CZ292167B6 - Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ292167B6
CZ292167B6 CZ19981201A CZ120198A CZ292167B6 CZ 292167 B6 CZ292167 B6 CZ 292167B6 CZ 19981201 A CZ19981201 A CZ 19981201A CZ 120198 A CZ120198 A CZ 120198A CZ 292167 B6 CZ292167 B6 CZ 292167B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
oxazolidinone
methoxyphenyl
mixture
ethyl acetate
Prior art date
Application number
CZ19981201A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ120198A3 (cs
Inventor
Henry Laurent
Eckhard Ottow
Gerald Kirsch
Helmut Wachtel
Herbert Schneider
Daryl Faulds
Harald Dinter
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ120198A3 publication Critical patent/CZ120198A3/cs
Publication of CZ292167B6 publication Critical patent/CZ292167B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

eÜen se t²k deriv t (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, zp sobu jejich v²roby, l iv tyto l tky obsahuj c ch a pou it t chto slou enin v l ivech, nap° klad p°i l b nemoc zp soben²ch aktivac TNF, tumornekrosefaktoru, tedy nap° klad skler zy multiplex.\

Description

Vynález se týká derivátů (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Z patentového spisu US 4 186 129 je známé, že deriváty fenyloxazolidinonu mají vlastnosti inhibující fosfodiesterázu a kromě toho působí centrálně depresivně, antidopaminergně, antinociceptivně a antikonvulsivně. Dále je vEP 0 198 919 popsáno, že fenyloxazolidinony při topické aplikaci mají protizánětlivé vlastnosti a v EP 0 270 482 je zveřejněna dobrá neuropsychotropní účinnost fenyloxazolidinonů.
V těchto publikacích se pouze uvažuje, že se může provádět dělení racemátu na antipody pomocí obvyklých metod, bez toho, že by vznikaly enantiomery a že by byla zkoumána jejich farmakologická aktivita, popřípadě zjišťována čistota získaných sloučenin. Aby se snížily vedlejší účinky léčiv, je potřebné aplikovat jednotné účinné substance, které by mohly být aplikovány v nepatrných dávkách.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že R-konfigurované deriváty methylfenoxyoxazolidinonu jsou obzvláště účinné a jsou lépe vhodné pro použití jako léčiva než racemáty.
Předmětem předloženého vynálezu jsou (R)-(-)-methylfenyloxazolidinony obecného vzorce I
ve kterém
R značí alkylový, alkenylový, alkinylový nebo cykloalkylový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy.
Jako zbytek R je možno například uvést ethylovou, propylovou, isobutylovou, isobutenylovou, butylovou, cyklobutylovou a cyklopentylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují také produkci TNF a jsou tedy vhodné pro ošetření onemocnění, která jsou zprostředkována aktivací TNF.
Pod pojmem onemocnění, která jsou zprostředkovávána INF, se rozumí jak onemocnění, která jsou vyvolávána produkcí INF, tak také onemocnění, u nichž jsou vlivem INF ovlivňovány jiné cytokiny, jako je například II—1 nebo 11-6.
Pod INF se rozumí jak INF-a, tak také TNF-β, které jsou oba antagonizovány sloučeninami obecného vzorce I. Výhodně je antagonizován INF-a.
-1 CZ 292167 B6
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy vhodné pro výrobu farmaceutického preparátu, který se používá pro ošetření a profylaxi onemocnění u živočichů, která jsou vyvolávána stimulací TNF. Jako onemocnění, která jsou ovlivňována excesivní nebo neregulovanou stimulací TNF, je možno uvést například alergická a inflamatorická onemocnění, onemocnění autoimunitního 5 systému, plumonámí onemocnění, infekční onemocnění a onemocnění resorpce kostí, známé jako rheumatoide arthritis, rheumatoide spondylitis, osteoarthritis, dna, sepse, septický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, ARDS (Akutes Atemnosyndrom), plumonámí sakodiosa, astma, silikosa, kachexie, colitis ulcerose, morbus Crohn, osteoporosa, poškození orgánů pro reperfusi, inflamatorická onemocnění centrálního nervového systému, jako je cereb10 rální malárie, skleróza multiplex, paencephalitis, infekční onemocnění, jako je AIDS a nemoc šílených krav, inflamatorická onemocnění kůže, jako je urticaria, psoriasis, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a lupus erythematosus, jakož i diabetes insipidus, neuroprotekce, například při morbus Parkinson a demence, například po multiinfarktech a případech mrtvice.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I v uvedených indikacích se. může prokázat pomocí odpovídajících obvyklých fannakologických testů.
Nové (R)-(-)-methylfenyloxazolidinony se mohou získat z racemátu chromatografií na chirálních sloupcích nebo přes diastereomery s opticky aktivními pomocnými látkami. Jako opticky 20 aktivní pomocná látka je vhodný například (R>-l-(l-naftyl)-ethylisokyanát, který umožňuje výrobu opticky aktivní sloučeniny jednoduchým způsobem, v dobrých výtěžcích a vysoké čistotě. Reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako je benzen, toluen a podobně, nebo v jejich směsích, za přítomnosti organické báze, například terciárního aminu, jako je triethylamin, při zvýšené teplotě, popřípadě teplotě varu reakční směsi. Získaná směs diastereomemích allofanátů 25 se pomocí chromatografie na silikagelu kvantitativně rozdělí na komponenty. Separované diastereomemí allofanáty se potom zpracováním s bázemi, například s alkoholáty alkalických kovů v polárních rozpouštědlech, rozštěpí na opticky aktivní methylfenyloxazolidinony. Jako polární rozpouštědla jsou například vhodné cyklické a acyklické ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan a diethylether. Účelně se reakce provádí pod atmosférou inertního plynu.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonů obecného vzorce I, při kterém se jejich racemát převede s opticky aktivní pomocnou látkou na směs diastereomerů a potom se opticky aktivní pomocná látka odštěpí, nebo se jejich racemát chromatografuje na chirálním sloupci. Výroba sloučenin obecného vzorce I může probíhat také 35 dělením (R,S)-5-(3-benzyloxy-^l—methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu například chromatografií a následujícím odštěpením benzylové skupiny a etherifikací. Odštěpení benzylové skupiny se provádí například hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium, na vhodném nosiči v inertních rozpouštědlech, jako je například ethylester kyseliny octové. Následující etherifikace hydroxyderivátu se provádí za přítomnosti báze s reaktivním derivátem, jak je 40 halogenid, tosylát nebo mesylát, v polárních rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, nebo s alkoholy až při teplotě varu rozpouštědla. Jako báze jsou vhodné například sloučeniny alkalických kovů, jako jsou například hydroxidy, uhličitany, alkoholáty nebo hydridy sodné nebo draselné.
Když obsahuje substituent R dvojnou vazbu, tak se tato může obvyklým způsobem redukovat na odpovídající alkylderivát. Například se může redukce provádět katalyticky za použití palladia na uhlí v inertních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě.
Způsoby podle předloženého vynálezu umožňují výrobu sloučenin obecného vzorce I v 99% 50 čistotě.
Na příkladu 5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu (sloučenina 1) je možno ukázat, že opticky aktivní (R)-(-)-sloučenina představuje překvapivě účinnou sloučeninu.
-2CZ 292167 B6 i
Zlepšená účinnost nových chirálních derivátů methylfenyloxazolidinonu ve srovnání s racemátem může být ukázána na, Jlead twitch-reakci“ (trhání hlavou) a „Grooming-reakci“ na kiysách, charakteristických pro inhibitory fosfodiesterázy typu IV (PDE IV). Racemát a odpovídající enantiomery se intraperitoneálně (i.p.) aplikují samčím krysám a během 15. až 75. minut pro injekci se pozorováním zjišťuje Head twitches a grooming. jak je patrné z tabulky 1, projevuje se (S)-(+)-enantiomer ve srovnání s racemátem jako čtyřikrát (Head twitches), popřípadě šedesátkrát (Grooming) méně účinný, zatímco (R)-(-)-enantiomer byl čtyřikrát silněji (Head twitches), popřípadě stejně účinný (Grooming) ve srovnání s racemátem.
Tabulka 1
Sloučenina Head twitch-test MED i.p. [mg/kg] Grooming MED i.p. [mg/kg]
(RH-H 0,39 0,1
(R,S)-1- 1,56 0,1
(SH+H 6,25 6,25
MED: minimální efektivní dávka, to znamená nejnižší dávka, která způsobí statisticky signifikantní efekt.
Účinek enantiomerů na centrální nervový systém byl zjišťován zkoumáním schopnosti vypuzování radioaktivně značeného rolipramu mozkového homogenátu in vitro (Eur. J. Pharmacol. Vol. 127, 105-115 (1986)). Hodnoty IC5o (taková koncentrace, při které dochází k 50% inhibičnímu účinku) byly převedeny na inhibiční konstantu Kj, která se vypočte podle následujícího vzorce:
Ki=ICÍO/[l+(L/KD)], přičemž L představuje koncentraci radioaktivně značené části a KD disociační konstantu Ή-rolipramové vazby, která je zjišťována odděleně.
Tabulka 2
(HH-)-lsomer (S)-(+)-lsomer
R racemát (R)-(-)-isomer (S)-(+)-isomer
ethyl- 0,68 0,33 20
propyl- 0,61 0,24 16
cyklopentyl- 0,57 0,34 3,0
Makrofágy a buňky mikroglia, které vykonávají funkci makrofágů v mozku, zprostředkovávají uvolňování TNF-α během experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE). Když se makrofágy stimulují, například pomocí lipopolysacharidu (LPS), probíhá sekrece TNF-α in vitro a in vivo během hodin.
Muriní buněčná linie makrofágů (RAW 264) byla 30 minut preinkubována za přítomnosti a za nepřítomnosti různých koncentrací PDE-IV-inhibitorů a potom stimulována pomocí LPS
-3I (10 ng/ml). 18 hodin po stimulaci bylo kultivační médium odstraněno a uvolňováni TNF-α bylo měřeno pomocí specifického Elisa-testu.
Test je dostupný od různých firem, mimo jiné od firmy British Biotechnology Genzyme, a provádí se podle návodu výrobce.
Zlepšená TNF-inhibice nových chirálních derivátů methylfenyloxazolidinonu ve srovnání s racemátem je ukázána na příkladě 5-(3-propoxy—4-methoxyfenyl)-5-methyI-2-oxazolidinonu (sloučenina 2), přičemž získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučenina IC50 [μΜ]
(RS)-2 0,50
(RH-)-2 0,25
(SH+K 2,50
Z uvedené tabulky vyplývá, že (-)-enantiomer je dvakrát tak účinný než racemát a desetkrát silněji účinný než (+)-enantiomer.
Nové sloučeniny vzorce I se vyznačují nejen zvýšenou účinností, ale také nepatrnými vedlejšími účinky a sníženou toxicitou a proto je použití opticky aktivních (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonů obzvláště vhodné pro výrobu léčiv.
Prostředky se vyrobí pomocí obvyklých metod tak, že se účinná látka pracuje s vhodným nosičem, pomocnou látkou a/nebo přísadou na formu farmaceutického preparátu, který je vhodný pro enterální a/nebo parenterální aplikaci. Takto získané přípravky se mohou použít jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Aplikace může probíhat orálně nebo sublinguálně ve formě kapslí nebo tablet nebo jako kapalina ve formě roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo emulzí, nebo rektálně ve formě čípků, nebo ve formě popřípadě také subkutánně, intramuskulámě nebo intravenózně aplikovatelných injekčních roztoků, nebo topicky nebo intrahekálně. Jako pomocné látky pro požadované formulace léčiv jsou vhodné pro odborníky známé inertní organické a anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Kromě toho mohou být přítomna konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla, emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufiy.
Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze.
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli, gallové kyseliny nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy a jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktóza, kukuřičný, nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, ke které se popřípadě přidává sladidlo.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají v dávkách, které sníží produkci TNF na normální nebo nižší hodnoty.
Dávkování účinných látek může kolísat podle aplikační cesty, stáří a hmotnosti pacienta, druhu a tíži ošetřováného onemocnění a podobných faktorů. Denní dávka činí 0,1 až 25 mg, výhodně
-4CZ 292167 B6
0,5 až 5 mg, přičemž tato dávka se může podávat jako jednorázová denní dávka nebo rozdělená na dvě nebo více dávek.
Pokud není popisována výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé z uváděných publikací nebojsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebo pomocí tam popsaných způsobů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu
Výchozí sloučeniny (R,S)-2-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylamin
16,9 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxy-acetofenonu se za zahřívání rozpustí ve 12,5 ml trimethylsilylkyanidu. Po přídavku 700 mg jodidu zinečnatého dochází k silnému tepelnému zabarvení, reakční směs se potom ochladí na teplotu 20 °C a míchá se po dobu 30 minut pod dusíkovou atmosférou. Potom se smísí se lOOml tetrahydrofuranu a v průběhu 20 minut se přikape do roztoku 4,4 g lithiumalanátu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dalších 30 minutách se opatrně přidá lOOml nasyceného roztoku vínanu sodno-draselného, přičemž se vytvoří kašovitá hmota, od které se dá tetrahydrofuranová fáze oddekanovat. Kašovitý zbytek se sedmkrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru a extrakty se společně s tetrahydrofuranovou fází ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí ve 300 ml ethyletheru kyseliny octové a třikrát se protřepe vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH spojených kyselých extraktů se nastaví pomocí 4 N hydroxidu sodného na 13 a šestkrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Etherové extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Jako zbytek se získá
16.4 g (R,S)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylaminu s teplotou tání 82 °C.
(R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 16,4 g (R,S)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propyIaminu ve 150 ml tetrahydrofuranu se smísí s 10,2 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí, získaný zbytek se rozpustí v 500 ml ethyletheru kyseliny octové a tento roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Jako zbytek se získá 17,7 g (R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání
83.5 °C.
(R,S)-2-(4-Methoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylamin
Směs 30 g 4-hydroxy-3-propoxy-acetofenonu a 25 ml trimethylsilylkyanidu se smísí s 1,4 g jodidu zinečnatého a směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 110 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml tetrahydrofuranu, po kapkách se smísí se suspenzí 8,0 g lithiumalanátu ve 200 ml tetrahydrofuranu a po dobu jedné hodiny se zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu 4 °C se zředí 750 ml diethyletheru a směs se potom po dobu 45 minut opatrně mísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do odloučení pevného hydroxidu hlinitého. Organická fáze se oddělí a získaný anorganický materiál se promyje 1000 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a čtyřikrát se extrahuje vždy 80 ml vodné 2 N kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH spojených kyselých vodných fází se upraví pomocí vodného 5 N roztoku hydroxidu sodného na 10 a po nasycení chloridem sodným se opakovaně extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Extrakty se spojí, vysuší se
-5I pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Jako zbytek se získá 25,0 g (R,S)-2(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylaminu s teplotou tání 90 °C.
(R,S)-5-(4—Methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 24,0 g (R,S)-2-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylaminu ve 260 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí s 19,4 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a tato směs se potom míchá o dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se třikrát promyje vždy 50 ml vodné 1 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se organická fáze promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. 28 g olejovitého zbytku se čistí chromatografií na sloupci silikagelu pomocí směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 24,5 g (R,S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 71 °C.
(R,S)-2-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylamin
Směs 28 g 3-ethoxy-4-methoxy-acetofenonu a 25 ml trimethylsilylkyanidu se smísí s 1,4 g jodidu zinečnatého a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml tetrahydrofuranu, po kapkách se smísí se suspenzí 8,0 g lithiumalanátu ve 200 ml tetrahydrofuranu a po dobu jedné hodiny se zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu 4 °C se zředí 750 ml diethyletheru a v průběhu 45 minut se opatrně mísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do odloučení hydroxidu hlinitého. Organická fáze se potom oddělí a zbylý anorganický materiál se promyje 1000 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu a čtyřikrát se extrahuje vždy 80 ml vodné 2 N kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH spojených kyselých vodných fází se upraví vodným 5 N roztokem hydroxidu sodného na 10 a o sycení chloridem sodným se opět extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Extrakt se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Jako zbytek se získá 26,1 g (R,S)-2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy1-propylaminu s teplotou tání 88 °C.
(R,S)-5-(3-Ethoxy-4—methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 11,2 g (R,S)-2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylaminu ve 130 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí s 9,7 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a potom se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml vodné 1 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se organická fáze promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 12 g olejovitého zbytku, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 9,6 g (R,S)-5-(3-ethoxy-4— methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 102 °C.
Příklad 1
Získání a dělení diastereomemích allofanátů
17,7 g (R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí ve 240 ml toluenu. Po přídavku 9 ml triethylaminu a 12,8 g (R)-l-(l-nafiyl)-ethylisokyanátu se reakční roztok zahřívá po dobu 17 hodin k varu pod dusíkovou atmosférou a potom se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek 31,1 g se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 pm) za použití směsi hexanu a diethyletheru (6 : 4). Získá se takto 11,5 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1nafityl)-ethyl]-(R)-5-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karbo
-6CZ 292167 B6
I xylové s teplotou tání 124 °C, [a]D = -8° (CHCI3), jakož i 13,5 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1naftyl)-ethyl]-(S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve formě olejovité kapaliny, [a]D = -41° (CHCI3).
(R) -(-)-5-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 11,0 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-naftyl)-ethyl]-(R)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 230 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem a pod dusíkovou atmosférou smísí se 2,3 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po přídavku 700 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 12,3 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 pm) za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (3 : 7). Získá se takto 6,68 g produktu, který se překrystalizuje ze směsi hexanu a dichlormethanu. Výtěžek činí 6,23 g (R)-(-)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 84 °C, [a]o = -41° (CHCh).
(S) -(+)-5-(3-Cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 490 mg aminu kyseliny N-[(R)-l-(naftyl)-ethyl]-(S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové v 10 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou smísí s 90 mg methylátu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 50 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 470 mg surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 pm) za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (3 : 7). Získá se takto 260 mg krystalického (S)-(+)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 80 °C, [a]D = +38° (CHC13).
Příklad 2
Získání a dělení diastereomemích allofanátů
14,6 g (R,S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidmonu se rozpustí ve 200 ml toluenu. Po přídavku 7,7 ml triethylaminu a 10,0 g (R)-l-(l-naftyl)-ethylisokyanátu se reakční roztok zahřívá po dobu 16 hodin kvaru pod dusíkovou atmosférou a poochlazení na teplotu místnosti se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, pevné součásti se odfiltrují a získaný roztok se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 pm) za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (3 : 7). Získá se takto 10,9 g produktu, za kterého se po rekrystalizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 7,0 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-naftyl)-ethyl]-(R)-5-(4-methoxy-4propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové s teplotou tání 106 °C, [a]D = -9° (CHCI3), jakož i 12,4 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-nafiyl)-ethyl]-(S)-5-(4-methoxy-3propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve formě olejovité kapaliny, [a]D = -43° (CHCI3).
(R)-(-)-5-(4-Methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok ll,0g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-naftyl)-ethyl]-(R)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 200 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí se 2,3 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Po přídavku 400 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 8,3 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové
-7CZ 292167 B6 a hexanu. Získá se takto 5,3 g produktu, který se překrystaluje ze směsi ethylesteru a hexanu. Výtěžek činí 4,5 g (R)-(-)-5-(4—methoxy-3-proxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 93 °C, [a]D = ^8° (CHC13).
(S)-(+)-5-(4-Methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 13,8 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(naftyl)-ethyl]-(S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 200 ml tetrahydrofuranu se smísí se 4,8 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 400 ml ethyl10 esteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 16,5 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 8,3 g produktu, ze kterého se po krystalizaci ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 6,4 g (S)-(+)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 94 °C, [a]D 15 =+45° (CHC13).
Příklad 3
Získání a dělení diastereomemích allofanátů
5,9 g (R,S)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí v 90 ml toluenu. Po přídavku 3,3 ml triethylaminu a 4,8 g (R)-l-(l-naftyl)-ethylisokyanátu se reakční roztok zahřívá po dobu 25 hodin k varu pod dusíkovou atmosférou a po ochlazení na teplotu 25 místnosti se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, pevné součásti se odfiltrují a roztok se ve vakuu zakoncentruje. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 pm) za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (3 : 7). Získá se takto 4,55 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-naftyl>-ethyl]-(R)-5-(3-ethoxy“4methoxyfenyl)-5—methyl—2-oxazolidinon-3-karboxylové s teplotou tání 112 °C, [a]D = -12° 30 (CHC13), jakož i 4,4 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-naftyl)-ethyl]-(S)-5-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve formě olej ovité kapaliny, [a]o = -39° (CHC13).
(R) -(-)-5-(3-Ethoxy—4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 7,3 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-naftyl)-ethyl]-(R)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 100 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí s 1,8 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po přídavku 300 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chloro40 vodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 3,8 g produktu, který se překrystalizuje ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Výtěžek činí 3,1 g (R)-(-)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 87 °C, [a]D = -51°(CHCl3).
(S) -(+)-5-(3-Ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 10,1 g amidu kyseliny N-[(R)-l-(l-naftyl)-ethyl]-(S)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 200 ml tetrahydrofuranu se smísí se 3,6 g methy50 látu draselného a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 400 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 11,5 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 5,5 g (S)-8CZ 292167 B6
I (+)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu. Po krystalizaci ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 4,1 g produktu s teplotou tání 85 °C, [cc]D - +49° (CHC13).
Příklad 4
Dělení diastereomerů (R,S)-5-(3-Benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu g (R,S)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu, vyrobeného analogicky jako (R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon se chromatografuje na chiraferovém sloupci (25 pm) v zařízení Procrom pomocí směsi hexanu a dioxanu. Získá se takto 1,2 g (S)-(+)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 116 °C, [a]D = +38,9° (CHC13), jakož i 1,1 g (R)-(-)-5-(3-benzyloxy—4methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 116,7 °C, [a]D = +38,4° (CHC13).
(R)-(-)-5-(3-Hydroxy—4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
1,1 g (R)-(-)-5-(3-benzyIoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí ve 40 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se se 100 mg palladia na uhlí (10%), načež se hydrogenuje až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci přes silikagel a odpaření ve vakuu se získá 750 mg (R)-(-)-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání
141,6 °C, [a]D = -28,2° (CHC13).
(R)-(-)-5-(3-Cyklobutyloxy-A-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 80 mg (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se v 1 ml dimethylformamidu smísí se 25 mg hydridu sodného (55 až 65%) a míchá se po dobu 15 minut při teplotě 60 °C. Po ochlazení se přikape 0,04 ml bromcyklobutanu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 110 °C. Směs se za vakua olejové vývěvy odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 52 mg (R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 132,5 °C, [a]D = -38,6° (CHC13).
Příklad 5 (R)-(-)-5-(3-Isobutenyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
Roztok 710 mg (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4—methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se ve 30 ml ethylalkoholu postupně smísí se 658 mg uhličitanu draselného a 0,48 ml methallylchloridu. Po patnáctihodinovém míchání při teplotě 70 °C se reakční směs přefiltruje a roztok se ve vakuu odpaří. Získaný olej ovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 620 mg (R)-(-)-5-(3-isobutenyloxy-4methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu ve formě olejovité kapaliny, [a]D = -24,3° (CHC13).
Příklad 6 (R)-(-)-5-(3-Isobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon
360 mg (R)-(-)-5-(3-isobutenyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí v 10 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s 50 mg palladia na uhlí (10%), načež se hydrogenuje až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci přes křemelinu a odpaření ve vakuu se získá olejovitý produkt. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi
-9CZ 292167 B6 hexanu a acetonu, přičemž se získá 186 mg (R)-(-)-5-(3-isobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 93,7 °C, [a]D ~ -24,7° (CHC13).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu obecného vzorce I
RO
CH ve kterém
R značí alkylový, alkenylový, alkinylový nebo cykloalkylový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy.
2. Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu podle nároku 1, kterým jsou (R)-(-)-5-(3-cyklopentyloxy—4—methoxyfenyl-5-methyl-2-oxazolidinon, (R)-(-)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon, (R)-(-)-5-(4-methoxyfenyl-3-propoxy)-5-methyl-2-oxazolidinon, (R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon, (R)-(-)-5-(3-isobutenyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon a (R)-(-)-5-(3-isobutyloxy-^4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon.
3. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku deriváty (R)-(-)methylfenyloxazolidinonu podle nároku 1 nebo 2.
4. Použití derivátů (R)-(-)-methylfenyloxazolidmonu podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva pro ošetření onemocnění, způsobovaných aktivací tumomekrosefaktoru.
5. Použití derivátů (R)-(-)-methylfenyloxazolidmonu podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva pro ošetření sklerózy multiplex.
6. Způsob výroby derivátů (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu obecného vzorce I podle nárokul, vyznačující se tím, že se jejich racemát převede s opticky aktivní pomocnou látkou na směs diastereomerů a potom se opticky aktivní pomocná látka oddělí.
-10CZ 292167 B6
7. Způsob výroby derivátů (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jejich racemát chromatografuje na chirálních sloupcích.
5 8. Způsob výroby derivátů (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu obecného vzorce I podle nárokul, vyznačující se tím, že se (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)^5-methyl-
2-oxazolidinon etherifikuje a podle potřeby se potom R ve významu alkenyl redukuje.
CZ19981201A 1995-10-20 1996-02-09 Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití CZ292167B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19540475A DE19540475A1 (de) 1995-10-20 1995-10-20 Chirale Methylphenyloxazolidinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ120198A3 CZ120198A3 (cs) 1998-07-15
CZ292167B6 true CZ292167B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=7776217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981201A CZ292167B6 (cs) 1995-10-20 1996-02-09 Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6025376A (cs)
EP (1) EP0859766B1 (cs)
JP (1) JPH11513693A (cs)
KR (1) KR100417359B1 (cs)
CN (1) CN1077103C (cs)
AT (1) ATE201203T1 (cs)
AU (1) AU715344B2 (cs)
CZ (1) CZ292167B6 (cs)
DE (2) DE19540475A1 (cs)
DK (1) DK0859766T3 (cs)
ES (1) ES2158284T3 (cs)
FI (1) FI980862A0 (cs)
GR (1) GR3036305T3 (cs)
HU (1) HUP9802630A3 (cs)
IL (1) IL117091A (cs)
NO (1) NO310772B1 (cs)
NZ (1) NZ301645A (cs)
PL (1) PL185526B1 (cs)
PT (1) PT859766E (cs)
RU (1) RU2156243C2 (cs)
SK (1) SK282653B6 (cs)
TR (1) TR199800679T2 (cs)
WO (1) WO1997015561A1 (cs)
ZA (1) ZA961074B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2300813A1 (en) * 1997-08-21 1999-03-04 Hiroyuki Odaka Anti-inflammatory agent
DE19928312A1 (de) * 1999-06-16 2000-12-21 Schering Ag Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
EP1216700A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsysteme (TDS) enthaltend (R)-(-)-Methylphenyloxazolidinon-Derivate, Inhibitoren der Phosphodiesterase IV
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US6886964B2 (en) * 2001-06-26 2005-05-03 Allan Gardiner Illuminator with filter array and bandwidth controller
EA021242B9 (ru) 2001-06-26 2015-11-30 Эмджен Фримонт Инк. Антитела к остеопротегерин лиганду (опгл)
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
WO2003066067A2 (en) * 2002-02-04 2003-08-14 Alfama - Investigaçao E Desenvolvimento De Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
MXPA05007019A (es) * 2002-12-30 2005-08-18 Amgen Inc Terapia de combinacion con factores co-estimuladores.
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
WO2004098592A1 (ja) * 2003-05-06 2004-11-18 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. オキサゾリジノン誘導体含有組成物
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP2583678A3 (en) 2004-06-24 2013-11-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2007073226A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
EP2699242B1 (en) 2011-04-19 2017-11-01 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
WO2013013179A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Alfama, Inc. Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
EP3402777B1 (en) 2015-12-16 2023-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinones as taro inhibitors
US10736905B1 (en) 2016-09-09 2020-08-11 Shahin Fatholahi Nefopam dosage forms and methods of treatment
US10736874B1 (en) 2017-09-08 2020-08-11 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
US11446311B2 (en) 2017-09-08 2022-09-20 Shahin Fatholahi Methods for treating pain associated with sickle cell disease
CA3135420A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
FR2358155A1 (fr) * 1976-07-15 1978-02-10 Lapinet Eugene Composition pour le traitement et la prevention de l'irritation et de l'inflammation de la peau, de l'oeil et des muqueuses
DE2655369A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Schering Ag 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung
US5783591A (en) * 1984-10-19 1998-07-21 Schering Aktiengesellschaft Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
DE3639225A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-19 Schering Ag Verwendung von 5-(subst. phenyl)-oxazolidinonderiaten als psychopharmaka
CA2060309A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-14 Alison M. Badger Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
DE69128627T2 (de) * 1990-08-03 1998-07-02 Smithkline Beecham Corp Philad Tnf-inhibitoren
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5227369A (en) * 1991-07-11 1993-07-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting leukocyte adhesion to cns myelin
EP0628628A4 (en) * 1992-02-24 1995-11-15 Q P Corp ICE CORE PRODUCING BACTERIA, CULTURE OF THE SAY BACTERIA, ICE CORE PRODUCING SUBSTANCE CONTAINS THE SAY BACTERIUM AND THE USE OF Said SUBSTANCE.
GB9204808D0 (en) * 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) * 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
US5672622A (en) * 1994-04-21 1997-09-30 Berlex Laboratories, Inc. Treatment of multiple sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
AU4712396A (en) 1997-05-15
IL117091A0 (en) 1996-06-18
FI980862A7 (fi) 1998-04-17
HUP9802630A3 (en) 2000-01-28
AU715344B2 (en) 2000-01-20
EP0859766A1 (de) 1998-08-26
US6025376A (en) 2000-02-15
KR100417359B1 (ko) 2004-03-19
DE59606920D1 (de) 2001-06-21
DE19540475A1 (de) 1997-04-24
EP0859766B1 (de) 2001-05-16
DK0859766T3 (da) 2001-08-13
RU2156243C2 (ru) 2000-09-20
NZ301645A (en) 1999-11-29
JPH11513693A (ja) 1999-11-24
GR3036305T3 (en) 2001-10-31
PL185526B1 (pl) 2003-05-30
HUP9802630A2 (hu) 1999-04-28
SK282653B6 (sk) 2002-11-06
ATE201203T1 (de) 2001-06-15
CZ120198A3 (cs) 1998-07-15
FI980862L (fi) 1998-04-17
ZA961074B (en) 1997-02-26
ES2158284T3 (es) 2001-09-01
NO981688L (no) 1998-04-15
SK49598A3 (en) 1998-09-09
TR199800679T2 (xx) 1998-07-21
WO1997015561A1 (de) 1997-05-01
FI980862A0 (fi) 1998-04-17
HK1015788A1 (en) 1999-10-22
CN1200115A (zh) 1998-11-25
IL117091A (en) 2000-07-26
NO310772B1 (no) 2001-08-27
CN1077103C (zh) 2002-01-02
PT859766E (pt) 2001-10-30
PL326322A1 (en) 1998-09-14
KR19990064339A (ko) 1999-07-26
NO981688D0 (no) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292167B6 (cs) Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
EP0807111B1 (fr) Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US3920728A (en) Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine
LU87414A1 (fr) Derives de l'adenosine
MC2279A1 (fr) Nouveaux pyrroles substitues,utiles comme medicaments,leur procede de preparation et medicament les contenant
DE19615232A1 (de) Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
CN115702141A (zh) 环丁基-脲衍生物
FR2626175A1 (fr) Composes nouveaux de 1,2-ethylenediamine et composition pharmaceutique les contenant
CZ293974B6 (cs) 3,4-Disubstituovaný derivát fenylethanolaminotetralinkarboxamidu a farmaceutická kompozice a prostředek s jeho obsahem
EP2077837A2 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
DK168441B1 (da) [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf
EP0671173A1 (fr) Utilisation d'un dérivé tricyclique pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des troubles mnémo-cognitifs
EP0332064A2 (de) Neue Benzocycloheptenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
MC2027A1 (fr) Procede pour la preparation de sulfonanilides antihypertenseurs et procede pour la fabrication d'un medicament les contenant
FR2570695A1 (fr) Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
MC2105A1 (fr) Derives de tetrahydronaphtalene
EP0370902A2 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
CA2235264C (en) Chiral methylphenyloxazolidinones
KR19990067403A (ko) 1-아자바이시클로헵탄 유도체 및 이의 약제학적용도
LU87945A1 (fr) Derive de la dichloroaniline
FR2522663A1 (fr) Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2577553A1 (fr) Derives de l'ergoline et leurs sels formes par addition avec des acides, et leurs applications therapeutiques
EP1476433B1 (fr) Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
MXPA98002940A (es) Metilfeniloxazolidinonas quirales
EP0948494A1 (en) Substituted benzo 1,4]dioxanes as antiobesity agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070209