JP5244917B2 - Ｃ２−ｃ５−アルキル−イミダゾール−ビスホスホネート類 - Google Patents
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Description
本発明は、新規Ｃ２−Ｃ５−アルキル−置換[(イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸類、ならびにその製造のための方法または工程、医薬製剤の製造におけるその使用、疾患の処置におけるその使用、疾患の処置におけるその使用方法、それを含む医薬製剤および／または疾患の処置に使用するための化合物であって、該疾患は特に下記の通りである。本化合物は過剰なまたは不適切な骨吸収を阻止でき、またプレニル化関連疾患の処置にも有用である。
本発明は、最初の局面において、特に式Ｉ
〔式中、Ｒ１とＲ２の一方は水素であり、そして他方は分枝または非分枝のＣ２−Ｃ５−アルキルである。〕
の化合物、またはそのエステル、および／または塩に関する。
の化合物、またはそのエステル、および／または塩に関する。
上記および下記で使用する一般的表現は、好ましくは次の意味を有し、そこで、互いに独立して、各々のより一般的な表現を、互いに独立して置き換えてよく、または、２個以上または特に全てをより具体的な定義に置き換えてよく、そうして、より好ましい本発明の態様を定義する：
低級アルキルは、例えばＣ１−Ｃ５アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル、およびまたイソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またはペンチル、例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチルまたはｔｅｒｔ−ペンチルである。
フェニル−低級アルキルは、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばベンジルである。
ハロ(ゲノ)(またハロゲニドとしても)は、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
ハロ(ゲノ)(またハロゲニドとしても)は、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
“約”は、好ましくは、ある数値が、その数値から±２０％まで、より好ましくは±１０％まで、最も好ましくは±５％まで逸脱し得ることを意味する。
式Ｉの化合物の塩は、特に薬学的に許容される塩基とのその塩(薬学的に許容される塩)、例えば、Ｉａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族の金属由来の非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはリチウムまたはより好ましくはナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩、銅、アルミニウムまたは亜鉛塩、およびまたアンモニアまたは有機アミン類または４級アンモニウム塩基、例えば遊離またはＣ−ヒドロキシル化脂肪族アミン類、好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン類、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン、モノ−、ジ−またはトリ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミン類、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはＮ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミン類またはＮ−(ポリヒドロキシ−低級アルキル)−Ｎ−低級アルキルアミン類、例えば２−(ジメチルアミノ)エタノールまたはＤ−グルカミン、または４級脂肪族水酸化アンモニウム類、例えばテトラブチル水酸化アンモニウムとのアンモニウム塩である。
式Ｉの化合物およびその塩は、価値ある薬理学的特性を有する。特に、それらは細胞におけるメバロン酸経路を阻害し、温血動物のカルシウム代謝に対する増強された制御活性を有する。
最も具体的に、それらは、Hornby et al. Calcified Tiss Int 2003;72:519-527 and Gasser et al J Bone Miner Res 2008; 23:544-551により記載された卵巣切除ラットでの実験方法において、約１〜５００μg／kgの範囲の投与量の静脈内または皮下投与後に証明できるとおり、エストロゲン欠損ラットにおける骨吸収の顕著な阻害を起こす。腫瘍関連骨溶解が、同様に、Peyruchaud et al. J Bone Miner Res 2001;16:2027-2034の方法を使用して、約１〜５００μg／kgの範囲の投与量の静脈内または皮下投与後に阻害される。加えて、Newbould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963)およびRordorf et al. Int J Tissue React. 1987;9(4):341-7に従う実験方法において同様に投与したとき、式Ｉの化合物およびその塩は、それぞれアジュバントおよびコラーゲン関節炎の齧歯類における関節炎状態の進行の阻止を起こす。
新規ビスホスホネート類は、特に１種以上の疾患(この用語は状態または障害を含む)の処置におけるヒトおよび獣医使用のための薬剤として有用であり、特にそれらは、特に骨および関節の疾患、例えば
− 良性状態、例えば骨粗鬆症、骨減少症、骨髄炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、骨髄浮腫、骨痛、反射性交感神経性ジストロフィー、強直性脊椎炎(別名Morbus Bechterev)、骨のページェット病または歯周病、
− 悪性状態、例えば悪性腫瘍の高カルシウム血症、固形腫瘍および血液悪性腫瘍に関連する骨転移、
− 整形外科状態、例えば人工関節の緩み、人工関節の移動、インプラント固定、インプラントコーティング、骨折治癒、仮骨延長法、脊椎固定術、無血管性骨壊死、骨移植、骨代用材、
またはかかる状態の２種以上の組み合わせに関連する、過剰なまたは不適切な骨吸収を阻害できる。
− 良性状態、例えば骨粗鬆症、骨減少症、骨髄炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、骨髄浮腫、骨痛、反射性交感神経性ジストロフィー、強直性脊椎炎(別名Morbus Bechterev)、骨のページェット病または歯周病、
− 悪性状態、例えば悪性腫瘍の高カルシウム血症、固形腫瘍および血液悪性腫瘍に関連する骨転移、
− 整形外科状態、例えば人工関節の緩み、人工関節の移動、インプラント固定、インプラントコーティング、骨折治癒、仮骨延長法、脊椎固定術、無血管性骨壊死、骨移植、骨代用材、
またはかかる状態の２種以上の組み合わせに関連する、過剰なまたは不適切な骨吸収を阻害できる。
新規ビスホスホネート類は、標的タンパク質の過剰なプレニル化が原因の疾患、例えばハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群の処置におけるヒトおよび獣医使用のための薬剤としても有用である。これは、ビスホスホネートが、スタチンと組み合わせたとき、ヒト早老(例えばハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群)のマウスモデルにおいて有益な効果を示したとの事実に基づく(下記参照)。
次の刊行物(その各々を、特に下記のアッセイまたは方法に関連した記載に関して、引用により本明細書に包含させる)は、式Ｉの化合物の有益な生物学的プロファイルを確認するために使用できる種々のアッセイおよび方法を記載する：
(１)骨代謝および大腿骨密度(ＢＭＤ)の生化学マーカーの時間変化を解明するため、(２)静的および動的組織形態計測的パラメーター、骨微小構造および機械的強度の変化を測定するため、および(３)式Ｉの化合物での慢性処置の予防効果を測定するための、閉経後骨粗鬆症のモデルとしての成熟、卵巣切除(ＯＶＸ)ラットへの１回ｉ.ｖ.投与の効果を、Calcif. Tissue Int. (2003) 72, 519-527に記載の通り証明できる。高活性がここで見ることができる。
コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)のエフェクター相中のラットにおける滑膜炎症、構造的関節損傷、および骨代謝に対する式Ｉの化合物の効果を、ARTHRITIS & RHEUMATISM (2004), 50(7), 2338-2346に記載の通り証明できる。
骨内殖に対する式Ｉの化合物を、J. Bone Joint Surg. (2005), 87-B, 416-420に記載の通り、多孔性タンタル・インプラントをイヌの尺骨に両側性入れた動物モデルで試験できる。
マウスモデルにおける骨格腫瘍増殖阻害は、J. Natl. Cancer. Inst. (2007), 99, 322-30に記載の方法に従い証明できる。
ゾレドロン酸とプラバスタチンの組合せの有益な効果は、細胞実験において、ならびにNat. Medicine (2008), 14, 767-772に記載のとおりのハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群のマウスモデルにおいて証明される。
ファルネシルピロリン酸シンターゼに結合したときの式Ｉの化合物のｘ線構造を、Chem. Med. Chem. (2006), 1, 267 - 273により、またはそこに記載の方法に準じて得ることができる。４１kDaサブユニットのホモ二量体酵素であるヒトＦＰＰＳは、Ｃ５イソプレノイドジメチルアリルピロリン酸(ＤＭＡＰＰ)およびイソペンテニルピロリン酸からＣ１５代謝物ファルネシルピロリン酸(ＦＰＰ)の２段階合成を触媒する。ＦＰＰは、必須ＧＴＰａｓｅシグナル伝達タンパク質、例えばＲａｓおよびＲｈｏの翻訳後プレニル化に必要であり、そしてまたコレステロール、ドリコール、およびユビキノンの合成の前駆体でもある。
例えば、無細胞インビトロアッセイにおいて、既知化合物を超える式Ｉの化合物の優位性を示すことができる。簡単に言うと、本反応は酵素および式Ｉの阻害剤の存在下で進行し、反応産物(ファルネシルピロリン酸)をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量する。
詳しく言うと、阻害剤および酵素を基質添加前にプレインキュベートする。
アッセイは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに基づくファルネシルピロリン酸シンターゼ(ＦＰＰＳ)に付いてラベル・フリー・アッセイである。この方法は、インビトロ未標識ファルネシルピロリン酸(ＦＰＰ)を定量し、ＦＰＰＳの阻害剤を発見するための、および候補化合物のＩＣ５０値を測定するためのハイ・スループット・スクリーニング(ＨＴＳ)に適する。分析時間は、２.５分間の合計サイクル時間を伴い、２.０分間である。本分析は、３８４ウェルプレート用に形成でき、プレートあたり１６時間の分析時間となる。
アッセイは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに基づくファルネシルピロリン酸シンターゼ(ＦＰＰＳ)に付いてラベル・フリー・アッセイである。この方法は、インビトロ未標識ファルネシルピロリン酸(ＦＰＰ)を定量し、ＦＰＰＳの阻害剤を発見するための、および候補化合物のＩＣ５０値を測定するためのハイ・スループット・スクリーニング(ＨＴＳ)に適する。分析時間は、２.５分間の合計サイクル時間を伴い、２.０分間である。本分析は、３８４ウェルプレート用に形成でき、プレートあたり１６時間の分析時間となる。
試薬：
ペンタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールはＨＰＬＣグレードであり、Fisher Scientificから得る。ＤＭＩＰＡはSigma-Aldrichからである。水は社内Milli-Qシステムからである。アッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、５mM ＭｇＣｌ２および１mM ＣａＣｌ２)を、Sigma-Aldrichから得た１mM貯蔵溶液の希釈により調製する。ゲラニルピロリン酸(ＧＰＰ)、イソプレニルピロリン酸(ＦＰＰ)、およびファルネシルＳ−チオピロリン酸(thiolopyrophosphate)(ＦＳＰＰ)の標準をEchelon Biosciences(Salt Lake City, UT)から製造する。ヒトファルネシルピロリン酸シンターゼ(FPPS, Swissprot ID: P14324)(１３.８mg／mL)を、Rondeau et al(ChemMedChem 2006, 1, 267-273)に記載の通り製造する。
ペンタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコールはＨＰＬＣグレードであり、Fisher Scientificから得る。ＤＭＩＰＡはSigma-Aldrichからである。水は社内Milli-Qシステムからである。アッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ、５mM ＭｇＣｌ２および１mM ＣａＣｌ２)を、Sigma-Aldrichから得た１mM貯蔵溶液の希釈により調製する。ゲラニルピロリン酸(ＧＰＰ)、イソプレニルピロリン酸(ＦＰＰ)、およびファルネシルＳ−チオピロリン酸(thiolopyrophosphate)(ＦＳＰＰ)の標準をEchelon Biosciences(Salt Lake City, UT)から製造する。ヒトファルネシルピロリン酸シンターゼ(FPPS, Swissprot ID: P14324)(１３.８mg／mL)を、Rondeau et al(ChemMedChem 2006, 1, 267-273)に記載の通り製造する。
アッセイ：
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を、Agilent 1100 binary LCポンプ(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA)に接続したMicromass Quattro Microタンデム四重極質量分析器(Waters Corp., Milford, MA, USA)で行う。注入をCTC Analyticsオートサンプラー(Leap Technologies Inc., Carrboro, NC, USA)で、２.５μLのサイズのインジェクションループを使用して行う。クロマトグラフィーを、ガードカラムホルダー(P/N 186000262)に包含されたWaters 2.1 x 20 mm Xterra MS C18 ５μｍガードカラム(Ｐ／Ｎ１８６０００６５２)(Waters Corp., Milford, MA, USA)で、０.１％ＤＭＩＰＡ／メタノールを溶媒Ａとしておよび０.１％ＤＭＩＰＡ／水を溶媒Ｂとして使用して行う(ＤＭＩＰＡはジメチルイソプロピルアミンである)。勾配は０.００から０.３０分まで５％Ａ、０.３１分に５０％Ａ、１.００分に８０％Ａ、および１.０１から２.００分まで５％Ａである。流速は０.３mL／分であり、０.００から０.５０分におよび再び１.２０から２.００分に廃棄へ変える。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を、Agilent 1100 binary LCポンプ(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA)に接続したMicromass Quattro Microタンデム四重極質量分析器(Waters Corp., Milford, MA, USA)で行う。注入をCTC Analyticsオートサンプラー(Leap Technologies Inc., Carrboro, NC, USA)で、２.５μLのサイズのインジェクションループを使用して行う。クロマトグラフィーを、ガードカラムホルダー(P/N 186000262)に包含されたWaters 2.1 x 20 mm Xterra MS C18 ５μｍガードカラム(Ｐ／Ｎ１８６０００６５２)(Waters Corp., Milford, MA, USA)で、０.１％ＤＭＩＰＡ／メタノールを溶媒Ａとしておよび０.１％ＤＭＩＰＡ／水を溶媒Ｂとして使用して行う(ＤＭＩＰＡはジメチルイソプロピルアミンである)。勾配は０.００から０.３０分まで５％Ａ、０.３１分に５０％Ａ、１.００分に８０％Ａ、および１.０１から２.００分まで５％Ａである。流速は０.３mL／分であり、０.００から０.５０分におよび再び１.２０から２.００分に廃棄へ変える。
モニターした多反応モニタリング(ＭＲＭ)遷移は、２２eVの衝突エネルギーおよびＡｒの２.１×１０−３mbarの衝突セル圧で、ＦＰＰについては３８１−＞７９−およびＦＳＰＰについては３９７−＞１５９−である。遷移あたりの滞留時間は、４００msecで０.４Daのスパンがある。流通経路間遅延およびスキャン間遅延は両方とも０.０２secである。他の質量分光学操作パラメーターは：キャピラリー、２.０kV；コーン、３５Ｖ；エクストラクター、２.０Ｖ、源温度、１００℃；脱溶媒和ガス温度、２５０℃；脱溶媒和ガス流、６５０Ｌ／時間；コーン・ガス流、２５Ｌ／時間；乗算器、６５０Ｖである。
サンプルあたりの総サイクル時間は２.５分間である。分析が３８４ウェルプレート用に形成されているため、１プレートを１６時間で分析する。クロマトグラムをQuanlynxソフトウェアを使用して処理し、それは、個々のＦＰＰピーク面積をＦＳＰＰ(内部標準)ピーク面積で割る。得られた値は、対応するサンプルウェルの相対的応答として報告する。
ＦＰＰＳアッセイ法
３８４ウェルプレートの各ウェルに、２０％ＤＭＳＯ／水中の５μLの化合物を入れる。１０μLのＦＰＰＳ(アッセイ緩衝液で１：８００００に希釈)を各ウェルに添加し、化合物と５分間プレインキュベートさせる。この時点で、次いで２５μLのＧＰＰ／ＩＰＰ(アッセイ緩衝液中５μM)を添加し、反応を開始させる。３０分後、反応を１０μLの２％ＤＭＩＰＡ／ＩＰＡ中２μM ＦＳＰＰを添加することにより停止させる。次いで反応混合物を５０μLのｎ−ペンタノールで、ボルテックス混合を使用して抽出する。相分離後、２５μLの上(ｎ−ペンタノール)層を新しい３８４ウェルプレートに移し、ペンタノールを真空遠心を使用して蒸発させる。乾燥残渣をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による分析のために５０μLの０.１％ＤＭＩＰＡ／水で再構成する。
３８４ウェルプレートの各ウェルに、２０％ＤＭＳＯ／水中の５μLの化合物を入れる。１０μLのＦＰＰＳ(アッセイ緩衝液で１：８００００に希釈)を各ウェルに添加し、化合物と５分間プレインキュベートさせる。この時点で、次いで２５μLのＧＰＰ／ＩＰＰ(アッセイ緩衝液中５μM)を添加し、反応を開始させる。３０分後、反応を１０μLの２％ＤＭＩＰＡ／ＩＰＡ中２μM ＦＳＰＰを添加することにより停止させる。次いで反応混合物を５０μLのｎ−ペンタノールで、ボルテックス混合を使用して抽出する。相分離後、２５μLの上(ｎ−ペンタノール)層を新しい３８４ウェルプレートに移し、ペンタノールを真空遠心を使用して蒸発させる。乾燥残渣をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法による分析のために５０μLの０.１％ＤＭＩＰＡ／水で再構成する。
ＦＳＰＰを、マススペクトル用内部標準として使用する。ホスフェート部分は、スペクトルにおけるベース・ピークとして(Ｍ−Ｈ)−イオンを産生する。
本発明の化合物は、好ましくは、この試験系で、０.８〜１０nMの範囲のＩＣ５０を有し、優先化合物は、好ましくは０.９〜３.３nMの範囲のＩＣ５０を有する。特に、それらは、先行文献の化合物、例えば[２−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸を超える驚くべき優位性を示す。
ＩＣ５０測定のためのアッセイの有用性は、ＦＰＰＳの既知ビスホスホネート阻害剤であるゾレドロン酸を使用して確認する。
ＩＣ５０測定のためのアッセイの有用性は、ＦＰＰＳの既知ビスホスホネート阻害剤であるゾレドロン酸を使用して確認する。
本発明は、特に、Ｒ１がＣ２−Ｃ５−アルキル、特にプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたは特にエチルであり、そしてＲ２が水素である式Ｉの化合物、またはそのエステル、および／または(特に薬学的に許容される)その塩に関する。
本発明は、特に、また、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がＣ２−Ｃ５−アルキル、特にプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたは特にエチルである式Ｉの化合物、またはそのエステル、および／または(特に薬学的に許容される)その塩に関する。
好ましいのは、Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がエチルである式Ｉの化合物、またはそのエステル、および／または(特に薬学的に許容される)その塩である。
最も好ましいのは、Ｒ１がエチルであり、そしてＲ２が水素である式Ｉの化合物、またはそのエステル、および／または(特に薬学的に許容される)その塩である。
本発明の化合物は、異なる化合物については、当分野で既知の方法に従い製造できる。例えば、少なくとも得られる新規生成物および／または用いる新規遊離体に基づいて、新規方法は、好ましくは、式II
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のカルボン酸化合物と、オキシハロゲン化リンを反応させて、式Ｉの化合物、またはその塩を得て、
そして、望むならば、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、得られる塩の式Ｉの化合物をその遊離化合物に変換しおよび／または得られる塩の式Ｉの化合物をその異なる塩に変換する工程を含む。
のカルボン酸化合物と、オキシハロゲン化リンを反応させて、式Ｉの化合物、またはその塩を得て、
そして、望むならば、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、得られる塩の式Ｉの化合物をその遊離化合物に変換しおよび／または得られる塩の式Ｉの化合物をその異なる塩に変換する工程を含む。
オキシハロゲン化リンとして、オキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)が特に好ましい。本反応は、好ましくは慣用の溶媒または溶媒混合物中、例えば芳香族性炭化水素、例えばトルエン中、好ましくは高温で、例えば５０℃から反応混合物の還流温度、例えば(約)８０〜(約)１２０℃の範囲で行う。
遊離の式Ｉの化合物は、最初に記載した塩基の１種との部分的または完全な中和により、塩基性塩に変換できる。
塩は、それ自体既知の方法で、例えば酸試薬、例えば鉱酸での処理により遊離化合物に変換できる。
塩は、それ自体既知の方法で、例えば酸試薬、例えば鉱酸での処理により遊離化合物に変換できる。
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得ることができ、または結晶構造中に結晶化に使用した溶媒を含み得る。
遊離形と塩形の新規化合物の間に密接な関係のため、本明細書において遊離化合物およびその塩への言及は、対応する塩および遊離化合物にも同様に適用される。
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を塩の形で使用するか、または好ましくはその反応条件下で形成させる、方法の態様にも関連する。
出発物質は、例えば好ましくは、式III
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲは未置換または置換アルキル、特に低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルである。〕
の化合物を、適当な酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下、好ましくは水性溶媒、例えば水の存在下、好ましくは高温で、例えば(約)５０〜(約)１００℃、例えば８０〜１００℃の範囲で鹸化して、式IIの化合物、またはその塩を得ることにより得ることができる。
の化合物を、適当な酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下、好ましくは水性溶媒、例えば水の存在下、好ましくは高温で、例えば(約)５０〜(約)１００℃、例えば８０〜１００℃の範囲で鹸化して、式IIの化合物、またはその塩を得ることにより得ることができる。
式IIIの化合物は、例えば好ましくは、式IV
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のイミダゾール化合物と、式Ｖ
〔式中、Ｒは式IIIの化合物について定義の通りであり、そしてＸはハロゲン、特にフルオロ、クロロ、ヨードまたは特にブロモ、低級アルカンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシである。〕
のエステルを、好ましくは強塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、特にカリウムｔｅｒｔ−ブブチラートの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物中、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは(約)−１０〜(約)８０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。必要であれば、得られた式IIIの化合物の混合物(ここで、一方の化合物においてはＲ１がＣ２−Ｃ５−アルキルであり、そしてＲ２が水素であり、他方の化合物においてはＲ２がＣ２−Ｃ５−アルキルであり、そしてＲ１が水素である)を、例えばクロマトグラフィー法、示差的結晶化(differential crystallisation)などにより分離できる。
のイミダゾール化合物と、式Ｖ
のエステルを、好ましくは強塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、特にカリウムｔｅｒｔ−ブブチラートの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物中、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは(約)−１０〜(約)８０℃、例えば２０〜３０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。必要であれば、得られた式IIIの化合物の混合物(ここで、一方の化合物においてはＲ１がＣ２−Ｃ５−アルキルであり、そしてＲ２が水素であり、他方の化合物においてはＲ２がＣ２−Ｃ５−アルキルであり、そしてＲ１が水素である)を、例えばクロマトグラフィー法、示差的結晶化(differential crystallisation)などにより分離できる。
式IVおよびＶの出発物質、ならびに用いる何らかの他の出発物質は、記載していない限り、当分野で既知の方法により、またはそれに準じて得ることができるか、商業的に入手可能であるかおよび／またはここに基脚の方法に準じて製造できる。
本発明はまた、全ての新規製造工程または製造工程の組み合わせ、ならびに全ての新規出発物質または中間体、またはその塩に関する。
式Ｉの化合物のエステルは、例えば、類似化合物について先行文献に基脚の方法に準じて製造できる。
式Ｉの化合物、または薬学的に許容される非毒性その塩を含む医薬組成物は、温血動物への経腸投与、例えば経口投与、または直腸投与および非経腸投与用であり、薬理学的活性成分は単独で、または薬学的に適当な担体と共に存在する。
新規医薬組成物は、例えば約０.０００１〜８０％、好ましくは約０.００１〜１０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与用医薬組成物は、例えば単位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐薬、ならびにアンプル剤、バイアル剤、予め充填されたシリンジ剤のものである。これらの医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法により製造する。例えば、経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物または顆粒を、望むならばまたは必要であれば、適当な賦形剤の添加後、錠剤または糖衣錠核に加工することにより得ることができる。
適当な担体は、特に増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたは二リン酸カルシウム(calcium biphosphate)、およびまた結合剤、例えばデンプンペースト、例えばメイズ、コーン、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、望むならば、崩壊剤、例えば上記デンプン類、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流動促進剤および平滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核には、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のセラック溶液をまたは、胃液に耐性のコーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用して、胃液に耐性の適当なコーティングを施してよい。色素または着色料を錠剤または糖衣コーティングに添加し、例えば活性成分の異なる量を同定または示し得る。
経口投与用のさらなる医薬組成物は、ゼラチンまたはヒプロメロース製の乾燥充填カプセル、およびまたゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば、増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン類、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と混合された、顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され、それに安定化剤も添加できる。
直腸投与に適当な医薬組成物は、例えば活性成分と坐薬基剤の組み合わせから成る、坐薬である。適当な坐薬基剤の例は、天然または合成トリグリセリド類、パラフィン炭化水素類、ポリエチレングリコール類および高級アルカノール類である。活性成分と基剤物質の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。適当な基剤物質は、例えば液体トリグリセリド類、ポリエチレングリコール類およびパラフィン炭化水素類である。
非経腸投与(特に好ましい)に特に適当な投与形態は、水可溶性形態、例えば水可溶性塩の活性成分の水性溶液である。本溶液を、無機または有機酸類または塩基で、約ｐＨ４−９または最も好ましくは約５.５−７.５の生理学的に許容されるｐＨ値に調節し得る。さらに、本溶液は、塩化ナトリウムのような無機塩、または糖類、糖アルコール類、またはアミノ酸類のような有機化合物で、最も好ましくはマンニトールまたはグリセロールで等張にしてよい。適当な組成物はまた活性成分の懸濁液、例えば、適当な親油性溶媒または媒体、例えば脂肪油類、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド類が使用されている対応する油性注射懸濁液、または粘性を高める物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望によりまた安定化剤を含む、水性注射懸濁液である。
本発明はまた、好ましくは炎症性状態、主にカルシウム代謝の障害と関連する疾患、例えばリウマチ性疾患および、特に、骨粗鬆症の処置のための、式Ｉの化合物およびその塩の使用にも関する。
０.１μg／体重kg未満の非経腸投与量は、硬組織代謝に僅かしか影響しない。長期毒性副作用は、１０００μg／体重kgを超える投与量で起こり得る。式Ｉの化合物およびその塩は、経口的に、ならびに皮下的に、筋肉内的にまたは静脈内的に、等張性または高張性溶液として投与できる。好ましい１日量は、経口投与について、約１〜１００mg／kgの範囲、静脈内、皮下および筋肉内投与について、約２０〜５００μg／kgの範囲である。
式Ｉの化合物およびその塩の投与量は、しかしながら、変わり、各状態、例えば病気の性質および重症度、処置期間および各化合物による。非経腸、例えば静脈内投与用投与量単位形態は、例えば１０〜３００μg／体重kg、好ましくは１５〜１５０μg／体重kgを含み；そして経口投与量単位形態は、例えば０.１〜５mg、好ましくは０.１５〜３mg／体重kgを含む。経口投与のための好ましい１回投与量は、１０〜２００mgであり、静脈内投与については、１〜１０mgである。限定された吸収のために、高投与量が経口投与で必由生である。長期処置において、投与量は通常望む効果を維持するために、最初の高投与量の後に低いレベルまで減らし得る。非経腸、(例えば静脈内または皮下)投与は、１年に１〜５２回の間の一定間隔で間欠的に投与してよい。経口投与は、毎日、毎週、毎月または年４回の投与レジメンで定期的に投与してよい。
本発明はまた動物、特にヒトの処置方法であって、それを必要とする動物、特にヒトに、上記疾患の処置に十分(有効)な一定量の式Ｉの化合物、そのエステルおよび／または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法にも関する。
本発明はまた式Ｉの化合物、そのエステルおよび／または塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を含む、医薬製剤、特に輸液または注射溶液にも関する。
次の非限定的実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明する。
特記しない限り、温度は摂氏温度(℃)で示す。温度が記載されていないとき、その反応または他の工程は室温で行う。
特記しない限り、温度は摂氏温度(℃)で示す。温度が記載されていないとき、その反応または他の工程は室温で行う。
略語：
４−エチルイミダゾールおよび全ての他のイミダゾール誘導体は、D. Horne et al., Heterocycles, 1994, Vol. 39, No. 1, p.139-153に従い製造する。
実施例１：[２−(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
６５０mg(３.３８mmol)の(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸を１５mlのトルエンにｒｔで窒素下に溶解する。８５２mg(３mmol)のＨ３ＰＯ３を添加し、混合物を８０℃に加熱する。０.９３６ml(３mmol)のＰＯＣｌ３を滴下する。得られた混合物を１２０℃に加熱し、一夜撹拌する。溶媒を傾捨し、１５mlの６Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を３時間加熱還流する。
得られた薄黄色溶液を真空で濃縮する。アセトン(２５ml)で希釈後、混合物をアセトン(５×２５ml)と、灰色固体が形成されるまで激しく撹拌する。灰色固体を高真空で乾燥させ、ＥｔＯＨ／水から結晶化させて、表題化合物を得る。HPLC-MS: t = 0.31 min, (M-H)- = 299; 1H-NMR(D2O/NaOD):δ = 1.07(t, 3H), 2.53(q, 2H), 4.45(t, 2H), 7.08(s, 1H), 8.40(s, 1H), 31P-NMR(D2O/NaOD):δ = 15.04 ppm
６５０mg(３.３８mmol)の(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸を１５mlのトルエンにｒｔで窒素下に溶解する。８５２mg(３mmol)のＨ３ＰＯ３を添加し、混合物を８０℃に加熱する。０.９３６ml(３mmol)のＰＯＣｌ３を滴下する。得られた混合物を１２０℃に加熱し、一夜撹拌する。溶媒を傾捨し、１５mlの６Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を３時間加熱還流する。
得られた薄黄色溶液を真空で濃縮する。アセトン(２５ml)で希釈後、混合物をアセトン(５×２５ml)と、灰色固体が形成されるまで激しく撹拌する。灰色固体を高真空で乾燥させ、ＥｔＯＨ／水から結晶化させて、表題化合物を得る。HPLC-MS: t = 0.31 min, (M-H)- = 299; 1H-NMR(D2O/NaOD):δ = 1.07(t, 3H), 2.53(q, 2H), 4.45(t, 2H), 7.08(s, 1H), 8.40(s, 1H), 31P-NMR(D2O/NaOD):δ = 15.04 ppm
合成概要：
ＨＰＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：XTerra(Waters Corp., Milford, MA, USA) 3x30 mm, 2.5μm, C18
溶媒Ａ：水、５％アセトニトリル、１％ＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル、１％ＨＣＯＯＨ
カラム：XTerra(Waters Corp., Milford, MA, USA) 3x30 mm, 2.5μm, C18
溶媒Ａ：水、５％アセトニトリル、１％ＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル、１％ＨＣＯＯＨ
出発物質を次の通り製造する：
工程１：(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルおよび(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステル
５.０２ｇ(５０mmol)の４−エチルイミダゾールを１００mlのＴＨＦにｒｔで窒素下に溶解する。５.９ｇ(５２mmol)のＫＯｔＢｕを添加し、反応物を２時間、ｒｔで撹拌する。６.３ml(５５mmol)のブロモ酢酸エチルを３０分間にわたり滴下し、得られた混合物をｒｔで２.５時間撹拌する。２０mlのＨ２Ｏおよび１３０mlのＡｃＯＥｔを添加し、有機層を分離し、水性層を２回１００mlのＡｃＯＥｔで洗浄する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。反応物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ／塩化メチレン)で精製して、(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルおよび(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルを各々得る。
工程１：(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルおよび(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステル
５.０２ｇ(５０mmol)の４−エチルイミダゾールを１００mlのＴＨＦにｒｔで窒素下に溶解する。５.９ｇ(５２mmol)のＫＯｔＢｕを添加し、反応物を２時間、ｒｔで撹拌する。６.３ml(５５mmol)のブロモ酢酸エチルを３０分間にわたり滴下し、得られた混合物をｒｔで２.５時間撹拌する。２０mlのＨ２Ｏおよび１３０mlのＡｃＯＥｔを添加し、有機層を分離し、水性層を２回１００mlのＡｃＯＥｔで洗浄する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。反応物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＭｅＯＨ／塩化メチレン)で精製して、(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルおよび(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルを各々得る。
(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステル：HPLC-MS: t = 0.60 min; 100 area%, MH+= 183; 1H-NMR(d6-DMSO) δ = 1.09(t, 3H), 1.18(t, 3H), 2.43(q, 2H), 4.13(q, 2H), 4.83(s, 2 H), 6.78(s, 1H), 7.43(s, 1H)
(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステル：HPLC-MS :t = 0.72 min, 100面積%, MH+=183; 1H-NMR(d6-DMSO):δ = 1.12(t, 3H), 1.18(t, 3H), 2.40(q, 2H), 4.14(q, 2H), 4.85(s, 2H), 6.61(s, 1H), 7.48(s, 1H)
(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステル：HPLC-MS :t = 0.72 min, 100面積%, MH+=183; 1H-NMR(d6-DMSO):δ = 1.12(t, 3H), 1.18(t, 3H), 2.40(q, 2H), 4.14(q, 2H), 4.85(s, 2H), 6.61(s, 1H), 7.48(s, 1H)
工程２：(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸
１.７ｇ(９.５mmol)の(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルを４７ml(１９０mmol)の４Ｎ ＨＣｌに溶解し、混合物を加熱還流する。２時間後、混合物をｒｔに冷却し、溶媒を真空で除去する。得られた生成物をさらに精製することなく使用する。MS:MH+ = 155, 1H-NMR(DMSO):δ = 1.18(t, 3H), 2.65(q, 2H), 5.07(s, 2H), 7.43(d, 1H). 9.0(d, 1H)
１.７ｇ(９.５mmol)の(４−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルを４７ml(１９０mmol)の４Ｎ ＨＣｌに溶解し、混合物を加熱還流する。２時間後、混合物をｒｔに冷却し、溶媒を真空で除去する。得られた生成物をさらに精製することなく使用する。MS:MH+ = 155, 1H-NMR(DMSO):δ = 1.18(t, 3H), 2.65(q, 2H), 5.07(s, 2H), 7.43(d, 1H). 9.0(d, 1H)
実施例２：[２−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
[２−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸を、実施例１の工程１における第二生成物である対応する(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルについて上記の合成に従い合成する。
HPLC-MS: t = 0.32 min, (M-H)- = 299; 1H-NMR(D2O/NaOD):δ = 1.10(t, 3H), 2.63(q, 2H), 4.43(t, 2H), 6.95(s, 1H), 8.54(s, 1H), 31P-NMR(D2O/NaOD):δ = 14.96 ppm
[２−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸を、実施例１の工程１における第二生成物である対応する(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−酢酸エチルエステルについて上記の合成に従い合成する。
上記方法に準じて、下記化合物を製造する：
実施例３：[２−(４−プロピル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
HPLC-MS: t = 0.44 min, (M-H)- = 313.1; 1H-NMR(D2O/NaOD):δ = 0.78(t, 3H), 1.52(m, 2H), 2.52(t, 2H), 4.50(t, 2H)7.13(s, 1H), 8.45(s, 1H); 31P-NMR(D2O/NaOD) δ = 15.25 ppm
実施例３：[２−(４−プロピル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
実施例４：[２−(５−プロピル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
HPLC-MS: t = 0.46 min, (M-H)- = 313.1; 1H-NMR(D2O/NaOD):δ = 0.81(t, 3H), 1.51(m, 2H), 2.60(t, 2H), 4.44(t, 2H), 6.96(s, 1H), 8.54(s, 1H); 31P-NMR(D2O/NaOD) δ = 15.06 ppm
実施例５：[２−(４−ブチル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
HPLC-MS: t = 0.56 min, (M-H)- = 327.2; 1H-NMR(D2O/NaOD):δ 0.73(t, 3H), 1.17(m, 2H), 1.46(m, 2H), 2.51(t, 2H), 4.44(t, 2H) 7.09(s, 1H), 8.40(s, 1H); 31P-NMR(D2O/NaOD):δ = 14.98 ppm
実施例６：[２−(５−ブチル−イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
HPLC-MS: t = 0.44 min, (M-H)- = 327.2; 1H-NMR(D2O/NaOD):δ = 0.79(t, 3H), 1.27(m, 2H), 1.51(m, 2H), 2.67(t, 2H), 4.49(t, 2H), 6.99(s, 1H), 8.58(s, 1H); 31P-NMR(D2O/NaOD):δ = 15.16 ppm
実施例７：[１−ヒドロキシ−２−(４−イソプロピル−イミダゾール−１−イル)−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
HPLC-MS: t = 0.42 min, (M-H)- = 313; 1H-NMR(d6-DMSO):δ = 1.13, 1.15(d, 6H), 2.86-2.95(m, 1H), 4.49(t, 2H), 7.12(s, 1H), 8.46(s, 1H); 31P-NMR(d6-DMSO):δ = 15.35 ppm
実施例８：[[１−ヒドロキシ−２−(５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル)−１−ホスホノ−エチル]−ホスホン酸
HPLC-MS: t = 0.40 min, (M-H)- = 313; 1H-NMR(d6-DMSO):δ = 1.10, 1.12(d, 6H), 3.12-3.19(m, 1H), 4.52(t, 2H), 7.01(s, 1H), 8.56(s, 1H); 31P-NMR(d6-DMSO):δ = 15.24 ppm
実施例９：[{２−[４−(１−エチル−プロピル)−イミダゾール−１−イル]−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル}−ホスホン酸
実施例１０：{２−[５−(１−エチル−プロピル)−イミダゾール−１−イル]−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−エチル}−ホスホン酸
実施例１１：注射または輸液溶液：
０.２％注射または輸液溶液を、例えば次の通り製造できる：
活性成分、例えば実施例１または２の化合物、またはその塩、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、および注射用水を混合して２５００.０mlとする。
２２.０ｇの塩化ナトリウムを約２０００mLの注射用水に溶解する。活性成分を添加し、ｐＨを例えばｐＨ６.５に調節する。注射用水を添加して、２５００mlとする。溶液を滅菌グレードフィルターを通して濾過する(例えば０.２μmポアサイズ)。単位投与量形態を調製するために、１.０または２.５mlのこの溶液を、滅菌および脱発熱源処理(depyrogenized)したアンプルまたはバイアルに充填する(各々２.０または５.０mgの活性成分を含む)。バイアルを、滅菌および脱発熱源処理したゴム栓で密封する。ストッパーをアルミニウム圧着キャップで固定する。
０.２％注射または輸液溶液を、例えば次の通り製造できる：
活性成分、例えば実施例１または２の化合物、またはその塩、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、および注射用水を混合して２５００.０mlとする。
２２.０ｇの塩化ナトリウムを約２０００mLの注射用水に溶解する。活性成分を添加し、ｐＨを例えばｐＨ６.５に調節する。注射用水を添加して、２５００mlとする。溶液を滅菌グレードフィルターを通して濾過する(例えば０.２μmポアサイズ)。単位投与量形態を調製するために、１.０または２.５mlのこの溶液を、滅菌および脱発熱源処理(depyrogenized)したアンプルまたはバイアルに充填する(各々２.０または５.０mgの活性成分を含む)。バイアルを、滅菌および脱発熱源処理したゴム栓で密封する。ストッパーをアルミニウム圧着キャップで固定する。
同様の方法で、実施例３−１０で得た式Ｉの化合物の他の溶液も製造でき、その化合物はまた塩基との塩、例えばナトリウム塩でもよい。後者の場合、溶液のｐＨ値を、酸、例えば希塩酸で望む値に調節する。
Claims (9)
- 式Ｉ
の化合物、またはそのエステル、および／または薬学的に許容される塩。 - Ｒ１がＣ２−Ｃ５−アルキル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたはエチルであり、そして
Ｒ２が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそのエステルおよび／または薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が水素であり、そして
Ｒ２がＣ２−Ｃ５−アルキル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルまたはエチルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそのエステルおよび／または薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が水素であり、そして
Ｒ２がエチルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそのエステルおよび／または薬学的に許容される塩。 - Ｒ１がエチルであり、そして
Ｒ２が水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはそのエステルおよび／または薬学的に許容される塩。 - 動物の診断的および／または治療的処置に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのエステルおよび／または薬学的に許容される塩。
- 過剰なまたは不適切な骨吸収の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのエステルおよび／または薬学的に許容される塩。
- 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのエステルおよび／または薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、そのエステルおよび／または塩の製造方法であって、
式ＩＩ
のカルボン酸化合物とオキシハロゲン化リンを反応させて、式Ｉの化合物、またはその塩を得て、
そして、望むならば、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、得られる塩の式Ｉの化合物をその遊離化合物に変換しおよび／または得られる塩の式Ｉの化合物をその異なる塩に変換する工程を含む、方法。
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