KR20020051886A - 메탈로프로테아제 억제제, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

메탈로프로테아제 억제제, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20020051886A
KR20020051886A KR1020010083177A KR20010083177A KR20020051886A KR 20020051886 A KR20020051886 A KR 20020051886A KR 1020010083177 A KR1020010083177 A KR 1020010083177A KR 20010083177 A KR20010083177 A KR 20010083177A KR 20020051886 A KR20020051886 A KR 20020051886A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
branched
Prior art date
Application number
KR1020010083177A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100445388B1 (ko
Inventor
귈롬 드낭떼일
알랭 브누와
필립 빠스뚜로
마시모 사바티니
존 히끄망
알랭 삐에르
고르동 뚜께르
Original Assignee
모니크 까레트
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모니크 까레트, 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 모니크 까레트
Publication of KR20020051886A publication Critical patent/KR20020051886A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100445388B1 publication Critical patent/KR100445388B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NR 기(여기서, R은 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
A는 명세서에 기술된 기들 중 어느 하나를 나타낸다.

Description

메탈로프로테아제 억제제, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 {NEW METALLOPROTEASE INHIBITORS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 메탈로프로테아제 억제제, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
생리학적 상태에 있어서, 결합 조직의 합성은 세포외 매트릭스의 분해와 동적 평형을 이루고 있다. 이러한 분해는 존재하는 매트릭스의 세포에 의해 분비되는 아연 프로테아제(메탈로프로테아제)에 기인하며, 이러한 프로테아제로는 콜라게나제 (MMP-1, MMP-8, MMP-13), 타입 IV의 젤라티나제 또는 콜라게나제 (MMP-2, MMP-9) 및 스트로멜리신 (MMP-3)이 있지만 이들에 제한되는 것은 아니다.
정상 상태의 경우, 이러한 이화작용성 효소는 메탈로프로테아제와 비활성 복합체를 형성하는 α2-마크로글로불린 또는 TIMP(메탈로프로테이나제의 조직 억제제)와 같은 천연 억제제에 의해 이들의 합성과 분비 및 이들의 세포외 효소 활성이 조절된다.
이러한 효소가 관련된 병리학에서의 공통 인자는 활성화된 효소의 활성과 이들의 천연 억제제의 활성 사이의 불균형이며, 이로 인해, 조직이 과도하게 분해된다.
메탈로프로테아제를 촉매로 하는 세포외 매트릭스의 재흡수에 의한 조절되지 않으면서 가속되는 막 분해는 류마티스성 관절염, 관절증, 악성 확산 및 전이의 형성을 포함하는 종양 침입 및 성장, 궤양, 죽상경화증 등과 같은 다수의 병리학적 질환에 공통적인 파라미터이다.
메탈로프로테아제 억제제인 BB94는 최근에 임상적 사용에서 항종양 활성을 나타내었으며, 여기서, 난소암에 대해 활성인 것으로 입증되었다 (Becketet al., DDT 1996,1(1), 16).
따라서, 메탈로프로테아제 억제제는 프로테아제와 억제제 사이의 평형을 회복시켜서, 이러한 병리학의 전개를 유리하게 변형시키는 것으로 예측될 수 있다.
다수의 메탈로프로테아제 억제제가 문헌에 공지되어 왔다. 더욱 특히, 특허 명세서 WO 95/35275, WO 95/35276, EP 606 046, WO 96/00214, EP 803 505, WO 97/20824 및 EP 780 386이 언급될 수 있다.
본 발명은 문헌에 공지된 화합물 보다 더욱 강력한 메탈로프로테아제 억제제인 화합물을 제공하고, 이러한 화합물을 암, 관절증 및 류마티스성 관절염과 같은 류마티스성 질병, 죽상경화증 등의 치료에 사용하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
본 발명의 화합물은 신규할 뿐만 아니라 문헌에 공지된 화합물 보다 더욱 강력한 메탈로프로테아제 억제제인 것으로도 입증되었으며, 이는 이러한 화합물을 암, 관절증 및 류마티스성 관절염과 같은 류마티스성 질병, 죽상경화증 등의 치료에 잠재적으로 유용하게 해준다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, N-산화물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NR기(여기서, R은 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)를 나타내고,
A는 하기 기들 중 어느 하나를 나타낸다:
●
●; 또는
●
상기 식에서, Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
Rb와 Rc는 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2 이다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, t-부틸아민 등이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 산소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
R1은 바람직하게는 수소 원자이다.
A가 기를 나타내는 경우, 이러한 기는 바람직하게는 기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
- N-히드록시-(5R)-6-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드,
- N-히드록시-(3S)-2,2-디메틸-4-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-3-티오모르폴린카르복사미드,
- N-히드록시-4-{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드,
및 이들과의 부가염.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물이 A가중 어느 하나를 나타내는 화합물인 경우, 방법은,
출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여 이 화합물을 라세미 형태 또는 특정 이성질체 형태의 하기 화합물(IIIa) 및 (IIIb) 중 어느 하나와 반응시킴으로써 각각 하기 화학식(IVa) 및 (IVb)의 화합물을 생성시키고,
이들 화합물을 탈보호시켜서 각각 하기 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물을 생성시키고,
이들 화합물을 O-치환된 히드록실아민의 작용에 노출시켜서, 히드록사메이트 작용기를 탈보호시킨 후, 각각 하기 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물을 생성시키는 것을 포함함을 특징으로 하며, 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물은,
- 임의로 상응하는 N-산화물로 전환되고,
- 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제되고,
- 적합한 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되고,
- 소망에 따라, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환된다:
상기 식에서, R1, X, Rb, Rc및 n은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식(I)의 화합물이 A가 기를 나타내는 화합물인 경우, 방법은,
출발 물질로서 하기 화학식(VI)의 화합물을 사용하여 이 화합물을 화합물(VII)의 화합물과 반응시킴으로써, 산 매질에서의 반응 후, 하기 화학식(VIII)의 화합물을 생성시키고,
이 화합물을 산화 시약과 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 화합물을 생성시키고,
이 화합물을 O-치환된 히드록실아민의 작용에 노출시켜서, 히드록사메이트작용기를 탈보호시킨 후, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 생성시키는 것을 포함함을 특징으로 하며, 화학식(I/c)의 화합물은,
임의로 상응하는 N-산화물로 전환되고, 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제되고, 적합한 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되고, 소망에 따라, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환된다:
상기 식에서, R1및 X는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
화학식(II) 및 (VI)의 화합물은 출발 물질로서 하기 화학식(X)의 화합물을 사용하여 이 화합물을 트리페닐포스핀 브로마이드와 반응시켜서 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식(XII)의 이소니코티노일 클로라이드와 반응시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 이산화황 및 n-부틸리튬의 존재하에서 하기 화학식(XIII)의 화합물로 전환시킨 후, 술푸릴 할라이드의 존재하에서 하기 화학식(II)의 화합물로 전환시킴으로써 수득된다:
상기 식에서, R1및 X는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐원자를 나타내고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 적합한 비활성의 비독성 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로는 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 진피용 겔(dermal gel), 주사용 제제, 음용 현탁액 등과 같은 경구, 비경구(정맥 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 약제학적 조성물이 보다 특히 언급될 수 있다.
유용한 용량은 질환의 특성 및 심각성, 투여 경로 및 환자의 연령과 체중에 따라 달라질 수 있다. 용량은 1회 이상의 투여에서 1일 당 0.01g 내지 2g 이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나 공지된 과정에 따라 제조된다.
제조과정에 의해 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 합성 중간물이 수득된다.
실시예 및 제조과정에 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도측정법 (적외선, NMR, 질량 분광측정법 등)에 따라 결정되었다.
제조과정 A: 에틸 4-(술파닐메틸)테트라히드로-2 H -피란-4-카르복실레이트
단계 A: 에틸 4-[(아세틸술파닐)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
아르곤 하에서, 트리페닐포스핀 47g을 테트라히드로푸란(THF) 350㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 이 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 34.9㎖를 첨가한다. 30분간 교반시킨 후, THF 300㎖ 중에 에틸 4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 89mmol과 티오아세트산 12.8㎖를 함유하는 용액을 첨가한다.
실온에서 밤새 교반시키고, 증발 건조시킨 후, 잔류물을 에테르로 추출한다. 여과 후, 여액을 증발시켜서 오일 형태의 표제 생성물을 수득하고, 이 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(90/10)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 B: 에틸 4-(술파닐메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
에탄올 중의 2.2N 염화수소산 용액 92㎖를 에탄올 50㎖에 용해시킨 앞 단계에서 수득한 화합물 67.4mmol에 첨가한다.
밤새 교반시킨 후, 전체 반응물을 증발 건조시켜서 오일 형태의 표제 생성물을 수득한다.
제조과정 B: 5-브로모-2-(4-피리딜)벤조푸란
단계 A: (5-브로모-2-히드록시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드
트리페닐포스핀 브로마이드 169g을 아세토니트릴 500㎖에 현탁시킨 4-브로모-2-(히드록시메틸)페놀 490mmol에 첨가한다. 전체 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜서, 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 260℃
단계 B: 5-브로모-2-(4-피리딜)벤조푸란
트리에틸아민 256㎖를 이소니코티노일 클로라이드 90.1g의 존재하에서 톨루엔 2ℓ중의 앞 단계에서 수득한 생성물 243g을 첨가한다. 전체 반응물을 100℃에서 24시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 후에 표제 생성물을 수득한다.
융점: 160℃
제조과정 C: 2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-술포닐 클로라이드
단계 A: {[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}리튬
n-부틸리튬을 -72℃에서 테트라히드로푸란에 현탁시킨 제조과정 B에서 수득한 화합물 60.2mmol에 첨가한다. -72℃에서 90분 후, SO2의 스트림을 1시간 동안 혼합물에 통과시킨다. 실온에서 2일 후, 형성된 고형물을 여과시키고, 에테르로 세정시켜서, 표제 생성물을 수득한다.
단계 B: 2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-술포닐 클로라이드
앞 단계에서 수득한 생성물 59mmol을 디클로로메탄 80㎖에 현탁시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 술푸릴 클로라이드 5.7㎖를 적가하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 형성된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세정시켜서, 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 210℃
실시예 1: N-히드록시-(5R)-6-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 하이드로클로라이드
단계 A: (5R)-6-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 t-부틸 에스테르
(5R)-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 30mmol을 피리딘 150㎖에 넣었다. 그 후, 제조과정 C에 기술된 2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-술포닐 클로라이드 30mmol을 실온에서 첨가하고, 전체 반응물을 60℃에서 밤새 가열한다.
증발에 의해 피리딘을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨 후, 표제 생성물을 오일 형태로 수득하고, 이 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/에탄올(98/2)의 혼합물을 사용하는 실리카상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 B: (5R)-6-{[2-(4-피리딜)-1-(벤조푸란-5-일]술포닐}-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산
아니솔 2.4㎖를 디클로로메탄 250㎖에 용해시킨 앞 단계에서 수득한 에스테르 22mmol에 첨가한다. 전체 반응물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 17㎖를 첨가한다. 전체 반응물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 증발 건조시킨 후, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (85/15)의 혼합물을 사용하는 실리카상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물을 수득한다.
단계 C: N-알릴옥시-(5R)-6-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드
디클로로메탄 150㎖ 중의 앞 단계에서 수득한 산 12mmol을 함유하는 0℃로 냉각된 용액에, 디이소프로필에틸아민 10.3㎖, 1-히드록시벤조트리아졸 1.65g, 디메틸포름아미드 50㎖ 중의 O-알릴히드록시아민 하이드로클로라이드 1.6g을 함유하는 용액, 및 O-벤조트리아졸릴-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 4.65g을 첨가한다. 전체 반응물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 증발 건조시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출한다. 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨 후, 잔류물이 수득되고, 이는 용리액으로서 디클로로메탄/에탄올/암모니아(98/2/0.2)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼상에서 정제된 후에 표제 생성물을 생성시킨다.
단계 D: N-히드록시-(5R)-6-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-4,5,6,7-테트라히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 하이드로클로라이드
Pd 촉매 (PPh3)2Cl2300mg 및 아세트산 1.5㎖를 디클로로메탄 150㎖ 중의 앞 단계에서 수득한 생성물 8.55mmol에 첨가한다. 5분 후, 트리부틸틴 하이드라이드 4.9㎖를 첨가한다. 전체 반응물을 실온에서 30분간 정치시킨 후, 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 추출한 후, 1N 염화수소산 20㎖을 첨가하고, 전체 반응물을 물로 희석시킨다. 수성상을 에테르로 세척한 후, 동결건조시켜서, 표제 생성물을 수득한다.
원소 미량분석 :
C% H% N% Cl% S%
계산치 53.00 3.81 8.83 7.45 6.74
실측치 52.94 3.81 8.70 7.30 6.65
실시예 2: N-히드록시-(3S)-2,2-디메틸-4-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-3-티오모르폴린카르복사미드
단계 A: 4-{[2-(4-아미노페닐)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복실산 t-부틸(디메틸)실릴 에스테르
2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복실산 t-부틸(디메틸)실릴 에스테르 58.7mmol을 무수 디클로로메탄 500㎖에 용해시킨다. -20℃에서, N-메틸모르폴린 16㎖를 첨가한 후, 단계 C에 기술된 2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-술포닐 클로라이드 57.5mmol을 첨가한다. 전체 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후, 물 300㎖내로 붓는다. 경사분리시키고, 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨 후, 표제 생성물을 오일의 형태로 수득한다.
단계 B: 4-{[2-(4-아미노페닐)-1-벤조푸란-5-일}-2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복실산
앞 단계에서 수득한 화합물 33g을 무수 메탄올 400㎖에 용해시킨다. 전체 반응물을 2시간 동안 환류시킨 후, 증발시킨다. 에테르로부터 잔류물을 결정화시킨 후에 표제 생성물을 수득한다.
단계 C: N-(알릴옥시)-4-{[2-(4-아미노페닐)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복사미드
표제 생성물을 앞 단계에 기술된 생성물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 C에 기술된 과정에 따라 수득한다.
단계 D: N-히드록시-(3S)-2,2-디메틸-4-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]-술포닐}-3-티오모르폴린카르복사미드
디클로로메탄 70㎖에 용해시킨 앞 단계에 기술된 화합물 10.2mmol에, Pd 촉매 (PPh3)2Cl2360mg 및 아세트산 1.75㎖를 첨가하고, 5분 후, 트리부틸틴 하이드라이드 5.8㎖를 첨가한다. 20분간 교반시킨 후, 에테르 70㎖를 첨가한다. 불용성 물질을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 아세토니트릴/물(50/50)의 혼합물로 추출하고, 동결건조시킨 후, 표제 생성물을 수득한다.
원소 미량분석 :
C% H% N% S%
계산치 53.68 4.73 9.39 14.33
실측치 53.38 4.81 9.08 13.91
실시예 3: N-히드록시-4{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드
단계 A: 4-{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술파닐}메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 에틸 에스테르
제조과정 B에 기술된 5-브로모-2-(4-피리딜)벤조푸란 23.9mmol, 제조과정 A에 기술된 화합물 7.32g, 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 431mg 및 1,1'-비스(디페닐)포스피노페로센 1.05g을 N-메틸-피롤리돈 75㎖에 넣었다. 전체 반응물을 100℃에서 48시간 동안 가열한다. 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출한다. 여과, 에틸 아세테이트에 의한 추출 및 증발 후, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(9/1)의 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 그 후, 표제 생성물이 결정 석출된다.
융점 : 92℃
단계 B: 4-{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술파닐}메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산
앞 단계에서 수득한 에스테르 7.5g을 6N 염화수소산 200㎖에 넣는다. 전체 반응물을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용액의 pH를 수산화나트륨을 첨가하여 7로 조정한다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하여, 표제 생성물을 수득한다.
융점 : 227℃
단계 C: 4-{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산
앞 단계에서 수득한 화합물 18mmol을 물 116㎖와 아세토니트릴 140㎖에 넣는다. 전체 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 옥손(Oxone) 17.65g을 한꺼번에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 정치시킨다. 증발시킨 후, pH를 7로 조정하면, 표제 생성물이 침전된다.
융점 : 217℃
단계 D: 4-{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}메틸}-N-(알릴옥시)-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드
표제 생성물을 앞 단계에 기술된 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 1의 단계 C에 기술된 과정에 따라 수득한다.
단계 E: N- 히드록시-4-{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드
표제 생성물을 앞 단계에 기술된 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 1의 단계 D에 기술된 과정에 따라 수득한다.
원소 미량분석 :
C% H% N% S%
계산치 57.68 4.84 6.73 7.70
실측치 57.71 4.90 6.19 7.23
실시예 4: N-히드록시-(3S)-2,2-디메틸-4-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-3-티오모르폴린카르복사미드 1-옥사이드
표제 생성물을, 2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복실산을 2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복실산 1-옥사이드로 대체하면서 실시예 2의 단계 A에 기술된 과정에 따라 수득한다.
실시예 5: N-히드록시-(3S)-2,2-디메틸-4-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-3-티오모르폴린카르복사미드 1,1-디옥사이드
표제 생성물을, 2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복실산을 2,2-디메틸-3-티오모르폴린카르복실산 1,1-디옥사이드로 대체하면서 실시예 2의 단계 A에 기술된 과정에 따라 수득한다.
실시예 6: N-히드록시-(3S)-2,2-디메틸-4-{[2-(4-피리딜 옥사이드)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-3-티오모르폴린카르복사미드
표제 생성물을 실시예 2에 기술된 화합물을 산화시킴으로써 수득한다.
본 발명의 화합물의 약리학적 실험
실시예 A : 메탈로프로테아제의 효소적 억제
6개의 재조합 인간 효소, 즉, MMP-1 (간질성 콜라게나제), MMP-2 (젤라티나제 A), MMP-3 (스트로멜리신 1), MMP-8 (호중구 콜라게나제), MMP-9 (젤라티나제 B) 및 MMP-13 (콜라게나제 3)을 APMA (4-아미노페닐머큐릭 아세테이트)를 사용하여 활성화시킨다. MMP-1, -2, -8, -9 및 -13에 대한 효소적 시험은 펩티도미메틱(peptidomimetic) 기질인 DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH2을 사용하여 수행되며, 이 기질은 글리신과 시스테인 사이가 절단되어 디.엠. 비켓(D.M. BICKETT) 등의 문헌(Anal. Biochem., 212, 58-64, 1993)에 의해 기술된 형광 생성물을 생성시킨다.
MMP-3에 대한 효소적 시험은 펩티도미메틱 기질인 McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH2을 사용하여 수행되며, 이 기질은 알라닌과 노르발린 사이가 절단되어 에이치.나가세(H. NAGASE) 등의 문헌(J. Biol. Chem., 269, 20952-20957, 1994)에 의해 기술된 형광 생성물을 생성시킨다.
50mM Tris, 200mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.1% Brij 35의 완충액(pH 7.7)에서 수행되는 반응은 37℃에서 전체 부피 100㎕로 20μM 기질을 사용하여 개시한다. 6시간 후에 수득된 형광은 들뜸 및 방출에 대해 360nm와 460nm 필터의 조합물이 장착된 형광측정계로 96-웰 플레이트에서 판독한다. 본 발명의 화합물은 MMP-1을 제외하고는 모든 MMP에 대해 10-10내지 10-8M의 IC50값을 지닌다. 콜라게나제 MMP-13 및 MMP-8은 콜라게나제 MMP-1과 비교하여 1000배의 특이성을 나타낸다.
실시예 B : 연골 매트릭스의 시험관내 분해
본 발명의 화합물을 IL-1β에 의해 유도된 연골 매트릭스에 대한 상해의 모델에서 실험하였다. 토끼 연골에 대해 수행된 시험은,
- 한편으로는, 콜라겐의 분해에 관한 것이고 (IL-1β(10ng/㎖) 및 플라스민 (0.1U/㎖)과 2일간 접촉한 조직에 의해 방출되는 OH-프롤린 분획의 그랜트(Grant)의 기법(GRANT R.A. Estimation of OH-proline by the autoanalyser, J. Clin. Path., 17, 685, 1964)에 따른 비색 검정);
- 다른 한편으로는, 프로테오글리칸의 분해에 관한 것이다 (APMA(5x10-4M)과 접촉한 상태로 24시간에 걸쳐35SO4로 사전 표지된 조직에 의해 IL-1β(10ng/㎖)에 의한 24시간 자극 후에 방출되는 글리코사미노글리칸의 분획의 방사선동위원소 측정법).
본 발명의 화합물은 시험의 3일 동안 배지에 첨가함으로써 실험되었다. 10-9내지 10-6M의 농도의 경우, 이들 화합물은 콜라겐 및 프로테오글리칸의 분해를 강력하게 억제하였다.
실시예 C : 시험관내 혈관형성
8주령 내지 12주령된 수컷 피셔(Fischer) 344 래트의 흉부 대동맥의 일부를 니코시아(Nicosia) 및 오티네티(Ottinetti)의 방법(Lab. Invest., 63, 115, 1990)에 따라 타입 I 콜라겐 겔에 침지시킨다. 혈청없는 배지에서 5일간 배양한 후, 시료(preparation)를 현미경으로 조사하고, 슈도(pseudo)-혈관의 형성을 디지털화하고 이미지 분석한 후에, 혈관 밀도로 정량한다.
10-9내지 10-6M의 농도에서, 본 발명의 화합물은 섬유아세포에 영향을 미치지 않으면서 내피 세포로부터의 슈도-혈관의 형성을 선택적으로 블록킹한다.
실시예 D : 약제학적 조성물
각각 100mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬레이션은 다음과 같다:
실시예 1의 화합물................................................ 100g
히드록시프로필셀룰로오스........................................... 2g
밀 전분............................................................10g
락토오스..........................................................100g
마그네슘 스테아레이트...............................................3g
탈크................................................................3g
본 발명에 의해 문헌에 공지된 화합물 보다 더욱 강력한 메탈로프로테아제 억제제인 화합물이 수득되며, 이러한 화합물을 암, 관절증 및 류마티스성 관절염과같은 류마티스성 질병, 죽상경화증 등의 치료에 사용할 수 있게 된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, N-산화물, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    X는 산소 원자, 황 원자 또는 NR기(여기서, R은 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)를 나타내고,
    A는 하기 기들 중 어느 하나를 나타낸다:
    ●
    ●; 또는
    ●
    상기 식에서, Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    Rb와 Rc는 동일하거나 상이할 수 있으면서 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2 이다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 하기 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
  3. 제 1항에 있어서, A가 하기 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
  4. 제 1항에 있어서, A가 하기 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
  5. 제 3항에 있어서, A가 하기 기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, N-히드록시-(5R)-6-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-4,5,6,7-테트라히드로[2,3-c]-피리딘-5-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항, 제 3항 또는 제 5항에 있어서, N-히드록시-(3S)-2,2-디메틸-4-{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}-3-티오모르폴린카르복사미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 4항에 있어서, N-히드록시-4-{{[2-(4-피리딜)-1-벤조푸란-5-일]술포닐}메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 화학식(I)의 화합물이 A가중 어느 하나를 나타내는 화합물인 경우,
    출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하여 이 화합물을 라세미 형태 또는 특정 이성질체 형태의 하기 화합물(IIIa) 및 (IIIb) 중 어느 하나와 반응시킴으로써 각각 하기 화학식(IVa) 및 (IVb)의 화합물을 생성시키고,
    이들 화합물을 탈보호시켜서 각각 하기 화학식(Va) 및 (Vb)의 화합물을 생성시키고,
    이들 화합물을 O-치환된 히드록실아민의 작용에 노출시켜서, 히드록사메이트 작용기를 탈보호시킨 후, 각각 하기 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물을 생성시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물은,
    - 임의로 상응하는 N-산화물로 전환되고,
    - 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제되고,
    - 적합한 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되고,
    - 소망에 따라, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로전환되는 방법:
    상기 식에서, R1, X, Rb, Rc및 n은 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
  10. 화학식(I)의 화합물이 A가 기를 나타내는 화합물인 경우,
    출발 물질로서 하기 화학식(VI)의 화합물을 사용하여 이 화합물을 화합물(VII)의 화합물과 반응시킴으로써, 산 매질에서의 반응 후, 하기 화학식(VIII)의 화합물을 생성시키고,
    이 화합물을 산화 시약과 반응시켜서 하기 화학식(IX)의 화합물을 생성시키고,
    이 화합물을 O-치환된 히드록실아민의 작용에 노출시켜서, 히드록사메이트 작용기를 탈보호시킨 후, 화학식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 생성시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(I/c)의 화합물은,
    임의로 상응하는 N-산화물로 전환되고, 필요에 따라, 통상적인 정제 기술에 따라 정제되고, 적합한 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되고, 소망에 따라, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로전환되는 방법:
    상기 식에서,
    R1및 X는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타낸다.
  11. 활성 성분으로서의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을, 단독으로 포함하거나 1종 이상의 비활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 캐리어와 조합된 형태로 포함하는 약제학적 조성물로서, 종양또는 류마티스성 질병을 치료하는 데에 사용되는 조성물.
KR10-2001-0083177A 2000-12-22 2001-12-22 메탈로프로테아제 억제제, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물 KR100445388B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR00.16826 2000-12-22
FR0016826A FR2818643B1 (fr) 2000-12-22 2000-12-22 Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020051886A true KR20020051886A (ko) 2002-06-29
KR100445388B1 KR100445388B1 (ko) 2004-08-25

Family

ID=8858043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-0083177A KR100445388B1 (ko) 2000-12-22 2001-12-22 메탈로프로테아제 억제제, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6686348B2 (ko)
EP (1) EP1217002B1 (ko)
JP (1) JP2002226479A (ko)
KR (1) KR100445388B1 (ko)
CN (1) CN1159318C (ko)
AR (1) AR035409A1 (ko)
AT (1) ATE277053T1 (ko)
AU (1) AU783908B2 (ko)
BR (1) BR0106248A (ko)
CA (1) CA2364864C (ko)
DE (1) DE60105746T2 (ko)
DK (1) DK1217002T3 (ko)
EA (1) EA004254B1 (ko)
ES (1) ES2227096T3 (ko)
FR (1) FR2818643B1 (ko)
HK (1) HK1047100B (ko)
HU (1) HUP0105410A3 (ko)
MX (1) MXPA01012896A (ko)
NO (1) NO321490B1 (ko)
NZ (1) NZ516338A (ko)
PL (1) PL351301A1 (ko)
PT (1) PT1217002E (ko)
SI (1) SI1217002T1 (ko)
TR (1) TR200402720T4 (ko)
ZA (1) ZA200110517B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) * 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
DE102005002500A1 (de) * 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
EP1848333B1 (en) 2005-01-28 2013-10-23 The Regents of The University of California Systems and methods using nuclear magnetic resonance (nmr) spectroscopy to evaluate pain and degenerative properties of tissue
US8761860B2 (en) 2009-10-14 2014-06-24 Nocimed, Llc MR spectroscopy system and method for diagnosing painful and non-painful intervertebral discs
US8825131B2 (en) 2009-10-14 2014-09-02 Nocimed, Llc MR spectroscopy system and method for diagnosing painful and non-painful intervertebral discs
WO2011162364A1 (ja) * 2010-06-23 2011-12-29 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および複素環化合物
US9280718B2 (en) 2010-11-24 2016-03-08 Nocimed, Llc Systems and methods for automated voxelation of regions of interest for magnetic resonance spectroscopy
US8965094B2 (en) 2012-04-14 2015-02-24 Nocimed, Llc Magnetic resonance spectroscopy pulse sequence, acquisition, and processing system and method
EP4289347A3 (en) 2016-06-19 2024-03-06 Aclarion, Inc. Magnetic resonance spectroscopy system and method for diagnosing pain or infection associated with propionic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5880154A (ja) * 1981-11-06 1983-05-14 Matsushita Electric Ind Co Ltd テ−プ移送装置
JPH08157463A (ja) * 1994-11-30 1996-06-18 Canon Inc 液晶性化合物、それを含有する液晶組成物、それを有する液晶素子及びそれらを用いた表示方法、液晶装置
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK284041B6 (sk) * 1996-08-28 2004-08-03 The Procter And Gamble Company Spirocyklická metaloproteázová inhibítorová zlúčenina a jej použitie

Also Published As

Publication number Publication date
CN1159318C (zh) 2004-07-28
HK1047100B (zh) 2005-01-07
BR0106248A (pt) 2002-08-20
ES2227096T3 (es) 2005-04-01
EA200101230A1 (ru) 2002-06-27
DE60105746D1 (de) 2004-10-28
CA2364864A1 (fr) 2002-06-22
SI1217002T1 (en) 2004-12-31
US6686348B2 (en) 2004-02-03
NO321490B1 (no) 2006-05-15
HUP0105410A2 (en) 2002-08-28
EA004254B1 (ru) 2004-02-26
AR035409A1 (es) 2004-05-26
NZ516338A (en) 2003-05-30
NO20016177D0 (no) 2001-12-18
EP1217002B1 (fr) 2004-09-22
AU9744201A (en) 2002-06-27
HK1047100A1 (en) 2003-02-07
JP2002226479A (ja) 2002-08-14
PT1217002E (pt) 2004-11-30
ZA200110517B (en) 2002-07-11
DK1217002T3 (da) 2005-01-24
EP1217002A1 (fr) 2002-06-26
CA2364864C (fr) 2006-07-18
US20020137744A1 (en) 2002-09-26
ATE277053T1 (de) 2004-10-15
HUP0105410A3 (en) 2004-01-28
PL351301A1 (en) 2002-07-01
KR100445388B1 (ko) 2004-08-25
TR200402720T4 (tr) 2004-11-22
HU0105410D0 (en) 2002-02-28
MXPA01012896A (es) 2003-07-21
NO20016177L (no) 2002-06-24
CN1359900A (zh) 2002-07-24
DE60105746T2 (de) 2005-10-06
FR2818643A1 (fr) 2002-06-28
FR2818643B1 (fr) 2003-02-07
AU783908B2 (en) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5866587A (en) Metalloprotease inhibitors
KR100219976B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
KR100445388B1 (ko) 메탈로프로테아제 억제제, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
KR19980702820A (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
JP2002504916A (ja) 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
EP0760812A1 (en) Pharmaceutical diketopiperazine compounds
KR20000070398A (ko) 설파미드-메탈로프로테아제 억제제
CN115304583B (zh) 靶向抑制clk2的5-吡啶-1h-吲唑类化合物及其应用
EP1444202A1 (en) Novel metalloproteinase inhibitors
CZ302291B6 (cs) Arylsulfonylaminokyselinová sloucenina, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice tuto slouceninu obsahující
US6066633A (en) Metalloproteinase inhibitors
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
US6605604B1 (en) Carboxylic and hydroxamic acid compounds inhibiting metalloproteases, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
EP1065209B1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5891900A (en) Oxopyrolo-pyrrole derivatives having thrombin inhibiting activity
JP4861179B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体
FR2819253A1 (fr) Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA00006424A (en) Metalloprotease inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080602

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee