CN1130188A - 膦羧基磺酸酯鲨烯合成酶抑制剂的盐及方法 - Google Patents

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E·J·马丁尼兹
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J·K·托塔希尔
P·蒂姆斯
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Abstract

本发明提供下式膦羧基磺酸酯鲨烯合成酶抑制剂的新盐形式，包括钙盐、叔丁胺盐、叔辛胺盐和脱氢枞胺盐。这些盐能抑制胆固醇生物合成，因此可用于降低血清胆固醇和治疗动脉粥样硬化。

Description

膦羧基磺酸酯鲨烯合成酶 抑制剂的盐及方法
本发明涉及膦羧基磺酸酯鲨烯合成酶抑制剂3-苯氧基-α-膦羧基苯丁磺酸，二新戊酰氧基甲酯的新的盐形式，包括胺盐例如叔丁胺盐、叔辛胺盐和脱氢枞胺盐，并涉及它们在从头抑制胆固醇生物合成、降低血清胆固醇及治疗动脉粥样硬化方面的用途。
欧洲专利申请第0595635A1号披露了α-膦羧基磺酸酯化合物，包括其药学上可接受的盐，它们能抑制胆固醇的生物合成，因而可用作降胆固醇药和抗动脉粥样硬化剂，它们具有以下结构
Figure A9511902300061
式中R2是OR5或R5a；R3和R5相同或不同，为H，烷基，芳基烷基，芳基，环烷基，如下定
义的金属离子或其它药学上可接受的阳离子，或药物前体酯；R5a是H，烷基，芳基烷基或芳基；R4是H，烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，如下定义的金属离子或其
它的药学上可接受的阳离子，或药物前体酯；Z是H，卤素，低级烷基或低级链烯基；R1是含有至少7个碳原子的亲脂性基团和在链上含有7至25个碳的
烷基；在链上含有7至25个碳并具有1至6个双键的链烯基；在链上含有7至25个碳并且具有1至6个三键的炔基；含有1至5个双键和1至5个叁键的混合的链烯基-炔基；环烷基；通过环上的碳或杂原子连接的杂环烷基；芳基；杂芳基；杂芳基烷基；环烷基烷基；杂环烷基烷基；或下式基团：式中Ar是芳基(例如苯基或萘基)、杂芳基(5或6元)并可包括1至3个与Ar稠合的其它环(例如芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基)；(CH2)p在链上含有1至15个碳、优选2至12个碳并在主链上可以含有0、1、2或3个双键和/或0、1、2或3个叁键并可以在链上含有醚或氨基官能团和/或可以含有0、1、2或3个如下对R6所定义的取代基；及R6、R7、R8和R8a相同或不同，是H，含有1至40个碳、优选3至25个碳的烷基，含有1至40个碳、优选3至25个碳的烷氧基，含有2至40个碳、优选3至25个碳的链烯基，含有2至40个碳、优选3至25个碳的链烯氧基，含有2至40个碳，优选3至25个碳的炔基，含有2至40个碳、优选3至25个碳的炔氧基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基，Ar-烷基(例如芳基烷基)，ArO(例如芳氧基)，Ar-氨基(例如芳基氨基)，羟基，卤素，硝基，Ar(例如芳基)，氨基，取代的氨基，其中所述氨基包含1或2个取代基(它们是烷基、链烯基、芳基或任何上述的Ar基团)，巯基，烷硫基，Ar-硫基(例如芳硫基)，烷基亚硫酰基，Ar-亚硫酰基(例如芳基亚硫酰基)，烷基磺酰基，Ar-磺酰基(例如芳基磺酰基)，
羧基，氰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基羰基氧基，Ar-羰基
氧基(例如芳基羰基氧基)，Ar-羰基氨基(例如芳基羰基氨基)或烷
基羰基氨基，以及任何如上定义的Ar基团，并且在取代的Ar-
(CH2)p-基团中的碳的总数最好超过10个碳；所述α-膦羧基磺酸酯化合物的药学上可接受的盐例如为碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，以及锌或铝盐和其它FDA认可的阳离子如铵的盐，胆碱、二乙醇胺、乙二胺的盐，和天然存在的氨基酸如精氨酸、赖氨酸、丙氨酸等的盐。
(CH2)p基团可以含有1、2、3或更多个烷基、烷氧基、链烯基、炔基、羟基和/或卤素取代基以及任何对R6所定义的取代基。
在欧洲专利申请第0595635A1中所用的术语“药物前体酯”包括本领域公知的磷酸和羧酸的药物前体酯。实例包括下列基团：(1-链烷酰氧基)烷基如
Figure A9511902300081
或 式中R18、R19和R20是H、烷基、芳基或芳基烷基；但R18O不能是HO。这样的药物前体酯包括CH3CO2CH2-，t-C4H9CO2CH2-，或
Figure A9511902300084
欧洲专利申请第0595635A1号还披露了鲨烯合成酶抑制剂3-苯氧基-α-膦羧基苯-丁磺酸三钾盐包括其对映体的制备方法，该化合物的结构如下：
Figure A9511902300091
·三钾盐本发明提供具有下式I结构的膦羧基磺酸酯盐：式中X是盐，是叔丁胺盐、叔辛胺盐或脱氢枞胺盐。
优选叔丁胺盐。
已发现，上述盐是水溶性的，不吸湿，结晶度高，具有优良的贮存寿命，并能达到良好的鲨烯合成酶抑制剂的口服生物利用度。
所用的原材料是式II3-苯氧基-α-膦羧基苯丁磺酸
Figure A9511902300093
最好是(S)对映体(按欧洲专利申请第93308617.5号所述制备)。
此外，本发明提供用于制备钙盐III的基本纯的游离酸II的分离方法，如下文所述。因此，本发明的纯化方法的一个方面包括以下步骤：制成游离酸II粗品与1-金刚烷胺或辛可尼定形成的结晶性盐以形成相应的该游离酸的二金刚烷胺盐或该游离酸的二辛可尼定盐，以及对该二金刚烷胺盐或二辛可尼定盐进行阳离子交换以获得精制游离酸。
在进行上述的纯化操作时，最好将游离酸粗品溶于醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇、最好是甲醇中，而将1-金刚烷胺和辛可尼定溶于适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或甲苯中。
将辛可尼定的溶液与游离酸粗品的溶液在约15-80℃、优选约50-70℃范围内的温度反应，将得到的反应混合物冷却以沉淀二辛可尼定盐。
在本发明的另一个方面中，将精制游离酸化合物II溶于惰性有机溶剂如无水二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或其它惰性有机溶剂中，然后在惰性气氛如氩气氛下用新戊酸碘甲酯、新戊酸氯甲酯或新戊酸溴甲酯处理(新戊酸酯与II的摩尔比在约1∶1-10∶1范围内，优选约2∶1-5∶1)。将反应混合物加热至约40-50℃范围内的温度。加入胺碱例如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺和钙盐例如CaCl2或碳酸钙或其它钙盐，优选CaCl2或氢氧化钙，形成新戊酰氧基甲酯钙盐III。然后将产物通过由醇性溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇中结晶来分离纯化。所述新戊酰氧基甲酯钙盐III结构如下：III
Figure A9511902300101
胺碱的用量按胺碱与II的摩尔比在约1∶1-5∶1的范围内，而钙盐按其与游离酸的摩尔比在约10∶1-100∶1范围内的量来使用。
使钙盐通过阳离子交换树脂，制得游离酸。
将该游离酸的醇(例如甲醇)溶液用胺例如叔丁胺、叔辛胺或脱氢枞胺按与III的摩尔比在约0.5∶1-2∶1、优选1∶1的量处理，生成本发明I的盐。
本发明的式I化合物通过从头抑制鲨烯的生成而抑制胆固醇的生物合成。这些化合物抑制鲨烯合成酶，此外，一些本发明的式I化合物能抑制由二磷酸异戊烯酯至鲨烯这一通道的其它酶，即二磷酸法呢酯合成酶和二磷酸异戊烯酯-二磷酸二甲基烯丙酯异构酶。
本发明化合物可用于治疗高脂蛋白血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高胆固醇血症和高甘油三酯血症，和/或预防或抑制动脉粥样硬化的发展和/或治疗动脉粥样硬化。因此，本发明化合物可用于治疗疾病例如乳糜微粒血综合症、I型高脂蛋白血症、家族性混合性高脂蛋白血症、家族性高甘油三酯血症、混合性高脂蛋白血症、家族性高胆固醇血症和III型高脂蛋白血症和/或动脉粥样硬化。
此外，本发明化合物可增加血浆高密度脂蛋白胆固醇水平。
本发明化合物还可以用于抑制胆石的形成，治疗丁型肝炎(通过抑制蛋白质异戊烯转移酶，Glenn等人，Science，256卷，1331-1333页，1992年5月29日)，治疗肿瘤，降低血压，降低血糖，治疗糖尿病，治疗炎症，用作利尿剂、影响肌收缩力的药物(inotropic agent)、抗关节炎(抗风湿)药，治疗其它的钙和磷酸盐代谢疾病包括治疗骨吸收、Paget氏病、骨质疏松症、关节钙化、植入物和转移，在牙膏和漱口药中作为抗结石剂和抗牙石剂，治疗各种结石，治疗镰状细胞性贫血，治疗缺氧和缺血性组织，和用作抗阿米巴药，以及用于与锝99m和放射性碘化衍生物形成络合物用作诊断剂。
美国申请序号第774957号申请(1991年10月11日申请)披露了含蛋白质的CAAX盒(CAAX box)的转译后修饰可通过使用蛋白质异戊烯转移酶抑制剂得到抑制，所述蛋白质异戊转移酶抑制剂能抑制异戊烯基(例如法呢基(在ras致癌基因产物的情况下)牻牛儿基或牻牛儿基牻牛儿基)通过蛋白质异戊烯转移酶转移到CAAX盒的半胱氨酸上。蛋白质异戊烯转移酶抑制剂将阻断蛋白质异戊烯转移酶对异戊烯基(例如法呢基、牻牛儿基或牻牛儿基牻牛儿基)由焦磷酸异戊烯酯向CAAX盒的cys残基例如ras p21cys或其它的含蛋白质的CAAX盒的CAAX盒半胱氨酸转移的催化。在ras p21致癌基因产物的情况下，由于在蛋白质异戊烯转移酶抑制剂存在下cys不能被法呢基化，因而ras蛋白质与膜无法进行相互作用，使得细胞的肿瘤转化将受到阻止。在此方式中，蛋白质异戊烯转移酶抑制剂阻止细胞的肿瘤转化，因此可用作抗癌剂治疗和/或预防ras相关肿瘤。
含有已得到证实或据认为经历异戊烯基化的蛋白质的CAAX盒的实例包括ras，nuclear lamins，杂三聚(heterotrimeric)G-蛋白质的α或γ亚基，retinal transducin G25K和K-rev p21的γ亚基，和包括rho、rap、rac、ral和rab的蛋白质系。
本发明化合物可用在这样的方式中：通过给需要治疗的病人使用治疗量的可作为蛋白质异戊烯转移酶抑制剂的本发明式I化合物阻断或防止含蛋白质的CAAX盒例如ras致癌基因产物异戊烯基化，因此抑制含蛋白质的CAAX盒的疾病促进作用，或更具体地讲，预防和/或治疗与ras相关的肿瘤。
式I蛋白质-异戊烯转移酶抑制剂不像HMG CoA还原酶抑制剂，它能干扰ras致癌基因产物的异戊烯基化并抑制其转化活性，还可能干扰或可能不干扰FPP(泛醌类、多萜醇和Haem A合成中的一个前体)的合成。
本发明化合物还可以与下列药物合用：抗高脂蛋白血药，降胆固醇药，和/或降甘油三酯药，和/或抗动脉粥样硬化剂例如一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂，例如pravastatin，lovastatin，simvastatin，velostatin，fluvastatin，rivastatin，compactin，SDZ-63，370(Sandoz)，CI-981(W-L)，HR-780，L-645164，CL-274471，dalvastatin，α-、β-和γ-生育三烯酚，(3R，5S，6E)-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸L-精氨酸盐，(S)-4-〔〔2-〔4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基〕乙烯基〕羟基-氧膦基〕-3-羟基丁酸二钠盐，BB-476(British Biotechnology)，dihydrocompactin，〔4R-〔4α，6β(E)〕〕-6-〔2-〔5-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基〕乙烯基〕四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，和/或1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯基氨基)羰基〕钙盐〔R-(R*，R*)〕；一种或多种fibric acid衍生物例如祛脂乙酯、降脂苯酰，Lopid(gemfibrozil)，一种或多种其它的胆固醇生物合成抑制剂，例如NB-598，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮杂-反-萘烷-3β-醇，2，4-十一碳二烯酸，11-〔3-(羟基甲基)-4-氧代-2-氧杂丁环基(oxetanyl)〕-3，5，7-三甲基-，〔2R-〔2α(2E，4E，7R*)，3β〕〕；一种或多种胆汁酸螯合剂，例如降胆敏，降胆宁，降胆葡胺(DEAE-Sephadex)；一种或多种抗氧化剂，例如丙丁酚和维生素E；和/或一种或多种其它的降脂和/或抗动脉粥样硬化剂，例如烟酸或其衍生物，新霉素，对氨基水杨酸，丙丁酚，羟基丙基甲基纤维素，LS-2904，乙醇，2-〔〔1-甲基-2-〔3-(三氟甲基)苯基〕乙基〕氨基〕苯甲酸酯。
以上与本发明鲨烯合成酶抑制剂合用的化合物的用量按Physicians’Desk Reference(PDR)中所示。
本发明化合物还可以与十二烷基硫酸钠或其它药学上可接受的去污剂一起使用以增强所述化合物的口服生物利用度。
对鲨烯合成酶抑制作用可用下列方法测定。
用二磷酸法呢酯作底物测定大鼠肝脏微粒体鲨烯合成酶活性，用气相层析分析对鲨烯合成定量。用最初由Agnew所述的修饰条件(Methods in Enzymology 110：357，1985)进行鉴定。
本发明的另一个方面是含有至少一种本发明化合物例如式I化合物和药用赋形剂或稀释剂的药用组合物。该药用组合物可用常规固体或液体赋形剂或者稀释剂和适于期望的使用方式的药用添加剂来配制。所述化合物可以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂形式经口服途径给哺乳类包括人、猴、狗等使用，或可以注射剂形式经肠道外途径使用。成人剂量每天最好在200-2000mg之间，该剂量可以单剂形式或以每天1-4次的分剂形式来使用。
口服用典型的胶囊剂包含活性成分(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使此混合物通过60目网筛，并将其装入1号明胶胶囊。
典型的注射剂可以通过将250mg灭菌活性成分无菌装入小瓶中，无菌冻干和密封来制备。使用时，将小瓶中内容物与2ml生理盐水混合，制成注射剂。
下列实施例代表本发明的优选实施方案。
           实施例1
Figure A9511902300151
化合物A按欧洲专利申请第0595635A1号的实施例178中所述来制备。
将3N盐酸溶液(124ml)于室温在约10分钟内滴加至搅拌着的化合物A(6.14g，11.8mmol)的乙腈(124ml)溶液中。将所得到的混合物搅拌3小时以完成反应。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，除去大部分乙腈，剩下的水性层用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液在旋转蒸发器上浓缩至干，得到油状的化合物B粗品(4.83g，收率：87％)。不经任何进一步纯化将此化合物用在下一个反应中。
Figure A9511902300161
向搅拌着的化合物B粗品(4.83g，11.35mmol)的冰乙酸(40ml)液中加入甲酸(4.5ml)并冷却至～10℃。向此混合物中用～15分钟非常缓慢地加入30％过氧化氢水溶液(6.97ml，68.1mmol)，同时，保持反应的内温在30℃以下。黄色的聚合固体由反应中沉淀出来。将反应混合物用约20分钟缓慢温热至室温，然后搅拌6小时以完成反应。将过量的过氧化物通过缓慢加入二甲基硫醚(2.08ml，2.5当量)小心分解。搅拌30分钟后，将混合物用烧结漏斗过滤以除去聚合固体。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到残渣。将残渣溶于乙酸乙酯一甲苯(1∶5)的混合物中并在旋转蒸发器上浓缩。将此操作重复4次以除去大部分乙酸，得到化合物C粗品。
将此化合物粗品用两种方法纯化。
方法(1)
将化合物C粗品溶于甲醇(15ml)中，并于室温用1-金刚烷胺(3.54g，22.69mmol)的乙酸乙酯溶液(150ml)处理。搅拌1小时后，用布氏漏斗收集沉淀的化合物C的二金刚烷胺盐。将此白色固体用乙酸乙酯(50ml)洗涤，并于室温在真空烘箱中干燥，得7.60g。向此盐在甲醇(～75ml)中的悬浮液中加入AG50W-X8离子交换树脂(55g)并于室温搅拌30分钟。然后将混合物倒入包含AG50W-X8离子交换树脂(25g)的烧结漏斗中。将甲醇滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到纯标题化合物(3.8g，83％，由化合物A的总收率)。
方法(2)
将三酸C粗品(4.93g)在回流下溶于乙酸乙酯(30ml)和甲醇(～5ml)的混合物中。向此搅拌着的溶液中加入在乙酸乙酯(30ml)中的辛可尼定(4.43g，2.0当量)。将混合物加热至回流，得到均匀的溶液。将此溶液放冷至室温，形成标题三酸二辛可尼定盐的结晶。将此结晶在4℃冷却～14小时后用布氏漏斗收集。第一批得到2.33g，并由母液中获得第二批(2.49g)。将合并的辛可尼定盐(4.82g)溶于甲醇(50ml)中并用Dowex50X8离子交换树脂(50g)处理。将此悬浮液搅拌1小时，过滤。将滤液浓缩，得到纯标题化合物。
在室温和氩气下，向搅拌着的化合物C(1.045g，2.7mmol)的无水DMF(9ml)溶液中加入新戊酸碘甲酯(2.59g，10.70mmol)并将混合物加热(内温在41.5-45.9℃之间)。将三乙胺(0.9ml，6.46mmol)用约1小时分批少量缓慢加至其中。搅拌15分钟后，由反应混合物中取样，用HPLC分析。反应未完全。一次加入新戊酸碘甲酯(0.962g，3.97mmol)，随后用约30分钟加入三乙胺(0.23ml，1.65mmol)并使反应再继续进行30分钟，然后用HPLC监测反应。再加入三乙胺(0.035ml，0.25mmol)，使反应完全。将反应混合物倒入含有5％硫酸(10ml)的分液漏斗中。用水(～10ml)将反应烧瓶的剩余物洗涤至分液漏斗中。将混合物用己烷(5×40ml)洗涤(将含新戊酸碘甲酯的己烷层弃去)并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层依次用5％Na2S2O3(2×40ml)、饱和NaHCO3(3×40ml)和2M CaCl2(4×40ml)洗涤。将有机层在旋转蒸发器上浓缩，得到灰白色泡沫固体样粗产物。将其溶于无水乙醇(16ml)中，于室温放置12小时使其结晶。将结晶产物用布氏漏斗过滤(于4℃保持～1小时后)，将固体用乙醇(2×2ml)洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(1.18g，，收率：～70％)
Figure A9511902300181
将AG50W-X8离子交换树脂(95g)一次加至搅拌着的化合物D钙盐(9.35g，15.04mmol)的甲醇(480ml)溶液中。将此多相混合物搅拌30分钟并滤过AG50W-X8离子交换树脂(25g)垫。用甲醇(～100ml)洗涤树脂。将含标题游离酸的合并的甲醇溶液直接用来制备不同的盐。
向搅拌着的游离酸E(由9.53g(15.04mmol)实施例1的钙盐D制得)的甲醇(580ml)溶液中非常缓慢地加入叔丁胺(1.10g，15.04mmol)。搅拌15分钟后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，得到泡沫状固体。将此残留物溶于乙酸乙酯(9ml)和己烷(45ml)中，将此混合物在室温放置以使盐结晶。12小时后，用布氏漏斗收集晶体，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶9，～40ml)洗涤并真空干燥，得到标题叔丁胺盐，为白色固体(9.3g)。
                 实施例2
Figure A9511902300192
向搅拌着的实施例1的游离酸E(由0.15g(0.241mmol)实施例1的钙盐D制得)的甲醇(7ml)溶液中非常缓慢地加入叔辛胺(0.033g，0.241mmol)。搅拌15分钟后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，得到泡沫状固体。将此残留物溶于乙酸乙酯(0.5ml)和己烷(2.5ml)中，并将此混合物在室温放置以使盐结晶。12小时后，用布氏漏斗收集晶体，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶9，～5ml)洗涤并真空干燥，得到标题叔辛胺盐，为白色固体。
             实施例3
Figure A9511902300201
向剧烈搅拌着的实施例1的D游离酸(由0.64g(～1mmo1)实施例1的C钙盐制得)的甲醇(20ml)溶液中加入去离子水(150ml)，接着缓慢加入在甲醇(5ml)中的(+)脱氢枞胺(0.29g，1.0mmol)中。在此添加过程中形成沉淀。搅拌1小时后用布氏漏斗收集沉淀。将固体用去离子水(100ml)洗涤，真空干燥，得到标题盐，为白色固体(0.6g)。

Claims (19)

1.具有以下结构的膦羧基磺酸酯盐：
其中X代表叔丁胺盐、叔辛胺盐或脱氢枞胺盐。
2.如权利要求1所定义的盐，它是叔丁胺盐。
3.如权利要求1所定义的盐，它是叔辛胺盐。
4.如权利要求1所定义的盐，它是脱氢枞胺盐。
5.包含如权利要求1所定义的膦羧基酸酯盐和其药学上可接受的载体的药用组合物。
6.抑制胆固醇生物合成、降低血清胆固醇、或抑制和/或治疗血脂过多症、高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症或抑制和/或治疗动脉粥样硬化的方法，它包括给需要这样的治疗的病人使用治疗有效量的具有以下结构的化合物：
Figure A9511902300022
其中X代表叔丁胺盐、叔辛胺盐或脱氢枞胺盐。
7.如权利要求6所述的方法，其中盐是叔丁胺盐。
8.如权利要求6所述的方法，其中盐是叔辛胺盐。
9.如权利要求6所述的方法，其中盐是脱氢枞胺盐。
10.如权利要求6所述的用于治疗动脉粥样硬化的方法。
11.如权利要求6所述的用于治疗高胆固醇血症的方法。
12.获得基本纯的具有以下结构的游离酸的分离纯化法，它包括使该游离酸与1-金刚烷胺或辛可尼定反应，生成相应的盐，使如此生成的盐进行离子交换，得到基本纯的游离酸。
13.如权利要求12所述的方法，其中，使1-金刚烷胺与游离酸反应生成相应的所述游离酸的二金刚烷胺盐。
14.如权利要求12所述的方法，其中使辛可尼定与游离酸反应生成相应的二辛可尼定盐。
15.如权利要求12所述的方法，其中，游离酸最初被溶于醇溶剂中
16.制备具有以下结构的膦羧基磺酸新戊酰氧基甲酯钙盐的方法，
Figure A9511902300032
它包括制成具有以下结构的膦羧基磺酸游离酸的溶液，
Figure A9511902300041
在惰性气氛和在胺碱以及钙盐或氢氧化物存在下，用新戊酸卤代甲酯处理该游离酸，生成该膦羧基磺酸的新戊酰氧基甲酯钙盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中新戊酸卤代甲酯是新戊酸氯-、溴-或碘代甲酯。
18.制备具有以下结构的膦羧基磺酸酯的胺盐的方法，
其中X是胺盐，它是叔丁胺盐、叔辛胺盐或脱氢枞胺盐，所述方法包括：制备具有以下结构的膦羧基磺酸酯的钙盐，
Figure A9511902300051
将此钙盐用离子交换树脂处理，得到如上定义的游离酸，将此游离酸与胺反应剂反应，生成如上定义的膦羧基磺酸酯的胺盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中胺反应剂是叔丁胺、叔辛胺或脱氢枞胺。
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