MXPA04007798A - Derivados de fosfonato arialquilo a-sustituidos. - Google Patents
Derivados de fosfonato arialquilo a-sustituidos.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona a derivados de arilalquilfosfonato ?-sustituidos novedosos y sus usos para disminuir niveles de plasma de apo(a), Lp(a), apo B, lipoproteinas asociadas con apo B (lipoproteinas de densidad baja y lipoproteinas de densidad muy baja) y para disminuir los niveles de plasma de colesterol total.
Description
DERIVADOS DE FOSFAN ATO ARILALQUILO a-SUSTITUIDOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a composiciones de fosfonato a r i I a I q u i I o sustituidas y usos terapéuticos de las mismas. Más específicamente, la presente invención se relaciona a derivados de fosfonato arilalquilo a-sustituidos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia para disminuir los niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína asociada con apo (a) (lipoproteína(a) o "Lp(a)"), para disminuir los niveles de plasma de apo B y lipoproteínas asociadas con apo B (lipoproteínas de densidad baja y lipoproteínas de densidad muy baja), y para disminuir los niveles de plasma del colesterol total.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Lp(a) es una lipoproteína similar a LDL en donde la lipoproteína mayor, apo B-100, se enlaza covalentemente a una g licoproteína inusual, apoproteína(a). La asociación covalente entre apo(a) y apo B para formar Lp(a) es un evento secundario el cual es independientemente de la concentración de plasma de apo B. Debido a su similaridad estructural a plasminógeno, apo(a) interfiere con el proceso de trombosis-hemostasis fisiológica normal evitando trombolisis, que es disolución de coágulo (véase por ejemplo, Biemond B J, Círculation 1997, 96(5) 1612-1615). La característica estructural de Lp(a), en donde la lipoproteína LDL se enlaza a apo(a), se piensa que es responsable de sus actividades aterogénicas y trombogénicas. Los niveles elevados de Lp(a) han sido asociados con el desarrollo de aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, infarto al miocardio, infarto cerebral, restenosis seguida de angioplastía de globo y apoplejía. Un estudio epidemiológico reciente ha proporcionado la prueba clínica de una correlación positiva entre concentraciones de plasma Lp(a) y la incidencia de enfermedad cardiaca (A.G. Bostom, et al., Journal of American Medical Association 1996, 276, p. 544-548). Los pacientes que tienen niveles de Lp(a) en exceso de 20-30 mg/dl corren un riesgo significativamente incrementado de ataques cardiacos y apoplejía. Una terapia efectiva para disminuir Lp(a) no existe en el presente debido a que los agentes que disminuyen el colesterol tales como los inhibidores de HMGCoA reductasa no disminuyen las concentraciones de plasma Lp(a). El único compuesto que disminuye Lp(a) es niacina, pero las dosis elevadas necesarias para la actividad se acompañan con efectos secundarios inaceptables. Existe por lo tanto, una necesidad terapéutica indebida para agentes que reduzcan efectivamente niveles elevados de Lp(a). Las solicitudes Internacionales WO 97/20307, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar, SmitKline Beecham) describen una serie de a-amino fosfonatos que tienen actividad que disminuye Lp(a). Existe sin embargo vestigios de la necesidad de identificar compuestos adicionales que tienen actividad que disminuye Lp(a).
ARTE PREVIO La presente invención proporciona, en un primer pecto, un compuesto de la fórmula (la):
(Ib) en donde X1, X2, X3, X4 y X5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, h id roximetilo , alcoximetilo de C!-C3, alquilo de Ci-C8 lineal o ramificado, alcoxi de d-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalcoxi de C3-C6, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), y nitro; o X2 puede combinarse con X3 o X4 puede combinarse con X5, para formar un anillo alquilidendioxi de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-C4;
X4 puede combinarse con X5 para formar un anillo alquilideno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci- C4; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado; B es CH2, CH2-CH2, CH = CH; n es cero o 1 ; m es cero, 1 ó 2; Het es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la fórmula (Ib) puede ser el isómero Z, fórmula (lbz):
Het (¾E), o una mezcla de los mismos.
Los compuestos de la presente invención incluyen: a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-|3-(3-piridil)etilfosfonato de dimetilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-| -(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; <x-(3, 5-d ¡metoxi-4-h id roxifenil)-|3-(3-piridil)-etilfosfonato de diisopropilo; a-(3,5-dimetox¡-4-hidroxifenil)-[J-(5-(2-metilpiridil))etil-fosfonato de dietilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-[i-(3-(2-metilpiridil)etil-fosfonato de dietilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-[5-(3-(2,6-d imetilpiridil)-etilfosfonato de dietilo; a-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-p-(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(3-piridil)etilfosfo-nato de dimetilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-piridil)etilfosfo-nato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-piridil)etilfosfo-nato de diisopropilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(5-(2-metilpiridil))-pi rid i l)etilfosfonato de dimetilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(5-(2-metilpiridil))etilfosfonato de dietilo;
a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(5-(2-metil iridil))-etilfosfonato de diisopropilo; a-(4-hid roxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-(2-metilpiridil))-p¡ridil)etilfosfonato de dimetilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-(2-metil iridil))-etilfosfonato de dietilo; a-(4-h id roxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(3-(2 ,6-dimetilpiri-d i I ) )eti If osf on ato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(4-(3,5.dimetiliso-xazolil))etilfosfonato de dietilo; a-(4-hid roxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(4-(2-metiltiazolil)) etilfosfonato de dietilo; a-(4-h id roxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(pirazini l)eti Ifosfo-nato de dietilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)- -(3-piridil)vinilfosfonato de (E)-diisopropilo; a-(4-h id roxi-3-metoxi-5-metilfeni I ) - p - ( 3 -piridil)vinilfosfonato de (E)-diisopropilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(5-(2-metilpiridil))-vinilfosfonato de (E)-diisopropilo; a-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)- -(3-piridil))etilfosfonato de (E)-dietilo; a-(3,5-ter-butil-4-hidroxibencil)-p-(3-piridil)vinilfosfonato de (Z)-dietilo; -(3,5-dimetoxi-4-hidroxibencil)-P-(3-piridil)vinilfosfona to de (E)-düsopropilo y a-(3,5-d¡metoxi-4-hidrox¡bencil)-p-(3-piridil)etilfosfonato de düsopropilo. Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (la) o fórmula (Ib) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Más adelante los compuestos de la fórmula (la) y compuestos de la fórmula (Ib) se nombran colectivamente "compuestos de la fórmula (I)". La presente invención también proporciona usos terapéuticos de los compuestos de la fórmula (I). En un aspecto, la invención proporciona un método para disminuir niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína(a), reduciendo niveles de plasma de apo B y colesterol LDL y disminuyendo colesterol total de plasma. La presente invención también proporciona métodos adicionales que incluyen: un método para prevención y/o tratamiento de trombosis incrementando trombólisis a través de la disminución de niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína(a); un método para el tratamiento de restenosis seguido de angioplastía disminuyendo los niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína(a); un método para la prevención y/o tratamiento de aterosclerosis disminuyendo los niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína (a) o disminuyendo los niveles de plasma de apoproteína B y colesterol LDL; un método para la prevención y/o tratamiento de hipercolesterolemia; un método para la prevención y/o tratamiento de aterosclerosis disminuyendo colesterol en pacientes que son resistentes al tratamiento con estatinas; y un método para la prevención y/o tratamiento de aterosclerosis en asociación con un compuesto tal como una estatina que disminuye la síntesis del colesterol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a los compuestos de la fórmula (I) y sus usos para disminuir los niveles de plasma de apo(a), Lp(a), apo(B), lipoproteínas asociadas con B (lipoproteínas de densidad baja y lipoproteínas de densidad muy baja) y para disminuir los niveles de plasma del colesterol total. En relación a compuestos de la fórmula (I), en las modalidades preferidas, X1 es hidrógeno, o metilo, X2 es metoxi, etoxi, metilo, ter-butilo o hidroxi, X3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, metilo, etilo o hidroximetilo, X4 es hidrógeno, metoxi, metilo o ter-butilo y X5 es hidrógeno. En una combinación preferida, X2 es metoxi, X3 es hidroxi y X4 es metilo o metoxi. Preferiblemente, n es cero, de manera que (B)n se reemplaza con una unión directa. Preferiblemente, R y R2 son alquilo de C1 -C3, más preferiblemente C2 o C3, y en particular en donde R1 y R2 son independientemente etilo o isopropilo. Preferiblemente m es cero. Cuando se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a, a menos que se defina de otra manera, un anillo único o combinado que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyos anillos pueden sustituirse o no sustituirse por, por ejemplo, hasta cuatro sustituyentes. Cada anillo tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillo combinado puede incluir anillos carbocíclicos y la necesidad incluye únicamente un anillo heteroarilo. Ejemplos representativos de Het incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazin ilo, tiazolilo, tiad iazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazinilo e imidazolilo que puede sustituirse o no sustituirse por hasta cuatro sustituyentes (para piridilo y benzotiazolilo), tres sustituyentes (pirimidilo, pirazinilo, piridazin ilo, pirazolilo), dos sustituyentes (tiazolilo, isoxazolilo, triazinilo e imidazolilo) o un sustituyente (tiadiazolilo) que puede ser el mismo o diferente y se selecciona de alquilo de C1-C4 lineal o ramificado o alcoxi, hidroxi, hidroximetilo, halógeno (F, Cl, Br, I), o un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C4. Preferiblemente, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, pirazolilo, o triazinilo se sustituye o no se sustituye por metilo, metoxi, dimetoxi o dimetilo. Ejemplos preferidos de Het incluyen 3 - p i r i d i I o , 3-(2-met Mpiridilo), 3 - ( 5 -m et i I p i r i d i I o ) , 3-(2,6-dimetipiridilo), 2-piranizilo, 4(3,5-dimetilisoxazoilo) o 4-2-metiltiazolilo). Las sales farmacéuticamente aceptables para uso en la presente invención incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Tales sales pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos.
Ejemplos representativos de los mismos incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicíclico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención, en particular aquellos de la fórmula (la) comprenderán uno o más centros quirales de manera que puedan existir compuestos como estereoisómeros, incluyendo d iastereoisómeros y enantiómeros. La presente invención cubre todos de tales estereoisómeros, y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los compuestos de la fórmula (Ib) de la presente invención comprenden los diastereoisómeros E y Z individuales y mezclas de los mismos. Ya que los compuestos de la presente invención se pretenden para uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan cada uno en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 50% pura, más convenientemente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 95% pura (% son en una base en peso/peso). Las preparaciones impuras de los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermediarios de la presente invención es menos crítica, se entenderá fá pi ilmente que la forma sustancialmente pura se prefiere como para los compuestos de la fórmula (I). Preferiblemente, siemp e que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina. Cuando alguno de los compuestos de esta invención se permiten cristalizar o se recristalizan a partir de solventes orgánicos, puede presentarse el solvente de cristalización en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance tales solvatos. De manera similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o solventes que contienen agua. En teles casos puede formarse agua de la hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos esteq uiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse por procesos tales como liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden conducir a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula (I). La presente invención también se relaciona al descubrimiento inesperado que los compuestos de la fórmula (I) son efectivos para disminuir la producción de apo(a) in vitro y producción Lp(a) ¡n vivo en monos Cynomolgus. Esta especie ha sido seleccionada como el modelo animal ya que su Lp(a) es pueden poseer propiedades que disminuyen el colesterol y disminuyen el colesterol en plasma total, en particular colesterol LDL. Se establecerá ahora que un nivel elevado de colesterol LDL es un factor de riesgo mayor para enfermedades ateroscleróticas. Además, los compuestos de la presente invención pueden disminuir los niveles de apoproteína B (apo B) que es la proteína principal de LDL y el ligando principal para los receptores LDL. El mecanismo de disminución en apo B y en LDL asociado con apo B probablemente no implica la inhibición de síntesis en colesterol, que es el mecanismo demostrado para las estatinas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para disminuir colesterol en pacientes quienes son resistentes al tratamiento con estatina, e, inversamente también tienen un efecto aditivo o sinergístico para disminuir el colesterol en aquellos pacientes quienes responden al tratamiento con estatinas. De este modo, los compuestos de la presente invención son de uso en terapia como agentes que disminuyen el colesterol. Además, un perfil doble para disminuir Lp(a) de plasma y colesterol en plasma hace los compuestos de la fórmula (I) útiles en terapia para la prevención y/o tratamiento de aspectos agudos y crónicos de aterosclerosis. Los compuestos de la p-esente invención pueden también ser de uso para prevenir y/o tratar los estados de enfermedad antes mencionados en combinación con agentes antí-hiperlipidémicos, anti-ateroscleróticos, anti-diabéticos, anti-angina, anti-inflamatorios o anti-hipertensión. Ejemplos de lo anterior incluyen inhibidores de síntesis de colesterol tales como estatinas, por ejemplo, atorvastatina, [simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también mencionada como S-4522, Astra Zeneca), anti-oxidantes tales como probucol, sensibilizadores de insulina tales como activador de gamma PPAR, por ejemplo, G1262570 (Glaxo Wellcome) y la clase de glitazona de compuestos | tales como rosiglitazona (Avandia, SmitKline Beecham), troglitazona y pioglitazona antagonistas del canal de calcio, y fármacos anti-inflamatorios tales como los NSAID. Para uso terapéutico los compuestos de la presente invención generalmente se administrarán en una composición farmacéuticamente estándar. Por consiguiente en un aspecto adicional, la invención proporcionada para una composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (I) o una farmacéuticamente aceptable de la misma y un excipiente portador farmacéuticamente aceptable. Los excipientes y portadores adecuados son bien conocidos en la técnica y se seleccionarán con respecto a la ruta pretendida de administración y práctica farmacéuticamente estándar. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse oralmente en la forma de tabletas que contienen tales excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas, óvulos o grageas ya sea solas o en mezcla con excipientes, o en la forma de elíxires o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Estos pueden inyectarse parenteralmente, por | ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Pará administración parenteral, se utilizan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales suficientes o glucosa para hacer a la solución isotónica con sangre. La elección de forma para administración así como dosis efectivas variarán dependiendo, ínter alia, en la condición que se trata. La elección de modo de administración y dosis es á dentro de la experiencia de la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se dan oralmente pueden formularse como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones o como só idos por ejemplo, tabletas, cápsulas y grageas. Una formulación líquida generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador o portadores líquidos adecuados por ejemplo, etanol, glicerina, solvente no acuoso, por ejemplo, polietilenglicol, aceites o agua con un agente de suspensión, conservador, agentes sabprizantes o colorantes. Una composición en la forma de una tableta puede prepararse utilizando cualquier portador o por adores farmacéuticamente aceptables rutinariamente utilizados para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en la forma de una cápsula puede prepararse utilizando procedimientos de encapsulación por rutina. Por ejemplo, los gránulos que contienen el ingrediente activo pueden prepararse utilizando portadores estándares y lueg o rellenarse en cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión puede prepararse utilizando cualquier portador o portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la di spersión o suspensión se rellenan entonces como una cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterples normales consisten de una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador estéril acuoso o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete, o aceite de ajonjolí. Alternativamente, la solución puede liofilizarse y luego reconstituirse con un solvente adecuado justo antes de la administración. Una formulación de supositorio normal comprende un compuesto de la estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que es activa cuando se administra de esta manera, con un agente de unión y/o lubricación tal como glicoles poliméricos, gelatinas o manteca de csicao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de fusión baja. Preferiblemente, la composición está en forma de unidad ce dosis como una tableta o cápsula. Cada unidad de dosis para administración oral contiene preferiblemente de 1 a 250 mg (y para administración parenteral
con el aldehido (III) bajo reacción de olefina Horner- Emmons. Convenientemente, la condensación puede llevarse a cabo en un solvente etéreo tal como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano, dioxano, o di metilformamida (D F). Un solvente preferido es THF. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) formada in situ haciendo reaccionar n-butil-litio y diisopropilamina, o n-butil-litio utilizado en asociación con TMEDA (?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina). La reacción se lleva a cabo convenientemente en el rango de -78fC a temperatura ambiente (20°C). Ambas de estas dos variantes mencionadas de la condensación de un fosfonato fenilalqüilo de la fórmula (II) o un difosfonato fenilalqüilo de la fórmula ](IV) con un aldehido de la fórmula (III) produjeron compuestos d|< e la fórmula (Ib). Los dos isómeros (lbz) e (lbE) pueden separarse por cromatografía en columna. Las estructuras de estos isómeros se determinan por medios espectroscópicos: MS y en ps.rticular NMR, gracias a la absorción característica del protón olefínico. En el isómero (Z) (lbz), el protón olefínico despliega unal constante de acoplamiento grande, J = aproximadamente 40-42 IjHz , debido al acoplamiento trans H-C = C-P. En el isómero (E) (lbE ) este valor es mucho más pequeño, J = aproximadamente 25Hz, debido al acoplamiento cis H-C=C-P. Los compuestos de la fórm lula (la) pueden prepararse
hidroximetilfenilo, puede ser útil para | proteger tal grupo hidroxi, para evitar reacciones laterales problemáticas que puedan ocurrir de otra manera bajo las condiciones de reacción fuertemente alcalina empleadas. Una forma particularmente efectiva de proteger el grupo OH es convertirlo en un alquil silil éter, tal como trimetil silil éter (Me3Si éter o Tms éter) o un t-butildimetil sililéter (tBuMe2Si éter o Tbs éter). Una parte integral de esta invención es la conversión de un fosfonato de l a¡ fórmula (II) o (V) que comprende un grupo hidroxi en el Tbs éter correspondiente. Las condiciones de reacción de protección adecuada son el uso de cloruro de t-butildimetilsililo en presencia de imidazol en dimetilformamida. Tal fosfonato protegido con Tbs (II) o difosfonato (IV) puede mantener las condiciones fuertemente alcalinas que son necesarias para formar las estructuras de Tbs-protegido deseado (la) o (Ib). El grupo protector Tbs puede entonces desdoblarse por reactivos de flúor bien establecidos en la técnica para producir los productos (finales de la fórmula (I) en donde cualquiera de los sustituyentes |X1 , X2, X3, X4, X5, pueden ser un grupo hidroxi. Las condiciones de reacción de desprotección adecuadas implican hacer reaccionar el compuesto protegido con fluoruro de tetrabutilamonio en THF en la presencia de ácido glacial acético Los diversos compuestos] de partida fosfonato fenilalquilos (II), difosfonato fenilalqu los (IV), aldehidos (III) y haluro (V) pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos en la literatura química.
EJEMPLOS DE LA INVENCION La invención se describe además en los siguientes ejemplos que se pretenden para ilustrar la invención sin limitar alcance. Las abreviaturas utilizadas en esta solicitud son las siguientes: en las tablas, n es normal, I es iso, s es secundario y t es terciario. En la descripción del espectro NMR, respectivamente s es singlete, d doblete, y dd doble doblete, t triplete, q cuadruplete y m multiplete. Las temoeraturas se registran en grados Celsius y los puntos de fusión no se corrigen Las estructuras de los compuestos descritos en los
Ejemplos se establecieron por su espectro infrarrojo (IR), de masa
(MS) y resonancia magnética nuclear (NMR). La pureza de los compuestos se verifica por capa delgada, gas, líquido o cromatografía líquida de rendimiento elévado A menos que se indique de otra manera, las constantes físicas y datos biológicos dados para los compuestos de la fórmula
(la) se refieren a racematos mientras q aquellos dados para los compuestos de la fórmula (lbE) e (Ib se refieren a isómeros puros.
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (30 mi), dio una emulsión la cual se dividió entre 40 mi de solución de NaCI saturada y 250 mi de CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con dos porciones adicionales fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 8.4 g de un aceite café. La purificación de este residuo por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 95/5) produjo 3.4 g (6.7 mmoles, 40%) de a|· (4-t-butildimetilsililoxi-3,5-dimetoxi)- -(3-piridil)etilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo. Se agregó en una porción una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (8.3 g, 26.6 mmoles) en 190 mi de THF a una solución del compuesto anterior (3.4 g; 6.7 mmoles) en 90 mi de
THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se dividió entre 11 CH2CI2 y 100 mi de H20. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución de 21 de NaHC03 saturada. El secado con MgS04 y la evaporación dieron 2.1 g de un aceite café. Este producto cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 9:1) abasteciendo 0.65 g (1.6 mmoles, 25%) de un aceite amarillo el cual dio cristales incoloros, p.f. 104-107°, después de la trituración en hexano. MS (m/e) = 395: M + , 258: M+ - P03Et2 NMR (CDCI3):
anaranjado; El análisis GC indicó una pui reza de 98%. Se agregó en gotas una sol ución de este compuesto alcohólico (52.2 g, 424 mmoles) en 190 mi de tolueno y 60 mi de CHCI3 a una solución de SOCI2 (34 m 469 mmoles) en 44 mi de tolueno, todo mientras se mantiene l temperatura interna entre 23° y 35°. Después del final de la ad ¡(bión, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora y se aplicó la bomba de vacío acuosa hasta que el solvente se evaporó completamente. El precipitado café se volvió a suspender en tolueno, se extrajo por filtración raí pidamente y se lavó tres veces con tolueno. El secado en el desecador (vacío aspirador) dio 72.1 g (405 mmoles, 96%) de clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metilpiridina como un sólido café, Este clorhidrato (3.86 g, 21.7 mmoles) se dividió entre 70 mi de CH2 Cl; 2 y 8 mi de NaOH al 10%). La fase acuosa (pH 7-8) se separó y se extrajo con otra porción de 70 mi de CH2CI2. Las fases orgánicas Combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 2.73 g (19.3 mmoles, 89%) de 5-(clorometii)-2-metilpiridina como un aceite café. El análisis GC de la base libre indicó una pureza de 99%. Se preparó (4-t-butildimetilsililoxi-3,5-dimetoxibencil)fosfonato de dietilo (170 g, 0.41 moles) haciendo reaccionar (3,5-dimetoxi-4-hidroxi berjicil)fosfonato de dietilo (130 g, 0.43 moles) con cloruro de t bi t i id i met i I s i I i I o (96.5 g, 0.64 moles) en 400 mi de N,N -dimetilformamida (DMF) en presencia de imidazol (58.2 g, 0.86 moles) 27
anaranjado; El análisis GC indicó una pureza de 98% Se agregó en gotas una solución de este compuesto alcohólico (52.2 g, 424 mimóles) en 190 mi de tolueno y 60 mi de CHCI3 a una solución de SOCI2 (34 mi , 469 mmoles) en 44 mi de tolueno, todo mientras se mantiene la temperatura interna entre
23° y 35°. Después del final de la adición, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora y se aplicó la bomba de vacío acuosa hasta que el solvente se evaporó completamente. El precipitado café se volvió a suspender en tolueno, se extrajo por filtración rápidamente y se lavó tres veces con tolueno. El secado en el desecador (vacío aspirador) dio 72.1 g (405 mmoles, 96%) de clornidrato de 5-(clorometil)-2-metilpiridina como un sólido café. Este clorhidrato (3.86 g, 21.7 mmoles) se dividió entre 70 mi de CH2GI2 y 8 mi de NaOH al 10%). La fase acuosa (pH 7-8) se separó y se extrajo con otra porción de
70 mi de CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron con
MgS0 y se evaporaron para producir 2.73 g (19.3 mmoles, 89%) de 5-(clorometil)-2-metilpiridina como [un aceite café. El análisis
GC de la base libre indicó una pureza de 99%. Se preparó (4-t-butildimetilsililoxi-3,5-dimetoxibencil)fosfonato de dietilo (170 g, 0.41 moles) haciendo reaccionar (3,5-dimetoxi-4-hidroxibencil)fosfonato de dietilo (130 g, 0.43 moles) con cloruro de t-butildimetilsililo (96.5 g, 0.64 moles) en 400 mi de N,N-dimetilformarr|iida (DMF) en presencia de imidazol (58.2 g, 0.86 moles).
28
Se agregó en gotas una solución de (4-t-budildimetilsililoxi-3,5-dimetoxibencil)-fDsfonato de dietilo (4.03 g, 9.63 mmoles) en 18 mi de THF a una solución de nBuLi 1.6 M (14 mi, 22.4 mmoles) en 37 mi de THF mantenida a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de base libre de 5-clorometil-2-metilpiridina (2.73 g, 19.3 mmoles) en 3 mi de THF con una jeringa (temperatura int. < -700 (y la agitación continuó a -78° durante 1 hora. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (40 mi). La concentración ¡n vacuo (400 mbar?100 mbar) dio una emulsión la cual se dividió entre 40 mi de solución de CHCI3. La capa acuosa se sepáró y se extrajo con dos porciones adicionales de 250 mi de CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 6.37 g de un aceite café. La purificación de este residuo por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH 19:1) produjo 2.07 g (3.95 mmoles, 41%) de a-(4-t-butildimetilsililoxi-3,5-dimetoxi)-p-(5 (2-metilpiridil))etilfosfonato de dietilo como un aceite café amarillo; El análisis GC: 98%. Se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (2.11 g, 6.69 mmoles) en 190 mi de HF en una porción de una solución del compuesto anterior (14.0 g, 26.7 mmoles) en 190 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente 29
durante 3 horas y se dividió entre 1.71 de CH2CI2 y 130 mi de
H2O. La fase orgánica se separó y se avó con una solución de 21 de NaHC03 saturada. El secado con MgS04 y evaporación dieron 13.4 g de un aceite café. Este producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeCH 9:1) abasteciendo 9.18 g (22.4 mmoles, 84%) de un aceite Emarillo. Se cristalizó una muestra de 5.17 g de hexano/AcOEt produciendo 3.59 g del compuesto del título como cristales i hi coloros, p.f. 100-102°; El análisis GC del producto cristalizado: 100%. MS (míe) = 409: + , 303: M+ - CH2-C6H,;N NMR (CDCI3): d = 8.20 (s, 1 H): H aromático, piridilo sustituido 7.14 (dd, J = 7.9Hz y J = 2.2Hz, , 1H): H aromático, piridilo sustituido 6.93 (d, J = 7.9Hz, 1H): H aromático, piridilo sustituido 6.48 (s, 2H): H aromático, f en i lo sustituido 5.63 (s, 1H): OH 4.08, 3.94 y 3.72 (3m, 4H totjal): P-0-CH2-CH3 3.82 (s, 6H): Ph-OCH3 3.39-3.33 (m, 1H): (Ph)(P)CHj-C H2 3.15-3.05 (m, 2H): (Ph)(P)CH-C H; 2.46 (s, 3H): Py-CH3 1.32 y 1.12 (2t, J = 7.1 Hz, 6H total): P-0-CH2-CH3 32
reacción se dejó calentar a temperatira ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (18 mi). La concentración in vacuo dio una emulsión la cual se dividió entre solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con dos porciones adicionales de 150 mi de CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 4.28 g de un aceite café. La purificación de este residuo por cromatografía en columna (CH2CI2/M OH 19:1) produjo 1.13 g (2.16 mmoles, 36%) de <x-(4-t-butildime" ilsililoxi-3,5-dimetoxi)-P-(5- (2,6-dimetilpiridil)etilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo; El análisis GC: 92%. Se agregó ácido acético (1.j 8 mi, 25.9 mmoles) a una solución del compuesto anterior (1.13 de tetrabutilamonio (2.73 g, 8.65 mmoles) en 29 mi de THF. Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfrió con el baño de hielo. Se agregaron en gotas 23 mi de NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó sobre
MgS04 y se evaporó para dar 1.12 g de un aceite rojo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH
9:1) proveyendo 770 mg (1.82 mmoles, 84%) de un aceite ligeramente amarillento; El análisis GC 96%. MS (m/e) = 423: M + , 303: M+ - CH2-C7H I8N, 121 (100%) 1 H-NMR (CDCI3): 34
temperatura ambiente. Después de 24 horas a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con un ba ño de hielo y se agregó en gotas H20 (37 mi), La concentración in vacuo
(400 mbar ? 100 mbar) dio una emuls iión que se dividió entre la solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 8.70 g de un aceite café-rojo. La purificación de este residuo por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) produjo 2.48 g (5.03 mmoles, 41%) de -(4-t-butildimetilsililoxi| 3-metoxi-5-metilfenil)- -(3-piridil)etilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo; El análisis
GC: 97%. Se agregó ácido acético (3.j45 mi, 60.3 mmoles) a una solución del compuesto anterior (2.48 de tetrabutilamonio (6.34 g, 20.1 mmoles) en 68 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfrió con el baño de hielo de NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó con MgS04 y se evaporó para dar 2.44 g del aceite amarillo-café. Este residuo se purificó por cromatografía 9:1) proveyendo 1.67 g (4.40 mmoles, 88%) de un aceite amarillento; El análisis GC: 100%. MS (m/e) = 379: M + , 287: M+ -CH2-C5H4|l N 1 H-NMR (CDCI3): una solución de (4-hidroxi-3-metoxi-5-metilbencil)fosfonato de dietilo (30.0 g, 104 mmoles) y cloruro de t-butildimetilsililo (23.5 g, 156 mmoles) en 130 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en 400 mi de hielo/agua y se extrajo con CH2CI2. La fase 36
orgánica se lavó con agua y solución de NaCI saturada y se secó con MgS04. La concentración en aspirador al vacío (40-80°) y en el vacío elevado (50-80°) dio 39.7 g ele (4-t-butiídimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilbenci l)fosfonato de dietilo (98.7 mmoles, 95%) como un aceite anaranjado; El análisis GC: 95%. Se agregó en gotas una solución del compuesto anterior (5.00 g, 12.4 mmoles) en 21 mi de THF a una solución de nBuLi 1.6 M (31 mi, 49.6 mmoles) en 31 mi ele THF mantenida a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó en porciones clorhidrato de 5-(clorometil)-2-metilpiridina (4.42 g, 2:4.8 mmoles) durante 15 minutos (temperatura int. =-70°) y la agitación se continuó a -78° durante 1 hora. El baño de enfriamientc se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H2O (37 mi). La concentración in vacuo 400mbar ? 100 mbar) dio una emulsión que se dividió entre solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 9.08 g del oc-(4-t butild imetilsililoxi-3-metoxi-5-metilfen il) p-(5-(2-metilpiridil))etil-fosfonato de dietilo sin purificar; El aná isis GC. 60%. Se agregó ácido acético (8. |50 mi, 149 mmoles) a una solución del compuesto anterior (9.08 g, 12.4 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (15.6 g, 49.4 mmojles) en 167 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 37
horas y se enfrió con el baño de hie o. Se agregaron en gotas 57 mi de NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con solución de NaHCC>3 saturada, se secó con MgS04 y se evaporó para dar 8.15 g de un aceite rojo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 9:1) proveyendo 1.86 g (4.73 mmoles, 38%) de un aceite café; El análisis GC: 99% MS (m/e) = 393: M + , 287: M+ -CH2-C5H3| -CH3 d = 8.18 (s, 1 H): H aromático, piridilo sustituido 7.18 (dd, J = 7.9 Hz y 2.2 Hz, 1H): H aromático, piridilo sustituido 6.94 (d, 7.9 Hz, 1H): H aromático, piridilo sustituido 6.67 y 6.58 (2s, 2H total): H aromático, fenilo sustituido 5.71 (s, 1H): OH 4.07, 3.92, y 3.71 (3m, 4H total): P-0-CH_2-CH3 3.82 (s, 3H): Ph-OCH3 3.48-3.30 (m, 1H): (Ph)(P)CH[-CH2 3.14-3.05 (m, 2H): (Ph)(P)CH-CH; 2.46 (s, 3H): Py-CH3 2.17 (s, 3H): Ph-CH3 1.30 y 1.12 (2t, J = 7.1 Hz, 6HI total): P-O-CH2-CH3 39
completamente. El precipitado café se volvió a suspender en tolueno, se extrajo por filtración rápidamente y se lavó tres veces con tolueno. El secado en el desecador (vacío aspirador) dio 35.9 g (202 mmoles, 87%) de clorhidrato de 3-(cloromet¡l)-2-metilpiridina como un sólido café. El análisis GC de la base libre indicó una pureza del 100%. Se agregó en gotas solución de butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilbencil)fosfonato de dietilo (2.50 g, 6.21 mmoles) en 11 mi de THF a una solución de nBuLi 1.6 M (16 mi, 25.6 mmoles) en 16 mi de THF mantenida a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó en Dorciones clorhidrato de 3-(clorometil)-2-metilpiridina (2.21 g, 1 2.4 mmoles) durante 15 minutos (temperatura int. = -70°) y la at gitación se continuó a -78° durante 1 hora. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (19 mi). La concentración in vacuo (400 mbar ? 100 mbar) dio una emulsión la cual se dividió entre solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 4.25 g de un aceite café. La purificación de este residuo por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) produjo 1.12 g (2.21 mmoles, 36%) de a-(4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metil-fenil)-|3-(3-(2-metilpiridil))etilfosfonato de dietilo como un aceite amarillo-café.
40
Análisis GC 99.5%. Se agregó ácido acético (1. 2 mi, 26.6 mmoles) a una solución del compuesto anterior (1.12 g, 2.21 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (2.78 g, 8.81 mmóles) en 31 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfrió con el baño de hielo. Se agregaron en gotas 10 mi de NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó con
42
se evaporaron para producir 4.37 g de un aceite café. La purificación de este residuo por (cromatografía en columna
(CH2CI2/MeOH 19:1) produjo 1.92 g (3[ 68 mmoles, 59%) de a-(4-t-butildimetilsil¡lox¡-3-metoxi-5-metil-feni ?)-ß-(3-(2,6-dimetilpiridil))etilfosfonato de dietilo como una aceite amarillo.
Análisis GC: 93%. Se agregó ácido acético (2.53 mi, 43.7 mmoles) del compuesto anterior (1.92 g, 3.68 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (4.64 g, 14.7 mmoles) en 50 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfrió con el baño de hielo. Se agregaron en gotas
17 mi de NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con CH2Cl2- La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó con
MgS04 y se evaporó para dar 1.84 g de un aceite café. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) proveyendo 1.06 g (2.60 mmoles, 71%) de un aceite café. Análisis
GC: 100%. MS (míe): 407: M + , 287: M+ -CH2-C5H3N(CH2)2 1 H-N MR ( C D C 13 ) : d = 6.97 y 5.73 (2d, J = 7.8 Hz y 7.8 2H total): H aromático, piridilo sustituido 6.67 y 6.58 (2s, 2H total): H| aromático, fenilo sustituido 5.70 (s, 1 H): OH 4.09, 3.92, y 3.67 (3m, 4H testal): P-0-CH2-CH3 3.82 (s, 3H): Ph-OCH3 3 3 2 2 1
Ejemplo 8: dimetilisox
Se agregó en gotas una solución de (4-t-butildimetils¡l¡loxi-3-metoxi-5-metilfen¡l)fosfonato de dietilo (5.00 g, 12.4 mmoles) en 21 mi de THF a una solución de nBuLi 1.6 M (23 mi, 36.8 mmoles) en 31 mi de THF mantenida a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó en gotas 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol (3.1 mi, 24.8 mmoles) con una jeringa (temperatura int. <-70°) y la agitación se continuó a -78° durante 1 hora. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (19 mi). La concentración in vacuo (400 mbar ? 100 mbar) dio una emulsión que se divi Id i ó entre solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con 44
CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 8.97 g de un aceite amarillo oscuro La purificación de este residuo por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) produjo 3.91 g (7.64 mmoles, 62%) de un aceite ligeramente amarillento: análi Se agregó ácido acético (5 mi, 91.8 mmoles) a una solución del compuesto anterior (3.91 7.64 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (9.64 g, 30.6 mmoles) en 100 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfrió con el baño de hielo. Se agregaron en gotas 35 mi de NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó con MgSO4 y se evaporó para dar 3.59 g de un aceite café claro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH
9:1) proveyendo 2.65 g (6.67 mmjoles, 87%) de un aceite amarillento; análisis GC: 92% S (m/e) = 397: M + , 287: M + -CH2-C3N(>(CH3)2 H-NMR (CDCI3): d = 6.67 y 6.61 (2s, 2H): H aromático, ¡fenilo sustituido 6.47 (d, 2H, 1.5 Hz): H aronHático, fenilo sustituido 5.66 (s, 1H): OH 4.10, 3.93 y 3.67 (3m, 4H toltal): P-O-CH.2-CH3 3.84 (s, 3H): Ph-OCH3 45
hielo y se agregó en gotas H20 (19 mi). La concentración in vacuo (400 mbar ? 100 mbar) dio una emulsión que se dividió entre solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 4.28 g de un aceite 46
café. La purificación de este residuo por cromatografía en columna
(CH2CI2/MeOH 19:1) produjo 1.21 g (2 36 mmoles, 38%) de a-(4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metil-fen¡ ?)-ß-(4-(2-metiltiazolil))etilfosfonato de dietilo cqmo un aceite café. Análisis GC: 95%. Se agregó ácido acético (1.62 mi, 28.3 mmoles) a una solución del compuesto anterior (1.21 g, 2.36 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (2.97 g, 9.41 mmoles) en 32 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfrió con el baño de hielo. Se agregaron en gotas 11 mi de NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con solución de NaHCC>3 saturada, se secó con MgS04 y se evaporó para dar 1.11 g de un sólido café. La recristalización de este residuo a partir del éter de petróleo/CHCb produjo 0.76 g (1.90 mmoles, 81%) de cristales cafés claros, p.f. 166-170°. Análisis GC: 100%. MS (m/e) = 399: M\ 287: M + - C5H6NS 1 H- M R (d6-DMSO): d = 8.31 (s, 1H): OH 6.91 (s, 1H): H aromático, tiazolilo substituted 6.70 y 6.60 (2s, 2H): H aromático, fenilo sustituido 3.94, 3.82, y 3.70 (3m, 4H total): P-0-CH_2-CH3 3.72 (s, 3H): Ph-OCH3 3.53-3.43 (m, 1H): (Ph)(P)CjH-CH2 3.27-3.12 (m, 2H): (Ph)(P)CH-C H2 Ejemplo pirazinil
Se agregó en gotas una solución de (4-t-butild imetilsililoxi-3-metoxi-5-metilbencil)fosfonato de dietilo (2.50 i g, 6.21 mmoles) en 11 mi de THF a una solución de nBuLi 1.6 M (9 mi, 14.4 mmoles) en 24 mi de THF mantenida a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de 2-(cloro-metil)-pirazina (1.60 g, 12.4 mmoles) con una jeringa (temperatura int. =-70°) y la agitación se continuó a -78° durante 1 hora. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla dé reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (19 mi). La concentración in vacuo (400 mbar ? 100 mbar) dio una emulsión la cual se dividió entre una solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 4.50 g de ot-(4-t-but¡ I dimetilsililoxi-3- 48
metoxi-5-metilfen¡l)- -(2-pirazinil)etilfo|sfonato de dietilo; análisis GC: 81%. Se agregó en una porción solución del compuesto anterior (4.50 g, 6.21 mmoles) en 40 mi de THF en una porción a una solución de fluoruro de tetrat utilamonio (490 mg, 1.55 mmoles) en 40 mi de THF. La soluciión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dividió entre CH2CI2 y H20. La fase orgánica se separó y se lavó con solución de NaHC03 saturada. El secado con MgS04 y la evaporación dieron 3.95 g de un aceite café. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 9:1) proveyendo 1.33 g
(3.50 mmoles, 56%) de un aceite café. Análisis GC: 97%. MS {míe) = 380: M\ 287: M+ -CH2-C4H;|N2 1 H- M R (CDCI3): d = 8.47 (m, 1H): H aromático, pirazini 8.33 (d, J = 2.5Hz, 1H): H aromático, pirazinilo 8.25 (d, J = 1.4Hz, 1H): H aromático, pirazinilo 6.72 y 6.64 (2s, 2H): H aromático, fenilo sustituido 5.63 (s, 1 H): OH 4.06, 3.92 y 3.70 (3m, 4H to) al): P-0-CH2-CH3 3.83 (s, 3H): Ph-OCH3 3.65-3.51 (m, 2H): (Ph)(P)CH-C H2 3.38-3.29 (m, 1H): (Ph)(P)CJi-C H2 2.16 (s, 3H): Ph-CH3 1.27 y 1.10 (2t, J = 7.1 Hz, 6H total): P-0-CH2-CH3 50
reacción se dejó calentar a temperatuna ambiente. Después de 3.5 horas a temperatura ambiente la mezo la se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (18 mi». La concentración in vacuo dio una emulsión que se dividió entre (solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 evaporaron para producir 4.02 g de un aceite café. La purificación de este residuo por cromatografía en columna (CH2C h/MeOH 19:1) produjo 1.09 g (2.26 mmoles, 38%) de -(4-t-buti Id i meti Is i I i I oxi-3,5-dimetoxifenil)-p-(3-piridil)etilfosfon|ato de dimetilo como un aceite amarillo; análisis GC: 76%. Se agitó a 0o durante hora una solución compuesto anterior (1.09 g, 2.26 mmoles) y fluoruro tetrabutilamonio (710 mg, 2.25 mmoles) en 15 mi de THF y se dividió entre CH2CI2 y H20. La fase orgánica se separó y se lavó con solución de NaHC03 saturada. ??? secado con MgS04 y la evaporación dieron 1.0 g de un acsite café. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) proveyendo 440 mg (1.20 mmoles, 53%) de un aceite amarillo-café; análisis GC: 92%. MS (m/e) = 367: M + , 275: M+ -CH2-C5H4N d = 8.29 (m, 2H): H aromático, piridilo 5.63 (s, 1H): OH 7.52 (dt, J = 7.9Hz y J = 1.9 H¿, 1H): H aromático, piridilo 51
7.17 (dd, J = 7.9Hz y J = 4.8 Hz, 1H): H aromático, piridilo 6.51 (d, J = 2.1 Hz, 2H): H aromático, fenilo sustituido 3.66 (s, 6H): Ph-OCH3 3.63 y 3.47 (2d, J = 10.6 Hz y 10.5 Hz, 6H total) P-0-CH3
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dio una emulsión la cual se dividió entre solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 4.26 g de un aceite café. La purificación de este residuo por ¡cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) produjo 650 mg (1 40 mmoles, 22%) de a-(4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(3-piridil)etilfosfonato de dimetilo como un aceite amarillo; arálisis GC: 87%. Se agitó a temperatura armiente durante 3 horas una solución del compuesto anterior (650 mg, 1.40 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (880 mg, 2.79 mmoles) en 18 mi de THF y se dividió entre CHCI3 y H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con solución de NaHC03 saturada. ??? secado con MgS04 y la evaporación dieron 620 mg de un aceite café. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) proveyendo 340 mg (968 pmoles, 69%) de un aceite amarillo-café; análisis GC: 100%. MS (m/e) = 351: M + , 259: M+ -CH2-C5H, N 1 H-NMR (CD3SOCD3): d = 8.28 (m, 2H): H aromáticjo, piridilo 5.75 (s, 1 H): OH 7.52 (dt, J = 7.9Hz y J = 1.9 Hz, 1H): H aromático, piridilo 7.17 (dd, J = 7.8Hz y J = 4.8 Hz, 1H): H aromático, piridilo
6.70 y 6.57 (2s, 2H total): H aromático, fenilo sustituido 3.69 (s, 3H): Ph-OCH3 54
(2.33 g, 6.22 mmoles) en 11 mi de THF a una solución de nBuLi
1.6 M (16 mi, 25.6 mmoles) en 16 mi de THF mantenida a -78 Después de 30 minutos, se agregó en porciones clorhidrato de (clorometil)-2-metilpiridina (2.21 g, 12.4 mmoles) durante minutos (temperatura int. < -70°) y la agitación se continuó a -durante 1 hora. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con un baño de hielo y se agregó en gotas H20 (19 mi). La concentración in vacuo (400 mbar ? 100 mbar) dio una emulsión que se dividió entre solución de NaCI saturada y CHCI3. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para producir 3.69 g del a-(4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(5-(2-metilpiridil))etíl-fosfonato de dimetilo; análisis GC: 60%. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una solución del compuesto anterior (3.69 g, 6.22 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (7.85 g, 24.9 mmo es) en 100 mi de THF y se dividió entre CHCI3 y H20. La fase orgánica se separó y se lavó con solución de NaHC03 saturada. El secado con MgS04 y la evaporación dieron 3.38 g de un aceite café. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 19:1) proveyendo 560 mg (1.53 mmoles, 25%) de un aceite café cristalizante; análisis GC: 100%. MS (m/e) = 365: M + , 259: M ¦CH2-C5H4NCH3 55
56
60% de NaH (0.18 g, 4.5 mmoles) en 30 mi de THF bajo enfriamiento de hielo. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó en gotas una solución de piridin-3-carboxaldehído (0.43 g, 4 mmoles) y ha mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El desarrollo se llevó a cabo agregando secuencialmente 20 nil de H20 y 20 mi de NH4CI saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con CHCI3 y la fase orgánica combinada se secó sobre MgS04. La evaporación dio 1.5 g de un aceite café el cual se cristalizó ligeramente. La recristalización a partir de una mezcla de CH2CI2 y éter de petróleo dio 1.0 g (2.2 mmoles, 55%) del compuesto del título como cristales incoloros, p.f. = 158-160c °C. MS (m/e) = 445: M + , 308: M + -H P03Et2, 57: t-C4H9 NMR (CDCI3): d = 8.40, 8.36, 7.24 y 7.05 (4m, cada 1H): H aromático,
3-piridilo 7.52 (d, 1H, J = 24 Hz): (Ph)(P)C = CH-piridina 7.04 (d, 2H, J = 2 Hz): H aromático, fenilo sustituido 5.30 (s, 1H): OH 4.15-4.05 (m, 4H): P-0-CH2-CH: 1.35 (s, 18H): t-C4H9 1.28 (t, J = 7Hz): P-0-CH2-CHl3 57
Ejemplo 15: (Z)-(Dietil a-(3,5-ter-butil-4-hidroxibencil)-p-(3-pjridil)vinilfosfonato
58
3 - p i r i d i I o 7.09 (d, 2H, J = 2 Hz): H aromático, fenilo sustituido 6.97 (d, 1H, J=47 Hz): (Ph-CH2)(P)C = CH-piridina 5.20 (s, 1 H): OH
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dimetilsililoxi-3,5-dimetoxifenil)etilendifosfonato de tetraisopropilo como un aceite oscuro. Se agregó en gotas Lina solución de 2-(4-t-butildimetilsililoxi-3,5-dimetoxifenil)eti end ifosfonato de tetraisopropilo (6 g, 9.6 mmoles) kn 30 mi de THF a una suspensión de 60% de NaH (1.10 g, 28 mmoles) en 40 mi de THF mantenida a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente luego se agregó en gotas una solución de piridin-3-carboxaldehído (1.23 g, 11.5 mmoles) en 20 mi de THF y la agitación se continuo a -78° durante 1 hora. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durantk la noche. El desarrollo se llevó a cabo agregando 30 mi de H20, luego 30 mi de una solución de cloruro de amonio saturada. La fase acuosa se separó, se volvió a extraer con CHCI3 y las fases orgánicas combinadas secaron sobre MgS0 . La evaporación dio 4.5 g de un aceite café el cual se purificó por cromatografía en columna (CHCIs/MeOH
95/59 para producir 1.9 g (3.5 mmoles, 37%) de a-(4-t-butildimetilsililoxi-3,5-dimetoxibencil) B-(3-piridil)vinilfosfonato de diisopropilo como un aceite amarillo. Se agregó en una porción una solución del compuesto anterior (1.9 g, 3.5 mmoles) en 10 m¡ I de THF a una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (4.36 g, 13.8 mmoles) en 30 mi de
THF al cual se agregó 1 mi de ác do acético. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se 60
dividió entre 100 mi de CH2CI2 y 50 mi de H20. La fase orgánica se separó y se lavó con 200 mi de solución de NaHC03 saturada.
61
diisopropilo (0.6 g, 1.4 mmoles) sobre 0.15 g de paladío sobre carbón al 10%. Después que se completó la incorporación del hidrógeno, el catalizador se filtró, se evaporó el etanol y el residuo se purificó por cromatografíei en columna (CHC /MeOH 9/1) para dar 0.45 g (1.1 mmoles, 76 %' ) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS (m/e) = 437: M + , 272: M+ -P03iPr2 N MR (CDCI3): d =8.39, 8.36, 7.33 y 7.11 |4m, cada 1H): H aromático, 3 - p i r i d i I o 6.33 (s, 2H): H aromático, fenilo sustituido 5.30 (s, 1 H): OH. 4.54-4.63 (m, 2H): P-O-C H-(C H 3)2 3.83 (s, 6H): Ph-OCH3 3.25-3.17, 3.03-2.93, 2.78- 2.67 y 2.56-2.47 (4m, 2H):
(PhCH_2)(P)CH-CH2-piridina 2.34-2.22 (m, 1H): (PhCH2)(P)CH-CH2-piridina 1.31, 1.26 y 1.15 (3d, J = 6H_:, 12H total): P-0-CH-(CH3)2
Ejemplo 18: Resumen de los Compuestos Sintetizados Resumidos en la TABLA 1 están un número de derivados de arilalquilfosfonato a-sustituidos de la fórmula (I) preparados de acuerdo a los procesos anteriores descritos en donde m = 0 y n = 0.
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TABLA 1
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Ejemplo 15: Datos Biológicos A. actividad descendente de Lp(a) 1. Datos In Vitro Los compuestos de la fórmula (I) se evaluaron para ser capaces de disminuir efectivamente la producción de apo (a) en cultivos principales de hepatocitos Cynomolgus. Protocolo - Los hepatocitos se aislaron de hígados de monos Cynomolgus adultos macho por el método de perfusión de colagenaza de dos etapas de acuerdo a C. Guguen-Guillouzo and A. Guillouzo "Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes" p. -12 en "Isolated and Cultured Hepatocytes" , 1es editions Inserm Paris and John Libbey Eurotext London (1986). Se determinó la capacidad de las células por tinción de azul de tripano. Las células se sembraron entonces a una densidad de 1.5-2.105 células viables por 2 cm2 en 24 placas de cultivo de tejido de pozo en un volumen de 500 µ? por pozo de medio de cultivo de tejido Williams E que contiene 10% de suero de ternera fetal. Las células se incubaron durante 6-24 horas a 37°C en un incubador C02 85% de C02) en la presencia de 20µ? de los compuestos de prueba disueltos en etanol. Cuatro pozos se utilizaron para cada compuesto. Se utilizaron ácido nicotínico y hormonas esferoides como referencias para validar el sistema de ensayo ya que se conocen por disminuir apo(a) en hombres. Las células control se incubaron en la presencia de etanol únicamente. La cantidad de apo (a) secretada en medio de cultivo se 64
evaluó directamente por ELISA utilizando un equipo comercialmente disponible. Los cambios en la concentración de apo(a) en medio de cultivo se dan como el porcentaje del valor medido para las placas control.
Resultados - Los compuestos Nos. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17 y 18 probados a 20 µ? se encontraron disminuir la secreción de apo(a) en el rango entre -25% a -45%; los compuestos 1, 8, 11 y 14 probados a 20 µ?, se encontraron disminuir apo(a) por -15 a 25%.
2. Datos In Vivo Protocolo de Estudio - Los monos cynomolgus machos que pesan entre 3 y 7 kg se dividieron en grupos de 3 a 4 animales cada uno. Antes del tratamiento se siguieron sus niveles de Lp(a) en plasma durante un periodo de dos meses para verificar un valor de línea base constante. Los compuestos de prueba se dieron oralmente por cebadura a la dosis de 25 mg/kg/dia durante 4 semanas o 50 mg/kg/día durante 2 semanas y se midió Lp(a) en los días 7, 14, 21 y 28. En el final del periodo de dosis, los animales se mantuvieron durante un tratamiento de periodo libre de 4 semanas, con lo cual los niveles de Lp(a) en plasma disminuidos regresaron a niveles de pre-tratamiento. Este control proporciona la prueba que la disminución en Lp(a) medida se provocó por la actividad farmacológica de los compuestos de 65
prueba. En los días 1 y 7 ó 14, después del ayuno durante la noche se recolectaron las muestras en EDTA y Lp(a) se midió por la prueba de ELISA altamente sensible y específica. Los resultados (promedio de 3-4 valores de cada grupo) se expresaron como % de pre-dosis (Día 1).
Resultados - Los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se probaron bajo las condiciones experimentales para investigar su actividad farmacológica in vivo. En dosis entre 25 y 50 mg/kg/día los compuestos No. 2 y 4 disminuyen el Lp(a) en plasma en el rango de -15% a -19% (valores medidos en el Día 14 ó 21, % de cambios a partir de la pre-dosis en el Día -1).
B. Actividad de Disminución de Colesterol Protocolo de Estudio. Los monos cynomolgus machos que pesan entre 3 y 7 kg se dividen en grupos de 3 a 4 animales cada uno. Antes del tratamiento, sus niveles de colesterol en plasma, colesterol LDL y apo B se siguen sobre durante un periodo de un mes para verificar un valor de línea principal constante. Los compuestos de prueba se dan oralmente por cebadura en la dosis de 50 mg/kg/día durante 2 semanas y el apo B, colesterol LDL y colesterol en plasma total se miden en los días 7 y 14. En el final del periodo de dosificación, los animales se mantuvieron durante un periodo libre de tratamiento de 4 semanas, con lo cual sus niveles de colesterol regresaron a los niveles de pre-tratamiento.
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Este control proporciona la prueba que la disminución en colesterol medido se provoca por la actividad farmacológica de los compuestos de prueba. En los días 1 y 7 ó 14, después de un ayuno durante la noche, las muestras sanguíneas se recolectan en EDTA y se mide el apo B por un método de ELISA (Morwell diagnostics), colesterol LDL por un método inmuno turbidimétrico (Boehringer) y colesterol de plasma total por un método enzimático (CHOD-PAP, Boehringer). Los resultados (promedio de 3-4 valores de cada grupo) se expresan como % de pre-dosis (Día 1).
Claims (22)
- 67
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (la): en donde: ^ X1, X2, X3, X4 y X5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, hdiroximetilo, alcoximetilo de C1-C3, alquilo de Ci-C8 lineal o ramificado, alcoxi de Ci-Cs lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalcoxi de C3-C6, ciano, halógeno y nitro; o X2 puede combinarse con X3 o X4 puede combinarse con X5, para formar un alquilidendioxi de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4; X4 puede combinarse con X5 para formar un anillo de alquilideno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de Ci-C4; R y R2 son independientemente hidrógeno o un alquilo de CI-CB lineal o ramificado; B es CH2, CH2-CH2 o CH = CH; n es cero o ; 68 m es cero, 1 ó 2; Het es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula (la).
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ib).
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (Ib) es el isómero Z, el isómero E, o una mezcla de los mismos.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es hidrógeno, o metilo, X2 es metoxi, etoxi, metilo, ter-butilo o hidroxi, X3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, metilo, etilo o hidroximetilo, X4 es hidrógeno, metoxi, metilo o ter-butilo; y X5 es hidrógeno.
- 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X2 es metoxi, X3 es hdiroxi y X4 es metilo o metoxi.
- 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque m es cero.
- 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque n es 0. 69
- 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo de C 1 -C 3.
- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente etilo o ¡sopropilo.
- 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque m es 0.
- 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo.
- 13. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación 1, caracterizado porque Het es un piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo, ¡soxazolilo o tiazolilo.
- 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Het es 3-piridilo, 3-(2-metilpiridilo), 3-(5-metilpiridilo), 3-(2,6-dimetilpiridilo), 2 - p i r a n i z i I o , 4-(3,5-dimetilisoxazolilo), o 4-2-metiltiazoMlo).
- 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-p-(3-piridil)etilfosfonato de dimetilo; a-(3,5-d¡metox¡-4-hidroxifenil)- -(3-piridil)etilfosfo ato de dietilo; -(3 ,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)- -(3-piridil)-etilfosfonato 70 de diisopropilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-p-(5-(2-metilpiridil))etil-fosfonato de dietilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-p-(3-(2-metilpiridil)etil-fosfonato de dietilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-p-(3-(2,6-dimetilpiridil)-etilfosfonato de dietilo; a-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-p-(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(3-piridil)etilfosfo-nato de dimetilo; a-(4-h id roxi-3 -me toxi-5-met ilfe ni l)-p-(3-pirid i l)e til fosfonato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-piridil)etilfosfo-nato de diisopropilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(5-(2-metilpiridil))-p i r i d i I )et i If osf o n a to de dimetilo; a-(4-hidrox¡-3-metoxi-5-metilfen¡l)-p-(5-(2-metilpiridil))etilfosfonato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(5-(2-metilpiridil))-etilfosfonato de diisopropilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-(2-metilpiridil))-piridil)etilfosfonato de dimetilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-(2-metilpiridil))-etilfosfonato de dietilo; 71 a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-(2,6-dimetilpiri-dil))etilfosfonato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(4-(3,5.dimetiliso-xazolil))et¡lfosfonato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(4-(2-metiltiazolil))-etilfosfonato de dietilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(pirazinil)etilfosfo-nato de dietilo; a-(3, 5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-p-(3-pirid il)vinilfosfonato de (E)-diisopropilo; a-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(3-piridil)vinilfosfonato de (E)-diisopropilo; -(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-p-(5-(2-metilpiridil))-vinilfosfonato de (E)-diisopropilo; -(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-p-(3-piridil))etilfosfonato de (E)-dietilo; a-(3,5-ter-butil-4-hidroxibencil)-p-(3-piridil)vinilfosfonato de (Z)-dietilo; a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxibencil)-p-(3-piridil)vinilfosfona-to de (E)-diisopropilo y a-(3,5-dimetoxi-4-hidroxibencil)-p-(3-piridil)etilfosfonato de diisopropilo.
- 16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 17. Un método para disminuir niveles de plasma de apo 72 (a), Mpoproteína (a), apo B, colesterol LDL y colesterol total, caracterizado porque comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 18. Un método para el tratamiento y/o prevención de trombosis, caracterizado porque comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 19. Un método para el tratamiento y/o prevención de restenosis después de angioplastía, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva para disminuir niveles de plasma de apo(a) y Mpoproteí na(a) de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 20. Un método para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis, caracterizado porque comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de síntesis de colesterol
- 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de síntesis por colesterol es una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, simvastatina, pravastatína, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522.
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