BE836388A

BE836388A - Nouveaux derives de cyclopropylmethylamine

Info

Publication number: BE836388A
Application number: BE162537A
Authority: BE
Priority date: 1974-12-11
Filing date: 1975-12-08
Publication date: 1976-06-08
Also published as: JPS5821903B2; JPS5168550A

Description


  Nouveaux dérivés de cyclopropylméthylamine La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de cyclopropylméthylamine, ainsi qu'à leur production et à leur emploi.

  
. Les nouveaux dérivés de cyclopropylméthylamine qui font l'objet de la présente invention sont des cyclopropylméthylamines qui répondent à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle Ar représente un radical phényle possédant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, les radicaux alkyle en C1-C4,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
présente un radical phényle possédant ou ne possédant pas un où plusieurs substituants choisis dans le groupe .formé par les halogènes et les radicaux alkyle en C1-C4, R représente de l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
L'invention concerne aussi les sels non toxiques de ces composés.

  
Tel qu'utilisé dans le présent mémoire,

  
le terme "halogène" désigne le chlore, le brome, le fluor

  
 <EMI ID=6.1>  peut citer les groupes méthyle, éthyle, isopropyle,  isobutvle- etc. Comme exemples de radicaux alcoxy en C--C&#65533;  on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, etc. 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
hydroxybutyle, etc. 

  
Parmi les composés de cyclopropylméthyl- 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
ceux qui répondent à la formule suivante:

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
précitées.

  
Comme exemples spécifiques de tels composés

  
 <EMI ID=11.1> 

  
suivantes:

  
N,N-diméthyl-2-(m-chlorophényl)-2-phénylcyclopropylméthylamine; N,N-diméthyl-2-(o-chlorophényl)-2-phénylcyclopropylméthylamine;

  
 <EMI ID=12.1> 

  
N,N-diméthyl-2-(o-bromophényl)-2-phénylcyclopropylméthylamine; N,N-diméthyl-2-(m-trifluorométhylphényl)-2-phénylcyclopropylméthylamine;

  
N,N-diméthyl-2-(o-trifluorométhylphényl)-2-phénylcyclopropylméthylamine;

  
 <EMI ID=13.1> 

  
amine; 

  
N,N-diméthyl-2-(o-méthoxyphényl)-2-phénylcyclopropylméthylamine;

  
N-méthyl-2- (m-chlorophényl) -2-phénylcyclopropylméthylamine;

  
 <EMI ID=14.1> 

  
cyclopropylméthylamine;

  
N-méthyl-N-(3-hydroxypropyl)-2-(m-méthoxyphényl)-2-phénylcyclopropylméthylamine;

  
 <EMI ID=15.1> 

  
cyclopropylméthylamine; 

  
 <EMI ID=16.1>  peuvent former des sels d'addition d'acides (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, oxalate, citrate, tartrate, succinate, fumarate, lactate ainsi que des sels d'ammonium quaternaires (par exemple méthochlorure, méthiodure).

  
 <EMI ID=17.1> 

  
et leurs sels non toxiques possèdent de nombreuses propriétés pharmaceutiques et sont intéressants à titre de substances médicamenteuses. Par exemple, ces composés sont des antagonistes des effets dépresseurs sur le système nerveux central de la tétrabénazine et de la réserpine et possèdent

  
au surplus une activité thymo-analeptique. Par conséquent, ils sont intéressants comme anti-dépresseurs et/ou anorexiques.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par la voie parentérale ou par la voie orale
(la dose étant ajustée aux besoins individuels), sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de préparations pharmaceutiques solides classiques, comme des comprimés

  
ou des capsules ou sous la forme de préparations pharmaceutiques liquides classiques, comme des suspensions, des élutions ou des solutions. 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
conformes à la présente invention peuvent se préparer à partir des composés correspondants qui répondent à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
à une réduction. Un agent réducteur, tel qu'un métal alcalin dans un solvant alcoolique, un hydrure de métal ou analogues peuvent avantageusement être utilisés pour réaliser la réduction en question. On peut également pratiquer une réduction électrolytique dans le même but.

  
Il est tout particulièrement souhaitable d'utiliser un hydrure de métal, tel que l'hydrure de lithium aluminium, le dihydrure de sodium aluminium diéthyle ou l'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique,

  
l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique de l'éthylène glycol, l'heptane, l'hexane, le cyclohexane, le benzène ou le toluène. La température

  
de traitement peut, dans ce cas, varier d'un refroidissement

  
à la glace à la température de reflux du système de réduction.

  
Le borohydrure de sodium constitue un autre exemple d'agent réducteur pratiquement utilisable, en particulier lorsqu'on l'utilise en présence d'un sel, tel que le chlorure d'aluminium ou sur activation du groupe carboxamide

  
 <EMI ID=23.1> 

  
triéthyloxonium ou analogues. Le diboranne est également un exemple d'agent réducteur efficace.

  
 <EMI ID=24.1>  peuvent également se préparer en faisant réagir les composés correspondants répondant à la formule suivante:

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
précitées et X est un groupe labile classique, comme un halogène (par exemple chlore, brome) ou un groupe sulfonyloxy
(par exemple méthanesulfonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy),

  
sur des amines répondant à la formule suivante:
 <EMI ID=27.1> 
 .dans laquelle R et R' sont chacun tels que définis plus haut, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l 'éther diméthylique de l'éthylène glycol, l'éthanol, le méthanol, le benzène, le toluène ou la pyridine en présence ou en l'absence d'un agent fixant les acides. Comme exemples d'agents fixant les acides, on peut citer la pyridine, la picoline, la triéthylamine, la diméthylaniline, etc. La température réactionnelle peut varier, dans ce cas, du refroidissement à la glace à la  <EMI ID=28.1> 

  
ainsi produits peuvent être séparés du mélange réactionnel et purifiés selon des procédés classiques.

  
 <EMI ID=29.1> 

  
obtenus peuvent être transformés en leurs sels selon des procédés usuels et la reconversion des sels en bases libres originales peut également s'effectuer selon des procédés ordinaires.

  
Les matières de départ servant à la préparation conforme à l'invention sont nouvelles et font à ce titre partie de la présente invention et peuvent être produites selon le schéma suivant:

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
sur des alcoxycarbonyl carbènes, préparés à partir de diazoacétates d'alkyle, de façon à engendrer les cyclo-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
/VII7 correspondants, qui sont ensuite convertis en leurs  dérivés acyliques actifs, comme en anhydrides ou en halo-  génures d'acide et finalement mis en réaction sur des 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
alcools cyclopropylméthyliques correspondants de formule /VIII7. cette réduction étant suivie de l'estérification active 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter en aucune ma-  nière. 

  
EXEMPLE 1 

  
A une solution d'hydrure de lithium aluminium (0,30 g) dans de l'éther (10 ml), on a ajouté une  solution de N,N-diméthylamide de l'acide 2-(m-.chlorophényl)-  2-phénylcyclopropanecarboxylique (0,900 g) dans de l'éther 
(15 ml), sous refroidissement à la glace, et on a ensuite

  
agité le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 3 heures.

  
On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a mélangé à

  
une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium (20 ml)

  
et on a extrait le tout par de l'éther. On a séché l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on a évaporé de façon à obtenir de la N,N-diméthyl-2-(m-chlorophényl)2-phénylcyclopropylméthylamine sous la forme d'une

  
substance huileuse possédant un point de fusion de 188- 

  
190[deg.]C sous la forme de son chlorhydrate. 

  
EXEMPLE 2 

  
A une solution de 2-méthylaminoéthanol 

  
(0,29 g) dans de l'éthanol (5 ml), on a ajouté une solution i  de chlorure de 2,2-di(m-chlorophényl)cyclopropylméthyle (0,40 g);  dans de l'éthanol (10 ml), à la température ambiante et on  a agité le tout au reflux pendant 10 heures. On a évaporé  le mélange réactionnel et on l'a versé dans une solution

  
 <EMI ID=37.1> 

  
chloroformique et on l'a chromatographié de façon à obtenir de la N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-2,2-di(m-chlorophényl)cyclopropylméthylamine sous la forme d'une substance huileuse possédant un point de fusion de 152-154[deg.]C sous forme du chlorhydrate.

  
D'une manière analogue à celle décrite cidessus, on a pu obtenir les composés suivants:

  

 <EMI ID=38.1> 
 

  

 <EMI ID=39.1> 
 

  

 <EMI ID=40.1> 

. REVENDICATIONS

  
1. Composés répondant à la formule de structure générale suivante:

  

 <EMI ID=41.1> 


  
dans laquelle Ar représente un radical phényle possédant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
radical phényle possédant ou ne possédant pas un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes et les radicaux alkyle en C1-C4, R représente <EMI ID=45.1>  hydroxyalkyle en C2-C4 et R' représente un radical alkyle

  
 <EMI ID=46.1> 

  
sels non toxiques.

Claims

2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R' est un groupe méthyle et leurs sels non toxiques.

3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Ar<2> représente un groupe phényle possédant ou ne possédant pas un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes et les <EMI ID=47.1>

<EMI ID=48.1>

<EMI ID=49.1>

.4. Composés suivant la revendication 1, <EMI ID=50.1>

possédant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, les radicaux alkyle en

<EMI ID=51.1>

<EMI ID=52.1>

un groupe phényle possédant ou ne possédant pas un ou plusieurs halogènes et R' est un groupe hydroxyalkyle en

<EMI ID=53.1>

5. Procédé de production de composés de cyclopropylméthylamine répondant à la formule de structure générale suivante:

<EMI ID=54.1>

<EMI ID=55.1>

un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé

<EMI ID=56.1>

<EMI ID=57.1>

<EMI ID=58.1>

radical phényle possédant ou ne possédant pas un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les

<EMI ID=59.1>

<EMI ID=60.1> <EMI ID=61.1>

<EMI ID=62.1>

sels non toxiques, caractérisé en ce que (1) on réduit un composé de la formule suivante:

<EMI ID=63.1>

<EMI ID=64.1>

tions précitées, ou (2) on condense un composé répondant à la formule suivante:

<EMI ID=65.1>

<EMI ID=66.1>

précitées et X est un groupe labile classique, avec une amine de la formule :

<EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

précitées.

6. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif, une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins l'un- des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.

7. Utilisation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 comme substances médi-

camenteuses.