ES2252831T3 - Acidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfonico utilizado como inhibidor de la cisteina proteasa. - Google Patents

Acidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfonico utilizado como inhibidor de la cisteina proteasa.

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Abstract

La presente invención se refiere al nuevo inhibidor de las cisteína proteasas mediante el nuevo ácido peptidil-2-amino-1-hidrosialcanosulfónico. También se describe el procedimiento para el empleo de los inhibidores de la proteasa.

Description

Ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónico utilizado como inhibidor de la cisteína proteasa.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la utilidad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 60/044.676, presentada el 18 de Abril de 1.997.
Campo de la invención
Se describen ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónicos inhibidores de cisteína proteasas, los métodos para elaborar estos compuestos, y los métodos para utilizar los mismos.
Antecedentes de la invención
Numerosas cisteína proteasas han sido identificadas en tejidos humanos. Una "proteasa" es una enzima que degrada proteínas en componentes más pequeños (péptidos). El término "cisteína proteasa" hace referencia a las proteasas que son distinguidas por la presencia en ellas de un resto cisteína que juega un papel crítico en el proceso catalítico. Los sistemas de mamíferos, incluyendo humanos, normalmente degradan y transforman proteínas a través de una variedad de enzimas incluyendo las cisteína proteasas. No obstante, cuando están presentes a elevados niveles o cuando se activan anómalamente, las cisteína proteasas están implicadas en procesos patofisiológicos.
Por ejemplo, las proteasas neutras activadas por calcio ("calpaínas") comprenden una familia de cisteína proteasas intracelulares que son expresadas ubícuamente en tejidos de mamíferos. Dos calpaínas principales han sido identificadas; la calpaína I y la calpaína II. Si bien la calpaína II es la forma predominante en muchos tejidos, se piensa que la calpaína I es la forma predominante en las condiciones patológicas de los tejidos nerviosos. La familia de la calpaína de las cisteína proteasas ha sido implicada en muchas enfermedades y trastornos, incluyendo la neurodegeneración, la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer, la amiotrofia, el deterioro de las neuronas motoras, el trauma de la médula espinal, la lesión cerebral traumática, la distrofia muscular, la lesión aguda del sistema nervioso central, la distrofia muscular, la resorción de hueso, la agregación de plaquetas, las cataratas y la inflamación. La calpaína I ha sido implicada en trastornos de neurotoxicidad inducida por aminoácidos excitatorios incluyendo la isquemia, el trauma de la médula espinal, la lesión cerebral traumática, la hipoglucemia y la epilepsia.
La cisteína proteasa lisosomal catepsina B ha sido implicada en la artritis, la inflamación, el infarto de miocardio, la metástasis tumoral, y la distrofia muscular. Entre otras cisteína proteasas lisosomales se incluyen la catepsina C, H, L y S. La enzima conversora de interleucina-1\beta (ICE) es una cisteína proteasa que cataliza la formación de interleucina-1\beta. La interleucina-1\beta es una proteína inmunorreguladora implicada en la inflamación, la diabetes, el choque séptico, la artritis reumatoide, y la enfermedad de Alzheimer. La ICE ha sido vinculada también a la muerte celular apoptótica de las neuronas que está implicada en una variedad de trastornos neurodegenerativos entre los que se incluyen la enfermedad de Parkinson, la isquemia, y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Las cisteína proteasas también son producidas por diferentes patógenos. La cisteína proteasa,clostripaína es producida por Chlostridium histolyticum. Otras proteasas son producidas por Trypanosoma cruzi, el parásito de la malaria Plasmodium falciparum y P. vinckei y Streptococcus. Las cisteína proteasas virales tales como HAV C3 son esenciales para la maduración de las proteínas estructurales y enzimas de picornavirus.
Citado el vínculo entre las cisteína proteasas y diversos trastornos debilitantes, los compuestos que inhiben estas proteasas podrían ser útiles y podrían proporcionar un avance en las esferas tanto de investigación como clínica (ver H.U. Demuth; J. Enzyme Inhibition 3:249-278 (1990).
Compendio de la invención
La presente invención está dirigida a inhibidores de cisteína proteasas novedosos que a los que los autores de la presente invención hacen referencia como ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónicos. Los compuestos ejemplares están representados por la Fórmula I:
1
Los miembros constitutivos y las realizaciones preferidas se definen más abajo.
Los compuestos de la invención son útiles para la inhibición de cisteína proteasas. Beneficiosamente, estos compuestos encuentran utilidad en una variedad de esferas. Por ejemplo, en la arena de la investigación, los compuestos sujeto pueden ser utilizados como patrones para rastrear el descubrimiento de agentes para tratar los trastornos asociados con la actividad anómala y/o aberrante de las cisteína proteasas. En la arena terapéutica, los compuestos pueden ser utilizados para aliviar, mediar, reducir, y/o prevenir trastornos que están asociados con la actividad anómala y/o aberrante de las cisteína proteasas. Una ventaja concreta de los compuestos sujeto es que pueden tener una solubilidad inesperadamente excelente en medios acuosos, aproximadamente entre 1 y 300 mg/ml. Así, los compuestos pueden ser fácilmente administrados parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intratecalmente o supraduralmente mediante bolo o infusión en la esfera clínica o de laboratorio en medios tales como tampón salino acuoso.
También se describen las metodologías para elaborar los ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónicos. Estas y otras características de la invención se muestran con más detalle más abajo.
Descripción detallada
Se han descubierto inhibidores de cisteína proteasas novedosos que están representados por la Fórmula I:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\text{*} indica el carbono \alpha de un resto \alpha-aminoácido que tiene la configuración L;
º indica un carbono que tiene cualquier configuración estereoquímica, o una mezcla de las mismas.
A se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, arilo que tiene de 6 a 14 aproximadamente carbonos, heterociclilo que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono anulares, heterocicloalquilo que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono anulares, aralquilo que tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, y heteroarilalquilo, estando dichos grupos alquilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo y heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con J;
B se selecciona del grupo formado por C(=O), OC(=O), S(=O), S(=O)_{2}, y NR^{4}C(=O), donde R^{4} es H o alquilo inferior;
cada Aaa es independientemente un aminoácido que contiene opcionalmente uno o más grupos bloqueadores;
N es 0, 1, 2, o 3;
G se selecciona del grupo formado por H, C(=O)NR^{5}R^{6}, C(=O)OR^{5}, CF_{3}, CF_{2}R^{5}, P(=O)(R^{5})(OR^{6}) y P(=O)(OR^{5})
(OR^{6});
J se selecciona del grupo formado por halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo sustituido con aralquiloxi, C(=O)OR^{7}, OC(=O)R^{7}, NR^{8}C(=O)OR^{7}, OR^{7}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, N=C(R^{7})R^{8}, SR^{7}, S(=O)R^{7}, S(=O)_{2}R^{7}, y C(=NR^{7})NHR^{8};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo inferior, aralquilo, heterociclico, y heterocicloalquilo, estando dichos grupos alquilo inferior, aralquilo, heterociclico, y heterocicloalquilo, sustituidos opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoarilamino, diarilamino, o halógeno;
R^{1}, R^{2}, y R^{3}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por H, alquilo inferior, arilo, y heterociclilo, estando dichos grupos alquilo inferior, arilo y heterociclilo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos J;
o R^{2} y R^{3}, se pueden tomar junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están anclados para formar un anillo de 4-8 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos J;
R^{7} y R^{8}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por H, alquilo inferior, aralquilo, heterocíclico, y heterocicloalquilo estando dichos grupos alquilo inferior, aralquilo, heterocíclico, y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoarilamino, diarilamino, o halógeno;
M es un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, cinc, aluminio, amonio, mono-, di-, tri-, o tetraalquilamonio, morfolinio, piperidinio, y megluminio; y
con la condición de que R^{2} y R^{3} tomados juntos es distinto de -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
En algunas realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula I, R^{1} es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con J.
En algunas realizaciones preferidas, J es cicloalquilo, arilo, o arilo sustituido con aralquiloxi. En realizaciones más preferidas, R^{1} es etilo, isopropilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilmetilo, o 4-benciloxibencilo.
En otras realizaciones preferidas, R^{2} es alquilo o cicloalquilo. En realizaciones más preferidas, R^{2} es isobutilo, isopropilo, o ciclopentilo.
En algunas realizaciones preferidas R^{3} es H. En otras realizaciones preferidas, R^{2} y R^{3} se toman junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo de 4 a 8 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos J.
En algunas realizaciones preferidas, G es H o C(=O)NHEt. Más preferiblemente, G es H.
En realizaciones preferidas adicionalmente, A es alquilo, arilo, aralquilo, o tetrahidroisoquinolin-2-ilo. En realizaciones especialmente preferidas, A es metilo, tolilo, naftilo, bencilo, o tetrahidroisoquinolin-2-ilo. Muy preferiblemente, A es bencilo.
En otras realizaciones preferidas, B es C(=O), OC(=O), o S(=O)_{2}. En realizaciones más preferidas, B es C(=O) o OC(=O). En realizaciones especialmente preferidas, A es bencilo y B es OC(=O).
En realizaciones preferidas adicionalmente, R^{3} es H, n es 0, 1 o 2, y M es sodio. Muy preferiblemente, n es 0.
En realizaciones aún más preferidas, Aaa es independientemente, Ala, Phe, o Leu.
Según se utiliza aquí, en el término "alquilo" se incluyen grupos hidrocarbonados de cadena lineal, ramificados y cíclicos tales como, por ejemplo, los grupos etilo, isopropilo y ciclopentilo. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo" son grupos alquilo cíclicos. Los grupos "arilo" son compuestos cíclicos aromáticos incluyendo pero no limitados a fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo, y xililo. Entre los grupos preferidos se incluyen fenilo y naftilo. El término "carbocíclico", según se utiliza aquí, hace referencia a grupos en los que la porción anular está compuesta únicamente de átomos de carbono. El término "alquilo inferior" hace referencia a grupos alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "halógeno" hace referencia a los átomos de F, Cl, Br, y I. El término "aralquilo" indica grupos alquilo que portan grupos arilo, por ejemplo, grupos bencilo. Según se utiliza aquí, los grupos "alcoxi" son grupos alquilo conectados a través de un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de los grupos alcoxi se incluyen los grupos metoxi (-OCH_{3}) y etoxi (-CH_{2}CH_{3}). En general, el término "oxi" cuando se utiliza como sufijo indica el anclaje a través de un átomo de oxígeno. Así, los grupos alcoxicarbonilo son grupos carbonilo que contienen un sustituyente alcoxi, es decir, grupos de fórmula general -C(=O)-O-R, donde R es alquilo. El término "ariloxi" indica un grupo arilo conectado a través de un átomo de oxígeno, y el término "aralquiloxi" indica un grupo aralquilo conectado a través de un átomo de oxígeno.
Los términos "heterociclo", "heterociclilo", y "heterocíclico" hace referencia a grupos cíclicos en los que en una porción del anillo se incluye al menos un heteroátomo tal como O, N o S. Entre los grupos heterocíclicos se incluyen los grupos "heteroarilo" así como "heteroalquilo". "Heterocicloalquilo" indica un heterociclo anclado a través de un grupo alquilo inferior. El término "heteroarilo" indica los grupos arilo que tienen uno o más heteroátomos contenidos en el anillo aromático. El término "heteroarilalquilo" indica un grupo heteroarilo anclado a través de un grupo alquilo. El término "heteroalquilo" indica un grupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de carbono saturado en un anillo heterocíclico. Entre los ejemplos de los grupos heteroalquilo se incluyen los grupos piperidina, dihidropiridina, y tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
Según se utiliza aquí, el término, "aminoácido" indica una molécula que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Según se utiliza aquí, el término "L-aminoácido" indica un \alpha-aminoácido que tiene la configuración L en torno al carbono \alpha, esto es, un ácido carboxilico de fórmula general CH(COOH)(NH_{2})-(cadena lateral), que tiene la configuración L. El término "D-aminoácido" de un modo similar indica un ácido carboxílico de fórmula general CH(COOH)(NH_{2})-(cadena lateral), que tiene la configuración D, que tiene la configuración D en torno al carbono \alpha. Entre las cadenas laterales de los L-aminoácidos se incluyen los radicales de origen natural y de origen no natural. Las cadenas laterales de los aminoácidos de origen no natural (es decir, no naturales) son radicales que se utilizan en lugar de las cadenas secundarias de los aminoácidos de origen natural, por ejemplo, en los análogos de aminoácidos. Ver, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry, Segunda Edición, Worth Publishers, Inc., 1975, páginas 73-75. Una cadena lateral de aminoácido representativa es la cadena lateral lisilo, -(CH_{2})_{4})-NH_{2}. Otras cadenas laterales de \alpha-aminoácidos representativas se muestran más abajo en la Tabla 1.
TABLA 1
3
Los sustituyentes aminoácidos indicados como "Aaa" en los compuestos de Fórmula I pueden ser idénticos entre sí, o pueden ser diferentes entre sí.
Los compuestos de Fórmula I contienen un radical de fórmula:
4
donde el símbolo "o" indica un átomo de carbono que puede estar en cualquier configuración esteroquímica (es decir, R o S). Así, están incluidos en la presente invención los compuestos de Fórmula I en los que el átomo de carbono indicado por "o" tiene la configuración R, los compuestos de Fórmula I en los que el átomo de carbono indicado por "o" tiene la configuración S, y mezclas cualesquiera de los mismos.
Los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula I pueden contener grupos bloqueadores. Los grupos bloqueadores son conocidos per se como grupos funcionales que pueden ser anclados selectivamente a las funcionalidades, tales como grupos hidroxilo, grupos amino, grupos tio, y grupos carboxilo. Los grupos protectores son grupos bloqueadores que pueden ser separados fácilmente de las funcionalidades. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer dicha funcionalidad inerte a las condiciones de reacción químicas a las que se expone el compuesto. Se puede emplear cualquiera de una variedad de grupos protectores con la presente invención. Los ejemplos de tales grupos protectores son los grupos benciloxicarbonilo (Cbz; Z), t-butoxicarbonilo, éster metílico, y éter bencílico. Otros grupos protectores preferidos según la invención se pueden encontrar en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a Ed., Wiley & Sons, 1991.
Entre los grupos bloqueadores útiles adicionales en los compuestos de la presente invención se incluyen aquellos que portan sustituyentes acilo, aroilo, alquilo inferior, alcanosulfonilo, aralcanosulfonilo, o arilsulfonilo en sus grupos amino.
Los ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónicos de la invención tienen la inesperada ventaja de una solubilidad excelente en medios acuosos, preferiblemente aproximadamente entre 1 y 300 mg/ml, y preferiblemente a temperaturas entre aproximadamente 0°C y 40°C, siendo especialmente preferido 25°C. Los compuestos de la invención son solubles preferiblemente a concentraciones superiores a aproximadamente 5 mg/ml. Más preferiblemente, los compuestos de la invención son solubles a concentraciones por encima de 20 mg/ml. En ese caso, los compuestos pueden ser fácilmente administrados parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, mediante bolo o infusión en la esfera clínica o de laboratorio en un medio tal como agua opcionalmente tamponada, solución salina, o tampones salinos acuosos a un pH de aproximadamente 5 a 8, preferiblemente a un pH de 6,5 a 7,5. Entre los ejemplos de estos medios se incluyen agua, cloruro de sodio al 0,85% (145 mM) opcionalmente tamponado, solución salina tamponada con fosfato (fosfato 10 mM, NaCl 120 mM, KCl 2,7 mM, pH 7,4), y tampón de Locke (HEPES 10 mM, NaCl 154 mM, KCl 5,6 mM, CaCl_{2} 2,3 mM, glicina 5 \muM, glucosa 20 mM, piruvato de sodio 1 mM, pH 7,4). El aumento de solubilidad en agua de los compuestos de la invención es una mejora significativa sobre otras solubilidades de muchos otros inhibidores de cisteína proteasas. Por ejemplo, la solubilidad en agua del aldehído dipeptídico análogo y de los inhibidores de \alpha-cetoamida son típicamente menores de 1 mg/ml. Ver Harbeson et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929.
Puesto que los ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónicos de la invención inhiben las cisteína proteasas, pueden ser utilizados en las esferas tanto de investigación como terapéutica. La inhibición de la actividad cisteína proteasa puede ser medida utilizando los compuestos de la invención. Así, en un entorno de investigación, los compuestos preferidos que tienen los atributos definidos pueden ser utilizados para rastrear compuestos naturales y sintéticos que evidencian características similares en la inhibición de la actividad proteasa. Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados para el afinamiento de modelos in vitro e in vivo para determinar los efectos de la inhibición de proteasas concretas sobre los tipos celulares o las condiciones biológicas concretos. En una esfera terapéutica, dada la conexión entre las cisteína proteasas y ciertos trastornos definidos, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para aliviar, mediar, reducir y/o prevenir trastornos que están asociados con la actividad anómala y/o aberrante de las cisteína proteasas.
En realizaciones preferidas, se proporcionan composiciones para inhibir una cisteína proteasa que comprenden un compuesto de la invención. En otras realizaciones preferidas, se proporcionan métodos para inhibir cisteína proteasas que comprenden poner en contacto una proteasa seleccionada del grupo formado por las cisteína proteasas con una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención.
Los compuestos descritos de la invención son útiles para la inhibición de cisteína proteasas. Según se utilizan aquí, los términos "inhibir" e "inhibición" significan que tienen un efecto adverso sobre la actividad enzimática. Una cantidad inhibidora es una cantidad de compuesto de la invención eficaz para inhibir una cisteina proteasa. El término "reversible", cuando se utiliza para modificar "inhibir" e "inhibición", significa que semejante efecto adverso sobre la actividad catalítica puede ser invertido. El término "irreversible", cuando se utiliza para modificar "inhibir" e "inhibición", significa que semejante efecto adverso sobre la actividad catalítica no puede ser invertido.
Los compuestos proporcionados aquí pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas mezclados con excipientes y portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Como se ha observado antes, tales composiciones pueden ser preparadas para el uso en la administración parenteral, particularmente en forma de soluciones o suspensiones líquidas; o mediante administración oral, concretamente en forma de tabletas o cápsulas; o intranasalmente, concretamente en forma de polvos; gotas nasales, o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo, vía parches transdérmicos; o preparadas de otras maneras adecuadas para éstas y otras formas de administración como resultará evidente para los expertos en la técnica.
La composición puede ser administrada convenientemente en formas de dosificación unitarias y puede ser preparada mediante cualquiera de los métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Las formulaciones para la administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua o solución salina estéril, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites y naftalenos hidrogenados de origen vegetal y similares. En concreto, el polímero de lactida, el copolimero de lactida/glicólido, o los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles, biodegradables pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos.
Entre otros sistemas de liberación parenteral potencialmente útiles se incluyen partículas copoliméricas de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables, y liposomas. Las formulaciones para la administración mediante inhalación contienen como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter polioxietilen-9-laurílico, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para la administración en forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarlo intranasalmente. Las formulaciones para la administración parenteral pueden incluir también glicocolato para la administración bucal, un salicilato para la administración rectal, o ácido cítrico para la administración vaginal. Las formulaciones para parches transdérmicos son preferiblemente emulsiones lipófilas.
Las sustancias de esta invención pueden ser empleadas como único agente activo en un fármaco o pueden ser utilizadas combinadas con otros ingredientes activos. Las concentraciones de los compuestos descritos aquí en una composición terapéutica variarán dependiendo de varios factores, incluyendo la dosificación del fármaco que se vaya a administrar, las características químicas (v.g., carácter hidrófobo) de los compuestos empleados, y la ruta de administración. En términos generales, los compuestos de esta invención pueden ser proporcionados en solución tampón fisiológica acuosa que contenga apróximadamente del 0,1 al 30% p/v de compuesto para la administración parenteral. Los intervalos de dosificación típicos son de aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación preferida de fármaco que se va a administrar depende probablemente de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la formulación del excipiente del compuesto, y su ruta de administración.
Según se utiliza aquí, el término "contacto" significa hacer directamente o indirectamente que al menos dos radicales entren en asociación física entre sí. En el contacto se incluyen de este modo actos físicos tales como colocar un compuesto de la invención junto con una proteasa en un recipiente, o administrar un compuesto de la invención a un paciente. Así, por ejemplo, la administración de un compuesto de la invención a un paciente humano que evidencie una enfermedad o trastorno asociado con la actividad anómala y/o aberrante de semejantes proteasas cae dentro del alcance de la definición del término "contacto".
La invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos que están destinados a elucidar la invención. No se pretende que estos ejemplos, no deben ser considerados, como limitantes del alcance de la descripción.
Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto I Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-valil-2-amino-1-hidroxi-3-fenilpropanosulfónico
Una suspensión de 198 mg (0,52 mmoles) de benciloxicarbonil-Val-Phe-H (preparado como describen Angelastro, Mehdi, Burkhart, Peet, and Bey; J. Med. Chem. 1990, 33, 13-16) en 4 ml de acetato de etilo se agitó a la temperatura ambiente según se añadían gota a gota 57,2 mg (0,55 mmoles, 1,06 eq.) de bisulfito de sodio. Después la reacción se agitó vigorosamente durante 2 horas. Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (3x2 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} para dar 82 mg (41%) de sustancia de partida recuperada. Las capas acuosas combinadas se filtraron, se enfriaron a -78°C y se liofilizaron para dar 180 mg (66%) del Compuesto 1 en forma de un sólido higroscópico de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 0,76 y 0,77 (2d, 6H), 1, 88, 2,00 (2m, 1H), 2,60, 3,40 (2m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 3H), 4,15, 4,35 (m, 1H), 5,05 (d, 2H), 5,45, 5,70 (2d, 1H), 7,05-7,40 (m, 10H), 7,05, 7,90 (2d, 1H). ES^{+} MS m/z 509 (M+Na) ; ES^{-} MS m/z 463 (M^{-}).
Anál. Calc. para C_{22}H_{27}N_{2}O_{7}SNa\cdot0,65 NaHSO_{3}: C, 47,69; H, 5,03; N, 4,56. Encontrado: C: 47,72; H, 4,51; N, 4,56.
Los compuestos 2-4 fueron sintetizados sustancialmente mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 partiendo de los aldehídos peptídicos correspondientes.
Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 2 Sal de sodio de ácido tetrahidroisoquinolino-2-carbonil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-3-fenilpropanosulfónico
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (2d, 6H), 1,2-1,7 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 3H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,1 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,50-5,70 (2d, 1H), 7,2 (m, 9H), 7,5, 7,60 (2d, 1H). ES^{-} MS m/z 501 (M^{-}).
Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto 3 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-ciclopentilglicil-2-amino-1-hidroxi-3-fenilpropanosulfónico
RMN H^{l} (DMSO-d_{6}) \delta 1,1-1,6 (m, 8H), 1,95, 2,10 (m, 1H), 2,30-2,60 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,70, 3,80 (m, 1H), 4,10, 4,30 (m, 1H), 5,0 (d, 2H), 5,50, 5,70 (2d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10,5H), 7,80 (d, 0,5H). ES^{+} MS m/z 535 (M+Na); ES^{-} MS m/z 489 (M^{-}).
Anál. Calc. para C_{24}H_{29}N_{2}O_{7}SNa\cdot6 NaHSO_{3}: C, 25,33; H, 3,08; N, 2,46. Encontrado: C: 25,76; H, 2,55; N, 2,26.
Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 4 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-leucil-2-amino-1-hidroxibutanosulfónico
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 0,65-0,9 (m, 9H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 3,8-4,05 (m, 3H), 5,0 (s, 2H), 5,2, 5,5 (2d, 1H), 7,3-7,6 (m, 6H). ES^{+} MS m/z 461 (M+Na); ES^{-} MS m/z 415 (M^{-}).
Anál. Calc. para C_{18}H_{27}N_{2}O_{7}SNa\cdot0,8 NaHSO_{3}: C, 41,43; H, 5,37; N, 5,37. Encontrado: C: 41,43; H, 5,42; N, 5,13.
Otros ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónicos de la invención, enumerados más abajo y mostrados en la Tabla II, se preparan sustancialmente mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 partiendo de los aldehídos peptídicos correspondientes. Semejantes sustancias de partida de aldehídos peptídicos pueden ser obtenidas fácilmente de fuentes comerciales, y/o preparadas a partir de sustancias de partida asequibles utilizando metodología bien conocida para los expertos en la técnica. Por ejemplo, ver, M. Iqbal et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 539-544. El compuesto del Ejemplo 16 es preparado partiendo de la \alpha-cetoamida peptídica correspondiente que puede ser preparada mediante el método de Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 34, 2918-2929.
Ejemplo 5 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-t-butilglicil-2-amino-1-hidroxi-4-metilpentanosulfónico Ejemplo 6 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-leucil-2-amino-1-metilpentanosulfónico Ejemplo 7 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-leucil-2-amino-3-ciclohexil-1-hidroxi-3-propanosulfónico Ejemplo 8 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-3-((4-benciloxi) fenil)propanosulfónico Ejemplo 9 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-3-metilbutanosulfónico Ejemplo 10 Sal de sodio de ácido toluenosulfonil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-4-metilpentanosulfónico Ejemplo 11 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-alanil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-4-metilpentanosulfónico Ejemplo 12 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-fenilalanil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-4-metilpentanosulfónico Ejemplo 13 Sal de sodio de ácido naftilcarbonil-L-leucil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-4-metilpentanosulfónico 
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Ejemplo 14 Sal de sodio de ácido metanosulfonil-L-prolil-2-amino-1-hidroxi-3-fenilpropanosulfónico Ejemplo 15 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-alanil-L-leucil-L-leucil-2-amino-1-hidroxi-4-metilpentanosulfónico Ejemplo 16 Sal de sodio de ácido benciloxicarbonil-L-valil-2-amino-1-(etilaminocarbonil)-1-hidroxi-3-fenilpropanosulfónico
5
Ejemplo 17 Inhibición de la Actividad Cisteína Proteasa
Para evaluar la actividad inhibidora, se prepararon soluciones de partida (concentradas 40 veces) de cada compuesto a someter a ensayo en DMSO anhidro al 100% y se tomaron alícuotas de 5 \mul de cada preparación de inhibidor en cada uno de tres pocillos de una placa de 96 pocillos. Se diluyó calpaína I humana recombinante mediante el método de Meyer et al. (Biochem. J. 1996, 314: 511-519), en tampón de análisis (es decir, Tris 50 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, y \beta-mercaptoetanol 5 mM, pH 7,5, incluyendo Succ-Leu-Tyr-MNA 0,2 mM), y se tomaron alícuotas de 175 \mul en los mismos pocillos que contenían las reservas de inhibidor independientes pero sin compuesto. Para comenzar la reacción, se añadieron 20 \mul de CaCl_{2} 50 mM en tampón de análisis a todos los pocillos de la placa, exceptuando tres, que fueron utilizados como controles de la línea base para la señal de fondo. La hidrólisis del sustrato se verificó cada 5 minutos para un total de 30 minutos. La hidrólisis de sustrato en ausencia de inhibidor fue lineal durante más de 15 minutos.
La inhibición de la actividad calpaína I fue calculada como el porcentaje de disminución de la velocidad de hidrólisis de sustrato en presencia de inhibidor con relación a la velocidad en su ausencia. La comparación entre las velocidades inhibidas y de control se realizó dentro del intervalo lineal para la hidrólisis de sustrato. Los valores de CI_{50} para los inhibidores (concentración que proporciona una inhibición del 50%) fueron determinadas a partir del porcentaje de disminución de las velocidades de hidrólisis del sustrato en presencia de cuno a siete concentraciones diferentes del compuesto de ensayo. Los resultados fueron trazados como el porcentaje de inhibición frente al log de la concentración de inhibidor, y la CI_{50} fue calculada ajustando los datos a la ecuación logística de cuatro parámetros mostrada más abajo utilizando el programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA.).
y = d + [(a-d) / (1 + (x / c)^{b})]
En la ecuación anterior, los parámetros a, b, c, y d se definen como sigue: a es el % en ausencia de inhibidor, b es la pendiente, c es la CI_{50}, y d es el % de inhibición a una concentración de inhibidor infinita.
Los resultados se presentan en la Tabla III.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
6 
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Ejemplo 18 Solubilidad de los Inhibidores
Para determinar la solubilidad de los ácidos peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónicos inhibidores se añadió tampón de Locke (HEPES 10 mM, NaCl 154 mM, KCl 5,6 mM, CaCl_{2} 2,3 mM, glicina 5 \muM, glucosa 20 mM, piruvato de sodio 1 mM, pH 7,4) lentamente a una muestra pesada de ácido peptidil-2-amino-1-hidroxialcanosulfónico en un sonicador a 20°C hasta que se disolvió todo el sólido. Las solubilidades de los aldehídos peptídicos de control inhibidores, generalmente insuficientes para ser determinadas con exactitud mediante este método, fueron determinadas mediante absorción UV como sigue: El inhibidor (1 mg) se disolvió en DMSO (10 \mul), la solución se diluyó con tampón de Locke (2 ml), se sometió a sonicación durante 5 minutos, y se filtró para eliminar el exceso de inhibidor no disuelto. Se midió la absorbancia UV del inhibidor disuelto en el producto filtrado, generalmente de 220 - 340 nm, y la concentración se calculó mediante comparación con una concentración conocida del inhibidor disuelto en metanol (generalmente 0,5 mg/ml). La comparación de las solubilidades de los compuestos de la invención con los aldehídos relacionados se muestra en la Tabla IV.
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(Tabla pasa a página siguiente)
7 
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Se desea que cada una de las patentes, solicitudes, y publicaciones impresas mencionadas en este documento de la patente sean incorporadas como referencia en su totalidad.
Como apreciarán los expertos en la técnica, se pueden realizar numerosos cambios y modificaciones de las realizaciones preferidas de la invención. Se desea que todas estas variaciones caigan dentro del alcance de la invención.

Claims (32)

1. Un compuesto de Fórmula:
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donde:
\text{*} indica el carbono \alpha de un resto \alpha-aminoácido que tiene la configuración L;
º indica un carbono que tiene cualquier configuración estereoquímica, o una mezcla de las mismas.
A se selecciona del grupo formado por alquilo inferior, arilo que tiene de 6 a aproximadamente 14 carbonos, heterociclilo que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono anulares, heterocicloalquilo que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono anulares, aralquilo que tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 carbonos, y heteroarilalquilo, estando dichos grupos alquilo, arilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo y heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con J;
B se selecciona del grupo formado por C(=O), OC(=O), S(=O), S(=O)_{2}, y NR^{4}C(=O), donde R^{4} es H o alquilo inferior;
cada Aaa es independientemente un aminoácido que contiene opcionalmente uno o más grupos bloqueadores;
N es 0, 1, 2, o 3;
G se selecciona del grupo formado por H, C(=O)NR^{5}R^{6}, C(=O)OR^{5}, CF_{3}, CF_{2}R^{5}, P (=O)(R^{5})(OR^{6}) y P(=O)(OR^{5})
(OR^{6});
J se selecciona del grupo formado por halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilo sustituido con aralquiloxi, C(=O)OR^{7}, OC(=O)R^{7}, NR^{8}C(=O)OR^{7}, OR^{7}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, N=C(R^{7})R^{8}, SR^{7}, S(=O)R^{7}, S(=O)_{2}R^{7}, y C(=NR^{7})NHR^{8};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo inferior, aralquilo, heterocíclico, y heterocicloalquilo, estando dichos grupos alquilo inferior, aralquilo, heterocíclico, y heterocicloalquilo, sustituidos opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoarilamino, diarilamino, o halógeno;
R^{1}, R^{2}, y R^{3}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por H, alquilo inferior, arilo, y heterociclilo, estando dichos grupos alquilo inferior, arilo y heterociclilo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos J;
o R^{2} y R^{3}, se pueden tomar junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están anclados para formar un anillo de 4-8 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos J;
R^{7} y R^{8}, independientemente, se seleccionan del grupo formado por H, alquilo inferior, aralquilo, heterocíclico, y heterocicloalquilo estando dichos grupos alquilo inferior, aralquilo, heterocíclico, y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoarilamino, diarilamino, o halógeno;
M es un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, cinc, aluminio, amonio, mono-, di-, tri-, o tetraalquilamonio, morfolinio, piperidinio, y megluminio; y
con la condición de que R^{2} y R^{3} tomados juntos son distintos de -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con J.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{1} es alquilo inferior sustituido con J, donde dicho J es cicloalquilo, arilo, o arilo sustituido con aralquiloxi.
4. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{1} es etilo, isopropilo, bencilo, isobutilo, ciclohexilmetilo, o 4-benciloxibencilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es alquilo o cicloalquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R^{2} es isobutilo, isopropilo, o ciclopentilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es H.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} se toman junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están anclados para formar un anillo de 4-8 miembros que no está sustituido con uno o más grupos J.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} se toman junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están anclados para formar un anillo de 4-8 miembros que está sustituido con uno o más grupos J.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde G es H o C(=O)NHEt.
11. El compuesto de la reivindicación 10, donde G es H.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde B es C(=O), OC(=O), o S(=O)_{2}.
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde B es OC(=O), o C(=O).
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde B es OC(=O).
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde A es bencilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0.
17. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 1.
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 2.
19. El compuesto de la reivindicación 1, donde A es alquilo, arilo, aralquilo, o tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, donde A es bencilo, metilo, 2-naftilo o tolilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, donde A es bencilo.
22. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es H, n es 0, 1, o 2, y M es sodio.
23. El compuesto de la reivindicación 22, donde n es 0.
24. El compuesto de la reivindicación 1, donde Aaa es independientemente Ala, Phe, o Leu.
25. El compuesto de la reivindicación 1, donde el carbono indicado por o tiene la configuración L.
26. El compuesto de la reivindicación 1, donde el carbono indicado por o tiene la configuración D.
27. El compuesto de la reivindicación 1, donde el carbono indicado por o es racémico.
28. El compuesto de la reivindicación 1, donde A-B, (Aaa), n, R^{3}, R^{2}, R^{1} y G se seleccionan según la siguiente tabla:
\newpage
A-B (Aaa)_{n} n R^{3} R^{2} R^{1} G PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{2}CH PhCH_{2} H THIQ-2-CO - 0 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} PhCH_{2} H PhCH_{2}OCO - 0 H Ciclopentilo PhCH_{2} H PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} CH_{2}CH_{3} H PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{3}C (CH_{3})_{2}CHCH_{2} H PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} (CH_{3})_{2}CHCH_{2} H PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} Ciclohexil-CH_{2} H PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} 4-(PhCH_{2}O)-PhCH_{2} H PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} (CH_{3})_{2}CH H Tolueno-SO_{2} - 0 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} (CH_{3})_{2}CHCH_{2} H PhCH_{2}OCO Ala 1 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} (CH_{3})_{2}CHCH_{2} H PhCH_{2}OCO Phe 1 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} (CH_{3})_{2}CHCH_{2} H Naftil-2-CO Leu 1 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} (CH_{3})_{2}CHCH_{2} H CH_{3}SO_{2} - 0 -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- PhCH_{2} H PhCH_{2}OCO Ala-Leu 2 H (CH_{3})_{2}CHCH_{2} (CH_{3})_{2}CHCH_{2} H PhCH_{2}OCO - 0 H (CH_{3})_{2}CH PhCH_{2} CON-HEt
donde Ph es fenilo y THIQ es tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
29. Una composición para inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína proteasas que comprende un compuesto de la reivindicación 1.
30. Una composición para inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por serina proteasas y cisteína proteasas que consta esencialmente de un compuesto de la reivindicación 1.
31. Un compuesto de la reivindicación 1, para su uso como fármaco para inhibir una proteasa seleccionada del grupo formado por las serina proteasas y las cisteína proteasas.
32. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar la neurodegeneración, la apoplejía, la enfermedad de Alzheimer, la amiotrofia, el deterioro de las neuronas motoras, el trauma de la médula espinal, la lesión cerebral traumática, la lesión aguda del sistema nervioso central, la distrofia muscular, la resorción de hueso, la agregación de plaquetas, las cataratas, la inflamación, los trastornos de neurotoxicidad inducida por aminoácidos excitatorios, la isquemia, la hipoglucemia, la epilepsia, la artritis, la inflamación, el infarto de miocardio, la metástasis tumoral, la diabetes, el choque séptico, la artritis reumatoide, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
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