TW403757B - Optically active benzothiepin derivative, its preparation and use - Google Patents

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TW403757B TW084113629A TW84113629A TW403757B TW 403757 B TW403757 B TW 403757B TW 084113629 A TW084113629 A TW 084113629A TW 84113629 A TW84113629 A TW 84113629A TW 403757 B TW403757 B TW 403757B
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Takashi Sohda
Shigehisa Taketomi
Tsuneo Oda
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

附件六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 公月^、修正/A74Q3757_E五、發明説明（3 ) 坊術節圃 本發明係有關一種具有促進成骨作用活性、抑制骨再 吸收活性及其他活性之光學活性苯并05平衍生物，及含該 衍生物作為活性成份之骨疾病之預防或治療劑。 背晷持IS 骨疾病為一種因骨質量減少超過某一程度而涉及某些 症狀或危險之病理狀態或疾病。骨疾病之一之骨質疏鬆症 之主要症狀為脊柱後彎*及背與腰部骨骼、脊椎中央、股 ’骨頸、橈骨之下端、肋骨、肱骨上端，等等之骨折。健康 之骨組織中，骨骼不斷破壞，與骨形成及再吸收形成良好 之平衡；成骨细胞與破骨细胞分別在骨之形成與再吸收作 用中扮演重要角色。它們之間平衡受到破壞時，則造成骨 質量減少。傳統上，主要採用骨再吸收作用抑制劑如：雌 激素、降血鈣素及雙膦酸鹽來預防及治療骨質疏鬆症。然 而，這些骨再吸收作用抑制劑在某些情形下，仍無法達到 令人滿意之效果，因為會受到個體之限制或無法確定其效 力。 另一方面*本發明已發現一種具有優越之抑制骨再吸 收活性之含硫雜環化合物，係由下列通式（A)或（B)表示之 化合物，或其鹽（日本專利案未審査公告案號232880/1991
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 (修正頁） 附件六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 公月^、修正/A74Q3757_E五、發明説明（3 ) 坊術節圃 本發明係有關一種具有促進成骨作用活性、抑制骨再 吸收活性及其他活性之光學活性苯并05平衍生物，及含該 衍生物作為活性成份之骨疾病之預防或治療劑。 背晷持IS 骨疾病為一種因骨質量減少超過某一程度而涉及某些 症狀或危險之病理狀態或疾病。骨疾病之一之骨質疏鬆症 之主要症狀為脊柱後彎*及背與腰部骨骼、脊椎中央、股 ’骨頸、橈骨之下端、肋骨、肱骨上端，等等之骨折。健康 之骨組織中，骨骼不斷破壞，與骨形成及再吸收形成良好 之平衡；成骨细胞與破骨细胞分別在骨之形成與再吸收作 用中扮演重要角色。它們之間平衡受到破壞時，則造成骨 質量減少。傳統上，主要採用骨再吸收作用抑制劑如：雌 激素、降血鈣素及雙膦酸鹽來預防及治療骨質疏鬆症。然 而，這些骨再吸收作用抑制劑在某些情形下，仍無法達到 令人滿意之效果，因為會受到個體之限制或無法確定其效 力。 另一方面*本發明已發現一種具有優越之抑制骨再吸 收活性之含硫雜環化合物，係由下列通式（A)或（B)表示之 化合物，或其鹽（日本專利案未審査公告案號232880/1991
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 (修正頁）
中再结晶*產生（2S,4R)-( + )-N-[4-(二乙氧磷醯甲基）苯 基]-1,2,4,5-四氫-4 -甲基-7, 8-亞甲二氧基-5 -氧代-3-苯并噬平-2-羧醢胺（0.62克，41% )。無色稜。熔點183-184t：。旋光度[a ]d(231C )+190.5° (C = 0.50，CHC13)。 丁業瞧用忡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物（I)具有優越之促進成骨作用，且適用 為骨疾病之預防或治療劑（代謝性骨疾病*包括：骨質疏 鬆症、骨折、骨缺損及整形外科領域之骨疾病如：骨闞節 炎）；亦有效用於牙科領域，供修補牙周組織缺損、安定 人工牙根、形成底 及修補裂顎，等等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
28 (修正頁） 403757 A7 B7 五、發明説明（4 ) 其中A環為可經取代之苯環* R代表氫原子或可經取代之烴 基；B代表可酯化或醯胺化之羧基；X代表-CH(OH)-或-C0-;k代表0或1 ; k ·與η分別代表0、1或2。 此等化合物之實例為已說明之式（C)表示之化合物：
-Q-CH2P(0) (〇c2h5)2 (C) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 目前仍需要發展具有改良性質（安定性、吸收性、生 物可利用性，等等）之預防或治療劑，作為臨床上適用之 藥劑（尤指口服製劑）。 發明夕說明 本發明者曾積極研究發展一種在臨床上更適用，可直 接對骨骼作用，抑制骨再吸收*及促進骨形成之藥物，首 先合成由式（I)表示之光學活性苯并噬平衍生物： /OR1 .. 严發 ) (I)
其中R代表低碳烷基；R1與R2分別代表低碳烷基，或可共 同代表低碳伸烷基；且發現此化合物在上述式（A )或（B )所 代表化合物中，在臨床上驚人地適用’且特別具有優越之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4
.1T A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403757五、發明説明（5 ) 促進成骨作用活性及口服吸收性，等等。例如，式（I)光 學活性苯并®平衍生物之口服吸收性更優於式（c)化合物 。本發明者根據此發現進一步研究，並發展出本發明。 因此，本發明係有關： (1)式（I)光學活性化合物： ° 〇 其中R代表低碳烷基；R1與R2分別代表低碳烷基，或共同 代表低碳伸烷基， (2 )根據上式（1)化合物，其中R、R 1與R 2分別為C ! - 4 垸基。 (3) 根據上述（1)化合物，其係（2R，4S)-(-)-N-[4-(: 乙氧磷醯甲基）笨基]-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7 ,8-亞甲二 氧基-5 -氧代-3 -笨并I®平-2 -狻醯胺； (4) 一種製備光學活性之式（I)化合物之方法：
其中R代表低碳烷基；R 1與R 2分別代表低碳烷基，或可共 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝. 訂 403757 A7 B7 五、發明説明（6 ) 同代表低碳伸烷基 其係由式（I I)光學活性化合物或其反 應性衍生物或其狻基之鹽：
COOH (II) 其中R如上述之相同定義； 與式（III)化合物或其反應性衍生物或其胺基之鹽反應 NH2-^^-CH2P 〇
'〇RJ
、OR 2 .··
工II 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 % ('粟裝 頁 訂 其中R1與R2如上述之相同定義； (5)—種式（II)之光學活性化合物
COOH (II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R代表低碳烷基，或其反應性衍生物或其羧基之鹽’ (6) —種成骨作用促進劑，其包含根據上述Π )項之式 (I)光學活性化合物， (7 )根據上述（6 )項之成骨作用促進劑，其可經吸收’ (8)—種骨疾病之預防或治療劑，其包含根據上述（1) 項之式（I)光學活性化合物* 本紙張尺度適用中國國家棒準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 A740H757五、發明説明（7 ) B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (9 ) 一種使骨折痊癒之促進劑，其包含根據上述（1 )項 之式（I)光學活性化合物， (10) —種促進哺乳動物成骨作用之方法，其包括對有 此需要之哺乳動物投與有效量之根據上述（1)項之式（I)光 學活性化合物， (11) 一種預防或治療哺乳動物之骨疾病之方法，其包 括對有此需要之哺乳動物投與有效量之根據上述（1)項之 式（I)光學活性化合物* (12) —種促進哺乳動物骨折痊癒之方法，其包括對有 此需要之哺乳動物投與有效量之根據上逑（1)項之式U)光 學活性化合物， (1 3 ) —種Μ根據上述（1 )項之式（I)光學活性化合物來 製造成骨作用促進劑之用途， (14) 一種以根據上述（1)項之式（I)光學活性化合物來 製造預防或治療骨疾病之藥劑之用途， (15) —種以根據上述（1)項之式（I)光學活性化合物來 製造使骨折痊癒之促進劑之用途。 上述各式中，由R、R1或R2代表之低碳烷基之實例為 含有1至6個碳原子之直鏈或分支烷基，如：甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊 基、異戊基、新戊基及己基。R1與R2可共同代表低碳伸烷 基，此時 /OR1 -P< q ^OR2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 可代表 *P< 丨I 〇 众 〇 (CH2) 403Y57_b7_ 五、發明説明（8 ) U代表2至4之整數）。 較佳者，R、R1與R2分別為含有1至4個碳原子之烷基 ，如··甲基或乙基。 本發明化合物（I)為呈（2R,4S)組態之光學活性化合物 ，最好實質上不包含（2S,4R)組態化合物，且光學純度幾 近 1 0 0 % ° 式（I)化合物中，以（2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧磷醢 甲基）苯基]-1,2,4,5-四氫-4-甲基- 7,8-亞甲基二氧-5-氧 代-3-苯并I®平-2 -羧醯胺，等等較佳。 製備化合物（I)時，由式（II)表示之光學活性化合物 或其反應性衍生物或其羧基之鹽，與式（III)表示之化合 物，或其反應性衍生物或其胺基之鹽反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具反應性胺基之化合物（III)之較佳衍生物包括希弗 氏（schiffs)鹼型亞胺或烯胺型互變異構物*其係由化合 物（I I I)與狻基化合物如：醛（例如：乙醛）或酮（例如：丙 酮）反應製得；矽烷基衍生物，其係由化合物（I Η )與矽烷 基化合物如：雙（三甲矽烷基）乙醯胺，單（三甲矽烷基）乙 醯胺或雙（三甲矽烷基）脲反應製得，及由化合物（III)與 三氯化磷或碳醯氯反應製得之衍生物。 具反應性羧基之化合物（II)之較佳衍生物包括醯基鹵 化合物、酸酐、活性醢胺與活化酯，均可依習知方法製得 。更明確言之，此等較佳反應性f生物包括：醯基氯；酸 疊氮化物；混合酸酐如：彼等與經取代之磷酸如：二烷基 磷酸、笨基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或鹵化磷酸混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） 8 403757_^_ 五、發明説明（9 ) 合，或與二烷氧亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸或碕酸混合， 或與磺酸如：甲磺酸混合，或與脂糸羧酸，如：乙酸、丙 酸、丁酸、異丁酸、第三戊酸、戊酸、異戊酸、或三氯乙 酸混合，或與芳香糸羧酸如：苯甲酸混合等；對稱性酸酐 ;與咪唑、4-經取代之咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形 成之活化醯胺；活化酯如：氰基甲酯、甲氧甲酯、二甲基 亞胺甲酯、乙烯酯、炔丙酯、對硝基苯酯、三氯苯酯、五 氯苯酯、甲磺醯苯酯、苯基偶氮笨酯、苯硫酯、對-硝基 笨酯、對-甲苯硫酿、羧甲硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、 六氫吡啶基酯與8 -時咐基硫酯；及與N -羥基化合物形成之 酯，如與Ν,Ν -二甲基羥胺、1-羥基- 2- UH) -吡啶嗣、N-羥 基琥珀醯亞胺、Ν-羥基酞_亞胺、卜羥基-1Η-苯并三唑及 Η -羥基-5-原冰片烷-2,3 -二羧醯亞胺形成之酯。此等反應 性衍生物可依據所使用之化合物（II)種類而選用。 化合物（I I)或（I I I)之反應性衍生物之較佳鹽類包括 與鹼形成之鹽類，其實例為鹼金屬鹽類如：納鹽與鉀鹽， 鹼土金鼷鹽類如：鈣鹽與鎂鹽，銨鹽，及有機鹼鹽類如： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽、二環己胺鹽與 Η,Ν-二苄基乙二胺鹽。 此_反應通常在一般溶劑中進行，例如：水、醇如：甲 醇或乙醇、丙酮、二鸣烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯 乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、Ν,Η -二甲基甲醯胺或吡啶， 但亦可在任何其他有機溶劑中進行，只要不干擾反應即可 。此等一般涪劑可與水混合使用，當化合物（I I)或U I I) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403757 % 五、發明説明（10) 呈游離酸或其鹽之形式使用時，此反應最好在一般縮合劑 之存在下進行，例如：-二環己基碳化二亞胺；N-環 己基-Ν’-嗎啉基乙基碳化二亞胺；N-環己基-Ν’-( 4-二乙 胺環己基）碳化二亞胺；Ν,Ν·-二乙基-碳化二亞胺；Η,Ν'-二異丙基碳化二亞胺，Η -乙基-Ν ’ - ( 3 -二甲胺丙基）碳化二 亞胺；Ν,Ν’-羰基雙（2 -甲基咪唑）；五亞甲基烯酮-Ν-環己 基亞胺；二笨基烯酮-H -環己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷 氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷基酯；聚磷酸乙酯；聚磷酸 異丙酯；磷醯氯；二苯基磷醯基疊氮化合物；亞硫醢氯； 草醯氯；鹵甲酸低碳烷酯如：氯甲酸乙酶或氯甲酸異丙酯 ;三苯基膦；2-乙基-7 -羥基笨并異鸣唑鑰鹽、2 -乙基-5-(間-磺基苯基）異_唑_氫氧化物分子內鹽；Ν -羥基苯并 三唑；1-(對-氯苯磺醯氧基）-6 -氯-1Η -笨并三唑；或所謂 之菲斯麥氏試劑（Vilsme丨er's reagent) *其係由N,H'_二 甲基甲醯胺與亞硫醯氯、碳醯氯、氯甲酸三氯甲酯、磷醯 氯，等等反應製得。亦最好使用縮合劑如：於H -羥基苯并 三唑或Η -羥基-5-原冰片烷-内橋-2, 3-二狻醯亞胺之存在 下，使用Ν , Μ ’ -二環己基碳化二亞胺。此反應亦可在無機 或有機鹼之存在下進行如：鹼金屬碳酸氫鹽、三（低碳）烷 胺、吡啶、Ν-(低碳）烷基嗎咐或Ν,Ν' -二（低碳）烷基苄 胺。雖然反應溫度沒有限制，但此反應通常在冷卻至加熱 (-1 0至1 2 0 °C )條件下進行。反應時間通常約0 . 5至1 0 0小時 ，以約1至5 0小時較佳。 所得化合物（I)可依已知之分離與純化法單離及純化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 10. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、11 Α7 Β7 403757 五、發明説明（11) . 如：濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取.、結晶、再结晶、再溶解 及層析。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 起始化合物（I I)之製法可例如：由提示於日本專利案 未審查公告案號364179/1992所揭示之化合物（II)之消旋 物進行光學解析製得。明確言之，光學活性化合物之製法 為由化合物（II)之消旋常與光學活性鹼（例如：光學活性 〇(-甲基苄胺、番木鼈鹼、奎寧、辛可寧）形成鹽類，依據 所得非對映異構物之間之溶解度差異重覆進行分级结晶， 得到難溶之純鹽，然後Μ酸處理。另一種製備旋光性化合 物之方法可由化合物（II)之消旋物與光學活性醇反應（例 如：光學活性乳酸甲酯、扁桃酸甲酯）進行酯化，依據非 對映異構物之間物理性質之差異，製備所得非對映異構物 之純酯，然後進行水解。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明所需之化合物（I)可製成固體製劑如：錠劑、 膠囊、粒劑與散劑，或液體製劑如‘·糖漿，及注射劑如： 與醫藥上可接受之載體依一般方式調配，並可經口或非經 口投與。化合物（I)之含量比例通常佔總製劑之約0 . 0 1至 9 5重量％ ，Μ約0 .]至2 0重量％較佳。化合物U )最好圼 口服製劑使用。 醫藥上可接受之載體為常用為翳藥材料之各種有機或 無機載體物質，包括：用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、 結合劑與崩解劑，用於液體製劑之溶劑、溶解肋劑、懸浮 劑、等張劑、媛衝劑及舒緩劑。必要時，亦可添加其他醫 藥添加物如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑與甜味劑，較佳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） 403757 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 2 ) 1 I 賦 形 劑 包 含 乳 糖 蔗 糖 D- 甘 露 糖 醇 澱 粉 结 晶 纖 維 素 1 1 I 及 輕 矽 酸 酐 0 較 佳 潤 滑 劑 包 括 7ΓΒ m 脂 酸 鎂 N 硬 脂 酸 鈣 滑 1 1 1 石 及 膠 體 矽 石 * 較 佳 结 合 劑 包 括 • • 結 晶 纖 維 素 蔗 糖 > D- 1 I 請 1 I 甘 /SSf m 糖 醇 糊 精 、 羥 丙 基 孅 維 素 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 及 聚 先 閲 1 I 讀 1 乙 烯 吡 咯 啶 酮 0 較 佳 崩 解 劑 包 括 ： 澱 粉 狻 甲 基 纖 維 素 、 背 I 之 1 1 羧 甲 基 纖 維 素 鈣 交 聯 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 及 羧 甲 基 澱 粉 納 〇 注 意 1 事 1 較 佳 溶 劑 包 括 注 射 用 水 醇 丙 二 醇 聚 乙 二 醇 、 芝 麻 油 項 再 1 /' 裝 與 玉 米 油 〇 較 佳 溶 解 助 劑 包 括 聚 乙 二 醇 丙 二 醇 D- 甘 露 寫 本 頁 1 糖 醇 苯 甲 酸 苄 酯 乙 醇 % 參 - 胺 基 甲 烷 膽 固 醇 % __- 乙 ^---- 1 | 醇 胺 碳 酸 納 及 檸 檬 酸 鈉 0 較 佳 懸 浮 劑 包 括 ： 界 面 活 性 劑 1 如 ： 硬 脂 基 三 乙 醇 胺 N 月 桂 基 硫 酸 納 月 桂 基 胺 基 丙 酸 1 I 卵 磷 脂 苄 烷 銨 氯 化 苄 乙 氧 銨 與 單 77ttt t® 脂 基 甘 油 ， 及 親 訂 1 水 性 聚 合 物 如 : 聚 乙 烯 醇 聚 乙 烯 吡 咯 啶 m 狻 甲 基 纖 維 1 1 素 鈉 甲 基 纖 維 素 羥 甲 基 纖 維 素 % 羥 乙 基 纖 維 素 及 羥 丙 1 I 基 纖 維 素 0 較 佳 之 等 張 劑 包 括 氯 化 納 % 甘 油 與 D - 甘 露 糖 醇 1 人 0 較 佳 媛 衝 劑 包 括 磷 酸 鹽 > 乙 酸 鹽 碳 酸 鹽 及 檸 檬 酸 鹽 之 1 | 緩 衝 液 0 較 佳 舒 媛 劑 包 括 苄 醇 0 較 佳 防 腐 劑 包 括 ； 對 - 1 1 氧 苯 甲 酸 酯 氯 丁 醇 N 苄 醇 苯 乙 醇 去 氫 乙 酸 及 山 梨 酸 1 0 較 佳 抗 氧 化 劑 包 括 ： 亞 硫 酸 鹽 與 抗 壞 血 酸 0 [ J 由 於 通 式 (I) 表 示 之 化 合 物 具 有 強 力 之 抑 制 骨 再 吸 收 1 | 活 性 與 促 進 成 骨 作 用 活 性 9 且 在 臨 床 上 愿 用 之 相 關 性 質 如 1 ； 安 定 性 吸 收 性 與 生 物 可 利 用 性 更 優 越 因 此 適 用 為 成 1 1 I 骨 作 用 促 迆 劑 9 且 可 用 來 預 防 或 治 療 哺 乳 動 物 ( 例 如 ： 人 1 1 1 老 鼠 、 小 白 鼠 貓 狗 兔 子 牛 Λ 豬 ) 各 種 骨 疾 病 » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 403757 A7 B7 五、發明説明) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如：骨疏鬆症與骨折。本發明化合物（I)毒性低，可安全 地使用。例如：當化合物（I)以5 0 0毫克/公斤/天之劑量經 口投與老鼠2週時，沒有發現不正常之結果。化合物（I)經 口投與時之吸收性尤其優於相應之消旋性化合物，因此適 用為口服製劑。 更明確言之，本發明有關之通式（I)光學活性笨并BS 平衍生物具有優越之鹼性磷酸酶誘發活性，因此展現優越 之促進成骨作用，適用為預防或治療代謝性骨疾病，包括 骨疏鬆症。任何包含本發明具此等活性之化合物（I)之成 骨作用促進劑均適用於治療骨折、骨缺損及整形外科.領域 上之骨疾病如：骨關節炎，及牙周病。這種促進劑亦應可 有效用於牙科領域，可修補因齒周膜炎引起之牙周組織& 損，可安定人工牙根，形成底 及修補裂顎，等等。 經濟，部中央標隼局員工消費合作社印製 當用為骨質疏鬆症之預防或治療劑時*例如，由通式 (I)表示之化合物作為活性成份之抗藥日劑量為5至1000毫 克，以30至6 00毫克較佳，端賴患者條件及體重與投藥方 法而定，若經口投藥時，每位成人（體重50公斤）每天可分 1至3次投藥。 本發明化合物U )可與其他骨再吸收抑制劑及成骨作 用促進劑如：維生素D類（例如：1 ct -羥基維生素D 3 * loc ,25 -二羥基維他銷〇3_，福耗希（Flocalcitriol)、喜耗 福（S e c a :1 c〗f e r 〇丨），等等）、降血鈣素（例如，鳎魚降血鈣 素（Calciton丨n eal)，鮭魚降血縛素（Calcitonin salmon )，猪降血縛素（Calcitonin porcine)，艾卡通寧（Ανica- 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403757 a? __' _B7_ 五、發明説明（1 4 ) t ο n i η等等）、雙膦酸衍生物（例如：伊特多耐（E X I d r ο n a t e )、辛馬宗（Cimadronate)、亞蘭多耐（Alendronate).、狄 露真（TiludronateO、萊斯真（Risedronate)、克洛真（01-odronate) ^ Y Η - 5 2 9，等等），及性激素相關化合物（例如： 狄布能（Tibolone)、艾特歐（Estradiol)、歐特能（Osat-erone)、拉洛西芬（RaHoxi-fene)、特洛西芬（Droloxife-ne)、歐美西芬（Omeloxifene)、塔西芬（Tamoxifen)、麥 菲斯登（M.ifepristone)、等等）》艾普利拉歐（Ipriblwon) ，維生素K2(如門納催歐（menatetrenone))，氟化納及PTH 衍生物（如 PTH(l-34)，PTH(l-84)，PTH(l-36)等）。 推行龙發明夕#隹椹式 下文係利用下列試驗實例、參考實例與操作實例更詳 细說明本發明，然而該等實例並未K任何方式限制本發明 Ο 試驗奮例1 促進成骨作用 採用由正常老鼠之股骨髓製成之基質细胞，測定鹼性 磷酸酶活性作為成骨作用指數。明確言之，依滿尼特波洛 斯（Maniatopoulos)等人[Cel]. Tissue Research, Vol. 254, p. 317(1988)]之方法，由7週龄雄性史普勞-道利 (Spragne-Dawley)老鼠之股骨髓製成基質细胞，’在含有地 塞米松（dexaniethasme) (10_7M)與 /3 -甘油基鱗酸（10_2M) 之α-ΜΕΜ(最低基本培養基）溶液中培養，得到類Μ礦物質 化骨骼之組織。一週後，添加試驗化合物（1 〇 - 6 Μ或1 (Τ 5 Μ ) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ΓΤ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
•1T 403757 五、發明説明（15 ) 至融合细胞中，然後續在上述培養液中培養1 0至1 4天。Κ 磷酸鹽媛衝液洗滌後1細胞與0 . 2 % Non i det。Ρ-40均質化 ，於3 0 0 0 r p m下離心]0分鐘。所得懸浮液依勞端（L 〇 W r y )等 人之方法，分析驗性鱗酸.酶活性[Journal of Biolozical Chomistry, Vol. 207, Ρ. 19(1954)]。所得數值 Μ 平均 值士 S Ε示於表1中。該等數據係利用史都登氏（S t ii d e n t I s ) t -試驗進行統計分析。 寿ΐ 化合物 濃度 鹼性磷酸酶活性 (M) (毫數莫耳對硝基苯酚/分鐘/孔） 對照組 未添加 11 3 . 7 士 8 . 1 實例 1 化合物 ΙΟ-5 實例1化合物 ΙΟ-6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁) 1 ρ < 0 . 0 5 ； Μ Ρ < 0 . 0 1，相對於對照組。 由表1可見，本發明有關之通式（I)光學活性笨并®平 衍生物具有優越之鹼性磷酸酶誘發活性，因此展現優越之 促進成骨作用，適用為預防或治療代謝性骨疾病，包括骨 質疏鬆症之藥物。 參者窨例1 使含（21?,45)-(-)-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 403757 A7 B7 五、發明説明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基-5 -氧代-3 -苯并1«平-2 -羧酸之（R)-a -甲氧羰基苄酷 (4 . 1 8克）、乙酸（4 5毫升）與濃鹽酸（3 0毫升）之混合物於回 流下攪拌30分鐘。反應混合物倒至水（800毫升）中。過滤 收集所得晶體，溶於乙酸乙酯（150毫升）中。乙酸乙酷層 以水洗滌及脫水（MgS〇4)，之後蒸餾排除溶劑，過滹收集 殘留之晶體，K己烷洗滌後，自乙酸乙酯-己烷中再结晶 ，產生（21?，4$)-(-)-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧 基-5-氧代-3-苯并BS平-2 -羧酸（1.62克，59¾ )。無色針 晶。熔點 1 9 4 - 1 9 5 °C。旋光度[a ] d ( 2 3 °C ) - 2 1 0 . 8 ° ( C = 0,50， CHsOH) ° 參者甯例？. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加含1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (12,59克）之二氯甲烷（200毫升）溶液至含（±)-反式-1,2, 4,5 -四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并1« 平-2-羧酸（15.34克）與（R)-(-) -扁桃酸甲酯（18.19克）之 N.N -二甲基甲醢胺（DMP)(200毫升）溶液中，然後於Ot：下 ，添加4 -二甲胺基吡啶（D M A P ) ( 3 . 3 4克）。此混合物於0 t 下攪拌1小時，於室溫下搅拌丨5小時後，倒至水中，Μ乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯層Μ水洗滌*及脫水（M g S 0 4 )，然 後蒸餾排除溶劑，過濾收集殘留之晶體，以醚-己烷洗滌 ，然後自乙酸乙酯-己烷中再結晶2次，產生（2!^,4$)-(-)-1，2 , 4 , 5 -四氫-4 -甲基-7 , δ -亞甲二氧基-5 -氧代-3 -笨并BS 平-2 -羧酸之（R ) - α -甲氧羰氧苄酯（4 . 0 9克，1 7 % )，無色 針晶。熔點 1. 4 0 - "U 1 ，旋光度[cc ] d ( 2 3°C ) - 2 4 4 . 2 ° ( C = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γβ ' 403757 A7 B7 五、發明説明（〗7 ) 0.50，CHC 1 3) ° (2145)-(-)-卜[4-(二乙氧磷醯甲基）苯基]-1,2,4,5-四 氫-4 -甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并噬平-2-羧醸 胺
0 ch3 CONH-^~~y-CH2P (0) (〇C2H5) 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在〇υ下添加含1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（0.39克）之二氯甲烷（7毫升）溶液至含（2R, 4 S)-(-) -1,2,4,5-四氫-4 -甲基-7,8 -亞甲二氧基-5 -氧代-3-苯并 噬平-2-羧酸（0.47克）與4-胺基苄基膦酸二乙酯（0.41克） 之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)(7毫升）溶液中，然後添加1-羥 基苯并三唑（Η 0 B t) ( 0 . 2 8克）。此混合物於0 °C下攪拌1小時 ，於室溫（2 5 °C下）攪拌1 5小時後，倒至水中，以乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯層以水洗猫，及脫水（M g S 0 4 )之後蒸餾排 除溶劑；過濾收集殘留之晶體，依存自乙酸乙酯-己烷， 及自甲醇-己烷中再結晶，產生（2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙 氧磷醯甲基）苯基]-1,2,4,5 -四氫-4 -甲基-7,8 -亞甲二氧 基-5-氧代-3-笨并噬平-2 -羧醯胺（0.37克，44% )。無色 稜晶。熔點：1 8 1. - 1 8 2 °C。旋光度（a ) d ( 2 3 ) - 1 8 7 . 4 °C C = 0.50，CHC 1 3) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 17 A7 B7 -41)3757 五、發明説明（18 ) 當例2 (2R，4S) - (-) -N-[4-(二甲氧磷醯甲基）苯基]-1，2 , 4, 5-四 氫-4-甲基-7, 8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并1«平-2-羧醯 胺 H2P(〇)(〇ch3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
CONH
0 ch3 在〇°C下，添加1-羥基苯并三唑（H0Bt)(0.51克）與1-乙基-3-(3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.69克）至含 (2145)-(-)-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3 -苯并噬平-2-羧酸（0.84克）與40胺基苄基膦酸二甲 酯（0.65克）之N，N -二甲基甲醯胺（DMF)(10毫升）溶液中。 此混合物於0 °C下攪拌]小時及於室溫下攪拌1 5小時後，倒 至水中，以乙酸乙酯-四氫呋喃（3:1)萃取。乙酸乙酯層依 序Μ 1N H C 1、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，脫 水（MgS〇4)，然後蒸餾排除溶劑。過濾收集殘留之固體， 自乙醇-己烷中再結晶，產生（2K，4S)-(-)-N-[4-(二甲氧 磷醯甲基）苯基]-1,2,4,5-四氫-4 -甲基- 7,8 -亞甲二氧基-5 -氧代-3-苯并噬平-2-羧醯胺（0,92克，64%)。無色針晶 ，熔點 1 9 8 - 1. 9 9 °C。旋光度[α ] ο ( 2 3 °C ) - 1 9 8 . 8 ° ( C = 0 . 5 0 , CHC 1 3) 〇 啻例3 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^03757___B7___五、發明説明（1 9 ) (2R,4S)-(-)-N-[4-(四亞甲二氧基磷醯甲基）苯基]-1,2,4,5 -四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并噬平-2-羧醯胺 0 conh-^-ch2p^°) ( ch2 ) 4
依實例2之相同製程，製備（2R,4S)-(_)-H-[4-(四亞 甲二氧基磷醯甲基）苯基]-1,2,4,5 -四氫-4-甲基-7,8-亞 甲二氧基-5-氧代-3-苯并噬平-2-羧醯胺。無色稜晶。熔 點 1.39-140¾。旋光度 U ]D(23t!)-176.2° (C = 0.50, CHCls) ° 製備窨例 可例如：依下列配方製備含有式（I)光學活性化合物作為 活性成份之成骨作用促進劑： 1 .膠囊 (l)(2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧磷醯甲基）笨 基]-1,2 ,4,5 -四氫-4 -甲基-7,8-亞甲二氧 基-5-氧代-3-苯并I®平-2-羧醯胺 10毫克 (2 )乳糖 9 0毫克 (3 )微晶纖維素 7 0毫克 (4 )硬脂酸鎂 10¾ ^ 每粒膠囊共180毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 2.97公釐） t q . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 A7 403757 _____^_B7 五、發明説明（20) 取成份（1)、（2)與（3)及半量成份（4)共同混合，並製 成顆粒。在這些顆粒中添加其餘量之成份（4)，所有混合 物填入明膠囊中。 2 ,錠劑 (l)(2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧磷醯甲基）苯 基 ]- 1,2,4,5- -四 氫-4 -甲 基-7,8-亞甲二 氧 基 -5 -氧代-3 - -苯 并噬平- •2-羧醯胺 10毫 克 (2)乳 糖 35毫 克 (3)玉 米 澱粉 150毫 克 (4)微 晶 纖維素 3 0毫 克 (5)硬 脂 酸鎂 5毫 克 每粒錠 劑共2 3 0毫 克 取成份（1)、（2)與（3)，三分之二量之成份（4)及半量 成份（5)共同混合*並製成顆粒。在此等顆粒中添加其餘 量之成份（4)與（5)，全部混合物壓成綻劑。 3 .注射劑 (1) (2R , 4S) - (-) - N- [4 - (_二乙氧磷醯甲基）苯 基]-1,2,4,5 -四氫-4-•甲基-7,8-亞甲二氧 基-5-氧代-3-笨并I®平-2-羧醢胺 10毫克 (2 )肌醇 ]0 0毫克 (3 )苄醇 20毫克 每安瓶共130毫克 取成份（1)、（2)與（3)溶於注射用蒸餾水中’终體積 2毫升，取溶液填入安瓶内。全部過程均在無菌狀態下進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '.裝. 、11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 20 403757 a7 ________B7_ 五、發明説明（21 ) 行。 參者甯例3 添加（S)-(-)-a -甲基苄胺（14,1克）至含（士）-3,4 -二 氫-6,7-二甲基-4-氧代-111-2-苯并硫吡喃-1-羧酸（27.5克 )之氯仿（2 0 0毫升）懸浮液中。於室溫下攪拌3 0分鐘後，反 應混合物減壓濃縮。所得殘質溶於乙酸乙酯（200毫升）中 ，於室溫下靜置2小時。過濾收集所得晶體，自氯仿-乙酸 乙酯中再結晶，再自氯仿-己烷中再结晶，產生（-)-3,4-二氫-6 , 7 -二甲基-4 -氧代-1 Η - 2 -苯并硫吡喃-1 -羧酸之（S ) -甲基苄胺鹽（15.5克，37%)。無色稜晶，熔點 162-163¾。旋光度[ct]D(23°C)-43° (C = 0,50，CHC13)。 參者審例4 經濟'部中央標隼局員工消費合作社印製 添加（1〇-( + )- 〇(-甲基苄胺（17.9克）至含（士）-3,4-二 氫-6 ,7-二甲基-4-氧代-1H-2-笨并硫吡喃-1-羧酸（35.0克 )之氛仿（3 0 0毫升）懸浮液中。於室溫下攪拌3 0分鐘後，反 應混合物減壓濃縮。所得殘物溶於乙酸乙酯（20 0毫升）中 ，於室溫下靜置2小時。過濾收集所得晶體，依序自氯仿 -乙酸乙酯及自氯仿-己烷中再結晶，產生（ + )- 3,4-二氫 -6，7 -二甲基-4 -氧代-1 Η - 2 -笨并硫吡喃-1 -狻酸之（R ) - ( + ) -cc -甲基苄胺鹽（]7，9克，3 4 % )。無色稜晶。熔點162-1 6 3 。旋光度[oc ]〇 ( 2 3 °C ) + 4 2 . 2 °C ( C = 0 . 5 1，C Η C 1 3 )。 參者甯例5 添加2 N H C 1 (1 0 0毫升）至含（-)-3 , 4 -二氫-6 , 7 -二甲基 -4-氧代-1Η-2-苯并硫吡喃-1-羧酸之（S)-(-)-cx -甲基苄 21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403757五、發明説明（22 ) A7 B7 胺鹽（14.5克）之乙酸乙酿（100毫升）懸浮液中。混合物於 室溫下攪拌30分鐘後，收集乙酸乙酯層。乙酸乙酯層Μ水 洗滌及脫水（MgSO 4) |蒸餾排除溶劑後，自乙酸乙酯-己烷 中再結晶，產生（-)-3,4-二氫-6,7-二甲基-4-氧代-lH-2-笨并硫吡喃-卜羧醯（9.^[克*95%)。無色棱晶。熔點177-l78°C。旋光度[oί]D(23<C)-135.0°(C=0.05，CHCl3)。 參者當例fi 添加2料11(：1(50毫升）至含（+ )- 3,4二氫-6,'7-二甲基 -4-氧代-1H-2 -笨并硫吡喃-1-羧酸之（R)-( + )- a -甲基苄 胺鹽（8 . 0克）之乙酸乙酯（1 0 0毫升）懸浮液中。混合物於室 溫下攪拌30分鐘，收集乙酸乙酯層。乙酸乙酯層Μ水洗滌 及脫水（Mg S04)，蒸餾排除溶劑，自乙酸乙醋-己烷中再結 晶，產生（ + )- 3,4-二氫-6,7-二甲基-4-氧代-1H-2-笨并硫 吡喃-1 -羧酸（4 . 5 5克，8 6 % )。無色稜晶。熔點1 7 7 - 1 7 8 °C 。旋光度[a ]d(2 3°C )+13 6,0° (C = 0,05，CHC13)。 參者甯例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在0 °C下，添加含1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺丙基）碳化二亞 胺鹽酸.鹽（4, 89克）之二氯甲烷（80毫升）溶液至含（-)_ 1 ,2,4,,5 -四氫-7, 8 -二甲氧基-5-氧代-3-笨并噬平-2-羧 酸（6 . 0克）與（R )-( + )-乳酸甲酯（4 , 43克）之N，N-二甲基甲 醯胺（DM F) (80毫升）溶液中•然後添加4-二甲胺基吡啶 (DMAP) (1，3克）。此混合物於0 t下攪拌1小時後，於室溫 下攪拌1 5小時，減壓濃縮。添加乙酸乙酯（5 0 0毫升）及水 (5 00毫升）至殘物中，收集有機層。有機層K水洗滌，及 22 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） A7 403757 五、發明説明（23 ) 脫水（Mg S〇4) *蒸餾排除溶劑·，過滹收集殘留之固體，Μ 醚洗滌後，自乙酸乙酯-己烷中再结晶2次，產生（2R)-(-) -1,2, 4,5 -四氫-7,8 -二甲氧基-5-氧代-3-笨并《平-2-羧 酸之（R)-l -甲氧羰基乙酿（2.2克，28% )。無色針晶。熔 點 161-162¾。旋光度[cc]d( 16Ϊ：)- 194.1° (C = 0.50* C H C ] 3)。取上述固體之濾液濃縮。Μ醚-己烷過濾收集晶 體，自乙酸乙酯-己垸中再結晶2次，產生（2 S ) - ( Ο- ΐ ,2,4,5-四氬 -7, 8-二 甲氧基 -5-氧代 -3-笨并 I® 平 -2-羧酸 之（R)-l -甲氧羰基乙酯（1.6克，20¾ )。無色片晶。熔點 121-122¾。旋光度[a ]d(16C )+234,3° (C = 0,50，CHC13) Ο 參者W例8 取含（2(〇-(-)-1,2,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-5-氧代_ 3-苯并噬平-2-羧酸之（R)-〗 -甲氧羰基乙酯（0,5克）、乙酸 (2 . 5毫升）及濃鹽酸（2 . 5毫升）之混合物於回流下攪拌3 0分 鐘。反應混合物倒至水（5 0毫升）中；過滤收集晶體，依序 Μ水、乙醇及醚洗滌，產生（2R)-(-) -1,2,4, 5-四氫- 7,8-二甲氧基-5-氧代-3 -苯并®平-2-狻酸（0.2克，53%)。無 色粉末。熔點2 2 3- 224 °0。旋光度[<1]〇(2 3°€：)-190.0°(0 =0,50， DMS0) 〇 參者當例9 取含（28)-( + )-1,2,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-5-氧代_ 3-笨并噬平-2-羧酸之U)-l -甲氧羰基乙酯（0,7克）、乙酸 (3 · 5毫升）及濃鹽酸（3 . 5毫升）之混合物於回流下攪拌3 0分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝.
•1T 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 23 A7 403757_B7_ 五、發明説明（24) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鐘。反應混合物倒至水（7 0毫升）中；過滤收集晶體，依序 K水、乙醇及醚洗滌，產生（2 S )-( + )- 1 , 2 , 4，5 -四氫-7 , δ -二甲氧基-5 -氧代-3 -苯并SI平-2 -羧酸（0,3克，56%)。無 色粉末。熔點 223-2241。旋光度[ex ]d(22°C )+196.7° (C =0.50» DMS0) ° 參者管例1 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在0¾下|添加含1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽（12.5克）之二氯甲烷（200毫升）溶液至含（± )-反 式-1,2,4,5 -四氫-4-甲基-7,8 -亞甲二氧基-5-氧代-3-苯 并噬平-2-羧酸（15.34克）與（S)-( + )-扁桃酸甲酯（18.〗9克 )之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（DMF)(200毫升）溶液中，然後添加 4-二甲胺基吡啶（D MAP) (3.34克）。此混合物於Ot 下攪拌 1小時後，於室溫下攪拌15小時，倒入水中，以乙酸乙酯 萃取。乙酸乙酯層水洗滌，及脫水（MgS〇4)，然後蒸餾 排除溶劑；過濾收集晶體，K醚-己烷洗滌，自乙酸乙酯 中再結晶2次，產生（2$,41〇-( + )-1,2,4,5-四氫-4 -甲基-7 , 8 -亞甲二氧基-5 -氧代-3 -苯并噬平-2 -羧酸之（S ) - cc -甲 氧羰基苄酯（4 , 5 7克，1 9 % )。無色針晶。熔點1 4 1 - 1 4 2 °C 。旋光度[a ]d(2 3°C )+239.7° (C = 0.50，CHC13)。 參者窨例1 1 取含（2S,4 R. )-( + )-1,2,4,5 -四氫-4-甲基-7,8-亞甲 二氧基-5-氧代-3-苯并噬平-2-羧酸之（S)-cx -甲氧羰基苄 酯（4 . 3 7克）、乙酸（4 5毫升）及濃鹽酸（3 0毫升）之混合物 於回流下攪拌30分鐘。反應混合物倒至水（ 8 0 0毫升）中； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 A7 403757 五、發明説明（25 ) 過滹收集晶體，溶於乙酸乙酿U 5 0毫升）中，乙酸乙酯層 Μ水洗滌，脫水（MgS〇4)，蒸餾排除溶劑；過濾收集殘留 之晶體，K己烷洗滌，自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生（ 23,41?)-( + )-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧 代-3 -苯并《平-2 -羧酸（1 . 3 8克，4 8 % )。無色針晶。熔點 192-193 °C。旋光度[oc ]d(23°C )+212.9° (C = 0.50，CH3pH )0 參者啻例1 2 取（-)-3,4-二氫-6, 7-二甲基-4-氧代-1H-2-笨并硫吡 喃-1 -羧酸（8 . 6克）溶於四氫呋喃（1 0 0毫升）中，添加草酶 氯（5,0克）至溶液中後，添加Ν,Ν-二甲氧甲醢胺（1滴）。於 室溫下攪拌3小時後，反應混合物減壓濃縮。殘留物溶於 二氯甲烷（3 0毫升）中，於冰冷卻下滴加此溶液至含4 -胺基 苄基膦酸二乙酯（8, 8克）、碳酸氫納（10.0克）及二氮甲烷 (1 0 0毫升）之混合物中。於冰冷卻下攪拌3 0分鐘後，反應 混合物Μ水洗滌及脫水（M g S 0 4 )，蒸餾排除溶劑後，自氯 仿-己烷中再結晶，產生（-)-N-[4-(二乙氧瞵醯甲基）苯基 ]-3,4-二氫-4,7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫吡喃-1-羧 醯胺（1 5 . 4克，9 2 % )。無色針晶。熔點1 7 5 - 1 7 6 t：。旋光 度[a ] d ( 2 3 〇C ) - 1 5 2 . 0。（ C = 1 . 0，C Η 3 0 Η )。 參者啻例1 3 取（ + )- 3,4 -二氫-6,7-二甲基-4-氧代-1 Η- 2-笨并硫吡 喃-1 -羧酸（8 . 4克）溶於四氫呋喃（〗0 0毫升）中後，依序添 加草醯氯（5 . 0克）及Ν , Ν -二甲基醯胺（1滴）至溶液中。於室 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 25 403757 A7 B7 五、發明説明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溫下攪拌3小時後，反應混合物減壓濃締。殘留物溶於二 氯甲烷（30毫升）中，於冰冷卻下滴加此溶液至含4 -胺基苄 基膦酸二乙酯（8.6克）、碳酸氫納（8.0克）及二氯甲烷（]00 毫升）之混合物中。於冰冷卻下攪拌30分鐘後，反應混合 物Μ水洗漉，及脫水（M g S 0 4 )，蒸餾排除溶劑後，自氯仿 -己烷中再結晶，產生（ + )- N- [4-(二乙氧磷醯甲基）苯基]-3 , 4 -二氫-6 , 7 -二甲基-4 -氧代-1 Η - 2 -笨并硫吡喃-1.-羧醜 胺（1 5 , 8克，9 6 % )。無色針晶。熔點1 7 5 -〗7 6 °C 。旋光度 [a ]D(23r )+155.0° (C=1.0 ， CH30H)。 參者啻例1 4 於0它下，添加含1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽（0 , 1 4 9克）之二氯甲烷（3毫升）溶液至含（R )-(-)- 1,2,4,5-四氫- 7,8-二甲氧基-5-氧代-3-笨并《平-2-狻酸 ((Κ183克）與4-胺基苄基膦酸二乙酯（0.158克）之Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（D M F )( 3毫升）溶液中後，添加1 -羥基笨并三唑 (Η 0 B t) ( 0 . 1 0 9克）。此混合物於0 °C 下攪拌]小時，於室溫 下攪拌15小時後，倒至水中，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 層K水洗滌及脫水（M g S 0 4 )，蒸餾排除溶劑；殘留物K乙 醇-異丙醚處理後，過濾移除固體。濾液濃縮，殘留之油 經矽膠管柱層析法純化。以乙酸乙酯-氯仿-甲醇（1 5 : 1 5 : 1 ，V / V )溶離，得到（2 R ) - ( - ) - N - [ 4 -(二乙氧磷醯甲基）苯 基]-1,2S4,5 -四氫-7,8 -二甲氧基-5 -氧代-3-苯并0¾平- 2-
狻醯胺（0 . 1 3 6克，4 1 % )。無色不定形固體。熔點9 6 - 9 8 °C 。旋光度[a ]d(23°C )-15 5,0° (C = 0,50，CHC.I3)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 71 ' 403757 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) 參 考 實 例1 5 0°C下*添加含1-乙基- 3 - ( 3 -二甲 胺丙基）碳化 二 亞 胺 鹽 酸 鹽 (0，2 2 8 克 )之二氯甲燒 (5毫升）溶液至含（S)- (+ )- 1， 2 , 4 , 5-四氫 -7 ,8-二甲氧基 -5 *"氧代- 3-苯并噬平- 2- 羧 酸 (0 .28克）與4- 胺 基苄基膦酸 二乙酯（0 . 241 克）之 N，N - 甲 基 甲 醯. 胺（DMF) (5毫升）溶滴 中後，添 加1 -羥基苯 并 三 唑 (HOB t ) (0 . 1 6 7 克 )。此混合物 1於0 °c 下 攪拌1小時， 於 室 溫 下 攪 拌 1 5小時 後 ，倒入水中 ，以乙酸乙酯萃取。乙 酸 乙 酯 層 K 水 洗滌， 脫 水（MgS〇4) ，蒸餾排除溶劑，殘留 物 以 乙 醇 - 異 丙醚處 理 ，過濾移除 固體。滤液濃縮，殘留 之 油 進 行 矽 膠 管柱層 析 法。K乙酸 乙酯-氯仿 -甲醇（1 5 : 1 5 ： 1 t V/V)溶 離，得 到 (2S)- ( + )-N -[4 -(二乙 氧隣醯甲基） 苯 基 ] -1 ,2 ,4 ,5-四氫- 7，8-二甲氧 基-5-氧代 -3-苯并晡平 -2 - 羧 醯 胺 (0 .2 0 2 克 4 0 % )。無色不定墘固 體。熔點97- 99 〇 旋 光 度 [a ] d ( 2 3 °C ) + 1 5 5 . 3 0 (C = 0 . 50 ，C H C 1 3 ) 〇 參 考 實 例1 fi 0 °C下，添加含1 -乙基- 3 - ( 3 -二甲 胺丙基）碳化 二 亞 胺 酸 鹽 (0 • 69 克） 之 二氯甲烷（1 2毫升）溶液至含（2S,4S )- (-1 ·)- 1 , 2 , 4， 5 -四氫 -4 -甲基-7 , 8 - 亞甲二氧基-5 -氧代-3 - -苯 并 噬 平 -2 -羧酸（0. 84克）與4-胺基苄基膦酸 二乙酯（0 . 7 3克 ) 之 N , N - 二 甲基醯 胺 (DMF) (12毫 升）溶液中 ，然後添加1 - 羥 基 苯 并 三 唑（Η0Ε t) (0 . 5 1 克）。 此混合物 於0°C下攪拌 1小 時 » 於 室 溫 下攪拌 15小時後，倒 至水中， Μ乙酸乙酯萃 取 0 乙 酸 乙 酯 曆Μ水 洗 滌，及脫水 (MgS〇4) ，蒸餾移除溶 劑 > 過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 27
中再结晶*產生（2S,4R)-( + )-N-[4-(二乙氧磷醯甲基）苯 基]-1,2,4,5-四氫-4 -甲基-7, 8-亞甲二氧基-5 -氧代-3-苯并噬平-2-羧醢胺（0.62克，41% )。無色稜。熔點183-184t：。旋光度[a ]d(231C )+190.5° (C = 0.50，CHC13)。 丁業瞧用忡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物（I)具有優越之促進成骨作用，且適用 為骨疾病之預防或治療劑（代謝性骨疾病*包括：骨質疏 鬆症、骨折、骨缺損及整形外科領域之骨疾病如：骨闞節 炎）；亦有效用於牙科領域，供修補牙周組織缺損、安定 人工牙根、形成底 及修補裂顎，等等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
28 (修正頁）

Claims (1)

  1. H3 ^-n—^er 顧-正 f 84113629號專利申請 ..••«Wirtwewe»·.·------- I I | ， 補充實驗例 (88年7月22日） (i) 化合物A(消旋體）：反式-N-[4-(二乙氧基鱗醯甲基） 苯基]-1,2,4,5-四氫_4_甲基-7,8-亞甲二氧基氧代-3-苯并 噻平-2-羧醯胺 (ii) 化合物B(光學活性體）：（2R,4S)-(-)-n_[4-(二乙氧 基磷醯基甲基）苯基]·1，2,4,5-四氮-4-甲基-7,8-亞甲二氧基 -5_氧代-3-苯并噻平_2_羧醯胺 [化合物A係依特開平4-364179號（相對於EP460488) 說明書實施48記載之方法製造，化合物B係依特願平7-341323號（相義於本案）說明書實施例〗記載之方法製造]。 實驗方法 化合物投藥後測量骨的蛋白合成量而測定骨形成活 性。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 骨的蛋白合成量測定係依據法利等人之Calcified Tissue International，第 5〇 卷，第 67_73 頁（1992 年）記載 之方法部份修正而進行。 5週齡之雄性C3H小鼠（由日本Charles River公司賭 得）分成5群（n = 6)，於14曰内進行下列處理，每日處理 一次〇 組） 第1組：經口投肖〇.5%甲基纖維素水溶液（載體投與 本紙張以適用τ國國緖準（CNS )A4規格（2l0X 297硬 1
    H3 ^-n—^er 顧-正 f 84113629號專利申請 ..••«Wirtwewe»·.·------- I I | ， 補充實驗例 (88年7月22日） (i) 化合物A(消旋體）：反式-N-[4-(二乙氧基鱗醯甲基） 苯基]-1,2,4,5-四氫_4_甲基-7,8-亞甲二氧基氧代-3-苯并 噻平-2-羧醯胺 (ii) 化合物B(光學活性體）：（2R,4S)-(-)-n_[4-(二乙氧 基磷醯基甲基）苯基]·1，2,4,5-四氮-4-甲基-7,8-亞甲二氧基 -5_氧代-3-苯并噻平_2_羧醯胺 [化合物A係依特開平4-364179號（相對於EP460488) 說明書實施48記載之方法製造，化合物B係依特願平7-341323號（相義於本案）說明書實施例〗記載之方法製造]。 實驗方法 化合物投藥後測量骨的蛋白合成量而測定骨形成活 性。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 骨的蛋白合成量測定係依據法利等人之Calcified Tissue International，第 5〇 卷，第 67_73 頁（1992 年）記載 之方法部份修正而進行。 5週齡之雄性C3H小鼠（由日本Charles River公司賭 得）分成5群（n = 6)，於14曰内進行下列處理，每日處理 一次〇 組） 第1組：經口投肖〇.5%甲基纖維素水溶液（載體投與 本紙張以適用τ國國緖準（CNS )A4規格（2l0X 297硬 1 Η 103757 附件二 第8 4 1 1 3 6 2 9號薦利申諳案 申謫專利範圍修正本 (88年7月22曰） 1. 一種式（I)光學活性化合物
    # CONH-Q_CH2f OR1 ·. (I) mw 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
    (I) 其中R代表Ci-6烷基；r1與R2分別代.Ci-s垸基，或共 同代表Cl -6伸烷基。 2. 如申謫專利範圍第1項之化合物，其中R、R1與R2分別 為Cl-4烷基。 3. 如申謫專利範圍第1項之化合物，其係（2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧磷豳甲基）苯基]-l，2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并l«平-2-羧醢胺。 4. 一種製備式（I)光學活性化合物之方法： c〇nh-^-ch2p /〇R .o \〇R2 其中R代表Ci-6烷基；r1與R2分別代表“^烷基，或可 同代表Cl-6伸烷基，其係由式< ! i )光學活性化合物或 其反應性衍生物或其羧基之鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公發) H3 以10毫克/公斤/日之量經口投與化合物B。 以2 5毫克/公斤/日之量經口投與化合物b。 以2 5毫克/公斤/日之量經口投與化合物a。 以50毫克/公斤/日之量經口投與化合物a。 組中之化合物’係懸濁於0·5%曱基纖維素 水溶液中投與。最終投與後4小時，將老鼠放血屠殺，以 7〇 /〇乙醇消毒後取出頭蓋骨。頭蓋骨以生理食鹽水洗淨 後移入含有含Ci3H-脯氨酸之杜貝克氏（Dulbecco's) 改質厲培養基（DMEM)0.3毫升之48-洞盤中，在5%c〇2 培育箱申在37°C培育18小時。 分開頭蓋骨與培養液，各添加〇 5N氫氧化鈉1毫升 及0.5毫升’在4°C萃取蛋白質8小時。合併萃取液，於 其中添加0.5N氫氧化鈉至全量3毫升後，抽出後之頭蓋 骨予以乾燥。 為使萃取液之蛋白質沈澱，於經混合之萃取液中添加 5°/〇二氯乙酸（TCA)與0.5%丹寧酸之混合液1毫升，離心 (3000rpm，10分鐘，4°C )分離後，沈澱物以50% TCA及 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
    f 0.5%丹寧酸之混合液丨毫升洗3次’再者，以冰冷丙酮1 毫升洗2次。 沈澱物溶於0.0 5N氫氧化鈉〇·5毫升中，取其20微 升，使用液體閃爍計數器，測定所合成之蛋白質之311_脯 氨酸放射活性，而測定全蛋白合成量。 所得之值以頭蓋骨之乾燥重量修正，以第1組（載體 舞與組）作為100 ’求得第2至5組蛋白合成之比例。該 本紙張尺度適用中國國家標準（CN_S__M4規格（21〇X 297公爱)------ 403757
    數據係以Student’s t-測試進行統計處理 結果 表1 結果示於下表
    活性.以第1組（載體投與組）作為丨〇〇所示之蛋白 合成比例、 S£ :標準偏差。 結論 ⑴第2組及第3組可看出蛋白合成顯著增加，亦即 第2組及第3組具有有意義之骨形成活性（ρ<0·05相對於 第1組）。 第4組及第5組可看出茶白人士、描 有出蛋白。成增加，其具有骨形成 活性（ρ>0·05相對於第1組）。 (ii)第2組之投與暈為1〇毫克/公斤/日，而第$袓之 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 投與量為5〇毫克/公斤，日’第2組之投與量為第5組之 1 / 5，但顯示較高活性。 展現相同或更高活性所必要之光學活性體(a，·) 量，為消旋體1/5以下即已足夠，因此光學活性體（2R，4s) 具有比消旋體两.5倍之活性Q ㈣第4組中，投與含12·5毫克/公斤/日量之光學活 性體（2R，4S 體）與 笔兄Α/Γ/日篁之異構物（2S，4R體） 旋體，亦光學活性體（2r，4s 本紙張繼用中國國^B^grii〇X297_~^體）杈與量為 3 403757 --------- .5毫克/公斤/曰，而第2組光學活性體（2R，4S體）之投 與量為10毫克/公斤/日，該兩組為約略相同之光學活性 體量，理論上第4組與第2組應展現約略相同之作用，但 是第4組之骨形成活性比第2組低。 又’第5組中投與含25毫克/公斤/曰量之光學活性 體（2R，4S體）與25毫克/公斤/曰量異構物（^，从體）之消 旋體，第5組中光學活性體（2R，4S體）之投與量為25毫克 /公斤/日’第3組之光學活性體（2R，4S體）之投與量為25 毫克/公斤/日，由該相同之量，理論上應展現相同之作用， 但第5組之骨形成活性比第3組低。 該等數據中，第4組與第5組骨形成活性比第2組及 第3組低之原因，可能是第4組及第5缸所投與之消旋饈， 在光學活性體（2R，4S體）對生體投藥時，有使光學活性體 (2R，4S)之活性無法充分發揮之不合宜作用，例如部份抵 銷光學活性體（2R,4S體）在骨中之蛋白促進活性，光學活 性體（2R,4S體）由消化道吸收時降低其吸收性之作用等而 降低效果》 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 張 纸 本 ¥ 準 祕 赃 4 Η 103757 附件二 第8 4 1 1 3 6 2 9號薦利申諳案 申謫專利範圍修正本 (88年7月22曰） 1. 一種式（I)光學活性化合物
    # CONH-Q_CH2f OR1 ·. (I) mw 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
    (I) 其中R代表Ci-6烷基；r1與R2分別代.Ci-s垸基，或共 同代表Cl -6伸烷基。 2. 如申謫專利範圍第1項之化合物，其中R、R1與R2分別 為Cl-4烷基。 3. 如申謫專利範圍第1項之化合物，其係（2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧磷豳甲基）苯基]-l，2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并l«平-2-羧醢胺。 4. 一種製備式（I)光學活性化合物之方法： c〇nh-^-ch2p /〇R .o \〇R2 其中R代表Ci-6烷基；r1與R2分別代表“^烷基，或可 同代表Cl-6伸烷基，其係由式< ! i )光學活性化合物或 其反應性衍生物或其羧基之鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公發) 403757
    COOH II 其中R如上述之相同定義*與式（III)化合物或其反應 性衍生物或其胺基之鹽反應： (III) NH2-Q-CH2P/ R ''； ^ 〇 \〇R? ····'' 其中R1與R2如上述之相同定義。 5. —種式（II)光學活性化合物：
    COOH (II Ο 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中R代表Ci-6烷基，或其反應性衍生物或其狻基之 鹽° 6. —種成骨作用促進劑，其包含如申請專利範圍第1項 之式（I)光學活性化合物。 . « 7. 如申請專利範圍第6項之成骨作用促進劑，其係可經 口吸收。 8. —種預防或治療骨疾病之翳藥組成物·其包含如申請 專利範圍第1項之式（I)光學活性化合物。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公货) ~ 2 5α- d Η 物 成 組 藥 酱 之， 癒(I 痊式 折之 骨 項 進 1 促第 •ft ΜΠ9 種 圍 一 範 9 利 專 請 Ψ 如 含 包 其 物 合 化 性 活 學 光 IP fJ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 x 297公隻)
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