KR20030018053A - 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Y는 O 또는 S이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 하이드록삼산, 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 또는 머캅토메틸 그룹을 나타내고;
R2는 수소, (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-8)사이클로알킬, 아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C0-6)알킬을 나타내며;
단, A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고, s 및 t가 둘다 0이면, R6은 수소가 아니다.
당해 화합물은 사람 및 가축의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 1,3,2-옥사자포스파사이클로알칸계 하이드록삼산, 카복실산, 포스폰산 또는 티올인 신규한 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제를 포함하는, 지금까지 공지되어 있는 않은 부류의 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 당해 화합물로 환자를 치료하는 방법 및 약물 제조시의 당해 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 당해 화합물은 조직 파괴에 관여하는 매트릭스 메탈로프로티나제의 억제제이다. 본 발명의 몇몇 화합물은 또한 세포로부터 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 방출 억제제이다.
발명의 배경
매트릭스 메탈로프로티나제(MMP)는, 간질성 또는 기저막 콜라겐, 섬유결합소 및 라미닌 같은 세포외 매트릭스 성분 모두에 대해서는 아니지만, 대부분에 대해 단백질 가수분해 활성을 나타내는 아연 엔도펩티다제 계열이다. MMP는 생리학적 및 병리학적 조직 분해 둘다에 중요한 역할을 한다.
17개 이상의 상이하지만 고도로 상동성인 MMP-종의 특성이 밝혀져 있다. 이들은 촉매 기능에 필수적인 아연과 결합하는데 관여하는 VAAHEXGHXXGXXH 모티프를 갖는 촉매 도메인을 공유한다. MMP 계열 구성원은 기질 특이성, 억제제 결합, 매트릭스 결합 및 세포 표면 편재화 같은 활성에 기여하는 추가의 도메인의 존재하에 또는 부재하에 서로 구조적으로 상이하다[참조: H. Birkedal-Hansen, W. G. Moore, M. K. Bodden, C. J. Windsor, B. Birkedal-Hansen, A. DeCarlo:Crit. Rev. Oral Biol. Med. (1993) 4, 197-250 및 A. F. Chambers, L. M. Matristan:J. Natl. Cancer Inst. (1997) 89(17), 1260-1270]. 기질 선호도에 의해 확인된, MMP의 3개의 주요 그룹이 있는데, 콜라게나제는 원섬유 콜라겐을 분해시키고, 스트로멜리신은 기질로서 프로테오글리칸 및 당단백질을 더 선호하며, 젤라티나제는 비원섬유 및 변성 콜라겐(젤라틴)을 분해하는데 특히 강력하다.
MMP는 또한 TNF-α 같이 생물학적으로 중요한 세포 매개체의 처리 또는 분비시 및 해독후 단백질 가수분해 처리 또는 낮은 친화도의 IgE 수용체 CD 23 같은 생물학적으로 중요한 막 단백질의 쉐딩(shedding)시 중요한 것으로 사료된다[보다 완벽한 리스트는 문헌(참조: N. M. Hooperet al.:Biochem. J.(1997) 321, 265-279)을 참조함].
MMP 억제제의 잠재적인 치료학적 징후는 문헌[참조: T.H. Vu, Z. Werb. (1998)(In: Matrix Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C. Parks 및 R.P. Mecham. Pp115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7); D.E. Mullinset al.:Biochem. Biophys. Acta(1983) 695, 117-214; B. Hendersonet al.:Drugs of the Future(1990) 15, 495-508; 및 R. Reichet al.:Cancer Res.(1988) 48, 3307-3312]에서 논의되어 왔다. 매트릭스 메탈로프로티나제의 작용을 억제하는 특성을 갖는 화합물은, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골감소증(예: 골다공증), 치주염, 치은염, 각막 표피 또는 위궤양, 피부 노화 및 종양 전이, 종양 침투 및 종양 성장 같은 조직 파괴 및 염증과 관련한 증상의 치료 또는 예방에 잠재적으로 유용한 것으로 사료되지만, 이에 제한되지 않는다. MMP 억제제는 또한 미엘린 분해와 관련된 질환, 예를 들면, 다발성 경화증을 포함하는 신경염증 질환의 치료 및, 관절염 증상 및 고형 종양 성장, 건선, 증식성 망막증, 신생혈관 녹내장, 안구 종양, 혈관 섬유종 및 혈관종을 포함하는 혈관신생 의존 질환의 치료에 잠재적인 가치가 있다. 그러나, 상기한 질환 증상에 있어서의 각각의 MMP의 상대적인 기여는 아직까지 완전히 밝혀지지는 않았다.
TNF-α는 28-kDa 전구체로서 생성되며 활성 17-kDa 형태로 방출되는 사이토카인이다. 이러한 활성 형태는 급성 감염 및 쇼크 상태 동안 나타나는 질환과 유사한 염증, 열, 심혈관에의 영향, 출혈, 응고 및 급성 반응을 포함하여, 생체내에 다수의 유해한 영향을 야기할 수 있다. TNF-α의 장기 투여는 악액질 및 식욕부진을 유발할 수 있고, 과도한 TNF-α의 축적은 치명적일 수 있다. 따라서, TNF-α의 생성 또는 작용을 억제하는 화합물은 다수의 염증, 감염성 질환, 면역 질환 및 악성 질환의 치료 또는 예방에 잠재적으로 유용할 것이다. 이러한 질환에는 패혈성 쇼크, 혈행동태적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 크론씨 병(Crohn's disease), 미코박테리움 감염, 수막염, 건선, 울혈심부전증, 암, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
TNF-α컨버타제(convertase)는 TNF-α의 생합성에 관여하는 메탈로프로테아제이다. TNF-α컨버타제를 억제하면, TNF-α의 생성이 억제된다. 과도한 TNF-α의 생성은 다발성 경화증, 관절염 및 암을 포함하는 MMP 매개 조직 분해를 특징으로 하는 몇몇 질환 증상에서 나타나기 때문에, MMP 및 TNF-α생성 둘다를 억제하는 화합물은 두개의 메카니즘이 관련된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방시 특정 이점을 가질 것이다.
다수의 공지된 MMP 억제제는 천연 아미노산을 기본으로 하는 펩타이드 유도체이고, MMP의 천연 기질내의 절단 부위의 동족체이다. 기타 공지된 MMP 억제제는 구조면에서 덜 펩타이드성이며, 슈도펩타이드 또는 펩타이드 모사체(예: 설폰아미드)로 보여질 수 있다. 이러한 화합물은 일반적으로 대부분이 종종 하이드록삼산, 역 하이드록삼산, 카복실산, 설프하이드릴 및 산화된 인(예: 포스핀산 및 아미노포스폰산을 포함하는 포스폰아미드) 그룹인 아연 결합 그룹을 갖는다.
잠재적인 시험관내 활성을 갖는 다수의 MMP 억제제가 공지되어 있지만, 약제학적으로 허용되는 용량으로 경구 투여되는 경우 이들은 유용한 활성이 부족하기 때문에, 다수의 MMP 억제제는 약물로서 추가로 개발하는데 적합하지 않았다. 비록 다수의 인자가 경구 생유용성에 영향을 미친다고 공지되어 있을지라도, 높은 경구 생유용성을 갖는 효소 억제제를 밝혀내기는 어렵다. 이러한 특성이 구조와 관련하여 예측불가능한 방식으로 가변적일 수 있기 때문에, 활성, 수용해도, 경구 흡수율 및 유리한 약동학적 성질에 대한 고유 수준의 균형을 우수하게 유지시키는 일련의 화합물을 모색하는 것이 당해 기술분야에서는 계속 문제가 되고 있다. 이러한 특성을 갖는 MMP 억제제가 계속 확인되고 있다.
종래의 기술은 간단한 펩타이드 화합물 뿐만 아니라, 선형 및 사이클릭 설폰아미드 화합물로 이루어진다[참조: 유럽 공개특허공보 제0 489 577호, 국제공개공보 제WO 96/16931호, 국제공개공보 제WO 96/33991호, 국제공개공보 제97/44315호 및 국제공개공보 제WO 00/09485호]. 종래 기술의 특허문헌 중의 하나는 단순한 선형 포스핀아미드 화합물을 묘사하고 있다[참조: 국제공개공보 제WO 98/08853호]. 이들은 화학식 I의 사이클릭 화합물로부터 구조적으로 유래한다. 종래 기술은 필수 하이드록삼산 또는 기타 아연 결합 그룹을 함유하지 않고, 단지 간단한 페닐 및 알킬 치환체를 갖는 1,3,2-옥사자포스포로사이클로알칸만을 교시하고 있다(PL 149593, FR 2567129)[참조:Izv. Akad. Nauk., Ser. Khim(1995) (11), 2241-9]. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 본 발명의 화학식 I의 신규한 1,3,2-옥사자포스파사이클로알칸계 화합물이 강력한 MMP 억제제임이 밝혀졌다. MMP-13, MMP-9 및 MMP-3 같은 본 발명의 바람직한 화합물은 MMP 억제시 nM 내지 μM의 효능을 나타낸다.
본 발명은 신규한 부류인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
Y는 O 또는 S이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
X는 하이드록삼산, 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 그룹 또는 머캅토메틸 그룹을 나타내고;
R1은[여기서, E는, 존재하는 경우, 결합이거나, 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고; s 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; A 및 A'는 각각 독립적으로 결합이거나, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 디라디칼 또는 트리라디칼을 나타내고; Z는 결합이거나, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) 또는 NR7(여기서, R7은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다)을 나타내며; R5는 결합이거나, 알칸 또는 알켄 디라디칼, 하나 이상의 에테르 디라디칼(R-O-R') 또는 아민 디라디칼(R-N-R')(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 탄소수 0 내지 3의 알칸 또는 알켄 디라디칼을 나타낸다)을 나타내고; R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노 또는 니트로이거나, 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 임의로 치환된 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 라디칼, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, CO(O)R8 또는 S(O)2R9(여기서, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이거나, 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다)을 나타낸다]이며;
R2는 수소, (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-8)사이클로알킬, 아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C0-6)알킬을 나타내고;
단, A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고, s 및 t가 둘다 0이면, R6은 수소가 아니다.
명세서에 사용한 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 하기 나타낸 용어의 의미는 다음과 같다:
"알킬"은 탄소 및 수소만으로 이루어지고 불포화 그룹을 함유하지 않으며 탄소수가 한정되어 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기를 나타내는데, 이의 예에는 메틸, n-프로필, 이소부틸, t-부틸, 헥실 및 도데실이 포함된다.
"(C2-C6)알케닐"은 적용가능한 E 또는 Z 입체화학 중의 이중 결합을 하나 이상 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 잔기를 나타낸다. 당해 용어에는, 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐이 포함된다.
"알콕시"라는 용어는 화학식 OR의 라디칼[여기서, R은 상기한 바와 같은 알킬(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등)이다]을 나타낸다.
"알콕시카보닐"이라는 용어는 화학식 -COOR의 라디칼[여기서, R은 상기한 바와 같은 알킬(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등)이다]을 나타낸다.
"포화 사이클릭 탄화수소"라는 용어는 수소 및 탄소를 함유하는 포화된 사이클릭 화합물, 임의로 융합된 비사이클릭 환을 나타내는데, 이에는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 하이드린단 및 데칼린이 있다.
"불포화 사이클릭 탄화수소"라는 용어는 수소 및 탄소를 함유하며 하나 이상의 탄소-탄소 결합이 불포화된 사이클릭 화합물, 임의로 융합된 비사이클릭 환을 나타내는데, 이에는 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵텐, 벤젠, 나프텐 및 1,4-디하이드로나프텐, 인단 및 인덴이 있다.
"헤테로사이클릭 탄화수소"라는 용어는 수소, 탄소, 및 O, S, N 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 포화 또는 불포화 사이클릭 화합물을 나타내는데, 이에는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피롤리딘, 피리딘, 피리미딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 피페라진, 포스팔란, 포스포리난 및 포스포레판이 있다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 지방족 잔기를 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸이 포함된다.
"헤테로아릴"은 피리딜, 인돌릴, 티에닐 또는 이미다졸릴을 나타낸다.
존재하는 당해 범주에서 달리 언급하지 않는 한, 본원의 임의의 잔기에 적용되는 "치환된"이라는 용어는 각각 독립적으로 (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬, 페닐, 하이드록시, 티오, (C1-6)알킬티오, 아미노, 할로(플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를포함함), 시아노, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복시, -CONH2, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, -CONHR12 또는 -CONR12R12[여기서, R12는 (C1-C6)알킬 그룹 또는 천연 α-아미노산 잔기이다]일 수 있는 4개 이하의 치환체로 치환됨을 의미한다.
본 발명의 화합물의 염은 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 이러한 염에는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염 같은 금속 염, 마그네슘 또는 칼슘 염 같은 알칼리 토금속 염, 및 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염 같은 무기 아민 염이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염은 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 질산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 벤조산 또는 말레산 같은 약제학적으로 허용되는 무기 산 또는 유기 산과 함께 형성될 수도 있는데, 이러한 예들은 본 발명에 있어 비제한적으로 고려된다.
비대칭 탄소원자 및 비대칭 인 원자의 존재로 인해, 본 발명에 따르는 화합물에 키랄 중심이 존재한다. 몇몇 키랄 중심이 존재하여, 각각의 키랄 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 다수의 부분입체이성체를 발생시킨다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합 및 환 시스템이 존재하여, 기하학적 및 입체 이성체 형태를 발생시킨다. 당해 명세서에서, 화학식 I의 화합물 및 (달리 언급하지 않는 한) 모든 기타 화학식의 화합물은 모든 이성체를 순수한 형태로 또는 혼합된 형태로 포함하는 것으로이해된다.
본 발명의 화합물에서, 바람직한 입체화학은 일반적으로 다음과 같다:
R2 그룹 -(R)이 우세한 혼합물을 제외하고는, R2 그룹 -(R)을 함유하는 탄소원자가 또한 고려된다. 상기한 일반성으로 제한하지 않으면, X가 CONHOH를 나타내는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. X가 CONHOH를 나타내고, n이 1 또는 2이며, Y가 산소를 나타내는 화학식 I이 보다 바람직하다.
바람직한 양태에 있어서, R1은 알콕시페닐; 할로겐, 할로겐 치환된 탄화수소 라디칼 또는 시아노로 임의로 치환된 페녹시페닐; 둘다 할로겐으로 임의로 치환된 페닐알킬 또는 나프틸알킬; 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐; 탄화수소 라디칼; 할로겐으로 임의로 치환된 비페닐; 벤질페녹실; 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐-(NH)-C(O)-페닐; 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 R1 그룹의 예에는 4-메톡시페닐, 4-(4-클로로페녹시)-페닐, 4-(4-브로모페녹시)-페닐, 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐, 4'-브로모-4-비페닐릴,N-(4-클로로벤조일)-4-아미노페닐, 4-니트로페닐,N-벤조일-4-아미노페닐 및 4-페녹시페닐이 포함된다.
바람직한 양태에 있어서, R2는 수소, (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐 및 아릴(C0-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 R2 그룹의 예에는 수소, 이소프로필, 알릴, 이소부틸, n-부틸, n-옥틸 및 벤질이 포함된다.
본 발명의 예는 다음과 같다:
(±)-2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-[(4-브로모페닐)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-[(4-비페닐릴)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-[4-(페닐아미노)페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세토하이드록삼산,
(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 130).
(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(αS)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(αS)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-프로필-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-프로필-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(αR)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(αS)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(αS)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,
(±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(αR)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(αR)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 159),
(αR)-2-(4-비페닐릴)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,
(αR)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-[2-(1-나프틸)-에틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트아미드,
(±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세트아미드,
(±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-[2-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),
(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),
(±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(4-니트로페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-[N-(4-클로로벤조일)-4-아미노페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,
(±)-2-(N-벤조일-4-아미노페닐-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산;
및 이에 상응하는 카복실산.
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지되어 있는 방법과 함께 이하에서 개략화한 방법 또는 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지되어 있는 이의 변형법을 사용하여 합성될 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물은 당해 영역에 기재되어 있는 방응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 당해 반응은 용매에서 사용한 시약 및 물질에 적합한 용매에서 수행되며, 변형되기에 적합하다. 또한, 이하에 기재되어 있는 합성 방법에 있어서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 및 후처리 과정의 지속의 선택을 포함하는 제안된 모든 반응 조건은, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 쉽게 인지되어야 할 반응이 표준이 되도록 선택한다. 유리체 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 혼화성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 숙련가에 의해 이해된다. 제공된 부류내로 분류되는 화학식 I의 화합물 전부가, 기재되어 있는 몇몇 방법에 필요한 반응 조건 몇몇과 혼화성이지 않을 수 있다. 반응 조건과 혼화성인 치환체에 대한 이러한 제한은 당해 기술분야의 숙련가에게는 쉽게 명백할 것이며 또다른 방법을 사용할 수 있다.
X가 하이드록삼산 그룹 -CONHOH인 본 발명에 따르는 화합물은 X가 카복실산 그룹 -COOH인 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 당해 방법은 화학식 II의 산을 하이드록시아민, O-보호된 하이드록실아민 또는 N,O-탈보호된 하이드록실아민과 반응시킴을 포함한다.
상기 화학식에서,
R1, R2, Y 및 n은 달리 언급하지 않는 한 위에서 정의한 바와 같으며,
R13은 알킬을 나타내고,
R14는 알킬 또는 실릴을 나타낸다.
산(II)의 기타 치환체 그 자체가 이러한 반응으로부터 보호된 다음, 생성된 하이드록삼산 잔기 및 R1 및 R2에서 임의의 보호된 치환체로부터 임의의 보호 그룹을 제거할 수 있다.
유기 합성 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 아미드 결합을 형성하기 위한 다수의 방법, 예를 들면, 혼합 탄소 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법을 사용하여 축합시킬 수 있다.
X가 하이드록삼산 그룹 -CONHOH인 본 발명에 따르는 화합물은 또한 화학식 III의 에스테르로부터 제조될 수 있다. 당해 방법은 화학식 III의 에스테르를 염기의 존재하에 하이드록시아민 또는 O-보호된 하이드록실아민과 반응시킴을 포함한다.
X가 카복실산 그룹 -COOH인 본 발명에 따르는 화합물은 염기성 가수분해에 의해 화학식 III의 에스테르로부터 제조될 수 있다.
화학식 III의 에스테르는 염기의 존재하에 포스포닐 디클로라이드(IV)와 아미노산(V)으로부터 제조될 수 있다.
화학식 III의 에스테르는 포스포닐 디클로라이드(IV)와 아미노 알콜(VI)을 염기의 존재하에 반응시킨 다음, 중간체인 옥사자포스파사이클로알칸(VII)을 염기의 존재하에 할로에스테르(VIII)를 사용하여 알킬화시켜 제조될 수 있다.
출발 물질(IV), (V), (VI) 및 (VIII)은 공지된 화합물이거나 공지된 일상적인 합성법에 의해 제조된다.
아연 결합 그룹(X)으로서 포스폰산을 함유하는 화합물은, 옥사자포스파사이클로알칸(VII)을 염기의 존재하에 알킬 또는 실릴 포스포네이트 할라이드(IX)로 알킬화시킨 다음, 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬 포스포네이트의 탈보호는 TMSI로 처리함으로써 수행된다. 실릴 포스포네이트는 물로 처리함으로써 포스폰산으로 쉽게 전환된다.
아연 결합 그룹으로서 아세틸티오메틸 잔기(XII)를 함유하는 화합물은, 옥사자포스파사이클로알칸(VII)을 염기의 존재하에 아세틸티오에틸 할라이드(XI)로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 머캅토메틸 아연 결합 그룹(XIII)을 갖는 화합물은 수성 염기를 사용하여 화합물(XII)으로부터 아세틸 그룹을 제거함으로써 제조될 수 있다.
당해 화합물은 상기한 질환 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용할 것이다.
치료학적 효과를 위해 필요한 화학식 I의 화합물(이하, 활성 성분으로 언급함)의 양은, 물론, 특정 화합물, 투여 경로 및 치료받는 포유동물에 따라 가변적일 것이다. 전신 치료에 적합한 화학식 I의 화합물의 용량은 체중 1kg당 0.1 내지 200mg, 가장 바람직하게는 0.2 내지 50mg이며, 매일 1회 이상 투여된다.
본 발명에 따르는 화합물 같은 활성 성분을 원 화학약품으로서 단독으로 투여할 수 있을지라도, 약제학적 제형으로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 것이다. 통상적으로 활성 성분은 제형의 0.1 내지 100중량%를 포함한다. 통상적으로, 제형의 용량 단위는, 예를 들면, 경구 투여를 위해 활성 성분을 0.07 내지 1g, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 약 50mg 함유한다. 국소 투여를 위해, 활성 성분은 제형의 1 내지 20중량%를 포함하는 것이 바람직하나, 활성 성분을 50% w/w 만큼 포함할 수 있다. 비내 투여 또는 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 0.1 내지 20% w/w, 예를 들면, 2% w/w 포함할 것이다.
"용량 단위"라는 용어는 환자에게 투여될 수 있으며 취급과 패킹이 용이할 수 있는 단위, 즉 단일 용량을 의미하는 것으로, 활성 물질 그 자체, 또는 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 용량 단위이다.
가축 및 사람 둘다에 대한 의학 용도를 위한 본 발명의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 및, 임의의, 기타 치료학적 성분(들)과 연관된 활성 성분을 포함한다. 담체(들)은 제형의 기타 성분과 혼화성이라는 의미로 "허용되어야"하고, 이의 수용체에게 유독하지 않아야 한다. 제형에는 경구, 안구, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함함), 경피, 관절내, 국소, 비내 또는 구강 투여에 적합한 제형을 포함한다.
제형은 편리하게는 용량 단위 형태로 존재하며, 약학 기술분야에 익히 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 긴밀하게 배합시킨 다음, 경우에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 형성시킴으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태로 함유하는 캡슐제, 사셰제, 정제 또는 로젠지제 같은 분리된 단위 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한 거환(巨丸), 연약 또는 페이스트 형태로 투여될 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분, 및 코코아 버터 같은 담체를 혼입시키는 좌제 형태 또는 관장제 형태일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 수용체의 혈액과 등장성인 활성 성분의 무균 오일성 또는 수성 제제를 포함하는 것이 편리하다.
관절내 투여에 적합한 제형은 미세 결정성 형태(예: 수성 미세 결정성 현탁액 형태)일 수 있는 활성 성분의 무균 수성 제제 형태일 수 있다.
리포솜 제형 또는 생분해성 중합체 시스템은 또한 관절내 및 안구 투여 둘다에 활성 성분을 나타내는데 사용될 수 있다.
안구 치료를 포함하여 국소 투여에 적합한 제형은 도찰제, 로숀, 겔제, 고약 같은 액체 또는 반액체 제제; 크림, 연고 또는 페이스트 같은 수중유 또는 유중수 에멀젼; 또는 점적제 같은 용액 또는 현탁액을 포함한다.
비내 또는 구강 투여에 적합한 제형은 분말, 자체 추진 제형, 및 에어로졸제 및 분무제 같은 분무 제형을 포함한다.
상기한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다.
당해 조성물은 일반적으로 치료에 적용되는 기타 치료학적으로 활성인 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 다음 일반 과정, 제제 및 실시예에 의해 추가로 설명된다.
일반 과정, 제제 및 실시예
예시 화합물은 표 4에 기재되어 있으며, 표 3에는 화학식 II의 화합물이 예시되어 있고, 표 2에는 화학식 II의 중간체가 예시되어 있으며, 표 1에는 화학식 VII의 중간체가 예시되어 있다.
융점이 모두 정확한 것은 아니다.1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼(300MHz) 및13C NMR(75.6MHz) 화학적 이동 값(δ)(ppm)은 달리 언급하지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ= 0.00) 또는 클로로포름(δ= 7.25), 또는 중수소 클로로포름(13C NMR에 대해 δ= 76.81) 기준에 대해 중수소 클로로포름 용액에 대한 것으로 언급한다. 적합한 중간 지점에서 한정[이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)]되거나 한정되지 않은 다중선의 값은, 범위가 인용되지 않는 한, 제공된다. (bs)는 광폭 단일선을 나타낸다. 질량 스펙트럼은 QUATTRO II(미세질량 분광법)로 판독한다. 사용된 유기 용매는 무수물이다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 다음 약어가 전체적으로 사용된다:
MS질량 분광법
NMMN-메틸모르폴린
NMR핵자기 공명
rt실온
THF테트라하이드로푸란
TMSI트리메틸실릴요오다이드
dba트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
ph페닐
| 화합물 번호 | 제조 번호 | R1 | Y | n |
| 201 | 1 | 페닐 | O | 1 |
| 202 | 2 | 페닐 | O | 2 |
| 203 | 3 | 페닐 | O | 3 |
| 204 | 4 | 4-메톡시-페닐 | O | 1 |
| 205 | 5 | 4-메톡시-페닐 | O | 2 |
| 206 | 6 | 4-페녹시-페닐 | O | 2 |
| 207 | 7 | 2-페닐-에틸 | O | 1 |
| 208 | 8 | n-헵틸 | O | 1 |
| 209 | 9 | 4-비페닐릴 | O | 1 |
일반 과정: 1: 상응하는 화학식 II의 복실산으로부터 화학식 I의 하이드록삼산의 형성
THF(45ml)중의 화학식 II의 카복실산 용액(2.9mmol)을 아르곤하에 -10℃로 냉각시킨다. 이어서, NMM(0.3ml, 3.0mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.4ml, 3.0mmol)를 교반하면서 첨가한다. -10℃에서 밤새 교반시킨 후에,O-트리메틸실릴 하이드록실아민(0.4ml, 3.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 5시간 동안 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 4M 아세트산을 사용하여 산화시키고, EtOAc/H2O로 추출시킨다. 수성 층을 EtOAc로 역추출시키고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피[클로로포름/메탄올/NH3(25%) 90:10:1]로 정제하거나 결정화시켜, 화학식 I의 하이드록삼산을 수득한다.
일반 과정: 2: 상응하는 화학식 III의 스테르로부터 화학식 I의 하이드록삼산의 형성
무수 메탄올(2ml) 중의 화학식 III의 에스테르 용액(0.20mmol)에O-트리메틸실릴 하이드록실아민(72㎕, 0.60mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.4M, 214㎕, 0.30mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 4M AcOH를 사용하여 pH 4로 산화시키고, 감압하에 농축시킨 다음, EtOAc/H2O로 추출시킨다. 수성 층을 EtOAc로 역추출시키고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피[클로로포름/메탄올/NH3(25% 수성) 90:10:1]로 정제하거나 결정화시켜, 화학식 I의 하이드록삼산을 수득한다.
일반 과정: 3: 상응하는 화학식 III의 옥사자포스파사이클로알칸 에스테르로부터 화학식 II의 카복실산의 형성
메탄올(2ml) 및 수성 수산화나트륨(2M, 2ml) 중의 화학식 III의 에스테르 용액(0.26mmol)을 실온에서 밤새 교반시키고, 4M AcOH로 산화시킨 다음, EtOAC/H2O로 추출시킨다. 수성 상을 EtOAc로 역추출시키고, 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/아세트산 80:20:1)로 정제하거나 결정화시켜, 화학식 II의 카복실산을 수득한다.
일반 과정: 4: 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드를 화학식 V의 아미노 알콜로 폐환시킴에 의한 화학식 III의 옥사자포스파사이클로알칸 에스테르의 형성
무수 CH2Cl2(20ml) 중의 화학식 V의 아미노 알콜 용액(0.42mmol) 및 NMM (0.85mmol)을 아르곤하에 -40℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2(10ml) 중의 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드 용액(0.42mmol)을 첨가한다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 물로 급냉시킨 후에, 수성 상을 EtOAc로 추출시킨다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 화학식 III의 옥사자포스파사이클로알칸 에스테르를 수득한다.
일반 과정: 5: 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드를 화학식 VI의 아미노 알콜로 폐환시킴에 의한 화학식 VII의 옥사자포스파사이클로알칸의 형성
무수 CH2Cl2중의 화학식 VI의 아미노 알콜 용액(9.57mmol) 및N-에틸모르폴린(19.1mmol), 및 무수 CH2Cl2중의 화학식 IV의 포스포닐디클로라이드 용액(각각의 총용적이 9ml임)을 0℃에서 2시간 동안 교반하면서 무수 CH2Cl222ml에 동시에 첨가한다. 첨가를 완결한 후에, 현탁액을 실온에서 밤새 교반시킨고, EtOAc/H2O로 추출시킨다. 수성 상을 EtOAc로 역추출시키고, 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 결정화시켜, 화학식 VII의 옥사자포스파사이클로알칸을 수득한다.
일반 과정: 6: 화학식 VII의 옥사자포스파사이클로알칸을 화학식 VIII의 브로모아세트산 에스테르로 알킬화시킴에 의한 화학식 III의 옥사자포스파사이클로알칸 에스테르의 형성
무수 THF(4ml) 중의 화학식 VII의 옥사자포스파사이클로알칸 용액(0.76mmol)을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(0.76mmol)을 적가한 다음, 무수 THF(1.5ml) 중의 화학식 VIII의 브로모 또는 요오도아세트산 에스테르 용액(0.76mmol)을 적가한다. 혼합물을 냉각욕에서 제거하고, 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc/H2O로 추출시킨다. 수성 상을 EtOAc로 역추출시키고, 합한 유기 층을 물과 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 화학식 III의 옥사자포스파사이클로알칸 에스테르를 수득한다.
제조방법 1: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포리난(화합물 201)
일반 과정: 5
출발 물질: 3-아미노-1-프로판올 및 페닐포스폰산 디클로라이드
1H NMR (CDCl3) δ 7.87-7.75 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).
제조방법 2: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판(화합물 202)
일반 과정: 5
출발 물질: 4-아미노-1-부탄올 및 페닐포스폰산 디클로라이드
13C NMR (CDCl3) δ 131.5, 131.4, 130.9, 128.3, 65.4, 41.2, 31.9, 29.9.
제조방법 3: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로칸(화합물 203)
일반 과정: 5
출발 물질: 5-아미노-1-펜탄올 및 페닐포스폰산 디클로라이드
13C NMR (CDCl3) δ 131.5, 131.4, 130.9, 128.3, 66.0, 41.3, 29.7, 29.2, 24.2.
제조방법 4: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난(화합물 204)
일반 과정: 5
출발 물질: 3-아미노-1-프로판올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
제조방법 5: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판(화합물 205)
일반 과정: 5
출발 물질: 4-아미노-1-부탄올 및 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드
13C NMR (CDCl3) δ 162.2, 132.8, 122.8, 113.9, 65.2, 55.3, 41.2, 32.0, 30.0.
제조방법 6: (±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판(화합물 206)
일반 과정: 5
출발 물질: 4-아미노-1-부탄올 및 페닐포스폰산 디클로라이드
13C NMR (CDCl3) δ 160.6, 156.0, 132.9, 129.9, 125.2, 124.2, 119.8, 117.8, 65.4, 41.2, 32.0, 30.0.
제조방법 7: (±)-2-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,3,2-옥사자포스포리난(화합물 207)
일반 과정: 5
출발 물질: 3-아미노-1-프로판올 및 2-페닐에틸 포스폰산 디클로라이드
1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H).
제조방법 8: (±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난(화합물 208)
일반 과정: 5
출발 물질: 3-아미노-1-프로판올 및 n-헵틸포스폰산 디클로라이드
1H NMR (CDCl3) δ 4.41 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.91 (bs, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48-1.20 (m, 9H), 0.88 (t, 3H).
제조방법 9: (±)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난(화합물 209)
일반 과정: 5
출발 물질: 3-아미노-1-프로판올 및 4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드
1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.79 (m, 1H).
제조방법 10: (±)-에틸 2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 210)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-클로로페닐포스포릴 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 169.7, 149.6, 129.9, 129.7, 121.4, 70.0, 61.2, 49.8,48.0, 25.9, 14.2.
제조방법 11: (±)-메틸 2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 211)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-클로로페닐포스포릴 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.1, 149.6, 130.1, 129.5, 122.1, 67.1, 52.1, 49.9, 48.2, 29.6, 26.3.
제조방법 12: (±)-에틸 2-[(4-브로모페닐)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 212)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-브로모페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ (d, 2H), 7.27 (dd, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.24-3.98 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.23 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
제조방법 13: (±)-에틸 2-[(4-비페닐릴)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 213)
과정: 톨루엔(1.5ml) 중의 화합물 210(0.21mmol)과 Pd(PPh3)4(0.0105mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 30분 동안 교반시킨 후에, 페닐 보론산(0.42mmol) 및 Na2CO3(H2O 230㎕ 중의 0.46mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 211을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.58(m, 4H), 7.43 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.25-4.00 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.45-3.18 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
제조방법 14: (±)-에틸 2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 214)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 209 및 에틸 브로모아세테이트
1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.75 (dd,1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.23 (t, 3H).
제조방법 15: (±)-메틸 2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 215)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.9, 144.4, 140.3, 131.8, 129.2, 128.9, 127.9, 127.3, 127.0, 65.3, 51.9, 48.5, 47.5, 29.5, 26.6.
제조방법 16: (±)-에틸 2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 216)
일반 과정: 4
출발 물질: n-헵틸포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 4.39 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 8H), 1.27 (t, 3H), 0.88 (t, 3H).
제조방법 17: (±)-메틸 2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 217)
일반 과정: 4
출발 물질: n-헵틸포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)-글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.2, 64.4, 51.9, 48.5, 47.6, 31.7, 30.9, 29.4, 28.9, 26.9, 26.5, 22.6, 22.5, 14.1.
제조방법 18: (±)-에틸 2-옥소-2-[4-(페닐아미노)페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 218)
과정: 디옥산(1ml) 중의 아닐린(0.25mmol), 화합물 244(0.27mmol), Pd2(dba)3(0.006mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP, 0.02mmol) 및 CsCO4(0.35mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃로 밤새 가열시킨다. 이 후, 현탁액을 에테르로 희석시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 216을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.10 (bs, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 3H), 3.98 (dd, 1H), 3.65 (dd,1H), 3.5-3.2 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
제조방법 19: (±)-에틸 2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 219)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 201 및 에틸 브로모아세테이트
1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.35-1.17 (t, 3H).
제조방법 20: (±)-에틸 2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 220)
일반 과정: 4
출발 물질: 페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)-글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.3, 131.6, 131.3, 130.6, 128.3, 65.3, 61.0, 48.6, 47.4, 29.5, 26.5, 14.2.
제조방법 21: (±)-에틸 α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 221)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 202 및 에틸 2-요오도헥사노에이트
13C NMR (CDCl3) δ 172.5, 131.5, 131.4, 136.0, 128.0, 65.4, 60.4, 59.2, 43.9, 30.7, 29.8, 29.4, 28.6, 22.5, 14.0, 13.8.
제조방법 22: (±)-에틸 α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 222)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 202 및 에틸 2-요오도헥사노에이트
13C NMR (CDCl3) δ 173.3, 131.5, 131.4, 131.2, 128.2, 65.3, 60.9, 57.8, 41.7, 29.6, 29.0, 28.5, 27.7, 22.3, 14.2, 13.8.
제조방법 23: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 223)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 204 및 에틸 브로모아세테이트
1H NMR (CDCl3) δ 7.83(m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 3H), 3.98 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
제조방법 24: (±)-메틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 224)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.9, 162.3, 133.2, 122.0, 113.8, 65.2, 55.3, 51.9, 48.4, 47.4, 29.5, 26.5.
제조방법 25: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세테이트(화합물 225)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.2, 162.3, 133.8, 121.7, 113.8, 60.9, 60.5, 55.3,45.9, 42.3, 27.7, 24.3, 19.1, 18.5, 14.2.
제조방법 26: (α R )-메틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 226)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 0.90 (d, 3H).
제조방법 27: (α R )-메틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 227)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H),2.08 (m, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.70 (d, 3H).
제조방법 28 : (±)-에틸 α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 228)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)-(±)-노르류신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.7, 162.2, 133.4, 122.5, 113.5, 65.3, 60.4, 59.2, 55.3, 43.9, 30.8, 29.8, 29.5, 28.6, 22.5, 14.0, 13.9.
제조방법 29 : (±)-에틸 α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 229)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)-(±)-노르류신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.4, 162.2, 133.3, 122.7, 113.7, 65.2, 60.9, 57.8, 52.3, 41.6, 29.6, 29.0, 28.5, 27.7, 22.3, 14.2, 13.8.
제조방법 30 : (±)-에틸 α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 230)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)-(±)-노르류신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.4, 162.1, 133.3, 122.3, 113.5, 65.2, 60.4, 59.1, 55.3, 44.0, 31.6, 29.3, 29.1, 28.9, 24.4, 22.6, 14.0.
제조방법 31 : (±)-에틸 α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 231)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)-(±)-노르류신 에틸 에스테르
C20H32NO5P에 대한 질량 분광법
계산치: 397.20,
실측치; [M+H]+= 398, [M+Na]+= 420.
제조방법 32 : (±)-메틸 α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 232)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-(±)-알릴글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 162.5, 134.1, 133.8, 121.8, 117.9, 113.9, 66.7, 57.0, 55.3, 51.7, 41.3, 34.4, 26.7.
제조방법 33 : (±)-메틸 α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 233)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-(±)-알릴글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.7, 162.5, 134.1, 134.0, 122.0, 117.9, 113.8, 66.2, 57.3, 55.3, 52.1, 40.8, 34.3, 26.3.
제조방법 34 : (±)-에틸 α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 234)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)-(±)-알릴글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.0, 162.2, 134.8, 133.4, 122.4, 117.9, 113.5, 65.3, 60.6, 58.9, 55.3, 43.9, 35.2, 29.5, 29.3, 13.9.
제조방법 35: (±)-에틸 a-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 235)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)-(±)-알릴글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.6, 162.2, 133.9, 133.4, 122.6, 117.9, 113.7, 65.2, 61.0, 57.8, 55.3, 42.1, 34.0, 29.6, 27.7, 14.2.
제조방법 36: (α R )-메틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 236)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-류신 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.10-1.55 (m, 5H), 1.03 (d, 3H), 0.97 (d, 3H).
제조방법 37: (α R )-메틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 237)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-류신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.7, 162.5, 133.8, 122.2, 113.9, 66.0, 55.4, 55.3, 52.0, 40.4, 38.5, 26.5, 24.5, 22.8, 21.5.
제조방법 38: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 238)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 205 및 에틸 2-요오도-4-메틸발레로에이트
13C NMR (CDCl3) δ 172.9, 162.1, 133.4, 122.5, 113.5, 65.3, 60.5, 57.3, 55.3, 43.8, 39.9, 29.8, 29.5, 24.9, 23.0, 22.0, 13.9.
제조방법 39: (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 239).
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 205 및 에틸 2-요오도-4-메틸발레로에이트
13C NMR (CDCl3) δ 173.6, 162.2, 133.2, 122.8, 113.7, 65.2, 60.9, 55.9, 55.3, 41.7, 38.4, 29.6, 27.7, 24.6, 22.7, 22.3, 14.2.
제조방법 40: (α S )-메틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 240)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-L-류신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.5, 162.5, 133.8, 121.7, 113.9, 66.7, 55.7, 55.3, 51.6, 41.2, 38.6, 26.9, 24.7, 23.1, 21.7.
제조방법 41: (α S )-메틸 2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 241)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-L-류신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.7, 162.5, 133.9, 122.2, 113.9, 66.0, 55.4, 55.3, 52.0, 40.4, 38.5, 26.5, 24.5, 22.8, 21.5.
제조방법 42 : (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 242)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 205 및 에틸 2-요오도데카노에이트
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.89 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.02-1.10 (m, 18H), 0.98 (t, 3H), 0.88 (bt, 3H).
제조방법 43 : (±)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 243)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 205 및 에틸 2-요오도데카노에이트
13C NMR (CDCl3) δ 173.4, 162.2, 133.3, 122.7, 113.7, 65.2, 60.9, 57.8, 55.3, 41.6, 31.8, 29.6, 29.3, 29.2, 29.1, 27.7, 26.3, 22.6, 14.2, 14.1.
제조방법 44: (α
S
)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 244)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.35-7.16 (m, 5H), 6.93 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.29-4.02 (m, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.26 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
제조방법 45: (α
S
)-에틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 245)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.05 (m, 7H), 6.70 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).
제조방법 46: (α
R
)-메틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 246)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-페닐알라닌 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.2, 162.5, 136.8, 133.8, 129.4, 128.4, 126.7, 121.7, 113.9, 66.2, 58.5, 55.3, 51.6, 41.1, 36.3, 26.7.
제조방법 47: (α
R
)-메틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 247)
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-페닐알라닌 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.8, 162.1, 137.2, 133.5, 129.2, 128.7, 126.8, 121.4, 113.8, 66.5, 59.2, 55.3, 52.2, 41.0, 35.6, 26.2.
제조방법 48: (±)-에틸 2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 248)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.02 (dd,1H), 3.68 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.23 (t, 3H).
제조방법 49: (±)-메틸 2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 249)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.77 (m, 4H).
제조방법 50: (±)-메틸 2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 250)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.6, 160.6, 155.9, 133.5, 129.9, 124.7, 124.2, 119.9, 117.6, 66.1, 51.8, 46.0, 45.4, 28.6, 25.1, 24.4.
제조방법 51 : (±)-메틸 α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 251)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-(±)-알릴글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 160.9, 155.8, 134.1, 133.9, 130.0, 124.4, 124.3, 120.0, 118.0, 117.7, 66.9, 57.0, 51.8, 41.4, 34.4, 26.7.
제조방법 52 : (±)-메틸 α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 252)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-(±)-알릴글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.6, 160.9, 155.8, 134.0, 130.0, 124.6, 124.4, 119.9, 118.0, 117.6, 66.3, 57.3, 52.1, 40.8, 34.3, 26.3.
제조방법 53 : (±)-에틸 α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 253)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 206 및 에틸 2-요오도헥사노에이트
13C NMR (CDCl3) δ 172.6, 160.5, 156.0, 133.5, 129.9, 125.0, 124.2, 119.8, 117.5, 65.4, 60.5, 59.2, 43.9, 30.8, 29.8, 29.4, 28.7, 22.5, 14.0, 13.9.
제조방법 54 : (±)-에틸 α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 254)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 206 및 에틸 2-요오도헥사노에이트
13C NMR (CDCl3) δ 173.3, 160.5, 155.9, 133.4, 130.0, 125.2, 124.2, 119.8, 117.7, 65.3, 60.9, 57.8, 41.7, 29.6, 29.0, 28.5, 27.7, 22.3, 14.2, 13.8.
제조방법 55: (α
R
)-메틸 α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 255)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-류신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.4, 160.8, 155.8, 133.9, 130.0, 124.3, 119.9, 117.7, 66.9, 55.7, 51.7, 41.2, 38.6, 26.9, 24.7, 23.2, 21.7.
제조방법 56: (α
R
)-메틸 α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 256)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-류신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.7, 160.9, 155.9, 133.9, 130.0, 124.9, 124.3,119.8, 117.8, 66.1, 55.4, 52.0, 40.4, 38.4, 26.4, 24.5, 22.9, 21.5.
제조방법 57 : (±)-에틸 α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 257)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 206 및 에틸 2-요오도데카노에이트
13C NMR (CDCl3) δ 172.6, 160.4, 156.0, 133.5, 129.9, 125.0, 124.2, 119.8, 117.5, 65.4, 60.5, 59.3, 43.9, 31.9, 31.1, 29.8, 29.5, 29.3, 26.5, 22.7, 14.1, 13.9.
제조방법 58 : (±)-에틸 α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 258)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 206 및 에틸 2-요오도데카노에이트
C28H40NO5P에 대한 질량 분광법
계산치: 501.26,
실측치: [M+H]+= 502, [M+Na]+= 524.
제조방법 59: (α
R
)-메틸 α-(1-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 259)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐 포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.4, 160.7, 155.8, 133.6, 130.0, 124.9, 124.4, 119.9, 117.7, 66.8, 63.0, 51.1, 41.0, 27.2, 26.7, 19.4, 19.3.
제조방법 60: (±)-에틸 2-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 260)
일반 과정: 6
출발 물질: 화합물 207 및 에틸 브로모아세테이트
1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (m, 5H), 4.39 (m, 1H), 4.17 (m, 4H), 3.60 (dd,1H), 3.44 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (t, 3H).
제조방법 61: (±)-메틸 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 261)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.7, 162.2, 133.3, 122.2, 113.7, 66.0, 55.3, 51.8, 46.2, 45.4, 28.7, 25.2, 24.4.
제조방법 62 : (±)-메틸 2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 262)
일반 과정: 4
출발 물질: 페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)-글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.6, 131.6, 131.4, 130.8, 128.2, 66.2, 51.8, 46.2, 45.4, 28.7, 25.1, 24.4.
제조방법 63 : (±)-메틸 2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 263)
일반 과정: 4
출발 물질: n-헵틸포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.9, 65.9, 51.8, 46.0, 44.8, 31.7, 30.9, 28.9, 28.6, 27.1, 25.2, 24.5, 22.6, 22.5, 14.1.
제조방법 64: (α R )-메틸 2-(4-비페닐릴)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 264)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.92 (t, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
제조방법 65: (α R )-메틸 2-(4-비페닐릴)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 265)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 0.83 (d, 3H), 0.73 (d, 3H).
제조방법 66: (α
R
)-메틸 2-(4-비페닐릴)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 266)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-페닐알라닌 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (m,3H), 7.37-7.16 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.53-3.30 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 1.91 (m, 2H).
제조방법 67 : (α
R
)-메틸 2-(4-비페닐릴)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 267)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-페닐알라닌 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.25-7.15 (m,5H), 7.10 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.25-4.07(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
제조방법 68: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 268)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.3, 160.1, 154.6, 133.5, 130.0, 129.3, 125.1, 121.1, 117.8, 65.3, 61.0, 48.4, 47.3, 29.5, 26.5, 14.2.
제조방법 69: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 269)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 4.16 (dq, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.00-1.56 (m, 5H), 1.44 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
제조방법 70 : (±)-에틸 2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 270)
일반 과정: 4
출발 물질: 4'-브로모-4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (m, 2H), 7.72-7.42 (m, 6H), 4.53 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.23 (t, 3H).
제조방법 71 : (±)-에틸 2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 271)
일반 과정: 4
출발 물질: 4'-브로모-4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.3, 143.1, 139.2, 132.0, 131.9, 129.8, 128.8, 126.8, 122.3, 65.4, 61.0, 48.6, 47.4, 29.5, 26.6, 14.2.
제조방법 72 : (±)-메틸 2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 272)
일반 과정: 4
출발 물질: 4'-브로모-4-비페닐릴포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.00-1.33 (m, 6H).
제조방법 73: (±)-에틸 2-옥소-2-[2-(1-나프틸)-에틸]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 273)
일반 과정: 4
출발 물질: 2-(1-나프틸)에틸포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 170.7, 137.6, 133.9, 131.5, 128.9, 127.0, 126.1, 125.7, 125.6, 123.5, 67.0, 61.1, 49.8, 47.2, 28.4, 26.2, 25.9, 14.2.
제조방법 74: (±)-에틸 2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 274)
일반 과정: 4
출발 물질: 티오-페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 170.2, 132.7, 132.4, 131.7, 128.6, 66.3, 61.0, 50.8, 47.0, 26.3, 14.2.
제조방법 75: (±)-에틸 2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 275)
일반 과정: 4
출발 물질: 티오-페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.3, 135.4, 131.3, 130.5, 128.2, 64.7, 61.0, 49.9, 47.9, 29.1, 25.7, 14.2.
제조방법 76: (±)-메틸 2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 276)
일반 과정: 4
출발 물질: 티오-페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.5, 135.7, 131.2, 130.6, 128.2, 66.0, 51.9, 46.9, 45.4, 28.3, 25.0, 24.2.
제조방법 77: (±)-에틸 2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 277)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 170.3, 160.6, 154.4, 134.2, 130.0, 129.5, 124.5, 121.2, 117.8, 66.9, 61.1, 49.3, 47.3, 26.1, 14.2.
제조방법 78: (α R )-메틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 278)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 160.3, 154.5, 133.6, 130.0, 129.5, 125.5, 121.1, 117.8, 66.8, 63.1, 51.1, 41.0, 27.2, 26.7, 19.4, 19.3.
제조방법 79: (α R )-메틸 2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 279)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(4-클로로페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.0, 160.6, 154.4, 134.5, 130.0, 129.6, 124.3, 121.2, 117.6, 66.0, 63.4, 51.8, 40.2, 27.6, 26.5, 19.6, 19.4.
제조방법 80: (±)-에틸 2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 280)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-브로모페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.23 (t, 3H).
제조방법 81: (±)-에틸 2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 281)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-브로모페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.2, 132.9, 131.5, 129.7, 126.6, 65.4, 61.1, 48.5, 47.4, 29.4, 26.5, 14.2.
제조방법 82: (±)-에틸 2-[4-(페닐메톡시)페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 282)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(페닐메톡시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 170.4, 161.8, 136.3, 134.1, 128.7, 128.2, 127.5, 121.6, 114.9, 70.0, 66.7, 61.0, 49.3, 47.2, 26.1, 14.1.
제조방법 83: (±)-에틸 2-[4-(페닐메톡시)페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 283)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(페닐메톡시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.4, 161.4, 136.5, 133.2, 128.7, 128.1, 127.5, 122.4, 114.7, 70.0, 65.2, 61.0, 48.6, 47.4, 29.5, 26.5, 14.2.
제조방법 84: (±)-에틸 2-[4-(페닐메톡시)페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세테이트(화합물 284)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(페닐메톡시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 5H), 7.02 (m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.15 (dq, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.43 (m, 1H), 1.23 (t, 3H).
제조방법 85: (±)-에틸 2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 285)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(트리플루오로메틸페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 4H), 4.52 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
제조방법 86: (±)-에틸 2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 286)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(트리플루오로메틸페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.4, 159.3, 159.0, 133.6, 127.3, 126.2, 119.0,118.9, 65.4, 61.1, 48.4, 47.4, 29.5, 26.5, 14.2.
제조방법 87: (α
R
)-메틸 α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 287)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(트리플루오로메틸페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 159.2, 159.1, 133.8, 127.4, 126.7, 126.0, 124.1, 119.0, 118.9, 66.9, 63.1, 51.1, 41.0, 27.2, 26.7, 19.4, 19.3.
제조방법 88: (α
R
)-메틸 α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 288)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(트리플루오로메틸페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.0, 159.5, 159.0, 134.6, 127.4, 126.1, 125.6, 124.1, 119.2, 118.7, 66.1, 63.5, 51.8, 40.2, 27.6, 26.5, 19.7, 19.4.
제조방법 89 : (±)-에틸 2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(화합물 289)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(4-브로모페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 170.3, 160.5, 155.0, 134.2, 133.0, 124.7, 121.6, 117.9, 117.0, 66.9, 61.1, 49.3, 47.3, 26.1, 14.2.
제조방법 90: (±)-에틸 2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 290)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-(4-브로모페녹시)페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.4, 160.0, 155.3, 133.5, 132.9, 125.2, 121.4, 117.9, 116.7, 65.3, 61.0, 48.4, 47.3, 29.5, 26.5, 14.2.
제조방법 91: (±)-에틸 2-(4-니트로페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 291)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-니트로페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(4-하이드록시부틸)글리신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.1, 149.8, 138.0, 132.6, 123.1, 65.9, 61.3, 48.4, 47.4, 29.4, 26.6, 14.2.
제조방법 92: (±)-에틸 2-[ N -(4-클로로벤조일)-4-아미노페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 292)
과정: 메탄올 중의 화합물 291 용액을 대기압하에 1시간 동안 Pd/C(10%)로 수소화시킨다. 여과 및 농축시켜, 에틸 2-(4-아미노페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트를 수득한다. 조 아닐린을 3당량의 트리에틸아민을 사용하여 CH2Cl2에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 2당량의 4-클로로벤조일클로라이드만을 첨가한다. 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트에 재용해시킨 다음, 물과 염수로 세척한다. 여과 및 증발시킨 후에, 표제 화합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
13C NMR (CDCl3) δ 171.2, 165.3, 141.6, 138.0, 133.1, 132.0, 129.2, 128.7, 125.3, 120.3, 65.4, 61.1, 48.8, 47.4, 29.4, 26.5, 14.2.
제조방법 93 : (±)-에틸 2-(
N
-벤조일-4-아미노페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세테이트(화합물 293)
과정: 4-클로로벤조일클로라이드 대신 벤조일클로라이드가 사용되는 것을 제외하고는, 제조방법 92와 유사하다.
13C NMR (CDCl3) δ 171.3, 166.1, 141.4, 134.7, 132.3, 131.9, 128.6, 127.4, 125.5, 119.9, 65.3, 61.0, 48.7, 47.4, 29.5, 26.5, 14.2.
제조방법 94: (α
R
)-메틸 α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 294)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-페녹시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-D-발린 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.0, 161.1, 155.7, 134.4, 130.0, 124.4, 123.6, 120.0, 117.5, 66.0, 63.4, 51.7, 40.2, 27.5, 26.5, 19.6, 19.4.
제조방법 95: (±)-에틸 a-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 1, 화합물 295)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-(±)-노르류신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 172.7, 162.5, 133.9, 121.8, 113.9, 66.8, 60.7, 57.6, 55.3, 41.2, 29.4, 28.4, 26.9, 22.4, 14.1, 13.9.
제조방법 96 : (±)-에틸 α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세테이트(부분입체이성체 2, 화합물 296)
일반 과정: 4
출발 물질: 4-메톡시페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(3-하이드록시프로필)-(±)-노르류신 에틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 173.1, 162.5, 133.8, 122.4, 113.9, 65.9, 60.9, 57.3, 55.3, 40.2, 29.1, 28.4, 26.5, 22.1, 14.2, 13.8.
제조방법 97: (±)-에틸 2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세테이트(화합물 297)
일반 과정: 4
출발 물질: 페닐포스폰산 디클로라이드 및N-(5-하이드록시펜틸)글리신 메틸 에스테르
13C NMR (CDCl3) δ 171.1, 131.9, 131.7, 130.4, 128.2, 60.9, 60.6, 45.9, 42.3, 27.7, 24.4, 19.1, 18.4, 14.2.
제조방법 100: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 300)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 226
1H NMR (CD3OD) δ 7.72 (m,2H), 7.07 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.27 (m,1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (t,1H), 3.67-3.36 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.02 (d, 3H).
제조방법 101: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 301)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 227
1H NMR (CD3OD) δ 7.86 (m,2H), 6.98 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.33 (m,1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (m,1H), 3.37-3.10 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.54 (d, 3H).
제조방법 102: (α
R
)-2-(4-비페닐릴)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 302)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 264
1H NMR (CD3OD) δ 8.06 (m, 2H), 7.55 (bs, 4H), 7.35 (bs, 3H), 4.47 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 0.88 (bd, 3H), 0.45 (d, 3H).
제조방법 103: (α
R
)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 303)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 266
1H NMR (CD3OD) δ 7.87 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.60-3.28 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 1.90 (m, 2H).
제조방법 104: (α
R
)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 304)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 267
1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (m, 2H), 7.49-7.25 (m, 7H), 6.99 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.71-3.28 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.14 (m, 2H).
제조방법 105: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 305)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 220
13C NMR (DMSO-d6) δ 172.4, 131.3, 131.2, 130.8, 128.1, 64.7, 47.8, 46.9, 28.9, 25.9.
제조방법 106: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세트산(화합물 306)
일반 과정: 3
출발 물질 : 화합물 262
13C NMR (DMSO-d6) δ 172.2, 131.4, 131.3, 130.9, 128.1, 65.3, 45.8,45.3, 27.9, 24.6, 24.0.
제조방법 107: (±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 307)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 221
13C NMR (CD3OD) δ 175.3, 132.9, 132.6, 131.5, 129.3, 67.3, 61.0, 45.9, 31.9, 30.6, 30.5, 30.1, 23.5, 14.3.
제조방법 108: (±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 308)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 222
1H NMR (CD3OD) δ 7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.77 (t, 3H).
제조방법 109: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(화합물 309)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 223
13C NMR (CD3OD) δ 176.0, 164.8, 135.5, 115.3, 68.5, 56.0, 27.2.
제조방법 110: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 310)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 224
제조방법 111: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 311)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 295
13C NMR (DMSO-d6) δ 173.6, 161.6, 133.0, 122.5, 113.9, 67.1, 56.8, 55.2, 41.1, 28.6, 27.9, 26.4, 21.6, 13.8.
제조방법 112: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 312)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 296
13C NMR (CDCl3) δ 172.6, 163.7, 135.1, 118.0, 114.1, 66.5, 57.9, 55.5, 40.8, 27.8, 26.9, 26.1, 22.0, 13.8.
제조방법 113: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 313)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 228
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.45 (q, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 2H), 1.90-1.20 (m, 10H), 0.87 (bt, 3H).
제조방법 114: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 314)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 229
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.65 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.55 (q, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.90-1.20 (m, 6H), 1.10 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.67 (t, 3H).
제조방법 115: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 315)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 230
C18H28NO5P에 대한 질량 분광법
계산치: 369.17,
실측치: [M+H]+= 370, [M-H]-=368.
제조방법 116: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 316)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 231
C18H28NO5P에 대한 질량 분광법
계산치: 369.17,
실측치: [M+H]+= 370, [M-H]-= 368.
제조방법 117: (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 317)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 232
1H NMR (CD3OD) δ 7.78 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
제조방법 118 : (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 318)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 233
1H NMR (CD3OD) δ 7.73 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.89 (bd, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.03(m, 1H).
제조방법 119: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 319)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 236
1H NMR (CD3OD) δ 7.82 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H).
제조방법 120: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 320)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 237
1H NMR (CD3OD) δ 7.79 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 0.82 (d, 3H), 0.59 (d, 3H).
제조방법 121: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 321)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 238
1H NMR (CD3OD) δ 7.72 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.03-1.55 (m, 7H), 1.03 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).
제조방법 122: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 322)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 239
1H NMR (CD3OD) δ 7.72 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.81 (d, 3H), 0.79 (d, 3H).
제조방법 123: (α
S
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 323)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 240
13C NMR (DMSO-d6) δ 174.0, 161.8, 133.2, 122.5, 114.1, 67.3, 55.2, 55.2, 41.1, 38.1, 26.6, 24.1, 23.2, 21.4.
제조방법 124: (α
S
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 324)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 241
13C NMR (DMSO-d6) δ 174.1, 163.1, 162.0, 133.4, 122.8, 114.0, 66.4, 55.4, 54.9, 40.3, 37.6, 25.8, 24.0, 22.8, 21.0.
제조방법 125: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 325)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 242
1H NMR (CD3OD) δ 7.72 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.00-1.20 (m,18H), 0.90 (bt, 3H).
제조방법 126: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 326)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 243
1H NMR(CD3OD) δ 7.73 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.37-1.04 (m, 10H), 0.96 (m, 2H), 0.88 (m, 3H).
제조방법 127: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 327)
일반 과정: 3
출발 물질:화합물 246
13C NMR (CD3OD) δ 164.8, 139.2, 135.3, 130.9, 129.8, 128.0, 122.7, 115.5, 68.8, 56.3, 43.3, 37.9, 28.1.
제조방법 128: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 328)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 247
13C NMR (CD3OD) δ 179.5, 164.4, 140.2, 136.1, 130.4, 129.3, 127.2, 119.6, 114.9, 67.8, 63.0, 55.9, 42.1, 36.2, 27.4.
제조방법 129: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-프로필-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 329)
화합물 317(0.18mmol)을 메탄올(4ml)에 용해시키고, 10% Pd/C(25mg)을 첨가한 다음, 혼합물을 6시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜, 화합물 329를 수득한다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.72 (t, 3H).
제조방법 130: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-프로필-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 330)
화합물 318(0.16mmol)을 메탄올(5ml)에 용해시키고, 10% Pd/C(25mg)을 첨가한 다음, 혼합을 5시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜, 화합물 330을 수득한다.
1H NMR (CD3OD) δ 7.80 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.14-1.40 (m, 6H), 0.99 (t, 3H).
제조방법 131: (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 s1, 화합물 331)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 234
1H NMR (CD3OD) δ 7.73 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
제조방법 132: (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 332)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 235
1H NMR (CD3OD) δ 7.72 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.06-1.72 (m, 3H), 1.62 (m, 1H).
제조방법 133: (±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 333)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 250
1H NMR (CD3OD) δ 7.82 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
제조방법 134: (±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 334)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 252
1H NMR (CD3OD) δ 7.77 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 4H), 5.48 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
제조방법 135: (±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 335)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 253
1H NMR (CD3OD) δ 7.77 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 4.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.40-2.90 (m, 2H), 2.00-0.84 (m, 10H), 0.77 (t, 3H).
제조방법 136: (±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 336)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 254
1H NMR (CD3OD) δ 7.81 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 310 (m, 1H), 2.06-1.60 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 0.91 (bt, 3H).
제조방법 137: (α
R
)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 337)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 255
1H NMR (CD3OD) δ 7.81 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
제조방법 138: (α
R
)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 338)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 256
1H NMR (CD3OD) δ 7.79 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.10-7.00(m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.79 (d, 3H), 0.58 (d, 3H).
제조방법 139: (±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 339)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 257
1H NMR (CD3OD) δ 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.64 (dq, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.02-1.25 (m, 18H), 0.90 (bt, 3H).
제조방법 140: (±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 340)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 258
C26H36NO5P에 대한 질량 분광법
계산치: 473.23,
실측치: [M+H]+= 474, [M-H]-= 472.
제조방법 141: (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 341)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 259
13C NMR (CD3OD) δ 175.4, 162.6, 157.1, 134.8, 131.2, 125.7, 125.5, 121.1, 118.7, 69.1, 65.7, 42.8, 28.4, 27.9, 20.1, 20.0.
제조방법 142: (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 342)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 294
13C NMR (CD3OD) δ 178.6, 162.9, 156.9, 136.4, 131.3, 125.8, 124.3, 121.1, 118.2, 68.4, 67.3, 42.2, 27.3, 20.9, 19.6.
제조방법 143: (±)-2-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 343)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 268
13C NMR (DMSO-d6) δ 173.1, 158.9, 154.5, 133.3, 130.0, 128.0, 126.6, 121.1, 117.5, 64.5, 48.8, 46.6, 29.0, 25.7.
제조방법 144: (α
R
)-2-[4-(4-클로로페녹시)-페닐]-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 344)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 278
13C NMR (CD3OD) δ 175.4, 162.0, 156.0, 135.0, 131.2, 130.6, 126.2, 122.4, 119.0, 69.1, 65.7, 42.8, 28.3, 27.9, 20.1, 20.0.
제조방법 145: (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 1, 화합물 345)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 287
13C NMR (CD3OD) δ 174.8, 160.9, 160.8, 135.1, 128.6, 125.0, 120.4, 120.2, 69.2, 65.3, 42.7, 28.3, 27.8, 20.1, 19.9.
제조방법 146: (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(부분입체이성체 2, 화합물 346)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 288
C21H23F3NO5P에 대한 질량 분광법
계산치: 457.13,
실측치: [M+H] = 458, [M-H]-= 456.
제조방법 147: (±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(화합물 347)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 289
13C NMR (CD3OD) δ 173.3, 162.3, 156.5, 135.3, 134.2, 125.6, 122.9, 119.1, 118.1, 69.1, 49.7, 48.5, 27.2.
제조방법 148: (±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 348)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 290
13C NMR (CD3OD) δ 176.9, 161.8, 156.7, 134.9, 134.2, 125.8, 122.8, 118.9, 117.9, 67.3, 50.8, 30.7, 27.9.
제조방법 149: (±)-2-(4-니트로페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 349)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 291
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 6.7 (bs, 1H), 4.43 (q, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.87-1.50 (m, 4H).
제조방법 150: (±)-2-[
N
-(4-클로로벤조일)-4-아미노페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 350)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 292
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.51 (bs, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.85 (m, 4H), 7.62(m, 2H), 4.37 (q, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.85-1.45 (m, 4H).
제조방법 151: (±)-2-(
N
-벤조일-4-아미노페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 351)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 293
13C NMR (CD3OD) δ 174.4, 169.0, 143.6, 136.1, 133.4, 133.1, 129.7, 128.7, 126.5, 121.3, 67.2, 30.7, 27.7.
제조방법 152: (±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세트산(화합물 352)
제조방법 153: (±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트산(화합물 353)
일반 과정: 3
출발 물질: 화합물 275
13C NMR (DMSO-d6) δ 172.2, 135.4, 131.1, 130.0, 128.1, 64.4, 48.9,47.5, 28.5, 25.0.
실시예 1: (±)-2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 101)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 210
13C NMR (DMSO-d6) δ 165.0, 149.5, 129.5, 128.5, 122.0, 70.2, 48.0, 47.6, 25.3.
실시예 2: (±)-2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 102)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 211
C12H16ClN2O5P에 대한 질량 분광법
계산치: 334.05,
실측치: [M + H]+= 335, [M + Na]+= 357.
실시예 3: (±)-2-[(4-브로모페닐)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 103)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 212
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.0-8.0 (bs, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.70-2.90 (m, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.49 (m 1H).
실시예 4: (±)-2-[(4-비페닐릴)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 104)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 213
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.0-8.0 (bs, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.65-3.15 (m, 5H), 3.02 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.51 (m 1H).
실시예 5: (±)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 105)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 214
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.0-9.8 (bs, 1H), 9.2-8.7 (bs, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
실시예 6: (±)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 106)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 215
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.8, 142.9, 139.4, 131.7, 130.2, 129.1, 128.1, 126.9, 126.5, 64.8, 46.5, 29.0, 25.9.
실시예 7: (±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 107)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 216
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.0-9.8 (bs, 1H), 9.1-8.6 (bs, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.40-3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 4H), 1.55-1.12 (m, 10H), 0.87 (t, 3H).
실시예 8: (±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 108)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 217
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.9, 63.5, 46.6, 46.4, 31.0, 30.1, 28.9, 28.2, 26.1, 25.6, 22.1, 22.0, 13.8.
실시예 9: (±)-2-옥소-2-[4-(페닐아미노)페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 109)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 218
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.0-9.8 (bs, 1H), 9.15-8.50 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70-2.80 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
실시예 10: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 110)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 219
1H NMR (DMSO-6) δ 10.6-9.9 (bs, 1H), 9.1-8.7 (bs, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75-2.50 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
실시예 11: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 111)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 220
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.7, 131.5, 131.3, 131.0, 128.2, 64.7, 46.5, 46.4, 29.0, 25.9.
실시예 12: 2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세토하이드록삼산(화합물 112)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 297
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.53 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.58-1.05 (m, 6H).
실시예 13: (±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 113)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 307
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.1, 131.4, 131.1, 130.7, 128.1, 64.7, 55.0, 42.2, 31.2, 29.4, 28.7, 28.0, 21.9, 13.8.
실시예 14: (±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 114)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 308
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.60 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.86-1.49 (m, 5H), 1.26 (m, 1H), 1.09 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.67 (t, 3H).
실시예 15: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 115)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 223
1H NMR (DMSO-6) δ 11.0-8.0 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
실시예 16: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 116)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 224
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.7, 161.5, 132.8, 122.7, 113.6, 64.4, 55.1, 46.4, 46.3, 28.9, 25.8.
실시예 17: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세토하이드록삼산(화합물 117)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 225
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.4, 161.6, 133.5, 122.4, 113.7, 59.6, 55.3, 44.0, 41.5, 27.3, 23.9, 18.5, 17.9.
실시예 18: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 118)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 300
1H NMR (CD3OD) δ 7.60 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 0.96-0.88 (d, 3H).
실시예 19: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 119)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 301
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.9, 161.8, 133.6, 122.2, 113.7, 66.3, 60.4,55.2, 25.7, 25.6, 19.3.
실시예 20: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 120)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 311
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.0, 161.5, 132.8, 122.5, 114.1, 67.2, 55.2, 53.9, 41.2, 29.4, 27.6, 26.7, 21.7, 13.8.
실시예 21: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 121)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 312
13C NMR (CDCl3) δ 168.7, 163.3, 134.6, 119.6, 114.0, 66.4, 55.4, 55.0, 40.5, 27.8, 26.6, 26.3, 22.1, 13.9.
실시예 22: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 122)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 313
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.2, 161.3, 132.6, 122.8, 113.6, 64.5, 55.1, 55.0, 42.1, 31.2, 29.4, 28.7, 28.0, 21.9, 13.9.
실시예 23: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 123)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 314
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.1, 161.6, 132.7, 122.7, 113.7, 64.9, 55.2, 54.2, 41.0, 28.8, 28.4, 27.8, 27.5, 21.6, 13.6.
실시예 24: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 124)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 315
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.77 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.59 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 2.82 (m,1H), 1.93-1.40 (m, 8H), 1.27 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
실시예 25: (±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 125)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 316
C18H29N2O5P에 대한 질량 분광법
계산치: 384.18,
실측치: [M+H]+= 385, [M-H]-= 383.
실시예 26: (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 126)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 317
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.4, 161.6, 134.4, 132.8, 122.5, 117.4, 114.1, 67.1, 55.2, 53.6, 41.1, 34.2, 26.6.
실시예 27: (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 127)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 318
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.6, 162.0, 134.5, 133.7, 121.6, 117.3, 113.9, 66.7, 55.2, 54.0, 32.8, 25.7.
실시예 28: (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 128)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 331
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.5, 161.4, 134.6, 132.7, 122.7, 117.5, 113.7, 64.5, 55.1, 54.5, 42.0, 35.6, 29.0, 28.7.
실시예 29: (±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 129)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 332
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.54 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.03(m, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).
실시예 30: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 130)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 319
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.0, 161.6, 132.8, 122.4, 114.1, 67.2, 55.2, 52.1, 41.1, 26.7, 24.0, 22.8, 21.9.
실시예 31: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 131)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 320
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.1, 162.0, 133.5, 121.9, 113.9, 66.5, 55.3, 52.0, 40.1, 37.3, 25.8, 23.7, 22.3, 21.8.
실시예 32: (α
S
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 132)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 323
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.1, 161.5, 132.8, 122.5, 114.1, 67.2, 55.2, 52.1, 41.1, 26.8, 24.0, 22.8, 21.9.
실시예 33: (α
S
)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 133)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 324
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.1, 162.0, 133.5, 122.0, 113.9, 66.5, 55.3, 52.0, 40.1, 37.3, 25.8, 23.7, 22.3, 21.8.
실시예 34: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 134)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 321
13C NMR (DMSO-d6) d 168.1, 161.3, 132.7, 122.7, 113.6, 64.5, 55.1, 53.2, 41.9, 40.5, 29.3, 28.7, 24.3, 22.5, 22.4.
실시예 35: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 135)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 322
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.3 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.30-0.88 (m, 2H), 0.75 (d, 3H), 0.69 (d, 3H).
실시예 36: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-프로필-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 136)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 329
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.40 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.96-1.20 (m, 6H), 0.92 (t, 3H).
실시예 37: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-프로필-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 137)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 330
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.57 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.36-4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 0.65 (t, 3H).
실시예 38: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 138)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 325
13C NMR (CDCl3) δ 168.2, 161.3, 132.6, 122.8, 113.7, 64.5, 55.1, 42.3, 31.5, 31.2, 29.4, 28.9, 28.8, 28.5, 25.8, 22.0, 13.9.
실시예 39: (±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 139)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 326
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.91 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.85-0.93 (m, 18H), 0.84 (t, 3H).
실시예 40: (α
R
)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 140)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 327
1H NMR (CD3OD) δ 7.64 (m, 2H), 7.32-7.15 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 1.87 (m, 2H).
실시예 41: (α
S
)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 141)
일반 과정: 3에 이어 1
출발 물질: 화합물 244(중간체인 카복실산은 특성화되지 않음).
1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 5H), 6.94 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 1.79 (m, 2H).
실시예 42: (α
S
)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 142)
일반 과정: 3에 이어 1
출발 물질: 화합물 245(중간체인 카복실산은 특성화되지 않음)
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.10-6.94 (m, 4H), 6.78 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
실시예 43: (±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 143)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 248
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.5-8.5 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.32 (m, 1H).
실시예 44: (±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 144)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 249
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.0-10.1 (bs, 1H), 9.3-8.5 (bs, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.88-1.43 (m, 4H).
실시예 45: (±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 145)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 250
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04-3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.89-1.20 (m, 6H).
실시예 46: (±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 146)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 333
13C NMR (DMSO-d6) δ 167.6, 160.0, 155.2, 134.4, 134.0, 130.2, 124.7, 124.4, 119.6, 117.4, 117.4, 66.9, 54.0, 40.3, 32.9, 25.7.
실시예 47: (±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 147)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 334
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.3 (bs, 1H), 9.2 (bs, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).
실시예 48: (α
R
)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 148)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 337
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.0, 159.9, 155.3, 133.9, 130.2, 125.1, 124.4, 119.4, 117.6, 66.8, 52.0, 37.4, 25.9, 23.7, 22.3, 21.9.
실시예 49: (α
R
)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 149)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 338
13C NMR (DMSO-d6) δ 168.0, 159.6, 155.1, 133.1, 130.2, 125.4, 124.4, 119.7, 117.5, 67.4, 52.1, 41.0, 26.7, 24.0, 22.8, 21.9.
실시예 50: (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 150)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 341
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.64/9.51 (s, 1H), 8.82/8.63 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.28 (m, 1H),3.96 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
실시예 51: (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 151)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 342
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.19-1.74 (m, 3H), 0.72 (d, 3H), 0.50 (d, 3H).
실시예 52: (±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 152)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 335
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.66 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.44 (bt, 2H), 7.22 (bt, 1H), 7.10 (bd, 2H), 6.99 (dd, 2H), 4.36 (q, 1H), 4.16-3.75 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 1.90-1.12 (m, 10H), 0.88 (t, 3H).
실시예 53: (±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 153)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 336
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.58 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 4H), 1.29 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 0.70 (t, 3H).
실시예 54: (±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 154)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 339
C26H37N2O5P에 대한 질량 분광법
계산치: 488.24,
실측칙: [M+H]+= 489, [M-H]-= 487.
실시예 55: (±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 155)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 340
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.65 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (dd, 2H), 4.36 (q, 1H), 4.17-3.75 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 1.89-1.10 (m, 18H), 0.87 (t, 3H).
실시예 56: (±)-2-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 156)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 260
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.0-9.2 (bs, 1H), 9.2-8.5 (bs, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.42-3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.28-1.88 (m, 3H), 1.72 (m, 1H).
실시예 57: (±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 157)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 261
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.5, 161.6, 133.1, 123.0, 113.6, 65.3, 55.3, 44.7, 44.6, 28.1, 24.6, 24.1.
실시예 58: (±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 158)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 262
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.3, 131.7, 131.3, 131.1, 128.1, 65.5, 44.6, 44.5, 28.0, 24.5, 24.2.
실시예 59: (±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 159)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 263
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.5, 64.8, 44.5, 43.9, 31.0, 30.1, 28.2, 27.9, 26.2, 24.7, 24.1, 22.0, 13.8.
실시예 60 : (α
R
)-2-(4-비페닐릴)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 160)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 302
C20H25N2O4P에 대한 질량 분광법
계산치: 388.16,
실측치: [M + H]+= 389, [M + Na]+= 411.
실시예 61: (±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 161)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 268
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.6, 159.0, 154.4, 133.3, 130.0, 128.0, 126.1, 121.2, 117.5, 64.6, 46.4, 28.9, 25.8.
실시예 62: (±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 162)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 269
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.2, 159.0, 154.4, 133.4, 130.0, 128.0, 126.4, 121.1, 117.5, 65.5, 44.3, 27.9, 24.4, 24.0.
실시예 63: (α R )-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 163)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 344
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.64 (bs, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
실시예 64: (±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 164)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 270
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 7.93-7.74 (m, 4H), 7.69 (bs, 4H), 4.36 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.69-3.13 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
실시예 65: (±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 165)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 271
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.6, 141.5, 138.4, 131.8, 131.7, 130.6, 128.9, 126.3, 121.6, 64.7, 46.4, 46.3, 28.9, 25.8.
실시예 66: (±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 166)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 272
C19H22BrN2O4P에 대한 질량 분광법
계산치: 452.05,
실측치: [M-H]-= 451.
실시예 67: (±)-2-[2-(1-나프틸)-에틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 167)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 273
13C NMR (CDCl3) δ 166.9, 136.7, 133.9, 131.3, 129.0, 127.3, 126.3, 125.8, 125.7, 125.6, 123.2, 67.0, 49.6, 47.4, 27.3, 26.0, 25.8.
실시예 68: (±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 168)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 274
13C NMR (DMSO-d6) δ 165.2, 132.7, 132.2, 131.2, 128.5, 66.3, 49.4, 46.5, 25.5.
실시예 69: (±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트아미드(화합물 169)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 275
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.5, 135.6, 130.9, 130.1, 128.0, 64.3, 47.3, 46.9, 28.4, 24.8.
실시예 70: (±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세트아미드(화합물 170)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 276
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.0, 136.0, 130.9, 130.4, 128.0, 65.5, 44.9, 44.4, 27.5, 24.1, 23.8.
실시예 71: (±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 171)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 277
13C NMR (DMSO-d6) δ 165.7, 159.4, 154.2, 133.7, 130.0, 128.2, 125.7, 121.4, 117.7, 67.1, 47.9, 47.1, 25.4.
실시예 72: (±)-2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 172)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 280
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6-9.8 (bs, 1H), 9.2-8.7 (bs, 1H), 7.71 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.95-3.30 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
실시예 73: (±)-2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 173)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 281
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.5, 133.0, 131.1, 130.7, 125.2, 64.8, 46.4, 46.3, 28.8, 25.8.
실시예 74: (±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 174)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 282
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
실시예 75: (±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 175)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 283
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.7, 160.5, 136.6, 132.8, 128.4, 127.8, 127.6, 123.0, 114.4, 69.2, 64.5, 46.3, 28.9, 25.7.
실시예 76: (±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 176)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 284
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.3, 160.5, 136.6, 133.0, 128.4, 127.8, 127.6, 123.2, 114.3, 69.1, 65.2, 44.4, 27.9, 24.5, 24.0.
실시예 77: (±)-2-[2-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 177)
화합물 177은 화합물 161(실시예 61)의 합성시 발생한 부산물로서 분리된다.
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.9, 157.8, 155.7, 133.6, 133.3, 129.6, 127.2, 123.4, 122.9, 120.5, 119.2, 64.5, 47.3, 47.2, 28.8, 26.0.
실시예 78: (±)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 178)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 285
13C NMR (DMSO-d6) δ 165.7, 159.0, 158.2, 133.8, 127.5, 126.9, 124.2, 124.1, 119.1, 118.9, 67.2, 47.9, 47.1, 25.4.
실시예 79: (±)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 179)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 286
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.6, 159.2, 157.8, 133.4, 127.5, 127.2, 124.1, 118.9, 118.8, 64.7, 46.4, 28.9, 25.8.
실시예 80 : (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 180)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 287
C21H24F3N2O5P에 대한 질량 분광법
계산치: 472.14,
실측치: [M+H]+= 473, [M-H]-= 471.
실시예 81 : (α
R
)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2, 화합물 181)
일반 과정: 1
출발 물질: 화합물 288
C21H24F3N2O5P에 대한 질량 분광법
계산치: 472.14,
실측치: [M+H]+= 473, [M-H]-= 471.
실시예 82: (±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(화합물 182)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 289
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (bs, 1H), 8.8 (bs, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 4H), 4.33 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
실시예 83: (±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 183)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 290
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.6, 158.9, 154.9, 133.3, 132.9, 126.2, 121.5, 117.6, 116.0, 64.6, 46.4, 28.9, 25.8.
실시예 84: (±)-2-(4-니트로페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 184)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 291
1H NMR (CDCl3) δ 10.5 (bs, 1H), 8.9 (bs, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.78 (m, 4H).
실시예 85: (±)-2-[
N
-(4-클로로벤조일)-4-아미노페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 185)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 292
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.7, 164.6, 141.6, 136.5, 133.3, 131.7, 129.6, 128.4, 126.1, 119.5, 64.6, 46.5, 46.3, 28.9, 25.8.
실시예 86: (±)-2-(
N
-벤조일-4-아미노페닐-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(화합물 186)
일반 과정: 2
출발 물질: 화합물 293
13C NMR (DMSO-d6) δ 166.7, 165.8, 141.8, 134.6, 131.7, 128.3, 127.7, 125.8, 119.4, 64.5, 46.5, 46.3, 28.9, 25.8.
실시예 87: 화합물 161을 함유하는 캡슐제
화합물 161을 분별증류된 코코넛 오일에 용해시키면, 최종 농도가 10mg/mL가 된다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 소르브산칼륨 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 함께 혼합하면, 연질 젤라틴 캡슐이 형성된다. 이어서, 화합물 161의 오일성 용액 500㎕로 각각 충전시킨다.
실시예 88: 화합물 161을 함유하는 정제
| 화합물 161(활성 물질) | 50mg |
| 락토스 | 125mg |
| 전분 | 2mg |
| 메틸 셀룰로스 | 2mg |
| 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 | 10mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1mg |
활성 물질, 락토스 및 전분을 적합한 혼합기에서 균질한 상태로 혼합하고, 점도가 5cps인 5% 메틸 셀룰로스 수용액으로 습윤화시킨다. 과립이 형성될 때까지 계속해서 혼합한다. 경우에 따라, 습윤 과립을 적합한 체를 통해 통과시키고, 적합한 건조기(예: 유체 베드 또는 건조 오븐)에서 수분 함량이 1% 미만이도록 건조시킨다. 건조된 과립을 1mm 체를 통해 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 사용하여 균질한 상태로 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 단시간 동안 계속해서 혼합한다.
정제 200mg은 적합한 타정기를 사용하여 과립화시켜 제조한다.
실시예 89: 화합물 161을 함유하는 주사용 제형
| 화합물 161(활성 물질) | 1% |
| 염화나트륨 | 충분히 |
| 에탄올 | 10% |
| 이와 같이 제조하기 위한 주사용수 | 100% |
활성 물질을 에탄올(100%)에 용해시킨 다음, 염화나트륨을 사용하여 등방성이도록 하는 주사용수를 100%가 되도록 첨가한다. 혼합물을 앰플에 충전시킨 다음, 살균시킨다.
Claims (14)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물.화학식 I상기 화학식 I에서,Y는 O 또는 S이고;n은 1, 2, 3 또는 4이며;X는 하이드록삼산, 카복실산, 포스폰산, 아세틸티오메틸 또는 머캅토메틸 그룹을 나타내고;R1은[여기서, E는, 존재하는 경우, 결합이거나, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, 할로알킬, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시알킬, (C1-C6)알콕시 또는 알킬카보닐로 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고; s 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; A 및 A'는 각각 독립적으로 결합이거나, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬, 페닐, 하이드록시,티오, C1-6알킬티오, 아미노, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복시, -CONH2, 할로알킬, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, -CONHR12 또는 -CONR12R12(여기서, R12는 (C1-6)알킬 그룹 또는 천연 α-아미노산 잔기이다)로 임의로 치환된 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소 디라디칼 또는 트리라디칼을 나타내고; Z는 결합이거나, O, S, C(O), C(O)NR7, NR7C(O) 또는 NR7(여기서, R7은 수소, 하이드록시, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로알킬, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알킬카보닐로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이다)을 나타내며; R5는 결합이거나, 알칸 또는 알켄 디라디칼, 하나 이상의 에테르 디라디칼(R-O-R') 또는 아민 디라디칼(R-N-R')(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 탄소수 0 내지 3의 알칸 또는 알켄 디라디칼을 나타낸다)을 나타내고; R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노 또는 니트로이거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알킬카보닐로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, NR8R9, C(O)NR8R9, C(O)R8, C(O)OR8 또는 S(O)2R9(여기서, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 또는 알킬카보닐로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다)을 나타낸다]이며;R2는 수소, (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐, (C3-8)사이클로알킬, 아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로아릴(C0-6)알킬을 나타내고;단, A, A', Z 및 R5가 모두 결합이고, s 및 t가 둘다 0이면, R6은 수소가 아니다.
- 제1항에 있어서,X가 하이드록삼산 또는 카복실산 그룹이고;R1이 (C1-12)알킬, 페닐(C0-6)알킬, (C1-6)알킬페닐, 페녹시 또는 그룹 R10BR11[여기서, B는 결합이거나, 2가 (C1-6)알킬, 산소, NH, 황 또는 케토 그룹을 나타내고, R10 및 R11은 각각 독립적으로 (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬, 페닐, 하이드록시, 티오, (C1-6)알킬티오, 아미노, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 카복시, -CONH2, CONHR12 또는 -CONR12R12(여기서, R12는 (C1-6)알킬 또는 천연 α-아미노산 잔기이다)로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹을 나타낸다]이며;R2가 수소, (C1-6)알킬,(C2-6)알케닐, (C3-8)사이클로알킬, 페닐(C1-6)알킬 또는헤테로아릴(C0-6)알킬이고;Y가 산소 또는 황이며,n이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CONHOH를 나타내고, Y가 산소를 나타내며, n이 2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 알콕시페닐; 할로겐, 할로겐 치환된 탄화수소 라디칼 또는 시아노로 임의로 치환된 페녹시페닐; 둘다 할로겐으로 임의로 치환된 페닐알킬 또는 나프틸알킬; 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐; 탄화수소 라디칼; 할로겐으로 임의로 치환된 비페닐; 벤질페녹실; 할로겐 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐-(NH)-C(O)-페닐; 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제4항에 있어서, R1이 4-메톡시페닐, 4-(4-클로로페녹시)-페닐, 4-(4-브로모페녹시)-페닐, 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐, 4'-브로모-4-비페닐릴,N-(4-클로로벤조일)-4-아미노페닐, 4-니트로페닐,N-벤조일-4-아미노페닐 및 4-페녹시페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 수소, (C1-8)알킬, (C2-6)알케닐 및 아릴(C0-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제6항에 있어서, R2가 수소, 이소프로필, 알릴, 이소부틸, n-부틸, n-옥틸 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,(±)-2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-[(4-브로모페닐)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-[(4-비페닐릴)메틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-[4-(페닐아미노)페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세토하이드록삼산,(±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-α-부틸-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로난-3-아세토하이드록삼산,(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-부틸-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-알릴-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1, 화합물 130).(αR)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(αS)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(αS)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-프로필-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-프로필-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-2-(4-메톡시페닐)-α-옥틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(αR)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(αS)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(αS)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-α-페닐메틸-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,(±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-알릴-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(αR)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(αR)-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-부틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(±)-α-옥틸-2-옥소-2-(4-페녹시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-옥소-2-(2-페닐에틸)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-페닐-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-헵틸-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산(화합물 159),(αR)-2-(4-비페닐릴)-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,(αR)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4'-브로모-4-비페닐릴)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-[2-(1-나프틸)-에틸]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세트아미드,(±)-2-페닐-2-티옥소-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세트아미드,(±)-2-[4-(4-클로로페닐옥시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-브로모페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-(4-페닐메톡시페닐)-1,3,2-옥사자포스포로칸-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-[2-(4-클로로페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 1),(αR)-α-(2-메틸에틸)-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-페닐]-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산(부분입체이성체 2),(±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포리난-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-[4-(4-브로모페녹시)-페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(4-니트로페닐)-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-[N-(4-클로로벤조일)-4-아미노페닐]-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산,(±)-2-(N-벤조일-4-아미노페닐-2-옥소-1,3,2-옥사자포스포레판-3-아세토하이드록삼산;및 이에 상응하는 카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 순수한 형태 또는 혼합된 상태로 존재하는 화학식 I의 화합물의 이성체.
- 활성 성분으로서, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 조직 파괴, 염증 또는 증식성 질환을 포함하는 질병 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제11항에 있어서, 질병 또는 증상이 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 치주염, 치은염, 각막 표피 또는 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침투, 종양 성장, 다발성 경화증, 건선, 증식성 망막증, 신생혈관 녹내장, 안구 종양, 혈관 섬유종 또는 혈관종인 방법.
- 조직 파괴, 염증 또는 증식성 질환을 포함하는 질병 또는 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제13항에 있어서, 질병 또는 증상이 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 치주염, 치은염, 각막 표피 또는 위궤양, 피부 노화, 종양 전이, 종양 침투, 종양 성장, 다발성 경화증, 건선, 증식성 망막증, 신생혈관 녹내장, 안구 종양, 혈관 섬유종 또는 혈관종인 용도.
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