ES2327804T3 - Inhibidores de cisteina proteasa y serina proteasa que contienen hidroxamato. - Google Patents

Inhibidores de cisteina proteasa y serina proteasa que contienen hidroxamato. Download PDF

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Abstract

Compuesto que tiene la fórmula I:** ver fórmula** en la que: W es A-B-D; A es aril(CH2)n, heteroaril(CH2)n, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, alquenilo que tiene de dos a 14 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho grupo A por uno o más grupos J; B es un enlace o CO, SO, SO2, OCO, NR5CO, NR5SO2 o NR5SO; D es un enlace o un residuo de aminoácido, estando definido dicho residuo o residuos de aminoácido independientemente mediante la fórmula -NH-**CH(R6)-CO-, en la que ** denota el átomo de carbono alfa de un residuo de alfa-aminoácido que posee, cuando R6 es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla D y L; n es un entero de 0 a 6; R1 es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J'', donde J'' es C1-6 alcoxi; R2 es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J", donde J" es arilalquiloxi o arilo; R3 es H; R4, R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, o cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituidos opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo por uno o más grupos J; y J es halógeno, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, haloarilo, amino sustituido opcionalmente por uno a tres grupos arilo o alquilo C1-6, guanidino, alcoxicarbonilo, amido, alquil C1-6 amido, sulfonamido, alquil C1-6 sulfonamido, alquil C1-6 sulfonilo, alquil C1-6 sulfoxi, alquil C1-6 tio, alcoxi C1-6, ariloxi, arilalquiloxi, hidroxi, carboxi, ciano o nitro; y * denota el átomo de carbono de un residuo de -aminoácido que posee, cuando R2 es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla de las configuraciones D y L, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el término "alquilo" incluye grupos de hidrocarburos de cadena lineal, ramificados y cíclicos.

Description

Inhibidores de cisteína proteasa y serina proteasa que contienen hidroxamato.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a nuevos inhibidores de cisteína o serina proteasas, denominados en la presente memoria como hidroxamatos. La presente invención está dirigida también a los usos de las mismas en la fabricación de medicamentos y divulga procedimientos de realización de estos nuevos compuestos.
Antecedentes de la invención
Se han identificado numerosas cisteína y serina proteasas en tejidos humanos. Una "proteasa" es una enzima que degrada las proteínas en componentes más pequeños (péptidos). Los términos "cisteína proteasa" y "serina proteasa" se refieren a proteasas que se distinguen por la presencia en las mismas de un residuo de cisteína o de serina que juega un papel crítico en el proceso catalítico. Los sistemas mamíferos, incluyendo los seres humanos, normalmente degradan y procesan proteínas mediante una variedad de enzimas, incluyendo cisteína y serina proteasas. Sin embargo, cuando están presentes en niveles elevados o cuando se activan anómalamente, la cisteína y la serina proteasas pueden estar implicadas en procesos patofisiológicos.
Por ejemplo, las proteasas neutras ("calpaínas") activadas por calcio comprenden una familia de cisteína proteasas intracelulares que se expresan en todos los tejidos de mamíferos. Se han identificado dos calpaínas principales; calpaína I y calpaína II. Aunque la calpaína II es la forma predominante en muchos tejidos, se cree que la calpaína I es la forma predominante en las condiciones patológicas de los tejidos nerviosos. La familia de las calpaínas de las cisteína proteasas ha estado implicada en muchas enfermedades y trastornos, incluyendo neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, amiotrofia, daño en las neuronas motoras, lesión aguda del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción ósea, agregación plaquetaria, cataratas e inflamación. La calpaína I ha estado implicada en trastornos de neurotoxicidad inducida por aminoácidos excitatorios, incluyendo isquemia, hipoglicemia, enfermedad de Huntington y epilepsia. La cisteína proteasa lisosomal catepsina B ha estado implicada en los trastornos siguientes: artritis, inflamación, infarto de miocardio, metástasis tumoral y distrofia muscular. Otras cisteína proteasas lisosomales incluyen catepsinas C, H, L y S. La enzima conversora de interleuquina-1\beta ("ICE") es una cisteína proteasa que cataliza la formación de interleuquina-1\beta. La interleuquina-1\beta es una proteína inmunoreguladora implicada en los trastornos siguientes: inflamación, diabetes, choque séptico, artritis reumatoide y enfermedad de Alzheimer. La ICE ha estado relacionada también con la muerte celular apoptótica de las neuronas, que está implicada en una variedad de trastornos neurodegenerativos incluyendo enfermedad de Parkinson, isquemia y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Las cisteína proteasas son producidas también por varios patógenos. La cisteína proteasa clostripaína es producida por Clostridium histolyticum. Otras proteasas son producidas por Tripanosoma cruzi, parásitos de la malaria Plasmodium falciparum y P. vinckei y Streptococcus. La proteasa vírica de la Hepatitis A HAV C3 es una cisteína proteasa esencial para procesar las proteínas estructurales y las enzimas del picornavirus.
Las serina proteasas ejemplares implicadas en trastornos degenerativos incluyen trombina, elastasa leucocitaria humana, elastasa pancreática, quimasa y catepsina G. Específicamente, la trombina se produce en la cascada de coagulación sanguínea, escinde el fibrinógeno para formar fibrina y activa el Factor VIII; la trombina está implicada en la tromboflebitis, trombosis y asma. La elastasa leucocitaria humana está implicada en trastornos degenerativos de tejido, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, ateroesclerosis, bronquitis, fibrosis quística y enfisema. La elastasa pancreática está implicada en la pancreatitis. La quimasa, una enzima importante en la síntesis de la angiotensina, está implicada en la hipertensión, infarto de miocardio y enfermedad cardíaca coronaria. La catepsina G está implicada en la degradación anormal de tejido conectivo, particularmente en el pulmón.
Hidroxamatos estructuralmente diferentes de los compuestos divulgados en la presente memoria han sido descritos como inhibidores de la glicógeno fosforilasa (Solicitud de patente internacional No. de publicación WO 96/39385) y la trombina (patente US 5.563.127).
Un ejemplo de la técnica anterior es J. Med. Chem., 1996, 39, 4089-4098, en el que Li et al. exponen una serie de nuevos dipeptidil \alpha-cetoamidas de estructura general R_{I}-_{L}-Leu-_{D,L}-AA-CONH-R_{2}.
Un ejemplo adicional de la técnica anterior es J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480, en el que Li et al. exponen una serie de dipeptidil y tripeptidil \alpha-cetoésteres, \alpha-cetoamidas y \alpha-cetoácidos que tienen leucina en la posición P_{2}.
El documento WO98/25883 divulga cetobenzamidas útiles para tratar trastornos neurodegenerativos. El documento US 5.514.694 divulga peptidil \alpha-cetoamidas útiles para inhibir serina y cisteína proteasas. S.L. Harbeson, J. Med Chem., vol. 37, 1994, páginas 2918-2929 divulga peptidil alfa-peptidil \alpha-cetoamidas que son inhibidores de la cisteína proteasa calpaína.
Dada la relación entre la cisteína y la serina proteasas y varios trastornos debilitadores, los compuestos que inhiben estas proteasas serían útiles y proporcionarían un avance tanto en la investigación como en la medicina clínica. La presente invención está dirigida a estos, así como a otros, importantes fines.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a nuevos inhibidores de cisteína proteasa y serina proteasa denominados en la presente memoria como hidroxamatos. En las realizaciones preferentes, los nuevos compuestos están representados mediante la Fórmula I siguiente:
1
en la que:
W es A-B-D;
A es aril(CH_{2})_{n}, heteroaril(CH_{2})_{n}, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 14 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho grupo A por uno o más grupos J;
B es un enlace o CO, SO, SO_{2}, OCO, NR^{5}CO, NR^{5}SO_{2} o NR^{5}SO;
D es un enlace o un residuo de aminoácido, estando definido independientemente dicho residuo o residuos de aminoácidos por la fórmula -NH-**CH(R^{6})-CO-, en la que ** denota el carbono \alpha de un residuo de \alpha-aminoácido que posee, cuando R^{6} es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla de D y L;
n es un entero de 0 a 6;
R^{1} es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J', donde J' es C_{1-6} alcoxi;
R^{2} es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J'', donde J'' es arilalquiloxi o arilo;
R^{3} es H;
R^{4}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituidos opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo por uno o más grupos J; y
J es halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, haloarilo, amino sustituido opcionalmente por uno a tres grupos arilo o alquilo C_{1-6}, guanidino, alcoxicarbonilo, amido, alquil C_{1-6} amido, sulfonamido, alquil C_{1-6} sulfonamido, alquil C_{1-6} sulfonilo, alquil C_{1-6} sulfoxi, alquil C_{1-6} tio, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, arilalquiloxi, hidroxi, carboxi, ciano o nitro; y
\text{*} denota el carbono \alpha de un residuo de \alpha-aminoácido que posee, cuando R^{2} es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla de las configuraciones D y L.
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con J.
\vskip1.000000\baselineskip
En realizaciones preferentes, R^{1} es metoximetilo o butilo.
En realizaciones preferentes, R^{2} es isobutilo o benciloximetilo.
En realizaciones preferentes, R^{4} es alquilo, alquilo sustituido con J, ciclolquilo o cicloalquilo sustituido con J donde J es arilo, haloarilo, alquilo o heteroarilo. Más preferentemente, R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, (pentafluorofenil)metilo, tert-butilo o 4-metilciclohexilo.
En algunas realizaciones preferentes, W es benciloxicarbonilo, metanosulfonilo, benzoilo, tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonil-leucilo.
En todavía realizaciones preferentes adicionales, R^{3} es H, y R^{4} es alquilo, alquilo sustituido con J, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con J, donde J es arilo, alquilo, haloarilo o heteroarilo.
En todavía otras realizaciones preferentes adicionales, R^{3} es H, R^{1} es alquilo o alquilo sustituido con J, donde J es alcoxi C_{1-}C_{6}, y R^{4} es alquilo, alquilo sustituido con J, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con J, donde J es arilo, haloarilo, alquilo o heteroarilo.
En realizaciones preferentes adicionales, R^{3} es H, R^{1} es alquilo o alquilo sustituido con J, donde J es alcoxi C_{1-}C_{6}, R^{4} es alquilo, alquilo sustituido con J, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con J, donde J es arilo, haloarilo, alquilo o heteroarilo, y R^{2} es alquilo o alquilo sustituido con J, donde J es arilalquiloxi o arilo.
En algunas realizaciones particularmente preferentes, R^{1} es metoximetilo o butilo; R^{2} es isobutilo o benciloximetilo; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, (pentafluorofenil)metilo, tert-butilo o 4-metilciclohexilo; y W es benciloxicarbonilo, metanosulfonilo, benzoilo, tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilleucilo.
Algunas realizaciones especialmente preferentes de la invención se describen en la Tabla 1, infra ejemplos 7, 11 y 15.
La presente invención proporciona también composiciones para inhibir una proteasa seleccionada de entre el grupo que comprende serina proteasas y cisteína proteasas que comprenden un compuesto de la invención.
La presente invención proporciona también compuestos que pueden ser usados en procedimientos para inhibir una proteasa que comprenden adquirir una proteasa seleccionada de entre el grupo que comprende serina proteasas y cisteína proteasas.
Los compuestos de la invención son útiles para la inhibición de las cisteína y serina proteasas. De manera beneficiosa, estos compuestos encuentran utilidad en una variedad de ámbitos. Por ejemplo, en el escenario de la investigación, los compuestos reivindicados pueden ser usados, por ejemplo, en el descubrimiento de agentes para tratar trastornos asociados con una actividad anormal y/o aberrante de la cisteína y/o la serina proteasas. En un escenario clínico, por ejemplo, los compuestos pueden ser usados para aliviar, mediar, reducir y/o prevenir trastornos que están asociados con una actividad anormal y/o aberrante de la cisteína y/o la serina proteasas.
De esta manera, en algunas realizaciones preferentes, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, que preferentemente contienen también un portador farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan según la presente invención composiciones para el tratamiento de un trastorno, que es preferentemente neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, amiotrofia, daño en las neuronas motoras, lesión aguda del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción ósea, agregación plaquetaria, cataratas e inflamación, comprendiendo un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente efectivo. La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, amiotrofia, daño en las neuronas motoras, lesión aguda del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción ósea, agregación plaquetaria, cataratas o inflamación.
Debido a que los hidroxamatos de la invención inhiben las cisteína proteasas y las serina proteasas, los mismos pueden ser usados tanto en el ámbito de la investigación como en el ámbito terapéutico. Estas y otras características de los compuestos de la presente invención se exponen con mayor detalle más adelante.
Descripción detallada
La presente invención proporciona nuevos inhibidores de cisteína y serina proteasa. Los compuestos de la invención tienen la Fórmula I:
2
en la que:
W es A-B-D;
A es aril(CH_{2})_{n}, heteroaril(CH_{2})_{n}, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, alquenilo que tiene de dos a 14 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho grupo A por uno o más grupos J;
B es un enlace o CO, SO, SO_{2}, OCO, NR^{5}CO, NR^{5}SO_{2} o NR^{5}SO;
D es un enlace o un residuo de aminoácido, estando definido independientemente dicho residuo o residuos de aminoácido mediante la fórmula -NH-**CH(R^{6})-CO-, en la que ** denota el átomo de carbono \alpha de un residuo de \alpha- aminoácido que posee, cuando R^{6} es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla de D y de L;
n es un entero de 0 a 6;
R^{1} es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J', donde J' es C_{1-6} alcoxi;
R^{2} es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J'', donde J'' es arilalquiloxi o arilo;
R^{3} es H;
R^{4}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituidos opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo por uno o más grupos J; y
J es halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, haloarilo, amino sustituido opcionalmente por uno a tres grupos arilo o alquilo C_{1-6}, guanidino, alcoxicarbonilo, amido, alquil C_{1-6} amido, sulfonamido, alquil C_{1-6} sulfonamido, alquil C_{1-6} sulfonilo, alquil C_{1-6} sulfoxi, alquil C_{1-6} tio, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, arilalquiloxi, hidroxi, carboxi, ciano o nitro; y
\text{*} denota el átomo de carbono \alpha de un residuo de \alpha-aminoácido que posee, cuando R^{2} es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla de las configuraciones D y L,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de la invención son útiles en una variedad de ámbitos. Por ejemplo, en un entorno de investigación, los compuestos preferentes que tienen atributos definidos pueden ser usados para seleccionar compuestos naturales y sintéticos que evidencian características similares inhibiendo la actividad de la proteasa. La inhibición de la actividad de la cisteína proteasa o de la serina proteasa puede ser medida determinando la tasa de inactivación de una proteasa usando un compuesto de la invención. Los compuestos pueden ser usados también en el refinamiento de modelos in vitro e in vivo para determinar los efectos de la inhibición de proteasas particulares en tipos de células o condiciones biológicas particulares. En un ámbito terapéutico, dada la conexión entre las cisteína proteasas y determinados trastornos definidos, y las serina proteasas y determinados trastornos definidos, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para aliviar, mediar, reducir y/o prevenir trastornos que están asociados con una actividad anormal y/o aberrante de las cisteína proteasas y/o serina proteasas.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburos de cadena lineal, ramificados y cíclicos, tales como, por ejemplo, grupos etilo e isopropilo. Los grupos alquilo preferentes tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1-6 átomos de carbono. En general, el término "inferior" se refiere a grupos que tienen hasta seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo" denota grupos alquilo cíclicos, tales como, por ejemplo, grupos ciclopropilo. El término "alquenilo" denota grupos alquilo que contienen al menos un doble enlace. Los grupos "arilo" son compuestos cíclicos aromáticos incluyendo, pero no limitándose a, fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y xililo. Los grupos arilo preferentes incluyen fenilo y naftilo.
En general, el término "hetero", cuando se usa como un prefijo, denota la presencia de uno o más heteroátomos, tales como O, N o S. De esta manera, el término "heterocíclico" se refiere a grupos cíclicos en los que la parte anillo incluye al menos un heteroátomo. Los grupos "heteroalquilo" son heterociclos que contienen solo enlaces simples dentro de sus partes anillo, es decir, sistemas anillo heteroatómicos saturados. El término "heteroarilo" denota grupos arilo en los que al menos un carbono del anillo ha sido remplazado por un heteroátomo. El término "haloarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más átomos halógenos. El término "halógeno" se refiere a átomos de F, Cl, Br e I.
Tal como se usa en la presente memoria, los grupos "alcoxi" son grupos alquilo unidos a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi (-OCH_{3}) y etoxi (-OCH_{2}CH_{3}). En general, el término "oxi", cuando es usado como un sufijo, denota fijación a través de un átomo de oxígeno. De esta manera, los grupos alcoxicarbonilo son grupos carbonilo, que contienen un sustituyente alcoxi, es decir, grupos de fórmula general -C(=O)-O-R, donde R es alquilo. El término "ariloxi" denota un grupo arilo unido a través de un átomo de oxígeno. El término "arilalquilo" (o "aralquilo") denota un grupo alquilo que tiene un sustituyente arilo. El término "arilalquiloxi" (o "aralquiloxi") denota un grupo aralquilo unido a través de un átomo de oxígeno.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "aminoácido" denota una molécula o un residuo de la misma que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Tal como se usa en la presente memoria, el término "\alpha-amioácido" se refiere a un aminoácido de fórmula general HOOC-CH(cadena lateral)-NH_{2}, o un residuo de dicho aminoácido de fórmula, por ejemplo, -C(=O)-CH(cadena lateral)-NH-. En realizaciones preferentes de los compuestos de la invención, el \alpha-carbono (es decir, el carbono que tiene la cadena lateral) de los aminoácidos constituyentes puede estar exclusivamente en la configuración-L, exclusivamente en la configuración-D o en una mezcla de configuraciones D y L en cualquier proporción.
Los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula I pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadena lateral de aminoácidos de los compuestos de Fórmula I pueden ser sustituidos por grupos protectores, tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores son conocidos por sí mismos como grupos químicos funcionales que pueden ser añadidos selectivamente a funcionalidades y ser eliminados selectivamente de funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para convertir dicha funcionalidad en inerte en las condiciones de reacción química a las que es expuesto el compuesto. Puede emplearse cualquier variedad de grupo protector con la presente invención. Uno de tales grupos protectores es el grupo benciloxicarbonilo (Cbz; Z). Otros grupos protectores preferentes según la invención pueden encontrarse en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª Ed., Wiley & Sons, 1991.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "amido" tiene su significado acostumbrado como un grupo de fórmula -C(=O)-NH-. El término "alquilamido" denota un grupo amido que tiene un sustituyente alquilo. El término "sulfonamido" denota un grupo de fórmula -SO_{2}-NH-. En general, el término "alquilo" o "arilo", cuando se usa como un prefijo, en términos tales como "alquilsulfonamido", "alquilsulfonilo", "alquilsulfoxi" o "alquiltio" indica que el grupo sulfonamido, sulfonilo, sulfoxi o tio tiene un sustituyente alquilo.
Algunos grupos constituyentes representados en las Fórmulas descritas en la presente memoria pueden ser sustituidos. Tal como se usa en la presente memoria, el término "sustituido" indica que cualquier átomo de hidrógeno disponible de la fracción designada como "sustituida" puede ser remplazado por el grupo indicado.
Las composiciones que comprenden compuestos de la presente invención pueden ser usadas para inhibir una serina proteasa o una cisteína proteasa. Las serina proteasas o cisteína proteasas pueden ser inhibidas contactando una proteasa seleccionada de entre el grupo que comprende serina proteasas y cisteína proteasas con una cantidad inhibidora de un compuesto de la invención.
Los compuestos divulgados en la invención son útiles para la inhibición de cisteína proteasas y serina proteasas. Tal como se usa en la presente memoria, el término "inhibir" e "inhibición" se refieren a tener un efecto adverso sobre la actividad enzimática. Una cantidad inhibidora es una cantidad de un compuesto de la invención que es efectiva inhibiendo una cisterna y/o una serina proteasa.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de cisteína y serina proteasa se encuentran también dentro del alcance de los compuestos que se divulgan en la presente memoria. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en la presente memoria es refiere a una sal de adición de un ácido inorgánico, tal como hidrocloruro, sulfato y fosfato, o una sal de adición de un ácido orgánico, tal como acetato, maleato, fumarato, tartrato y citrato. Ejemplos de sales metálicas farmacéuticamente aceptables son sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Ejemplos de sales de amonio farmacéuticamente aceptables son sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Ejemplos de sales de adición de una amina orgánica farmacéuticamente aceptables son sales con morfolina y piperidina. Ejemplos de sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables son sales con lisina, glicina y fenilalanina.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas mediante la mezcla con portadores y excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tal como se ha indicado anteriormente, dichas composiciones pueden ser preparadas para el uso en administración parenteral, particularmente en forma de suspensiones o soluciones líquidas; o administración oral, particularmente en forma de pastillas o cápsulas; o intranasalmente, particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo, por medio de parches transdérmicos; o preparados en otras maneras adecuadas para estas y otras formas de administración, tal como será evidente para las personas con conocimientos en la materia.
La composición puede ser administrada convenientemente en forma de dosificación unitaria y puede ser preparada mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes salina o agua estéril, polialquilenglicoles, tales como polietilenglicol, aceites y naftalenos hidrogenados de origen vegetal y sustancias similares. Particularmente, el polímero de lactida biodegradable, biocompatible, copolímero de lactida/glicolida o los copolímeros polioxietilen-polioxipropilen pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero de etileno y acetato de vinilo; bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para administración por inhalación contienen como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril éter, glicocolato y deoxicolato, o soluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales, o como un gel a aplicar intranasalmente. Las formulaciones para administración parenteral pueden incluir también glicocolato para administración bucal, un salicilato para administración rectal, o ácido cítrico para administración vaginal. Las formulaciones para parches transdérmicos son preferentemente emulsiones lipofílicas.
Los materiales de la presente invención pueden ser empleados como el único agente activo en un producto farmacéutico o pueden ser usados en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, otros factores de crecimiento que podrían facilitar la supervivencia neuronal o regeneración axonal en enfermedades o trastornos.
Las concentraciones de los compuestos descritos en la presente memoria en una composición terapéutica variará dependiendo de una serie de factores, incluyendo la dosificación del fármaco a administrar, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) de los compuestos empleados, y la ruta de administración. En términos generales, los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse en cantidades inhibidoras efectivas en una solución acuosa de tampón fisiológico que contiene de 0,1 a 10% en p/v de compuesto para administración parenteral. Los intervalos de dosificación típicos son de 1 mg/kg a 1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosificación preferente es de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal por día. Típicamente, dichas formulaciones proporcionan cantidades inhibidoras del compuesto de la invención. Sin embargo, es probable que la dosificación preferente del fármaco a administrar dependa de variables tales como el tipo y la extensión de la progresión de la enfermedad o el trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado y la formulación del excipiente del compuesto y de su ruta de administración.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "contactar" se refiere a causar directa o indirectamente que al menos dos fracciones formen una asociación física una con la otra. De esta manera, "contactar" incluye actos físicos, tales como colocar las fracciones juntas en un contenedor o administrar las fracciones a un paciente. De esta manera, por ejemplo la administración de un compuesto de la invención a un paciente humano que evidencia una enfermedad o un trastorno asociado con una actividad anormal y/o aberrante de dichas proteasas está dentro del alcance de la definición del término "contactar".
La invención se ilustra adicionalmente por medio de los ejemplos siguientes que pretenden elucidar la invención.
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Ejemplos Procedimientos generales
Se realizó una cromatografía en capa fina usando placas cubiertas de gel de sílice (MK6F60A, tamaño 2,54 x 7,62 cm (1 x 3 pulgadas), grosor de capa de 250 \mum, Whatman Inc.). Se realizó una cromatografía preparativa en capa fina usando placas recubiertas de gel de sílice (tamaño 20 x 20 cm, grosor de capa de 1.000 micrómetros, Analtech). Se realizó una cromatografía preparativa de columna usando gel de sílice Merck, 40-63 \mum, malla 230-400. Se grabaron espectros ^{1}HNMR en un espectrómetro GE QE300 Plus a 300 MHz usando tetrametilsilano como estándar interno. Se grabaron los espectros de masas por electroespray en un instrumento VG platform II (Fisons Instruments).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los ejemplos 1-15 fueron preparados siguiendo los procedimientos generales A o B.
Procedimiento General A
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3 
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Procedimiento General B
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4 
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Los compuestos 6a, 6b y los hidroxiácidos relacionados, fueron sintetizados siguiendo el procedimiento general de Harbeson et al., J. Me. Chem. 1994, 37, 2918-2929.
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Ejemplo de Referencia 1
Cbz-Leu-Phe-CONHOCH_{3} (Procedimiento General A) 
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5 
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A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 6a (500 mg, 1,69 mmoles) en metanol anhidro (25 ml) se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,37 ml, 5,08 mmoles). A continuación, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y fue concentrada bajo presión reducida. La trituración con etil éter proporcionó el compuesto 7 que fue secado y fue usado directamente en la siguiente etapa. Sólido blanco; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) d 8,49 (br, 1H), 8,15 (br, 2H), 7,22 (m, 10H), 6,52 (dd, 1H), 4,35 (ddd, 1H), 3,80 (ddd, 1H), 3,28 (d, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H). MS m/e 210 (M+H).
A una solución del compuesto 1a (450 mg, 1,69 mmoles) en DMF anhidro (5, ml), se añadió 1-HOBt (229 mg, 1,69 mmoles), BOP (899 mg, 2,03 mmoles) y N-metilmorfolina (0,74 ml, 6,78 mmoles). Después de 5 minutos, se añadió el compuesto 7 (416 mg, 1,69 mmoles) disuelto en 5 ml de DMF. Se continuó la agitación durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en agua (50 ml) y fue extraída en acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica fue lavada con una solución (10 ml) de ácido cítrico al 3%, solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para conseguir 700 mg de producto crudo. La cromatografía de columna preparativa (1-5% MeOH/cloruro de metileno) proporcionó 533 mg del compuesto 2 (69%). Sólido blanco amorfo; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,2 (d, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,0 (s, 3H). MS m/e 457 (M+H).
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 2 (533 mg, 1,17 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió lentamente una solución 1N NaOH (2,92 ml, 2,92 mmoles). A continuación, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos y fue concentrada bajo presión reducida. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla fue extraída con dietil éter (30 ml). La porción acuosa fue acidificada a un pH = 4 con ácido cítrico sólido y fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 439 mg del compuesto 3 (85%). No se necesitó purificación adicional. Sólido amorfo blanco; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,73 (dd, 1H), 7,31 (m, 10H), 5,07 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0,85 (m, 6H). MS m/e 441 (M-H).
A una solución del compuesto 3 (125 mg, 0,283 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) se añadió 1-HBOt (38 mg, 0,283 mmoles), BOP (150 mg, 0,339 mmoles) y N-metilmorfolina (0,109 ml, 0,99 mmoles). Después de 5 minutos, se añadió H_{2}NOMe-HCl (27 mg, 0,283 mmoles) disuelto en 5 ml de DMF. Se continuó la agitación durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en agua (50 ml) y fue extraída en acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas fueron lavadas con solución (10 ml) de ácido cítrico al 3%, solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 110 mg de producto crudo. La cromatografía con placas de capa fina preparativa (5% de MeOH/cloruro de metileno) proporcionó 79 mg de compuesto 4a (59%). Sólido amorfo blanco; MS m/e 472 (M+H).
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 4a (79 mg, 0,168 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se añadió lentamente el reactivo periodinano de Dess-Martin (71 mg, 0,168 mmoles). El baño refrigerante fue retirado y la mezcla fue agitada durante 90 minutos adicionales. A continuación, la mezcla fue lavada con solución (2 x 10 ml) de tiosulfato de sodio al 10%, solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 60 mg del compuesto 5a (76%). Sólido amorfo blanco; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,55 (br s, 1H), 7,20 (m, 10H), 6,82 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,95 (br s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 0,83 (m, 6H). MS m/e 470 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 2
Cbz-Leu-Phe-CONHOEt
6
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A partiendo de H_{2}NOEt-HCl comercialmente disponible.
^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (d, 1H), 7,25 (m, 10H), 5,13 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,83 (q, 2H), 3,11 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,86 (m, 6H). MS m/e 484 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 3
Cbz-Leu-Phe-CONHOBn
7
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A partiendo de H_{2}NOBn-HCl comercialmente disponible.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,39 (br s, 1H), 7,25 (m, 15H), 6,82 (d, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,03 (br, 1H), 4,99 (dd, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 0,85 (m, 6H). MS m/e 546 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 4
Cbz-Leu-Phe-CONHOCH_{2}C_{6}F_{5}
8
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A partiendo de H_{2}NOCH_{2}C_{6}F_{5}-HCl disponible comercialmente.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,76 (br s, 1H), 7,23 (m, 10H), 6,74 (d, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,08 (m, 4H), 5,00 (br s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,24 (dd, 1 H), 2,95 (did, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 0,82 (m, 6H). MS m/e 636 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 5
Cbz-Leu-Phe-CONHOtBu
9
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A partiendo de H_{2}NOtBu-HCl comercialmente disponible.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 8,88 (br s, 1H), 7,25 (m, 10H), 6,62 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,85 (m, 6H). MS m/e 512 (M+H).
Se prepararon hidroxilaminas O-sustituidas adicionales usando el procedimiento de Mavunkel et al, Eur. J. Med. Chem. 1994, 29, 659-666.
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Ejemplo de Referencia 6
Cbz-Leu-Phe-CONHO(4-metilciclohexano)
10
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A partiendo de [(4-metilciclohexil)oxi]amina.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,54 (d, 1H), 7,25 (m, 10H), 6,84 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,08 (dd, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (m, 9H), 0,80 (m, 9H). MS m/e 552 (M+H).
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Ejemplo 7 CH_{3}SO_{2}-D-Ser(Bn)-Ser(Me)-CONHOBn (Procedimiento General B)
11
A una suspensión de D-Ser(Bn) (2,0 g, 10,3 mmoles) en agua (10 ml) se añadió una solución 1N NaOH (20 ml). Después de la disolución de los sólidos, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (1,19 ml, 15,5 mmoles). Se añadió 1N NaOH adicional (5 ml) para ajustar el pH = 10. La mezcla fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente y a continuación fue acidificada hasta pH = 2 con solución de HCl concentrada. La mezcla fue extraída en acetato de etilo (3 x 50 ml) y a continuación fue lavada con salmuera (30 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 1,9 g (68%) del compuesto 1b como un sólido blanco. No fue necesaria una purificación adicional. Sólido amorfo blanco; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 5H), 5,30 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,00 (s, 3H). MS m/e 272 (M-H).
A una solución del compuesto 6b (185 mg, 0,743 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) se añadió 1-HBOt (100 mg, 0743 mmoles), BOP (394 mg, 0,892 mmoles) y N-metilmorfolina (0,285 ml, 2,60 mmoles). Después de 5 minutos se añadió H_{2}NOBn-HCl (119 mg, 0,743 mmoles) disuelto en 5 ml de DMF. Se continuó la agitación durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en agua (30 ml) y fue extraída en acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución (5 ml) de ácido cítrico al 3%, solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 400 mg de producto crudo. La cromatografía con placas de capa fina preparativa (5% de MeOH/cloruro de metileno) proporcionó 189 mg del compuesto 8 (71%). Sólido amorfo blanco; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 5H), 5,30 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,00 (s, 3H). MS m/e 355 (M+H).
Una solución enfriada (0ºC) del compuesto 8 (189 mg, 0,534 mmoles) en acetato de etilo anhidro (10 ml) fue burbujeada lentamente con HCl anhidro durante un periodo de 15 segundos. A continuación, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 60 minutos y fue concentrada bajo presión reducida. La trituración con etil éter proporcionó el compuesto 9 que fue secado y usado directamente en la siguiente etapa. Sólido amorfo blanco; MS m/e 255 (M+H).
Una solución del compuesto 9 (82 mg, 0,282 mmoles) y N-metilmorfolina (0,031 ml, 0,282 mmoles) en DMF anhidro (10 ml) fue agitada durante 5 minutos. A esta solución se añadió el compuesto 1b (77 mg, 0,282 mmoles), 1-HBOt (38 mg, 0,282 mmoles) y EDCI (65 mg, 0,338 mmoles). La mezcla fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente, fue vertida en agua (30 ml) y fue extraída en acetato de etilo (5 x 20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución (5 ml) de ácido cítrico al 3%, solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 50 mg de producto crudo. La cromatografía con placas de capa fina preparativa (5% de MeOH/cloruro de metileno) proporcionó 25 mg del compuesto 4b (17%). Sólido amorfo blanco; MS m/e 510 (M+H).
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 4b (25 mg, 0,049 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se añadió lentamente el reactivo periodinano de Dess-Martin (31 mg, 0,074 mmoles). El baño refrigerante fue retirado y la mezcla fue agitada durante 90 minutos adicionales. A continuación, la mezcla fue lavada con una solución de tiosulfato de sodio al 10% (2 x 5 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 ml) y salmuera (2 ml). La solución fue secada sobre MgSO_{4}, fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 14 mg del compuesto 5b (56%). Sólido amorfo blanco; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,09 (br, 1H), 7,25 (m, 11H), 5,45 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,94 (dd, 2H), 4,55 (dd, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). MS m/e 508 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 8
CH_{3}SO_{2}-D-Ser(Bn)-Phc-CONHOBn 
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12
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,53 (m, 1H), 7,25 (m, 16H), 5,49 (m, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,40 (dd, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,72 (m, 2H). MS m/e 554 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 9
CH_{3}SO_{2}-D-Ser(Bn)-Ser(Me)-CONHOEt 
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13
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,38 (d, 1H), 7,21 (m, 11 H), 5,49 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,38 (t, 3H). MS m/e 492 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 10
Cbz-Val-Phe-CONHOBn 
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14 
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Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General B.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,34 (br s, 1H), 7,25 (m, 15H), 6,82 (d, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,03 (br, 1H), 4,99 (dd, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 1,44 (m, 1H), 0,87 (m, 6H). MS m/e 532 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Cbz-Val-Nle-CONHOBn 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General B.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,46 (br s, 1H), 7,20 (m, 10H), 6,85 (d, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (br, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,20 (br, 2H), 1,40 (m, 15H). MS m/e 498 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 12
Cbz- Leu-Leu-Phe-CONHOCH_{3} 
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16 
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Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,48 (s, 1H), 7,24 (m, 10H), 6,92 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,42 (m, 5H), 0,83 (m, 12H),MS m/e 583 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 13
Cbz- Leu-Leu-Phe-CONHOBn
17
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,48 (s, 1H), 7,24 (m, 15H), 6,78 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,94 (dd, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,42 (m, 5H), 0,83 (m, 12H). MS m/e 659 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 14
Cbz-Leu-Phe-CONHOBu
18
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General A.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,21 (br s, 1H), 7,26 (m, 10H), 6,82 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,39 (m, 7H), 0,83 (m, 9H). MS m/e 512 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 PhCO-Phe-Nle-CONHOEt
19
Este compuesto fue preparado mediante el Procedimiento General B.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 9,12 (d, 1H), 7,40 (m, 10H), 6,75 (d, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,40 (m, 8H). MS m/e 454 (M+H).
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Ejemplo 16 Inhibición de Calpaína
Para valorar la actividad inhibidora, se prepararon soluciones de almacén (concentradas 40 veces) de cada compuesto a ensayar en DMSO anhidro al 100% y \mul de cada preparación de inhibidor fueron introducidos en partes alícuotas en cada uno de tres pocillos de una placa de 96 pocillos. La calpaína I humana recombinante, preparada mediante el procedimiento de Meyer et el. (Biochem. J. 1996, 314: 511-519), fue diluida en tampón de ensayo (es decir, 50 mM Tris, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA y 5 mM \beta-mercaptoetanol, pH 7,5, incluyendo 0,2 mM Succ-Leu-Tyr-MNA), y 175 \mul fueron introducidos en partes alícuotas en los mismos pocillos que contenían las soluciones de almacén de los inhibidores independientes así como en los pocillos de control positivo que contenían 5 \mul de DMSO, pero no el compuesto. Para iniciar la reacción, se añadieron 20 \mul de 50 mM CaCl_{2} en tampón de ensayo a todos los pocillos de la placa, exceptuando tres, que fueron usados como controles de línea base de la señal de fondo. La hidrólisis de sustrato fue monitorizada cada 5 minutos durante un periodo total de 30 minutos. La hidrólisis de sustrato en ausencia de inhibidor fue lineal hasta los 15 minutos.
La inhibición de la actividad de la calpaína 1 fue calculada como el porcentaje de reducción en la tasa de hidrólisis de sustrato en presencia de inhibidor en relación a la tasa en su ausencia. La comparación entre la tasa inhibida y la tasa de control se realizó dentro del intervalo lineal para la hidrólisis de sustrato. Las IC_{50} de los inhibidores (concentración que produce el 50% de la inhibición) fueron determinadas partiendo de la reducción en porcentaje en las tasas de hidrólisis de sustrato en presencia de cinco a siete diferentes concentraciones del compuesto de ensayo. Los resultados fueron trazados como porcentaje de inhibición versus logaritmo de la concentración de inhibidor, y la IC_{50} fue calculada ajustando los datos a la ecuación logística de cuatro parámetros mostrada más adelante usando el programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA.).
y = d + [(a - d)/(1 + (x/c)^{b})]
Los parámetros a, b, c y d se definen como se indica a continuación: a es % de inhibición en ausencia de inhibidor, b es la pendiente, c es la IC_{50} y d es el % de inhibición a una concentración infinita de inhibidor.
Los resultados se presentan en la Tabla 1 a continuación, que expone los ejemplos 7, 11 y 15 de la invención y los ejemplos 1-6, 8-10, 12, 13 y 14 como ejemplos de referencia.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Actividad Inhibidora de Calpaína
20

Claims (11)

1. Compuesto que tiene la fórmula I:
21
en la que:
W es A-B-D;
A es aril(CH_{2})_{n}, heteroaril(CH_{2})_{n}, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, alquenilo que tiene de dos a 14 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho grupo A por uno o más grupos J;
B es un enlace o CO, SO, SO_{2}, OCO, NR^{5}CO, NR^{5}SO_{2} o NR^{5}SO;
D es un enlace o un residuo de aminoácido, estando definido dicho residuo o residuos de aminoácido independientemente mediante la fórmula -NH-**CH(R^{6})-CO-, en la que ** denota el átomo de carbono \alpha de un residuo de \alpha-aminoácido que posee, cuando R^{6} es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla D y L;
n es un entero de 0 a 6;
R^{1} es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J', donde J' es C_{1-6} alcoxi;
R^{2} es alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, siendo sustituido opcionalmente dicho alquilo por J'', donde J'' es arilalquiloxi o arilo;
R^{3} es H;
R^{4}, R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo que tiene de uno a 14 átomos de carbono, o cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, siendo sustituidos opcionalmente dichos grupos alquilo y cicloalquilo por uno o más grupos J; y
J es halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heteroarilo, haloarilo, amino sustituido opcionalmente por uno a tres grupos arilo o alquilo C_{1-6}, guanidino, alcoxicarbonilo, amido, alquil C_{1-6} amido, sulfonamido, alquil C_{1-6} sulfonamido, alquil C_{1-6} sulfonilo, alquil C_{1-6} sulfoxi, alquil C_{1-6} tio, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, arilalquiloxi, hidroxi, carboxi, ciano o nitro; y
\text{*} denota el átomo de carbono \alpha de un residuo de \alpha-aminoácido que posee, cuando R^{2} es diferente de hidrógeno, la configuración D, la configuración L o una mezcla de las configuraciones D y L,
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el término "alquilo" incluye grupos de hidrocarburos de cadena lineal, ramificados y cíclicos.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es metoximetilo o butilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es isobutilo o benciloximetilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es alquilo, alquilo sustituido por J, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido por J, donde J es arilo, haloarilo, alquilo o heteroarilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{4} es metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, (pentafluorofenil)metilo, tert-butilo o 4-metilciclohexilo
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es beciloxicarbonilo, metanosulfonilo, benozilo, tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonil-leucil.
\newpage
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan según la tabla siguiente:
22
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en terapia.
9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. Composición para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre el grupo que comprende neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, amiotrofia, daño en las neuronas motoras, lesión aguda del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción ósea, agregación plaquetaria, cataratas e inflamación, comprendiendo la composición un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmacéuticamente efectivo.
11. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre el grupo que comprende neurodegeneración, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, amiotrofia, daño en las neuronas motoras, lesión aguda del sistema nervioso central, distrofia muscular, resorción ósea, agregación plaquetaria, cataratas e inflamación.
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