JP2002226479A - 新しいメタロプロテアーゼインヒビター、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 - Google Patents

新しいメタロプロテアーゼインヒビター、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

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JP2002226479A
JP2002226479A JP2001384280A JP2001384280A JP2002226479A JP 2002226479 A JP2002226479 A JP 2002226479A JP 2001384280 A JP2001384280 A JP 2001384280A JP 2001384280 A JP2001384280 A JP 2001384280A JP 2002226479 A JP2002226479 A JP 2002226479A
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Nanteuil Guillaume De
ギヨーム・ドゥ・ナントゥイユ
Alain Benoist
アラン・ブノワ
Philippe Pastoureau
フィリップ・パストゥロ
Massimo Sabatini
マッシモ・サバティーニ
John Hickman
ジョン・イクマン
Alain Pierre
アラン・ピエール
Gordon Tucker
ゴルドン・テュケ
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Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 慢性関節リウマチ等の処置に有用な新しいメ
タロプロテアーゼインヒビター、その製造方法及びこれ
らを含む薬剤組成物の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４５】 〔式中、Ｒ1は、水素原子等を表し、Ｘは、酸素原子等
を表し、Ａは、下記式等： 【化４６】 （式中、Ｒaは、水素原子等を表す）を表す〕、で示さ
れる化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、及び薬剤学的
に許容しうる付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新しいメタロプロテアーゼイン
ヒビター、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に
関する。
【０００２】生理的状態では、結合組織の合成は、細胞
外マトリックスの分解との動的平衡状態にある。この分
解は、存在しているマトリックスの、細胞により分泌さ
れる亜鉛プロテアーゼ（メタロプロテアーゼ）のためで
ある：これらは、特に限定するわけではないが、コラゲ
ナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）、ゼ
ラチナーゼ又はIV型のコラゲナーゼ（ＭＭＰ−２、ＭＭ
Ｐ−９）及びストロムライシン（ＭＭＰ−３）である。
【０００３】正常状態では、これらの分解酵素は、その
合成及び分泌に関して、更にその細胞外酵素活性に関し
て、α2−マクログロブリン又はＴＩＭＰ（メタロプロ
テイナーゼの組織インヒビター（Tissue Inhibitors of
MetalloProteinases））のような天然のインヒビター
により調節されるが、これらは、メタロプロテアーゼと
不活性な複合体を形成する。
【０００４】これらの酵素が関係している病態における
共通の因子は、活性化酵素の活性とその天然のインヒビ
ターの活性との間の不均衡であり、そしてその結果は、
過剰な組織分解である。
【０００５】メタロプロテアーゼにより触媒される細胞
外マトリックスの吸収による、制御されていない加速さ
れた膜分解は、慢性関節リウマチ、関節症、腫瘍浸潤及
び増殖（悪性の拡散及び転移の形成を含む）、潰瘍化、
アテローム動脈硬化などのような、幾つかの病的状態に
共通のパラメーターである。
【０００６】最近メタロプロテアーゼインヒビターであ
るＢＢ９４は、臨床的使用において抗腫瘍活性を示して
おり、そしてここで卵巣癌に対して有効であることが証
明されている（Becketら, DDT 1996, 1(1), 16）。
【０００７】したがってメタロプロテアーゼインヒビタ
ーは、プロテアーゼとインヒビターとの間の平衡を回復
させ、そしてこのような病態の進展を好都合に調節する
ことが期待される。
【０００８】若干数のメタロプロテアーゼインヒビター
が文献に報告されている。特に、特許明細書のWO 95/35
275、WO 95/35276、EP 606,046、WO 96/00214、EP 803,
505、WO 97/20824及びEP 780,386に記述される化合物に
言及する必要があろう。
【０００９】本発明の化合物は、新しいばかりでなく、
文献に報告されているものよりも強力なメタロプロテア
ーゼインヒビターであることが証明もされており、よっ
てこれらは、癌、関節症及び慢性関節リウマチのような
リウマチ性疾患、アテローム動脈硬化などの治療におい
て有用である可能性が出てくる。
【００１０】更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２１】
【００１２】〔式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直
鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、Ｘ
は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（ここでＲは、水素
原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を
表す）を表し、Ａは、下記式：
【００１３】
【化２２】
【００１４】（式中、Ｒaは、水素原子、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直
鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す）、
【００１５】
【化２３】
【００１６】（式中、Ｒb及びＲcは、同一であっても異
なっていてもよく、水素原子又は直鎖若しくは分岐の
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてｎは、０、１又
は２である）、又は
【００１７】
【化２４】
【００１８】で示される基のいずれか１つを表す〕で示
される化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、及び薬剤学
的に許容しうるその酸又は塩基との付加塩に関する。
【００１９】薬剤学的に許容しうる酸では、非限定的な
例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができ
る。
【００２０】薬剤学的に許容しうる塩基では、非限定的
な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンな
どに言及することができる。
【００２１】本発明の好ましい化合物は、Ｘが、酸素原
子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】Ｒ1は、好ましくは水素原子である。
【００２３】Ａが、下記式：
【００２４】
【化２５】
【００２５】で示される基を表すとき、この基は、好ま
しくは下記式：
【００２６】
【化２６】
【００２７】で示される基である。
【００２８】本発明の好ましい化合物は、下記： ・Ｎ−ヒドロキシ−（５Ｒ）−６−｛〔２−（４−ピリ
ジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−
４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリ
ジン−５−カルボキサミド、 ・Ｎ−ヒドロキシ−（３Ｓ）−２，２−ジメチル−４−
｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−イ
ル〕スルホニル｝−３−チオモルホリンカルボキサミ
ド、 ・Ｎ−ヒドロキシ−４−｛｛〔２−（４−ピリジル）−
１−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝メチル｝テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、及び
その付加塩である。
【００２９】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関する。
【００３０】式（Ｉ）の化合物が、Ａが下記式：
【００３１】
【化２７】
【００３２】で示される基のいずれか１つを表す化合物
であるとき、本方法は、出発物質として式（II）：
【００３３】
【化２８】
【００３４】〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義で
あり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示され
る化合物を使用して、これをラセミ体又は特定の異性体
の形態の、式（IIIa）及び（IIIb）：
【００３５】
【化２９】
【００３６】〔式中、Ｒb、Ｒc及びｎは、式（Ｉ）と同
義である〕で示される化合物のいずれか１つと反応させ
ることにより、それぞれ式（IVa）及び（IVb）：
【００３７】
【化３０】
【００３８】〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒb、Ｒc及びｎは、式
（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得て、これを
脱保護することにより、それぞれ式（Ｖa）及び（Ｖ
b）：
【００３９】
【化３１】
【００４０】〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒb、Ｒc及びｎは、式
（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得て、これを
Ｏ−置換ヒドロキシルアミンの作用に付すことにより、
ヒドロキサマート官能基の脱保護後、それぞれ式（Ｉ/
a）及び（Ｉ/b）：
【００４１】
【化３２】
【００４２】〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒb、Ｒc及びｎは、式
（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得て、この式
（Ｉ/a）及び（Ｉ/b）の化合物を、 −場合により対応するＮ−オキシドに変換し、 −必要であれば、従来の精製法により精製し、 −適宜、従来の分離法によりその異性体に分離し、そし
て −所望であれば、薬剤学的に許容しうるその酸又は塩基
との付加塩に変換することを特徴とする。
【００４３】式（Ｉ）の化合物が、Ａが下記式：
【００４４】
【化３３】
【００４５】で示される基を表す化合物であるとき、本
方法は、出発物質として式（VI）：
【００４６】
【化３４】
【００４７】〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義で
あり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示され
る化合物を使用し、これを、式（VII）：
【００４８】
【化３５】
【００４９】〔式中、Ａｌｋは、直鎖又は分岐の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化合物と反応さ
せることにより、酸加水分解後、式（VIII）：
【００５０】
【化３６】
【００５１】〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義で
ある〕で示される化合物を得て、これを酸化試薬と反応
させることにより、式（IX）：
【００５２】
【化３７】
【００５３】〔式中、Ｘ及びＲ1は、式（Ｉ）と同義で
ある〕で示される化合物を得て、これをＯ−置換ヒドロ
キシルアミンの作用に付すことにより、ヒドロキサマー
ト官能基の脱保護後、式（Ｉ）の化合物の特定の場合で
ある、式（Ｉ/c）：
【００５４】
【化３８】
【００５５】〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義で
ある〕で示される化合物を得て、これを場合により対応
するＮ−オキシドに変換し、必要であれば、これを従来
の精製法により精製し、適宜、従来の分離法によりその
異性体に分離し、そして所望であれば、薬剤学的に許容
しうるその酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴
とする。
【００５６】式（II）及び（VI）の化合物は、出発物質
として式（Ｘ）：
【００５７】
【化３９】
【００５８】〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、
そしてＸは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物
を使用し、これを臭化トリフェニルホスフィンと反応さ
せることにより、式（XI）：
【００５９】
【化４０】
【００６０】〔式中、Ｈａｌ及びＸは、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得て、これを式（XII）：
【００６１】
【化４１】
【００６２】〔式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である〕
で示される塩化イソニコチノイルと反応させることによ
り、式（VI）：
【００６３】
【化４２】
【００６４】〔式中、Ｈａｌ、Ｘ及びＲ1は、前記と同
義である〕で示される化合物が得られ、次に、二酸化硫
黄及びｎ−ブチルリチウムの存在下でこれを式（XII
I）：
【００６５】
【化４３】
【００６６】〔式中、Ｒ1及びＸは、前記と同義であ
る〕で示される化合物に変換し、次いでハロゲン化スル
フリルの存在下で式（II）：
【００６７】
【化４４】
【００６８】〔式中、Ｈａｌ、Ｘ及びＲ1は、前記と同
義である〕で示される化合物に変換することにより得ら
れる。
【００６９】本発明はまた、活性成分として少なくとも
１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の適切な不活性で
非毒性の賦形剤と共に含むことを特徴とする、薬剤組成
物に関する。本発明の薬剤組成物としては、特に経口、
非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、
錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トロー
チ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注入
用調剤、飲用懸濁剤などに言及することができる。
【００７０】有用な用量は、障害の性質と重篤度、投与
の経路及び患者の年齢と体重により適合させることがで
きる。この用量は、１回以上の投与で１日に０．０１〜
２gの範囲である。
【００７１】以下の実施例により本発明を説明するが、
これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００７２】調製法により、本発明の化合物の調製に使
用するための合成中間体が得られる。
【００７３】実施例及び調製法に記述される化合物の構
造は、通常の分光測光法により測定した（赤外吸収、Ｎ
ＭＲ、質量分析など）。
【００７４】調製法Ａ：４−（スルファニルメチル）テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル 工程Ａ：４−〔（アセチルスルファニル）メチル〕テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル アルゴン下、トリフェニルホスフィン４７gをテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）３５０mlに溶解した。０℃に冷却
後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）３
４．９mlをこの溶液に加えた。３０分の撹拌後、ＴＨＦ
３００ml中に４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル８９mmol及びチ
オ酢酸１２．８mlを含む溶液を加えた。
【００７５】室温で一晩撹拌して、蒸発乾固後、残渣を
エーテルにとった。濾過後、濾液から溶媒を留去して、
目的生成物を油状物の形態で得て、これを、ジクロロメ
タン／酢酸エチル（９０／１０）の混合物を溶離液とし
て使用するシリカカラムのクロマトグラフィーにより精
製した。
【００７６】工程Ｂ：４−（スルファニルメチル）テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル エタノール中の２．２Ｎ塩酸溶液９２mlを、エタノール
５０mlに溶解した前工程で得られた化合物６７．４mmol
に加えた。
【００７７】一晩撹拌後、全体を蒸発乾固することによ
り、目的生成物を油状物の形態で得た。
【００７８】調製法Ｂ：５−ブロモ−２−（４−ピリジ
ル）ベンゾフラン 工程Ａ：臭化（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）
トリフェニルホスホニウム 臭化トリフェニルホスフィン１６９gを、アセトニトリ
ル５００mlに懸濁した４−ブロモ−２−（ヒドロキシメ
チル）フェノール４９０mmolに加えた。全体を１００℃
で２時間加熱した。冷却後、生成した沈殿物を濾別し
て、乾燥することにより、目的生成物を得た。 融点：２６０℃
【００７９】工程Ｂ：５−ブロモ−２−（４−ピリジ
ル）ベンゾフラン トリエチルアミン２５６mlを、塩化イソニコチノイル９
０．１gの存在下で、トルエン２リットル中の前工程で
得られた生成物２４３gに加えた。全体を１００℃で２
４時間加熱した。冷却後、生成した沈殿物を濾別して、
酢酸エチルからの再結晶後、目的生成物を得た。 融点：１６０℃
【００８０】調製法Ｃ：２−（４−ピリジル）−１−ベ
ンゾフラン−５−スルホニルクロリド 工程Ａ：｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン
−５−イル〕スルホニル｝リチウム ｎ−ブチルリチウムを−７２℃で、テトラヒドロフラン
に懸濁した調製法Ｂで得られた化合物６０．２mmolに加
えた。−７２℃で９０分後、混合物にＳＯ2流を１時間
通気した。室温で２日後、生成した固体を濾別して、エ
ーテルで洗浄することにより、目的生成物を得た。
【００８１】工程Ｂ：２−（４−ピリジル）−１−ベン
ゾフラン−５−スルホニルクロリド前工程で得られた生
成物５９mmolをジクロロメタン８０mlに懸濁した。０℃
に冷却後、塩化スルフリル５．７mlを滴下により加え
た。室温で一晩後、生成した沈殿物を濾別して、エーテ
ルで洗浄することにより、目的生成物を得た。 融点：２１０℃
【００８２】実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−（５Ｒ）−６
−｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−
イル〕スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩 工程Ａ：（５Ｒ）−６−｛〔２−（４−ピリジル）−１
−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−４，５，
６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−５
−カルボン酸tert−ブチルエステル （５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３
−ｃ〕ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩酸塩３０mmolを、ピリジン１５０mlに入れた。次に調
製法Ｃに記載された２−（４−ピリジル）−１−ベンゾ
フラン−５−スルホニルクロリド３０mmolを、室温で加
え、全体を６０℃で一晩加熱した。
【００８３】蒸発によりピリジンを除去し、残渣をジク
ロロメタンにとり、水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去し
た後、目的生成物を油状物の形態で得て、これを、ジク
ロロメタン／エタノール（９８／２）の混合物を溶離液
として使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製
した。
【００８４】工程Ｂ：（５Ｒ）−６−｛〔２−（４−ピ
リジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝
−４，５，６，７−テトラヒドロフロ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン−５−カルボン酸 アニソール２．４mlを、ジクロロメタン２５０mlに溶解
した前工程で得られたエステル２２mmolに加えた。全体
を０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸１７mlを加えた。
全体を室温で一晩維持した。蒸発乾固後、残渣を、ジク
ロロメタン／メタノール（８５／１５）の混合物を溶離
液として使用するシリカのクロマトグラフィーにより精
製することにより、目的生成物を得た。
【００８５】工程Ｃ：Ｎ−アリルオキシ−（５Ｒ）−６
−｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−
イル〕スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフ
ロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド ジクロロメタン１５０ml中に前工程で得られた酸１２mm
olを含む、０℃に冷却した溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン１０．３ml、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル１．６５g、ジメチルホルムアミド５０ml中にＯ−ア
リルヒドロキシルアミン塩酸塩１．６gを含む溶液、及
びＯ−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルイソウロニウ
ム テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）４．６５gを
加えた。全体を室温で一晩維持した。蒸発乾固後、残渣
をジクロロメタンにとった。水で洗浄し、乾燥して溶媒
を留去後、残渣を得て、ここから、ジクロロメタン／エ
タノール／アンモニア（９８／２／０．２）の混合物を
溶離液として使用するシリカカラムによる精製後に、目
的生成物を得た。
【００８６】工程Ｄ：Ｎ−ヒドロキシ−（５Ｒ）−６−
｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−イ
ル〕スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド塩酸塩 Ｐｄ触媒（ＰＰｈ3）Ｃｌ2 ３００mg及び酢酸１．５ml
を、ジクロロメタン１５０ml中の前工程で得られた生成
物８．５５mmolに加えた。５分後、水素化トリブチルス
ズ４．９mlを加えた。全体を室温で３０分間維持し、次
に溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルにとった後、
１Ｎ塩酸２０mlを加え、全体を水で希釈した。水相をエ
ーテルで洗浄し、次に凍結乾燥することにより、目的生
成物を得た。
【００８７】
【００８８】実施例２：Ｎ−ヒドロキシ−（３Ｓ）−
２，２−ジメチル−４−｛〔２−（４−ピリジル）−１
−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−３−チオモ
ルホリンカルボキサミド 工程Ａ：４−｛〔２−（４−アミノフェニル）−１−ベ
ンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−２，２−ジメチ
ル−３−チオモルホリンカルボン酸tert−ブチル（ジメ
チル）シリルエステル ２，２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボン酸tert
−ブチル（ジメチル）シリルエステル５８．７mmolを無
水ジクロロメタン５００mlに溶解した。−２０℃で、Ｎ
−メチルモルホリン１６mlを加え、続いて調製法Ｃに記
載された２−（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５
−スルホニルクロリド５７．５mmolを加えた。全体を室
温で４８時間撹拌し、次に水３００ml中に注ぎ入れた。
デカントし、水で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した後、
目的生成物を油状物の形態で得た。
【００８９】工程Ｂ：４−｛〔２−（４−アミノフェニ
ル）−１−ベンゾフラン−５−イル｝−２，２−ジメチ
ル−３−チオモルホリンカルボン酸 前工程で得られた化合物３３gを無水メタノール４００m
lに溶解した。全体を２時間還流し、次に溶媒を留去し
た。目的生成物は、エーテルからの残渣の結晶化により
得た。
【００９０】工程Ｃ：Ｎ−（アリルオキシ）−４−
｛〔２−（４−アミノフェニル）−１−ベンゾフラン−
５−イル〕スルホニル｝−２，２−ジメチル−３−チオ
モルホリンカルボキサミド 目的生成物は、前工程に記載された生成物から出発し
て、実施例１の工程Ｃに記載された方法により得た。
【００９１】工程Ｄ：Ｎ−ヒドロキシ−（３Ｓ）−２，
２−ジメチル−４−｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベ
ンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−３−チオモルホ
リンカルボキサミド ジクロロメタン７０mlに溶解した前工程に記載された化
合物１０．２mmolに、Ｐｄ触媒（ＰＰｈ3）Ｃｌ2 ３６
０mg及び酢酸１．７５mlを加え、次いで５分後に水素化
トリブチルスズ５．８mlを加えた。２０分の撹拌後、エ
ーテル７０mlを加えた。不溶性物質を濾別して、エーテ
ルで洗浄し、アセトニトリル／水（５０／５０）の混合
物にとって、凍結乾燥後、目的生成物を得た。
【００９２】
【００９３】実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛｛〔２
−（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕ス
ルホニル｝メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
カルボキサミド 工程Ａ：４−｛｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベンゾ
フラン−５−イル〕スルファニル｝メチル｝テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル 調製法Ｂに記載された５−ブロモ−２−（４−ピリジ
ル）ベンゾフラン２３．９mmol、調製法Ａに記載された
化合物７．３２g、トリス−（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム４３１mg及び１，１′−ビス（ジフェ
ニル）ホスフィノフェロセン１．０５gを、Ｎ−メチル
−ピロリドン７５mlに入れた。全体を１００℃で４８時
間加熱した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル及び飽和
塩化ナトリウム溶液にとった。濾過、酢酸エチルでの抽
出及び溶媒の留去後、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エ
チル（９／１）の混合物を溶離液として使用するシリカ
カラムのクロマトグラフィーにより精製した。それから
目的生成物が晶出した。融点：９２℃
【００９４】工程Ｂ：４−｛｛〔２−（４−ピリジル）
−１−ベンゾフラン−５−イル〕スルファニル｝メチ
ル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸 前工程で得られたエステル７．５gを、６Ｎ塩酸２００m
lに入れた。全体を一晩還流した。冷却後、水酸化ナト
リウムの添加により溶液のｐＨを７に調整した。生成し
た沈殿物を濾別して、水で洗浄することにより、目的生
成物を得た。融点：２２７℃
【００９５】工程Ｃ：４−｛｛〔２−（４−ピリジル）
−１−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝メチル｝
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸 前工程で得られた化合物１８mmolを、水１１６ml及びア
セトニトリル１４０mlに入れた。全体を氷浴で冷却し
て、オキソン（Oxone）１７．６５gを少量ずつ加えた。
この混合物を室温で４８時間静置した。溶媒の留去後、
ｐＨを７に調整して、目的生成物を沈殿させた。融点：
２１７℃
【００９６】工程Ｄ：４−｛｛〔２−（４−ピリジル）
−１−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝メチル｝
−Ｎ−（アリルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−カルボキサミド 目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｃに記載された方法により得た。
【００９７】工程Ｅ：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛｛〔２−
（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕スル
ホニル｝メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カ
ルボキサミド 目的生成物は、前工程に記載された化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｄに記載された方法により得た。
【００９８】
【００９９】実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−（３Ｓ）−
２，２−ジメチル−４−｛〔２−（４−ピリジル）−１
−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−３−チオモ
ルホリンカルボキサミド １−オキシド 目的生成物は、工程Ａにおいて２，２−ジメチル−３−
チオモルホリンカルボン酸を２，２−ジメチル−３−チ
オモルホリンカルボン酸１−オキシドにより置換して、
実施例２に記載された方法により得た。
【０１００】実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−（３Ｓ）−
２，２−ジメチル−４−｛〔２−（４−ピリジル）−１
−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−３−チオモ
ルホリンカルボキサミド １，１−ジオキシド 目的生成物は、工程Ａにおいて２，２−ジメチル−３−
チオモルホリンカルボン酸を２，２−ジメチル−３−チ
オモルホリンカルボン酸１，１−ジオキシドにより置換
して、実施例２に記載された方法により得た。
【０１０１】実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−（３Ｓ）−
２，２−ジメチル−４−｛〔２−（４−ピリジルオキシ
ド）−１−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニル｝−３
−チオモルホリンカルボキサミド 目的生成物は、実施例２に記載された化合物の酸化によ
り得た。
【０１０２】本発明の化合物の薬理学的試験 実施例Ａ：メタロプロテアーゼの酵素阻害 ６つの組換えヒト酵素である、ＭＭＰ−１（間質コラゲ
ナーゼ）、ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ）、ＭＭＰ−３
（ストロムライシン１）、ＭＭＰ−８（好中球コラゲナ
ーゼ）、ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ）及びＭＭＰ−１
３（コラゲナーゼ３）をＡＰＭＡ（酢酸４−アミノフェ
ニル第二水銀）で活性化した。
【０１０３】ＭＭＰ−１、−２、−８、−９及び−１３
に関する酵素試験は、以下の擬ペプチド基質：
【０１０４】
【表１】
【０１０５】を使用して行ったが、この基質はグリシン
とシステインとの間で切断されて、D.M. BICKETTら（An
al. Biochem., 212, 58-64, 1993）に報告された蛍光生
成物が得られる。
【０１０６】ＭＭＰ−３に関する酵素試験は、以下の擬
ペプチド基質：
【０１０７】
【表２】
【０１０８】を使用して行ったが、この基質はアラニン
とノルバリンとの間で切断されて、H.NAGASEら（J. Bio
l. Chem., 269, 20952-20957, 1994）に報告された蛍光
生成物が得られる。
【０１０９】ｐＨ７．７の５０mMトリス、２００mM Ｎ
ａＣｌ、５mM ＣａＣｌ2、０．１％ブリジ３５（Brij
35）の緩衝液中で行われた反応は、１００μlの総容量
中の２０μM基質を使用して３７℃で開始した。６時間
後に得られた蛍光は、９６ウェルプレート中で、励起と
発光のため３６０nmと４６０nmフィルターの組合せを取
り付けた蛍光計で読んだ。本発明の化合物は、ＭＭＰ−
１を除く全てのＭＭＰに関して１０-10〜１０-8ＭのＩ
Ｃ50値を有する。コラゲナーゼＭＭＰ−１３及びＭＭＰ
−８は、コラゲナーゼＭＭＰ−１に比較して１０００倍
の特異性を示した。
【０１１０】実施例Ｂ：軟骨基質のインビトロ分解 本発明の化合物は、ＩＬ−１βにより誘導された軟骨基
質に対する損傷のモデルで検討した。ウサギ軟骨で行っ
た試験は、以下に関する： ・一方では、コラーゲンの分解：Grantの方法（GRANT
R.A., 自動分析機によるＯＨ−プロリンの概算, J. Cli
n. Path., 17, 685, 1964）による、ＩＬ−１β（１０n
g/ml）及びプラスミン（０．１U/ml）と２日間接触した
組織により放出されるＯＨ−プロリン画分の比色分析； ・他方では、プロテオグリカンの分解：２４時間にわた
ってＡＰＭＡ（５×１０-4Ｍ）と接触した、35ＳＯ4で
前もって標識した組織により、ＩＬ−１β（１０ng/m
l）での２４時間の刺激後に放出されるグリコサミノグ
リカンの画分の放射性同位元素測定。
【０１１１】本発明の化合物は、３日間の試験のために
培地に添加することにより検討した。１０-9〜１０-6Ｍ
の濃度では、これらはコラーゲン及びプロテオグリカン
の分解を強力に阻害した。
【０１１２】実施例Ｃ：インビトロ血管新生 ８〜１２週齢のオスのフィッシャー３４４（Fischer 34
4）ラットの胸大動脈の少量を、NicosiaとOttinettiの
方法（Lab. Invest., 63, 115, 1990）によりＩ型コラ
ーゲンゲルに浸漬した。血清を含まない培地での５日間
の培養後、プレパラートを顕微鏡下で検査し、ディジタ
ル化及び画像分析後に血管密度に関して仮血管の形成を
定量した。
【０１１３】１０-9〜１０-6Ｍの濃度で、本発明の化合
物は、線維芽細胞に影響を及ぼすことなく、内皮細胞か
らの仮血管の形成を選択的にブロックした。
【０１１４】実施例Ｄ：薬剤組成物 それぞれ活性成分１００mgの用量を含む錠剤１０００錠
の調製のための処方 実施例１の化合物 １００g ヒドロキシプロピルセルロース ２g コムギデンプン １０g 乳糖 １００g ステアリン酸マグネシウム ３g タルク ３g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 491/048 491/048 (72)発明者 フィリップ・パストゥロ フランス国、92310 セーヴル、グラン ド・リュ 40 (72)発明者 マッシモ・サバティーニ フランス国、92380 ガルシェ、リュ・デ ュ・ルガール 10 (72)発明者 ジョン・イクマン フランス国、92800 ピュトー、リュ・カ ルトー 33、レジダンス・オファンバシュ (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シュマン・デ・ボワ・ジャ ノード ９ (72)発明者 ゴルドン・テュケ フランス国、75017 パリ、リュ・カルデ ィネ 112ビス Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 CC16 EE01 FF03 GG01 HH02 HH04 4C063 AA03 BB01 BB08 CC76 CC78 DD12 DD76 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC88 CB22 GA02 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1
    −Ｃ6）アルコキシ基を表し、 Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ基（ここでＲは、水
    素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
    を表す）を表し、 Ａは、下記式： 【化２】 （式中、Ｒaは、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しく
    は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は直鎖若しくは分岐
    の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表す）、 【化３】 （式中、Ｒb及びＲcは、同一であっても異なっていても
    よく、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基を表し、そしてｎは、０、１又は２である）、
    又は 【化４】 で示される基のいずれか１つを表す〕で示される化合
    物、その異性体、Ｎ−オキシド、及び薬剤学的に許容し
    うるその酸又は塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ａが、下記式： 【化５】 で示される基を表すことを特徴とする、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体、及び薬剤学的に許容し
    うるその酸又は塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 Ａが、下記式： 【化６】 で示される基を表すことを特徴とする、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体、及び薬剤学的に許容し
    うるその酸又は塩基との付加塩。
  4. 【請求項４】 Ａが、下記式： 【化７】 で示される基を表すことを特徴とする、請求項１記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体、及び薬剤学的に許容し
    うるその酸又は塩基との付加塩。
  5. 【請求項５】 Ａが、下記式： 【化８】 で示される基を表すことを特徴とする、請求項３記載の
    式（Ｉ）の化合物、その異性体、及び薬剤学的に許容し
    うるその酸又は塩基との付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ−ヒドロキシ−（５Ｒ）−６−｛〔２
    −（４−ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕ス
    ルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ〔２，３−
    ｃ〕−ピリジン−５−カルボキサミドである、請求項１
    又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、及
    び薬剤学的に許容しうるその酸又は塩基との付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｎ−ヒドロキシ−（３Ｓ）−２，２−ジ
    メチル−４−｛〔２−（４−ピリジル）−１−ベンゾフ
    ラン−５−イル〕スルホニル｝−３−チオモルホリン−
    カルボキサミドである、請求項１、３又は５のいずれか
    １項記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、及び薬剤学
    的に許容しうるその酸又は塩基との付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｎ−ヒドロキシ−４−｛｛〔２−（４−
    ピリジル）−１−ベンゾフラン−５−イル〕スルホニ
    ル｝メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
    キサミドである、請求項１又は請求項４記載の式（Ｉ）
    の化合物、その異性体、及び薬剤学的に許容しうるその
    酸又は塩基との付加塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
    方法であって、式（Ｉ）の化合物が、Ａが下記式： 【化９】 で示される基のいずれか１つを表す化合物であるとき、
    出発物質として式（II）： 【化１０】 〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義であり、そして
    Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物を使
    用して、これをラセミ体又は特定の異性体の形態の、式
    （IIIa）及び（IIIb）： 【化１１】 〔式中、Ｒb、Ｒc及びｎは、式（Ｉ）と同義である〕で
    示される化合物のいずれか１つと反応させることによ
    り、それぞれ式（IVa）及び（IVb）： 【化１２】 〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒb、Ｒc及びｎは、式（Ｉ）と同義
    である〕で示される化合物を得て、 これを脱保護することにより、それぞれ式（Ｖa）及び
    （Ｖb）： 【化１３】 〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒb、Ｒc及びｎは、式（Ｉ）と同義
    である〕で示される化合物を得て、 これをＯ−置換ヒドロキシルアミンの作用に付すことに
    より、ヒドロキサマート官能基の脱保護後、それぞれ式
    （Ｉ/a）及び（Ｉ/b）： 【化１４】 〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒb、Ｒc及びｎは、式（Ｉ）と同義
    である〕で示される化合物を得て、 この式（Ｉ/a）及び（Ｉ/b）の化合物を、 −場合により対応するＮ−オキシドに変換し、 −必要であれば、従来の精製法により精製し、 −適宜、従来の分離法によりその異性体に分離し、そし
    て−所望であれば、薬剤学的に許容しうるその酸又は塩
    基との付加塩に変換することを特徴とする、方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、式（Ｉ）の化合物が、Ａが下記式： 【化１５】 で示される基を表す化合物であるとき、出発物質として
    式（VI）： 【化１６】 〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義であり、そして
    Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物を使
    用し、 これを、式（VII）： 【化１７】 〔式中、Ａｌｋは、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基を表す〕で示される化合物と反応させることによ
    り、酸性媒体中での反応後、式（VIII）： 【化１８】 〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義である〕で示さ
    れる化合物を得て、 これを酸化試薬と反応させることにより、式（IX）： 【化１９】 〔式中、Ｘ及びＲ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示さ
    れる化合物を得て、 これをＯ−置換ヒドロキシルアミンの作用に付すことに
    より、ヒドロキサマート官能基の脱保護後、式（Ｉ）の
    化合物の特定の場合である、式（Ｉ/c）： 【化２０】 〔式中、Ｒ1及びＸは、式（Ｉ）と同義である〕で示さ
    れる化合物を得て、 これを場合により対応するＮ−オキシドに変換し、 必要であれば、これを従来の精製法により精製し、適
    宜、従来の分離法によりその異性体に分離し、そして所
    望であれば、薬剤学的に許容しうるその酸又は塩基との
    付加塩に変換することを特徴とする、方法。
  11. 【請求項１１】 単独で、又は１つ以上の不活性で非毒
    性の薬剤学的に許容しうる賦形剤若しくは担体と組合せ
    て、活性成分として少なくとも１つの請求項１〜８のい
    ずれか１項記載の化合物を含む、薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 メタロプロテアーゼインヒビターとし
    て使用するための、少なくとも１つの請求項１〜８のい
    ずれか１項記載の活性成分を含む、請求項１１記載の薬
    剤組成物。
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