan- ethylester
Oppløs 1,10 g (3,65 mmol) ethyl-2-(hydroxyimino)-3-(4,6-diklor-3-indolyl)propanoat i 200 ml eddiksyre og tilsett 1,25 g (19,2 mmol) aktivert sinkstøv. Omrør ved romtemperatur i 72 timer. Fordamp eddiksyren i vakuum under dannelse av en hvit olje. Ta den hvite olje opp i 200 ml ethylacetat og .behandle med 500 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Filtrer det resulterende, hvite bunnfall og separer den organiske fase. Vask med 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 100 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en ravfarget olje (1,02 g, 98%).
1H NMR (CDCI3/TMS): 1,25 pppm (3H, t), 1,9 ppm (2H, bs), 3,05 ppm (1H, m), 3,55 ppm (1H, m), 3,9 ppm (1H, m), 4,15 ppm (2H, q), 7,05 ppm (1H, s), 7,05 ppm (1H, d), 7,19 ppm (1H, d), 8,70 ppm (1H, bs).
Trinn d; DL- 4, 6- diklortryptofan
Bland 2,37 g (7,90 mmol) DL-4,6-diklortryptofan-ethylester og 100 ml pyridin. Tilsett 2,89 g (16,98 mmol) benzylklorformiat og omrør i 12 timer. Fortynn med ethylacetat, vask med 2 x 200 ml IM saltsyre og 2 x 200 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en gul olje (3,24 g). Rens ved omkrystallisering (hexan/ethylacetat) under dannelse av DL-4,6-diklortryptofan-benzyloxycarbonyl-ethylester som hvite nåler (2,37 g, 70%);
sm.p. 151-153°C.
1H NMR (CDCI3/TMS): 1,20 ppm (3H, t), 3,35 ppm (1H, m), 3,60 ppm (1H, dd), 4,15 ppm (2H, q), 4,75 ppm (1H, m), 5,00 ppm (2H, s), 5,35 ppm (1H, d), 7,00 ppm (1H, s), 7,13 ppm (1H,
d)/ 7,3 ppm (6H, m), 8,10 ppm (1H, bs).
Anal. beregn, for C21H20CI2N2O4: C, 57,94; H, 4,63; N, 6,44;
Funnet: C, 57,58; N, 4,33; N,6,35.
Bland 2,10 g (4,88 mmol) DL-4,6-diklortryptofan-
' benzyloxycarbonyl-ethylester i 100 ml 1:1 tetrahydro-furan/vann og tilsett 615 mg (14,6 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat. Omrør ved romtemperatur i 2 timer. Hell over i
200 ml IM saltsyre og ekstraher med 200 ml ethylacetat. Tørk (MgSO.4) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av DL-4,6-diklortryptofan-benzyloxycarbonyl som en ravfarget gummi (1,90 mg, 100%).
1H NMR (CDCI3/TMS): 3,35 ppm (1H, m), 3,65 ppm (1H, dd),
4,75 ppm (1H, m), 5,05 ppm (2H, s), 5,45 ppm (1H, s), 7,00 ppm (1H, s), 7,13 ppm (1H, d), 7,3 ppm (6H, m), 8,35 ppm (1H, bs).
Oppløs 1,99 g (4,88 mmol) DL-4,6-diklortryptofan-benzyloxycarbonyl i 100 ml kloroform og tilsett 4,88 g (24,4 mmol) trimethylsilyljodid. Omrør ved romtemperatur i 0,5 time, tilsett methanol og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en fiolett olje. Ta opp residuet i 200 ml iso- . propanol inneholdende en liten mengde DL-dithiothreitol. Nøy-traliser den resulterende, lysegule løsning med 1,45 g (25 mmol) propylenoxyd under dannelse av et hvitt, fast materiale (1,15 g, 86%).
FTIR (KBr) cm-l: 3418 (NH), 3033 (C00H), 1616 (C=0), 1586-1479 (Aromatisk C=C). <1>H NMR (CDCI3/TFA/TMS): 3,25 ppm (1H, dd), 4,13 ppm (1H, dd), 4,8 ppm (1H, m), 7,15 ppm (1H, d), 7,2 ppm (1H, s), 7,35 ppm (1H, d), 8,5 ppm (1H, bs). 13c NMR (CDCI3/TFA) ppm: 27,2, 55,4, 106,5, 110,9, 121,7, 122,0, 125,5, 126,9, 129,5, 138,2, 170,25. MS (»/2): 273 (M+,. 100%), 255, 237, 227.
Anal. beregn, for CnH9Cl2N202«1/5H20: C, 47,92; H, 3,44; N, 10,16;
Funnet: C, 47,96; H, 3,84; N, 9,97.
Eksempel 2
DL- 4, 6- dibromtryptofan
Trinn a: 4, 6- dibromindol
Oppløs 1,39 g (4,35 mmol) 5,7-dibromindol-2-carboxylsyre i 25 ml kinolin. Tilsett 100 mg kobberpulver og oppvarm til 220°C i 3 timer. Hell den resulterende, sorte, løsning i 300 ml kald, konsentrert saltsyre og ekstraher i 500 ml ethylether. Filtrer, vask med 2 x 200 ml IM saltsyre, 100 ml vann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn b: Ethyl- 2-( hydroxyimino)- 3-( 4, 6- dibrom- 3- indolyl)-propanoat
Bland 2,09g (7,58 mmol) 4,6-dibromindol, 1,57 g (11,4 mmol) kaliumcarbonat og 30 ml vannfritt methylenklorid. Omrør og tilsett en løsning av 1,59 g (7,58 mmol) ethyl-3-brom-2-hydroxyiminopropanoat i 20 ml methylenklorid. Omrør under en nitrogenatmosfære i 48 timer. Ta løsningen opp i ethylacetat og vask med 100 ml vann, 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 100 ml saltvann. Tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn c: DL- 4, 6- dibromtryptofan- ethylester
Oppløs 1,47 g (3,65 mmol) ethyl-2-(hydroxyimino)-3-(4,6-dibrom-3-indolyl)propanoat i 200 ml eddiksyre og tilsett 1,25 g (19,2 mmol) aktivert sinkstøy. Omrør ved romtemperatur i 72 timer. Fordamp eddiksyren i vakuum og ta opp i 200 ml ethylacetat. Behandle med 500 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Filtrer det resulterende, hvite bunnfall og separer den organiske fase. Vask med 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 100 ml saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn d: DL- 4, 6- dibromtryptofan
Bland 1,20 g (3,07 mmol) DL-4,6-dibromtryptofan-ethylester, 341 mg (3,38 mmol) triethylamin og 50 ml methylenklorid. Tilsett 692 mg (4,06 mmol) benzylklorformiat og omrør ' i 12 timer. Fortynn med methylenklorid, vask med 100 ml IM
saltsyre og 100 ml saltvann. Tørk (MgSO*) og fordamp løs-
ningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av DL-4,6-dibromtryptofan-benzyloxycarbonyl-ethylester.
Bland 440 mg (0,84 mmol) DL-4,6-dibromtryptofan-benzyloxycarbonyl-ethylester i 50 ml 1:1 tetrahydrofuran/vann og tilsett 106 mg (2,52 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat. Omrør ved romtemperatur i 2 timer. Hell over i 150 ml IM saltsyre og ekstraher med 200 ml ethylacetat. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av DL-4,6-dibromtryptofan-benzyloxycarbonyl.
Oppløs 407 mg (0,82 mmol) DL-4,6-dibromtryptofan-benzyloxycarbonyl i 50 ml kloroform og tilsett 656 mg (3,28 mmol) trimethylsilyljodid. Omrør ved romtemperatur i 1,5 time og hell den resulterende, fiolette løsning over i 50 ml isopropanol inneholdende en liten mengde DL-dithiothreitol. Nøy-traliser med propylenoxyd under dannelse av et hvitt, halv-fast materiale. Ta denne blanding opp i 200 ml IM saltsyre, behandle med carbon og vask med methylenklorid. Fordamp vannet i vakuum. Oppløs det faste materiale i 50 ml methanol og nøy-traliser med propylenoxyd. Tilsett ethylether og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
Forbindelsene av formel Ib kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer som er velkjente innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser er angitt i reaksjonsskjerna B. I reaksjonsskjerna B er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjerna B tilveiebringer et generelt syntese-skjerna for fremstilling av forbindelser av formel Ib.
I trinn a joderes det egnede 3,5-disubstituerte anilin av struktur (7) under dannelse av det tilsvarende 2-jod-3,5-disubstituert-anilin av struktur (8).
Eksempelvis bringes det egnede 3,5-disubstituerte anilin av struktur (7) i kontakt med en molarekvivalent av et egnet joderingsmiddel slik som N-jodsuccinimid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, surt, organisk løsnings-middel slik som eddiksyre/methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i fravær av lys i et tidsrom varierende fra 5 til 24 timer. 2-jod-3,5-disubstituert-anilin av struktur (8) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstrak-. tive metoder som er velkjente innen faget. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
Alternativt kan et egnet 2-jod-3,5-disubstituert-anilin av struktur (8) fremstilles fra et egnet 2,4-disubstituert-b-nitroanilin.
Først joderes et egnet 2,4-disubstituert-6-nitro-anilin som er kjent innen faget, slik som 50% svovelsyre,, natriumnitritt og kaliumjodid, under dannelse av det tilsvarende 2-j pd-3,5-disubstituert-nitrobenzen.
Deretter reduseres nitrofunksjonaliteten av et egnet 2-jod-3,5-disubstituert-nitrobenzen som er kjent innen faget, slik som tinn(II)klorid-dihydrat, under dannelse av det tilsvarende 2-jod-3,5-disubstituert-anilin av struktur (8).
I trinn b beskyttes det egnede 2-jod-3,5-disubstituert-anilin av struktur (8) under dannelse av det N-beskyttet-3,5-disubstituert-2-jodanilin av struktur (9). Valget og anvendelse av egnede, beskyttende grupper er velkjente for fagmannen og er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Théodora W. Greene, Wiley (1981).
I trinn c omdannes det egnede N-beskyttet-3,5-disubstituert-2-jodanilin av struktur (9) tii det tilsvarende N-beskyttet-3,5-disubstituert-2-(trimethylstannyl)anilin av struktur (10).
Eksempelvis bringes det egnede N-beskyttet-3,5-disubstituert-2-jodanilin av struktur (9) i kontakt med et molart overskudd av et egnet, stannylerende middel, slik som hexamethylditinn, et molart overskudd av en ikke-nukleofil base slik som N-methylmorfolin eller natriumhydrid, og en katalytisk mengde av et palladium(O)-reagens slik som tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) eller Pd(CN)2Cl2. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løs-ningsmiddel slik som toluen. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 10 til 45 timer og ved et
temperaturområde på fra 40 til 80°C. Det N-beskyttet-3,5-disubstituert-2-(trimethylstannyl)anilin av struktur (10)
gjenvinnes fra reaksjonssonen og renses ved silicagelkromato-graf i .
I trinn d omsettes det egnede N-beskyttet-3,5-disubstituert-2-(trimethylstannyl)anilin av struktur (10) med ' (S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazolidinacetylklorid (11)
under dannelse av det tilsvarende N-beskyttet-2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]ethyl]-
3,5-disubstituert-anilin av struktur (12).
Eksempelvis bringes det egnede N-beskyttet-3,5-disubstituert-2-(trimethylstannyl)anilin av struktur (10) i kontakt med en molarekvivalent av (S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazolidinacetylklorid (11). Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som toluen. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 5 timer og ved et temperaturområde fra romtemperatur til 60°C. Det N-beskyttet-2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]ethyl]-3,5-disubstituert-anilin av struktur (12) gjenvinnes fra reaksjonssonen og renses ved silicagelkromatografi.
I trinn e avbeskyttes det egnede N-beskyttet-2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]-ethyl]-3,5-disubstituert-anilin av struktur (12) under dannelse av det 4,6-disubstituert-kymirenin av struktur (13).
Eksempelvis bringes det egnede N-beskyttet 2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]ethyl]-3,5-disubstituert-anilin av struktur (12) i kontakt med et molart overskudd av trimethylsilyljodid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som kloroform. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1 til 5 timer. Det 4,6-disubstituert-kynurenin av struktur (13) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som er velkjente innen faget.
Alternativt kan forbindelsene sekvensvis avbeskyttes med TFA for å fjerne Boc-gruppen, i NaOH for å avestre og TMSI for å fjerne CBZ-gruppen.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna B er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er (S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazolidinacetylklorid (11) beskrevet i J. Org. Chem. 53, 6138-39 (1988).
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjerna B.
Eksempel 3
L- 4, 6- diklorkynurenin
Trinn a: 2- jod- 3, 5- dikloranilin
Oppløs 10 g (61,5 mmol) 3,5-dikloranilin i 200 ml 1:1 eddiksyre/methylenklorid. Tilsett 16,9 g (61,5 mmol) N-jodsuccinimid som et fast materiale og omrør ved romtemperatur i fravær av lys i 8 timer. Hell løsningen over i 200 ml mettet natriumhydrogencarbonat og ekstraher i 100 ml methylenklorid. Vask med 200 ml mettet natriumhydrogencarbonat, tørk (MgSOÆ) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silica-gelkromatograf i under dannelse av tittelforbindelsen (8,1 g, 45%); sm.p. 61-63°C.
<1>H NMR (CDCI3) 4,4 ppm (2H, bs), 6,70 ppm (1H, d), 6,88 ppm (1H, d); 13C NMR (CDCI3) ppm: 85,77, 111,75, 118,47, 135,21, 139,78, 149,48.
Anal. beregn, for C6H4Cl2lN: C, 25,03; H, 1,40; N, 4,87; Funnet: C, 25,33; H, 1,36; N, 4,87.
Trinn b: N-( t- butoxycarbonyl)- 3, 5- diklor- 2- jodanilin
Bland 11,67 g (40,5 mmol) 2-jod-3,5-dikloranilin, 44 g (203 mmol) di-tert.-butyldicarbonat og en katalytisk
5 mengde av dimethylaminopyridin. Omrør i 4 timer ved romtemperatur, ta opp i 200 ml ethylacetat, vask med 200 ml IM saltsyre, 100 ml mettet natriumklorid og tørk (MgS0Æ). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi
under dannelse av N-(bis-t-butoxycarbonyl)-3,5-diklor-2-
3 jodanilin som et hvitt, fast materiale (17,4 g, 87%); sm.p.
131-132°C.
<1>H NMR (CDCI3/TMS) 1,45 ppm (18H, S), 7,11 ppm (1H, d), 7,41 ppm (1H, d); 13C NMR (CDCI3) ppm: 27,87, 83,22, 103,18, 5 127,31, 128,07, 134,66, 140,08, 144,80, 149,63.
Anal. beregn, for C16H20CI2INO4: C, 39,37, H, 4,13; N, 2,87;
Funnet: C, 39,37; H, 4,20; N, 3,12.
Bland 17,39 g (35,64 mmol) N-(bis-t-butoxycarbonyl)-3,5-diklor-2-jodanilin, 6,4 g (46 mmol) kaliumcarbonat og. 200 ml ethanol. Oppvarm i 5 timer, hell over i 200 ml vann, ekstraher i 150 ml ethylacetat og tørk (MgSO*). Fordamp løs-ningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (10:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale (12,56 g, 91%); sm.p. 64-66°C.
1H NMR (CDCI3/TMS) 1,60 ppm (9H, S), 7,1 ppm (1H, bs), 7,19 ppm (1H, d), 8,12 ppm (1H, d).
Trinn c: N-( t- butoxycarbonyl)- 3, 5- diklor- 2-( trimethyl-stannyl) anilin
Bland natriumhydrid (413 mg av en 60% suspensjon i mineralolje, 10,32 mmol) og 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinon. An-bring under en argonatmosfære og avkjøl til 0°C. Tilsett en løsning av 3,33 g (8,60 mmol) N-(t-butoxycarbonyl)-3,5-diklor-2-jodanilin i 50 ml l-methyl-2-pyrrolidinin. Omrør ved 0°C i 15 minutter, deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Avkjøl til 0°C og tilsett 6,7 g (21 mmol) hexamethylditinn etterfulgt av 223 mg Pd(CN)2Cl2. Omrør i 5 minutter, fortynn den resulterende, sorte løsning med 100 ml diethylether og før gjennom et sjikt av celitt-filterhjelpestoff. Vask løs-ningen med 2 x 100 ml mettet natriumklorid, 100 ml vann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (14:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale (2,20 g, 60%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 0,50 ppm (9H, s), 1,51 ppm (9H, s), 6,75 ppm (1H, bs), 7,05 ppm (1H, d), 7,70 ppm (1H, d).
Trinn d: N-( t- butoxycarbonyl)- 2-[ l- oxo- 2-[( S)- 3-( benzyloxycarbonyl)- 5- oxo- 4- oxazoldin- 2- yl] ethyl]- 3, 5- dikloranilin
Bland 1,85 g (6,21 mmol) (S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazolidinacetylklorid, 4 g pulverformede 4A molekyl-siler og 50 ml toluen. Omrør under en argonatmosfære i 1 -time. Tilsett en løsning av 2,20 g (5,18 mmol) N-(t-butoxycarbonyl)-3,5-diklor-2-(trimethylstannyl)anilin i 50 ml toluen etterfulgt av 134 mg Pd(CN)2Cl2. Oppvarm til 80°C i 1,5 time, av-kjøl og rens direkte ved silicagelkromatografi (3:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,42 g, 53%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 1,50 ppm (9H, s), 3,50 ppm (1H, dd), 3,8-4,1 ppm (1H, m), 4,5 ppm (1H, bs), 5,25 ppm (2H, dd), 5,35 ppm (1H, dd), 5,5-5,7 ppm (1H, bs), 7,05 ppm (1H, bs), 7,45 ppm (5H, s), 7,85 ppm (1H, d), 8,15 ppm (1H, d).
Trinn e: L- 4, 6- diklorkynurenin
Oppløs 700 mg (1,34 mmol) N-(t-butoxycarbonyl)-2-[1-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]-ethyl]-3,5-dikloranilin i 50 ml methylenklorid og behandle med 20 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 3 timer, hell over i 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat og ekstraher i 100 ml methylenklorid. Vask med 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat, 100 ml mettet natriumklorid og tørk (MgSO*). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (3:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]ethyl]-3,5-dikloranilin som en lysegul olje (380 mg, 67%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 3,60 ppm (1H, dd), 4,0-4,3 ppm (1H, m), 4,45 ppm (1H, bs), 4,9-5,3 ppm (2H, bs), 5,25 ppm (2H, dd), 5,45 ppm (1H, dd), 5,6 ppm (1H, bs), 6,55 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 7,45 ppm (5H, s).
Oppløs 380 mg (0,90 mmol) 2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl )-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]ethyl]-3,5-dikloranilin i 10 ml methanol og behandle med 0,99 ml (0,99 mmol) IN natriumhydroxyd. Omrør i 6 timer, hell over i 100 ml IM saltsyre og ekstraher med 100 ml ethylacetat. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1 til 5% methanol i kloroform) under dannelse av N-(benzyloxycarbonyl)-L-4,6-diklorkynurenin som en gul olje (157 mg, 43%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 3,65 ppm (2H, dd), 4,80 ppm (1H, m), 5,15 ppm (2H, dd), 5,9 ppm (1H, d), 6,0-6,2 ppm (2H, bs), 6,50
ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 7,35 ppm (5H, s).
Oppløs 157 mg (0,43 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-L-4,6-diklorkynurenin i 30 ml kloroform og tilsett 426 mg (2,13 mmol) trimethylsilyljodid. Omrør under en argonatmosfære i 1 time, tilsett methanol og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Ta den resulterende, røde olje opp i 10 ml isopropanol inneholdende en spormengde av DL-dithiothreitol. Behandle den resulterende, lysegule løsning med 122 mg (2,13 mmol) propylenoxyd under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale. Vask med 500 ml diethylether og tørk ved 60°C under 1 mm Hg under dannelse av tittelforbindelsen (67 mg, 57%).
1H NMR (DMS0-d6/TMS) 2,90 ppm (1H, dd), 3,20 ppm (1H, dd), 4,85 ppm (1H, dd), 6,6 ppm (1H, d), 6,65 ppm (1H, d), 6,7
ppm (2H, s), 7,5-8,0 ppm (3H, bs); MS (FAB) m/e 277 (M+H, 100), 260 (5), 188 (15).
Eksempel 4
4- fluor- 6- brom- kynurenin
Trinn a: 2- jod- 3- brom- 5- fluoranilin
) Bland 15,6 g (0,1 mol) 4-fluor-2-nitroanilin i 400 ml vann og tilsett 1 kg 48% hydrobromsyre. Tilsett 16 g (0,1 mol) brom under omrøring og omrør i 1 time. Fortynn til 2 liter og avkjøl til 7°C. Filtrer, vask med vann og tørk under dannelse
av 4-fluor-2-brom-6-nitroanilin.
' Bland 15,5 g (66,0 mmol) 4-fluor-2-brom-6-nitro-anilin og 200 ml 50% svovelsyre og avkjøl til 0-5°C. Tilsett dråpevis en løsning av 6,0 g (86,4 mmol) natriumnitritt i 50
ml vann. Omrør i 30 minutter og tilsett 29 g (173 mmol) fast kaliumjodid. Ta produktet opp i 300 ml ethylacetat, vask jned 2 x 200 ml mettet natriumhydrogencarbonat, 2 x 200 ml mettet natriummetabisulfitt og 200 ml vann. Tørk (MgS04), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av l-jod-2-nitro-4-fluor-6-brombenzen som et gult, krystallinsk, fast materiale (17,81 g, 76%); sm.p. 75-76°C.
1H NMR (CDCI3/TMS) 7,35 ppm (1H, dd), 7,65 ppm (1H, dd); 13c NMR (CDCI3) ppm: 111,23, 111,58, 122,98, 123,31, 133,82, 133,94.
Anal. beregn, for C6H2BrFIN02: C, 20,83; H, 0,58; N, 4,05; Funnet: C, 21,02; H, 0,74; N, 4,24.
Behandle 5,0 g (14,46 mmol) l-jod-2-nitro-4-fluor-6-brombenzen med 12 g (58 mmol) tinn(II)klorid-dihydrat i 150 ml tilbakeløpskokende ethanol. Omrør ved tilbakeløpstemp-eratur i 24 timer, hell over i en blanding av 200 ml ethylacetat og 500 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Filtrer og vask filtratet med 200 ml mettet natriumhydrogencarbonat og 200 ml vann. Tørk (MgS0Æ), fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen som et off-hvitt, fast materiale (3,45 g, 76%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 4,5 ppm (2H, bs), 6,45 ppm (1H, dd), 7,85 ppm (1H, dd).
Trinn b: N-( t- butoxycarbonyl)- 3- brom- 5- fluor- 2- jodanilin
Bland 3,00 g (9,5 mmol) 2-jod-3-brom-5-fluoranilin, 4,15 g (19 mmol) di-tert.-butyldicarbonat og en katalytisk mengde av dimethylaminopyridin. Omrør i 4 timer ved romtemperatur, ta opp i ethylacetat, vask med IM saltsyre, mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av N-
(bis-t-butoxycarbonyl)-3-brom-5-fluor-2-jodanilin som et hvitt, fast materiale (4,36 g, 90%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 1,45 ppm (18H, s), 6,95 ppm (1H, dd), . 7,40 ppm (1H, dd).
Bland 4,00 g (7,75 mmol) N-(bis-t-butoxycarbonyl)-3-brom-5-fluor-2-jodanilin, 10 mmol kaliumcarbonat og 50 ml
ethanol. Oppvarm i 5 timer, hell over i 50 ml vann, ekstraher i 40 ml ethylacetat og tørk (MgS04). Fordamp løsnings-midlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale (2,66 g, 83%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 1,55 ppm (9H, s), 7,15 ppm (1H, dd), 7,20
ppm (1H, bs), 7,95 ppm (1H, dd).
Trinn c: N-( t- butoxycarbonyl)- 3- brom- 5- fluor- 2-( tri-methylstannyl) anilin
3 Bland natriumhydrid (317 mg av en 60% suspensjon i mineralolje, 7,9 mmol) og 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinon. An-bring under en argonatmosfære og avkjøl til 0°C. Tilsett en løsning av 2,50 g (6,10 mmol) N-(t-butoxycarbonyl)-3-brom-5-fluor-2-jodanilin i 50 ml l-methyl-2-pyrrolidinon. Omrør ved 5 0°C i 15 minutter, deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Avkjøl til 0°C og tilsett 9,8 g (30 mmol) hexamethylditinn etterfulgt av 223 mg Pd(CN)2Cl2. Omrør i 5 minutter, fortynn den resulterende, sorte løsning med 100 ml diethylether og
før gjennom et sjikt av celitt-filterhjelpestoff. Vask løs-0 ningen med 2 x 100 ml mettet natriumklorid, 100 ml vann og tørk (MgSO*). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale (1,50 g, 54%).
■ 5 1H NMR (CDCI3/TMS) 0,50 ppm (9H, s), 1,50 ppm (9H, s), 6,80 ppm (1H, bs), 7,00 ppm (1H, dd), 7,65 ppm (1H, dd).
Trinn d: N-( t- butoxycarbonyl)- 2-[ l- oxo- 2-[( S)- 3-( benzyloxycarbonyl)- 5- oxo- 4- oxazoldin- 2- yi] ethyl]- 3- brom-.
5- fluoranilin
Bland 946 g (3,18 mmol) (S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazolidinacetylklorid, 4 g pulverformede 4A molekyl-siler og 50 ml toluen. Omrør under en argonatmosfære i 1 time. Tilsett en løsning av 1,44 g (3,18 mmol) N-(t-butoxycarbonyl)-3-brom-5-fluor-2-(trimethylstannyl)anilin i 50 ml toluen etterfulgt av 134 mg Pd(CN)2Cl2. Oppvarm til 80°C i 1,5 time, avkjøl og rens direkte ved silicagelkromatografi (3:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale (123 mg, 7%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 1,55 ppm (9H, s), 3,45-4,25 ppm (2H, m), 4,45 ppm (1H, bs), 5,20 ppm (2H, m), 5,4-5,6 ppm (2H, m),
7,00 ppm (1H, m), 7,35-7,45 ppm (6H, bs), 7,90 ppm (1H, m).
Trinn e: L- 6- brom- 4- fluorkynurenin
Oppløs 1,34 mmol N-(t-butoxycarbonyl)-2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazdldin-2-yl]ethyl]-3-brom-5-fluoranilin i 50 ml methylenklorid og behandle med 20 ml trifluoreddiksyre. Omrør i 3 timer, hell over i 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat og ekstraher i 100 ml methylenklorid. Vask med 100 ml mettet natriumhydrogencarbonat,
100 ml mettet natriumklorid og tørk (MgS04). Fordamp løsnings-midlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (3:1 hexan/ethylacetat) under dannelse av 2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl)-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]ethyl]-3-brom-5-fluoranilin.
Oppløs 0,90 mmol 2-[l-oxo-2-[(S)-3-(benzyloxycarbonyl )-5-oxo-4-oxazoldin-2-yl]ethyl]-3-brom-5-fluoranilin i 10 ml methanol og behandle med 0,99 ml (0,99 mmol) IN natriumhydroxyd. Omrør i 6 timer, hell over i 100 ml IN saltsyre og ekstraher med 100 ml ethylacetat. Tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1 til 5% methanol i kloroform) under dannelse av N-(benzyloxycarbonyl )-L-6-brom-4-fluorkynurenin.
Oppløs 0,43 mmol N-(benzyloxycarbonyl)-L-6-brom-4-fluorkynurenin i 30 ml kloroform og tilsett 426 mg (2,13 mmol) trimethylsilyljodid. Omrør under en argonatmosfære i 1 time, tilsett methanol og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Ta det resulterende residuum opp i 10 ml isopropanol inneholdende en spormengde av DL-dithiothreitol. Behandle løsningen med 122 mg (2,13 mmol) propylenoxyd under dannelse av tittelforbindelsen.
En alternativ synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel Ib er vist i reaksjonsskjerna CI reaksjonsskjerna C er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjerna C tilveiebringer en alternativ synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel Ib.
I trinn a beskyttes den egnede 4,6-substituerte tryptofan-ethylester av struktur (5) under dannelse av den 4,6-substituert-tryptofan-benzyloxycarbonyl-ethylester av struktur (14) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn d.
I trinn b spaltes den egnede 4,6-substituerte tryptofan-benzylcarbonyl-ethylester av struktur (14) oxydativt under dannelse av den N-(benzyloxycarbonyl)-3,5-disubstituert-kynurenin-ethylester av struktur (15).
Eksempelvis bringes den egnede 4,6-substituerte tryptofan-benzyloxycarbonyl-ethylester av struktur (14) i kontakt med et molart overskudd av et oxydasjonsmiddel slik som 4-t-butyl-jodylbenzen. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som klorbenzen. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 2 til 24 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. N-(benzyloxycarbonyl)-3,5-disubstituert-kynurenin-ethylester av struktur (15) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Alternativt kan den egnede 4,6-disubstituerte tryptofan-benzylcarbonyl-ethylester av struktur (14) spaltes oxydativt med ozon som kjent innen faget, under dannelse av et intermediært N-(benzyloxycarbonyl)-3,5-disubstituert-N-formyl-kynurenin. N-formylfunksjonaliteten av det intermediære N-(benzyloxycarbonyl)-3,5-disubstituert-N-formyl-kynurenin fjernes deretter ved syrehydrolyse under dannelse av den tilsvarende N-(benzyloxycarbonyl)-3,5-disubstituert-kynurenin-ethylester av struktur (15).
I trinn c fjernes de beskyttende grupper av den egnede N-(benzyloxycarbonyl)-3,5-disubstituert-kynurenin-ethylester av struktur (15) under dannelse av det tilsvarende 3.5- disubstituert-kynurenin av struktur (13) som beskrevet tidligere i reaksjonsskjerna A, trinn d.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna. C er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er 4-t-butyl-jodylbenzen beskrevet i J. Chem. Soc, Chem. Commun. 18&7-88.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjerna C.
Eksempel 5
4. 6- dibromkynurenin
Trinn a: N-( benzyloxycarbonyl)- 4, 6- dibromtryptofan- ethylester
Bland 1,20 g (3,07 mmol) DL-4,6-dibromtryptofan-ethylester, 341 mg (3,38 mmol) triethylamin og 50 ml methylenklorid. Tilsett 692 mg (4,06 mmol) benzylklorformiat og omrør i 12 timer. Fortynn med methylenklorid, vask med 100 ml IM saltsyre og 100 ml saltvann. Tørk (MgSO*,) og fordamp løsnings-midlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn b: N-( benzyloxycarbonyl)- 4, 6- dibromkynurenin- ethylester
Oppløs 1,05 g (2 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-4,6-dibromtryptofan-ethylester i 8 ml klorbenzen og bland med 876 g (3 mmol) 4-t-butyljodylbenzen. Kok under tilbakeløps-kjøling i 4 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi under dannelse av tittelforbind-
elsen.
Trinn c: 4, 6- dibromkynurenin
Bland 444 mg (0,84 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-4,6-dibromkynurenin-ethylester i 50 ml 1:1 tetrahydrofuran/vann og tilsett 106 mg (2,52 mmol) lithiumhydroxydmonohydrat. Omrør ved romtemperatur i 2 timer. Hell over i 150 ml IM saltsyre og ekstraher med 200 ml ethylacetat. Tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i" vakuum under dannelse av N-(benzyloxycarbonyl )-4,6-dibromkynurenin.
Oppløs 410 mg (0,82 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-4,6-dibromkynurenin i 50 ml kloroform og tilsett 656 mg (3,28 mmol) trimethylsilyljodid. Omrør ved romtemperatur i 1,5 time og hell den resulterende, fiolette løsning over i 50 ml isopropanol inneholdende en liten mengde av DL-dithiothreitol. Nøytraliser med propylenoxyd under dannelse av et hvitt, halv-fast materiale. Ta denne blanding opp i 200 ml IM saltsyre, behandle med carbon og vask med methylenklorid. Fordamp vannet i vakuum under dannelse av et hvitt, fast materiale. Oppløs det hvite, faste materiale i 50 ml methanol og nøytraliser med propylenoxyd. Tilsett ethylether og filtrer under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
4, 6- diklorkynurenin ( se eksempel 3)
Trinn b: N-( benzyloxycarbonyl)- 4, 6- diklorkynurenin- ethylester
Oppløs 1,90 g (4,42 mmol) DL-4,6-diklortryptofan-benzyloxycarbonyl-ethylester i 200 ml methanol, avkjøl til
-78°C og behandle med ozon inntil en blå farge observeres
(ca. 3-5 minutter). Spyl med nitrogengass og tilsett 10 ml dimethylsulfid. Fordamp løsningsmidlet i vakuum, ta opp i diethylether og vask med 2 x 150 ml vann og 200 ml saltvann.
Tørk (MgSCU) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av N-(forayl)-2-[ethyl-4-oxo-2-(benzyloxycarbonylamino)- - butyrat-4-yl]-3/5-dikloranilin som en ravfarget olje (1,98 g, 96%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 1,25 ppm (3H, t), 3,55 ppm (2H, d), 4,25 (2H, q), 5,80 ppm (1H, m), 5,15 ppm (2H, s), 5,80 ppm (1H,
bs), 7,19 ppm (1H, d), 7,35 ppm (5H, s), 8,30 ppm (1H, d),
8,40 ppm (1H, s), 8,75 ppm (1H, bs).
Oppløs 1,94 g (4,15 mmol) N-(formyl)-2-[ethyl-4-oxo-2-(benzyloxycarbonylamino)butyrat-4-yl]-3,5-dikloranilin i 200 ml methanol og behandle med 8,3 mmol 4N saltsyre/dioxan. Omrør i 1 time, hell over i 200 ml mettet natriumhydrogencarbonat og ekstraher i 150 ml ethylacetat. Tørk (MgSCU) og. fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en gul olje (1,82 g, 100%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 1,35 ppm (3H, t), 3,65 ppm (2H, dd), 4,25 ppm (2H, q), 4,70 ppm (1H, m), 5,15 ppm (4H, bs), 5,80 ppm
(1H, d), 6,55 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 7,35 ppm (5H,
s).
Trinn c; 4, 6- diklorkynurenin
Oppløs 1,82 g (4,14 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-4,6-diklorkynurenin-ethylester i 100 ml av en 1:1 blanding av tetrahydrofuran/vann. Behandle med 522 mg (12,4 mmol) lithiumhydroxyd-monohydrat og oppvarm til 70°C i 4 timer. Hell over i 100 ml IM saltsyre og ekstraher i 150 ml ethylacetat. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av N-(benzyloxycarbonyl)-4,6-diklorkynurenin som et gult skum (1,52 g, 89%).
1H NMR (CDCI3/TMS) 3,50-3,80 ppm (2H, dd), 4,80 ppm (1H, m), 5,15 ppm (2H, bs), 6,0 ppm (1H, d), 6,55 ppm (1H, d), 6,70
ppm (1H, d), 7,00 ppm (3H, bs), 7,35 ppm (5H, s).
Oppløs 1,52 g (3,70 mmol) N-(benzyloxycarbonyl)-4,6-diklorkynureriin i 100 ml kloroform og tilsett 3,7 g (18,5 mmol) trimethylsilyljodid. Omrør ved romtemperatur under én argonatmosfære i 1 time, tilsett methanol og fordamp løsnings-midlet i vakuum. Ta opp den resulterende, røde olje i 10 ml isopropanol inneholdende en liten mengde DL-dithiothreitol. Nøytraliser den resulterende, lysegule løsning med 1,0 g (18,5 mmol) propylenoxyd under dannelse av et gult, fast materiale. Vask med 500 ml diethylether og tørk ved 60°C under 1 mm Hg under dannelse av tittelforbindelsen (870 mg, 85%).,
1H NMR (DMS0-d6/TMS) 2,90 ppm (1H, dd), 3,15-3,25 ppm (1H,
ra), 3,85 ppm (1H, dd), 6,60 ppm (1H, d), 6,70 ppm (1H, d), 6,75 ppm (2H, s), 7,6-7,9 ppm (3H, bs); MS (FAB) m/e 277
(M+H, 100), 260 (15), 188 (55); HRMS (FAB) Beregn, for C10H11CI2N2O3: M+H 277,01467. Funnet: M+H 277,0160.
Som ovenfor angitt, antagoniserer forbindelsene
av formel Ia og Ib (heretter "forbindelsene") effektene som eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekser. Denne antagonisteffekt kan demonstreres ved deres evne til å forhindre NMDA-stimulert, cyklisk GMP-akkumulering i neonatalt rotte-cerebellart vev. Denne test er basert på det fenomen at når prøver av neonatalt rotte-cerebellart vev eksponeres for agonisten, NMDA, er det en økning i cykliske GMP-nivåer innen dette vev. NMDA-antagonister inhiberer eller nedsetter denne stigning i cykliske GMP-nivåer. Denne test kan utføres ved metoder som er lik de ifølge Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 250, s. 162 (1989).
Forbindelsene utviser anti-konvulsive egenskaper og er anvendbare ved behandling av epilepsi. De er anvendbare ved behandling av grand mal-anfall, petit mal-anfall, psyko-motoriske anfall, autonome anfall, etc. Én metode å demons-trere deres anti-epileptiske egenskaper på er ved deres evne til å inhibere anfallene som forårsakes av administrering av kinolinsyre, en NMDA-agonist. Denne test kan utføres på følg-ende måte.
Én gruppe inneholdende 10 mus administreres 0,01 - 100 \ ig testforbindelse intracerebroventrikulært i et volum på 5 y. 1 saltvann. En andre kontrollgruppe inneholdende et likt antall mus, administreres et likt volum saltvann som kontroll. Ca. 5 minutter senere administreres begge grupper 7,7 (ig kinolinsyre intracerebroventrikulært i et volum på 5 \ il saltvann. Dyrene observeres i 15 minutter deretter med hensyn til tegn på klonisk-toniske anfall. Kontrollgruppen vil ha en statistisk høyere grad av klonisk-toniske anfall enn test-gruppen.
Forbindelsene er anvendbare for å forhindre eller minimere skaden som nervevev inneholdt innen CNS lider av ved eksponering overfor enten ischemiske, hypoksiske eller hypoglycemiske betingelser eller som resultatet av fysisk traume. Representative eksempler på slike betingelser innbefatter slag eller cerebrovaskulære ulykker, hyperinsulinemi, hjerte-stans, fysisk traume, drukninger, kvelning og neonatal, anoksisk traume. Forbindelsene skal administreres til pasienten innen 24 timer etter starten av den hypoksiske, ischemiske eller hypoglycemiske tilstand for at forbindelsene effek-tivt får minimere den CNS-skade som pasienten vil få.
Forbindelsene er også anvendbare ved behandling av neurodegenerative sykdommer slik som Huntingtons sykdom, Alzheimers sykdom, senil demens, glutaracidemi type I, Parkinsons sykdom, multi-infarkt demens og neuronal skade assosiert med ukontrollerte anfall. Administrering av disse forbindelser til en pasient som opplever en slik tilstand, vil tjene til enten å hindre pasienten i å oppleve ytterligere neurodegenering, eller vil nedsette graden hvorved neurode-generingen finner sted.
Som det vil være innlysende for fagmannen, vil forbindelsene ikke korrigere enhver CNS-skade som allerede har oppstått som et resultat av enten sykdom eller mangel på oxygen eller sukker. Som anvendt i foreliggende beskrivelse, angir uttrykket "behandle" forbindelsenes evne til å forhindre ytterligere skade eller forsinke graden ved hvilken enhver ytterligere skade finner sted.
Forbindelsene utviser en anxiolytisk effekt og er således anvendbare ved behandling av angst. Forbindelsene utviser også en analgesisk effekt og er anvendbare ved reguler-ing av smerte. Forbindelsene kan koadministreres med et narkotisk, analgesisk middel slik som morfin, demerol, etc. I tillegg til å nedsette dosen av det nødvendige narkotikum, nedsetter forbindelsene den grad hvortil pasientene utvikler toleranse overfor de farmakologiske effekter av disse narko-tiske midler. Det er også antatt at denne koadministrering vil medhjelpe til å forhindre pasienten i å bli tilvendt narkotikumet. Forbindelsene er også effektive ved behandling av migrene. De kan anvendes profylaktisk eller for å lindre symptomene assosiert med en migreneepisode.
For å utvise disse terapeutiske egenskaper må forbindelsene administreres i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere effekten som de eksitatoriske aminosyrer har på NMDA-reseptorkomplekset. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne antagonistiske effekt, kan variere vidt avhengig av den bestemte sykdom som behandles, streng-heten av pasientens sykdom, pasienten, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsrute og nærvær av andre underliggende sykdomstilstander hos pasienten, etc. Typisk utviser forbindelsene sin terapeutiske effekt ved et dose-område fra ca. 0,1 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag for hvilke som helst av de ovenfor angitte sykdommer eller tilstander. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere i henhold til de ovenfor angitte tilstander.
Det er blitt funnet at probenecid vil potensiere den terapeutiske aktivitet av de eksitatoriske aminosyreantagonister ifølge oppfinnelsen. Således vil forbindelsene utvise sine terapeutiske effekter ved lavere doser og i lengre peri-oder hos pasienter som samtidig mottar probenecid. Mekanismen ved hvilken probenecid potensierer deres effekter, er ikke fullt ut forstått; det er imidlertid antatt at probenecid nedsetter graden hvorved forbindelsene fjernes fra sentral-nervesystemet, så vel som at det nedsetter utskillelseshastig-heten fra nyrene. Probenecid øker den effektive konsentrasjon av disse forbindelser i både CNS og i den systemiske sirkula-sjon.
Probenecid er kjent innen faget. Det er tilgjengelig kommersielt fra Merck Sharp and Dohme under varemerket "Benemid" og er også tilgjengelig fra en rekke andre kilder. Probenecid er et uricosurisk middel og anvendes ved behandling av gikt. Probenecid er et renalt, tubulart, transportblokker-ende middel og har vært anvendt for å øke plasmanivåer av penicillin. Farmakologien av probenecid er beskrevet i detalj i den 45. utgave av Physicians Desk-referansen på side 1379. Probenecid er for tiden tilgjengelig kommersielt som tabletter. Natriumsaltet av probenecid er lett vannløselig, og injiserbare doseringsformer kan fremstilles fra dette salt under anvendelse av teknikker som er velkjente innen faget.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres samtidig med probenecid for å behandle hvilke som helst av de ovenfor beskrevne sykdommer eller tilstander. Mengden av probenecid som er nødvendig for å potensiere den terapeutiske effekt av forbindelsene, kan variere vidt avhengig av den bestemte forbindelse som administreres, pasienten og nærværet av andre underliggende sykdomstilstander hos pasienten, etc. Typisk kan probenecid administreres i en dose på fra 0,5 - 3 g/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere i henhold til de ovenfor beskrevne betingelser. Probenecid vil typisk bli administrert fra 2 til 4 ganger daglig.
Med samtidig administrering av probenecid kan doseområdet for de eksitatoriske aminosyreantagonister justeres lavere med en faktor på fra 2 til 10. Alternativt kan forbindelsene av formel I eller II administrres i samme doser-ingsområde for å oppnå en forøket effekt på grunn av at høyere terapeutiske konsentrasjoner erholdes.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved et utall ruter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller intratekalt).
Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker som er velkjente innen faget. Typisk blandes en antagonistisk mengde av forbindelsen med en farma-søytisk akseptabel bærer.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres til faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av den vanlige gelatintype inneholdende f.eks. overflateaktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forlenget frigivelse.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene tablett-eres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler, slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løs-ningsmiddel som også kan inneholde suspenderingsmidler, søt-ningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler, noe som er kjent innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsene oppløses i en fysiologisk akseptabel, farmasøytisk bærer og administreres som enten en løsning eller en suspensjon. Eksempler på egnede, farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dextroseløsninger, fructoseløsninger, ethanol eller olje av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farma-søytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere, etc, hvilket er velkjent innen faget. Når forbindelsene skal administreres intratekalt, ka"n de også oppløses i cerebrospinalvæsken, noe som er velkjent innen faget.
Forbindelsene av formel Ia og Ib og probenecid kan administreres som to forskjellige farmasøytiske doseringsformer. For å øke pasientens komfort kan alternativt forbindelsene og probenecid sammensettes i en enkel farmasøytisk doseringsform. Disse farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker som er kjent innen faget. Typisk blandes en antagonistisk mengde av forbindelsen av formel I og en effektiv mengde av probenecid med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse:
a) angir uttrykket "pasient" varmblodige dyr slik som f.eks.
marsvin, mus, rotter, katter, kaniner, hunder, aper, sjimpanser og mennesker; b) angir uttrykket "behandle" forbindelsenes evne til enten å lindre eller nedsette forløpet av pasientens sykdom eller profylaktisk å forhindre dens tilsynekomst eller manifestasjon av dens symptomer; c) skal uttrykket "antagonisere effektene av eksitatoriske aminosyrer" og uttrykket "eksitatoriske aminosyreantagonister" angi forbindelsenes evne til å inhibere eller nedsette graden ved hvilken glutamat eller glycin fremkaller neurotransmisjon ved NMDA-reseptorkomplekset, og d) angir uttrykket "neurodegenering" en progressiv død og forsvinning av en populasjon av nerveceller som oppstår
på en måte som er karakteristisk for en bestemt sykdoms-tilstand og fører til hjernedød;
e) angir uttrykket "ledsagende administrering" administrering av probenecid ved et egnet tidspunkt slik at det vil
potensiere den antagonistiske effekt av forbindelsene av formel Ia og Ib. Dette kan bety samtidig administrering eller administrering ved egnede, men forskjellige tids-punkter. Etablering av en slik riktig doseringsplan vil være innlysende for fagmannen.
Forbindelsene kan også blandes med en hvilken som helst inert bærer og anvendes i laboratorieutprøvninger for å bestemme konsentrasjonen av forbindelsene i serum, urin, etc, av pasienten, noe som er kjent innen faget.
Neurodegenerative sykdommer er typisk assosiert med en dysfunksjon av NMDA-reseptorer. Således kan forbindelsene av formel I anvendes i diagnostiske prosedyrer for å hjelpe legene med diagnosen av neurodegenerative sykdommer. Forbindelsene kan merkes med avbildende midler som er kjent innen faget slik som isotopiske atomer, og administreres til en pasient for å bestemme hvorvidt pasienten utviser et nedsatt antall NMDA-reseptorer, og graden hvorved dette tap finner . sted.
Claims (5)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de har formlene:
hvori X og Y hver uavhengig er representert ved en substituent valgt fra gruppen bestående av Cl, Br, F, eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er
hvor X og Y er som ovenfor angitt.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er
hvor X og Y er som ovenfor angitt.
4. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter et farma-søytisk preparat ifølge krav 4 i blanding med probenecid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66267091A | 1991-02-28 | 1991-02-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO920784D0 NO920784D0 (no) | 1992-02-27 |
NO920784L NO920784L (no) | 1992-08-31 |
NO178727B true NO178727B (no) | 1996-02-12 |
NO178727C NO178727C (no) | 1996-05-22 |
Family
ID=24658685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO920784A NO178727C (no) | 1991-02-28 | 1992-02-27 | NMDA-antagonister |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0501378B1 (no) |
JP (1) | JP3168566B2 (no) |
KR (2) | KR100237264B1 (no) |
AT (2) | ATE168989T1 (no) |
AU (2) | AU643365B2 (no) |
CA (1) | CA2061836C (no) |
DE (2) | DE69201141T2 (no) |
DK (2) | DK0501378T3 (no) |
ES (2) | ES2069921T3 (no) |
FI (1) | FI920880A (no) |
GR (1) | GR3015130T3 (no) |
HU (1) | HU213214B (no) |
IE (2) | IE65728B1 (no) |
NO (1) | NO178727C (no) |
NZ (1) | NZ241718A (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69224069T2 (de) * | 1991-09-09 | 1998-07-02 | Warner-Lambert Co., Ann Arbor, Mich. | Pharmazeutisches kombinationspräparat, das ein uricosurisches mittel und einen excitatorischen aminosäure-antagonisten enthält |
US5318985A (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
IT1265101B1 (it) * | 1993-07-23 | 1996-10-30 | Erba Carlo Spa | Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico |
US5519055A (en) * | 1993-08-06 | 1996-05-21 | University Of Maryland At Baltimore | Substituted kynurenines and process for their preparation |
US5786508A (en) * | 1994-07-15 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Substituted kynurenines and process for their preparation |
GB9521486D0 (en) * | 1995-10-20 | 1995-12-20 | Pharmacia Spa | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives |
SE9901237D0 (sv) * | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Astra Ab | Novel use |
EP1964835A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-03 | Centre National de la Recherche Scientifique | Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer |
KR101308507B1 (ko) * | 2011-07-07 | 2013-09-17 | (주)비알뷰티플레볼루션 | 트립토판을 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 |
WO2017065899A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated chlorokynurenines for the treatment of neuropsychiatric disorders |
EP3427729A1 (en) * | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
JP7431163B2 (ja) | 2018-02-09 | 2024-02-14 | ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド | 4-クロロキヌレニンおよび中間体の合成 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1179866B (it) * | 1984-12-12 | 1987-09-16 | Rotta Research Lab | Derivati del triptofano farmaceuticamente attivi e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
IT1237472B (it) * | 1989-10-04 | 1993-06-07 | Polifarma Spa | Derivati di acido 3-indolpiruvico, loro procedimento di produzione ed impiego terapeutico. |
DE19502075A1 (de) * | 1995-01-24 | 1996-07-25 | Grohe Armaturen Friedrich | Auslaufarmatur mit Befestigungseinrichtung |
-
1992
- 1992-02-24 DE DE69201141T patent/DE69201141T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 DE DE69226447T patent/DE69226447T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 DK DK92103066.4T patent/DK0501378T3/da active
- 1992-02-24 ES ES92103066T patent/ES2069921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 ES ES94110261T patent/ES2122098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 DK DK94110261T patent/DK0624569T3/da active
- 1992-02-24 EP EP92103066A patent/EP0501378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 AT AT94110261T patent/ATE168989T1/de active
- 1992-02-24 EP EP94110261A patent/EP0624569B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 AU AU11144/92A patent/AU643365B2/en not_active Expired
- 1992-02-24 AT AT92103066T patent/ATE116969T1/de active
- 1992-02-25 NZ NZ24171892A patent/NZ241718A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-25 CA CA002061836A patent/CA2061836C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-27 KR KR1019920003053A patent/KR100237264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-27 HU HU9200658A patent/HU213214B/hu unknown
- 1992-02-27 NO NO920784A patent/NO178727C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-27 IE IE920631A patent/IE65728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-27 IE IE950570A patent/IE80774B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-27 FI FI920880A patent/FI920880A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-02-27 JP JP07568392A patent/JP3168566B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-31 AU AU44975/93A patent/AU656278B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-02-22 GR GR950400350T patent/GR3015130T3/el unknown
-
1999
- 1999-05-20 KR KR1019990018238A patent/KR100261933B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7256300B2 (ja) | グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト | |
NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
AU2004255191A1 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
JPH06507182A (ja) | N−スルホニル−2−オキソインドール誘導体、それらの製造、及びそれらが存在する薬学的組成物 | |
DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
NO178727B (no) | NMDA-antagonister | |
KR0178281B1 (ko) | 3-인돌릴 티오아세테이트 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
US5547991A (en) | NMDA antagonism method | |
MXPA00003390A (es) | Derivado de tiazolbenzoimidazol novedoso. | |
EP0929521A1 (en) | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists | |
US8987253B2 (en) | Compound having activity of blocking NMDA receptor channel, and pharmaceutical agent using the same | |
EP0627434A1 (en) | Tricyclic quinoxalinedione derivatives | |
US5470870A (en) | NMDA antagonists | |
JP3465794B2 (ja) | Nmda拮抗剤 | |
IL93814A (en) | History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
JP3323462B2 (ja) | +)−シス−(3R)−アミノ−8−メチル−(5R)−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを製造するための中間体の製造方法 | |
NO300502B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av heterosykliske NMDA-antagonister | |
HU215914B (hu) | Eljárás NMDA antagonista kinureninszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
JPH072855A (ja) | 三環性キノキサリンジオン誘導体 | |
KR20230008120A (ko) | (r)-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 다형성 형태 | |
JP2002114786A (ja) | M4選択性アザアントラセンムスカリンレセプター拮抗薬としてインドールを含む縮合環系 | |
JPH04368381A (ja) | ピぺリジン化合物 | |
MXPA06005180A (en) | Novel phenyl-pyridinyl-piperazine derivatives, a method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |