CZ120198A3

CZ120198A3 - Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ120198A3
Application number: CZ981201A
Authority: CZ
Inventors: Henry Laurent; Eckhard Ottow; Gerald Kirsch; Helmut Wachtel; Herbert Schneider; Daryl Faulds; Harald Dinter
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 1998-07-15
Also published as: JPH11513693A; DE19540475A1; EP0859766B1; NO310772B1; EP0859766A1; CN1200115A; AU715344B2; KR100417359B1; US6025376A; IL117091A0; NO981688D0; NZ301645A; HUP9802630A2; PL326322A1; KR19990064339A; GR3036305T3; RU2156243C2; HK1015788A1; CN1077103C; FI980862L

Description

Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jej'ich použití

Oblast techniky

Vznález se týká derivátů (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech.

Dosavadní stav techniky

Z US patentového spisu č. 4 186 129 je známé, že deriváty fenyloxazolidinonu mají vlastnosti inhibující fosfodiesterázu a kromě toho působí centrálně depresivně, antidopaminergně, aminociceptivně a antikonvulsivně. Dále je v EP 0 198 919 popsáno, že fenyloxazolidinony pri topické aplikaci mají protizánětlivé vlastnosti a v EP 0 270 482 'jsou* zveřejněna” dobr áhéúr óp sýčhotr opní uči ňnóšt fény! ox á - ” zolidinonů.

V těchto publikacích se pouze uvažuje,, že se může provádět děleni racemátu na antipody pomoci obvyklých metod, bez toho, že by vznikaly enantiomery a že by byla zkoumána jejich farmakologická aktivita, popřípadě zjišťována čistota získaných sloučenin. Aby se snížily vedlejíší účinky léčiv, je potřebné aplikovat jednotné účinné substance, které by mohly být aplikovány v nepatrných dávkách.

• 4

4 » « ·

·· • · 4 4

4 4 • * *

V · «β·« 4« «

4 4 * 444* • 4 • 4 4

Π4

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že R-konfigurované deriváty methylfenoxyoxazolidinonu jsou obzvláště účinné a jsou lépe vhodné pro použití jako léčiva než racemáty.

Předmětem předloženého vynálezu jsou (R) -(-)-methylfenyloxazolidinony obecného vzorce I

——— - y ... ....... -- ....: .. .....- - - _t - j ve kterém

R značí uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy.

Jako uhlovodíkový zbytek je možno například uvést ethylovou, propylovou, isobutylovou, isobutenylovou, butylo vou,^J- cyklobutylovou- a-cyklopentylovou- skupinu. — --------Sloučeniny obecného vzorce I inhibuj i také produkci TNF a jsou tedy vhodné pro ošetření onemocnění, která j sou zprotředkována aktivací TNF .

Pod pojmem onemocněni, která jsou zprostředkovávána TNF , se rozumí jak onemocnění, která jsou vyvolávána produkcí TNF , tak také onemocnění, u nichž jsou vlivem TNF ovlivňovány jiné cytokiny, jako je například 11-1 nebo 11-6 .

4 4» «44 *··· *> * * , • · 0 4 4 « 4 4 4 • · 4 4»' 4 4 · 4 « 4 4 4 » • · * · · 4 4 »

44« v? 4 «_· 4 _M

Pod TNF se rozumí jak TNF-a, tak také TNF-β , které jsou oba antagonisovány sloučeninami obecného vzorce I . Výhodně je antagonisován TNF-a .

Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy vhodné pro výrobu farmaceutického preparátu, který se používá pro ošetření a profylaxi onemocnění u živočichů, která jsou vyvolávána stimulací TNF . Jako onemocnění, která jsou ovlivňována excesivní nebo neregulovanou stimulací TNF , je možno uvést například alergická a inflamatorická onemocnění, onemocnění autoimunitního systému, plumonární onemocnění, infekční onemocnění a onemocnění resorpce kostí, známá jako rheumatoide arthritis, rheumatoide spondylitis, osteoarthritis, dna, sepse, septický šok, gramnegativní sepse, toxický 'šokový^syndrom·,-* ARDS“(Akutes-Atemnosyndrom)i, _wplumonární-sarkodiosa, astma, silikosa, kachexie, colitis ulceróse, morbus Crohn, osteoporosa, poškození orgánů po. reperfusi, inflamatorická onemocnění centrálního nervového systému, jako je cerebrální malárie, sklerosa multiplex, paencephalitis, infekční onemocnění, jako je AIDS a nemoc šílených krav, inflamatorická onemocnění kůže, jako je urticaria, psoriasis~atop i čká děrroat i ť i dáT átop i cká“ déřmát i t i dáT™ kontaktní dermatitida a lupus erythematosus, jakož i diabetes insipidus, neuroprotekce, například při morbus Parkinson a demence, například po miltiinfarktech a případech mrtvice.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I v uvedených indikacích se může prokázat pomocí odpovídajících obvyklých farmakologických testů.

Nové (R)- (-)-methylfenyloxazolidinony se mohou získat z racemátu chromatografii na chirálních sloupcích nebo přes diastereomery s opticky aktivními pomocnými látkami. Jako • · 4 4 ·.···.

• 4 4 4 ♦ · · · ·

4 4 4 44·· « ···· « ··.»· '· opticky aktivní pomocná látka je vhodný například (R)-l-(1-naftyl)-ethylisokyanát, který umožňuje výrobu opticky aktivní sloučeniny jednoduchým způsobem, v dobrých výtěžcích a vysoké čistotě. Reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako je benzen, toluen a podobně, nebo v jejich směsích, za přítomnosti organické base,, například terciárního aminu, jako je triethylamin, při zvýšené teplotě, popřípadě teplotě varu reakční směsi. Získaná směs diastereomernich allofanátů se pomoci chromatografie na silikagelu kvantitativně rozdělí na komponenty. Separované diastěreomerní allofanáty se potom zpracováním s basemi, například s alkoholáty alkalických kovů v polárních rozpouštědlech, rozštěpí na opticky aktivní methylfenyloxazolidinony. Jako polární rozpouštědla jsou například vhodné cyklické a«acy klickéKe£her-y-^j_:ako^j.e_Ktetrahydrpf uran,» dioxa.n_a-a· dí ethylether. Účelně se reakce provádí pod atmosférou inertního plynu.

Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonů obecného vzorce I , při kterém se jejich racemát převede s opticky aktivní pomocnou ' látkou'na^-směs^_diastereomerů a potom’se^opticky-aktivní’——— -----pomocná látka odštěpí, nebo sě jejich racemát chromatografuje na chirálním sloupci. Výroba sloučenin obecného vzorce I může probíhat také dělením (R, S)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu například chromatografií a následujícím odštěpením benzylové skupiny a etherifikací.

Odštěpení benzylové skupiny se provádí například hydrogenací za přítomnosti katalysátoru, jako je například palladium, na vhodném nosiči v inertních rozpouštědlech, jako je například ethylester kyseliny octové. Následující etherifikace hydroxyderivátu se provádí za přítomnosti base s reaktivním derivátem, jako je halogenid, tosylát nebo mesylát, v polár5 ·«*» «· nich rozpouštědlech, jako je diraethylforraainid, nebo s alkoholy při teplotě až k teplotě varu rozpouštědla. Jako base jsou vhodné například sloučeniny alkalických kovů, jako jsou například hydroxidy, uhličitany, alkoholáty nebo hydridy sodné nebo draselné.

Když obsahuje substituent R dvojnou vazbu, tak se tato může obvyklým způsobem redukovat na odpovídající alky lderivát. Například se může redukce provádět katalyticky za použití palladia na uhlí v inertních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě.

Způsoby podle předloženého vynálezu umožňuj i výrobu sloučenin obecného vzorce I v 99% čistotě.

Na příkladu 5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu (sloučenina 1) 'je možno ukázat, že opticky aktivní (R)-(-)-sloučenina představuje překvapivě účinnou sloučeninu.

Zlepšená účinnost nových chirálních derivátů methylfenyloxazolidinonu- ve~ srovnání—s-racemátem - může-být- ukázána— na Head tvitch-reakci (trhání hlavou) a Grooming-reakci na krysách, charakteristických pro inhibitory fosfodiesterázy typ IV (PDE IV) . Racemát a odpovídající enantiomery se intraperitoneálně (i.p.) aplikují samčím krysám a během 15. až 75. minuty po injekci se pozorováním zjišťuje Head tvitches a Grooming. Jak je patrné z tabulky 1 , projevuje se (S)-(+)-enantiomer ve srovnání s racemátem jako čtyřikrát (Head twitches), popřípadě Šedesátkrát (Grooming) méně účinný, zatímco (R)-(-)-enantiomer byl čtyřikrát silněji (Head tvitches), popřípadě stejně účinný (Grooming) ve srovnání s racemátem.

· 00 * 0 a 0 * 0 0 · 0 » <

0 0 a ·>

• a ·'» • · · · a « • 0 I · • ·' · « I 0 * 0 · 4 0 • 0*0 »* 9* ft

0' v

· 0 · 0.

Tabulka 1

Sloučenina	Head tvitch-test MED i.p, [mg/kg]	Grooming MED i.p. [mg/kg]
(R)-(-)-l	0,39	0,1
(R,S)-1	1,56	0,1
(S)-(+)-l	6,25	6,25

MED : minimální efektivní dávka, to znamená nejnižší dávka, která způsobí statisticky signifikantní efekt.

Účinek enantiomerů na centrální nervový systém byl zjišťován zkoumáním schopnosti vypuzování radioaktivně značeného rolipramu mozkového homogenátu in vitro (Eur. J. Pharmacol., Vol. 127, 105-115 (1986)). Hodnoty IC₅₀ (taková koncentrace, při které dochází k 50% inhibičnímu účinku) byly převedeny na inhibiční konstantu IQ , která se vypočte podle následujícího vzorce :

^Ki - ^IC50/[l + (1./¾)] , přičemž L představuje koncentraci radioaktivně značené a

části a Kjj disociační konstantu H-rolipramové vazby, která je zjišťována odděleně.

• 0 • ·· • 0 • 0·

0 00 • · * ·00 • 0 0 0 0 • 000000 0*0«

Ο 0 0 0 0 *· · ♦ 0 /

,/

TabuPka 2

(fl)-(-)’lsomer

R	racemát	(R)-(-)-isomer	(S)-(+)-isomer
ethyl-	0,68	0,33	20
propyl-	0,61	0,24	16
cyklopentyl-	0,57	0,34	3,0

Makrofágy a buňky mikroglia, které vykonávají funkci makrofágů v mozku, zprostředkovávají uvolňování TNF-α během experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE). Když se makr ofágy ~ stimuluj ί-y- například - pomocí lip opolysaehar i du-(LPSj , probíhá sekrece TNF-α in vitro a in vivo během hodin.

Muriní buněčná linie makrofágů (RAV 264) byla 30 minut preinkubována za přítomnosti a za nepřítomnosti různých koncentrací PDE-IV-inhibitorů a potom stimulována pomocí LPS (10 ng/ml) . 18 hodin po stimulaci bylo kultivační medium odstraněno a uvolňování TNF-α bylo měřeno pomocí specifického Elisa-testu.

Test je dostupný od různých firem, mimo jiné od firmy • · *

British Biotechnology Genzyme, a provádí se podle návodu výrobce.

Zlepšená TNF-inhibice nových chirálních derivátů methylfenyloxazolidinonu ve srovnáni s racemátem je ukázána na příkladě 5-(3-propoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu (sloučenina 2), přičemž získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 .

Tabulka3

Sloučenina	IC₅₀ [μΜ]
(RS)-2	0,50
<R)-(-)-2	0,25
(S)-(+)-2	2,50

Z- uvedené -tabulky_vyplývá·, -že „ ( - ) -enant iomer_ j e _d va-. krát tak účinný než racemát a destkrát silněji účinný než (+)-enantiomer. .

Nové sloučeniny vzorce I se vyznačují nejen zvýšenou účinností, ale také nepatrnými vedlejšími účinky a sníženou toxicitou a proto je použití opticky aktivních (R)-(-)-methyl feny loxazolidinonů obzvláště vhodné pro výrobu léčiv.

Prostředky se vyrobí pomocí obvyklých metod tak, že se účinná látka zpracuje s vhodným nosičem, pomocnou látkou a/nebo přísadou na formu farmaceutického preparátu, který je ·· tr 4 • * · · 4 4 4 » · · 4 · · 4 .

· 4 4« «··«·« • · · ·4 4 ·»»4 · 4·- · • · 44

4 • 4 4

44 4 4 4 • ** 4 4 vhodný pro enterální a/nebo parenterální aplikaci.. Takto získané přípravky se mohou použít jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Aplikace může probíhat orálně nebo sublinguálně ve formě kapslí nebo tablet nebo jako kapalina ve formě roztoků, suspensí, elixírů, aerosolů nebo emulsí, nebo rektálně ve formě čípků, nebo ve formě popřípadě také subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně aplikovatelných injekčních roztoků, nebo topicky nebo intrahekálně.

Jako pomocné látky pro požadované formulace léčiv jsou vhodné pro odborníky známé inertní organické a anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně.. Kromě toho mohou být přítomna konservační činidla, stabilisační činidla, smáčedla, emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry.

Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspense nebo

I emulse.

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli, gallové kyseliny nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy a jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktosa, kukuřičný, nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šfáva, ke které se popřípadě přidává sladidlo.

flflfl¹ • flflflfl

*· ·· flfl fl flfl * •'flfl fl fl Φ flflflfl «fl

Sloučeniny obecného vzorce I se používají v dávkách, které sníží produkci TNF na normální nebo nižší hodnoty.

Dávkování účinných látek může kolísat podle aplikační ní cesty, stáží a hmotnosti pacienta, druhu a tíži ošetřovaného onemocnění a podobných faktorů. Denní dávka činí 0,1 až 25 mg , výhodně 0,5 až 5 mg, přičemž tato dávka se může podávat jako jednorázová denní dávka nebo rozdělená na dvě nebo více dávek.

pokud není popisována výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé z uváděných publikací nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebo pomocí tam popsaných způsobů.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedeni slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu.

Výchozí sloučeniny (R,S) -2- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -2-hydroxy-l-propylamin

16,9 g 3-cyklopentyloxy-4-methoxy-acetofenonu se za zahřívání rozpustí ve 12,5 ml trimethylsilylkyanidu. Po přídavku 700 mg jodidu ziněčnatého dochází k silnému tepelnému zabarvení, reakční směs se potom ochladí na teplotu 20 °C a míchá se po dobu 30 minut pod dusíkovou atmosférou. Potom se smísí se 100 ml tetrahydrofuranu « v e j j . ť * 4 4

• · · 4 *444 * > · τι 4,. *r ♦ ♦4 4 4 • · *

44, 44 a v průběhu 20 minut se přikape do roztoku 4,4 g lithiumalanátu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dalších 30 minutách se opatrně přidá 100 ml nasyceného roztoku vínanu sodno-draselného, přičemž se vytvoří kašovitá hmota, od které se dá tetrahydrofuranová fáze oddekantovat. Kašovitý zbytek se sedmkrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru a extrakty se společně s tetrahydrofuranovou fází ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylesterů kyseliny octové a třikrát se protřepe vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH spojených kyselých extraktů se nastaví pomocí 4 N hydroxidu sodného na 13 a šestkrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Etherové extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Jako zbytek se získá 16,4 g (R,S)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylaminu s teplotou tání 82 °C .

(R,S)-5- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 16,4 g (R,S)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxy_f enyl)_;27hydroxy^l-propylaminu _ve__150_ ml-tetrahydrofuranu^^,____ se smísí s 10,2 g N,N’-karbonyldiimidazolu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí, získaný zbytek se rozpustí v 500 ml ethylesterů kyseliny octové a tento roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se á ve vakuu se odpaří. Jako zbytek še získá

17,7 g (R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-ethyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 83,5 °C , • fl fl* flfl » * ♦ » · » » » • · · I ♦ * fli.

• fl flflfl · fl · fl i flfl* flflfl flflflfl «fl flfl 1fl:

flfl fl ·' • flflfl • flflfl ·* fl fl fl * * fl flfl flfl (R,S)-2-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylamin

Směs 30 g 4-methoxy-3-propoxy-acetofenonu a 25 ml trimethylsilylkyanidu se smísí s 1,4 g jodidu zinečnatého a směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 110 °C . Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml tetrahydrofuranu,. po kapkách se smísí se suspensí 8,0 g lithiumalanátu ve 200 ml tetrahydrof uranu a po dobu jedné hodiny se zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu 4 °C se zředí 750 ml diethyletheru a směs se potom po dobu 45 minut opatrně mísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do odloučení pevného hydroxidu hlinitého. Organická fáze se oddělí a získaný anorganický materiál se promyje 1000 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se ve vakuu odpaří, získaný zbytek še vyjme do dichlormethanu a čtyřikrát se extrahuje vždy 80 ml vodné 2 N kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH spojených kyselých vodných fází se upraví pomocí vodného 5 N roztoku hydroxidu sodného na 10 a po nasyceni chloridem sodným se opakovaně extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Extrakty se spojí, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a.ve-vakuu se zahustí. - Jako zbytek se získá

25., 0_g_(R, S) -2- (4-methoxy-3-prpoxyfenyl) -2-:hydroxy-1 -pro--— pylaminu s teplotou tání 90 °C .

(R,S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 24,0 g (R,S)-2-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylaminu ve 260 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí s 19,4 g N,N*-karbonyldiimidazolu a tato směs se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se třikrát promyje vždy 50 ml vodné 1 N kyseliny

4 4-4 '· · 4 3 4 ·* · *,··' *·· ») 4 ♦ · 9 ·· 4«

44 4· 4 »· 4 4 4' 4 4 • 4 * · 11« • · · 4 * < *44« * 4 · 4 · *' «·· «» >4 't chlorovodíkové. Potom se organická fáze promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. 28 g olejovitého zbytku se čisti chromatografií na sloupci silikagelu pomocí směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 24,5 g (R,S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidínonu s teplotou tání 71 °C .

(R,S)-2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylamin

Směs 28 g 3-ethoxy-4-methoxy-acetofenonu a 25 ml trimethylsilylkyanidu se smísí s 1,4 g jodidu zinečnatého a zahřívá se po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C . Po ochlazení se reakční směs zředí 200 ml tetrahydrofuranu, po kapkách se smísí se suspensí 8,0 g lithiumalanátu ve 200 ml tetrahydrofuranu a po dobu jedné hodiny se zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu 4 °C se zředí 750 ml diethyletheru a v průběhu 45 minut se opatrně mísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do odloučení hydroxidu hlinitého. Organická fáze se potom oddělí a zbylý anorganický materiál se promyje 1000 ml diethyletheru, Spojené_organické_fáze_se_ ve„vakuu_odpaří ,_získaný_zbytek_.se, vyjme do dichlormethanu a čtyřikrát se extrahuje vždy 80 ml vodné 2 N kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH spojených kyselých vodných fází se upraví vodným 5 N roztokem hydroxidu sodného na 10 a po sycení chloridem sodným se opět extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Jako zbytek se získá 26,1 g (R,S)-2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-l-propylaminu s teplotou tání 88 °C .

0004 * * *0 k

00* 0 · (R, S) -5- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 11,2 g (R,S)-2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-1-propylaminu ve 130 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí s 9,7 g N,N'-karbonyldiimidazolu a potom se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml ethylesteru kyseliny octové a roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml vodné 1 N kyseliny chlorovodíkové. Potom se organická fáze promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a.ve vakuu se odpaří. Získá se takto 12 g olejovitého zbytku, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 9,6 g (R,S)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 102 °C .

Přikladl

Získání a dělení diastereomerních allofanátú.

17,7 g (R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí ve 240 ml toluenu. Po přídavku 9 ml triethylaminu a 12,8 g (R)-1-(1-naftyl)-ethylisokyanátu se reakční roztok zahřívá po dobu 17 hodin k varu pod dusíkovou atmosférou a potom se ve vakuu'odpaří. Získaný zbytek 31,1 g se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 gm) za použiti směsi hexanu a diethyletheru (6:4). Získá se takto 11,5 g amidu kyseliny N- [ (R) -1-(1-naftyl) -ethyl ] - (R) -5- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové s teplotou tání 124 °C , [a]p = -8 ° (CHCl^) , jakož i 13,5 g amidu

kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl]-(S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve formě olejovité kapaliny, [α]ρ = -41 ° (CHClg)

(R)-(-)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 11,0 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl]-(R)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 230 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem a pod dusíkovou atmosférou smísí se 2,3 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po přídavku 700 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje.dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 12,3 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 gm) za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (3 : 7) . Získá se takto 6,68 g produktu, který se překrystalisuje ze směsi hexanu a dichlormethanu. Výtěžek činí 6,23 g (R)-(-)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou .tání _84. ®C.,, „ [ a ] _d_= . -_4 1_B . (CHC1₃) „„, ______ (S) - (+) -5- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 490 mg amidu kyseliny N-[ (R)-1-(1-iiaftyl)-ethyl]-(S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylóvé v 10 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou smísí s 90 mg methylátu draselného a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.

Po přídavku 50 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom •-, · · •v * · »;· • * tli

470 mg surového silikagelu (Kroma• · b> <

• ·'£. *· • · · · i *’· · i • ·-* * « vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří, produktu se chromatografuje na sloupci sil, 10 μπι) za použití směsi ethylesteru kyseliny octové

Si* . :

a hexanu (3:7). Získá se takto 260 mg krystalického \ (S)- (+)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 80 °C , [a]p = +38 ° (CHCI3) .

Příklad2

Získání a dělení diaštereomerních allofanátů

14,6 g (R,S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí ve 200 ml toluenu. Po přídavku 7,7 ml triethylaminu a 10,0 g (R)-1-(1-naftyl)- ethylisokýanátu se reakční roztok zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod dusíkovou atmosférou a poochlazení na teplotu místnosti se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, pevné součásti se odfiltrují a získaný roztok se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatogřafujě ňa sloupci silikagelu (Kromasil, 10 μπι) za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (3 : 7) .

Získá se takto TO , 9. g__produktu,_ze_kterého_.se, po.rekrys-_ talisaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu získá 7,0 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl]-(R)-5-(4-methoxy-4-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové s teplotou tání 106 °C , [a]_D = -9 ° (CHCI3) , jakož i 12,4 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl]-(S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve formě olejovité,kapaliny, [a]_D = -43 ⁰ (CHCI3). .

φ· ·· *' »· φ. ' * φ φ φ* • φφ φ φ • φ * φφ φφ

»* φφ Φ.

♦ · · « «τ Φ « • · · ·ί * · ·;

e φ < » «Λ ·«„ φ - φ · » φ, φ φφφφ φφ. >« .'φ (R) - (-)-5- (4-methoxy-3-propoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 11,0 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl]-(R)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 200 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí se 2,3 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Po přídavku 400 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 8,3 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 5,3 g produktu, který se překrystalisuje ze směsi ethylesteru a hexanu. Výtěžek činí 4,5 g (R)-(-)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 93 °C , [a]_D = -48 ° (CHC1₃) .

(S)-(+)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 13,8 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl]-(S)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylovéjze _ 200^ ml _ tetrahydrofuranu .se .smísí __ se 4,8 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 400 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 16,5 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 8,3 g produktu, ze kterého se po krystalisaci ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové získá 6,4 g (S)- (+)-5-(4-methoxy-3-propoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidínonu s teplotou tání 94 °C , [a]_D = +45 ° (CHC1₃) .

• « ·· ♦ ¥ * ·β·» · ·*··«<

«••fl «· ·· ^r·

Příklad 3

Získáni a dělení diastereomerních allofanátů

Ί

5,9 g (R,S)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí v 90 ml toluenu. Po přídavku 3,3 ml triethylaminu a 4,8 g (R)-1-(1-naftyl)-ethylisokyanátu se reakční roztok zahřívá po dobu 25 hodin k varu pod dusíkovou atmosférou a po ochlazení na teplotu místnosti se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, pevné součásti se odfiltrují a roztok se ve vakuu zakoncentruje. Získaný zbytek se chromatograf uje na sloupci silikagelu (Kromasil, 10 pm) za použiti směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (3:7). Získá se takto 4,55 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl ]- (R) -5- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové s teplotou tání 112 °C , [a]j) = -12 ⁰(CHClj) , jakož i 4,4 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naf- ;

tyl) -ethyl] - (S) -5- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve formě olej ovité kapaliny, [ol]_d = -39 ⁰ (CHC1_?) . _; ___,____ (R)-(-)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 7,3 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl] - (R) -5- (3-ethoxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 100 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem smísí s 1,8 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po přídavku I

300 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát I vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysu- I ší se a ve vakuu se odpaří. Surový produkt se chromatogra- I *· ·· ·» · ·· ·· • · · · ·:! · · ·.·· « • · ·' ·.. · · ·: ti · • · ·'* · * ··*· * «,, · « · ·· ··« ·· , ···· ·· ·· * «· fuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesterukyseliny octové a hexanu. Získá se takto 3,8 g produktu, / který se překrystalisuje ze směsi hexanu a ethylesteru ky- ý ť',/_ seliny octové. Výtěžek činí 3,1 g (R)-(-)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tůní °C , [a]_D = -51 ⁰ (CHC1₃) . ' Z (S)-(+)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 10,1 g amidu kyseliny N-[(R)-1-(1-naftyl)-ethyl]-(S)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon-3-karboxylové ve 200 ml tetrahydrofuranu se smísí se 3,6 g methylátu draselného a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku 400 ml ethylesteru kyseliny octové se směs promyje dvakrát vždy 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a potom vodou, vysuší se a ve vakuu se odpaří. 11,5 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů. Získá se takto 5,5 g (S)- (+)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu. Po krystalisaci ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 4,1 g produktu- s -teplotou-tání ,85 -?C-, _ [ a ] p, =_ +49 -2_ (CHČlj) ___. .__

Přiklad 4

Dělení diastereomerů (R, S)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu g (R,S)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu, vyrobeného analogicky jako (R,S)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon se chromatografuje na chiraferovém sloupci (25 gm) v zařízení Procrom pomocí směsi hexanu a dioxanu. Získá se takto

00 00 0

0 0 · 0 0 0 • « · ·; · » ».

0 0 I 0 0 * 000 0}

0 0 0 0 0'

0000 0« 0· t •0 00 ·/, · 0· 0

0·¹ ·ι 0 0

000 0 « • · ·

00

1,2 g (S)- (+)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 116,8 °C , = +38,9 ° (CHCI3) , jakož i 1,1 g (R)-(-)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 116,7 °C , [a]_D = +38,4 ⁰ (CHC1₃) .

(R) - (-) -5- (3-hydroxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon

1,1 g (R) - (-)-5-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí ve 40 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se se 100 mg palladia na uhlí (10%), načež se hydrogenuje až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci přes silikagel a odpaření ve vakuu se získá 750 mg (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 141,6 °C , [α]ρ = -28,2 ° (CHCI3).

(R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 80 mg (R)-(-)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se v 1 ml dimethylformamidu smísí .se__25„mg_hydridu_sodného (55 - 65%)_a.míchá_.se_po. dobu„___ minut při teplotě 60 °C . Po ochlazení se přikape ‘

0,04 ml bromcyklobutanu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 110 °C . Směs se za vakua olejové vývěvy odpaří do sucha a získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 52 mg (R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 132,5 °C , [a]_D = -38,6 ⁰ (CHC1₃).

9·' 9 9

9 9*9 9' ♦ 99 99999«

9 9 9

9 • 9 • 9 •999 99

Příklad 5 (R) -(-) -5- (3-isobutenyloxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon

Roztok 710 mg (R) -(-)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu se ve 30 ml ethylalkoholu postupně smísí se 658 mg uhličitanu draselného a 0,48 ml methallylchloridu. Po patnáctihodinovém míchání při teplotě 70 °C se reakční směs přefiltruje a roztok se ve vakuu odpaří. Získaný olejovitý zbytek se čistí chromatografií na . sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 620 mg (R)- (-) -5-(3-isobutenyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-óxazolidinonu ve formě olejovité kapaliny, [α]_β = -24,3 ° (CHCI3).

Příkladó (R) -(-)-5- (3-isobutyloxy-4-methoxyfenyl) -5-methyl-2-oxazolidinon ______ 360.mg_(R)jl(-).-5- (3_Tisobutenyloxy-4-methoxyfenyl) -5-___________

-methyl-2-oxazolidinonu se rozpustí v 10 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s 50 mg palladia na uhlí (10%), načež se hydrogenuje až do ukončení příjmu vodíku. Po filtraci přes křemelinu a odpařeni ve vakuu se získá olejovitý produkt. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a acetonu, přičemž se získá 186 mg (R)-(-)-5-(3-isobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinonu s teplotou tání 93,7 °C , [a]jj =

24,7 ⁰ (CHC1₃)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty (R)-(-)-methylfenyloxazolidinonu obecného vzorce I ve kterém

R značí uhlovodíkový zbytek s až 5 uhlíkovými atomy.
2. (R)-(-)-5-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon, (R)-(-)-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon„ (R)-(-)-5-(4-raethoxyfenyl-3-propoxy)-5-raethyl-2-oxazolidinon, (R)-(-)-5-(3-cyklobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon, (R)-(-)-5-(3-isobutenyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon a (R)- (-)-5-(3-isobutyloxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon podle nároku 1 .
3. Léčivo obsahující sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 .
4.

Použití sloučenin podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu ·« ** ♦ 9 *

9 9 4 • « · «

999 9 · · • · · · ’ » 99 99

·. · · · · , • * ·; ·. ··. ·· ···»«' 9 · · 9 · ι ·· «9 léčiva pro ošetřeni onemocněnízpůsobovaných aktivací tumornekrosefaktoru.
5. Použití sloučenin podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva pro ošetření sklerosy multiplex.
6. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se jejich racemát převede s opticky aktivní pomocnou látkou na směs diastereomerů a potom se opticky aktivní pomocná látka oddělí.

!*
7. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 , vyznačující se t i m , že se j ej ich racemát chrornátografuje na chirálních sloupcích.
8. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se (R) - (-)-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-oxazolidinon etherifikuje a podle potřeby se potom R ve významu alkenyl redukuje.