KR100417359B1 - 키랄메틸페닐옥사졸리디논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 (R)-(-)-메틸페닐옥사졸리디논 유도체, 그들의 제조 방법 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은 탄소 원자 5개 이하의 탄화수소 라디칼이다.

Description

키랄 메틸페닐옥사졸리디논 {Chiral Methylphenyloxazolidinones}
본 발명은 (R)-(-)-메틸페닐옥사졸리디논 유도체, 그들의 제조 방법 및 제약제제로서 그들의 용도에 관한 것이다.
페닐옥사졸리디논 유도체는 포스포디에스테라제 억제 특성을 가지며, 더욱이중추 억제, 항도파민작용, 항침해수용 및 항경련 효과를 갖는 것으로 미국 특허 제4,186,129호에 공지되어 있다. 또한, 유럽 특허 제0198919호에는 국소적 적용의 경우 페닐옥사졸리디논은 항염증 특성을 갖는 것으로 기재되어 있고, 유럽 특허 제0270482호에는 페닐옥사졸리디논이 양호한 향신경정신성 작용을 갖는 것으로 개시되어 있다.
이들 공보에는 에난티오머를 지시하지 않고 그들의 생리 활성을 연구하거나 얻어진 화합물의 순도를 나타내지 않고, 단지 라세미체의 대장체(對掌體)로 분리는 통상적으로 사용되는 방법으로 행하여 질 수 있다는 것만이 언급되어 있다. 제약 제제의 부작용을 감소하기 위해, 소량의 투여로 사용될 수 있는 균일한 활성 물질을 관리하는 것이 바람직하다.
현재 (R)-배열 메틸페닐옥사졸리돈 유도체가 특히 유효하고, 라세미체 보다 제약 제제로 사용하기에 더욱 양호하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 I의 (R)-(-)-메틸페닐옥사졸리디논에 관한 것이다.
상기 식에서, 탄소 원자 5개 이하의 탄화수소 라디칼을 의미한다.
탄화수소 라디칼로서 예를 들면, 에틸, 프로필, 이소부틸, 이소부테닐, 부틸, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 언급할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 TNF 생산을 억제하므로 TNF의 활성에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 적절하다.
TNF에 의해 매개되는 질병은 TNF 생산에 의해 일어나는 질병 및 기타 시토킨, 예를 들면 I1-1 또는 I1-6이 TNF에 의해 변형되는 질병으로 정의된다.
TNF는 화학식 I의 화합물에 의해 길항 작용을 하게 되는 TNF-α 및 TNF-β로 정의된다. 바람직하게는, TNF-α는 억제된다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 TNF의 자극에 의해 일어나는, 생물체에서의 질병을 치료하거나 예방하는데 사용되는 제약 제제의 제조에 적절하다. 과도하거나 비조절된 TNF 자극에 의해 변형되는 질병에는 예를 들면, 알레르기 및 염증성 질병, 자가 면역 질병, 폐병, 감염성 질병 및 뼈 재흡수 질병, 예를 들면 루마티스성 관절염, 루마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 패혈증, 부패성 충격, 내독소 충격, 그람 음성 패혈증, 독성 충격증, ARDS (급성 호흡 곤란증), 폐 유육종증, 천식, 규폐증, 악액질, 궤양성 대장염, 크론(Crohn) 질병, 골다공증, 관류 후 유기적 장애,중추 신경계의 염증성 질병, 예를 들면 대뇌 말라리아, 다발성 경화증, 범뇌염, 감염성 질병, 예를 들면 AIDS, 소의 정신병, 피부 염증성 질병, 예를 들면 두드러기, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 루푸스 홍반, 및 요붕증, 예를 들면 다중 경색 및 발작 후 예를 들면 파킨슨병, 치매의 경우에서 신경 보호가 포함된다.
전술한 화학식 I의 화합물의 효력은 적당하며 통상적으로 사용되는 생리적 시험에 의해 나타날 수 있다.
신규한 (R)-(-)-메틸페닐옥사졸리디논은 키랄성 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 라세미체로부터 또는 광학 활성 보조제를 사용하여 디아스테레오머로 얻을 수 있다. 광학 활성 보조제로서, 예를 들면 (R)-1-(1-나프틸)-에틸 이소시아네이트가 적절하고, 이는 양호한 수율 및 고순도로 간단한 방식으로 광학 활성 화합물을 제조할 수 있게 한다. 반응은 승온 또는 반응 혼합물의 비점에서 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에 톨루엔, 벤젠 등과 같은 불활성 용매 또는 그들의 혼합물 중에서 수행한다. 얻은 디아스테레오머 알로파네이트의 혼합물은 실리카 겔상의 크로마토그라피에 의해 성분들로 정량적으로 분리한다. 이어서, 분리된 디아스테레오머 알로파네이트는 극성 용매 중에 염기, 예를 들면 알칼리 알콜화물로 처리하여 광학 활성 메틸페닐옥사졸리디논으로 분리한다. 극성 용매로서, 예를 들면 시클릭 및 비시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디에틸 에테르가 적절하다. 반응은 적절하게는 불활성 가스하에 행한다.
또한, 본 발명는 라세미체를 광학 활성 보조제를 사용하여 디아스테레오머 혼합물로 전환시킨 다음, 광학 활성 보조제를 분리하거나 라세미체를 키랄성 칼럼상에서 크로마토그래피하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조는 예를 들면, 크로마토그래피 및 후속적인 벤질기의 분열 및에테르화에 의해 (R,S)-5-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논의 분리에 의해 행할 수 있다. 벤질기의 분열은 예를 들면, 에틸아세테이트와 같은 불활성 용매 중에 적절한 비히클상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화에 의해 행한다. 후속적인 히드록시 유도체의 에테르화는 용매의 비점 이하의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 알콜과 같은 극성 용매 중에 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 반응성 유도체와 함께 염기의 존재하에 행한다. 염기로서 예를 들면, 알칼리 화합물, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 알콜화 나트륨 또는 칼륨 또는 수소화 나트륨 또는 칼륨이 적절하다.
치환체 R이 이중 결합을 함유하는 경우, 이중 결합은 상응하는 알킬 유도체로 일반적인 방식으로 환원될 것이다. 예를 들면, 환원은 실온 또는 승온에서 불활성 용매 중에 팔라듐/탄소로 촉매적으로 행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 순도 99 %로 화학식 I의 화합물을 제조하게 한다.
놀랍게도 5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 (화합물 1)의 예에서, 광학 활성 (R)-(-)-화합물이 활성 화합물을 나타내는 것으로 보여질 수 있다.
포스포디에스테라제 타입 IV (PDE IV) 억제제의 특징을 나타내고 있는 쥐에서 머리 연축 및 그루밍 (Grooming) 반응을 기준으로 라세미체와 비교하여 신규한 키랄 메틸페닐옥사졸리디논 유도체의 개량된 효력을 보일 수 있다. 라세미체 및적당한 에난티오머를 수컷 위스타 (Wistar) 쥐에게 복막내로 (i.p.) 투여하고, 주사 후 15 내지 75 분 동안 머리 연축 및 그루밍의 발생을 관찰로 검출하였다. 표 1로부터 보여지는 바와 같이, (S)-(+)-에난티오머는 라세미체 보다 4배 (머리 연축) 정도 효과가 적거나 60배 (그루밍) 정도 효과가 적은 반면, (R)-(-)-에난티오머는 라세미체와 비교하여 활성이 4배 강하거나 (머리 연축) 동등하였다 (그루밍).
화합물 머리 연축 시험MED i.p. [㎎/㎏] 그루밍MED i.p. [㎎/㎏]
(R)-(-)-1 0.39 0.1
(R,S)-1 1.56 0.1
(S)-(+)-1 6.25 6.25
MED: 최소 효과적인 투여량, 즉 통계학적으로 상당한 효과를 보장하는 가장 낮은 투여량
중추 신경계상에 에난티오머의 작용은 두뇌 동종물의 방사선 표지된 롤리프람 (Rolipram) (Eur. J. Pharmacol., Vol. 127, 105-115 (1986))의 여과 용량을 조사하여 시험관내에서 연구하였다. IC50값 (50 % 억제 작용이 일어나는 농도)는 식: K = IC50/ [1 + (L/KD)] (식 중, L은 방사성 트레이서의 농도를 의미하고 KD는 개별적으로 측정되는3H-롤리프람 결합의 분해 상수를 의미함)에 따라 계산되는 억제 상수 Ki로 전환시켰다.
R 라세미체 Ki[nM] (R)-(-)-이성질체 Ki[nM] (S)-(+)-이성질체 Ki[nM]
에틸 0.68 0.33 20
프로필 0.61 0.24 16
시클로펜틸 0.57 0.34 3.0
두뇌에서 대식세포 작용을 수행하는 대식세포 및 미크로글리아 세포는 실험적 알레르기 뇌척수염 (EAE) 동안 TNF-α의 방출을 매개한다. 대식세포가 예를 들면, 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의해 자극되는 경우, TNF-α의 분비는 시험관내 및 생체내에서 수시간내에 행해진다.
쥐과 동물의 대식세포 세포주 (RAW 264)를 각종 농도의 PDE-IV 억제제의 존재 및 부재하에 30분 동안 미리 배양시킨 다음, LPS (10 ng/㎖)로 자극하였다. 자극하고 18시간 후, 배양 배지를 제거하고, TNF-α 방출을 특정 엘리사 (Elisa) 시험으로 측정하였다.
시험은 각종 회사 (즉, British Biotechnology company Genzyme)로부터 얻을 수 있고, 이는 제조업자가 기술한 바와 같이 행한다.
표 3은 5-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 (화합물 2)의 예에서 라세미체와 비교하면 신규한 키랄성 메틸페닐옥사졸리디논 유도체의 개량된 TNF-억제를 보여준다.
화합물 IC50[μM]
(RS)-2 0.50
(R)-(-)-2 0.25
(S)-(+)-2 2.50
표는 2배의 (-)-에난티오머는 라세미체 만큼 효과적이고, (+)-에난티오머 보다 10배 더 효과적이다.
신규한 화학식 I의 화합물은 증가된 효력 뿐만 아니라 더 적은 부작용 및 감소된 독성에 의해 구별되어지기 때문에, 제약 제제의 제조를 위한 광학 활성 (R)-(-)-메틸페닐옥사졸리디논을 사용하는 것이 특히 유리하다.
제제는 일반적인 벙법에 따라, 활성 성분을 적절한 비히클, 보조제 및(또는) 첨가제와 함께 장 또는 비경구 투여에 적절한 제약 제제의 형태로 되게 함으로써 제조된다. 얻어진 제제는 사람 또는 수의학적 의약으로 사용할 수 있다. 캡슐 또는 정제 형태의 고상 또는 용액제, 현탁액제, 엘릭시르, 에어로졸 또는 유제 형태의 액상으로 경구 또는 설하내, 또는 좌약의 형태 또는 피하내, 근육내 또는 정맥내로 임의로 또한 투여될 수 있는 주사액의 형태로 직장내로 투여할 수 있다. 목적하는 제약 제제 조성을 위한 보조제로, 당업자들에게 공지된 불활성 유기 및 무기 매질, 예를 들면 물, 젤라틴, 검, 아라빈산, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜 등이 적절하다. 더욱이, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 또는 염들은 임의로 삼투압 또는 완충제를 변경하기 위해 함유할 수 있다.
제약 제제는 고상 형태, 예를 들면 정제, 피복 정제, 좌약, 캡슐, 또는 액상 형태, 예를 들면 용액제, 현탁액제 또는 유제로 존재할 수 있다.
비히클 계로, 근접 계면 보조제, 예를 들면 염, 빌산 또는 동물성 또는 식물성 인지질 및 그들의 혼합물 뿐만 아니라 리포솜 또는 그의 성분들을 또한 사용할 수 있다.
경구 투여를 위해, 탈크 및(또는) 탄화수소 비히클 또는 결합제, 예를 들면 락토스, 옥수수 또는 감자 전분과 함께 특히 정제, 피복된 정제 또는 캡슐이 특히 적절하다. 또한, 액상 형태, 예를 들면 임의로 감미료가 첨가된 쥬스의 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 TNF 생산을 정상 수준 이하까지 감소시키기에 충분한 투여량으로 사용한다.
활성 성분의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 형태 및 심각도 및 유사한 요인에 따라 변화할 수 있다. 1일 투여량은 0.1 내지 25 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎎이고, 투여량은 1회 투여될 단일 투여량으로 또는 2회 이상의 1일 투여량으로 나누어 제공될 수 있다.
출발 화합물의 제조가 기술되어 있지 않으면, 전술한 공보로부터 공지되어 있거나 공지된 화합물 또는 공보에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 설명한다.
출발 화합물:
(R,S)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-아세토페논 16.9 g을 가열하면서 트리메틸실릴 시아나이드 12.5 ㎖ 중에 용해시켰다. 요오드화아연 700 ㎎을 가한 후, 강한 열울림이 일어난 다음, 20 ℃까지 냉각하고, 질소하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 100 ㎖와 혼합하고, 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 리튬 알라네이트 4.4 g의 용액에 20분내에 적가하였다. 추가로 30분 후, 포타슘 소듐 타르트레이트 포화 용액 100 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 걸쭉한 물질이 형성되었고, 이로부터 테트라히드로푸란 상을 따라 버렸다. 걸쭉한 잔류물을 각각 디에틸 에테르 100 ㎖로 7회 추출하고, 추출물을 테트라히드로푸란 상과 함께 진공하에 증발로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ㎖ 중에 용해시키고, 각각 2N의 염산 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 산 추출물을 4N의 수산화나트륨 용액으로 pH 13에 조정하고, 각각 디에틸 에테르 100 ㎖로 6회 추출하였다. 에테르 추출물을 황산나트륨상에 건조시키고, 진공하에 증발로 농축시켰다. 융점이 82 ℃인 (R,S)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민 16.4 g을 잔류물로 얻었다.
(R,S)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
테트라히드로푸란 150 ㎖ 중의 (R,S)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민 16.4 g의 용액을 N,N'-카르보닐디이미다졸 10.2 g과 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발로 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 500 ㎖ 중에 용해시키고, 용액을 각각 2N의 염산 50 ㎖로 2회 추출한 다음 물로 추출하고, 건조시키고, 진공하에 증발로 농축시켰다. 잔류물로 (R,S)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 17.7 g을 얻었다. 융점 83.5 ℃.
(R,S)-2-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민
4-메톡시-3-프로폭시-아세토페논 30 g 및 트리메틸실릴 시아나이드 25 ㎖의 혼합물을 요오드화아연 1.4 g과 혼합하고, 110 ℃까지 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 200 ㎖로 희석하고, 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 리튬 알라네이트 8.0 g의 현탁액을 적가하여 혼합하고, 1시간 동안 가열하여 비등시켰다. 4 ℃까지 냉각한 후, 이를 디에틸 에테르 750 ㎖로 희석한 다음, 혼합물을 고상 수산화알루미늄이 분리될 때까지 45분에 걸쳐 중탄산나트륨 포화 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 잔류하는 무기 물질을 디에틸 에테르 1000 ㎖로 세척하였다. 합한 유기상을 진공하에 증발로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 취하고, 각각 2N의 수성 염산 80 ㎖로 4회 추출하였다. 합한 산 수상을 5N의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 만들고, 염화나트륨으로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에 건조시키고, 진공하에 증발로 농축시켰다. 융점이 90 ℃인 (R,S)-2-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민 25.0 g을 잔류물로 얻었다.
(R,S)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
얼음으로 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 260 ㎖ 중의 (R,S)-2-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민 24.0 g의 용액을 N,N'-카르보닐디이미다졸 19.4 g과 혼합한 다음, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ㎖ 중에 용해시키고, 용액을 각각 1N의 수성 염산 50 ㎖로 3회 세척하였다. 이어서, 유기상을 중탄산나트륨 용액 및염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조시키고, 진공하에 증발로 농축시켰다. 오일성 잔류물 28 g을 용출매로 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. (R,S)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 24.5 g을 얻었다. 융점 71 ℃.
(R,S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민
3-에톡시-4-메톡시-아세토페논 28 g 및 트리메틸실릴 시아나이드 25 ㎖의 혼합물을 요오드화아연 1.4 g과 혼합하고, 100 ℃까지 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 200 ㎖로 희석하고, 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 리튬 알라네이트 8.0 g의 현탁액을 적가하여 혼합하고, 1시간 동안 가열하여 비등시켰다. 4 ℃까지 냉각한 후, 이를 디에틸 에테르 750 ㎖로 희석한 다음, 혼합물을 수산화알루미늄이 분리될 때까지 45분에 걸쳐 중탄산나트륨 포화 용액과 조심스럽게 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 잔류하는 무기 물질을 디에틸 에테르 1000 ㎖로 세척하였다. 합한 유기상을 진공하에 증발로 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 취하고, 각각 2N의 수성 염산 80 ㎖로 4회 추출하였다. 합한 산 수상을 5N의 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 만들고, 염화나트륨으로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에 건조시키고, 진공하에 증발로 농축시켰다. 융점이 88 ℃인 (R,S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민 26.1 g을 잔류물로 얻었다.
(R,S)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
얼음으로 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 130 ㎖ 중의 (R,S)-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-히드록시-1-프로필아민 11.2 g의 용액을 N,N'-카르보닐디이미다졸 9.7 g과 혼합한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 중에 용해시키고, 용액을 각각 1N의 염산 50 ㎖로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조시키고, 진공하에 증발로 농축시켰다. 오일성 잔류물 12 g을 용출매로 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. (R,S)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 9.6 g을 얻었다. 융점 102 ℃.
실시예 1
디아스테레오머 알로파네이트의 제조 및 분리
(R,S)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 17.7 g을 톨루엔 240 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 9 ㎖ 및 (R)-(1-나프틸)-에틸 이소시아네이트 12.8 g을 가한 후, 반응 용액을 질소하에 17시간 동안 가열하여 비등시킨 다음, 진공하에 증발로 농축하였다. 잔류물 31.1 g을 헥산-디에틸 에테르 혼합물 (6:4)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 (Kromasil, 10 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(R)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 (융점 124 ℃, [α]D= -8°(CHCl3)) 11.5 g 뿐만 아니라, 오일 형태로 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(S)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 ([α]D= -41°(CHCl3))13.5 g을 용출하였다.
(R)-(-)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
얼음으로 냉각시키면서 질소 분위기하에, 테트라히드로푸란 230 ㎖ 중의 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(R)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 11.0 g의 용액을 포타슘 에틸레이트 2.3 g과 혼합하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 700 ㎖를 가한 후, 이를 각각 2N의 염산 50 ㎖로 2회 세척한 다음, 물로 세척하고 건조시키고 진공하에 증발로 농축하였다. 조 생성물 12.3 g을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (3:7)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 (Kromasil, 10 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 6.68 g을 용출하였고 헥산-디클로로메탄으로부터 재결정하였다.
수율: (R)-(-)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 6.23 g. 융점 84 ℃. [α]D= -41°(CHCl3).
(S)-(+)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(S)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 490 ㎎의 용액을 질소 분위기하에 포타슘 에틸레이트 90 ㎎과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 50 ㎖를 가한 후, 이를 각각 2N의 염산 10 ㎖로 2회 세척한 다음, 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 증발로 농축하였다. 조 생성물 470 ㎎을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (3:7)를 사용하여 실리카 겔 칼럼(Kromasil, 10 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 결정 (S)-(+)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 260 ㎎을 용출하였다. 융점 80 ℃. [α]D= +38°(CHCl3).
실시예 2
디아스테레오머 알로파네이트의 제조 및 분리
(R,S)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 14.6 g을 톨루엔 200 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 7.7 ㎖ 및 (R)-(1-나프틸)-에틸 이소시아네이트 10.0 g을 가한 후, 반응 용액을 질소하에 16시간 동안 가열하여 비등시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 이를 진공하에 증발로 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 고상 성분을 여과 제거하고, 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (3:7)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 (Kromasil, 10 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. 10.9 g을 용출하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(R)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 7.0 g을 얻었다. 융점 106 ℃. [α]D= -9°(CHCl3). 또한, N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(S)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드를 오일로 용출하였다. [α]D= -43°(CHCl3).
(R)-(-)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
얼음으로 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(R)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 10.0 g의 용액을 포타슘 에틸레이트 2.3 g과 혼합한 다음, 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 400 ㎖를 가한 후, 이를 각각 2N의 염산 50 ㎖로 2회 세척한 다음, 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 증발로 농축하였다. 조 생성물 8.3 g을 용출매로 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. (R)-(-)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 5.3 g을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로부터 재결정하였다. 수율: 4.5 g. 융점 93 ℃. [α]D= -48°(CHCl3).
(S)-(+)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
얼음으로 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(S)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 13.8 g의 용액을 포타슘 에틸레이트 4.8 g과 혼합한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 400 ㎖를 가한 후, 이를 각각 2N의 염산 50 ㎖로 2회 세척한 다음, 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 증발로 농축하였다. 조 생성물 16.5 g을 용출매로 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. (S)-(+)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 8.3 g을 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 6.4 g이 남았다. 융점 94 ℃. [α]D=+45°(CHCl3).
실시예 3
디아스테레오머 알로파네이트의 제조 및 분리
(R,S)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 5.9 g을 톨루엔 90 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 3.3 ㎖ 및 (R)-(1-나프틸)-에틸 이소시아네이트 4.8 g을 가한 후, 반응 용액을 질소하에 25시간 동안 가열하여 비등시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 이를 진공하에 증발로 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 고상 성분을 여과 제거하고, 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (3:7)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 (Kromasil, 10 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(R)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 4.55 g을 용출하였다. 융점 112 ℃. [α]D= -12°(CHCl3). 또한, N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(S)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드를 오일로 용출하였다. [α]D= -39°(CHCl3).
(R)-(-)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
얼음으로 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(R)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 7.3 g의 용액을 포타슘 에틸레이트 1.8 g과 혼합한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 300 ㎖를 가한 후, 이를 각각 2N의 염산 50 ㎖로 2회 세척한 다음, 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 증발로 농축하였다. 조 생성물을 용출매로 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. (R)-(-)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 3.8 g을 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 3.1 g이 남았다. 융점 87 ℃. [α]D= -51°(CHCl3).
(S)-(+)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
얼음으로 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]-(S)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논-3-카르복실산 아미드 10.1 g의 용액을 포타슘 에틸레이트 3.6 g과 혼합한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 400 ㎖를 가한 후, 이를 각각 2N의 염산 50 ㎖로 2회 세척한 다음, 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 증발로 농축하였다. 조 생성물 11.5 g을 용출매로 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. (S)-(+)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 5.5 g을 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 4.1 g이 남았다. 융점 85 ℃. [α]D= +49°(CHCl3).
실시예 4
(R,S)-5-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 디아스테레오머의 분리
(R,S)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논과 유사하게 제조된 (R,S)-5-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 3 g을 헥산-디옥산 혼합물로 프로크롬 (Procrom) 단위의 키라퍼 (Chirapher) 칼럼 (25 ㎛) 상에서 크로마토그래피하였다. (S)-(+)-5-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 (융점 116.8 ℃, [α]D= +38.9°(CHCl3)) 1.2 g 뿐만 아니라, (R)-(-)-5-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 (융점 116.7 ℃, [α]D= +38.4°(CHCl3)) 1.1 g을 용출하였다.
(R)-(-)-5-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
(R)-(-)-5-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 1.1 g을 에틸 아세테이트 40 ㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐/탄소 (10 %) 100 ㎎과 혼합하였다. 이를 수소 흡수가 완결될 때까지 수소화시켰다. 실리카 겔상에서 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켜, (R)-(-)-5-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 750 ㎎을 얻었다. 융점 141.6 ℃. [α]D= -28.2°(CHCl3).
(R)-(-)-5-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
디메틸포름아미드 1 ㎖ 중의 (R)-(-)-5-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 80 ㎎ 용액을 수소화나트륨 (55-65 %) 25 ㎎과 혼합하고, 이를 60 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각한 후, 브로모시클로부탄 0.04 ㎖를 적가하고, 이를 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공관에서 오일 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 용출매로 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에 크로마토그래피로 정제하였다. (R)-(-)-5-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 52 ㎎을 얻었다. 융점 132.5 ℃. [α]D= -38.6°(CHCl3).
실시예 5
(R)-(-)-5-(3-이소부테닐옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
에탄올 30 ㎖ 중의 (R)-(-)-5-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 710 ㎎의 용액을 탄산칼륨 658 ㎎ 및 메탈릴 클로라이드 0.48 ㎖과 연속적으로 혼합하였다. 15시간 교반한 후, 이를 70 ℃에서 여과하고, 용액을 진공하에 증발로 농축하였다. 오일성 잔류물을 용출매로 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에 크로마토그래피로 정제하였다. 오일 형태로 (R)-(-)-5-(3-이소부테닐옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 620 ㎎을 얻었다. [α]D= -24.3°.
실시예 6
(R)-(-)-5-(3-이소부틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논
(R)-(-)-5-(3-이소부테닐옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 360 ㎎을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐/탄소 (10 %) 50 ㎎과 혼합하였다. 이를 수소 흡수가 완결될 때까지 수소화시켰다. 규조토 상에서 여과한 후, 진공하에 증발로 농축시켜, 오일성 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 용출매로 헥산-아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 크로마토그래피로 정제하였다. (R)-(-)-5-(3-이소부틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 186 ㎎을 얻었다. 융점 93.7 ℃. [α]D= -24.7°.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I의 (R)-(-)-메틸페닐옥사졸리디논 유도체.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R은 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    (R)-(-)-5-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논,
    (R)-(-)-5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논,
    (R)-(-)-5-(4-메톡시페닐-3-프로폭시)-5-메틸-2-옥사졸리디논,
    (R)-(-)-5-(3-시클로부틸옥시-4-에톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논,
    (R)-(-)-5-(3-이소부테닐옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논 및
    (R)-(-)-5-(3-이소부틸옥시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논.
  3. 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 패혈증, 패혈성 쇽, 내독소 쇽, 그람 음성 패혈증, 독성 쇽 증후군, ARDS (급성 호흡 곤란증), 폐유육종증, 천식, 규폐증, 악액질, 궤양성 대장염, 크론병, 골다공증, 관류 후 유기적 장애, 대뇌 말라리아, 다발성 경화증, 범뇌염, AIDS, 및 다중 경색증 및 발작 후 신경 보호로 구성된 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한, 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 약제.
  4. 제3항에 있어서, 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제.
  5. 라세미체가 (R)-1-(1-나프틸)-에틸 이소시아네이트를 사용하여 디아스테레오머 혼합물로 전환된 다음, (R)-1-(1-나프틸)-에틸 이소시아네이트가 분리되는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조 방법.
  6. 라세미체가 키라퍼(Chirapher) 칼럼상에서 크로마토그래피되는 제1항의 화합물의 제조 방법.
  7. (R)-(-)-5-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-5-메틸-2-옥사졸리디논이 에테르화된 다음, 알케닐인 R이 환원되는 제1항의 화합물의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE19928312A1 (de) * 1999-06-16 2000-12-21 Schering Ag Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
EP1216700A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsysteme (TDS) enthaltend (R)-(-)-Methylphenyloxazolidinon-Derivate, Inhibitoren der Phosphodiesterase IV
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
TR201809008T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
US6886964B2 (en) * 2001-06-26 2005-05-03 Allan Gardiner Illuminator with filter array and bandwidth controller
US7011854B2 (en) * 2002-02-04 2006-03-14 Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL378879A1 (pl) * 2002-12-30 2006-05-29 Amgen Inc. Terapia skojarzona z czynnikami kostymulującymi
US20070207217A1 (en) * 2003-02-03 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO
WO2004098592A1 (ja) * 2003-05-06 2004-11-18 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. オキサゾリジノン誘導体含有組成物
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
PT2699242T (pt) 2011-04-19 2018-01-22 Alfama Inc Moléculas de libertação de monóxido de carbono e utilizações das mesmas
ES2628634T3 (es) 2011-07-21 2017-08-03 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas
EP3402777B1 (en) 2015-12-16 2023-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinones as taro inhibitors
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
CA3135420A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
FR2358155A1 (fr) * 1976-07-15 1978-02-10 Lapinet Eugene Composition pour le traitement et la prevention de l'irritation et de l'inflammation de la peau, de l'oeil et des muqueuses
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
US5783591A (en) * 1984-10-19 1998-07-21 Schering Aktiengesellschaft Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation
DE3639225A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-19 Schering Ag Verwendung von 5-(subst. phenyl)-oxazolidinonderiaten als psychopharmaka
KR920702621A (ko) * 1989-06-13 1992-10-06 스튜어트 알. 슈터 단핵세포 및/또는 마크로파지에 의한 인터루킨-1 또는 종양회사인자 생성의 억제
US5420154A (en) * 1990-08-03 1995-05-30 Smithkline Beecham Corp. TNF inhibitors
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5227369A (en) * 1991-07-11 1993-07-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting leukocyte adhesion to cns myelin
EP0628628A4 (en) * 1992-02-24 1995-11-15 Q P Corp GLA OGENE BACTERIA, CULTURE OF THE SAME BACTERIA, GLA OGENE SUBSTANCE CONTAINING THE SAME AND USE OF THE SAME.
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) * 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
US5672622A (en) * 1994-04-21 1997-09-30 Berlex Laboratories, Inc. Treatment of multiple sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
ATE201203T1 (de) 2001-06-15
CZ120198A3 (cs) 1998-07-15
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NO981688D0 (no) 1998-04-15
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FI980862A0 (fi) 1998-04-17
ZA961074B (en) 1997-02-26
IL117091A (en) 2000-07-26

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