ES2227096T3 - 2-(4-pyridinyl)-benzofuranos como inhibidores de metaloproteasas. - Google Patents

2-(4-pyridinyl)-benzofuranos como inhibidores de metaloproteasas.

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ES2227096T3
ES2227096T3 ES01403333T ES01403333T ES2227096T3 ES 2227096 T3 ES2227096 T3 ES 2227096T3 ES 01403333 T ES01403333 T ES 01403333T ES 01403333 T ES01403333 T ES 01403333T ES 2227096 T3 ES2227096 T3 ES 2227096T3
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acid
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Alain Benoist
Philippe Pastoureau
Massimo Sabatini
John Hickman
Alain Pierre
Gordon Tucker
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Abstract

Compuestos de Fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual: - R1 representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, - X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, - A representa uno cualquiera de los grupos siguientes: **(Fórmula)** donde Ra es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado **(Fórmula)** donde Rb, Rc, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, n es 0, 1 ó 2 **(Fórmula)** sus isómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.

Description

2-(4-piridinil)benzofuranos como inhibidores de metaloproteasas.
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de metaloproteasas, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En estado fisiológico la síntesis de los tejidos conectivos se encuentra en equilibrio dinámico con la degradación de la matriz extracelular. Esta degradación se debe a las proteasas de zinc (metaloproteasas) secretadas por las células de la matriz existente: siendo éstas, aunque no limitándose a, colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13), gelatinasas o colagenasas de tipo IV (MMP-2, MMP-9) y estromalisinas (MMP-3).
En estado normal, estas enzimas catabólicas se regulan a nivel de su síntesis y de su secreción, así como a nivel de su actividad enzimática extracelular, mediante inhibidores naturales, tales como la \alpha_{2}-macroglobulina o los TIMP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase - Inhibidor tisular de metaloproteasa) que forman complejos inactivos con las metaloproteasas.
El punto común en las patologías en las que estas enzimas están implicadas es un desequilibrio entre la actividad de las enzimas activadas y la de sus inhibidores naturales, que tiene como consecuencia una degradación excesiva de los tejidos.
La degradación incontrolada y acelerada de las membranas por la resorción de la matriz extracelular catalizada por metaloproteasas es una característica común a varias condiciones patológicas, tales como artritis reumatoide, artrosis, invasión y crecimiento tumoral, incluyendo la diseminación maligna y la formación de metástasis, ulceraciones, aterosclerosis, etc.
Recientemente, el BB94, inhibidor de metaloproteasas, ha mostrado una actividad antitumoral en terapias clínicas, donde se ha mostrado activo en casos de cáncer de ovario (Becket y col., DDT 1996, 1 (1) 16).
Por consiguiente, de un inhibidor de metaloproteasas se puede esperar que restaure el equilibrio entre proteasa e inhibidor y con ello modifique de forma favorable la evolución de estas patologías.
En la literatura se han descrito diversos inhibidores de metaloproteasas. Es el caso, más particularmente, de los compuestos descritos en las patentes WO 95/35275, WO 95/35276, EP 606 046, WO 96/00214, EP 803 505, US 5.866.587, WO 97/20824 o EP 780 386.
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, han mostrado ser inhibidores de metaloproteasas más potentes que los descritos en la literatura, lo cual les hace, por consiguiente, potencialmente útiles para el tratamiento del cáncer, enfermedades reumáticas como la artrosis y la artritis reumatoide, aterosclerosis, etc.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I):
1
en la cual:
\sqbullet
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\sqbullet
X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR en el cual R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
\sqbullet
A representa uno cualquiera de los grupos siguientes:
2
donde R_{a} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
3
donde R_{b}, R_{c}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, n es 0, 1 ó 2,
4
sus isómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, fosfórico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de Fórmula (I) en la cual X es un átomo de oxígeno.
R_{1} es preferentemente un átomo de hidrógeno
Cuando A representa un grupo 5
éste es preferentemente el grupo 6
Los compuestos preferentes de la invención son:
-
N-hidroxi-(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil} -4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridina-5-carboxamida,
-
N-hidroxi-(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil} -3-tiomorfolincarboxamida,
-
N-hidroxi-4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}metil}tetrahidro- 2H-piran-4-carboxamida,
así como sus sales de adición.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I).
Cuando los compuestos de Fórmula (I) son tales que A representa uno cualquiera de los grupos:
7
este procedimiento se caracteriza porque como producto de partida se utiliza un compuesto de Fórmula (II):
8
en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar con uno cualquiera de los compuestos (IIIa) o (IIIb), en su forma racémica o de isómero determinado:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10
donde R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de Fórmulas (IVa) o (IVb) respectivamente:
11 
\vskip1.000000\baselineskip
12
en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se desprotege para conducir a los compuestos de Fórmulas (Va) o (Vb), respectivamente
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14
en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una hidroxilamina-O-sustituida, para conducir, después de la desprotección de la función hidroxamato, a los compuestos de Fórmulas (I/a) o (I/b) respectivamente:
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16
en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
compuestos de Fórmulas (I/a) o (I/b):
-
que se transforman eventualmente en sus N-óxidos correspondientes,
-
que, llegado el caso, se purifican según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
-
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Cuando los compuestos de Fórmula (I) son tales que A representa el grupo:
17
el procedimiento se caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto de Fórmula (VI):
18
en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula (VII):
19
en la cual Alk representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir, después de hidrólisis ácida, al compuesto de Fórmula (VIII):
20
en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
con el cual se hace reaccionar un reactivo oxidante, para conducir al compuesto de Fórmula (IX):
21
en la cual X y R_{1} tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una hidroxilamina-O-sustituida para conducir, después de la desprotección de la función hidroxamato, al compuesto de Fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
22
en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se transforman eventualmente en sus N-óxidos correspondientes,
que llegado el caso se purifican según técnicas clásicas de purificación,
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de Fórmulas (II) y (VI) se obtienen utilizando como producto de partida un compuesto de Fórmula (X):
23
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y X tiene el mismo significado que en la Fórmula (I),
que reacciona con bromuro de trifenilfosfina para conducir al compuesto de Fórmula (XI):
24
en la cual Hal y X tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar con un cloruro de isonicotinoilo de Fórmula (XII):
25
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir al compuesto de Fórmula (VI):
26
en la cual Hal, X y R_{1} tienen el mismo significado que anteriormente,
que seguidamente se transforma en el compuesto de Fórmula (XIII) en presencia de óxido de azufre y n-butillitio:
27
en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que anteriormente,
y luego se transforma en el compuesto de Fórmula (II) en presencia de un halogenuro de sulfurilo:
28
en la cual Hal, X y R_{1} tienen el mismo significado que anteriormente.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de Fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se podrán citar, más particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc...
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como según la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 0,01 a 2 g por día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según métodos operacionales conocidos.
Las preparaciones conducen a intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y las preparaciones se determinaron según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masas,...).
Preparacion A
4-(sulfanilmetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
Fase A
4-[(acetilsulfanil)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
Se disolvieron, bajo argon, 47 g de trifenilfosfina en 350 ml de tetrahidrofurano (THF). Después de refrigerar a 0ºC, a esta solución se añadieron 34,9 ml de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD). Después de 30 minutos de agitación, se añadió una solución que contenía 89 mmol de 4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo y 12,8 ml de ácido tioacético en 300 ml de THF.
Después de una noche de agitación a temperatura ambiente y evaporación hasta sequedad, el residuo se recuperó en éter. Después de filtración, el filtrado se evaporó y condujo al producto esperado en forma de un aceite que se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/acetato de etilo (90/10).
Fase B
4-(sulfanilmetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
A 67,4 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente disueltos en 50 ml de etanol se añadieron 92 ml de una disolución de ácido clorhídrico 2,2N en etanol.
Después de una noche de agitación, el sistema se evaporó hasta sequedad para conducir al producto esperado en forma de aceite.
Preparacion B
5-bromo-2-(4-piridinil)benzofurano
Fase A
Bromuro de (5-bromo-2-hidroxibencil)trifenilfosfonio
A 490 mmol de 4-bromo-2-(hidroximetil)fenol en suspensión en 500 ml de acetonitrilo se añadieron 169 g de bromuro de trifenilfosfina. El sistema se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de refrigeración, el precipitado formado se filtró, se secó y condujo al producto esperado.
Punto de fusión: 260ºC
Fase B
5-bromo-2-(4-piridinil)benzofurano
A 243 g del producto obtenido en la fase precedente en 2 litros de tolueno y en presencia de 90,1 g de cloruro de isonicotinoilo se añadieron 256 ml de trietilamina. El sistema se calentó durante 24 horas a 100ºC. Después de refrigeración, el precipitado formado se filtró y condujo al producto esperado después de recristalización en acetato de etilo.
Punto de fusión: 160ºC.
Preparación C
Cloruro de 2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-sulfonilo
Fase A
{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}litio
A 60,2 mmol del compuesto obtenido en la Preparación B en suspensión en tetrahidrofurano se añadió, a -72ºC, n-butillitio. Después de 90 minutos a -72ºC, se hizo pasar una corriente de SO_{2} durante 1 hora. Después de 2 días a temperatura ambiente, el sólido formado se filtró, se aclaró con éter y condujo al producto esperado.
Fase B
Cloruro de 2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-sulfonilo
59 mmol del producto obtenido en la fase precedente se pusieron en suspensión en 80 ml de diclorometano. Después de refrigeración a 0ºC, se añadieron 5,7 ml de cloruro de sulfurilo gota a gota. Después de una noche a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtró y se aclaró con éter, conduciendo al producto esperado.
Punto de fusión: 210ºC
Ejemplo 1 Clorhidrato de N-hidroxi-(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida
Fase A
(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxilato de t-butilo
30 mmol de clorhidrato (5R)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxilato de t-butilo se colocaron en 150 ml de piridina. A temperatura ambiente se añadieron entonces 30 mmol de cloruro de 2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-sulfonilo, descrito en la Preparación C, y el conjunto se calentó a 60ºC durante una noche.
Después de la evaporación de la piridina, recuperación del residuo mediante diclorometano, lavado con agua, secado y evaporación se obtuvo el producto esperado en forma de un aceite, que se purificó por cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/etanol (98/2).
Fase B
Acido -(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-(benzofuran-5-il]sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxílico
A 22 mmol del éster obtenido en la fase precedente disueltos en 250 ml de diclorometano se añadieron 2,4 ml de anisol. El conjunto se refrigeró a 0ºC y se adicionaron 17 ml de ácido trifluoracético. El conjunto se mantuvo una noche a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol (85/15), lo que condujo al producto esperado.
Fase C
N-aliloxi-(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida
A una solución que contenía 12 mmol del ácido obtenido en la fase precedente en 150 ml de diclorometano, refrigerada a 0ºC, se añadieron 10,3 ml de diisopropiletilamina, 1,65 g de 1-hidroxibenzotriazol, una solución conteniendo 1,6 g de clorhidrato de O-alilhidroxilamina en 50 ml de dimetilformamida, y 4,65 g de tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio (TBTU). El conjunto se mantuvo una noche a temperatura ambiente. Después de evaporación a sequedad, el residuo se recuperó mediante diclorometano. Después de lavado con agua, secado y evaporación se obtuvo un residuo que condujo al producto esperado después de purificación sobre columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/etanol/amoniaco (98/2/0,2).
Fase D
Clorhidrato de N-hidroxi-(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-5-carboxamida
A 8,55 mmol del producto obtenido en la fase precedente en 150 ml de diclorometano se añadieron 300 mg de catalizador Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} y 1,5 ml de ácido acético. Después de 5 minutos se añadieron 4,9 ml de hidruro de tributilestaño. El sistema se mantuvo durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se evaporó. Después de recuperar el residuo mediante acetonitrilo, se añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 1N y el conjunto se diluyó con agua. La fase acuosa se lavó con éter y luego se liofilizó y condujo al producto esperado.
Microanálisis elemental
C % H % N % Cl % S %
Calculado 53,00 3,81 8,83 7,45 6,74
Encontrado 52,94 3,81 8,70 7,30 6,65
Ejemplo 2 N-hidroxi-(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-3-tiomorfolincarboxamida
Fase A
4-{[2-(4-aminofenil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxilato de t-butil(dimetil)sililo
Se disolvieron 58,7 mmol de 2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxilato de terc-butil(dimetil)sililo en 500 ml de diclorometano anhidro. A -20ºC, se añadieron 16 ml de N-metilmorfolina, luego 57,5 mmol de cloruro de 2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-sulfonilo descrito en la Preparación C. El conjunto se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en 300 ml de agua. Después de la decantación, lavado con agua, secado y evaporación, se obtuvo el producto esperado en forma de aceite.
Fase B
Acido 4-{[2-(4-aminofenil)-1-benzofuran-5-il}-2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico
Se disolvieron 33 g del compuesto obtenido en la fase precedente en 400 ml de metanol anhidro. El sistema se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se evaporó. El producto esperado se obtuvo después de la cristalización del residuo en éter.
Fase C
N-(aliloxi)-4-{[2-(4-aminofenil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-2,2-dimetil-3-tioformolincarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del producto descrito en la fase precedente.
Fase D
N-hidroxi-(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-3- tiomorfolincarboxamida
A 10,2 mmol del compuesto descrito en la fase precedente en solución con 70 ml de diclorometano se añadieron 360 mg de catalizador Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} y 1,75 ml de ácido acético y luego, después de 5 minutos, 5,8 ml de hidruro de tributilestaño. Después de 20 minutos de agitación, se añadieron 70 ml de éter. El insoluble se filtró y se lavó con éter. Se recuperó con una mezcla acetonitrilo/agua (50/50) y condujo al producto esperado después de la liofilización.
Microanálisis elemental
C % H % N % S %
Calculado 53,68 4,73 9,39 14,33
Encontrado 53,38 4,81 9,08 13,91
Ejemplo 3 N-hidroxi-4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
Fase A
4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfanil}metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
En 75 ml de N-metilpirrolidona se colocaron 23,9 mmol de 5-bromo-2-(4-piridinil)benzofurano descrito en la Preparación B, 7,32 g del compuesto descrito en la Preparación A, 431 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 1,05 g de 1,1'-bis(difenil)fosfinoferroceno. El conjunto se calentó a 100ºC durante 48 horas. Después de evaporación, el residuo se recuperó en acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro de sodio. Después de filtración, extracción con acetato de etilo y evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/acetato de etilo (9/1). Entonces se cristaliza el producto esperado.
Punto de fusión: 92ºC
Fase B
Acido 4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfanil}metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
7,5 g del éster obtenido en la fase precedente se colocaron en 200 ml de ácido clorhídrico 6N. El sistema se llevó a reflujo durante una noche. Después de enfriamiento, el pH de la solución se ajustó a 7 mediante adición de hidróxido sódico. El precipitado formado se filtró y lavó con agua y condujo al producto esperado.
Punto de fusión: 227ºC
Fase C
Acido 4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
18 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente se colocaron en 116 ml de agua y 140 ml de acetonitrilo. El sistema se refrigeró en un baño de hielo y se añadieron 17,65 g de oxona en porciones. El medio se dejó 48 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación, el pH se ajustó a 7 precipitando el producto esperado.
Punto de fusión: 217ºC
Fase D
4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-2-il]sulfonil}metil}-N-(aliloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase C del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Fase E
N-hidroxi-4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}metil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Microanálisis elemental
C % H % N % S %
Calculado 57,68 4,84 6,73 7,70
Encontrado 57,71 4,90 6,19 7,23
Ejemplo 4 N-hidroxi-(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-3-tiomorfolincarboxamida-1-óxido
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo en la Fase A el ácido 2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico por el ácido 2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico-1-óxido.
Ejemplo 5 N-hidroxi-(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-3-tiomorfolincarboxamida-1,1-dióxido
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 sustituyendo en la Fase A el ácido 2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico por el ácido 2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxílico-1,1-dióxido.
Ejemplo 6 N-hidroxi-(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridiniloxido)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}-3-tiomorfolincarboxamida
El producto esperado se obtuvo por oxidación del compuesto descrito en el Ejemplo 2.
Estudio farmacológico de los derivados de la invención Ejemplo A Inhibición enzimática de las metaloproteasas
Las seis enzimas humanas recombinantes, MMP-1 (colagenasa intersticial), MMP-2 (gelatinasa A), MMP-3 (estromalisina 1), MMP-8 (colagenasa de los neutrófilos), MMP-9 (gelatinasa B) y MMP-13 (colagenasa 3), se activaron con APMA (acetato de 4-aminofenilmercurio).
Los ensayos enzimáticos de las MMP-1, -2, -8, -9 y -13 se realizaron con el sustrato péptido mimético siguiente:
DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH_{2},
escindido entre la Glicina y la Cisteína para producir un derivado fluorescente, descrito por D.M. BICKETT y col. (Anal. Biochem., 212, 58-64, 1993).
El ensayo enzimático de la MMP-3 se realizó con el sustrato péptido mimético siguiente:
McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH_{2},
escindido entre Alanina y Norvalina para producir un derivado fluorescente, descrito por H. NAGASE y col. (J. Biol. Chem., 269, 20.952-20.957, 1994).
Las reacciones realizadas en un tampón 50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl_{2}, 0,1% Brij 35 a pH 7,7 se iniciaron con 20 \muM de sustrato en un volumen total de 100 \mul a 37ºC.
La fluorescencia obtenida después de seis horas fue leída en placa de 96 pocillos en un fluorímetro equipado con una combinación de filtros de 360 nm y 460 nm para la excitación y la emisión. Los compuestos de la invención tienen un IC_{50} para el conjunto de MMPs, a excepción de MMP-1, comprendido entre 10^{-10} y 10^{-8}M. Aparece una especificidad de factor 1.000 para las colagenasas MMP-13 y MMP-8 con respecto a la colagenasa MMP-1.
Ejemplo B Degradación de la matriz de cartílago in vitro
Los compuestos de la invención fueron estudiados sobre un modelo de destrucción de la matriz de cartílago inducida por IL-1\beta. Los ensayos, realizados sobre cartílago de conejo, se refieren:
-
por una parte, a la degradación del colágeno: dosis colorimétrica según la técnica de Grant (GRANT R.A. Estimation of OH-proline by the autoanalyser, J. Clin. Path., 17, 685, 1964) de la fracción de OH-prolina liberada por el tejido puesto en contacto durante 2 días con IL-1\beta (10 ng/ml) y plasmina (0,1 U/ml);
-
por otra parte, a la degradación de proteoglicanos: medición radioisotópica de la fracción de glicosaminoglicanos liberados por el tejido previamente marcado con ^{35}SO_{4}, en el transcurso de las 24 horas de contacto con APMA (5x10^{-4}M), que siguen a 24 horas de estímulo por IL-1\beta (10 ng/ml).
Los compuestos de la invención fueron estudiados cuando se adicionaron al medio de cultivo durante los 3 días del ensayo. Para concentraciones comprendidas entre 10^{-9} y 10^{-6}M, éstos se oponen fuertemente a la degradación de colágeno y de proteoglicanos.
Ejemplo C Angiogénesis in vitro
Tramos de aorta torácica de ratas macho Fischer 344 con edades de 8 a 12 semanas se sumergieron en un gel de colágeno de tipo I según el método de Nicosia y Ottinetti (Lab. Invest., 63, 115, 1990). Después de cinco días de cultivo en medio sin suero, las preparaciones se examinaron al microscopio y se cuantificó la formación de pseudo-vasos en términos de densidad vascular después de la digitalización y el análisis de la imagen.
Para concentraciones comprendidas entre 10^{-9} y 10^{-6}M, los compuestos de la invención bloquean selectivamente la formación de los pseudo-vasos constituidos por células endoteliales, sin afectar a las células fibroblásticas.
Ejemplo D Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 100 mg
Compuesto del Ejemplo 1 
\dotl
100 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (12)

1. Compuestos de Fórmula (I):
29
en la cual:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- X representa un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo NR donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
- A representa uno cualquiera de los grupos siguientes:
30
donde R_{a} es un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
31
donde R_{b}, R_{c}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, n es 0, 1 ó 2,
32
sus isómeros, N-óxidos, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa el grupo:
33
sus isómeros, sí como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa el grupo:
34
sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa el grupo:
35
sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 3, caracterizados porque A representa el grupo:
36
sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es N-hidroxi-(5R)-6-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil} -4,5,6,7-tetrahidro[2,3-c]piridin-5-carboxamida, sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 5, que es N-hidroxi(3S)-2,2-dimetil-4-{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil} -3-tiomorfolincarboxamida, sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, que es N-hidroxi-4-{{[2-(4-piridinil)-1-benzofuran-5-il]sulfonil}metil} tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, sus isómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que, cuando los compuestos de Fórmula (I) son tales que A representa uno cualquiera de los grupos:
37
se caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto de Fórmula (II):
38
donde R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar con uno cualquiera de los compuestos (IIIa) o (IIIb), en forma racémica o de isómero definido:
39 
\vskip1.000000\baselineskip
40
donde R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
para conducir a los compuestos de Fórmulas (IVa) o (IVb) respectivamente:
41 
\vskip1.000000\baselineskip
42
donde X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se desprotege para conducir a los compuestos de Fórmulas (Va) o (Vb) respectivamente,
43 
\vskip1.000000\baselineskip
44
donde X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una hidroxilamina-O-sustituida, para conducir, después de desprotección de la función hidroxamato, a los compuestos de Fórmulas (I/a) o (I/b) respectivamente:
45 
\vskip1.000000\baselineskip
46
en las cuales X, R_{1}, R_{b}, R_{c} y n tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
compuestos de Fórmulas (I/a) o (I/b):
-
que se transforman eventualmente en los N-óxidos correspondientes,
-
que se purifican llegado el caso según técnicas clásicas de purificación,
-
de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
-
que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
10. Procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que, cuando los compuestos de Fórmula (I) son tales que A representa el grupo:
47
el procedimiento se caracteriza porque se utiliza como producto de partida un compuesto de Fórmula (VI):
48
donde R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
que se hace reaccionar sobre un compuesto de Fórmula (VII):
49
en la cual Alk es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir, después de reacción en medio ácido, al compuesto de Fórmula (VIII):
50
en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
con el cual se hace reaccionar un reactivo oxidante, para conducir al compuesto de Fórmula (IX):
51
donde X y R_{1} tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se somete a la acción de una hidroxilamina-O-sustituida, para conducir, después de desprotección de la función hidroxamato, al compuesto de Fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):
52
en la cual R_{1} y X tienen el mismo significado que en la Fórmula (I),
que se transforman eventualmente en los N-óxidos correspondientes, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, del cual se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación y
el cual se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
12. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, útiles como inhibidores de metaloproteasas.
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