JPH11513693A

JPH11513693A - キラールなメチルフェニルオキサゾリジノン

Info

Publication number: JPH11513693A
Application number: JP9516174A
Authority: JP
Inventors: ラウレントヘンリー; オットウエックハルト; キルシュゲラルト; ヴァハテルヘルムート; シュナイダーヘルベルト; フォールズダリル; ディンターハラルド
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 1999-11-24
Also published as: ATE201203T1; CZ120198A3; IL117091A0; AU4712396A; HUP9802630A2; AU715344B2; DK0859766T3; KR19990064339A; WO1997015561A1; TR199800679T2; KR100417359B1; RU2156243C2; SK49598A3; PL326322A1; GR3036305T3; NO981688L; EP0859766A1; HK1015788A1; CZ292167B6; CN1077103C

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】キラールなメチルフェニルオキサゾリジノン本発明は（Ｒ）−（−）−メチルフェニルオキサゾリジノン−誘導体、その製法及び医薬品としてのその使用に関する。ＵＳ特許第４１８６１２９号明細書から、フェニルオキサゾリジノン−誘導体がホスホジエステラーゼ抑制特性を有し、更に中枢神経抑制、抗ドーパミン作動性、抗侵害受容性及び抗痙攣性に作用することは公知である。更に、ＥＰ−０１９８９１９号明細書中には、フェニルオキサゾリジノンが局所適用の際に、抗炎症特性を有し、ＥＰ−０２７０４８２号明細書中には、フェニルオキサゾリジノンの良好な神経精神作用が開示されている。これらの文献中には、このラセミ体の対掌体への分割が通常の方法で行うことができることが記載されているが、エナンチオマーを形成し、それらの薬物学的活性を試験し、又は得られる化合物の純度を確認してはいない。医薬品の副作用を低下させるためには、僅かな投与量で使用することのできる単一な作用物質を適用することが望ましい。ところで、Ｒ−配置のメチルフェニルオキサゾリジノン−誘導体は特に有効であり、医薬品としての使用のためにラセミ体よりも好適であることが判明した。本発明は、式Ｉ：［式中、ＲはＣ−原子数５までの炭化水素基を表す］の（Ｒ）−（−）−メチルフェニルオキサゾリジノンに関する。炭化水素基としては、例えばエチル、プロピル、イソブチル、イソブテニル、ブチル、シクロブチル及びシクロペンチルが挙げられる。式Ｉの化合物は、ＴＮＦ−生産をも抑制し、従って、ＴＮＦの活性化により介在される疾病の処置のために好適である。ＴＮＦにより介在される疾病とは、ＴＮＦの生産により発症される疾病でもあり、ＴＮＦにより他のサイトカイン、例えばＩ１−１又はＩ１−６が影響される疾病でもある。ＴＮＦとはＴＮＦ−αでもＴＮＦ−βでもあり、これら双方は、式Ｉの化合物により拮抗される。ＴＮＦ−αが抑制されるのが有利である。従って、式Ｉの化合物は、生物中のＴＮＦの刺激により発症される疾病の処置及び予防のために使用される薬物学的製剤の製造のために好適である。過度の又は調節不能なＴＮＦ−刺激により影響される疾病としては、次のものが挙げられる：例えばアレルギー性及び炎症性の疾患、自己免疫性疾患、肺疾患、感染性疾患及び骨再吸収疾患が公知であり、例えば、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、ＡＲＤＳ（急性呼吸困難症候群）、肺サルコイド症、喘息、珪肺症、悪液質、潰瘍性膣炎、クローン病（Morbus Crohn）、骨粗鬆症、再灌流の後の臓器障害、中枢神経系の炎症性疾患、例えば脳性マラリア、多発性硬化症、全脳炎、感染症、例えばＡＩＤＳ、牛精神異常、皮膚の炎症性疾患、例えば蕁麻疹、乾癬症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、凍そう状エリテマトーデス、例えば尿崩症、例えばパーキンソン症の際の神経保護、多発性不全及び卒中発作の後の老年痴呆症。式Ｉの化合物の前記症状における作用は、相応する慣用の薬物学的試験により示すことができる。新規（Ｒ）−（−）−メチルフェニルオキサゾリジノンは、ラセミ体から、キラールなカラムでのクロマトグラフィにより、又は光学的活性助剤を用いてジアステレオマーを経て得ることができる。光学的活性助剤としては、例えば光学的活性化合物の製造を簡単な方法で良好な収率及び高い純度で可能にする（Ｒ）− １−（１−ナフチル）−エチルイソシアネートが好適である。この反応は、不活性溶剤、例えばトルエン、ベンゼン等又はそれらの混合物中で、有機塩基、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下に、高い温度又は反応混合物の沸点で行なわれる。得られるアロファナートジアステレオマーの混合物は、シリカゲルでのクロマトグラフィにより定量的にその成分に分けられる。分離されたアロファナートジアステレオマーは、引き続き塩基、例えば極性溶剤中でのアルカリアルコレートでの処理により分解され、光学的に活性なメチルフェニルオキサゾリジノンにされる。極性溶剤としては、例えば環状又は非環状のエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルが好適である。不活性ガス下でこの反応を実施するのが有利である。本発明は、式Ｉの化合物の製法をも包含し、これは、そのラセミ体を光学的活性な助剤を用いてジアステレオマー混合物に変じ、引き続き光学的活性な助剤を分離除去するか、又はそのラセミ体をキラールなカラムでのクロマトグラフィにかけることよりなる。式Ｉの化合物の製造は、例えばクロマトグラフィによる（Ｒ，Ｓ）−５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル− ２−オキサゾリジノンの分離及び引き続くベンジル基の離脱及びエーテル化により行うこともできる。ベンジル基の離脱は、例えば、触媒、例えば適当な担体上のパラジウムの存在下に、不活性溶剤、例えば酢酸エチル中での水素添加により行う。引き続くヒドロキシ誘導体のエーテル化は、塩基の存在下に、反応性誘導体、例えばハロゲン化物、トシレート又はメシレートを用いて、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド又はアルコール中で溶剤の沸点までの温度で行う。塩基としては、例えばアルカリ金属化合物、例えばナトリウム又はカリウムの酸化物、炭酸塩、アルコレート又は水素化物が好適である。置換基Ｒが１個の二重結合を有する場合には、これは、常法で還元して相応するアルキル誘導体にすることができる。例えば、この還元は、不活性溶剤中で、室温又は高めた温度で、パラジウム／炭を用いて接触的に行うことができる。本発明の方法は、９９％純度の式Ｉの化合物の製造を可能にする。５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２ −オキサゾリジノン（化合物１）の例で、光学的活性の（Ｒ）−（−）−化合物は意外にも有効な化合物であることを示すことができる。ラセミ体と比べた新規のキラールなメチルフェニルオキサゾリジノン−誘導体の良好な作用は、ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥＩＶ）−インヒビターに特徴的なラッテにおける頭部痙攣−及びグルーミング−反応を用いて示すことができる。このラセミ体及び相応するエナンチオマーを雄ウイスターラッテに腹腔内（ｉ．Ｐ．）適用し、注射後１５〜７５分の間の頭部痙攣及びグルーミングの出現を観察した。第１表から明らかなように、（Ｓ）−（＋）−エナンチオマーは、ラセミ体に比べて４倍（頭部痙攣）又は６０倍（グルーミング）も弱い作用であることが明らかであり、（Ｒ）−（−）− エナンチオマーは、ラセミ体に比べて４倍強力な（頭部痙攣）又は同程度（グルーミング）の作用であることが立証された。ＭＥＤ：最小有効用量、即ち統計的に有意義な作用をする最小の用量。中枢神経系へのこのエナンチオマーの作用は、脳ホモジェネートの放射能標識されたロリプラム（Rolipram）の排除能力の検査により試験管内で検査した（Eu r．J．Pharmacol.，Vol．127，105-115(1986)）。ＩＣ₅₀−値（５０％抑制作用を始めるその濃度）を、次の式に従って計算される抑制定数Ｋ_iに変換した：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／［１＋（Ｌ／Ｋ_D）］（式中、Ｌは、放射能トレーサーの濃度であり、Ｋ_Dは、別に得られる³Ｈ−ロリプラム結合の解離定数である）。マクロファージ及び脳中でマクロファージ機能を行う小グリア細胞は、実験的なアレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の間にＴＮＦ−αの放出を仲介する。マクロファージが例えばリポポリサッカライド（ＬＰＳ）により刺激されると、ＴＮＦ −αの分泌が試験管内及び生体内で数時間内に起こる。ネズミマクロファージセル−ライン（ＲＡＷ２６４）を、種々の濃度のＰＤＥ −ＩＶ−インヒビターの存在又は不存在下に３０分間前インキュベートし、引き続き、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。刺激の後１８時間に培地を除去し、ＴＮＦ−α−放出を特異的なエリザ−テストを用いて測定した。このテストは、種々の会社から、特にブリテイッシュ・バイオテクノロジイ、ジェンツイム社(Firma Britisch Biotechnology，Genzyme)から入手でき、この製造者の指示に従って実施される。ラセミ体と比べた新規のキラールなメチルフェニルオキサゾリジノン誘導体の改良されたＴＮＦ−抑制を、５−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）− ５−メチル−２−オキサゾリジノン（化合物２）の例で第３表に示す：この表から、（−）−エナンチオマーは、ラセミ体の２倍有効であり、（＋） −エナンチオマーの１０倍強力な作用であることが読みとれる。式Ｉの新規化合物は、高い作用によってのみならず、僅かな副作用及び低い毒性によっても優れているので、光学活性の（Ｒ）−（−）−メチルフェニルオキサゾリジノンは医薬品の製造のために特に好適である。この薬品は、常法で、作用物質を適当な担持剤、助剤及び／又は添加剤と一緒に経口又は非経腸適用のために好適な薬物学的な製剤の形にする方法で製造される。こうして得られる適用剤は、医療又は獣医学で医薬品として使用することができる。その適用は、経口的に又は舌下から、カプセル又は錠剤の形の固体として、又は溶液、懸濁液、エレキシール、エーロゾル又はエマルジヨンの形の液体として、又は座薬の形で直腸から、又は場合によっては皮下、筋肉内又は静脈内に使用可能な注射溶液の形で又は局所的に又は硬膜下腔内で行うことができる。所望の医薬品処方のための助剤としては、当業者に公知の不活性有機又は無機の担持物質、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等が好適である。更に、場合によっては、保存剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤又は浸透圧変更用の塩又は緩衝剤を含有することもできる。薬物学的製剤は、固体形で、例えば錠剤、糖衣丸、座薬、カプセルとして、又は液状で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジヨンとして存在することができる。担持剤系としては、近界面性助剤、例えば塩、胆汁酸又は動物性又は植物性の燐脂質及びそれらの混合物並びにリポソーム又はそれらの成分を使用することもできる。経口適用のためには、殊に、タルク及び／又は炭化水素担持剤又は−結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又は馬鈴薯澱粉を有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが好適である。その使用は、液状形で、例えば場合によっては甘味剤が添加されるジュースとして行うこともできる。式Ｉの化合物は、ＴＮＦ−生産を正常値又は低い値まで低下させるのに充分な適用量で使用される。作用物質の適用量は、適用方法、患者の年齢及び体重、処置すべき疾病の種類及び重症度及び類似の要因により変動することができる。１日用量は、０.１〜２５ｍｇ、有利に０.５〜５ｍｇであり、この際、この用量は１回で適用すべき単独量として、又は２回又は数回にわけて１日量を与えることができる。出発化合物の製造が記載されていない場合には、これらは記載の文献から公知であるか、又は公知の化合物と同様にして、又はここに記載の方法と同様にして製造することができる。次の実施例で、本発明の方法を説明する。出発化合物：（Ｒ，Ｓ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２ −ヒドロキシ−１−プロピルアミン３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−アセトフェノン１６.９ｇを、加温下にトリメチルシリルシアニド１２.５ｍｌ中に溶かす。沃化亜鉛７００ｍｇの添加の後に、強い熱調が現れるから、その後２０℃まで冷却し、窒素気下に３０分間撹拌する。反応混合物にテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、２０分にわたってテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のリチウムアラナート４.４ｇの溶液中に滴加する。更に３０分後に、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液１００ｍｌを注意深く加える。粥状の物質が生じるから、これからテトラヒドロフラン相を傾瀉除去することができる。粥状の残分をジエチルエーテル各１００ｍｌで７回抽出し、抽出液をテトラヒドロフラン相と一緒に真空中で蒸発濃縮させる。残分を酢酸エチル３００ｍｌ中に溶かし、２Ｎ塩化水素酸各５０ｍｌで３回抽出する。集めた酸性の抽出液を４Ｎ苛性ソーダでpH１３まで調節し、ジエチルエーテル各１００ｍｌで６回抽出する。エーテル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分として融点８２℃の（Ｒ，Ｓ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミン１６.４ｇが得られる。（Ｒ，Ｓ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノンテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の（Ｒ，Ｓ）−２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミン１６.４ｇの溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１０.２ｇを加え、室温で３時間撹拌する。この反応混合物を真空中で蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチル５００ｍｌ中に溶かし、この溶液を２Ｎ塩化水素酸各５０ｍｌで２回、かつ引き続き水で洗浄し、真空中で蒸発濃縮させる。残分として、（Ｒ，Ｓ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン１７.７ｇが得られる。融点８３.５℃。（Ｒ，Ｓ）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−ヒドロキシ −１−プロピルアミン４−メトキシ−３−プロポキシ−アセトフェノン３０ｇとトリメチルシリルシアニド２５ｍｌとの混合物に沃化亜鉛１.４ｇを添加し、１１０℃に４時間加熱する。冷却の後に、この反応混合物をテトラヒドロフラン２００ｍｌで希釈し、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のリチウムアラナート８.０ｇの懸濁液を滴加し、１時間加熱沸騰させる。４℃まで冷却の後に、ジエチルエーテル７５０ｍｌで希釈し、この混合物に、引き続き固体水酸化アルミニウが沈殿するまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を４５分かかって注意深く加える。有機相を分離し、残留する無機物質をジエチルエーテル１０００ｍｌで洗浄する。集めた有機相を真空中で蒸発濃縮させ、残分をジクロロメタン中に入れ、２Ｎ塩化水素酸水溶液各８０ｍｌで４回抽出する。集めた酸性水相を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH１０にし、塩化ナトリウムでの飽和の後に酢酸エチルで繰り返し抽出する。集めた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分として、融点９０℃の（Ｒ，Ｓ）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミン２５.０ｇが得られる。（Ｒ，Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２ −オキサゾリジノンテトラヒドロフラン２６０ｍｌ中の（Ｒ，Ｓ）−２−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミン２４.０ｇの溶液に、氷冷下にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１９.４ｇを加え、引き続き室温で１６時間撹拌する。溶剤を真空中で蒸発させ、残分を酢酸エチル３００ｍｌ中に溶かし、この溶液を１Ｎ塩化水素酸水溶液各５０ｍｌで３回洗浄する。引き続き、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。２８ｇの油状残分を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィにかけ、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル−混合物を用いて精製する。（Ｒ，Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン２４．５ｇが得られる。融点７１℃。（Ｒ，Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ− １−プロピルアミン３−エトキシ−４−メトキシ−アセトフェノン２８ｇとトリメチルシリルシアニド２５ｍｌとの混合物に沃化亜鉛１.４ｇを添加し、１００℃に４時間加熱する。冷却の後に、この反応混合物をテトラヒドロフラン２００ｍｌで希釈し、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のリチウムアラナート８.０ｇの懸濁液を滴加し、１時間加熱沸騰させる。４℃まで冷却の後に、ジエチルエーテル７５０ｍｌで希釈し、この混合物に、引き続き、水酸化アルミニウが沈殿するまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を４５分かかって注意深く加える。有機相を分離除去し、残留する無機物質をジエチルエーテル１０００ｍｌで洗浄する。集めた有機相を真空中で蒸発濃縮させ、残分をジクロロメタン中に入れ、２Ｎ塩化水素酸水溶液各８０ｍｌで４回抽出する。集めた酸性水相を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH１０にし、塩化ナトリウムでの飽和の後に酢酸エチルで繰り返し抽出する。集めた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。残分として、融点８８℃の（Ｒ，Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミン２６.１ｇが得られる。（Ｒ，Ｓ）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２− オキサゾリジノンテトラヒドロフラン１３０ｍｌ中の（Ｒ，Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−プロピルアミン１１.２ｇの溶液に、氷冷下にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール９.７ｇを加え、引き続き室温で１６時間撹拌する。溶剤を真空中で蒸発させ、残分を酢酸エチル２００ｍｌ中に溶かし、この溶液を１Ｎ塩化水素酸水溶液各５０ｍｌで２回洗浄する。引き続き、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。１２ｇの油状残分を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィにかけ、溶離液としてのヘキサン−酢酸エチル−混合物を用いて精製する。（Ｒ，Ｓ）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン９.６ｇが得られる。融点１０２℃。例１アロファナートジアステレオマーの製造及び分離（Ｒ，Ｓ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノン１７.７ｇをトルエン２４０ｍｌ中に溶かす。トリエチルアミン９ｍｌ及び（Ｒ）−１−（１−ナフチル）−エチルイソシアネート１２.８ｇの添加の後に、反応溶液を窒素気下に１７時間加熱沸騰させ、引き続き真空中で蒸発濃縮させる。３１.１ｇの残分をヘキサン−ジエチルエーテル− 混合物（６：４）を用いるシリカゲルカラム（Kromasil，１０μｍ）のクロマトグラフィにかける。Ｎ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｒ）−５ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド１１.５ｇ、融点１２４℃、［α］Ｄ＝ −８°（ＣＨＣｌ₃）及びＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｓ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル− ２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド１３.５ｇ、油状物、［α］Ｄ＝ −４１°（ＣＨＣｌ₃）が溶離される。（Ｒ）−（−）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ５−メチル−２−オキサゾリジノンテトラヒドロフラン２３０ｍｌ中のＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｒ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド１１.０ｇの溶液に、氷冷下に、かつ窒素雰囲気中で、カリウムメチレート２.３ｇを加え、室温で３０分間撹拌する。酢酸エチル７００ｍｌの添加の後に、２Ｎ塩化水素酸各５０ｍｌで２回、及び引き続き水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮させる。１２. ３ｇの粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン−混合物（３：７）を用いるシリカゲルカラム（Kromasil、１０μｍ）のクロマトグラフィにかける。６.６８ｇを溶離させ、ヘキサン−ジクロロメタンから再結晶させる。収量：（Ｒ）−（−）− ５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２− オキサゾリジノン６.２３ｇ。融点８４℃。［α］_D＝−１４°（ＣＨＣｌ₃）。（Ｓ）−（＋）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ５−メチル−２−オキサゾリジノンテトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｓ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド４９０ｍｇの溶液に、窒素雰囲気中でカリウムメチレート９０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌する。酢酸エチル５０ｍｌの添加の後に、２Ｎ塩化水素酸各１０ｍｌで２回、及び引き続き水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮させる。４７０ｍｇの粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン−混合物（３：７）を用いるシリカゲルカラム（Kromasil 、１０μｍ）のクロマトグラフィにかける。結晶（Ｓ）−（＋）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン２６０ｍｇが溶離される。融点８０℃。［α］_D＝＋３８°（ＣＨＣｌ₃）。例２アロファナートジアステレオマーの製造及び分離（Ｒ，Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル− ２−オキサゾリジノン１４.６ｇをトルエン２００ｍｌ中に溶かす。トリエチルアミン７.７ｍｌ及び（Ｒ）−１−（１−ナフチル）−エチルイソシアネート１０.０ｇの添加の後に、反応溶液を窒素気下に１６時間加熱沸騰させる。室温まで冷却の後に、真空中で蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチル中に溶かし、固体成分を濾去し、溶液を真空中で濃縮させる。残分を酢酸エチル−ヘキサン−混合物（３：７）を用いるシリカゲルカラム（Kromasil、１０μｍ）のクロマトグラフィにかける。１０.９ｇが溶離される。酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶の後に、Ｎ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｒ）−５−（４−メトキシ −３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド７.０ｇが得られる。融点１０６℃。［α］_D＝−９°（ＣＨＣｌ₃）。更に、Ｎ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン−３− カルボン酸アミド１２.４ｇが油状物として溶離される。［α］_D＝−４３°（ＣＨＣｌ₃ ）。（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル −２−オキサゾリジノン氷冷下に、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｒ）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド１０.０ｇの溶液にカリウムメチレート２.３ｇを加え、引き続き室温で１.５時間撹拌する。酢酸エチル４００ｍｌの添加の後に、２Ｎ塩化水素酸各５０ｍｌで２回、かつ引き続き水で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。８.３ｇの粗生成物を溶離液としての酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィにかける。（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン５.３ｇが得られるから、これを酢酸エチル−ヘキサン−混合物から再結晶させる。収量：４.５ｇ。融点９３℃ 。［α］_D＝−４８°（ＣＨＣｌ₃）。（Ｓ）−（＋）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル −２−オキサゾリジノン氷冷下に、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド１３.８ｇの溶液にカリウムメチレート４.８ｇを加え、引き続き室温で１６時間撹拌する。酢酸エチル４００ｍｌの添加の後に、２Ｎ塩化水素酸各５０ｍｌで２回、かつ引き続き水で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。１６. ５ｇの粗生成物を溶離液としての酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィにかける。（Ｓ）−（＋）−５−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン８.３ｇが得られる。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶の後に６.５ｇが残る。融点９４℃。［α］_D＝＋４５°（ＣＨＣｌ₃）。例３アロファナートジアステレオマーの製造及び分離（Ｒ，Ｓ）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２ −オキサゾリジノン５.９ｇをトルエン９０ｍｌ中に溶かす。トリエチルアミン３.３ｍｌ及び（Ｒ）−１−（１−ナフチル）−エチルイソシアネート４.８ｇの添加の後に、反応溶液を窒素気下に２５時間加熱沸騰させる。室温まで冷却の後に、真空中で蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチル中に溶かし、固体成分を濾去し、溶液を真空中で濃縮させる。残分を酢酸エチル−ヘキサン−混合物（３：７）を用いるシリカゲルカラム（Kromasil、１０μｍ）のクロマトグラフィにかける。Ｎ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｒ）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド４.５５ｇが溶離される。融点１１２℃。［α］_D＝−１２°（ＣＨＣｌ₃）。更に、Ｎ−［（Ｒ）−１− （１−ナフチル）エチル］−（Ｓ）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド４.４ｇが油状物として溶離される。［α］_D＝−３９°（ＣＨＣｌ₃）。（Ｒ）−（−）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル− ２−オキサゾリジノン氷冷下に、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｒ）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド７.３ｇの溶液にカリウムメチレート１.８ｇを加え、引き続き室温で３０分間撹拌する。酢酸エチル３００ｍｌの添加の後に、２Ｎ塩化水素酸各５０ｍｌで２回、かつ引き続き水で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。粗生成物を溶離液としての酢酸エチル及びヘキサンからの混合物を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィにかける。（Ｒ）−（−）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン３.８ｇが得られる。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶の後に、３.１ｇが残る。融点８７℃。［α］_D＝−５１°（ＣＨＣｌ₃）。（Ｓ）−（＋）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル− ２−オキサゾリジノン氷冷下に、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−（Ｓ）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノン−３−カルボン酸アミド１０.１ｇの溶液にカリウムメチレート３.６ｇを加え、引き続き室温で１６時間撹拌する。酢酸エチル４００ｍｌの添加の後に、２Ｎ塩化水素酸各５０ｍｌで２回、かつ引き続き水で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発濃縮させる。１１.５ｇの粗生成物を溶離液としての酢酸エチル及びヘキサンの混合物を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィにかける。（Ｓ）−（＋）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン５.５ｇが得られる。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶の後に、４.１ｇが残る。融点８５℃。［α］_D＝＋４９°（ＣＨＣｌ₃）。例４（Ｒ，Ｓ）−５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル −２−オキサゾリジノンのジアステレオマーの分離（Ｒ，Ｓ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノンと同様に製造された（Ｒ，Ｓ）−５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン３ｇを、プロクロム装置（Pr ocrom-Anlage）中で、ヘキサン−ジオキサン−混合物を用いるキラフェルカラム（Chiraphersaeule）（２５μｍ）のクロマトグラフィにかける。（Ｓ）−（＋）−５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン１．２ｇ、融点１１６.８℃、［α］_D＝＋３８.９°（ＣＨＣｌ₃ ）及び（Ｒ）−（−）−５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）− ５−メチル−２−オキサゾリジノン１.１ｇ、融点１１６.７℃、［α］_D＝＋３８.４°（ＣＨＣｌ₃）が溶離される。（Ｒ）−（−）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル −２−オキサゾリジノン（Ｒ）−（−）−５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノン１.１ｇを酢酸エチル４０ｍｌ中に溶かし、パラジウム／炭（１０％）１００ｍｇを加える。水素吸収が止むまで水素添加する。シリカゲルを通す濾過及び真空中での蒸発濃縮の後に、（Ｒ）−（−）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン７５０ｍｇが得られる。融点１４１.６℃。［α］_D＝−２８.２°（ＣＨＣｌ₃）。（Ｒ）−（−）−５−（３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノン（Ｒ）−（−）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン８０ｍｇにジメチルホルムアミド１ｍｌ中で水素化ナトリウム（５５〜６５％）２５ｍｇを加え、６０℃で１５分間撹拌する。冷却の後に、ブロムシクロブタン０.０４ｍｌを滴加し、１１０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を球管付きオイルポンプ真空で濃縮乾燥させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ溶離液としてのヘキサン−酢酸エチル−混合物を用いて精製する。（Ｒ）−（−）−５−（３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン５２ｍｇが生じる。融点１３２ .５℃。［α］_D＝−３８.６℃（ＣＨＣｌ₃）。例５（Ｒ）−（−）−５−（３−イソブテニルオキシ−４−メトキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノンエタノール３０ｍｌ中の（Ｒ）−（−）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン７１０ｍｇの溶液に、順次に炭酸カリウム６５８ｍｇ及び塩化メタリル０.４８ｍｌを加える。７０℃で１５時間撹拌の後に濾過し、溶液を真空中で蒸発濃縮させる。油状残分をシリカゲルのクロマトグラフィにより溶離液としてヘキサン−酢酸エチル−混合物を用いて精製する。（Ｒ）−（−）−５−（３−イソブテニルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン６２０ｍｇが油状物として得られる。［α］_D＝−２４．３°。例６（Ｒ）−（−）−５−（３−イソブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノン（Ｒ）−（−）−５−（３−イソブテニルオキシ−４−メトキシフェニル）− ５−メチル−２−オキサゾリジノン３６０ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌ中に溶かし、パラジウム／炭（１０％）５０ｍｇを加える。水素吸収が停止するまで水素添加する。シリカゲルを通す濾過及び真空中での蒸発濃縮の後に、油状残分が得られる。粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより溶離液としてのヘキサン−アセトン−混合物を用いて精製する。（Ｒ）−（−）−５−（３−イソブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン１８６ｍｇが得られる。融点９３.７℃、［α］_D＝−２４．７°。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６３７Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７ 31/42 31/42 (72)発明者ヘルムートヴァハテルドイツ連邦共和国ベルリンズアレツシュトラーセ 72 (72)発明者ヘルベルトシュナイダードイツ連邦共和国ベルリンデュイスブルガーシュトラーセ 20 (72)発明者ダリルフォールズアメリカ合衆国カリフォルニアミルヴァレーリードブルヴァード 136 (72)発明者ハラルドディンターアメリカ合衆国カリフォルニアサンラファエルデラゲラ 80

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ＲはＣ−原子数５までの炭化水素基を表す］の（Ｒ）−（−）−メチルフェニルオキサゾリジノン−誘導体。２．請求項１に記載の、（Ｒ）−（−）−５−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−（−）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチル− ２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−（−）−５−（４−メトキシフェニル−３−プロポキシ）−５−メチル −２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−（−）−５−（３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−（−）−５−（３−イソブテニルオキシ−４−メトキシフェニル）−５ −メチル−２−オキサゾリジノン、（Ｒ）−（−）−５−（３−イソブチルオキシ−４− メトキシフェニル）−５−メチル−２−オキサゾリジノン。３．請求項１又は２に記載の化合物１種を含有する医薬品。４．腫瘍壊死因子の活性化により介在される病気の治療用医薬品の製造のための請求項１又は２に記載の化合物の使用。５．多発性硬化症の治療用医薬品の製造のための請求項１又は２に記載の化合物の使用。６．そのラセミ体を光学的活性の助剤を用いてジアステレオマー混合物に変じ、引き続き光学的活性の助剤を分離除去することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。７．そのラセミ体をキラールなカラムのクロマトグラフィにかけることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。８．（Ｒ）−（−）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−２−オキサゾリジノンをエーテル化し、引き続き所望に応じてアルケニルを表すＲを還元することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製法。