CN1077103C - 手性甲基苯基噁唑烷酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)(R)-(-)-甲基苯基噁唑烷酮衍生物、其制备和于药物中的应用，其中R是至多具有5个C-原子的烃基。

Description

手性甲基苯基噁唑烷酮
本发明涉及(R)-(－)-甲基苯基噁唑烷酮-衍生物，其制备方法及其作为药物的应用。
由美国专利4,186,129已知：苯基噁唑烷酮-衍生物具有抑制磷酸二酯酶的特性，因而具有中枢抑制、抗多巴胺、抗感受伤害和抗惊厥的作用。此外欧洲专利-0198919中还说明了苯基噁唑烷酮在局部用药时还具备抗炎的特性，欧洲专利-0270482中公开了苯基噁唑烷酮具备良好的亲神经精神作用。
这些文献仅仅提及：用常用的方法可以将外消旋物分解成对映体，而没有提及制备对映异构体、检验其药理学活性以及注意所获得的化合物的纯度。为了减少药物的副作用，希望在用药时应用可小剂量应用的均一的活性物质。
现已发现：R-构型的甲基苯基噁唑烷酮-衍生物特别有效并且比外消旋物更适合于作为药物应用。
本发明涉及式I的(R)-(－)-甲基苯基噁唑烷酮，
Figure C9619774000041
其中R为至多具有5个C-原子的烃基。
作为烃基例如有乙基、丙基、异丁基、异丁烯基、丁基、环丁基和环戊基。
式I化合物还能抑制TNF的产生，因此适合于治疗因TNF激活所引起的疾病。
因TNF所引起的疾病是指由TNF的产生所诱发的疾病以及其中其它类的细胞因子如Il-1或Il-6被TNF所影响的疾病。
TNF是指TNF-α以及TNF-β，二者均可被式I化合物拮抗。优选TNF-α被抑制。
因此式I化合物适合于制备药剂，用以治疗和预防生物体内因TNF激活所诱发的疾病。由于过量的或者非调节性的TNF激活所影响的疾病例如有：过敏性和炎症性疾病、自身免疫性疾病、肺部疾病、传染性疾病和骨质吸收性疾病如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、败血症、败血性休克、内毒素休克、格兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、ARDS(急性呼吸窘迫综合症)、肺类肉瘤病、哮喘、矽肺、噁病质、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、骨质疏松、再灌注后器官受损、中枢神经系统炎症性疾病如脑性疟疾、多发性硬化、全脑炎、传染性疾病如艾滋病、牛妄想、皮肤炎症性疾病如荨麻疹、银屑病、特发性皮炎、接触性皮炎、红斑狼疮以及尿崩症、神经保护例如帕金森氏病、例如多发性梗塞和中风后痴呆。
式I化合物在以上适应症中的作用可以通过相应的常规的药理学试验来显示。
新的(R)-(－)-甲基苯基噁唑烷酮可以由外消旋物通过手性柱色谱分离或者经非对映异构体用光学活性助剂而获得。作为光学活性助剂合适的有例如(R)-1-(1-萘基)-乙基异氰酸酯，它使光学活性化合物能够以简单的途径以良好的收率和较高的纯净度得以制备。反应在惰性溶剂如甲苯、苯以及其它或者其混合物中、在有机碱例如叔胺如三乙基胺存在的情况下和在提高的温度下或反应混合物的沸点温度下进行。所获得的非对映异构的脲基甲酸酯混合物通过在硅胶上色谱分离而定量地分离成各成份。分离的非对映异构脲基甲酸酯接着通过用碱例如用碱金属醇盐在极性溶剂中处理而裂解成光学活性的甲基苯基噁唑烷酮。作为极性溶剂合适的例如有环状的或者非环状醚如四氢呋喃、二噁烷、乙醚。较为合适的是在惰性气体下进行反应。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其过程是：将其外消旋物用一种光学活性助剂转换成非对映异构混合物，接着将光学活性助剂分离或者将其外消旋物在手性柱上色谱分离。也可以通过分离(R，S)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮(例如通过色谱分离)和接着将苄基裂解和醚化以制备式I化合物。苄基的裂解例如可以通过在催化剂例如在合适载体上的钯存在的情况下、在惰性溶剂如乙酸乙酯中进行氢化而完成。接着在碱的存在下、在极性溶剂如二甲基甲酰胺或者醇类中和在高至溶剂沸点的温度下用反应性衍生物例如卤化物、甲苯磺酸酯或者甲磺酸酯进行羟基衍生物的醚化。作为碱类合适的有例如碱金属化合物如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、醇化钠或醇化钾或者氢化钠或氢化钾。
如果取代基R含有双键，那么它能以常用的方式还原成相应的烷基衍生物。例如还原反应可以在钯/碳的催化下在惰性溶剂中在室温或者高温下进行。
按照本发明的方法使通式I化合物的制备达到99％的纯度。
以5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮(化合物1)为例可以表明光学活性(R)-(－)-化合物具备令人惊异的作用。
这种新的手性甲基苯基噁唑烷酮衍生物与外消旋物相比较具有改进的效果，这一点借助于用大鼠进行的IV型磷酸二酯酶(PDE IV)抑制剂特征性的头抽搐(head twitch)反应和理毛行为(grooming)反应可以证实。给雄性威斯塔大鼠腹腔内注射(i.p.)外消旋物和相应的对映体，注射后15-75分钟观察检测头抽搐反应和理毛行为反应。正如表1所示：(S)-(＋)-对映体比外消旋物的作用弱4倍(头抽搐反应)和60倍(理毛行为反应)，而(R)-(－)-对映体比外消旋物的作用强4倍(头抽搐反应)和相等(理毛行为反应)。表1
化合物 头抽搐反应MEDi.p.[mg/kg] 理毛行为反应MEDi.p.[mg/kg]
(R)-(－)-1 0.39 0.1
(R，S)-1 1.56 0.1
(S)-(＋)-1 6.25 6.25
MED：最小作用剂量，即能够产生统计学上明显效应的最小剂量。
通过体外检测脑组织匀浆的放射性标记的洛利普利(Rolipram)的置换能力来检测对映体对中枢神经系统的作用(欧洲药理学杂志，127期，105-115页(1986年))。IC50值(出现50％抑制作用的浓度值)转换成抑制常数Ki，它按照以下公式计算得出：Ki＝IC50/[1＋(L/KD)]，其中：L为放射性示踪物的浓度、KD为3H-洛利普利键的离解常数，它单独求得。表2         (R)-(-)-异构体                     (S)-(＋)-异构体
R 外消旋物Ki[nM] (R)-(－)-异构体Ki[nM] (S)-(＋)-异构体Ki[nM]
乙基- 0.68 0.33 20
丙基- 0.61 0.24 16
环戊基- 0.57 0.34 3.0
巨嗜细胞和在大脑中起巨嗜细胞作用的小神经胶质细胞在试验性过敏性脑脊髓炎(EAE)中促成TNF-α的释放。如果巨嗜细胞例如被脂多糖(LPS)所激活，那么在几小时内在体外和活体内均出现TNF-α的分泌。
将鼠巨嗜细胞细胞线(RAW-264)在存在和不存在各种浓度的PDE-IV-抑制剂的条件下预先孵育30分钟，并接着用LPS(10ng/ml)激活。激活后18小时将培养介质去除和用特异性的Elisa试验测定TNF-α释放。
测定材料可以由许多公司获得，还可以由British Biotechnologycompany Genzyme获得，然后按照生产厂家的说明进行测定。
表3以5-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮(化合物2)为例说明与外消旋物相比较这种新的手性甲基苯基噁唑烷酮衍生物具备更好的TNF-抑制作用：表3
化合物 IC50[μM]
(RS)-2 0.50
(R)-(－)-2 0.25
(R)-(＋)-2 2.50
由表可知：(－)-对映体的作用较外消旋物强双倍并且较(＋)-对映体强10倍.
新的式I化合物的特征不仅为作用增强，而且还有副作用减少和毒性降低，所以光学活性的(R)-(－)-甲基苯基噁唑烷酮特别适合于制备药物。
按照通常的方法制备该药物，即将活性成份与合适的载体、助剂和/或添加剂一起制成适合于经胃肠道和胃肠外用药的药学制剂。这样所获得的制剂可以用作人类医学和兽医学的药物。用药方式可以是作为固态物质以胶囊或片剂的形式、或者作为液体以溶液、混悬液、酏剂、气溶胶或乳剂的形式口服或者舌下用药；或者以栓剂的形式、或者以必要时皮下、肌内或静脉内可应用的注射用溶剂的形式经直肠用药；或者局部用药；或者硬脊膜内用药。作为可用于所希望的药剂成型的助剂(本领域技术人员所熟知)的惰性有机和无机载体材料，合适的有例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇等等。此外必要时还可以含有防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或盐以改变渗透压；或者含有缓冲剂。
药物制剂可以是固态的形式例如片剂、糖衣丸剂、栓剂、胶囊，或者是液体的形式例如溶液、悬浮液或乳剂。
作为载体系统也可以应用近界面助剂如盐、胆酸或动植物性磷脂以及其混合物如脂质体或其组成成份。
尤其适合于口服用药的为片剂、糖衣丸剂或胶囊，它们含有滑石粉和/或烃载体或粘结剂如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉。也可以以液体的形式给药，例如汁剂，必要时可添加甜化剂。
所应用的式I化合物的剂量应该足以将TNF的产生降至正常值或较低值。
活性物质的剂量按照用药途径、病人年龄和体重、待治疗疾病的种类和严重程度以及类似的因素而有所不同。每日剂量为0.1-25mg，优选0.5-5mg，在此可以作为一次用药的单独剂量应用，或者分成二份或更多份的日剂量应用。
只要起始化合物的制备方法在此未予以说明，则表明它们可以由列举的文献中已知或类似于已知化合物制备或者可以类似于在此所说明的方法制备。
以下实施例说明本发明的方法。起始化合物：(R，S)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺
将16.9g3-环戊氧基-4-甲氧基-乙酰苯在加热下溶进12.5ml三甲基甲硅烷基氰。添加700mg碘化锌后出现很强的暖色调；然后冷却至20℃并且在氮气氛下搅拌30分钟。将反应混合物与100ml四氢呋喃混合和在20分钟以内滴进4.4g铝氢化锂于100ml四氢呋喃中的溶液中。再过30分钟后小心加进100ml饱和的酒石酸钾钠溶液。这样形成一种糊样物，由此滗析出四氢呋喃相。将糊样的剩余物分别用100ml二乙醚萃取七次，将萃取物与四氢呋喃相一起在真空中蒸发。将剩余物溶于300ml乙酸乙酯并且分别用50ml2N盐酸萃取3次。将合并的酸性提取液用4N氢氧化钠溶液调节至pH13并且分别用100ml二乙醚萃取6次。将乙醚提取物经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。得剩余物16.4g(R，S)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺，其熔点为82℃。(R，S)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将16.4g(R，S)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺于150ml四氢呋喃中的溶液与10.2gN，N′-羰基二咪唑混合和在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中蒸发，将剩余物溶于500ml乙酸乙酯并且将溶液分别用50ml 2N盐酸洗涤2次和接着用水洗涤，干燥和在真空中蒸发。得剩余物17.7g(R，S)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。熔点83.5℃。(R，S)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺
将30g4-甲氧基-3-丙氧基-乙酰苯和25ml三甲基甲硅烷基氰的混合物与1.4g碘化锌混合和在110℃加热4小时。冷却后将反应混合物用200ml四氢呋喃稀释，以点滴方式与8.0g铝氢化锂于200ml四氢呋喃中的悬浮液混合并且加热至沸点1小时。冷却至4℃后用750ml乙醚稀释并且接着将混合物在45分钟的时间内小心地与饱和的碳酸氢钠溶液混合直至析出氢氧化铝。分离有机相和将剩余的无机物质用1000ml乙醚洗涤。将合并的有机相在真空中蒸发，将剩余物吸收进二氯甲烷并且分别用80ml 2N盐酸水溶液萃取4次。将合并的酸性水相用5N氢氧化钠水溶液调节至pH10和用氯化钠饱和后重复用乙酸乙酯萃取。将合并的提取液经硫酸钠干燥和真空中蒸发。得剩余物25.0g(R，S)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺，其熔点为90℃。(R，S)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将24.0g(R，S)-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺于260ml四氢呋喃中的溶液在冰冷却下与19.4gN，N′-羰基二咪唑混合和接着在室温下搅拌16小时。将溶液在真空中蒸发，将剩余物溶于300ml乙酸乙酯并且将溶液分别用50ml 1N盐酸水溶液洗涤3次。接着将有机相用碳酸氢钠溶液以及氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥和在真空中蒸发。通过在硅胶柱上色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯-混合物作为洗脱液，提纯28g油性的剩余物。得24.5g(R，S)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。熔点为71℃。(R，S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺
将28g3-乙氧基-4-甲氧基-乙酰苯和25ml三甲基甲硅烷基氰的混合物与1.4g碘化锌混合和在100℃加热4小时。冷却后将反应混合物用200ml四氢呋喃稀释，以点滴方式与8.0g铝氢化锂于200ml四氢呋喃中的悬浮液混合并且加热至沸点1小时。冷却至4℃后用750ml二乙醚稀释并且接着将混合物在45分钟的时间内小心地与饱和的碳酸氢钠溶液混合直至析出氢氧化铝。分离有机相和将剩余的无机物质用1000ml二乙醚洗涤。将合并的有机相在真空中蒸发，将剩余物吸收进二氯甲烷并且分别用80ml 2N盐酸水溶液萃取4次。将合并的酸性水相用5N氢氧化钠水溶液调节至pH10和用氯化钠饱和后重复用乙酸乙酯萃取。将合并的提取液经硫酸钠干燥和真空中蒸发。得剩余物26.1g(R，S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺，其熔点为88℃。(R，S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将11.2g(R，S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-羟基-1-丙基胺于130ml四氢呋喃中的溶液在水冷却下与9.7gN，N′-羰基二咪唑混合和接着在室温下搅拌16小时。将溶剂在真空中蒸发，将剩余物溶于200ml乙酸乙酯并且将溶液分别用50ml 1N盐酸水溶液洗涤2次。接着将有机相用碳酸氢钠溶液以及氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥和在真空中蒸发。通过在硅胶柱上色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯-混合物作为洗脱液，提纯12g油性的剩余物。得9.6g(R，S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。熔点为102℃。
实施例1非对映异构的脲基甲酸酯的制备和分离
将17.7g(R，S)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮溶于240ml甲苯中。在添加9ml三乙胺和12.8g(R)-1-(1-萘基)-乙基异氰酸酯后将反应混合物在氮气氛下加热至沸点17小时和接着在真空中蒸发。将31.1g剩余物用己烷-二乙醚-混合物(6∶4)在硅胶柱(Kromasil，10μm)上色谱分离。得11.5gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基](R)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺，熔点为124℃，[α]D＝-8°(CHCl3)，以及13.5g N-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(S)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺，油状，[α]D＝-41°(CHCl3)。(R)-(－)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将11.0gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(R)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺于230ml四氢呋喃中的溶液在冰冷却下和在氮气氛中与2.3g乙醇钾混合和在室温下搅拌30分钟。添加700ml乙酸乙酯后分别用50ml 2N盐酸洗涤两次和接着用水洗涤、干燥和在真空中蒸发。将12.3g粗产物用乙酸乙酯-己烷-混合物(3∶7)在硅胶柱(Kromasil，10μm)上色谱分离。经洗脱得6.68g和由己烷-二氯甲烷重结晶。收率：6.23g(R)-(－)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。熔点84℃。[α]D＝-41°(CHCl3)。(S)-(＋)-5-(3-环戊氧基4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将490mgN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(S)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺于10ml四氢呋喃中的溶液在氮气氛中与90mg乙醇钾混合和在室温下搅拌1小时。添加50ml乙酸乙酯后分别用10ml 2N盐酸洗涤两次和接着用水洗涤、干燥和在真空中蒸发。将470mg粗产物用乙酸乙酯-己烷-混合物(3∶7)在硅胶柱(Kromasil，10μm)上色谱分离。经洗脱得260mg晶状(S)-(＋)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。熔点为80℃，[α]D＝+38°(CHCl3)。
实施例2非对映异构的脲基甲酸酯的制备和分离
将14.6g(R，S)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮溶于200ml甲苯中。在添加7.7ml三乙胺和10.0g(R)-1-(1-萘基)-乙基异氰酸酯后将反应溶液在氮气氛下加热至沸点16小时。冷却至室温后在真空中蒸发，将剩余物溶于乙酸乙酯，将固态成份过滤和将溶液在真空中浓缩。将剩余物用乙酸乙酯-己烷-混合物(3∶7)在硅胶柱(Kromasil，10μm)上色谱分离。洗脱物10.9g。由乙酸乙酯-己烷结晶后得7.0gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺。熔点为106℃。[α]D＝-9°(CHCl3)。此外还洗脱出12.4gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(S)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺为油状物。[α]D＝-43°(CHCl3)。(R)-(－)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将10.0gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺于200ml四氢呋喃中的溶液在冰冷却下与2.3g乙醇钾混合和接着在室温下搅拌1.5小时。添加400ml乙酸乙酯后分别用50ml2N盐酸洗涤两次和接着用水洗涤、干燥和在真空中蒸发。将8.3g粗产物用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液在硅胶柱上色谱分离。由乙酸乙酯-己烷-混合物重结晶5.3g(R)-(－)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。收率：4.5g。熔点93℃。[α]D＝-48°(CHCl3)。(S)-(＋)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
在冰冷却下将13.8gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(S)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺于200ml四氢呋喃中的溶液与4.8g乙醇钾混合和接着在室温下搅拌16小时。添加400ml乙酸乙酯后分别用50ml2N盐酸洗涤两次和接着用水洗涤、干燥和在真空中蒸发。将16.5g粗产物用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液柱在硅胶柱上色谱分离。得8.3g(S)-(＋)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。由己烷-乙酸乙酯结晶后剩余6.4g。熔点为94℃，[α]D＝+45°(CHCl3)。
实施例3非对映异构的脲基甲酸酯的制备和分离
将5.9g(R，S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮溶于90ml甲苯中。在添加3.3ml三乙胺和4.8g(R)-1-(1-萘基)-乙基异氰酸酯后将反应溶液在氮气氛下加热至沸点25小时。冷却至室温后在真空中蒸发，将剩余物溶于乙酸乙酯，将固态成份过滤和将溶液在真空中浓缩。将剩余物用乙酸乙酯-己烷-混合物(3∶7)在硅胶柱(Kromasil，10μm)上色谱分离。经洗脱得4.55gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(R)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺。熔点为112℃。[α]D＝-12°(CHCl3)。此外经洗脱得4.4gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺为油状物。[α]D＝-39°(CHCl3)。(R)-(－)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
在冰冷却下将7.3gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(R)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺于100ml四氢呋喃中的溶液与1.8g乙醇钾混合和接着在室温下搅拌30分钟。添加300ml乙酸乙酯后分别用50ml 2N盐酸洗涤两次和接着用水洗涤、干燥和在真空中蒸发。将粗产物用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液在硅胶柱上色谱分离。得3.8g(R)-(-)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。由己烷-乙酸乙酯再结晶后剩余3.1g。熔点87℃。[α]D＝-51°(CHCl3)。(S)-(＋)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
在冰冷却下将10.1gN-[(R)-1-(1-萘基)乙基]-(S)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮-3-甲酰胺于200ml四氢呋喃中的溶液与3.6g乙醇钾混合和接着在室温下搅拌16小时。添加400ml乙酸乙酯后分别用50ml2N盐酸和接着用水洗涤、干燥和在真空中蒸发。将11.5g粗产物用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液在硅胶柱上色谱分离。得5.5g(S)-(＋)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。由己烷-乙酸乙酯重结晶后剩余4.1g。熔点为85℃，[α]D＝+49°(CHCl3)。
实施例4(R，S)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮非对映体的分离
以相似于制备(R，S)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮的方法制备3g(R，S)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮，将它在Procrom装置的手性柱上用己烷-二噁烷-混合物色谱分离。经洗脱得1.2g(S)-(＋)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮，熔点116.8℃，[α]D＝+38.9°(CHCl3)，以及1.1g(R)-(－)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮。熔点116.7℃，[α]D＝+38.4°(CHCl3)。(R)-(－)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将1.1g(R)-(－)-5-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮溶于40ml乙酸乙酯中和与100mg10％钯/碳混合。氢化反应直至氢吸收完全。经硅胶过滤和真空中蒸发后得750mg(R)-(－)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮，熔点141.6℃。[α]D＝-28.2°(CHCl3)。(r)-(－)-5-(3-环丁氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将80mg(R)-(－)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮于1ml二甲基甲酰胺中的溶液与25mg(55-65％)氢化钠混合和在60℃的温度下搅拌15分钟。冷却后滴进0.04ml溴环丁烷和在110℃下搅拌2小时。将反应混合物在球管的油真空中浓缩至干。将剩余物通过以己烷-乙酸乙酯-混合物作为洗脱液在硅胶柱上色谱分离提纯。得52mg(R)-(－)-5-(3-环丁氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮，熔点132.5℃.[α]D＝-38.6°(CHCl3)。
实施例5(R)-(－)-5-(3-异丁烯基氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将710mg(R)-(－)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮于30ml乙醇中的溶液先后与658mg碳酸钾和0.48ml甲代烯丙基氯混合。搅拌15小时后在70℃过滤和将溶液在真空中蒸发。将油状剩余物通过以己烷-乙酸乙酯-混合物作为洗脱液在硅胶柱上色谱分离提纯。得620mg(R)-(－)-5-(3-异丁烯基氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮，油状。[α]D＝-24.3°。
实施例6(R)-(－)-5-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮
将360mg(R)-(－)-5-(3-异丁烯基氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮溶于10ml乙酸乙酯中和与50mg钯/碳(10％)混合。氢化反应直至氢吸收完全。经硅藻土过滤和真空中蒸发后得油状剩余物。通过以己烷-丙酮-混合物作为洗脱液在硅胶柱上色谱分离提纯粗产物。得186mg(R)-(－)-5-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-噁唑烷酮，熔点93.7℃。[α]D＝-24.7°。

Claims (8)

1.式I的(R)-(－)-甲基苯基唑烷酮衍生物，
其中
R为至多具有5个C-原子的烃基。
2.按照权利要求1的
(R)-(－)-5-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-唑烷酮
(R)-(－)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-唑烷酮
(R)-(－)-5-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-唑烷酮
(R)-(－)-5-(3-环丁氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-唑烷酮
(R)-(－)-5-(3-异丁烯基氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-唑烷酮
(R)-(－)-5-(3-异丁氧基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-唑烷酮
3.含有按照权利要求1或2的化合物的药物。
4.按照权利要求1或2的化合物的应用，用于制备治疗因肿瘤坏死因子激活而引发的疾病的药物。
5.按照权利要求1或2的化合物的应用，用于制备治疗多发性硬化的药物。
6.权利要求1的化合物的制备方法，其特征为：将其外消旋物用一种光学活性助剂转化成非对映体混合物，并且接着将光学活性助剂分离。
7.按照权利要求1的化合物的制备方法，其特征为：将其外消旋物在手性柱上色谱分离。
8.按照权利要求1的化合物的制备方法，其特征为：将(R)-(－)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-唑烷酮醚化和任选接着将表示链烯基的R还原。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009965A2 (en) * 1997-08-21 1999-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anti-inflammatory agent
DE19928312A1 (de) * 1999-06-16 2000-12-21 Schering Ag Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
EP1216700A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsysteme (TDS) enthaltend (R)-(-)-Methylphenyloxazolidinon-Derivate, Inhibitoren der Phosphodiesterase IV
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
CA2451955C (en) 2001-06-26 2015-09-29 Abgenix, Inc. Antibodies to opgl
WO2003002187A2 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Photomed Technologies, Inc. Multiple wavelength illuminator
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EP2319518A1 (en) * 2002-02-04 2011-05-11 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of CO-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP2006517191A (ja) * 2002-12-30 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド 共刺激因子を用いた併用療法
WO2004098592A1 (ja) * 2003-05-06 2004-11-18 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. オキサゾリジノン誘導体含有組成物
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2007073226A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
ES2656237T3 (es) 2011-04-19 2018-02-26 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas
JP6134710B2 (ja) 2011-07-21 2017-05-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用
WO2017106138A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinones as taro inhibitors
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
WO2019193091A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270482A2 (de) * 1986-11-14 1988-06-08 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von 5-(Subst. Phenyl)- Oxazolidinonderivaten zur Behandlung von Depressionen

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
FR2358155A1 (fr) * 1976-07-15 1978-02-10 Lapinet Eugene Composition pour le traitement et la prevention de l'irritation et de l'inflammation de la peau, de l'oeil et des muqueuses
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
US5783591A (en) * 1984-10-19 1998-07-21 Schering Aktiengesellschaft Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
AU6355190A (en) * 1989-06-13 1991-01-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU8292091A (en) * 1990-08-03 1992-03-02 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5227369A (en) * 1991-07-11 1993-07-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting leukocyte adhesion to cns myelin
WO1993017096A1 (en) * 1992-02-24 1993-09-02 Q. P. Corporation Ice nucleus producing bacterium, culture of said bacterium, ice nucleus producing substance containing said bacterium, and use of said substance
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) * 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
US5672622A (en) * 1994-04-21 1997-09-30 Berlex Laboratories, Inc. Treatment of multiple sclerosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270482A2 (de) * 1986-11-14 1988-06-08 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von 5-(Subst. Phenyl)- Oxazolidinonderivaten zur Behandlung von Depressionen

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