JP3910446B2 - Npyy5拮抗剤 - Google Patents
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- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
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- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
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- C07D285/01—Five-membered rings
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- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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Description
本発明はNPYY5受容体拮抗剤、詳しくは抗肥満薬およびその作用を有する新規化合物に関する。
背景技術
ニューロペプチドY(以下、NPYとする)は36個のアミノ酸残基からなるペプチドで、1982年に豚の脳から分離された。NPYはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、NPYは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、NPYは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている(Trends in Pharmacological Sciences,Vol.15,153(1994))。従って、NPY受容体拮抗剤は上記のようなNPY受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
NPY受容体には、現在までにY1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6のサブタイプが発見されている(Trends in Pharmacological Sciences,Vol.18,372(1997))。Y5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている(Peptides,Vol.18,445(1997))。
本発明に係る化合物と類似構造を有し、NPY受容体拮抗作用を有するキナゾリン化合物がWO97/20820、WO97/20821、WO97/20823等に記載されている。その他、WO99/64349にはスルホンアミド基を有する尿素誘導体およびスルホニル基を有するアミド誘導体が、EP1010691−Aにはベンジルスルホンアミド化合物がそれぞれNPY拮抗活性を有する旨記載されている。
また、本発明に係る化合物と類似構造を有する化合物が特開昭59−16871およびWO97/15567等に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本発明を示唆するものではない。
発明の開示
本発明の目的は、優れたNPYY5受容体拮抗剤およびその作用を有する新規化合物を提供することにある。
本発明は、
[1]式(I):
[式中、R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
R2は水素または低級アルキルであり、R1およびR2は一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、
nは1または2であり、
Xは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−CO−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−CO−低級アルケニレンまたは
(式中、R3、R4、R5およびR6は各々独立して水素または低級アルキルであり、
もよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいアリーレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、pおよびqは各々独立して0または1である)
であり、
ペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Uは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである)であってもよく、
YはOCONR7、CONR7、CSNR7、NR7COまたはNR7CSであり、
R7は水素または低級アルキルであり、
Zは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基である]
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するNPYY5受容体拮抗剤、
[2]R2が水素または低級アルキルであり、Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基または置換基を有していてもよいアミノである(ただし、Zが置換基を有していてもよいアミノである場合、R1は置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルである)、[1]記載のNPYY5受容体拮抗剤、
[3]R1が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルであり、Xが置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは
であり、Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基である、[1]記載のNPYY5受容体拮抗剤、
[4]R1が置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルである、[1]〜[3]のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤、
[5]抗肥満薬である、[1]〜[4]のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤、
[6]摂食抑制剤である、[1]〜[4]のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤、
[7][1]〜[4]のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤の治療有効量を投与することを特徴とする、肥満の治療方法および/または予防方法、
[8][1]〜[4]のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤の治療有効量を投与することを特徴とする、摂食を抑制する方法、
[9]肥満の治療および/もしくは予防のための医薬を製造するための、[1]〜[4]のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤の使用、
[10]摂食を抑制するための医薬を製造するための、[1]〜[4]のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤の使用、
[11]式(I):
(式中、Xが炭素数2〜6のアルキレンまたは炭素数3〜6のアルケニレンであり、R1が置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数5〜6のシクロアルキルであり、その他の記号は[1]と同義である。ただし、YがNR7COであるとき、Zは低級アルキルフェニルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルフェニルアミノ、アシルフェニルアミノでない)
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[12]Zが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルである、[11]記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[13]式(I):
(式中、Xが
有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレンまたは置換基を有していてもよいピペリジニレンであり、R1が置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数5〜6のシクロアルキルであり、その他の記号は[1]と同義)
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
基を有していてもよいピペリジニレンであり、pおよびqが共に0である、[13]記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[15]YがCONHである、[13]または[14]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[16]Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいベンゾピラニルである、[13]〜[15]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[17]式(I):
(式中、Xが
であり、R1が置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数5〜6のシクロアルキルであり、Zがp−低級アルキルフェニルであり、その他の記号は[1]と同義)
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物(ただし、R1がイソプロピルである場合、Zはp−n−ブチルフェニルでない)、
[18]式(I):
(式中、Xが
よい炭素数3〜10のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数5〜6のシクロアルキルであり、その他の記号は[1]と同義)
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および
[20][11]〜[19]のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物
を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル(アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等)、低級アルコキシカルボニル(t−ブトキシカルボニル等)、低級アルキルスルホニル(メタンスルホニル等)、低級アルコキシ低級アルキル(メトキシメチル等)、トリアルキルシリル(t−ブチルジメチルシリル等)等が挙げられる。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜10の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、イソオクチル、n−ノニルおよびn−デシル等が挙げられる。
R1における「低級アルキル」は好ましくは炭素数3〜10、さらに好ましくは炭素数3〜6、最も好ましくはイソプロピルまたはt−ブチルである。
その他の場合における「低級アルキル」は好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは炭素数1〜4である。
Zにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、(1)ハロゲン;(2)シアノ;
(3)それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される1以上の置換可能な基で置換されていてもよい(i)ヒドロキシ、(ii)低級アルコキシ、(iii)メルカプト、(iv)低級アルキルチオ、(v)アシル、(vi)アシルオキシ、(vii)カルボキシ、(viii)低級アルコキシカルボニル、(ix)イミノ、(x)カルバモイル、(xi)チオカルバモイル、(xii)低級アルキルカルバモイル、(xiii)低級アルキルチオカルバモイル、(xiv)アミノ、(xv)低級アルキルアミノもしくは(xvi)ヘテロ環カルボニル;
または(4)式:
(式中、R10およびR11は各々独立して水素または低級アルキルであり、2以上のR10および/またはR11が存在するとき、各々のR10およびR11は異なっていてもよく、
Wは単結合、O、SまたはNR12であり、
R12は水素、低級アルキルまたはフェニルであり、
能な基で置換されていてもよいシクロアルキル、ビシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロ環式基であり、
sは0〜4の整数)
で示される基等が挙げられる。
ここで置換基群αとは(1)ハロゲン;(2)オキソ;(3)シアノ;(4)ニトロ;(5)低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ;
(6)それぞれ置換基群βから選択される1以上の置換可能な基で置換されていてもよい(i)ヒドロキシ、(ii)低級アルキル、(iii)低級アルケニル、(iv)低級アルコキシ、(v)カルボキシ、(vi)低級アルコキシカルボニル、(vii)アシル、(viii)アシルオキシ、(ix)イミノ、(x)メルカプト、(xi)低級アルキルチオ、(xii)カルバモイル、(xiii)低級アルキルカルバモイル、(xiv)シクロアルキルカルバモイル、(xv)チオカルバモイル、(xvi)低級アルキルチオカルバモイル、(xvii)低級アルキルスルフィニル、(xviii)低級アルキルスルホニル、(xix)スルファモイル、(xx)低級アルキルスルファモイルおよび(xxi)シクロアルキルスルファモイル;
(7)それぞれ置換基群β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルおよび/またはアリールスルホニルで置換されていてもよい、(i)シクロアルキル、(ii)シクロアルケニル、(iii)シクロアルキルオキシ、(iv)アミノおよび(v)アルキレンジオキシ;並びに
(8)それぞれ置換基群β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび/またはオキソで置換されていてもよい(i)フェニル、(ii)ナフチル、(iii)フェノキシ、(iv)フェニル低級アルコキシ、(v)フェニルチオ、(vi)フェニル低級アルキルチオ、(vii)フェニルアゾ、(viii)ヘテロ環式基、(ix)ヘテロ環オキシ、(x)ヘテロ環チオ、(xi)ヘテロ環カルボニルおよび(xii)ヘテロ環スルホニルからなる群である。
B環における置換基としての置換基群αの好ましい例はハロゲン;ニトロ;ヒドロキシ;
置換基を有していてもよい低級アルキル(ここで置換基とはハロゲン、シアノ、フェニル、カルボキシおよび/または低級アルコキシカルボニル);
低級アルケニル;低級アルコキシカルボニル低級アルケニル;
置換基を有していてもよい低級アルコキシ(ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよび/またはシアノ);
アシル;ヒドロキシイミノ;低級アルキルチオ;低級アルキルスルフィニル;スルファモイル;
置換基を有していてもよいアミノ(ここで置換基とは低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、フェニルおよび/またはアシル);アルキレンジオキシ;シアノフェニル;ヘテロ環置換フェニル;ビフェニルイル;フェノキシ;低級アルキルで置換されていてもよいフェニルアゾ;
置換基を有していてもよいヘテロ環式基(ここで置換基とは保護されていてもよいヒドロキシ;メルカプト;ハロゲン;低級アルキル;シクロアルキル;低級アルコキシカルボニル;アミノ;低級アルコキシカルボニルアミノ;カルバモイル;オキソ;フェニル;低級アルコキシフェニル;またはヘテロ環式基)であり、さらに好ましくはハロゲン;ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル;ハロゲンで置換されていてもよい低級アルコキシである。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
Z以外における「置換基を有していてもよい低級アルキル」(例えばR1における場合等)の置換基としては、置換基群βから選択される1以上の基が挙げられ、任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「フェニル低級アルキルチオ」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルベンゾイル」および「低級アルコキシベンゾイル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては置換基群βから選択される1以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「シクロアルキル」とは、炭素数3〜8、好ましくは5または6の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
「ビシクロアルキル」とは、2つの環が2個またはそれ以上の原子を共有している炭素数5〜8の脂肪族環から水素を1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ[2.1.0]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルおよびビシクロ[3.2.1]オクチル等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは炭素数2〜8、さらに好ましくは炭素数3〜6の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」における「低級アルケニル」部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび/またはヘテロ環式基等が挙げられる。
「アシル」とは(1)炭素数1〜10、さらに好ましくは炭素数1〜6、最も好ましくは炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数4〜9、好ましくは炭素数4〜7のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数7〜11のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基としては置換基群βから選択される1以上の基が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび/または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル(ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび/または低級アルキルチオ)が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「アリール低級アルコキシカルボニル」のアリール部分も同様である。
Zにおける「置換基を有していてもよいアリール」および「置換基を有していてもよいフェニル」は、置換基群α、置換基群αから選択される置換可能な1以上の基で置換されていてもよい低級アルキル等で置換されていてもよい「アリール」、「フェニル」を包含する。
Z以外の「置換基を有していてもよいアリール」および「置換基を有していてもよいフェニル」の置換基としては、置換基群βから選択される1以上の基が挙げられる。
「炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「非芳香族炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「ビシクロアルキル」を包含する。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」とは、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキル」および「置換基を有していてもよいアリール」を包含する。
「ヘテロ環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の5〜6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の2環の縮合ヘテロ環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の3環の縮合ヘテロ環式基;ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基(例えばベンゾチアゾリル等)は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。
「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」および「ヘテロ環置換フェニル」のヘテロ環式基部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
「低級アルキレン」とは、メチレンが1〜6個、好ましくは2個〜6個、さらに好ましくは3〜6個連続した2価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
R1およびR2が一緒になって低級アルキレンを形成する場合とは、
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。
「低級アルケニレン」とは、メチレンが2〜6個、好ましくは3個〜6個、さらに好ましくは4〜5個連続した2価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも1つが二重結合であるものを包含する。
「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を1つ除いてできる2価の基である。Xにおける「シクロアルキレン」では1,4−シクロヘキサンジイルが好ましい。
「シクロアルケニレン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも1つの二重結合を有する基を包含する。
「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ[2.1.0]ペンチレン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタチレン、ビシクロ[2.2.2]オクチレン、ビシクロ[3.2.1]オクチレン等が挙げられる。
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を1つ除いてできる2価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。
「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を1つ除いてできる2価の貴を包含する。好ましくはフェニレンである。
「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロ環ジイル」のうち、芳香属性を有するものを包含する。具体的にはピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイルおよびチオフェンジイル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」、「置換基を有していてもよいシクロヘキシレン」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキレン」「置換基を有していてもよいシクロアルケニレン」、「置換基を有していてもよいフェニレン」、「置換基を有していてもよいヘテロ環ジイル」および「置換基を有していてもよいピペリジニレン」の置換基としては、置換基群βから選択される1以上の置換可能な基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニル等である。任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。
チレンであり、さらに好ましくは
である。
本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩;パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩;アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩;ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩;およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物(I)に対する。好ましくは水和物であり、本発明に係る化合物1分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
また、本発明に係る化合物はそのプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985に記載されている。
例えば、本発明に係る化合物(I)がカルボキシを有する場合は、化合物(I)のカルボキシと適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、または化合物(I)のカルボキシと適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、本発明に係る化合物(I)がヒドロキシを有する場合は、例えば化合物(I)のヒドロキシと適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、本発明に係る化合物(I)がアミノを有する場合は、化合物(I)のアミノと適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
本発明に係る化合物(I)が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体(幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等)を含む。また、本発明に係る化合物(I)が二重結合を有する場合にE体およびZ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。また、Xがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。
本発明に係る化合物(I)は、例えば次の方法で合成することが出来る。
[Y=CONR7の場合]
(式中、Halはハロゲンであり、Qはアミノの保護基であり、その他の記号は前記と同義である)
工程A
化合物1と目的化合物に対応する置換基ZおよびR7を有するアミノ化合物2を適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程B
化合物3を常法により脱保護し、目的化合物に対応する置換基R1を有するスルホニルハライド4と適当な溶媒中、0℃〜50℃で数分〜数時間反応させればnが2である化合物(I−A)が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程C
化合物3と置換基R1を有するスルフィニルハライド5を反応させてn=1である化合物(I−B)を得ることもできる。反応条件は上記工程Bと同様である。
工程D
工程Cで得られた化合物(I−B)を常法により酸化反応に付せば、n=2である化合物(I−A)が得られる。酸化剤としてはm−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸、過よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等を使用することができ、反応は0℃〜50℃で行えばよい。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
Xが少なくとも1つのN原子を含み、かつ該N原子がZとの結合手を有するヘテロ環ジイルである場合には、化合物(I−A’)および(I−B’)は下記の方法で合成することができる。なお工程Dは工程Cあるいは工程Eの直後でもよい。
(式中、Rは低級アルキルまたはアリールであり、Lは脱離基である)
工程C
まず、化合物5と化合物6を上記工程Cと同様に反応させて化合物7を得る。
工程E
上記で得た化合物7を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物8を得る。塩基としては水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。0℃〜100℃で数分〜数十時間反応させればよい。
工程F
得られた化合物8と、目的化合物に対応する置換基および脱離基を有する化合物9を適当な溶媒中、塩基の存在下あるいは非存在下に0℃〜100℃で数分〜数日間反応させて化合物(I−B’)を得る。脱離基としては例えばフェノキシ、クロロ、トリクロロメチル等が挙げられる。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程D
化合物(I−B’)を上記工程Dと同様に反応させて化合物(I−A’)を得る。
[Y=NR7COの場合]
(式中、各記号は前記と同義)
工程Gおよび工程B
まず、化合物10と化合物11を反応させる。反応条件は工程Bと同様である。得られた化合物12を上記工程Bと同様に反応させてn=2である化合物(I−C)を得る。
工程Cおよび工程D
工程Gで得られた化合物12を、上記工程Cおよび工程Dと同様に反応させて化合物(I−D)を得ることもできる。
[Y=OCONR7の場合]
(式中、各記号は前記と同義)
工程H
化合物13と置換基Zを有するイソシアネート化合物14を適当な溶媒中、適当な触媒の存在下または非存在下で0℃〜100℃で数分〜数日間反応させて化合物15を得る。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Cおよび工程D
こうして得られた化合物15を工程Cおよび工程Dと同様の方法に付せば本発明に係る化合物(I−E)を得ることができる。
[Y=CSNR7またはNR7CSの場合]
YがCSNR7またはNR7CSである化合物(I)を製造する場合には、上記の方法のいずれかで製造したYがCONR7またはNR7COである化合物(I)とローソン試薬(Lawesson’s reagent)または五硫化りんを適当な溶媒中、30℃〜100℃で数分〜数時間反応させることにより得られる。溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用できる。
尚、必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸または塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。
本発明に係る化合物は全てNPYY5受容体拮抗作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
式(I)において
R1が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである(以下、R1がR1−1であるとする)化合物、
R1がそれぞれハロゲンで置換されていてもよい炭素数3〜10のアルキルまたは炭素数5〜6のシクロアルキルである(以下、R1がR1−2であるとする)化合物、
R1がハロゲンで置換されていてもよい炭素数3〜10のアルキルである(以下、R1がR1−3であるとする)化合物、
R1がイソプロピルまたはt−ブチルである(以下、R1がR1−4であるとする)化合物、
R2が水素または炭素数1〜3のアルキルである(以下、R2がR2−1であるとする)化合物、
R2が水素である(以下、R2がR2−2であるとする)化合物、
Xが置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは
有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいフェニレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルである(以下、XがX−1であるとする)化合物、
Xが炭素数2〜6のアルキレン、炭素数3〜6のアルケニレンまたは
有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいフェニレン、置換基を有していてもよいピペリジニレン、置換基を有していてもよいチオフェンジイルまたは置換基を有していてもよいフランジイルである(以下、XがX−2であるとする)化合物、
Xが炭素数2〜6のアルキレンまたは
有していてもよいフェニレン、置換基を有していてもよいピペリジニレン、置換基を有していてもよいチオフェンジイルまたは置換基を有していてもよいフランジイルである(以下、XがX−3であるとする)化合物、
Xが炭素数2〜6のアルキレンまたはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもしくはハロゲノ低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキレンもしくはフェニレンである(以下、XがX−4であるとする)化合物、
Xが炭素数2〜6のアルキレンまたは炭素数5〜6のシクロアルキレンである(以下、XがX−5であるとする)化合物、
Xが炭素数3〜6のアルキレンまたは1,4−シクロヘキシレンである(以下、XがX−6であるとする)化合物、
YがCONR7、CSNR7またはNR7COまたはNR7CSであり、R7が水素または炭素数1〜3のアルキルである(以下、YがY−1であるとする)化合物、
YがCONH、CSNHまたはNHCOである(以下、YがY−2であるとする)化合物、
YがCONHである(以下、YがY−3であるとする)化合物、
Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基である(以下、ZがZ−1であるとする)化合物、
Zが−(CR8R9)r−W−(CR10R11)s−V
[式中、R8、R9、R10およびR11は各々独立して水素または低級アルキルであり、2以上のR8、R9、R10および/またはR11が存在するとき、各々のR8、R9、R10およびR11は異なっていてもよく、Wは単結合、O、SまたはNR12であり、R12は水素、低級アルキルまたはフェニルであり、Vは水素、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいビシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基であり、rは1〜4の整数であり、sは0〜4の整数である]
である(以下、ZがZ−2であるとする)化合物、
Zが−(CH2)r−W−(CH2)s−V
[式中、Wは単結合、O、SまたはNR12であり、R12は水素または低級アルキルであり、Vはそれぞれ置換基を有していてもよいアリールまたはヘテロ環式基(ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニルまたは単環のヘテロアリール)であり、rは1〜4の整数であり、sは0〜4の整数である]
である(以下、ZがZ−3であるとする)化合物、
Zが−(CH2)r−W−(CH2)s−V
[式中、Wは単結合、O、S、NHまたはNMeであり、Vはそれぞれ置換基を有していてもよいフェニルまたはヘテロアリール(ここで置換基とはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級アルキルアミノ)であり、rは1〜3の整数であり、sは0または1である]
である(以下、ZがZ−4であるとする)化合物、
Zが置換基を有していてもよい炭化水素環式基
[ここで置換基とはハロゲン;ヒドロキシ;
置換基を有していてもよい低級アルキル(ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノおよび/またはフェニル);
低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい低級アルケニル;
置換基を有していてもよい低級アルコキシ(ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、シクロアルキル、シアノおよび/またはヘテロ環式基);
シクロアルキル;シクロアルキルオキシ;アシル;低級アルキルチオ;カルバモイル;低級アルキルカルバモイル;シクロアルキルカルバモイル;ヒドロキシイミノ;
置換基を有していてもよいアミノ(ここで置換基とは低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび/またはフェニル);
ハロゲン、シアノ、フェニルおよび/またはヘテロ環式基で置換されていてもよいフェニル;
低級アルキルスルフィニル;低級アルキルスルファモイル;シクロアルキルスルファモイル;
ニトロ;シアノ;アルキレンジオキシ;低級アルキルで置換されていてもよいフェニルアゾ;フェノキシ;オキソ;
置換基を有していてもよいヘテロ環式基(ここで置換基とは保護されていてもよいヒドロキシ;メルカプト;ハロゲン;低級アルキル;シクロアルキル;低級アルコキシカルボニル;アシル;アミノ;低級アルコキシカルボニルアミノ;カルバモイル;オキソ;フェニル;低級アルコキシフェニル;ハロゲノフェニル;ヘテロ環式基および/またはオキソ);
低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環スルホニル;ヘテロ環オキシ;低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環カルボニル]
である(以下、ZがZ−5であるとする)化合物、
Zが置換基を有していてもよいフェニル
(ここで置換基とはハロゲン;ヒドロキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノおよび/またはフェニルで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシカルボニル低級アルケニル;ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキルおよび/またはヘテロ環式基で置換されていてもよい低級アルコキシ;シクロアルキル;シクロアルキルオキシ;アシル;低級アルキルチオ;カルバモイル;低級アルキルカルバモイル;低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニルおよび/またはフェニルで置換されていてもよいアミノ;ハロゲン、シアノ、フェニルおよび/またはヘテロ環式基で置換されていてもよいフェニル;低級アルキルスルファモイル;シクロアルキルスルファモイル;ニトロ;アルキレンジオキシ;低級アルキルで置換されていてもよいフェニルアゾ;フェノキシ;オキソ;ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、フェニル、ハロゲノフェニル、ヘテロ環式基および/またはオキソで置換されていてもよいヘテロ環式基;ヘテロ環オキシ;並びに/または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環スルホニル)である(以下、ZがZ−6であるとする)化合物、
Zが置換基を有していてもよいフェニル
(ここで置換基とはハロゲン;ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニルおよび/またはフェニルで置換されていてもよい低級アルキル;ハロゲンおよび/またはシクロアルキルで置換されていてもよい低級アルコキシ;シクロアルキル;シクロアルキルオキシ;アシル;低級アルキルチオ;低級アルキルカルバモイル;低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルおよび/またはフェニルで置換されていてもよいアミノ;ピペリジルで置換されていてもよいフェニル;シクロアルキルスルファモイル;アルキレンジオキシ;フェノキシ;
低級アルキルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはモルホリノ;ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、ハロゲノフェニルおよび/またはオキソで置換されていてもよいピペリジル;ヒドロキシ、カルバモイルおよび/またはオキソで置換されていてもよいピロリジニル;フェニルまたはピリミジルで置換されていてもよいピペラジニル;ジヒドロピリジル;ピロリル;ピロリニル;ハロゲンおよび/または低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル;ピラゾリル;チエニル;チアジアゾリル;フリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;低級アルキルおよび/またはフェニルで置換されていてもよいテトラゾリル;インドリニル;インドリル;テトラヒドロキノリル;低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチアゾリル;オキソで置換されていてもよいテトラヒドロイソチアゾリル;オキソで置換されていてもよいベンゾピラニル;テトラヒドロピラニルオキシ;テトラヒドロフリルオキシ;低級アルキルで置換されていてもよいモルホリノスルホニル;および/または低級アルキルで置換されていてもよいピペリジルスルホニル)である(以下、ZがZ−7であるとする)化合物、
Zが置換基を有していてもよいフェニル(ここで置換基とはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、低級アルキルカルバモイル、フェニル、低級アルキルモルホリノおよび/またはテトラヒドロピラニルオキシ)である(以下、ZがZ−8であるとする)化合物、
Zが置換基を有していてもよいヘテロ環式基(ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニル、ナフチル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルチオ、ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ、オキソおよび/または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式基)である(以下、ZがZ−9であるとする)化合物、
Zがそれぞれ置換基を有していてもよいチエニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、カルバゾリル、アクリジニルまたはジベンゾフリル(ここで置換基とは低級アルキル;ハロゲノ低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルコキシカルボニル;アシル;低級アルコキシカルボニル低級アルキル;メルカプト;それぞれハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フェニルチオもしくはフェノキシ;フリル;ニトロ;オキソ;および/または低級アルキルで置換されていてもよいモルホリノ)である(以下、ZがZ−10であるとする)化合物、Zがそれぞれ置換基を有していてもよいチエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キノリル、カルバゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル(ここで置換基とは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、フェニル、ナフチル、フェニルチオ、低級アルキルモルホリノおよびオキソからなる群から選択される1以上の基)である(以下、ZがZ−11であるとする)化合物、
R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、nが2であり、X、YおよびZの組み合わせ(X,Y,Z)が以下の組み合わせである化合物、
(X,Y,Z)=(X−3,Y−2,Z−1),(X−3,Y−2,Z−2),(X−3,Y−2,Z−3),(X−3,Y−2,Z−4),(X−3,Y−2,Z−5),(X−3,Y−2,Z−6),(X−3,Y−2,Z−7),(X−3,Y−2,Z−8),(X−3,Y−2,Z−9),(X−3,Y−2,Z−10),(X−3,Y−2,Z−11),
(X−3,Y−3,Z−1),(X−3,Y−3,Z−2),(X−3,Y−3,Z−3),(X−3,Y−3,Z−4),(X−3,Y−3,Z−5),(X−3,Y−3,Z−6),(X−3,Y−3,Z−7),(X−3,Y−3,Z−8),(X−3,Y−3,Z−9),(X−3,Y−3,Z−10),(X−3,Y−3,Z−11),
(X−4,Y−2,Z−1),(X−4,Y−2,Z−2),(X−4,Y−2,Z−3),(X−4,Y−2,Z−4),(X−4,Y−2,Z−5),(X−4,Y−2,Z−6),(X−4,Y−2,Z−7),(X−4,Y−2,Z−8),(X−4,Y−2,Z−9),(X−4,Y−2,Z−10),(X−4,Y−2,Z−11),
(X−4,Y−3,Z−1),(X−4,Y−3,Z−2),(X−4,Y−3,Z−3),(X−4,Y−3,Z−4),(X−4,Y−3,Z−5),(X−4,Y−3,Z−6),(X−4,Y−3,Z−7),(X−4,Y−3,Z−8),(X−4,Y−3,Z−9),(X−4,Y−3,Z−10),(X−4,Y−3,Z−11),
(X−5,Y−2,Z−1),(X−5,Y−2,Z−2),(X−5,Y−2,Z−3),(X−5,Y−2,Z−4),(X−5,Y−2,Z−5),(X−5,Y−2,Z−6),(X−5,Y−2,Z−7),(X−5,Y−2,Z−8),(X−5,Y−2,Z−9),(X−5,Y−2,Z−10),(X−5,Y−2,Z−11),
(X−5,Y−3,Z−1),(X−5,Y−3,Z−2),(X−5,Y−3,Z−3),(X−5,Y−3,Z−4),(X−5,Y−3,Z−5),(X−5,Y−3,Z−6),(X−5,Y−3,Z−7),(X−5,Y−3,Z−8),(X−5,Y−3,Z−9),(X−5,Y−3,Z−10)または(X−5,Y−3,Z−11)
もしくはその製薬上許容される塩、それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
本発明のNPYY5受容体拮抗剤はNPYY5の関与する疾患全般に有効に作用するが、特に肥満の予防および/または治療並びに摂食抑制に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防/およびまたは治療に対しても有効である。
さらに、本発明のNPYY5受容体拮抗剤はNPYY1およびY2受容体に対する親和性は低く、高いY5受容体選択性を有している。NPYは末梢で持続性の欠陥収縮作用を惹起するが、この作用は主としてY1受容体を介している。Y5受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
NPYY5受容体拮抗剤は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つである。
本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例
実施例1 化合物(I−7)の合成
第1工程
炭酸ナトリウム(995mg,9.38mmol)を水30mlに溶解し、原料アミノ酸(1.0g,8.53mmol)とN−カルボエトキシフタルイミド(2.49g,11.4mmol)を加え室温で一夜攪拌した。次に反応液に濃塩酸を加えpH1とした。析出した結晶を水洗して乾燥すると目的物が1.72g収率82%で得られた。
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.59−1.77(m,4H),2.34(t,2H,J=6.3Hz),3.69(t,2H,J=6.6Hz),7.78.7.87(m,4H).
第2工程
第1工程で得られた化合物(1.0g,4.0mmol)を室温でジクロロメタン5mlに溶解させ、氷冷下オキサリルクロリド(0.459ml,5.2mmol)、DMF traceを加え氷冷で30分、室温で30分反応させた。溶媒を減圧下留去し新たにジクロロメタン5mlを加え、氷冷下4−ブチルアニリン(664mg,4.4mmol)、トリエチルアミン(0.564ml,4.4mmol)を加えた。室温で30分反応させた後、反応液を水へあけクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物が1.49g収率97%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.27−1.39(m,2H),1.51−1.62(m,2H),1.72−1.84(m,4H),2.40−2.46(m,2H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.76(t,1H,J=5.7Hz),7.12(d,2H,J=7.8Hz),7.33(s,1H),7.42(d,2H,J=8.1Hz),7.71−7.73(m,2H),7.83−7.86(m,2H).
第3工程
第2工程で得た化合物(1.49g,3.9mmol)をエチルアルコール30mlに溶解させ、ヒドラジン1水和物(0.591mg,11.8mmol)を加え50℃で3時間反応させた。溶媒を留去し1mol/l NaOH水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去すると目的物が808mg収率83%で得られた。
1H−NMR(CD3OD)δppm:0.93(t,3H,J=7.2Hz),1.28−1.40(m,2H),1.50−1.62(m,4H),1.67−1.77(m,2H),2.37(t,2H,J=7.5Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),2.68(t,2H,J=7.2Hz),7.11(d,2H,J=8.1Hz),7.42(d,2H,J=8.4Hz).
第4工程
第3工程で得た化合物(808mg,3.25mmol)を氷冷下でジクロロメタン5mlに懸濁させ、イソプロピルスルホニルクロリド(696mg,4.9mmol)、トリエチルアミン(494mg,4.9mmol)を加えた。反応液を氷冷下1時間反応させ、反応液を水へあけクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物が定量的に得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.27−1.40(m,2H),1.36(d,6H,J=6.6Hz),1.51−1.69(m,4H),1.77−1.86(m,2H),2.38(t,2H,J=7.2Hz),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.12−3.21(m,3H),4.38(t,1H,J=5.7Hz),7.11(d,2H,J=8.4Hz),7.36−7.41(m,3H).
実施例2 化合物(I−10)の合成
実施例1第3工程で得た化合物にtert−ブチルスルフィニルクロリド(689mg,4.9mmol)およびトリエチルアミン(494mg,4.9mmol)を加える以外は実施例1第4工程と同様にして目的化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.22(s,9H),1.30−1.37(m,2H),1.51−1.68(m,4H),1.76−1.86(m,2H),2.31−2.40(m,2H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.15−3.26(m,3H),7.11(t,2H,J=8.7Hz),7.42(d,2H,J=8.1Hz),7.54(s,1H).
実施例3 化合物(I−11)の合成
実施例2で得た化合物(352mg,1.0mmol)を氷冷下でジクロロメタン5mlに溶解させ、mCPBA(259mg,1.5mmol)を加えた。室温1時間反応させ不溶物を濾過し、濾液を1mol/l NaOH、Na2S2O5、水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物が338mg収率92%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.29−1.39(m,2H),1.39(s,9H),1.51−1.68(m,4H),1.76−1.84(m,2H),2.37(t,2H,J=7.5Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.19−3.26(m,2H),4.20(t,1H,J=5.7Hz),7.11(t,2H,J=8.1Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.46(s,1H).
実施例4 化合物(I−72)の合成
第1工程
原料アミノ酸(シス体、トランス体の混合物)(1.0g,8.53mmol)をメタノール7.5mlに溶解し、氷冷下チオニルクロリド(1.0ml,13.7mmol)を加え室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取した。それをジエチルエーテルで洗浄後乾燥すると目的物が1.25g収率93%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.50−2.60(m,9H),3.08−3.36(m,1H),3.67(s,3H,CO2Me of cis isomer),3.71(s,3H,CO2Me of trans isomer),8.15−8.55(m,3H).
第2工程
原料メチルエステルより実施例1第3工程および実施例2に記載の方法と同様にして、目的スルホンアミド(シス体、トランス体の混合物)を得た。
cis isomer
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.39(s,9H),1.52−1.99(m,8H),2.43−2.53(m,1H),3.42−3.55(m,1H),3.69(s,3H),3.85(d,1H,J=9.0Hz).
第3工程
原料スルホンアミド(19.4g,70.0mmol、シス体、トランス体の混合物)をメタノール30mlに溶解させ、28%ナトリウムメチラート(28.4ml,140.0mmol)を加え22時間還流攪拌した。溶媒を留去後クロロホルムで希釈し、1mol/l HClを氷冷下攪拌しながら、水層がpH=3となるまで加え、水層はクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗結晶を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)すると、目的物のスルホンアミド(トランス体)が7.75g収率40%で得られた。
trans isomer
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.16−1.32(m,2H),1.39(s,9H),1.44−1.52(m,2H),1.98−2.09(m,2H),2.14−2.29(m,3H),3.18−3.37(m,1H),3.63(d,1H,J=9.0Hz),3.67(s,3H).
第4工程
原料メチルエステル(4.77g,17.2mmol)をメタノール95mlに溶解させ、1mol/l NaOH(43ml,43.0mmol)を氷冷下攪拌しながら加え室温で一夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、1mol/l HClを氷冷下攪拌しながら、pH=3となるまで加え、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥した。得られた粗結晶を再結晶(ヘキサン−酢酸エチル)すると、目的物のカルボン酸が4.20g収率93%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.35(m,2H),1.39(s,9H),1.46−1.63(m,2H),2.01−2.14(m,2H),2.14−2.32(m,3H),3.18−3.35(m,1H),3.80(d,1H,J=9.6Hz).
第5工程
原料カルボン酸(5.86g,22.3mmol)を室温でジクロロメタン88mlに溶解させ、氷冷下オキサリルクロリド(2.34ml,26.7mmol)、触媒量のDMFを加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、ジクロロメタン115mlを加え、置換アニリン(5.05g,24.5mmol)、トリエチルアミン(4.65ml,33.4mmol)を加えた。室温で2.5時間攪拌後、反応液に氷水を入れ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した結晶を濾取した。目的物のアミド体が7.00g収率70%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.17−1.42(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.78(m,2H),1.98−2.43(m,7H),3.20−3.43(m,3H),3.67(d,1H,J=9.6Hz),3.74−3.86(m,2H),6.86(d,2H,J=9.0Hz),7.04(s,1H),7.38(d,2H,J=9.0Hz).
実施例5 化合物(I−2)の合成
第1工程
原料ジアミン(461mg,2.5mmol)を氷冷下ジクロロメタンに懸濁させ、酸塩化物(500mg,2.5mmol)、トリエチルアミン(773mg,7.5mmol)を加え30分反応させた。反応液に水、ジクロロメタンを加え不溶物を濾過し、有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣として目的物が100mg収率15%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.2Hz),1.30−1.42(m,2H),1.57−1.67(m,2H),2.66(t,2H,J=7.8Hz),3.50(brs,1H),6.57(s,1H),6.68(d,2H,J=8.7Hz),7.26(d,2H,J=8.4Hz),7.39(d,2H,J=8.7Hz),7.68(s,1H),7.75(d,2H,J=8.1Hz).
第2工程
実施例1第4工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.94(t,3H,J=7.5Hz),1.34−1.44(m,2H),1.40(d,6H,J=6.6Hz),1.59−1.68(m,2H),2.69(t,2H,J=7.8Hz),3.24−3.35(m,1H),6.49(s,1H),7.23−7.32(m,4H),7.6(d,2H,J=8.7Hz),7.79(d,2H,J=8.1Hz),7.85(s,1H).
実施例6 化合物(I−31)の合成
第1工程
原料ジアミン(8.37g,73.3mmol)を室温でジオキサン30mlに溶解し、Boc2O(2g,9.2mmol)のジオキサン(30ml)溶液を加えた。室温で3日間反応させ、溶媒を留去した。残渣に水を加えクロロホルム抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去すると残渣として目的物が1.8g収率92%(Boc2O基準)で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.07−1.26(m,6H),1.44(s,9H),1.84−2.00(m,4H),2.58−2.67(m,1H),3.37(brs,1H),4.43(brs,1H).
第2工程
実施例5第1工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.2Hz),1.26−1.42(m,6H),1.45(s,9H),1.54−1.68(m,2H),1.99−2.12(m,4H),2.64(t,2H,J=7.8Hz),3.43(brs,1H),3.90−4.00(m,1H),4.48(d,1H,J=5.7Hz),5.95(d,1H,J=8.4Hz),7.21(d,2H,J=8.4Hz),7.65(d,2H,J=8.4Hz).
第3工程
原料Boc体(2.08g,5.55mmol)を氷冷下酢酸エチル20mlに溶解し、4mol/l HCl/AcOEt20mlを加えた。室温で1時間反応させ、溶媒を減圧留去した。残渣として目的物が1.7g収率98%で得られた。
1H−NMR(CD3OD)δppm:0.93(t,3H,J=7.2Hz),1.29−1.41(m,2H),1.50−1.66(m,6H),2.02−2.18(m,4H),2.66(t,2H,J=7.8Hz),3.13(brs,1H),3.82−3.94(m,1H),7.26(d,2H,J=8.7Hz),7.72(d,2H,J=8.4Hz).
第4工程
実施例1第4工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.5Hz),1.21(s,9H),1.28−1.62(m,8H),2.07−2.14(m,4H),2.64(t,2H,J=7.8Hz),3.11(d,1H,J=5.1Hz),3.20(brs,1H),3.90−4.04(m,1H),6.06−6.14(m,1H),7.21(t,2H,J=8.1Hz),7.67(t,2H,J=8.4Hz).
実施例7 化合物(I−32)の合成
実施例6で得た化合物を用い、実施例3と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.2Hz),1.27−1.65(m,8H),1.40(s,9H),2.10−2.23(m,4H),2.65(t,2H,J=7.5Hz),3.23−3.35(m,1H),3.49(s,1H),3.88−4.02(m,1H),5.84−5.92(m,1H),7.13(t,2H,J=8.4Hz),7.65(d,2H,J=8.1Hz).
実施例8 化合物(I−5)の合成
第1工程
実施例1第2工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.94(t,3H,J=7.5Hz),1.30−1.42(m,2H),1.50−1.65(m,2H),2.61(t,2H,J=7.8Hz),7.20(d,2H,J=7.2Hz),7.48−7.51(m,3H),7.72(s,1H),7.88−7.90(m,1H).
第2工程
原料ニトロ体(593mg,1.95mmol)、スズ(358mg,3.0mmol)に6mol/l HCl30ml、THF6mlを加え50℃、3時間で反応させた。冷却後溶媒を留去し10%NaOHで中和の後クロロホルム抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。目的物が110mg収率21%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.26−1.39(m,2H),1.49−1.59(m,2H),2.50(t,2H,J=7.8Hz),4.37(s,1H),6.65(d,2H,J=8.4Hz),6.97(d,2H,J=8.4Hz),7.14(d,1H,J=8.4Hz),7.43(d,1H,J=8.7Hz).
第3工程
実施例1第4工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.2Hz),1.28−1.41(m,2H),1.46(d,6H,J=6.9Hz),1.53−1.63(m,2H),2.59(t,2H,J=7.8Hz),3.35−3.44(m,1H),7.15(d,2H,J=8.7Hz),7.38(s,1H),7.45(d,2H,J=8.7Hz),7.57(s,1H).
実施例9 化合物(I−4)の合成
第1工程
実施例1第4工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.44(d,6H,J=6.9Hz),3.33−3.43(m,1H),3.88(s,9H),6.24−6.26(m,1H),7.11−7.14(m,2H).
第2工程
実施例4第4工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.44(d,6H,J=6.3Hz),3.33−3.45(m,1H),6.25−6.28(m,1H),7.27−7.28(m,1H),7.51(s,1H).
第3工程
実施例1第2工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CD3OD)δppm:0.92(t,3H,J=6.9Hz),1.28−1.41(m,2H),1.46(d,6H,J=6.3Hz),1.53−1.63(m,2H),2.58(t,2H,J=7.8Hz),3.33−3.43(m,1H),6.27−6.29(m,1H),7.14−7.16(m,3H),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.90(s,1H).
実施例10 化合物(I−28)の合成
第1工程
実施例1第1工程と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.37−1.52(m,3H),1.74−1.79(m,2H),2.07−2.13(m,2H),2.28−2.42(m,2H),3.72−3.81(m,1H),4.09−4.20(m,1H),7.68−7.73(m,2H),7.81−7.85(m,2H).
第2工程
4−ブチルフェニルイソシアナート(2.85g,16.3mmol)をTHF30mlに溶解し、原料アルコール体(1.0g,4.08mmol)、ビストリブチルチンオキシド(972mg,1.63mmol)を加え一夜攪拌した。溶媒を留去し水を加えクロロホルム抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。目的物が332mg収率19%で得られた。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=6.9Hz),1.30−1.40(m,2H),1.48−1.62(m,4H),1.79−1.83(m,2H),2.21−2.25(m,2H),2.37−2.50(m,2H),2.57(t,2H,J=7.8Hz),4.11−4.22(m,1H),4.77−4.87(m,1H),6.49(s,1H),7.11(d,2H,J=8.7Hz),7.28(d,2H,J=8.7Hz),7.69−7.73(m,2H),7.80−7.84(m,2H)。
第3工程
実施例1第3工程および実施例2と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.21(s,9H),1.30−1.62(m,8H),2.08(d,4H,J=11.1Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.04(d,1H,J=4.8Hz),3.20−3.30(m,1H),4.65−4.76(m,1H),6.57(s,1H),7.10(d,2H,J=8.7Hz),7.26(d,2H,J=8.1Hz).
実施例11 化合物(I−29)の合成
実施例3と同様にして目的物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.23−1.62(m,8H),1.40(s,9H),2.12(d,4H,J=14.4Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.28−3.40(m,1H),3.90(s,1H),4.60−4.73(m,1H),6.57(s,1H),7.10(d,2H,J=8.4Hz),7.25(d,2H,J=8.4Hz).
実施例12 化合物(I−114)の合成
実施例1と同様にして合成した化合物(I−110)(100mg)のトルエン(2.7ml)溶液にローソン試薬[2,4−bis(4−methoxyphenyl)−1,3−dithia−2,4−diphosphetane−2,4−disulfide](132mg)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液はそのまま減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)にて精製し、淡黄色結晶(82.3mg、79%)を得た。引き続き、塩化メチレン−ジイソプロピルエーテルで再結晶し、無色針状晶として目的化合物を(50.5mg、48%)得た。
実施例13 化合物(I−120)の合成
第1工程
エチル4−アミノ−1−ピペリジンカルボキシレート(300mg)とトリエチルアミン(258mg)を塩化メチレン5mlに溶解し、t−ブチルスルフィニルクロリド(222mg)の塩化メチレン溶液2mlを加え、室温で4時間攪拌した。硫酸水素カリウム水溶液と酢酸エチルで分配し有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製をおこない、378mgの4−t−ブチルスルフィニルアミノ−1−エトキシカルボニルピペリジンを得た。
第2工程
378mgの4−t−ブチルスルフィニルアミノ−1−エトキシカルボニルピペリジンを2−プロパノール5mlと水5mlに懸濁させ水酸化バリウム水和物を1.77g加え14時間加熱還流下に攪拌した。メタノールで希釈し不溶物を除き減圧下に溶媒を留去し、4−t−ブチルスルフィニルアミノピペリジンを得た。精製することなくTHF5mlに溶解しN−フェノキシカルボニル−4−ブチルアニリン984mgとジイソプロピルエチルアミン236mgを加え室温で一夜攪拌した。硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製をおこない、291mgの4−t−ブチルスルフィニルアミノピペリジン−1−カルボン酸(4−ブチルフェニル)アミドを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.89(t,3H,J=7.3Hz),1.19(s,9H),1.25−1.38(m,4H),1.40−1.60(m,4H),1.89−2.03(m,3H),2.52(t,2H,J=7.7Hz),2.89−3.04(m,2H),3.14(d,1H,J=5.2Hz),3.37(m,1H),3.96(m,2H),6.67(s,1H),7.05(d,2H,J=8.5Hz),7.22(d,2H,J=8.5Hz).
第3工程
291mgの4−t−ブチルスルフィニルアミノピペリジン−1−カルボン酸(4−ブチルフェニル)アミドをメタノール2mlと塩化メチレン2mlに溶解し80%−MMPP(magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate)570mgを加え室温で2時間攪拌した。水で希釈し酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製をおこない、130mgの4−t−ブチルスルホニルアミノピペリジン−1−カルボン酸(4−ブチルフェニル)アミド(I−120)を得た。
以下同様にして化合物(I)を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。
I−2
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.94(t,3H,J=7.5Hz),1.34−1.44(m,2H),1.40(d,6H,J=6.6Hz),1.59−1.68(m,2H),2.69(t,2H,J=7.8Hz),3.24−3.35(m,1H),6.49(s,1H),7.23−7.32(m,4H),7.6(d,2H,J=8.7Hz),7.79(d,2H,J=8.1Hz),7.85(s,1H).
I−3
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.2Hz),1.30−1.39(m,2H),1.37(d,6H,J=6.9Hz),1.57(quint,2H,J=7.5Hz),1.96(quint,2H,J=6.6Hz),2.49(t,2H,J=6.6Hz),2.57(t,2H,J=7.8Hz),3.16−3.26(m,3H),4.62(brs,1H),7.12(d,2H,J=8.1Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.64(s,1H).
I−4
1H−NMR(CD3OD)δppm:0.92(t,3H,J=6.9Hz),1.28−1.41(m,2H),1.46(d,6H,J=6.3Hz),1.53−1.63(m,2H),2.58(t,2H,J=7.8Hz),3.33−3.43(m,1H),6.27−6.29(m,1H),7.14−7.16(m,3H),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.90(s,1H).
I−5
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.2Hz),1.28−1.41(m,2H),1.46(d,6H,J=6.9Hz),1.53−1.63(m,2H),2.59(t,2H,J=7.8Hz),3.35−3.44(m,1H),7.15(d,2H,J=8.7Hz),7.38(s,1H),7.45(d,2H,J=8.7Hz),7.57(s,1H).
I−6
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.29−1.39(m,2H),1.37(d,6H,J=6.9Hz),1.55(quint,2H,J=7.5Hz),2.55(t,2H,J=5.1Hz),3.18−3.27(m,1H),3.92(d,2H,J=6.0Hz),5.51(t,1H,J=5.7Hz),7.10(d,2H,J=8.4Hz),7.39(d,2H,J=8.4Hz),8.23(s,1H).
I−7
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.28−1.38(m,2H),1.37(d,6H,J=6.9Hz),1.51−1.67(m,4H),1.78−1.88(m,2H),2.39(t,2H,J=7.2Hz),2.57(t,2H,J=7.5Hz),3.12−3.22(m,3H),4.30−4.37(m,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.36−7.42(m,3H).
I−8
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.21−1.47(m,4H),1.35(d,6H,J=6.6Hz),1.51−1.63(m,4H),1.67−1.77(m,2H),2.34(t,2H,J=7.5Hz),2.55(t,2H,J=7.8Hz),3.08−3.17(m,3H),4.71(t,1H,J=6.0Hz),7.09(d,2H,J=8.1Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.74(s,1H).
I−9
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.29−1.39(m,2H),1.35(d,6H,J=6.9Hz),1.50−1.60(m,2H),2.54(t,2H,J=7.8Hz),2.64(t,2H,J=5.7Hz),3.14−3.23(m,1H),3.41−3.47(m,2H),5.29(t,1H,J=6.3Hz),7.10(d,2H,J=8.4Hz),7.39(d,2H,J=8.4Hz),7.91(s,1H).
I−10
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.22(s,9H),1.30−1.37(m,2H),1.51−1.68(m,4H),1.76−1.86(m,2H),2.31−2.40(m,2H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.15−3.26(m,3H),7.11(t,2H,J=8.7Hz),7.42(d,2H,J=8.1Hz),7.54(s,1H).
I−11
mp:128−129℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.29−1.39(m,2H),1.39(s,9H),1.51−1.68(m,4H),1.76−1.84(m,2H),2.37(t,2H,J=7.5Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.19−3.26(m,2H),4.20(t,1H,J=5.7Hz),7.11(d,2H,J=8.1Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.46(s,1H).
I−12
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.28−1.37(m,2H),1.47−1.68(m,6H),2.23(t,2H,J=7.2Hz),2.56(t,2H,J=7.5Hz),2.90−2.97(m,2H),5.10(brs,1H),7.11(d,2H,J=8.4Hz),7.36(d,2H,J=8.1Hz),7.50−7.68(m,3H),7.93(d,1H,J=8.1Hz),8.06(d,1H,J=8.4Hz),8.24(d,1H,J=7.5Hz),8.66(d,1H,J=8.7Hz).
I−13
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.28−1.40(m,2H),1.45−1.73(m,6H),2.23(t,2H,J=7.5Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),2.88(s,6H),2.88−2.95(m,2H),5.04(brs,1H),7.10(d,2H,J=8.1Hz),7.17(d,1H,J=7.2Hz),7.37(d,2H,J=8.4Hz),7.48−7.54(m,2H),8.23(d,1H,J=7.2Hz),8.30(d,1H,J=8.7Hz),8.53(d,1H,J=8.4Hz).
I−14
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.30−1.43(m,6H),1.36(d,6H,J=6.6Hz),1.51−1.62(m,4H),1.67−1.78(m,2H),2.34(t,2H,J=7.5Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.09−3.20(m,3H),4.34(brs,1H),7.10(d,2H,J=8.4Hz),7.41−7.44(m,3H).
I−15
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.23(s,9H),1.27−1.86(m,12H),2.30−2.38(m,2H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.15(brs,2H),7.11(d,2H,J=7.8Hz),7.43(d,2H,J=7.8Hz),7.59(s,1H).
I−16
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.29−1.44(m,6H),1.39(s,9H),1.51−1.61(m,4H),1.68−1.78(m,2H),2.35(t,2H,J=7.5Hz),2.56(t,2H,J=8.1Hz),3.15−3.21(m,2H),4.14−4.23(m,1H),7.11(d,2H,J=7.8Hz),7.36−7.44(m,3H).
I−19
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.5Hz),1.21(s,9H),1.30−1.40(m,2H),1.55−1.72(m,6H),2.64(t,2H,J=7.8Hz),3.08−3.33(m,3H),3.42−3.50(m,2H),6.39(s,1H),7.22(d,2H,J=8.4Hz),7.69(d,2H,J=8.1Hz).
I−20
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.2Hz),1.31−1.39(m,2H),1.39(s,9H),1.55−1.72(m,6H),2.64(t,2H,J=7.8Hz),3.24(quart,2H,J=6.6Hz),3.48(quart,2H,J=6.6Hz),4.21(t,1H,J=6.3Hz),6.29(s,1H),7.22(d,2H,J=7.8Hz),7.67(d,2H,J=8.1Hz).
I−21
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.23(s,9H),1.30−1.42(m,2H),1.50−2.02(m,10H),2.30−2.42(m,1H),2.57(t,2H,J=8.1Hz),3.10(brs,1H),3.57(brs,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.41(d,2H,J=7.8Hz).I−22
mp:78−79℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.30−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.50−1.65(m,4H),1.70−1.98(m,8H),2.30−2.40(m,1H),2.57(t,2H,J=7.5Hz),3.58−3.70(m,1H),4.16(d,1H,J=9.3Hz),7.11−7.15(m,3H),7.40(d,2H,J=8.1Hz).
I−23
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.21(s,9H),1.21−1.41(m,4H),1.51−1.64(m,4H),1.86−2.01(m,4H),2.12−2.25(m,1H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),2.87−2.96(m,1H),3.00−3.12(m,1H),3.23−3.34(m,1H),3.67−3.75(m,1H),7.11(d,2H,J=8.1Hz),7.40(d,2H,J=8.4Hz).
I−24
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.25−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.48−1.65(m,6H),1.90(d,2H,J=11.7Hz),2.02(d,2H,J=11.7Hz),2.12−2.24(m,1H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.04(t,2H,J=6.3Hz),4.31(t,1H,J=5.7Hz),7.11(d,2H,J=8.1Hz),7.42(d,2H,J=8.4Hz).
I−25
mp:232−233℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.23−1.40(m,4H),1.40(s,9H),1.51−1.76(m,4H),2.01−2.26(m,5H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.22−3.38(m,1H),3.79(d,1H,J=9.3Hz),7.11(d,2H,J=8.7Hz),7.17(s,1H),7.40(d,2H,J=8.4Hz).
I−26
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.22(s,9H),1.28−1.40(m,2H),1.52−1.62(m,2H),1.85−1.96(m,1H),2.00−2.14(m,1H),2.38−2.53(m,2H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.22−3.37(m,3H),7.11(d,2H,J=8.4Hz),7.45(d,2H,J=8.4Hz),8.19(s,1H).
I−27
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.30−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.52−1.61(m,2H),1.95(quint,2H,J=6.3Hz),2.50(t,2H,J=6.9Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.31(quart,2H,J=6.0Hz),4.30−4.36(m,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.65(s,1H).
I−28
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.21(s,9H),1.30−1.62(m,8H),2.08(d,4H,J=11.1Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.04(d,1H,J=4.8Hz),3.20−3.30(m,1H),4.65−4.76(m,1H),6.57(s,1H),7.10(d,2H,J=8.7Hz),7.26(d,2H,J=8.1Hz).
I−29
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.23−1.62(m,8H),1.40(s,9H),2.12(d,4H,J=14.4Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.28−3.40(m,1H),3.90(s,1H),4.60−4.73(m,1H),6.57(s,1H),7.10(d,2H,J=8.4Hz),7.25(d,2H,J=8.4Hz).
I−30
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.26−1.39(m,2H),1.51−1.64(m,4H),1.72−1.81(m,2H),2.34(t,2H,J=6.9Hz),2.56(t,2H,J=7.8Hz),2.95−3.01(m,2H),4.84(t,1H,J=5.7Hz),6.99−7.12(m,6H),7.19−7.24(m,1H),7.30(s,1H),7.38−7.43(m,4H),7.79(d,2H,J=8.7Hz).
I−31
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.5Hz),1.21(s,9H),1.28−1.62(m,8H),2.07−2.14(m,4H),2.64(t,2H,J=7.8Hz),3.11(d,1H,J=5.1Hz),3.20(brs,1H),3.90−4.04(m,1H),6.06−6.14(m,1H),7.21(t,2H,J=8.1Hz),7.67(t,2H,J=8.4Hz).
I−32
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.2Hz),1.27−1.65(m,8H),1.40(s,9H),2.10−2.23(m,4H),2.65(t,2H,J=7.5Hz),3.23−3.35(m,1H),3.49(s,1H),3.88−4.02(m,1H),5.84−5.92(m,1H),7.13(t,2H,J=8.4Hz),7.65(d,2H,J=8.1Hz).
I−33
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.94(t,3H,J=7.2Hz),1.30−1.42(m,2H),1.32(s,9H),1.57−1.66(m,2H),2.67(t,2H,J=7.8Hz),5.61(s,1H),6.93(d,2H,J=8.7Hz),7.25(d,2H,J=8.4Hz),7.49(d,2H,J=9.0Hz),7.80(d,2H,J=8.1Hz),8.22(s,1H).
I−34
1H−NMR(CD3OD)δppm:0.95(t,3H,J=7.5Hz),1.35(s,9H),1.35−1.44(m,2H),1.57−1.69(m,2H),2.69(t,2H,J=7.5Hz),7.28−7.33(m,4H),7.56(d,2H,J=9.0Hz),7.83(d,2H,J=8.4Hz).
I−36
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.5Hz),1.31−1.70(m,11H),1.39(s,9H),1.75−1.85(m,1H),2.65(t,2H,J=8.1Hz),3.13(t,2H,J=6.6Hz),3.40(t,2H,J=7.2Hz),4.10(t,1H,J=5.7Hz),6.21(t,1H,J=5.7Hz),7.23(d,2H,J=8.1Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz).
I−37
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.5Hz),0.95−1.10(m,2H),1.31−1.40(m,2H),1.39(s,9H),1.55−1.63(m,4H),1.80−1.92(m,4H),2.65(t,2H,J=7.8Hz),3.03(t,2H,J=6.6Hz),3.31(t,2H,J=6.6Hz),4.06(t,1H,J=6.0Hz),6.22(t,1H,J=6.0Hz),7.23(d,2H,J=8.4Hz),7.67(d,2H,J=8.1Hz).
I−39
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.13(t,3H,J=7.2Hz),1.39(s,9H),1.69−1.97(m,8H),2.27−2.38(m,1H),3.29−3.35(m,4H),3.60−3.70(m,1H),4.52(d,1H,J=9.3Hz),6.64(d,2H,J=8.4Hz),7.22(s,1H),7.31(d,2H,J=9.0Hz).
I−40
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(s,9H),1.68−1.96(m,8H),2.30−2.40(m,1H),3.11(t,4H,J=4.8Hz),3.60−3.72(m,1H),3.86(t,4H,J=4.8Hz),4.51(brs,1H),6.89(d,2H,J=9.0Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz).
I−41
mp:>278℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.75(m,2H),2.01−2.27(m,5H),3.10−3.13(m,4H),3.22−3.38(m,1H),3.72(d,1H,J=9.3Hz),3.85−3.88(m,4H),6.87(d,2H,J=9.0Hz),7.10(s,1H),7.40(d,2H,J=9.0Hz).
I−42
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.40(s,9H),1.61−1.97(m,8H),2.16(s,3H),2.33−2.43(m,1H),3.60−3.70(m,1H),4.66(brs,1H),7.12(d,1H,J=8.7Hz),7.46−7.50(m,1H),7.62(s,H),7.75−7.78(m,1H),7.86−7.91(m,2H).
I−43
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.40(s,9H),1.62−2.00(m,8H),1.87(s,3H),2.36−2.47(m,1H),3.24(s,3H),3.64−3.74(m,1H),4.87(brs,1H),7.13(d,2H,J=9.0Hz),7.64(d,2H,J=8.4Hz),7.81(s,H).
I−44
mp:235−236℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.13(t,6H,J=6.9Hz),1.18−1.33(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.77(m,2H),2.00−2.26(m,5H),3.28−3.35(m,4H),3.73(d,1H,J=9.3Hz),6.60−6.70(m,2H),7.03(brs,1H),7.31(d,2H,J=7.8Hz).
I−45
mp:>268℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.34(m,2H),1.40(s,9H),1.56−1.76(m,8H),2.00−2.26(m,5H),3.06−3.14(m,4H),3.24−3.36(m,1H),3.72(d,1H,J=9.3Hz),6.90(d,2H,J=8.7Hz),7.09(s,1H),7.36(d,2H,J=8.7Hz).
I−46
mp:>272℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.28(s,9H),1.31−1.59(m,7H),1.87−2.00(m,4H),2.23−2.34(m,1H),3.00−3.16(m,1H),4.35−4.45(m,2H),6.81(d,1H,J=9.0Hz),7.16(t,1H,J=7.2Hz),7.43(t,1H,J=8.4Hz),7.52−7.58(m,3H),8.04(d,1H,J=7.8Hz),8.43(s,1H).
I−47
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.36(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.77(m,2H),1.98−2.32(m,5H),3.31−3.40(m,1H),3.62(d,1H,J=9.0Hz),7.08(s,1H),7.29(d,2H,J=9.0Hz),7.61(d,2H,J=9.0Hz).
I−48
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.36(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.77(m,2H),2.00−2.31(m,5H),3.24−3.40(m,1H),3.62(d,1H,J=10.2Hz),7.01(t,2H,J=8.7Hz),7.09(s,1H),7.42−7.50(m,2H).
I−49
mp:270℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.36(m,2H),1.40(s,9H),1.61−1.77(m,2H),1.95−2.30(m,9H),3.17−3.38(m,5H),3.67(d,1H,J=9.3Hz),6.50(d,2H,J=9.0Hz),6.97(s,1H),7.30(d,2H,J=9.0Hz).
I−50
mp:252−253℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.78(m,2H),1.98−2.32(m,5H),3.26−3.40(m,1H),3.68(d,1H,J=9.6Hz),6.94−7.02(m,4H),7.08(t,1H,J=7.5Hz),7.13(s,1H),7.31(t,2H,J=7.5Hz),7.46(d,2H,J=9.0Hz).
I−51
mp:278−279℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.02(d,6H,J=6.9Hz),1.35(s,9H),1.39−1.71(m,6H),1.90−2.09(m,2H),3.16−3.30(m,1H),3.46(d,1H,J=9.0Hz),4.92−5.01(m,1H),6.91−6.95(m,2H),7.00−7.07(m,3H),7.13−7.16(m,2H),7.30−7.36(m,2H).
I−52
mp:276−277℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.36(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.78(m,2H),1.98−2.30(m,5H),2.36(s,3H),2.58(t,4H,J=4.5Hz),3.17(t,4H,J=4.5Hz),3.21−3.40(m,1H),3.64(d,1H,J=9.0Hz),6.88(d,2H,J=9.0Hz),7.01(s,1H),7.37(d,2H,J=9.0Hz).
I−53
mp:>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.20−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.73−1.88(m,2H),1.89−2.01(m,2H),2.13−2.25(m,1H),2.98−3.12(m,1H),3.15−3.31(m,8H),6.76−6.84(m,2H),6.93(d,2H,J=9.0Hz),6.99(d,2H,J=8.1Hz),7.24(d,2H,J=8.1Hz),7.46(d,2H,J=9.0Hz),9.60(s,1H).
I−54
mp:>215℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.27−2.00(m,18H),2.14−2.26(m,1H),2.53−2.84(m,4H),2.86−3.30(m,2H),3.46−3.54(m,1H),3.62−3.74(m,2H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),6.87(d,2H,J=7.8Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz),9.58(s,1H).
I−55
mp:>290℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.23−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.76(m,2H),2.02−2.27(m,5H),3.20(t,4H,J=5.4Hz),3.21−3.32(m,1H),3.67(d,1H,J=9.3Hz),3.98(t,4H,J=4.8Hz),6.52(t,1H,J=4.8Hz),6.93(d,2H,J=8.4Hz),7.06(s,1H),7.41(d,2H,J=8.7Hz),8.33(d,2H,J=4.8Hz).
I−56
mp:>232℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.27−1.48(m,4H),1.80−1.99(m,4H),2.14−2.25(m,1H),3.04−3.24(m,8H),3.68(s,3H),3.76(s,3H),6.44−6.47(m,1H),6.66(s,1H),6.76−6.84(m,2H),6.92(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.4Hz),9.61(s,1H).
I−57
mp:284−285℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.27(t,3H,J=7.2Hz),1.40(s,9H),1.61−2.24(m,9H),2.35−2.49(m,1H),2.76(t,2H,J=10.2Hz),3.04−3.15(m,2H),3.20−3.36(m,1H),3.55−3.59(m,2H),3.87(d,1H,J=9.6Hz),4.12−4.19(m,2H),6.90(d,2H,J=8.7Hz),2.79(s,1H),7.40(d,2H,J=8.7Hz).
I−58
mp:>299℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.26−1.33(m,2H),1.40(s,9H),1.56−2.42(m,19H),2.73−2.81(m,4H),3.16−3.26(m,4H),3.64(d,1H,J=9.6Hz),6.87(d,2H,J=8.7Hz),7.04(s,1H),7.37(d,2H,J=9.0Hz).
I−59
mp:>270℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.26−1.47(m,2H),1.47(s,9H),1.60−1.80(m,4H),2.01−2.32(m,5H),3.28−3.40(m,3H),3.62−3.74(m,3H),5.74−5.96(m,2H),6.92(d,2H,J=8.7Hz),7.13(s,1H),7.39(d,2H,J=9.0Hz).
I−60
mp:247−250℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.78(m,2H),1.98−2.33(m,5H),2.93−3.03(m,2H),3.22−3.40(m,1H),3.52(t,2H,J=6.0Hz),3.62(d,1H,J=8.4Hz),4.36(s,2H),6.93(d,2H,J=8.7Hz),7.00(s,1H),7.11−7.22(m,4H),7.39(d,2H,J=8.7Hz).
I−61
mp:280−281℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21−1.38(m,2H),1.41(s,9H),1.64−1.80(m,2H),2.02−2.33(m,5H),3.24−3.40(m,1H),3.61(d,1H,J=9.0Hz),6.33(t,2H,J=2.1Hz),7.04(t,2H,J=2.1Hz),7.14(s,1H),7.34(d,2H,J=9.0Hz),7.56(d,2H,J=9.0Hz).
I−62
mp:260−262℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.39(m,2H),1.41(s,9H),1.64−1.82(m,2H),2.02−2.35(m,5H),3.24−3.40(m,1H),3.62(d,1H,J=9.6Hz),7.31(d,2H,J=9.0Hz),7.51(s,1H),7.69(d,2H,J=9.0Hz).
I−63
mp:248℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.38(m,2H),1.40(s,9H),1.61−1.78(m,2H),1.98−2.32(m,5H),3.22−3.45(m,1H),3.64(d,1H,J=9.3Hz),7.11(s,1H),7.37−7.46(m,4H).
I−64
mp:272−275℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.20−1.53(m,4H),1.27(s,9H),1.75−1.88(m,2H),1.88−2.00(m,2H),2.11−2.24(m,1H),2.96−3.12(m,1H),5.96(s,2H),6.77(d,1H,J=8.7Hz),6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.95(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.29(d,1H,J=1.8Hz),9.70(s,1H).
I−65
mp:293−296℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.20−1.70(m,10H),1.27(s,9H),1.79−2.038(m,4H),2.18−2.33(m,1H),2.98−3.30(m,5H),6.79(d,1H,J=9.0Hz),6.97(d,2H,J=8.1Hz),7.43−7.57(m,4H),7.62(d,2H,J=8.1Hz),9.82(s,1H).
I−66
mp:>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.27−1.53(m,4H),1.86−1.99(m,4H),2.22−2.34(m,1H),2.39(s,3H),3.00−3.14(m,1H),6.25(s,1H),6.79(d,1H,J=9.0Hz),7.47−7.50(m,1H),7.69−7.76(m,1H),10.27(s,1H).
I−67
mp:248−249℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.20−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.77−1.90(m,2H),1.90−2.02(m,2H),2.02(s,3H),2.17−2.32(m,1H),2.96−3.13(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.12−7.30(m,3H),7.89(s,1H),9.79(s,1H),9.88(s,1H).
I−68
mp:>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.20−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.77−1.89(m,2H),1.89−2.03(m,2H),2.00(s,3H),2.14−2.28(m,1H),2.95−3.13(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.40−7.54(m,4H),9.72(s,1H),9.83(s,1H).
I−69
mp:199−201℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.21−1.53(m,4H),1.27(s,9H),1.76−1.89(m,2H),1.89−2.02(m,2H),2.13−2.30(m,1H),2.85(s,6H),2.94−3.14(m,1H),6.40(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.78(d,1H,J=8.7Hz),6.90(d,1H,J=8.4Hz),7.05(t,2H,J=8.4Hz),9.60(s,1H).
I−70
mp:227−230℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.22−1.52(m,4H),1.27(s,9H),1.72−1.87(m,2H),1.87−2.01(m,2H),2.12−2.29(m,1H),2.96−3.12(m,1H),5.00(s,2H),6.22(d,1H,J=7.5Hz),6.66(d,1H,J=7.5Hz),6.78(d,1H,J=9.0Hz),6.86(d,1H,J=7.5Hz),6.89−6.95(m,1H),9.46(s,1H).
I−71
mp:270−272℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.22−1.52(m,4H),1.26(s,9H),1.73−1.86(m,2H),1.88−2.00(m,2H),2.08−2.22(m,1H),2.95−3.11(m,1H),4.80(s,2H),6.47(d,2H,J=8.4Hz),6.77(d,1H,J=8.4Hz),7.20(d,2H,J=8.4Hz),9.35(s,1H).
I−72
mp:262−263℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.17−1.42(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.78(m,2H),1.98−2.43(m,7H),3.20−3.43(m,3H),3.67(d,1H,J=9.6Hz),3.74−3.86(m,2H),6.86(d,2H,J=9.0Hz),7.04(s,1H),7.38(d,2H,J=9.0Hz).
I−73
mp:218−219℃
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.36(s,9H),1.36−1.69(m,4H),1.45(s,9H),1.88−2.02(m,3H),2.06−2.30(m,4H),3.05−3.44(m,3H),3.46−3.56(m,1H),4.16−4.26(m,1H),6.51(d,2H,J=9.0Hz),7.30(d,2H,J=8.7Hz).
I−74
mp:295−296℃(dec.)
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.36(s,9H),1.36−1.67(m,4H),1.92−2.13(m,4H),2.26−2.40(m,2H),2.62−2.75(m,1H),3.16−3.25(m,1H),3.58−3.98(m,4H),4.16−4.25(m,1H),7.20−7.30(m,2H),7.62(d,2H,J=9.0Hz).
I−75
mp:250−251℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.23−1.55(m,4H),1.27(s,9H),1.78−1.90(m,2H),1.90−2.02(m,2H),2.15−2.28(m,1H),2.98−3.14(m,1H),3.06(t,2H,J=8.4Hz),3.87(t,2H,J=8.4Hz),6.67(dd,1H,J=1.5,7.2Hz),6.80(d,1H,J=8.4Hz),6.94−7.05(m,2H),7.12−7.19(m,1H),7.16(d,2H,J=9.3Hz),7.57(d,2H,J=9.3Hz),9.73(s,1H).
I−76
mp:265−266℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.23−1.58(m,4H),1.28(s,9H),1.83−2.04(m,4H),2.20−2.36(m,1H),2.97−3.16(m,1H),6.67(d,1H,J=3.0Hz),6.82(d,1H,J=8.4Hz),7.07−7.22(m,2H),7.47−7.53(m,1H),7.50(d,2H,J=9.0Hz),7.58(d,1H,J=3.0Hz),7.64(d,1H,J=7.5Hz),7.79(d,2H,J=9.0Hz),10.02(s,1H).
I−77
mp:281℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.21−1.56(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.03(m,4H),2.18−2.31(m,1H),2.97−3.14(m,1H),6.51(dd,1H,J=2.1,2.7Hz),6.81(d,1H,J=9.0Hz),7.67−7.78(m,5H),8.41(d,1H,J=2.1Hz),9.96(s,1H).
I−78
mp:>300℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.27−1.52(m,4H),1.74−2.04(m,7H),2.10−2.25(m,2H),2.96−3.20(m,2H),3.48−3.58(m,1H),3.75−3.84(m,1H),6.39(d,2H,J=8.4Hz),6.79(d,1H,J=8.4Hz),7.02(s,1H),7.30(s,1H),7.36(d,2H,J=8.1Hz),9.48(s,1H).
I−79
mp:248−250℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.27−1.54(m,4H),1.85−1.99(m,4H),2.24−2.33(m,1H),3.00−3.14(m,1H),6.82(d,1H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=8.4Hz),8.07(d,2H,J=8.4Hz).
I−80
mp:>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.22−1.58(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.03(m,4H),2.18−2.32(m,1H),2.98−3.14(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),7.35−7.50(m,2H),7.99(s,1H),8.11(s,1H),9.79(s,1H),12.94(s,1H).
I−81
mp:261−262℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.21−1.57(m,4H),1.27(s,9H),1.78−2.02(m,4H),2.17−2.30(m,1H),2.96−3.16(m,1H),6.34(s,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),7.14−7.32(m,3H),7.85(s,1H),9.58(s,1H),10.95(s,1H).
I−82
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.86(s,18H),1.24−1.37(m,2H),1.37(s,9H),1.56−1.74(m,2H),1.95−2.19(m,5H),3.18−3.32(m,1H),3.44(t,4H,J=6.3Hz),3.70(t,4H,J=6.3Hz),4.39(d,1H,J=9.0Hz),6.59(d,2H,J=9.0Hz),7.31(d,2H,J=8.7Hz),7.43(s,1H).
I−83
mp:264−265℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.27−1.52(m,4H),1.78−1.88(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.14−2.26(m,1H),2.96−3.14(m,1H),6.72−6.82(m,2H),6.99(t,4H,J=7.8Hz),7.18(t,2H,J=7.5Hz),7.46(d,2H,J=9.0Hz),8.00(s,1H),9.65(s,1H).
I−84
mp:257℃(dec.)
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.23−1.57(m,4H),1.27(s,9H),1.83−2.03(m,4H),2.23−2.35(m,1H),2.98−3.15(m,1H),6.80(d,1H,J=8.1Hz),7.87(d,2H,J=9.0Hz),8.34(d,2H,J=9.0Hz),9.21(s,1H),10.20(s,1H).
I−85
mp:256−258℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.22−1.53(m,4H),1.26(s,9H),1.79−2.01(m,4H),2.25(s,3H),2.28−2.42(m,1H),2.97−3.02(m,1H),6.71(d,1H,J=0.9Hz),6.80(d,1H,J=8.1Hz),11.91(s,1H).
I−86
mp:228−230℃
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.36(s,9H),1.36−1.48(m,2H),1.55−1.70(m,2H),1.87−1.98(m,2H),2.08−2.17(m,2H),2.20−2.32(m,1H),3.15−3.27(m,1H),3.50(t,4H,J=5.7Hz),3.69(t,4H,J=5.7Hz),6.72(d,2H,J=9.0Hz),7.29−7.33(m,2H).
I−87
mp:183−184℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.27−1.48(m,4H),1.73−1.89(m,4H),1.90−2.00(m,2H),2.16−2.28(m,1H),2.28(t,2H,J=7.5Hz),2.51−2.54(m,2H),2.97−3.13(m,1H),3.58(s,3H),6.79(d,1H,J=8.7Hz),7.08(d,2H,J=8.7Hz),7.49(d,2H,J=8.4Hz),9.73(s,1H).
I−88
mp:217−218℃
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.36(s,9H),1.36−1.46(m,2H),1.55−1.69(m,2H),1.83−2.00(m,4H),2.07−2.18(m,2H),2.26−2.36(m,3H),2.61(t,2H,J=7.5Hz),3.14−3.26(m,1H),7.13(d,2H,J=8.1Hz),7.44(d,2H,J=8.1Hz).
I−89
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.08(d,6H,J=3.3Hz),0.88(s,9H),1.21−1.36(m,2H),1.39(s,9H),1.61−1.74(m,2H),1.88−2.23(m,6H),3.06−3.11(m,1H),3.24−3.74(m,4H),3.92(d,1H,J=9.6Hz),4.48−4.56(m,1H),6.47(d,2H,J=9.0Hz),7.17(s,1H),7.32(d,2H,J=9.0Hz).
I−90
mp:amorphous
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.36(s,9H),1.36−1.47(m,2H),1.56−1.70(m,3H),1.88−2.30(m,6H),3.05−3.49(m,5H),4.50(brs,1H),6.50(d,2H,J=9.0Hz),7.29(d,2H,J=9.0Hz).
I−91
mp:105−106℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.3Hz),1.25−1.27(m,2H),1.36(d,6H,J=6.9Hz),1.51−1.59(m,2H),2.56(t,2H,J=7.8Hz),3.27(sept,1H,J=6.9Hz),7.12(d,2H,J=8.6Hz),7.32(t,1H,J=7.8Hz),7.45(brd,1H,J=7.8Hz),7.53(d,2H,J=8.6Hz),7.58(d,1H,J=7.8Hz),7.71−7.72(m,2H),8.27(s,1H).
I−92
mp:163−164℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.32−1.39(m,2H),1.55−1.65(m,2H),1.87(s,3H),1.95(s,3H),2.60(t,2H,J=7.6Hz),7.07(d,2H,J=8.4Hz),7.18(d,2H,J=8.5Hz),7.54(d,2H,J=8.5Hz),7.91(brs,1H),8.18(d,2H,J=8.4Hz),8.77(s,1H).
I−93
mp:173℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.32−1.40(m,2H),1.39(d,6H,J=6.9Hz),1.55−1.62(m,2H),2.60(t,2H,J=7.8Hz),3.13(sept,1H,J=6.9Hz),4.39(d,2H,J=6.3Hz),4.45(t,1H,J=6.3Hz),7.18(d,2H,J=8.7Hz),7.46(d,2H,J=8.7Hz),7.54(d,2H,J=8.7Hz),7.80(s,1H),7.85(d,2H,J=8.7Hz).
I−94
mp:159−160℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.32−1.39(m,2H),1.54−1.80(m,2H),1.79(s,3H),1.80(s,3H),2.60t,2H,J=7.7Hz),3.18(s,3H),7.18(d,2H,J=8.5Hz),7.30(d,2H,J=8.8Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),7.70(brs,1H),7.84(d,2H,J=8.8Hz),8.77(s,1H).
I−95
mp:177−178℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.94(t,3H,J=7.2Hz),1.31−1.48(m,8H),1.54−1.66(m,2H),2.55(s,3H),2.62(t,2H,J=7.6Hz),3.92(sept,1H,J=6.6Hz),7.20(d,2H,J=8.45Hz),7.74(d,2H,J=8.5Hz),9.01(brs,1H),9.17(s,1H).
I−96
mp:220−223℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.28−1.42(m,2H),1.50(d,6H,J=6.8Hz),1.54−1.65(m,2H),2.62(t,2H,J=7.6Hz),4.08(sept,1H,J=7.1Hz),7.20(d,2H,J=8.5Hz),7.48(d,2H,J=8.5Hz),7.71(brs,1H),8.51(brs,1H),8.95(s,1H).
I−97
mp:195−197℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.6Hz),0.94(t,3H,J=7.3Hz),1.32−1.44(m,6H),1.54−1.64(m,2H),1.66−1.78(m,2H),2.62(t,2H,J=7.7Hz),2.86(brs,2H),3.98(sept,1H,J=7.1Hz),7.19(d,2H,J=8.5Hz),7.63(d,2H,J=8.4Hz),8.72(brs,1H),8.81(brs,1H).
I−98
mp:216−218℃
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δppm:0.93(t,3H,J=7.4Hz),1.29−1.40(m,2H),1.43(d,2H,J=6.9Hz),1.51−1.63(m,2H),2.60(t,2H,J=7.8Hz),3.65(sept,1H,J=6.9Hz),7.18(d,2H,J=8.5Hz),7.22(d,1H,J=8.8Hz),7.55(d,2H,J=8.5Hz),8.18(dd,1H,J=8.8,2.4Hz),8.63(d,1H,J=2.4Hz).
I−99
mp:201−202℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.22−1.40(m,2H),1.49(d,2H,J=7.1Hz),1.51−1.63(m,2H),2.59(t,2H,J=7.7Hz),4.22(sept,1H,J=7.1Hz),7.16(d,2H,J=8.4Hz),7.41(brs,1H),7.52(d,2H,J=8.4Hz),8.10(brs,1H),8.13(d,1H,J=2.2Hz),8.61(brs,1H).
I−100
mp:160−162℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.22−1.42(m,2H),1.45(d,2H,J=6.9Hz),1.51−1.63(m,2H),2.61(t,2H,J=7.8Hz),3.37(sept,1H,J=6.9Hz),6.89(brs,1H),7.19(d,2H,J=8.4Hz),7.65(d,2H,J=8.4Hz),7.80(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),8.27(d,1H,J=8.4Hz),8.45(d,1H,J=2.4Hz),9.75(brs,1H).
I−101、I−214
mp:192−194℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.27−1.41(m,2H),1.35(s,9H),1.50−1.66(m,2H),2.60(t,2H,J=7.6Hz),5.58(brs,1H),7.07(d,2H,J=8.5Hz),7.17(d,2H,J=8.5Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),7.71(brs,1H),7.79(d,2H,J=8.5Hz).
I−102
mp:216−217℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.26−1.42(m,2H),1.45(s,9H),1.70−1.83(m,2H),2.60(t,2H,J=7.7Hz),6.42(brs,1H),7.18(d,2H,J=8.5Hz),7.35(d,2H,J=8.5Hz),7.51(d,2H,J=8.5Hz),7.68(brs,1H),7.82(d,2H,J=8.5Hz).
I−103
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.28−1.36(m,2H),1.32(d,6H,J=6.9Hz),1.49−1.59(m,2H),2.54(t,2H,J=7.7Hz),3.23(sept,1H,J=6.9Hz),3.46(s,3H),6.76(brs,1H),6.91(d,2H,J=8.2Hz),6.99(d,2H,J=8.8Hz),7.03(d,2H,J=8.2Hz),7.25(d,2H,J=8.8Hz).
I−104
mp:182−183℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.28−1.40(m,2H),1.51−1.63(m,2H),1.64−1.88(m,4H),1.90−2.23(m,4H),2.60(t,2H,J=7.6Hz),3.39(m,1H),6.16(brs,1H),7.07(d,2H,J=8.5Hz),7.16(d,2H,J=8.5Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),7.74(brs,1H),7.77(d,2H,J=8.5Hz).
I−105
mp:190−191℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.28−1.41(m,2H),1.52−1.69(m,4H),1.75−1.90(m,2H),1.92−2.07(m,4H),2.58(t,2H,J=7.6Hz),3.59(m,1H),6.53(brs,1H),7.18(d,2H,J=8.5Hz),7.31(d,2H,J=8.5Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),7.67(brs,1H),7.84(d,2H,J=8.5Hz).
I−106
mp:194−197℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.22−1.41(m,2H),1.53−1.65(m,2H),1.90(s,6H),2.60(t,2H,J=7.8Hz),6.86(brs,1H),7.18(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.5Hz),7.51(d,2H,J=8.5Hz),7.71(brs,1H),7.84(d,2H,J=8.5Hz).
I−107
mp:211−212℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.24−1.40(m,2H),1.50−1.62(m,2H),2.60(t,2H,J=7.6Hz),6.19(brs,1H),7.17(d,2H,J=8.5Hz),7.18(d,2H,J=8.5Hz),7.51(d,2H,J=8.5Hz),7.66(brs,1H),7.86(d,2H,J=8.5Hz).
I−108
mp:298−300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:0.90(t,3H,J=7.3Hz),1.22−1.39(m,2H),1.48−1.60(m,2H),2.54(t,2H,J=7.3Hz),7.04(d,2H,J=8.8Hz),7.12(d,2H,J=8.5Hz),7.64(d,2H,J=8.5Hz),7.69(d,2H,J=8.8Hz),9.80(s,1H).
I−109
mp:122−123℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.90(t,3H,J=7.4Hz),0.97(t,3H,J=7.7Hz),1.26−1.38(m,2H),1.30(s,6H),1.50−1.66(m,4H),1.72−1.83(m,4H),2.34(t,2H,J=7.1Hz),2.55(t,2H,J=7.6Hz),3.19(q,1H,J=6.0Hz),4.60(brs,1H),7.08(d,2H,J=8.5Hz),7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.85(s,1H).
I−110
mp:109−110℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.4Hz),1.10(d,6H,J=6.7Hz),1.29−1.38(m,2H),1.55(s,9H),1.60−1.70(m,2H),1.78−1.89(m,2H),2.26(m,1H),2.39(t,2H,J=7.0Hz),2.57(t,2H,J=7.7Hz),2.90(d,2H,J=6.6Hz),3.16(brs,1H),4.24(brs,1H),7.12(d,2H,J=8.5Hz),7.40(d,2H,J=8.5Hz).
I−111
mp:64−65℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.02(t,3H,J=7.5Hz),1.35(d,3H,J=6.7Hz),1.26−1.38(m,2H),1.48−1.69(m,5H),1.76−1.87(m,2H),2.04(m,1H),2.38(t,2H,J=7.3Hz),2.56(t,2H,J=7.6Hz),2.91(m,1H),3.16(brs,2H),4.42(brs,1H),7.11(d,2H,J=8.5Hz),7.42(d,2H,J=8.5Hz),7.47(brs,1H).
I−112
mp:79−80℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.36(s,9H),1.52−1.62(m,2H),1.67−1.76(m,2H),2.22(t,2H,J=7.4Hz),3.16(q,2H,J=6.3Hz),3.78(s,3H),4.33(d,2H,J=5.4Hz),4.62(brs,1H),6.20(brs,1H),6.85(d,2H,J=8.8Hz),7.19(d,2H,J=8.8Hz).
I−113
mp:125−126℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(s,9H),1.62−1.70(m,2H),1.76−1.88(m,2H),2.46(t,2H,J=7.4Hz),3.22(q,2H,J=6.1Hz),4.22(t,1H,J=6.1Hz),7.24(dd,1H,J=8.9,2.3Hz),7.36(d,1H,J=2.3Hz),7.65(brs,1H),8.29(d,1H,J=8.9Hz).
I−114
mp:89−91℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.0Hz),1.06(d,6H,J=7.0Hz),1.36(m,1H),1.50−1.72(m,5H),1.94−2.06(m,2H),2.26(m,1H),2.60(t,2H,J=7.7Hz),2.84(t,2H,J=7.7Hz),2.93(d,2H,J=6.3Hz),3.20(t,2H,J=6.6Hz),4.30(brs,1H),7.19(d,2H,J=8.5Hz),7.63(d,2H,J=8.5Hz),9.15(brs,1H).
I−115
mp:94−95℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.5Hz),1.03(t,3H,J=7.5Hz),1.23−1.40(m,5H),1.42−1.65(m,6H),1.75(m,1H),2.02(m,1H),2.24(t,2H,J=7.0Hz),2.59(t,2H,J=8.0Hz),2.90(m,1H),3.14(q,2H,J=6.6Hz),4.20(m,1H),4.40(d,2H,J=5.4Hz),5.70(brs,1H),7.14(d,2H,J=8.1Hz),7.18(d,2H,J=8.1Hz).
I−116
mp:89−91℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.97(t,3H,J=7.3Hz),1.02(t,3H,J=7.5Hz),1.35(d,3H,J=7.0Hz),1.40−1.90(m,9H),2.04(m,1H),2.37(t,2H,J=7.0Hz),2.90(m,1H),3.17(q,2H,J=6.6Hz),3.93(t,2H,J=6.6Hz),4.32(m,1H),6.84(d,2H,J=9.0Hz),7.31(brs,1H),7.40(d,2H,J=9.0Hz).
I−117
mp:110−111℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.02(t,3H,J=7.5Hz),1.34(d,3H,J=6.6Hz),1.45−1.70(m,3H),1.75−1.85(m,2H),2.05(m,1H),2.36(t,2H,J=7.5Hz),2.90(m,1H),3.16(q,2H,J=6.6Hz),3.78(s,3H),4.50(m,1H),6.84(d,2H,J=6.8Hz),7.42(d,2H,J=6.8Hz),7.48(brs,1H).
I−118
mp:113−115℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(t,3H,J=7.0Hz),1.20−1.34(m,1H),1.37(d,6H,J=7.0Hz),1.48−1.70(m,3H),2.43(q,2H,J=6.6Hz),2.58(t,2H,J=7.7Hz),3.10−3.31(m,3H),4.75(m,1H),6.04(d,1H,J=15.0Hz),6.77(dt,1H,J=7.7,15.0Hz),7.14(d,2H,J=8.4Hz),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.85(brs,1H).
I−119
mp:139−140℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.19(s,9H),1.47(m,2H),1.61(m,2H),2.18(t,2H,J=7.6Hz),3.03(q,2H,J=6.3Hz),4.09(t,1H,J=5.9Hz),6.85(brd,1H,J=8.0Hz),7.00(t,1H,J=8.0Hz),7.16(brd,1H,J=8.0),7.48(brs,1H),7.57(brs,1H).
I−120
mp:183℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.20−1.58(m,6H),1.40(s,9H),2.07(dd,1H,J=12.9,3.1Hz),2.52(t,2H,J=7.7Hz),2.95(dd,2H,J=11.5,2.5Hz),3.46(m,1H),3.88−4.07(m,3H),6.47(s,1H),7.08(d,2H,J=8.5Hz),7.22(d,2H,J=8.5Hz).
I−121
mp:163−166℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.3Hz),1.32−1.62(m,6H),1.45(s,9H),1.95−2.07(m,3H),2.20(m,1H),2.46(td,1H,J=10.4,3.7Hz),2.37(t,2H,J=7.6Hz),3.43(brd,2H,J=10.4Hz),4.80(s,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.14(s,1H),7.39(d,2H,J=8.4Hz).
I−122
mp:188−189℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.25−1.41(m,2H),1.42(s,9H),1.50−1.62(m,2H),1.78−1.95(m,4H),2.00−2.20(m,6H),2.57(t,2H,J=7.5Hz),3.99(brs,1H),7.10(brs,1H),7.12(d,2H,J=6.5Hz),7.41(d,2H,J=6.5Hz).
I−123
mp:197−198℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.24−1.40(m,2H),1.39(s,9H),1.50−1.70(m,2H),1.99(brs,12H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.47(brs,1H),7.10(s,1H),7.11(d,2H,J=8.5Hz),7.38(d,2H,J=8.5Hz).
I−124
mp:258−260℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(m,2H),1.41(s,9H),1.62−1.81(m,2H),2.03−2.35(m,5H),2.37(s,3H),2.71(s,3H),3.32(m,1H),3.64(d,1H,J=8.4Hz),7.08(brs,1H),7.24(m,1H),7.33(m,2H),7.60(d,1H,J=8.1Hz),7.77(s,1H),7.80(d,1H,J=8.4Hz),8.14(m,1H).
I−125
mp:297−299℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.56(m,4H),1.80−2.01(m,4H),2.47(m,1H),2.76(brs,1H),3.05(m,2H),6.78(d,1H,J=9.0Hz),7.23(d,1H,J=9.0Hz),7.46(dd,1H,J=2.0,9.0Hz),8.03(d,1H,J=2.0Hz).
I−126
mp:198−199℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.79(m,2H),1.98−2.35(m,5H),3.30(m,1H),3.67(d,1H,J=9.6Hz),5.89(tt,1H,J=3.0,50.0Hz),6.97(d,1H,J=7.8Hz),7.21(s,1H),7.30−7.40(m,2H),7.55(s,1H)
I−127
mp:262−264℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.39(m,2H),1.41(s,9H),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.36(m,5H),2.57(s,3H),3.33(m,1H),3.62(d,1H,J=8.7Hz),7.28(brs,1H),7.62(d,2H,J=8.7Hz),7.94(d,2H,J=8.7Hz).
I−128
mp:252−254℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.58−1.79(m,2H),1.99−2.30(m,5H),2.46(s,3H),3.32(m,1H),3..64(m,1H),7.11(brs,1H),7.23(d,2H,J=9.0Hz),7.44(d,2H,J=9.0Hz).
I−129
mp:>300℃
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δppm:1.30−1.45(m,2H),1.42(s,9H),1.70−1.88(m,2H),2.10−2.37(m,4H),2.52(m,1H),3.34(m,1H),7.43−7.54(m,3H),7.82(d,1H,J=6.7Hz),7.88(d,1H,J=8.5Hz),7.98−8.07(m,2H),8.44(s,1H),8.46(s,1H).
I−130
mp:123−124℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.34(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.75(m,2H),2.00−2.28(m,5H),3.31(m,1H),3.61(d,1H,J=9.5Hz),5.59(s,1H),7.17(s,1H),7.30−7.37(m,6H),7.41(d,1H,J=8.5Hz),7.84(d,1H,J=2.1Hz).
I−131
mp:202−204℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.27−1.38(m,2H),1.38(s,9H),1.62−1.75(m,2H),1.97−2.04(m,2H),2.18−2.27(m,3H),3.26(m,1H),3.81(s,3H),4.62(d,1H,J=7.9Hz),7.12(d,1H,J=7.8Hz),7.40(t,1H,J=7.8Hz),7.51(s,3H),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.71(s,1H),8.21(brs,1H).
I−132
mp:236−237℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.23−1.43(m,2H),1.41(s,9H),1.66−1.80(m,2H),2.08−2.12(m,2H),2.23−2.31(m,3H),3.34(m,1H),3.87(d,1H,J=9.5Hz),4.02(s,3H),7.30(td,1H,J=7.3,1.1Hz),7.36(s,1H),7.39(td,1H,J=7.3,1.5Hz),7.53(brd,1H,J=7.3Hz),7.84(brd,1H,J=7.3Hz),8.05(s,1H),8.73(s,1H).
I−133
mp:198−200℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),0.97(t,3H,J=6.7Hz),1.18−1.81(m,7H),1.39(s,9H),1.98−2.05(m,2H),2.21−2.24(m,3H),3.29(m,1H),4.00(dd,1H,J=10.7,6.7Hz),4.09(dd,1H,J=10.7,6.1Hz),4.27(d,1H,J=9.8Hz),6.37(d,1H,J=15.9Hz),7.47(d,2H,J=8.5Hz),7.59(d,2H,J=8.5Hz),7.62(d,1H,J=15.9Hz),7.83(brs,1H).
I−134
mp:212−213℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21−1.32(m,2H),1.39(s,9H),1.59−1.73(m,2H),1.99−2.04(m,2H),2.10−2.26(m,3H),3.26(m,1H),3.72(d,1H,J=9.6Hz),6.74(m,1H),7.02(d,2H,J=7.4Hz),7.11(t,1H,J=7.4Hz),7.13−7.19(m,2H),7.22−7.26(m,2H),7.34(t,2H,J=7.4Hz).
I−135
mp:294−296℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.55(m,4H),1.81−2.05(m,4H),2.26(m,1H),2.98−3.20(m,2H),6.78(d,1H,J=9.0Hz),7.31(t,1H,J=7.5Hz),7.54−7.72(m,5H),7.94(brs,1H).
I−136
mp:>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.28(s,9H),1.29−1.59(m,4H),1.81−2.02(m,4H),2.27(m,1H),3.06(m,1H),6.81(d,1H,J=8.7Hz),7.38(t,1H,J=7.2Hz),7.48(t,2H,J=7.2Hz),7.62−7.81(m,10H),9.93(brs,1H).
I−137
mp:291−292℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25−1.39(m,2H),1.41(s,9H),1.61−1.80(m,2H),2.01−2.36(m,5H),3.32(m,1H),3.63(d,1H,J=9.3Hz),7.20(brs,1H),7.53−7.74(m,8H).
I−138
mp:259−262℃
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.40(s,9H),1.40−1.80(m,4H),2.00−2.30(m,4H),2.45(m,1H),3.00(s,3H),3.15−3.30(m,2H),7.90(d,1H,J=8.4Hz),8.12(d,1H,J=9.0Hz),8.39(d,1H,J=9.0Hz),8.72(s,1H),8.92(d,1H,J=8.4Hz),10.4(s,1H).
I−139
mp:265−268℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25−1.40(m,2H),1.40(s,9H),168−1.81(m,2H),2.05−2.10(m,2H),2.23−2.37(m,3H),3.32(m,1H),4.27(d,1H,J=9.1Hz),7.53(t,1H,J=7.9Hz),7.63(td,1H,J=7.9,1.4Hz),7.77(d,1H,J=7.9Hz),8.03(d,1H,J=7.9Hz),8.37(brs,1H),8.85−8.86(m,2H).
I−140
mp:258−260℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(m,2H),1.41(s,9H),1.52−1.85(m,2H),2.03−2.35(m,5H),3.34(m,1H),3.75(m,1H),7.35−7.66(m,3H),8.05(d,1H,J=9.0Hz),8.11(d,1H,J=9.0Hz),8.40(brs,1H),8.83(s,1H).
I−141
mp:205−206℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.43−1.62(m,2H),1.90−2.01(m,2H),2.02−2.23(m,3H),3.27(m,1H),3.63(d,1H,J=9.6Hz),3.70(s,3H),6.64(d,1H,J=8.8Hz),7.28−7.41(m,5H),7.45(brs,1H),8.26(d,1H,J=8.8Hz).
I−142
mp:277−280℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.23−0.34(m,2H),1.34(s,9H),1.34−1.55(m,5H),1.76−1.80(m,2H),2.97(m,1H),3.31(d,1H,J=9.6Hz),7.18(s,1H),7.50−7.59(m,4H),7.77(dd,1H,J=7.4,1.0Hz),7.91−7.98(m,2H),8.39(dd,1H,J=7.4,1.9Hz).
I−143
mp:202−203℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.23−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.57−1.71(m,2H),2.05−2.10(m,2H),2.18−2.28(m,3H),3.31(m,1H),3.91(s,3H),3.93(s,3H),4.05(d,1H,J=9.5Hz),8.15(s,1H),9.56(s,1H).
I−144
mp:177−178℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.27−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.65−1.79(m,2H),2.04−2.07(m,2H),2.12−2.34(m,3H),3.22(m,1H),3.93(d,1H,J=9.1Hz),6.90−7.03(m,3H),7.25(m,1H),7.77(dd,1H,J=4.9,1.7Hz),7.81(brs,1H),8.72(dd,1H,J=7.8,1.5Hz).
I−145
mp:>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.30(s,9H),1.44−1.70(m,4H),2.05−2.19(m,4H),2.73(m,1H),3.18(m,1H),6.86(d,1H,J=8.8Hz),7.62(t,2H,J=8.5Hz),7.86(t,2H,J=8.5Hz),7.89(d,2H,J=8.5Hz),8.16(d,2H,J=8.5Hz).
I−146
mp:240−242℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.26−1.53(m,4H),1.27(s,9H),1.74−1.83(m,2H),1.90−1.97(m,2H),2.26(m,1H),3.04(m,1H),6.59(brs,1H),6.74−6.79(m,3H),7.74(s,1H),10.32(s,1H),12.80(s,1H).
I−147
mp:167−169℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.05−1.28(m,2H),1.38(s,9H),1.47−1.70(m,2H),1.80−2.00(m,3H),2.13−2.25(m,2H),2.75(t,2H,J=6.9Hz),3.24(m,1H),3.49(dt,2H,J=6.3,6.9Hz),3.58(d,1H,J=8.7Hz),3.87(s,6H),5.40(brs,1H),6.71(m,2H),6.82(d,1H,J=8.7Hz).
I−148
mp:171−172℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.16−1.38(m,2H),1.39(s,9H),1.50−1.79(m,4H),1.85−2.02(m,3H),2.15−2.30(m,2H),2.35−2.56(m,6H),3.25(m,1H),3.33(q,2H,J=6.0Hz),3.63(d,1H,J=9.0Hz),3.72(t,4H,J=4.6Hz),6.77(brs,1H).
I−149
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.36(m,2H),1.28(t,3H,J=7.2Hz),1.39(s,9H),1.45−1.70(m,2H),1.85−2.30(m,7H),2.43(s,3H),3.05−3.42(m,3H),3.46−3.80(m,3H),7.31(d,1H,J=7.2Hz),7.40−7.52(m,3H),8.18(brs,1H).
I−150
mp:203−204℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.15−1.37(m,2H),1.39(s,9H),1.42−1.70(m,2H),1.85−2.29(m,5H),2.76(t,2H,J=6.0Hz),3.26(m,1H),3.49(q,2H,J=6.0Hz),3.61(m,1H),4.03(s,2H),5.88(brs,1H),7.15(dd,1H,J=7.0,8.8Hz),7.30−7.35(m,2H).
I−151
mp:181−183℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.15−1.30(m,2H),1.39(s,9H),1.45−1.64(m,2H),1.88−2.05(m,3H),2.15−2.25(m,2H),2.69(t,2H,J=6.0Hz),3.28(m,1H),3.47(q,2H,J=6.0Hz),3.58(d,1H,J=9.9Hz),3.87(s,2H),5.83(brs,1H),7.00(m,1H),7.20(m,2H).
I−152
mp:222−224℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.16−1.37(m,2H),1.39(s,9H),1.49−1.70(m,2H),1.90−2.25(m,5H),3.26(m,1H),3.36(t,2H,J=6.4Hz),3.66(dt,3H,J=6.0,6.4Hz),5.87(t,1H,J=6.0Hz),7.58(s,1H),7.68(dd,1H,J=7.0,8.5Hz),7.83(dd,1H,J=7.0,8.5Hz),8.19(t,2H,J=8.5Hz).
I−153
mp:207−209℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.05−1.25(m,2H),1.38(s,9H),1.40−2.03(m,10H),2.05−2.25(m,2H),2.58(s,3H),2.76(m,1H),3.05−3.35(m,2H),3.97(d,1H,J=9.5Hz),4.94(t,1H,J=4.0Hz),8.42(d,1H,J=5.5Hz),8.97(d,1H,J=5.5Hz).
I−154
mp:184−185℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.05−1.25(m,2H),1.37(s,9H),1.50−1.69(m,2H),1.85−2.05(m,3H),2.10−2.21(m,2H),3.24(m,1H),3.64(m,1H),4.87(s,1H),4.88(s,1H),5.67(brs,1H),7.42(d,2H,J=5.5Hz),7.52(m,2H),7.78(m,1H),7.82(m,1H),7.95(d,1H,J=7.0Hz).
I−155
mp:208−210℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.26(s,9H),1.27−1.50(m,4H),1.75−2.00(m,4H),2.16(m,1H),2.81(s,3H),3.02(m,1H),6.79(d,1H,J=8.5Hz),10.00(s,1H),10.66(s,1H).
I−156
mp:256−257℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.39(m,2H),1.41(s,9H),1.60−1.81(m,2H),2.01−2.35(m,5H),2.69(t,2H,J=6.0Hz),3.11(t,2H,J=6.0Hz),3.30(m,1H),3.61(d,1H,J=9.3Hz),7.21(d,1H,J=8.0Hz),7.31(s,1H),7.70(d,1H,J=8.0Hz),7.99(s,1H).
I−157
mp:269−271℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.45(m,2H),1.41(s,9H),1.70−1.90(m,2H),2.10−2.45(m,5H),3.37(m,1H),3.68(m,1H),7.45(dd,1H,J=4.0,8.0Hz),7.53(brs,1H),7.72(t,1H,J=8.0Hz),7.83(d,1H,J=8.0Hz),8.02(d,1H,J=8.0Hz),8.18(d,1H,J=8.0Hz),8.93(d,1H,J=4.0Hz).
I−158
mp:253−255℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(m,2H),1.42(s,9H),1.60−1.90(m,2H),2.06−2.50(m,5H),2.72(s,3H),3.33(m,1H),3.78(d,1H,J=9.2Hz),7.52(t,1H,J=7.0Hz),7.62−7.80(m,2H),7.94(brs,1H),8.05(d,1H,J=8.5Hz),8.20(s,1H).
I−159
mp:253−255℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.80(m,2H),1.98−2.30(m,5H),2.71(s,3H),3.31(m,1H),3.68(d,1H,J=9.0Hz),7.41(brs,1H),7.61(d,2H,J=9.0Hz),7.70(d,2H,J=9.0Hz).
I−160
mp:211−212℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.32(m,2H),1.39(t,3H,J=7.0Hz),1.40(s,9H),1.55−1.79(m,2H),1.98−2.35(m,5H),3.31(m,1H),3.65(d,1H,J=9.5Hz),4.03(q,2H,J=7.0Hz),6.64(d,1H,J=8.0Hz),6.92(d,1H,J=8.0Hz),7.10(s,1H),7.19(t,1H,J=8.0Hz),7.30(brs,1H).
I−161
mp:202−203℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.96(t,1H,J=7.3Hz),1.29−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.41−1.58(m,2H),1.60−1.80(m,4H),1.98−2.31(m,5H),3.31(m,1H),3.66(d,1H,J=8.5Hz),3.96(t,2H,J=6.4Hz),6.64(d,1H,J=8.0Hz),6.90(d,1H,J=8.0Hz),7.11(s,1H),7.19(t,1H,J=8.0Hz),7.31(brs,1H).
I−162
mp:177−180℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.38(m,2H),1.39(s,9H),1.59−1.78(m,2H),1.95−2.05(m,2H),2.07−2.25(m,3H),3.26(m,1H),3.46(s,3H),4.17(d,1H,J=9.5Hz),5.15(s,2H),6.77(d,1H,J=8.0Hz),7.10−7.23(m,2H),7.34(s,1H),7.58(s,1H).
I−163
mp:175−178℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.50(m,4H),1.78−2.00(m,4H),2.22(m,1H),2.96−3.15(m,2H),6.67(m,1H),6.79(d,1H,J=8.5Hz),7.18(m,2H),7.38(s,1H),9.81(s,1H).
I−164
mp:232−233℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.97(t,3H,J=7.3Hz),1.22−1.30(m,2H),1.40(s,9H),1.44−1.51(m,2H),1.67−1.77(m,4H),2.02−2.24(m,5H),3.22(m,1H),3.62(d,1H,J=9.6Hz),4.25(t,2H,J=6.8Hz),6.71(d,1H,J=8.4Hz),7.01(brs,1H),7.91(dd,1H,J=8.4,3.3Hz),8.08(d,1H,J=3.3Hz).
I−165
mp:199−200℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.96(t,3H,J=7.4Hz),1.24−1.50(m,4H),1.40(s,9H),1.67−1.76(m,3H),2.03−2.08(m,2H),2.24−2.35(m,3H),3.29(m,1H),3.76(d,1H,J=9.1Hz),3.91(t,2H,J=6.6Hz),6.41(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),6.55(d,1H,J=2.5Hz),6.82(d,1H,J=8.8Hz),7.43(s,1H),8.95(s,1H).
I−166
mp:215−218℃
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δppm:0.97(t,3H,J=7.4Hz),1.24−1.40(m,4H),1.39(s,9H),1.42−1.50(m,2H),1.54−1.72(m,2H),1.76−1.82(m,2H),1.91−2.00(m,2H),2.06−2.22(m,3H),3.24(m,1H),4.00(t,2H,J=6.6Hz),6.78(d,1H,J=8.8Hz),6.98(dd,1H,J=8.8,2.5Hz),7.09(d,1H,J=8.8Hz).
I−167
mp:212−213℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.96(t,3H,J=7.5Hz),1.26−1.34(m,2H),1.40(s,9H),1.45−1.50(m,2H),1.68−1.77(m,4H),2.03−2.08(m,2H),2.17(m,1H)2.26−2.29(m,2H),3.29(m,1H),3.60(d,1H,J=9.0Hz),4.25(t,2H,J=6.8Hz),6.71(d,1H,J=8.4Hz),7.01(brs,1H),7.91(dd,1H,J=8.4,3.3Hz),8.08(d,1H,J=3.3Hz).
I−168
mp:230−232℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.35(m,2H),1.40(s,9H),1.63−1.77(m,2H),2.03−2.08(m,2H),2.15−2.29(m,3H),3.31(m,1H),3.63(d,1H,J=9.3Hz),6.89(d,1H,J=9.4Hz),7.10(brd,2H,J=7.4Hz),7.12(brs,1H),7.18(t,1H,J=7.4Hz),7.36(brt,2H,J=7.4Hz),8.09−8.15(m,2H).
I−169
mp:159−160℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.97(t,3H,J=7.3),1.20−1.35(m,2H),1.40(s,9H),1.37−1.49(m,2H),1.61−1.78(m,4H),2.05−2.08(m,2H),2.23−2.26(m,2H),2.36(s,3H),2.97(brs,1H),3.32(m,1H),3.86(brs,1H),4.30(t,2H,J=6.5Hz),6.25(s,1H),7.92(brs,1H).
I−170
mp:180−181℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.88−0.89(m,2H),1.39(s,9H),1.42−1.60(m,2H),1.86−1.90(m,2H),2.04−2.09(m,2H),2.42(s,3H),2.91(m,1H),3.20(m,1H),3.63(d,1H,J=9.2Hz),6.38(s,1H),7.15(m,2H),7.28(m,1H),7.45(m,2H),7.84(brs,1H).
I−171
mp:173−174℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.98(t,3H,J=7.5Hz),1.29−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.55(m,2H),1.62−1.83(m,4H),2.09−2.12(m,2H),2.24−2.32(m,3H),3.32(m,1H),3.63(d,1H,J=9.5Hz),3.99(t,2H,J=6.4Hz),7.22(dd,1H,J=9.4,2.7Hz),7.66(d,1H,J=2.7Hz),8.63(d,1H,J=9.4Hz),10.17(s,1H).
I−172
mp:238−242℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.96(t,3H,J=7.3Hz),1.23−1.52(m,4H),1.40(s,9H),1.61−1.78(m,4H),2.05−2.28(m,5H),3.30(m,1H),3.66(d,1H,J=9.4Hz),3.84(brs,2H),3.90(t,2H,J=6.4Hz),6.32−6.35(m,2H),6.96(brs,1H),6.97(d,1H,J=9.4Hz).
I−173
mp:165−166℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.23−1.26(m,2H),1.40(s,9H),1.67−1.72(m,2H),2.01−2.06(m,2H),2.11−2.28(m,3H),3.31(m,1H),3.60(s,2H),3.69(s,3H),4.02(brs,1H),7.01(d,1H,J=8.0Hz),7.25(t,1H,J=8.0Hz),7.43(d,1H,J=8.0Hz),7.49(brs,1H),7.51(brs,1H).
I−174
mp:264−265℃
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δppm:1.26−1.29(m,2H),1.39(s,9H),1.62−1.69(m,2H),1.96−2.00(m,2H),2.18−2.21(m,3H),3.25(m,1H),3.58(s,2H),7.01(d,1H,J=7.5Hz),7.26(t,1H,J=7.5Hz),7.42(brs,1H),7.50(d,1H,J=7.5Hz).
I−175
mp:90−94℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.16−1.23(m,2H),1.37(s,9H),1.44−1.56(m,2H),1.73−1.85(m,3H),2.11−2.15(m,2H),3.57(t,2H,J=6.4Hz),3.21(m,1H),3.58(m,2H),3.84(d,1H,J=9.3Hz),5.56(brs,1H),7.01(s,1H),7.11(t,1H,J=7.5Hz),7.21(t,1H,J=7.5Hz),7.38(d,1H,J=7.5Hz),7.59(d,1H,J=7.5Hz),8.24(brs,1H).
I−176
mp:116−118℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.38(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.79(m,2H),1.95−2.30(m,5H),3.30(m,1H),3.69(m,1H),3.80(s,3H),4.64(s,2H),6.67(d,1H,J=8.0Hz),7.00(d,1H,J=8.5Hz),7.15−7.24(m,2H),7.32(brs,1H).
I−177
mp:219−220℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.50(m,4H),1.75−2.01(m,4H),2.18−2.30(m,1H),2.95−3.15(m,2H),4.61(s,2H),6.56(m,1H),6.80(d,1H,J=8.5Hz),7.16(m,2H),7.28(brs,1H),9.87(brs,1H).
I−178
mp:170−173℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.50−1.80(m,2H),1.90−2.33(m,5H),2.36(s,6H),2.75(t,2H,J=5.5Hz),3.30(m,1H),3.70(m,1H),4.08(t,2H,J=5.5Hz),6.68(d,1H,J=8.0Hz),6.94(d,1H,J=7.5Hz),7.15−7.23(m,2H),7.33(brs,1H).
I−179
mp:191−193℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.58−1.80(m,2H),1.98−2.32(m,5H),3.30(m,1H),3.70(d,1H,J=9.5Hz),4.77(s,2H),6.73(d,1H,J=8.0Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.20−7.31(m,2H),7.48(brs,1H).
I−180
mp:174−176℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.10−1.30(m,2H),1.40(s,9H),1.45−1.65(m,2H),1.81−2.02(m,3H),2.15−2.30(m,2H),2.58(t,2H,J=6.5Hz),3.25(m,1H),3.37(dt,2H,J=5.5,6.5Hz),3.60(d,1H,J=9.5Hz),3.71(s,2H),5.73(brs,1H),7.20−7.40(m,5H).
I−181
mp:176−178℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.15−1.30(m,2H),1.39(s,9H),1.45−1.70(m,6H),1.85−2.01(m,3H),2.15−2.28(m,2H),2.63(t,2H,J=7.0Hz),3.25(dt,2H,J=6.0,7.0Hz),3.27(m,1H),3.63(m,1H),5.35(brs,1H),7.17(m,3H),7.29(m,2H).
I−182
mp:152−154℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.15−1.30(m,2H),1.39(s,9H),1.45−1.65(m,2H),1.85−2.05(m,3H),2.09−2.25(m,2H),3.25(m,1H),3.45(dt,2H,J=5.0,5.0Hz),3.55(t,2H,J=5.0Hz),3.60(m,1H),4.51(s,2H),5.81(brs,1H),7.29−7.40(m,5H).
I−183
mp:208−211℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.31(m,2H),1.39(s,9H),1.62−1.68(m,2H),1.98−2.25(m,5H),3.30(m,1H),3.57(d,1H,J=9.2Hz),4.59(d,2H,J=5.8Hz),5.76(brs,1H),7.37(dd,1H,J=8.4,2.0Hz),7.46−7.52(m,2H),7.69(brs,1H),7.78−7.83(m,3H).
I−184
mp:180−182℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.69(m,2H),2.05−2.09(m,2H),2.21−2.27(m,3H),3.45(m,1H),3.64(d,1H,J=9.6Hz),4.77(d,2H,J=4.9Hz),7.43(d,1H,J=8.6Hz),7.46(brs,1H),7.61(t,1H,J=7.7Hz),7.73(t,1H,J=7.7Hz),7.87(t,1H,J=7.7Hz),8.20(t,1H,J=7.7Hz),8.24(d,1H,J=8.6Hz).
I−185
mp:260−261℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.32(m,2H),1.39(s,9H),1.60−1.70(m,2H),1.97−2.01(m,2H),2.11(m,1H),2.21−2.24(m,2H),3.30(m,1H),3.61(d,1H,J=9.3Hz),4.95(d,2H,J=6.0Hz),5.85(brs,1H),7.33(d,1H,J=4.8Hz),7.62(dd,1H,J=8.4,6.9Hz),7.75(dd,1H,J=8.1,6.9Hz),8.00(d,1H,J=8.1Hz),8.20(d,1H,J=8.4Hz),8.42(d,1H,J=4.8Hz).
I−186
mp:231−233℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.23−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.76(m,2H),2.04−2.10(m,2H),2.22−2.32(m,3H),3.30(m,1H),3.95(d,1H,J=9.3Hz),5.04(d,2H,J=4.1Hz),7.61(d,1H,J=5.8Hz),7.63(brs,1H),7.65(dd,1H,J=8.2,6.9Hz),7.73(dd,1H,J=8.5,6.9Hz),7.86(d,1H,J=8.2Hz),8.10(d,1H,J=8.5Hz),8.42(d,1H,J=5.8Hz).
I−187
mp:184−187℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.97(t,3H,J=7.3Hz),1.18−1.30(m,2H),1.39(s,9H),1.42−1.65(m,4H),1.70−1.80(m,2H),1.94−2.08(m,3H),2.18−2.26(m,2H),3.29(m,1H),3.61(d,1H,J=9.5Hz),3.93(t,2H,J=6.4Hz),4.39(d,2H,J=5.5Hz),5.67(brs,1H),6.79−6.83(m,3H),7.23(t,1H,J=7.6Hz).
I−188
mp:224−226℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:16−1.31(m,2H),1.38(s,9H),1.55−1.70(m,2H),1.92−2.07(m,3H),2.17−2.23(m,2H),3.21(m,1H),3.81(s,3H),3.83(s,6H),4.05(d,1H,J=9.8Hz),4.34(d,2H,J=5.8Hz),5.96(brs,1H),6.47(s,2H).
I−189
mp:217−218℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.15−1.30(m,2H),1.37(s,9H),1.52−1.66(m,2H),1.90−2.06(m,3H),2.13−2.20(m,2H),2.93(s,6H),3.24(m,1H),3.94(d,1H,J=9.5Hz),4.30(d,2H,J=5.5Hz),5.73(brs,1H),6.69(d,2H,J=8.9Hz),7.12(d,2H,J=8.9Hz).
I−190
mp:amorphous solid
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.17−1.32(m,2H),1.39(s,9H),1.54−1.72(m,2H),1.96−2.13(m,3H),2.18−2.27(m,2H),3.30(m,1H),3.63(d,1H,J=9.2Hz),4.51(d,2H,J=5.8Hz),5.82(brs,1H),7.40(d,2H,J=8.5Hz),8.02(d,2H,J=8.5Hz),8.64(s,1H).
I−191
mp:126−128℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.97(t,3H,J=7.4Hz),1.10−1.28(m,2H),1.36(s,9H),1.42−1.86(m,9H),2.06−2.18(m,2H),3.22(m,1H),3.95(t,2H,J=4.5Hz),4.16(brs,1H),4.85(s,2H),6.82−6.95(m,3H),7.26(t,1H,J=7.8Hz),8.54(brs,1H).
I−192
mp:178−181℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.96(t,3H,J=7.3Hz),1.18−1.52(m,4H),1.39(s,9H),1.58−1.76(m,4H),1.92−2.00(m,2H),2.02−2.29(m,3H),3.28(m,1H),3.78(d,1H,J=9.5Hz),3.89(t,2H,J=6.6Hz),6.00(brs,1H),6.78(s,4H),7.35(brs,1H).
I−193
mp:187−188℃
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δppm:1.21−1.40(m,2H),1.38(s,9H),1.52−1.69(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.02−2.20(m,3H),3.22(m,1H),3.75(s,3H),6.79(s,4H).
I−194
mp:251−253℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.24−1.50(m,4H),1.72−1.83(m,2H),1.91−1.99(m,2H),2.16(m,1H),3.02(m,1H),3.82(s,3H),6.79(d,1H,J=8.2Hz),7.01(d,2H,J=8.8Hz),7.85(d,2H,J=8.8Hz),9.72(brs,1H),8.64(brs,1H).
I−195
mp:183−185℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.58−1.75(m,2H),2.05−2.10(m,2H),2.20−2.30(m,3H),3.32(m,1H),3.70(s,2H),3.73(s,3H),6.79(s,1H),8.83(brs,1H).
I−196
mp:185−187℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.44(t,6H,J=7.0Hz),1.60−1.80(m,2H),1.95−2.35(m,5H),3.30(m,1H),3.62(d,1H,J=8.9Hz),4.06(q,2H,J=7.0Hz),4.09(q,2H,J=7.0Hz),6.08(s,1H),7.02(s,1H),7.36(s,1H).
I−197
mp:211−213℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.40(m,2H),1.41(s,9H),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.36(m,5H),2.61(s,3H),3.32(m,1H),3.64(d,1H,J=9.2Hz),7.28(s,1H),7.43(t,1H,J=7.5Hz),7.69(d,1H,J=7.5Hz),7.85(d,1H,J=7.5Hz),8.02(s,1H).
I−198
mp:268−269℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.39(m,2H),1.40(s,9H),1.42−2.32(m,7H),2.90−3.10(m,4H),3.30(m,1H),3.68(d,1H,J=8.8Hz),6.59(s,1H),7.18(d,1H,J=8.7Hz),7.59(d,1H,J=8.7Hz),7.77(brs,1H).
I−199 mp:221−224℃
I−200 mp:237−240℃
I−201 mp:87−90℃
I−202 mp:222−223℃
I−203 mp:255−257℃
I−204 mp:234−236℃
I−205 mp:208−210℃
I−206 mp:217−218℃
I−207 mp:275−279℃
I−208 mp:248−250℃
I−209 mp:256−258℃
I−210 mp:270−271℃
I−211 mp:219−220℃
I−212 mp:260−261℃
I−213 mp:>300℃
I−214 mp:206−207℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.4Hz),1.30−1.42(m,2H),1.49(d,6H,J=6.9Hz),1.53−1.65(m,2H),2.61(t,2H,J=7.7Hz),4.15(sept,1H,J=6.9Hz),7.04(d,1H,J=8.2Hz),7.20(d,2H,J=8.2Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.89(d,1H,J=8.8Hz),8.18(s,1H),10.55(s,1H).
I−215
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(t,3H,J=7.3Hz),1.30−1.41(m,2H),1.52−1.63(m,2H),1.95(s,6H),2.61(t,2H,J=7.8Hz),6.99(brs,1H),7.20(d,2H,J=8.5Hz),7.65(d,2H,J=8.5Hz),7.93(dd,1H,J=8.5,2.5Hz),8.28(d,1H,J=8.5Hz),8.55(d,1H,J=2.5Hz),9.76(brs,1H).
Ia−1
mp221−224℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.19−1.38(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.77(m,2H),2.00−2.31(m,5H),3.18(t,4H,J=4.8Hz),3.21−3.38(m,1H),3.85(t,4H,J=4.8Hz),6.64−6.32(m,2H),7.11(s,1H),7.20(t,1H,J=7.8Hz),7.45(s,1H).
Ia−3
mp87−90℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.37(d,6H,J=6.9Hz),1.59−1.70(m,2H),1.76−1.88(m,2H),2.32−2.42(m,4H),3.11−3.23(m,3H),3.39(d,2H,J=10.8Hz),3.74−3.86(m,2H),4.34(t,1H,J=9.0Hz),6.86(d,2H,J=9.0Hz),7.30(s,1H),7.40(d,2H,J=9.0Hz).
Ia−4
mp233−234℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.40(s,9H),1.26−1.37(m,2H),1.62−1.78(m,2H),2.00−2.22(m,5H),2.42(t,2H,J=11.7Hz),3.20−3.40(m,1H),3.46(d,2H,J=10.5Hz),3.67(d,1H,J=9.3Hz),3.72−3.84(m,2H),6.62−6.76(m,2H),7.10(s,1H),7.18(t,1H,J=7.8Hz),7.42(s,1H).
Ia−5
mp125−126℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.40(s,9H),1.59−1.70(m,2H),1.77−1.84(m,2H),2.30−2.46(m,4H),3.24(q,2H,J=6.6Hz),3.38(d,2H,J=11.7Hz),3.74−3.88(m,2H),4.08(t,1H,J=5.7Hz),6.87(d,2H,J=8.7Hz),7.30(s,1H),7.41(d,2H,J=8.7Hz).
Ia−6
mp229−230℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.26−1.34(m,2H),1.39(d,6H,J=6.9Hz),1.61−1.77(m,2H),1.98−1.26(m,5H),2.32−2.46(m,2H),3.15(quintet,1H,J=6.6Hz),3.22−3.35(m,1H),3.39(d,2H,J=11.4Hz),3.74−3.92(m,2H),3.88(d,1H,J=8.4Hz),6.96−6.71(m,2H),7.05(brs,1H),7.39(d,2H,J=9.3Hz).
Ia−7
mp253−254℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.60(m,4H),1.27(s,9H),1.77−2.07(m,4H),2.16−2.34(m,1H),2.97−3.15(m,1H),6.78(d,1H,J=7.2Hz),7.01(t,1H,J=6.0Hz),7.27(t,2H,J=6.6Hz),7.58(d,2H,J=7.5Hz),9.78(s,1H).
Ia−8
mp257−258℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.77−1.88(m,2H),1.88−2.00(m,2H),2.16−2.34(m,1H),2.23(s,3H),2.92−3.14(m,1H),6.77(d,1H,J=8.4Hz),7.07(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.1Hz),9.68(s,1H).
Ia−9
mp231−232℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21(t,3H,J=7.5Hz),1.22−1.38(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.78(m,2H),1.98−2.31(m,5H),2.61(q,2H,J=7.5Hz),3.24−3.38(m,1H),3.70(d,1H,J=9.9Hz),7.11(s,1H),7.14(d,2H,J=8.7Hz),7.40(d,2H,J=8.7Hz).
Ia−10
mp233−234℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.96(t,3H,J=7.2Hz),1.20−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.56−1.78(m,4H),1.98−2.32(m,5H),2.54(t,2H,J=7.2Hz),3.23−3.39(m,1H),3.66(d,1H,J=9.6Hz),7.08(s,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.39(d,2H,J=8.4Hz).
Ia−11
mp243−244℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22(d,6H,J=6.9),1.22−1.77(m,4H),1.40(s,9H),2.01−2.30(m,5H),2.83−2.92(m,1H),3.24−3.40(m,1H),3.66−3.69(m,1H),7.09(s,1H),7.17(d,2H,J=8.4Hz),7.41(d,2H,J=8.1Hz).
Ia−12
mp246−247℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.80(t,3H,J=7.5),1.20(d,3H,J=7.2),1.26−1.77(m,6H),1.40(s,9H),2.01−2.27(m,5H),2.51−2.60(m,1H),3.20−3.38(m,1H),3.64−3.69(m,1H),7.08(s,1H),7.12(d,2H,J=8.4Hz),7.41(d,2H,J=8.4Hz).
Ia−13
mp278−279℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.52(m,4H),1.29(s,9H),1.40(s,9H),1.61−1.77(m,2H),2.02−2.30(m,5H),3.20−3.38(m,1H),3.66−3.69(m,1H),7.10(s,1H),7.33(d,2H,J=9.0Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz).
Ia−14
mp263−264℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.51(m,4H),1.27(s,9H),1.82−1.99(m,4H),2.19−2.28(m,1H),2.98−3.12(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.33(d,2H,J=8.7Hz),7.61(d,2H,J=9.0Hz),9.94(s,1H).
Ia−15
mp209−210℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.40(s,9H),1.70−1.98(m,8H),2.19−2.38(m,3H),3.39(d,2H,J=11.7Hz),3.58−3.92(m,3H),4.12−4.26(m,1H),6.82−6.96(m,2H),7.10(br,1H),7.41(d,2H,J=8.1Hz).
Ia−16
mp238−240℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.52(m,4H),1.27(s,9H),1.81−1.84(m,2H),1.93−1.97(m,2H),2.16−2.23(m,1H),2.95−3.12(m,1H),3.70(s,3H),6.77(d,1H,J=8.4Hz),6.85(d,2H,J=9.0Hz),7.48(d,2H,J=9.3Hz),9.64(s,1H).
Ia−17
mp245−246℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.52(m,4H),1.27(s,9H),1.83−1.87(m,2H),1.94−1.99(m,2H),2.20−2.28(m,1H),2.98−3.12(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.28(d,2H,J=8.7Hz),7.69(d,2H,J=9.0Hz),9.64(s,1H).
Ia−18
mp240−241℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.78(m,4H),1.40(s,9H),2.05−2.33(m,5H),3.22−3.44(m,1H),3.64−3.67(m,1H),6.61(s,1H),6.69−6.77(m,2H).
Ia−19
mp240−241℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.24−1.77(m,4H),1.40(s,9H),2.05−2.30(m,5H),3.22−3.38(m,1H),3.70−3.74(m,1H),7.00−7.15(m,3H),7.36(s,1H),8.29−8.34(m,1H).
Ia−20
mp239−240℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.24−1.78(m,4H),1.40(s,9H),2.02−2.30(m,5H),3.22−3.40(m,1H),3.63−3.66(m,1H),6.89−6.84(m,1H),7.10−7.17(m,2H),7.22−7.34(m,1H),7.48−7.51(m,1H).
Ia−21
mp259−260℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.21(d,6H,J=6.0Hz),1.22−1.44(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.78(m,2H),1.87−2.03(m,2H),2.08−2.29(m,3H),2.39(t,2H,J=10.2Hz),3.14−3.32(m,1H),3.19(d,2H,J=11.4Hz),3.77−3.93(m,2H),5.33(d,1H,J=9.0Hz),6.84(dd,1H,JFH,HH=8.1,8.1Hz),7.20(d,1H,J=7.8Hz),7.49(d,1H,JFH=14.7Hz),8.86(s,1H).
Ia−22
mp234−235℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1,20(d,6H,J=5.7Hz),1.22−1.44(m,2H),1.38(s,9H),1.54−1.76(m,2H),1.94−2.32(m,5H),2.27(s,3H),2.39(t,2H,J=10.8Hz),2.87(d,2H,J=11.4Hz),3.20−3.40(m,1H),3.76−3.92(m,2H),3.91(d,1H,J=9.3Hz),6.93(d,1H,J=8.1Hz),7.21(brs,1H),7.27(brs,1H),7.36(brs,1H).
Ia−23
mp195−196℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.44(m,4H),1.41(s,9H),1.59−1.76(m,2H),2.03−2.14(m,2H),2.15−2.33(m,3H),3.20−3.40(m,1H),3.64(s,1H,J=9.0Hz),7.19−7.24(m,1H),7.44(brs,1H),7.52−7.63(m,2H),8.17(d,1H,J=8.7Hz).
Ia−24
mp209−210℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.39(m,2H),1.56(s,9H),1.61−1.78(m,2H),2.00−2.12(m,2H),2.17−2.33(m,3H),3.24−3.39(m,1H),3.67(d,1H,J=9.6Hz),6.90−7.01(m,1H),7.21(s,1H),7.95−8.06(m,1H).
Ia−25
mp278−281℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.10(d,6H,J=6.3Hz),1.27(s,9H),1.28−1.55(m,4H),1.78−2.00(m,4H),2.11−2.26(m,1H),2.31(t,2H,J=11.1Hz),3.00−3.10(m,1H),3.08(d,1H,J=10.8Hz),3.67−3.80(m,2H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.08(d,1H,J=9.0Hz),7.41(dd,1H,J=2.4,8.7Hz),7.78(d,1H,J=8.7Hz),9.85(s,1H).
Ia−26
mp253−255℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.13(d,6H,J=6.0Hz),1.27(s,9H),1.28−1.52(m,4H),1.78−2.00(m,4H),2.21(t,2H,J=11.1Hz),2.26−2.36(m,1H),2.96−3.10(m,1H),3.56(d,1H,J=12.3Hz),3.60−3.72(m,2H),6.66−6.84(m,4H),7.47(t,1H,J=9.3Hz),9.28(s,1H).
Ia−27
mp223−226℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.09(d,6H,J=6.3Hz),1.27(s,9H),1.28−1.54(m,4H),1.77−2.01(m,4H),2.32(t,2H,J=11.1Hz),2.32−2.42(m,1H),2.90(d,1H,J=11.4Hz),2.96−3.12(m,1H),3.76−3.92(m,2H),6.78−6.98(m,3H),7.68(dd,1H,J=3.3,8.7Hz),8.84(s,1H).
Ia−28
mp237−238℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.44(m,2H),1,25(d,6H,J=6.3Hz),1.40(s,9H),1.61−1.79(m,2H),2.05−2.32(m,5H),2.21(s,3H),2.38(t,2H,J=10.2Hz),3.22−3.42(m,1H),3.40(d,2H,J=11.1Hz),3.65(d,1H,J=9.3Hz),3.72−3.90(m,2H),6.70−6.78(m,2H),6.81(brs,1H),7.50(d,1H,J=9.6Hz).
Ia−29
mp208−209℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22(d,6H,J=6.0Hz),1.23−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.78(m,2H),2.00−2.16(m,2H),2.14−2.33(m,3H),2.45(t,2H,J=11.1Hz),3.21(d,2H,J=10.8Hz),3.24−3.38(m,1H),3.63(d,1H,J=9.3Hz),3.80−3.94(m,2H),5.33(d,1H,J=9.0Hz),6.66(dd,1H,JFH,HH=6.6,6.6Hz),7.16(brs,1H),7.89(dd,1H,JFH,HH=9.0,9.0Hz).
Ia−30
mp284−287℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.08(d,6H,J=6.0Hz),1.26(s,9H),1.28−1.53(m,4H),1.82−2.22(m,4H),2.25−2.39(m,1H),2.78(t,2H,J=10.5Hz),2.97−3.14(m,1H),3.18(d,2H,J=11.4Hz),3.65−3.76(m,2H),6.79(d,1H,J=8.7Hz),9.75(s,1H).
Ia−31
mp200−201℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.62−1.76(m,2H),2.04−2.32(m,5H),3.22−3.40(m,1H),3.62−3.66(m,1H),7.22−7.24(m,1H),7.38−7.38(m,1H),7.60(s,1H),8.33−8.36(m,1H).
Ia−32
mp260−261℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.25−1.42(m,2H),1.38(s,9H),1.64(q,2H,J=13.5Hz),1.95(d,2H,J=12.3Hz),2.16(d,2H,J=10.5Hz),2.18−2.32(m,1H),3.14−3.30(m,1H),5.53(d,1H,J=9.0Hz),7.31(d,1H,J=8.7Hz),7.46(dd,1H,J=2.4,8.7Hz),7.90(d,1H,J=2.1Hz),9.35(s,1H).
Ia−33
mp227℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.30−1.56(m,4H),1.78−2.01(m,2H),2.12−2.36(m,2H),2.96−3.13(m,1H),3.70(s,3H),3.71(s,3H),6.77(d,1H,J=8.7Hz),6.85(d,1H,J=8.7Hz),7.06(dd,1H,J=2.4,8.7Hz),7.33(d,1H,J=2.4Hz),9.65(s,1H).
Ia−35
mp214−216℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.23−1.38(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.76(m,2H),2.00−2.12(m,2H),2.20−2.32(m,3H),3.24−3.39(m,1H),3.68(d,1H,J=9.0Hz),6.77(d,1H,J=8.7Hz),7.00(dd,1H,J=2.4,8.7Hz),7.77(s,1H),8.45(d,1H,J=2.4Hz).
Ia−36
m.p.241−242℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.25−1.42(m,2H),1.37(s,9H),1.62(q,2H,J=11.7Hz),1.93(d,2H,J=12.0Hz),2.12(d,2H,J=10.8Hz),2.16−2.30(m,1H),3.12−3.28(m,1H),3.84(s,3H),6.07(d,1H,J=8.4Hz),6.89(dd,1H,JFH,HH=9.3,9.3Hz),7.24(d,1H,J=8.7Hz),7.55(d,1H,JFH=13.5Hz),9.32(s,1H).
Ia−37
mp248−249℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.60−0.73(m,1H),0.91(d,6H,J=6.6),1.12−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.54−1.88(m,5H),1.98−2.29(m,7H),3.22−3.37(m,1H),3.51−3.54(m,2H),3.72(d,1H,J=9.6),6.88(d,1H,J=8.7),7.06(s,1H),7.35(d,1H,J=9.0).
Ia−38
mp237−238℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.01(d,6H,J=6.6),1.20−1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.74(m,4H),1.99−2.28(m,7H),2.69−2.82(m,2H),3.02−3.14(m,2H),3.20−3.38(m,1H),3.80−3.90(m,1H),6.83−6.86(m,2H),7.14(s,1H),7.34(d,1H,J=8.4).
Ia−39
mp234−235℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.36(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.77(m,2H),1.90−2.32(m,5H),3.21−3.39(m,1H),3.65(d,1H,J=9.6Hz),6.87(d,1H,J=8.7Hz),7.04(s,1H),7.37(dd,1H,J=2.7,8.7Hz),7.56(d,1H,J=2.7Hz).
Ia−40
mp257−258℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.14(d,6H,J=6.0Hz),1.27(s,9H),1.28−1.53(m,4H),1.78−2.00(m,4H),2.13−2.256(m,1H),2.30(t,2H,J=11.7Hz),2.97−3.12(m,1H),3.53−3.67(m,2H),4.01(d,1H,J=12.3Hz),6.80(dd,1H,J=3.0,9.0Hz),7.79(d,1H,J=9.0Hz),8.27(s,1H),9.66(s,1H).
Ia−41
mp245−246℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.25−1.42(m,2H),1.37(s,9H),1.62(q,2H,J=12.6Hz),1.94(d,2H,J=11.1Hz),2.13(d,2H,J=11.1Hz),2.18−2.35(m,1H),3.11−3.29(m,1H),6.07(d,1H,J=8.1Hz),6.95−7.06(m,1H),7.14−7.27(m,1H),7.44(d,1H,J=7.2Hz),7.79(s,1H),9.48(s,1H).
Ia−43
mp294−295℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.26(s,9H),1.28−1.53(m,4H),1.76−1.87(m,2H),1.89−2.00(m,2H),2.13−2.25(m,1H),2.96−3.10(m,5H),3.52−3.60(m,4H),6.78(d,1H,J=9.0Hz),6.88(d,2H,J=9.0Hz),7.44(d,2H,J=9.0Hz),9.59(s,1H).
Ia−44
mp250−252℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.13(d,6H,J=6.3Hz),1.21−1.38(m,2H),1.41(s,9H),1.63−1.80(m,2H),1.93(t,2H,J=10.8Hz),2.00−2.10(m,2H),2.16−2.32(m,3H),3.24−3.39(m,1H),3.54(d,2H,J=10.2Hz),3.64−3.78(m,3H),7.47(s,1H),7.69(d,2H,J=9.0Hz),7.73(d,2H,J=9.0Hz).
Ia−45
mp193℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.10(t,6H,J=7.2Hz),1.26(s,9H),1.28−1.52(m,4H),1.75−1.86(m,2H),1.89−2.01(m,2H),2.10−2.22(m,1H),2.96−3.10(m,1H),3.30−3.52(m,12H),6.60(d,2H,J=9.0Hz),6.80(d,1H,J=9.0Hz),7.33(d,2H,J=9.0Hz),9.46(s,1H).
Ia−46
mp>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.28(s,9H),1.28−1.58(m,4H),1.83−2.04(m,4H),2.23−2.36(m,1H),2.46(s,3H),3.00−3.14(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7Hz),7.34(d,1H,J=8.7Hz),7.78(d,2H,J=8.7Hz),7.89(d,1H,J=8.4Hz),7.91(s,1H),8.00(d,2H,J=8.7Hz),10.13(s,1H).
Ia−47
mp236−237℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.97(d,6H,J=6.6Hz),1.01(d,6H,J=6.6Hz),1.20−1.37(m,2H),1.40(s,9H),1.60−1.84(m,3H),1.97−2.31(m,5H),2.50(t,1H,J=10.8Hz),2.78(dt,1H,J=3.3,11.4Hz),3.25−3.38(m,1H),3.45(d,1H,J=11.4Hz),3.75(dt,1H,J=2.4,11.4Hz),4.02(dt,1H,J=2.4,11.4Hz),6.88(d,2H,J=9.0Hz),7.05(s,1H),7.39(d,2H,J=9.0Hz).
Ia−48
mp228−229℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.88(t,6H,J=7.2Hz),1.19−1.45(m,4H),1.40(s,9H),1.45−1.76(m,4H),1.76−1.92(m,1H),1.96−2.30(m,5H),2.66−3.20(m,3H),3.20−3.40(m,1H),3.78(d,1H,J=9.3Hz),3.82(s,1H),6.62−6.98(m,2H),7.09(brs,1H),7.37(d,2H,J=7.8Hz).
Ia−49
mp262−263℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.21(d,6H,J=5.7Hz),1.26−1.34(m,2H),1.37(d,6H,J=5.4Hz),1.52−1.76(m,2H),1.85−2.03(m,2H),2.03−2.30(m,3H),2.30−2.53(m,2H),3.02−3.33(m,4H),3.75−3.98(m,2H),5.70(brs,1H),6.73−6.98(m,1H),7.14−7.25(m,1H),7.52(d,1H,JFH=13.5Hz),8.86(brs,1H).
Ia−50
mp232−233℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21(d,6H,J=6.3Hz),1.22−1.37(m,2H),1.38(d,6H,J=6.9Hz),1.68(q,2H,J=12.6Hz),1.98−2.26(m,5H),2.29(s,3H),2.41(t,2H,J=10.2Hz),2.88(d,2H,J=11.1Hz),3.15(septet,1H,J=6.6Hz),3.21−3.37(m,1H),3.77−3.92(m,2H),3.87(d,1H,J=7.8Hz),6.88−7.06(m,3H),7.35(s,1H).
Ia−51
mp211−212℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.20−1.42(m,2H),1.26(d,6H,J=6.3Hz),1.38(d,6H,J=6.9Hz),1.62−1.78(m,2H),1.99−2.28(m,5H),2.49(dd,2H,J=10.5,10.5Hz),3.17(quint,1H,J=6.9Hz),3.20−3.38(m,1H),3.66−3.99(m,2H),3.90−4.01(m,3H),6.62(d,1H,J=9.0Hz),7.06(s,1H),7.90(dd,1H,J=2.4,9.0Hz),8.09(d,1H,J=2.4Hz).
Ia−52
mp247−249℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.21−1.36(m,2H),1.40(s,9H)1.62−1.78(m,2H),1.98−2.32(m,5H),2.55(t,4H,J=6.0Hz),3.23−3.38(m,1H),3.55(t,4H,J=6.0Hz),3.72(d,1H,J=9.6Hz),6.94(d,2H,J=9.0Hz),7.10(s,1H),7.42(d,1H,J=9.0Hz).
Ia−53
mp234−235℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.38(m,2H),1.41(s,9H)1.64−1.80(m,2H),2.00−2.32(m,5H),3.25−3.40(m,1H),3.73(d,1H,J=9.3Hz),7.43(s,1H),7.48(t,2H,J=7.5Hz),7.55−7.66(m,3H),7.68−7.89(m,4H).
Ia−54
mp235−236℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.24−1.39(m,2H),1.25(d,6H,J=6.3Hz),1.39(d,6H,J=6.9Hz),1.60−1.80(m,2H),2.00−2.28(m,5H),2.21(s,3H),2.38(t,2H,J=10.8Hz),3.15(septet,1H,J=6.3Hz),3.23−3.38(m,1H),3.40(d,2H,J=11.7Hz),3.72−3.88(m,2H),3.87(d,1H,J=9.3Hz),6.78−6.86(m,3H),7.50(d,1H,J=9.6Hz).
Ia−55
mp185−186℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.14(d,6H,J=6.3Hz),1.22−1.38(m,2H),1.41(s,9H),1.62−1.78(m,2H),2.02(t,2H,J=10.5Hz),2.02−2.10(m,2H),2.16−2.31(m,3H),3.24−3.39(m,1H),3.56(d,2H,J=9.3Hz),3.63−3.80(m,3H),7.46(dd,1H,J=1.5,8.1Hz),7.51(t,1H,J=8.1Hz),7.63(s,1H),7.81(t,1H,J=1.8Hz),7.98(dt,1H,J=1.8,8.1Hz).
Ia−56
mp229−230℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.54(m,4H),1.38(s,6H),1.78−1.84(m,2H),1.90−2.00(m,2H),2.15−2.30(m,1H),2.97−3.13(m,1H),4.90(s,1H),6.79(d,1H,J=9.0Hz),7.34(d,2H,J=8.7Hz),7.48(d,2H,J=8.4Hz),9.72(s,1H).
Ia−57
mp211−212℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.24−1.40(m,2H),1.38(s,9H),1.57−1.74(m,2H),1.91(s,3H),1.92−2.01(m,2H),2.12−2.24(m,2H),2.51(brs,1H),3.18−3.33(m,1H),4.96(d,1H,J=9.3Hz),7.16−7.53(m,9H),7.41(s,1H).
Ia−58
mp298−299℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.24(s,9H),1.27(s,9H),1.28−1.54(m,4H),1.75−2.02(m,4H),2.14−2.28(m,1H),2.97−3.11(m,1H),6.78(d,1H,J=8.4Hz),7.18(d,2H,J=9.0Hz),7.48(d,2H,J=9.0Hz),9.46(s,1H),9.76(s,1H).
Ia−59
mp253−254℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.40(m,2H),1.41(s,9H),1.65−1.81(m,2H),2.04−2.16(m,2H),2.22−2.36(m,2H),3.24−3.41(m,1H),3.74(d,1H,J=9.6Hz),7.40−7.54(m,3H),7.88−8.01(m,3H),8.66(d,1H,J=1.5Hz),9.57(d,1H,J=1.2Hz).
Ia−60
mp213−214℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.32−1.50(m,2H),1.35(s,9H),1.52−1.70(m,2H),1.88−2.00(m,2H),2.04−2.16(m,2H),2.22−2.38(m,1H),2.65(s,3H),2.99−3.15(m,1H),6.46(d,1H,J=9.3Hz),7.28(d,1H,J=9.0Hz),7.81(s,1H),8.20(s,1H),8.47(s,1H),9.89(s,1H).
Ia−61
mp274−275℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,1H),1.28−1.58(m,4H),1.84−2.08(m,4H),2.22−2.40(m,1H),2.99−3.15(m,1H),3.01(s,3H),6.81(d,1H,J=8.1Hz),7.78(d,2H,J=7.8Hz),7.84(d,2H,J=8.4Hz),8.18(s,1H),10.43(s,1H).
Ia−62
mp235−236℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22−1.39(m,2H),1.41(s,3H),1.66−1.80(m,2H),2.01−2.12(m,2H),2.14−2.22(m,1H),2.23−2.34(m,2H),3.24−3.42(m,1H),3.69(d,1H,J=9.5Hz),6.44(d,1H,J=9.3Hz),7.27(brs,1H),7.28(d,1H,J=9.3Hz),7.37(dd,1H,J=2.4,9.0Hz),7.68(d,1H,J=9.6Hz),8.04(d,1H,J=2.4Hz).
Ia−63
mp277−279℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.54(m,4H),1.77−2.02(m,4H),2.15−2.29(m,1H),2.90(s,3H),2.96−3.13(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7Hz),7.12(d,2H,J=9.0Hz),7.54(d,2H,J=9.0Hz),9.50(s,1H),9.81(s,1H).
Ia−64
mp259−260℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.26(s,9H),1.26−1.50(m,4H),1.74−1.99(m,4H),2.10−2.25(m,1H),2.95−3.10(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),6.97(d,2H,J=9.0Hz),7.42(d,2H,J=9.0Hz),7.50−7.71(m,5H),9.73(s,1H),10.05(s,1H).
Ia−65
mp292−293℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.54(m,4H),1.62−1.72(m,2H),1.77−1.87(m,2H),1.91−2.10(m,4H),2.13−2.25(m,1H),2.98−3.12(m,1H),3.41−3.52(m,2H),5.09(s,1H),6.79(d,1H,J=9.0Hz),6.91(d,2H,J=9.0Hz),7.37(d,2H,J=9.0Hz),7.42(d,2H,J=9.0Hz),7.51(d,2H,J=9.0Hz),9.56(s,1H).
Ia−66
mp>300℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.58(m,4H),1.85−2.02(m,4H),2.40−2.52(m,1H),3.00−3.16(m,1H),6.81(d,1H,J=9.0Hz),7.50−7.58(m,3H),7.90−7.97(m,2H),12.58(s,1H).
Ia−67
mp199−200℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.14(d,6H,J=6.3Hz),1.28(s,9H),1.31−1.48(m,4H),1.76−1.88(m,2H),2.17(t,2H,J=11.1Hz),2.82(t,2H,J=11.7Hz),3.46(d,2H,J=11.4Hz),3.20−3.36(m,1H),3.62−3.74(m,2H),4.02(d,2H,J=12.9Hz),6.83(d,2H,J=9.0Hz),6.89(d,1H,J=8.7Hz),7.28(d,2H,J=9.0Hz),8.27(s,1H).
Ia−68
mp237−239℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.40(s,9H),1.49−1.65(m,2H),1.99−2.10(m,2H),2.95(t,2H,J=11.1Hz),3.36−3.52(m,1H),4.17(d,1H,J=12.9Hz),5.84(d,1H,J=8.7Hz),6.39(d,1H,J=9.6Hz),7.21(d,1H,J=9.3Hz),7.51(dd,1H,J=2.4,9.3Hz),7.72(d,1H,J=9.9Hz),7.85(d,1H,J=2.7Hz),8.04(s,1H).
Ia−69
mp259−260℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.25−1.55(m,4H),1.27(s,9H),1.82−2.05(m,4H),2.22−2.36(m,1H),2.98−3.17(m,1H),4.16(s,3H),6.80(d,1H,J=8.4Hz),7.77−7.87(m,4H),10.16(s,1H).
Ia−70
mp259−260℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.28(s,9H),1.36−1.56(m,2H),1.80−1.92(m,2H),2.86−3.02(m,2H),3.36−3.52(m,1H),4.04−4.20(m,2H),6.92(d,1H,J=7.5Hz),7.38−7.58(m,3H),8.00−8.14(m,2H),8.90(s,1H),9.08(s,1H),9.63(s,1H).
Ia−71
mp228−229℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.27−1.42(m,2H),1.38(s,9H),1.57−1.75(m,2H),1.90−2.02(m,2H),2.12−2.34(m,3H),3.14−3.32(m,1H),5.37(d,1H,J=9.3Hz),7.38−7.43(m,3H),7.46(d,2H,J=8.7Hz),7.51−7.60(m,2H),7.68(d,2H,J=9.0Hz),9.33(s,1H).
Ia−75
mp169−170℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.58−0.72(m,1H),0.80(d,3H,J=6.6Hz),0.94(d,3H,J=6.0Hz),1.14−1.35(m,3H),1.39(s,9H),1.48−1.66(m,2H),1.74−2.06(m,5H),2.06−2.44(m,6H),3.18−3.35(m,1H),3.64−3.74(m,1H),4.46−4.60(m,1H),6.98−7.38(m,5H).
Ia−76
mp236−237℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.27−1.42(m,2H),1.38(d,6H,J=6.6Hz),1.60−1.78(m,2H),1.94−2.06(m,2H),2.12−2.30(m,3H),3.06−3.34(m,2H),5.10(brs,1H),6.41(d,1H,J=9.9Hz),7.25(d,1H,J=8.4Hz),7.48(dd,1H,J=2.4,8.7Hz),7.68(d,1H,J=9.9Hz),8.12(d,1H,J=2.4Hz),8.88(brs,1H).
Ia−77
mp117−118℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.38(d,6H,J=6.9Hz),1.65(quintet,2H,J=5.4Hz),1.75−1.91(m,2H),2.42(t,2H,J=7.4Hz),3.10−3.24(m,3H),4.77(brs,1H),6.41(d,1H,J=9.6Hz),7.18−7.26(m,1H),7.48(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.67(d,1H,J=9.9Hz),8.01(s,1H),8.23(brs,1H).
Ia−78
mp138−139℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.41(s,9H),1.64(quintet,2H,J=6.6Hz),1.84(quintet,2H,J=7.3Hz),2.42(t,2H,J=7.5Hz),3.26(q,2H,J=6.5Hz),4.59(brs,1H),6.41(d,1H,J=9.3Hz),7.23(d,1H,J=8.7Hz),7.49(dd,1H,J=2.4,9.0Hz),7.67(d,1H,J=9.9Hz),8.03(d,1H,J=2.4Hz),8.28(brs,1H).
Ia−79
mp289−290℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.63(m,4H),1.28(s,9H),1.84−2.08(m,4H),2.24−2.41(m,1H),3.00−3.16(m,1H),6.82(d,1H,J=8.1Hz),7.36−7.60(m,5H),7.86−7.99(m,2H),8.28(s,1H),10.50(s,1H).
Ia−80
mp239−240℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22(d,1H,J=6.6Hz),1.23−1.40(m,2H),1.40−1.59(m,2H),1.83−2.04(m,4H),2.23−2.39(m,1H),2.98−3.23(m,2H),7.00(d,1H,J=7.8Hz),7.36−7.59(m,5H),7.85−7.97(m,2H),8.29(s,1H),10.50(s,1H).
Ia−81
mp205−206℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.40(s,9H),1.66(quintet,2H,J=7.0Hz),1.85(quintet,2H,J=7.2Hz),2.45(t,2H,J=7.5Hz),3.24(t,2H,J=6.5Hz),5.17(brs,1H),7.36−7.54(m,5H),7.85(d,1H,J=8.4Hz),8.07(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),8.23(d,1H,J=1.8Hz),9.61(s,1H).
Ia−82
mp216−217℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.14(d,6H,J=6.3Hz),1.22(d,6H,J=6.9Hz),1.22−1.53(m,4H),1.76−1.98(m,2H),2.21(t,2H,J=10.8Hz),2.22−2.36(m,1H),2.96−3.20(m,2H),3.57(d,2H,J=12.0Hz),3.60−3.74(m,1H),6.66−6.85(m,2H),6.98(d,1H,J=7.8Hz),7.47(d,1H,J=8.7Hz),9.30(s,1H).
Ia−83
mp118−119℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.41(d,6H,J=6.3Hz),1.26(s,9H),1.40−1.67(m,4H),2.17−2.36(m,3H),2.97−3.10(m,2H),3.57(d,2H,J=12.0Hz),3.61−3.74(m,1H),6.67−6.92(m,3H),7.48(t,1H,J=9.0Hz),9.37(s,1H).
Ia−84
mp265−267℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.6Hz),1.20−1.57(m,4H),1.60−2.30(m,9H),2.99−3.20(m,4H),3.40−3.52(m,2H),5.09(s,1H),6.91(d,2H,J=8.7Hz),6.98(d,1H,J=7.5Hz),7.37(d,2H,J=8.7Hz),7.42(d,2H,J=8.7Hz),7.51(d,2H,J=8.7Hz),9.56(s,1H).
Ia−85
mp185−186℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.26(s,9H),1.42−1.72(m,6H),1.96−2.10(m,2H),2.26(t,2H,J=6.9Hz),2.96−3.12(m,4H),3.41−3.52(m,2H),5.09(s,1H),6.88(d,1H,J=8.7Hz),6.92(d,2H,J=9.0Hz),7.37(d,2H,J=8.7Hz),7.43(d,2H,J=9.0Hz),7.52(d,2H,J=8.7Hz),9.63(s,1H).
Ia−86
mp162−164℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.21(d,6H,J=6.6Hz),1.41−1.73(m,6H),1.96−2.10(m,2H),2.26(t,2H,J=7.2Hz),2.91−3.20(m,5H),3.42−3.52(m,2H),5.09(s,1H),6.92(d,2H,J=9.3Hz),6.99(t,1H,J=6.0Hz),7.37(d,2H,J=8.7Hz),7.43(d,2H,J=9.3Hz),7.52(d,2H,J=8.7Hz),9.64(s,1H).
Ia−87
mp245−247℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.22−1.58(m,4H),1.81−2.02(m,4H),2.22−2.36(m,1H),3.00−3.20(m,2H),3.01(s,3H),6.99(d,1H,J=8.4Hz),7.75−7.88(m,2H),8.19(d,1H,J=1.2Hz),10.43(s,1H).
Ia−88
mp208−209℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.22(d,6H,J=6.9Hz),1.22−1.55(m,4H),1.75−1.98(m,4H),2.11−2.24(m,1H),2.98−3.20(m,2H),5.96(s,2H),6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.91−7.03(m,2H),7.30(d,1H,J=1.8Hz),9.72(s,1H).
Ia−89
mp142−143℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.40−1.66(m,4H),2.26(t,2H,J=7.5Hz),3.02(q,2H,J=6.6Hz),5.96(s,2H),6.82(d,1H,J=8.4Hz),6.88(t,1H,J=8.4Hz),6.94(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.30(d,1H,J=1.8Hz),9.78(s,1H).
Ia−90
mp100℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.20(d,6H,J=6.9Hz),1.40−1.66(m,4H),2.26(t,2H,J=7.5Hz),2.89−2.99(m,2H),3.13(quint,1H,J=6.6Hz),5.96(s,2H),6.83(d,1H,J=8.1Hz),6.91−7.02(m,2H),7.30(d,1H,J=1.8Hz),9.78(s,1H).
Ia−91
mp189−190℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.26(s,9H),1.43−1.71(m,4H),2.40(t,2H,J=7.5Hz),2.97−3.09(m,2H),3.01(s,3H),6.85−6.93(m,1H),7.76−7.88(m,2H),8.20(d,1H,J=1.2Hz),10.49(s,1H).
Ia−104
mp238−241℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.50(m,1H),3.05(m,1H),6.55(brs,1H),6.79(d,1H,J=8.2),7.15(t,1H,J=4.8),8.64(d,2H,J=4.8).
Ia−105
mp232−234℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26(s,9H),1.2−1.5.(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.55(m,1H),3.05(m,1H),6.77(d,1H,J=8.7),9.92(s,2H),10.93(s,1H).
Ia−106
mp226−228℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.28(s,9H),1.22−1.58(m,4H),1.82−2.04(m,4H),2.29(m,1H),3.07(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7Hz),7.61(d−d,1H,J=1.8Hz,8.7Hz),8.04(d,1H,J=8.7Hz),8.48(d,1H,2.1Hz),9.35(s,1H),10.05(s,1H).
Ia−107
mp282−283℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.57(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.04(m,4H),2.27(m,1H),3.06(m,1H),6.81(d,1H,J=8.7Hz),7.32(m,1H),7.44(t,2H,J=7.5Hz),7.57−7.72(m,6H),9.91(s,1H).
Ia−108
mp191−192℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.58(m,4H),1.28(s,9H),1.86−2.04(m,4H),2.70(m,1H),3.08(m,1H),6.83(d,1H,J=8.7Hz),7.63−7.79(m,2H),8.31(d,1H,J=7.2Hz),10.27(s,1H).
Ia−109
mp283−285℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.60(m,4H),1.28(s,9H),1.87−2.04(m,4H),2.42(m,1H),3.09(m,1H),3.87(s,2H),6.82(d,1H,J=8.7Hz),7.28−7.43(m,3H),7.60(d,2H,J=7.8Hz),7.68(d,1H,J=7.2Hz),7.89(d,1H,J=7.5Hz),9.48(s,1H).
Ia−110
mp263−265℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.76−1.87(m,2H),1.89−2.01(m,2H),2.17(m,1H),3.04(m,1H),4.01(s,4H),6.01(s,2H),6.44(d,2H,J=8.7Hz),6.77(d,1H,J=8.7Hz),7.39(d,2H,J=9.0Hz),9.44(s,1H).
Ia−111
mp239−241℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.62−1.76(m,4H),1.80−2.02(m,4H),2.30(m,1H),2.47−2.59(m,2H),2.66−2.76(m,2H),6.08(m,1H),6.79(d,1H,J=9.0Hz),6.88(d,1H,J=6.9Hz),7.02(t,1H,J=7.5Hz),7.13(d,1H,J=7.5Hz),8.98(s,1H).
Ia−124
mp247−249℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.15(d,6H,J=6.3Hz),1.30(s,9H),2.15−2.26(m,2H),3.48−3.57(m,2H),3.63−3.76(m,2H),6.92(d,2H,J=8.7Hz),7.59(d,2H,J=9.0Hz),7.38(d,2H,J=9.0Hz),7.87(d,2H,J=8.7Hz),9.92(brs,1H),9.98(brs,1H).
Ia−125
mp228.−232℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.30(s,9H),1.95−2.08(m,2H),2.77−2.89(m,4H),7.17(d,1H,J=8.4Hz),7.39(d,2H,J=9.0Hz),7.42−7.48(m,1H),7.64(brs,1H),7.87(d,2H,J=9.0Hz),9.99(brs,2H).
Ia−126
mp244−246℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),7.42(d,2H,J=8.4Hz),7.81(d−d,1H,J=2.1Hz,8.7Hz),7.93(d,2H,J=9.0Hz),8.05(d,1H,J=9.0Hz),8.66(d,1H,J=2.1Hz),9.29(s,1H),10.05(brs,1H),10.39(brs,1H).
Ia−127
mp238−239℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.30(s,9H),4.18−4.27(m,4H),6.81(d,1H,J=8.4Hz),7.16(d,d,1H,J=2.7Hz,9.0Hz),7.34−7.42(m,3H),7.85(d,2H,J=8.4Hz),9.94(brs,1H),9.99(brs,1H).
Ia−128
mp286−287℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),7.41(d,2H,J=8.7Hz),7.71(d,2H,J=8.4Hz),7.91(d,2H,J=8.7Hz),7.99(d,2H,J=8.7Hz),10.05(brs,1H),10.44(brs,1H).
Ia−129
mp232−234℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.25(1H,m),3.07(m,1H),6.80(d,1H,J=9.0),7.37(d,1H,J=8.1),7.53(t,1H,J=8.1),7.75(t,1H,J=8.1),8.12(s,1H),10.16(s,1H).
Ia−130
mp274−277℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.23−1.58(m,4H),1.81−2.03(m,4H),2.28(m,1H),3.07(m,1H),6.80(d,1H,J=8.4Hz),7.36(d−d,1H,J=0.9Hz,5.7Hz),7.43(d−d,1H,J=2.1Hz,8.7Hz),7.60(d,1H,J=5.4Hz),7.78(d,1H,J=8.7Hz),8.40(d,1H,1.8Hz),9.97(brs,1H).
Ia−131
mp259−260℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),7.40(d,1H,J=4.8Hz),7.41(d,2H,J=8.7Hz),7.66(d,1H,J=5.1Hz),7.67(d−d,1H,J=1.8Hz,8.7Hz),7.84(d,1H,J=9.0Hz),7.92(d,2H,J=8.7Hz),8.50(s,1H),10.03(brs,1H),10.27(brs 1H).
Ia−132
mp265−266℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.17(d,6H,J=6.6Hz),1.31(s,9H),4.10(m,1H),7.35−7.46(m,3H),7.54(d,1H,J=7.5Hz),7.87−7.97(m,3H),8.15(brs,1H),8.20(d,1H,J=7.5Hz),10.03(brs,1H),10.25(brs,1H).
Ia−133
mp249−250℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),7.41(d,2H,J=8.7Hz),7.45(d,1H,J=5.4Hz),7.67(d−d,1H,J=1.8Hz,8.7Hz),7.76(d,1H,J=5.4Hz),7.92(d,2H,J=8.7Hz),7.95(d,1H,J=8.1Hz),8.39(d,1H,J=1.8Hz),10.02(brs,1H),1023(brs,1H).
Ia−134
mp305−306℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.25(m,2H),1.25(s,9H),1.52(m,2H),1.82(m,2H,),1.94(m,2H),2.13(m,1H),3.04(m,1H),6.00(d,1H,J=8.1),6.74(d,1H,J=8.4),7.3−7.5(m,6H),7.85(d,2H,J=7.5),8.31(d,1H,J=8.4).
Ia−135
mp220−222℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.37(m,1H),3.03(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7),7.04(m,1H),7.29(m,1H),7.79(m,1H),9.60(s,1H).
Ia−136
mp263−264℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.20(m,1H),3.03(m,1H),6.80(d,1H,J=8.4),6.87(m,1H),7.31(m,2H),10.21(s,1H).
Ia−137
mp260−262℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.30(m,1H),3.05(m,1H),6.80(d,1H,J=8.4),7.13(t,2H,J=8.1),7.31(m,1H),9.52(s,1H).
Ia−138
mp270−273℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.12(m,1H),3.05(m,1H),6.79(d,1H,J=9.0),7.31(m,2H),7.80(m,1H),10.05(s,1H).
Ia−139
mp267−270℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.30(s,9H),4.05(s,4H),6.04(s,2H),6.51(d,2H,J=8.7Hz),7.34(d,2H,J=8.4Hz),7.54(d,2H,J=8.4Hz),7.87(d,2H,J=8.4Hz),9.82(brs,1H),9.97(brs,1H).
Ia−140
mp227−229℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.20−1.57(m 4H),1.80−2.01(m,4H),2.27(m,1H),2.95−3.22(m,2H),6.99(d,1H,J=7.8Hz),7.65(d,2H,J=8.7Hz),7.80(d,2H,J=8.4Hz),10.18(brs,1H).
Ia−141
mp205−207℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22(d,6H,J=6.9Hz),1.20−1.55(m,4H),1.75−2.05(m,6H),2.21(m,1H),2.72−2.85(m,4H),2.93−3.20(m,2H),6.98(d,1H,J=8.1Hz),7.10(d,1H,J=8.1Hz),7.26(d−d,1H,J=2.1Hz,8.1Hz),7.51(s,1H),9.67(brs,1H).
Ia−142
mp295−296℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.15(d,6H,J=6.6),1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.27(m,1H),3.05(m,1H),4.07(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7),7.64(d,2H,J=8.7),7.79(d,2H,J=8.7),8.06(d,1H,J=7.5),10.01(s,1H).
Ia−143
mp146−147℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26(s,9H),1.5−1.7(m,4H),2.36(t,2H,J=7.8),3.03(q,2H,J=6.3),6.89(t,1H,J=6.3),7.66(d,2H,J=8.4),7.80(d,2H,J=8.4),10.25(s,1H).
Ia−144
mp138−140℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.21(d,6H,J=6.0),1.4−1.7(m,4H),2.37(t,2H,J=7.5),2.96(q,2H,J=6.3),3.14(m,1H),6.99(t,1H,J=5.4),7.66(d,2H,J=7.8),7.81(d,2H,J=7.8),10.26(s,1H).
Ia−145
mp134−136℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26(s,9H),1.39(m,2H),1.4−1.7(m,4H),2.28(t,2H,J=7.2),2.79(m,4H),3.02(q,2H,J=7.2),6.88(t,1H,J=6.0),7.10(t,1H,J=6.0),7.51(s,1H),9.73(s,1H).
Ia−146
mp135−137℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.20(d.6H,J=6.6),1.4−1.7(m,4H),1.99(m,2H),2.28(t,2H,J=7.2),2.79(m,4H),2.94(q,2H,J=6.3),3.13(m,1H),6.98(t,1H,J=6.9),7.10(d,2H,J=8.1),7.26(d,2H,J=8.1),7.51(s,1H),9.73(s,1H).
Ia−147
mp206−207℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.29(s,9H),4.54(d,2H,J=5.7Hz),7.35(d,2H,J=9.0Hz),7.52(d,2H,J=7.8Hz),7.69(d,2H,J=8.1Hz),7.83(d,2H,J=8.7Hz),9.02(t,1H,J=5.7Hz),9.97(brs,1H).
Ia−148
mp250−251℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.30(s,9H),7.18(t,2H,J=9.3Hz),7.40(d,2H,J=8.7Hz),7.76(d−d,2H,J=5.1Hz,9.3Hz),7.88(d,2H,J=9.0Hz),10.02(brs,1H),10.17(brs,1H).
Ia−149
mp220−222℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.30(s,9H),3.74(s,3H),6.92(d,2H,J=9.0Hz),7.38(d,2H,J=9.0Hz),7.64(d,2H,J=9.0Hz),7.87(d,2H,J=9.0Hz),9.99(s,2H).
Ia−150
mp264−266℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),1.66−1.76(m,4H),2.57−2.66(m,2H),2,71−2.80(m,2H),6.98(m,1H),7.06−7.16(m,2H),7.38(d,2H,J=9.0Hz),7.90(d,2H,J=8.7Hz),9.60(s,1H),9.99(s,1H).
Ia−151
mp235−236℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.03−1.39(m,5H),1.27(s,9H),1.55−1.87(m,5H),3.73(m,1H),7.31(d,2H,J=8.7Hz),7.76(d,2H,J=8.4Hz),8.01(d,1H,J=7.8Hz),9.90(s,1H).
Ia−152
mp244−246℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.50−0.72(m,4H),1.27(s,9H),2.81(m,1H),7.31(d,2H,J=8.7Hz),7.73(d,2H,J=8.7Hz),8.30(d,1H,J=4.2Hz),9.91(brs,1H).
Ia−153
mp>300℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.06(m,6H),1.27(s,9H),1.2−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.25(m,1H),2.7(m,1H),3.05(m,1H),3.51(m,4H),4.30(m,1H),6.80(d,1H,J=8.4),7.34(d,2H,J=8.4),7.65(d,2H,J=8.4),10.01(s,1H).
Ia−154
mp247−249℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.05(m,6H),1.27(s,9H),1.2−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.23(m,1H),2.77(m,1H),3.05(m,1H),3.52(m,4H),4.33(m,1H),6.80(d,1H,J=9.0),7.03(d,1H,J=7.8),7.35(t,1H,J=7.8),7.59(d,1H,J=7.8),7.68(s,1H),9.96(s,1H).
Ia−155
mp258−259℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.25(m,2H),1.50(m,2H),1.86(m,2H),1.99(m,2H),2.28(m,.1H),2.93(s,3H),3.10(m,1H),7.02(d,1H,J=7.5),7.65(d,2H,J=8.4),7.80(d,2H,J=8.4),10.20(s,1H).
Ia−156
mp250−253℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.28(m,2H),1.50(m,2H),1.82(m,2H),2.00(m,4H),2.22(m,1H),2.79(m,4H),2.92(s,3H),3.11(m,1H),7.01(d,1H,J=(.1),7.26(d,1H,J=8.1),7.51(s,1H),9.68(s,1H).
Ia−157
mp259−262℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.13(d,6H,J=6.0),1.25(m,2H),1.50(m,2H),1.80(m,2H),1.95(m,2H),2.17(m,3H),2.92(s,3H),3.10(m,1H),3.70(m,2H),3.68(m,2H),6.86(d,2H J=9.3),7.00(d,1H,J=7.2),7.43(d,2H,J=9.3),9.58(s,1H).
Ia−158
mp298−300℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),7.30−7.50(m,5H),7.63−7.71(m,4H),7.87(d,2H,J=8.7Hz),7.91(d,2H,J=9.0Hz),10.03(brs,1H),10.22(brs,1H).
Ia−159
mp278−281℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.74−1.87(m,20H),1.29(s,9H),3.76(m,1H),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.75(d,2H,J=8.7Hz),7.75(d,1H,J=8.7Hz),7.90(brs,1H).
Ia−160
mp227−228℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.55(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.02(m,4H),2.23(m,1H),3.06(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.45(t,1H,J=9.9Hz),7.82(m,1H),8.12(d−d,1H,J=2.4Hz,6.3Hz),10.17(brs,1H).
Ia−161
mp259−260℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.78−2.01(m,4H),2.16(s,3H),2.21(m,1H),3.05(m,1H),6.77(d,1H,J=8.4Hz),7.12−7.21(m,2H),7.53(m,1H),9.90(brs,1H).
Ia−162
mp222−226℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.15(d,6H,J=6.3Hz),1.26(d,6H,J=6.9Hz),2.16−2.26(m,2H),3.31(m,1H),3.48−3.58(m,2H),3.63−3.76(m,2H),6.92(d,2H,J=9.0H),7.32(d,2H,J=8.7Hz),7.59(d,2H,9.0Hz),7.89(d,2H,J=9.0Hz),9.92(s,1H),10.13(brs,1H).
Ia−163
mp197−200℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26(d,6H,J=6.3Hz),1.95−2.09(m,2H),2.77−2.90(m,4H),3.32(m,1H),7.17(d,1H,J=8.1Hz),7.32(d,2H,J=8.7Hz),7.45(d−d,1H,J=1.8Hz,8.1Hz),7.64(brs,1H),7.90(d,2H,J=8.7Hz),9.99(brs,1H),10.13(brs,1H).
Ia−164
mp145−247℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−2.0(m,16H),2.19(m,1H),3.05(m,1H),4.74(m,1H),6.79(d,1H,J=9.0),6.80(d,2H,J=9.0),7.47(d,2H,J=9.0),9.63(s,1H).
Ia−165
mp>300℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.03−2.02(m,18H),1.27(s,9H),2.26(m,1H),3.06(m,1H),3.73(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.63(d,2H,J=9.0Hz),7.78(d,2H,J=8.7Hz),8.02(d,1H,J=8.1Hz),10.00(brs,1H).
Ia−166
mp200−201℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.03−2.02(m,18H),1.27(s,9H),2.25(m,1H),3.06(m,1H),3.73(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.33(t,1H,J=8.1Hz),7.46(d,1H,J=8.1Hz),7.76(m,1H),7.94(m,1H),8.14(d,1H,J=8.1Hz),9.92(brs,1H).
Ia−167
mp282−285℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.57(m,4H),1.27(s,9H),1.87−2.03(m,4H),2.49(m,1H),3.07(m,1H),6.83(d,1H,J=8.7Hz),13.20(brs,1H).
Ia−168
mp120−124℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.94−1.66(m,14H),1.27(s,9H),1.80−2.04(m,4H),2.25(m1H),2.92(m,1H),3.06(m,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),7.42−7.53(m,2H),7.63(d,1H,J=7.2Hz),7.73(m,1H),8.17(m,1H),10.11(brs,1H).
Ia−169
mp256−257℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.93−1.20(m,5H),1.24−1.64(m,9H),1.27(s,9H),1.80−2.02(m,4H),2.27(m,1H),2.87(m,1H),3.06(m,1H),6.79(d,1H,J=9.0Hz),7.48(d,1H,J=7.2Hz),7.68−7.79(m,4H),10.17(brs,1H).
Ia−171
mp242−244℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(m,12H),1.45(m,4H),1.90(m,4H),2.25(m,1H),3.07(m,1H),3.67(m,2H),6.77(d,1H,J=8.7),6.90(d,1H,J=7.8),7.31(t,1H,J=7.5),7.53(d,1H,J=7.8),7.59(s,1H),9.89(s,1H).
Ia−172
mp>310℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(m,12H),1.38(m,4H),1.84(m,2H),1.97(m,2H),2.25(m,1H),3.07(m,1H),3.66(m,2H),6.81(d,1H,J=8.7),7.20(d,2H,J=6.7),7.61(d,2H,J=8.7),9.94(s,1H).
Ia−173
mp279−281℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.83(m,6H),1.93(m,2H),2.21(m,1H),2.36(m,2H),3.05(m,1H),3.54(m,2H),6.79(d,1H,J=8.7),7.16(d,2H,J=9.0),7.56(d,2H,J=9.0),9.83(s,1H).
Ia−174
mp258−262℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.29(m,2H),0.53(m,2H),1.20(m,1H),1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.7−2.0(m,4H),2.20(m,1H),3.05(m,1H),3.75(d,2H,J=6.9),6.79(d,1H,J=9.0),6.83(d,2H,J=9.0),7.46(d,2H,J=9.0),9.64(s,1H).
Ia−175
mp246−248℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−2.0(m,18H),2.19(m,1H),3.04(m,1H),4.23(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7),6.84(d,2H,J=9.0),7.45(d,2H,J=9.0),9.64(s,1H).
Ia−176
mp200−202℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−2.0(m,18H),2.21(m,1H),3.05(m,1H),4.23(m,1H),6.57(d,1H,J=6.9),6.80(d,1H,J=9.0),7.0−7.2(m,2H),7.28(s,1H),9.74(s,1H).
Ia−177
mp266−268℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.56(m,4H),1.27(s,9H),1.79−2.02(m,4H),2.25(m,1H),3.05(m,1H),6.56(m,1H),6.77−6.84(m,2H),7.58−7.71(m,5H),9.92(brs,1H).
Ia−178
mp223−224℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26−1.54(m,4H),1.27(s,9H),1.81−2.02(m,4H),2.45(m,1H),3.06(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),8.15(d−d,1H,J=2.4Hz,9.0Hz),8.27(d,1H,J=9.0Hz),8.70(m,1H),10.85(brs,1H).
Ia−179
mp224−227℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.56(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.03(m,4H),2.27(m,1H),3.06(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),6.90(d,1H,J=1.8Hz),7.72−7.84(m,4H),8.60(d,1H,J=1.8Hz),10.09(brs,1H).
Ia−180
mp226−227℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.92(d,6H,J=6.6Hz),1.26−1.55(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.03(m,4H),2.27(m,1H),3.05(m,1H),3.20(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),7.42(d,1H,J=7.2Hz),7.67−7.79(m,4H),10.19(brs,1H).
Ia−181
mp191−192℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.95(d,6H,J=6.6Hz),1.26−1.55(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.03(m,4H),2.25(m,1H),3.06(m,1H),3.23(m,1H),6.80(d,1H,J=8.4Hz),7.41−7.53(m,2H),7.58(d,1H,J=7.2Hz),7.73(m,1H),8.18(m,1H),10.13(brs,1H).
Ia−182
mp192−193℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.30(m,2H),0.55(m,2H),1.2−1.5(m,5H),1.27(s,1H),1.8−2.0(m,4H),2.20(m,1H),3.04(m,1H),3.75(d,2H,J=6.9),6.58(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7),7.0−7.2(m,2H),7.31(s,1H),9.76(s,1H).
Ia−183
mp>310℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.82(m,2H),1.97(m,2H),2.04(m,2H),2.39(m,1H),2.46(t,2H,J=7.8),3.07(m,1H),3.79(t,2H,J=7.5),6.79(d,1H,J=8.7),7.56(m,4H),9.80(s,1H).
Ia−184
mp281−283℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.57(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.04(m,4H),2.27(m,1H),3.06(m,1H),6.80(d,1H,J=9.0Hz),7.33(s,1H),7.75(d,2H,J=9.3Hz),7.91(d,2H,J=8.7Hz),8.16(s,1H),10.09(brs,1H).
Ia−185
mp226−227℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24−1.58(m,10H),1.27(s,9H),1.81−2.02(m,4H),2.28(m,1H),2.78−2.88(m,4H),3.06(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),7.64(d,2H,J=8.7Hz),7.82(d,2H,J=8.7Hz),10.25(brs,1H).
Ia−186
mp148−150℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.25−1.60(m,10H),1.27(s,9H),1.82−2.03(m,4H),2.24(m,1H),2.82−2.92(m,4H),3.06(m,1H),6.79(d,1H,J=8.4Hz),7.36(m,1H),7.55(t,1H,J=7.8Hz),7.84(m,1H),8.06(m,1H),10.18(brs,1H).
Ia−187
mp>310℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.36(s,9H),1.43(m,4H),1.85(m,2H),1.93(m,2H),2.27(m,1H),3.06(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7),7.58(s,1H),7.62(d,2H),7.75(d,2H,J=9.0),10.00(s,1H).
Ia−188
mp285−292℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.85(t,3H,J=7.5),1.11(d,3H,J=6.3),1.26(s,9H),1.3−1.6(m,6H),1.85(m,2H),1.95(m,2H),2.27(m,1H),3.06(m,1H),3.90(m,1H),6.80(d,1H,J=8.4),7.64(d,2H,J=8.7),7.79(d,2H,J=8.7),7.99(d,1H,J=8.1),10.02(s,1H).
Ia−189
mp278−281℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.2−2.0(m,17H),2.03(m,2H),3.03(m,1H),6.79(d,1H,J=8.4),7.1−7.3(m,3H),7.94(s,1H),9.78(m,2H).
Ia−190
mp>310℃
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Ia−191
mp275−277℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.16(d,6H,J=6.6Hz),1.31(s,9H),4.09(m,1H),7.41(d,2H,J=8.7Hz),7.84(s,4H),7.90(d,2H,J=9.0Hz),8.11(d,1H,J=7.5Hz),10.04(brs,1H),10.30(brs,1H).
Ia−192
mp204−205℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.15(d,6H,J=6.6Hz),1.20−1.56(m,4H),1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.78−2.00(m,4H),2.25(m,1H),2.98−3.22(m,2H),4.06(m,1H),6.99(d,1H,J=8.1Hz),7.34(t,1H,J=8.1Hz),7.46(d,1H,J=7.8Hz),7.75(m1H),7.96(m,1H),8.17(d,1H,J=8.7Hz),9.94(brs,1H).
Ia−193
mp285−286℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.15(d,6H,J=6.6Hz),1.20−1.56(m,4H),1.22(d,6H,J=6.9Hz),1.79−2.00(m,4H),2.26(m,1H),2.97−3.20(m,2H),4.07(m,1H),6.99(d,1H,J=7.8Hz),7.64(d,2H,J=8.7Hz),7.79(d,2H,J=8.7Hz),8.06(d,1H,J=7.5Hz),10.02(brs,1H).
Ia−194
mp248−250℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.57(m,4H),1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.78−2.00(m,4H),2.25(m,1H),2.98−3.22(m,2H),6.56(m,1H),6.82(d,1H,J=3.3Hz),6.99(d,1H,J=7.8Hz),7.58−7.71(m,5H),9.92(brs,1H).
Ia−195
mp271−275℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.28−1.56(m,4H),1.80−2.02(m,4H),2.25(m,1H),3.06(m,1H),6.80(d,1H,J=9.0Hz),7.57(s,1H),7.62−7.74(m,4H),8.39(s,1H),9.99(brs,1H).
Ia−196
mp226−228℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.30(m,2H),1.23(d,6H,J=6.9),1.2−2.0(m,4H),2.20(m,1H),3.10(m,2H),3.76(d,2H,J=6.9),6.83(d,2H,J=8.7),6.99(d,1H,J=8.1),7.46(d,2H,J=8.7),9.65(s,1H).
Ia−197
mp173−175℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.31(m,2H),0.56(m,2H),1.22(d,6H,J=6.6),1.2−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.22(m,1H),3.10(m,1H),3.76(d,1H,J=7.2),6.58(d,1H,J=8.1),7.0−7.2(m,2H),7.32(s,1H),9.78(s,1H).
Ia−198
mp233−235℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.25(d,6H,J=6.9),1.2−2.0(m,16H),2.19(m,1H),3.10(m,2H),4.73(m,1H),6.80(d,2H,J=8.7),6.98(d,1H,J=7.8),7..45(d,2H,J=8.7),9.63(s,1H).
Ia−199
mp185−186℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22(d,6H,J=6.9),1.2−2.0(m,16H),2.22(m,1H),3.10(m,2H),4.73(m,1H),6.54(m,1H),7.0−7.2(m,2H),7.3(s,1H),9.75(s,1H).
Ia−200
mp235−237℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.6(m,6H),1.8−2.0(m,6H),2.20(m,1H),3.05(m,1H),3.45(m,2H),3.82(m,2H),4.47(m,1H),6.79(d,1H,J=9.0),6.89(d,2H,J=9.0),7.47(d,2H,J=9.0),9.66(s,1H).
Ia−201
mp300−301℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.15(d,6H,J=6.6Hz),1.26−1.56(m,4H),1.27(s,9H),1.82−2.03(m,4H),2.23(s,3H),2.37(m,1H),3.06(m,1H),4.07(m,1H),6.81(d,1H,J=8.7Hz),7.52(d,1H,J=8.4Hz),7.62(d,1H,J=8.4Hz),7.68(s,1H),8.09(d,1H,J=7.5Hz),9.22(brs,1H).
Ia−202
mp269−270℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.25−1.26(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.03(m,4H),2.25(m,1H),3.07(m,1H),6.80(d,1H,J=8.4Hz),7.11(m,1H),7.42(d,1H,J=3.6Hz),7.48(m,1H),7.58(d,2H,J=8.7Hz),7.64(d,2H,J=8.4Hz),9.92(brs,1H).
Ia−203
mp271−273℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.14−1.54(m,9H),1.26(s,9H),1.63−1.88(m,7H),1.89−2.01(m,2H),2.21(m,1H),2.42(m,1H),3.04(m,1H),6.79(d,1H,J=9.0Hz),7.11(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.1Hz),9.70(brs,1H).
Ia−204
mp250−251℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22−1.39(m,2H),1.22(d,6H,J=6.6Hz),1.40−1.57(m 2H),1.80−2.01(m,4H),2.28(m,1H),2.98−3.21(m,2H),7.00(d,1H,J=7.8Hz),7.34(s,1H),7.75(d,2H,J=9.0Hz),7.91(d,2H,J=8.7Hz),8.17(s,1H),10.10(brs,1H).
Ia−205
mp239−240℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.2−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,5H),2.08(m,2H),3.05(m,1H),3.80(m,4H),4.95(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7),6.83(d,2H,J=8.7),7.48(d,2H,J=8.7),9.66(s,1H).
Ia−206
mp236−238℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.2−1.7(m,8H),1.8−2.0(m,6H),2.18(m,1H),3.04(m,1H),3.3−3.6(m,2H),3.85(m,3H),6.80(d,1H,J=9.0),6.84(d,2H,J=9.0),7.47(d,2H,J=9.0),9.65(s,1H).
Ia−207
mp224−226℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.2−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.24(m,1H),2.39(m,2H),3.06(m,1H),3.50(t,2H,J=7.5),3.70(t,2H,J=6.3),6.78(d,1H,J=6.6),6.83(m,1H),7.25(m,1H),7.27(m,1H),7.54(s,1H),9.61(s,1H).
Ia−208
mp275−277℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.3−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.22(m,1H),2.38(m,2H),3.07(m,1H),3.47(t,2H,J=6.9),3.69(t,2H,J=6.6),6.80(d,1H,J=8.7),7.14(d,2H,J=8.4),7.58(d,2H,J=8.4),9.83(s,1H).
Ia−209
mp214−215℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26−1.56(m,4H),1.27(s,9H),1.80−2.03(m,4H),2.25(m,1H),3.06(m,1H),6.59(m,1H),6.81(d,1H,J=8.4Hz),6.86(d,1H,J=2.7Hz),7.28−7.40(m,2H),7.47(m,1H),7.75(s,1H),8.01(s,1H),9.91(brs,1H).
Ia−210
mp272−275℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),6.59(m,1H),6.87(d,1H,J=3.3Hz),7.41(d,2H,J=8.7Hz),7.68(d,2H,J=8.7Hz),7.72(m,1H),7.83(d,2H,J=8.7Hz),7.90(d,2H,J=8.7Hz),10.03(brs,1H),10.22(brs,1H).
Ia−211
mp251−255℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),7.36(s,1H),7.41(d,2H,J=8.4Hz),7.91(d,2H,J=8.4Hz),7.92−8.00(m,4H),8.19(s,1H),10.06(brs,1H),10.38(brs,1H).
Ia−212
mp241−244℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.30(s,9H),1.50−1.78(m,6H),1.81−1.97(m,2H),4.78(m,1H),6.87(d,2H,J=9.0Hz),7.38(d,2H,J=8.7Hz),7.61(d,2H,J=9.0Hz),7.87(d,2H,J=8.7Hz),9.97(brs,1H),9.99(brs,1H).
Ia−213
mp283−286℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.31(s,9H),7.12(d−d,1H,J=3.6Hz,5.1Hz),7.41(d,2H,J=9.0Hz),7.46(m,1H),7.50(d−d,1H,J=1.2Hz,5.1Hz),7.64(d,2H,J=8.7Hz),7.82(d,2H,J=8.7Hz),7.90(d,2H,J=9.3Hz),10.03(brs,1H),10.22(brs,1H).
Ia−216
mp224−225℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22(d,6H,J=6.9),1.2−1.5(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.45(m,1H),3.12(m,2H),6.99(d,1H,J=8.1),8.15(m,1H),8.27(d,1H,J=9.0),8.69(s,1H),10.86(s,1H).
Ia−219
mp270−272℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.28(s,9H),1.34−1.51(m,2H),1.80−1.92(m,2H),2.83−2.97(m,2H),3.32(m,1H),3.99−4.12(m 2H),6.92(d,1H,J=8.7Hz),7.57(d,2H,J=8.7Hz),7.68(d,2H,J=9.0Hz),8.90(brs,1H).
Ia−220
mp187−189℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.28(s,9H),1.31−1.51(m,2H),1.78−1.90(m,2H),2.78−2.93(m,2H),3.30(m,1H),3.97−4.09(m,2H),6.90(d,1H,J=8.7Hz),7.06(t,2H,J=9.0Hz),7.44(d−d,2H,J=4.8Hz,9.0Hz),8.53(brs,1H).
Ia−221
mp260−262℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.12−1.50(m,7H),1.28(s,9H),1.63−1.90(m,7H),2.40(m,1H),2.76−2.91(m,2H),3.28(m,1H),3.96−4.09(m,2H),6.90(d,1H,J=8.7Hz),7.06(d,2H,J=8.4Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),8.40(brs,1H).
Ia−222
mp265−267℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.23(d,6H,J=6.6Hz),1.31−1.48(m,2H),1.77−1.90(m,2H),2.84−2.98(m,2H),3.16(m,1H),3.33(m,1H),3.96−4.10(m,2H),7.11(d,1H,J=7.8Hz),7.57(d,2H,J=8.7Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),8.90(brs,1H).
Ia−223
mp183−186℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.23(d,6H,J=6.9Hz),1.28−1.47(m,2H),1.76−1.88(m,2H),2.80−3.16(m,2H),3.16(m,1H),3.32(m,1H),3.94−4.07(m,2H),7.00−7.14(m,3H),7.44(d−d,2H,J=4.8Hz,9.0Hz),8.53(brs,1H).
Ia−224
mp232−234℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.12−1.46(m,7H),1.23(d,6H,J=6.6Hz),1.63−1.87(m,7H),2.40(m,1H),2.78−2.93(m,2H),3.15(m,1H),3.31(m,1H),3.94−4.07(m,2H),7.06(d,2H,J=8.4Hz),7.09(d,1H,J=8.1Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),8.39(brs,1H).
Ia−225
mp222−224℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.28(s,9H),1.30−1.61(m,4H),1.77−1.98(m,4H),2.66−2.90(m,2H),3.28(m,1H),3.40−3.50(m,2H),3.79−3.88(m,2H),3.96−4.08(m,2H),4.44(m,1H),6.85(d,2H,J=9.0Hz),6.91(d,1H,J=9.0Hz),7.31(d,2H,J=9.3Hz),8.34(brs,1H).
Ia−226
mp194−195℃
1H−NMR(CDCl3/DMSO)δppm:1.39(d,6H,J=7.2Hz),1.66(quintet,2H,J=6.8Hz),1.87(quintet,2H,J=7.7Hz),2.47(t,2H,J=7.5Hz),3.11−3.22(m,1H),3.21(t,2H,J=6.2Hz),5.00(brs,1H),7.35−7.56(m,5H),7.86(d,1H,J=8.4Hz),8.05(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),8.20(d,1H,J=1.8Hz),9.24(s,1H).
Ia−227
mp>300℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.22(d,6H,J=6.3Hz),1.20−1.40(m,4H),1.74−2.10(m,4H),2.20−2.40(m,1H),2.39(s,3H),3.00−3.30(m,2H),6.25(s,1H),6.99(brs,1H),7.43−7.57(m,1H),7.71(d,1H,J=8.1Hz),7.76(s,1H),10.27(s,1H).
Ia−228
mp168−169℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26(s,9H),1.49(quintet,2H,J=7.5Hz),1.64(quintet,2H,J=7.4Hz),2.38(t,2H,J=7.2Hz),2.40(s,3H),3.04(q,2H,J=6.5Hz),6.25(s,1H),6.89(t,1H,J=6.0Hz),7.48(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.71(d,1H,J=8.4Hz),7.77(d,1H,J=1.8Hz),10.33(s,1H).
Ia−229
mp174−175℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.21(d,6H,J=6.6Hz),1.42−1.56(m,2H),1.56−1.70(m,2H),2.33−2.42(m,2H),2.40(s,3H),2.90−3.02(m,2H),3.14(septet,1H,J=6.5Hz),6.26(s,1H),6.99(brs,1H),7.48(d,1H,J=8.4Hz),7.71(d,1H,J=8.7Hz),7.77(s,1H),10.33(s,1H).
Ia−230
mp194−195℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.86(d,6H,J=6.9Hz),1.25−1.65(m,4H),1.27(s,9H),1.81−2.05(m,5H),2.23−2.35(m,1H),2.99−3.15(m,1H),3.36(d,2H,J=7.2Hz),6.80(d,1H,J=8.4Hz),7.80(d,1H,J=8.4Hz),7.87(d,1H,J=8.4Hz),8.19(s,1H),10.44(s,1H).
Ia−231
mp221−222℃
1H−NMR(DMSO)δppm:0.86(d,6H,J=6.9Hz),1.22−1.40(m,2H),1.23(d,6H,J=6.9Hz),1.40−1.58(m,2H),1.82−2.04(m,5H),2.22−2.37(m,1H),3.00−3.16(m,1H),3.15(septet,1H,J=6.6Hz),3.36(d,2H,J=7.5Hz),6.99(d,1H,J=7.5Hz),7.80(d,1H,J=8.4Hz),7.86(d,1H,J=8.4Hz),8.19(s,1H),10.45(s,1H).
Ia−232
mp196−197℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(d,6H,J=6.6Hz),1.42(s,1H),1.60−1.70(m,2H),1.88(quintet,2H,J=7.4Hz),2.02−2.20(m,1H),2.46(t,2H,J=7.7Hz),3.29(q,2H,J=6.1Hz),3.48(d,2H,J=7.8Hz),4.26(t,1H,J=6.0Hz),7.76(d,1H,J=8.1Hz),7.90(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),8.07(d,1H,J=1.5Hz),8.39(s,1H).
Ia−233
m.p.151−152℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.93(d,6H,J=6.6Hz),1.40(d,6H,J=6.6Hz),1.62−1.69(m,2H),1.88(quintet,2H,J=7.3Hz),2.03−2.16(m,1H),2.47(t,2H,J=7.5Hz),3.21(septet,1H,J=6.8Hz),3.23(q,2H,J=6.3Hz),3.48(d,2H,J=7.5Hz),4.43(t,1H,J=6.0Hz),7.76(d,1H,J=8.4Hz),7.91(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),8.06(d,1H,J=1.8Hz),8.36(s,1H).
Ia−234
mp219−220℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.28(s,9H),1.30−1.50(m,2H),1.74−1.88(m,2H),2.83(t,2H,J=11.1Hz),3.20−3.32(m,1H),3.94−4.07(m,2H),5.94(s,2H),6.77(d,1H,J=8.8Hz),6.82(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),6.89(d,1H,J=8.7Hz),7.11(d,1H,J=1.8Hz),8.38(s,1H).
Ia−235
mp280−282℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),1.26−1.57(m,4H),1.86−2.03(m,4H),2.38−2.50(m,1H),3.00−3.14(m,1H),6.81(d,1H,J=8.4Hz),7.29(t,1H,J=8.4Hz),7.43(t,1H,J=7.5Hz),7.73(d,1H,J=8.4Hz),7.96(d,1H,J=7.5Hz),12.27(s,1H).
Ia−237
mp204−205℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.23(d,6H,J=6.6Hz),1.29−1.61(m,4H),1.75−1.98(m,4H),2.78−2.92(m,2H),3.15(m,1H),3.29(m,1H),3.38−3.51(m,2H),3.78−3.89(m,2H),3.94−4.06(m,2H),4.44(m,1H),6.85(d,2H,J=9.0Hz),7.10(d,1H,J=7.8Hz),7.31(d,2H,J=9.3Hz),8.34(brs,1H).
Ia−238
mp128−130℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26(s,9H),1.41−1.53(m,2H),1.55−1.68(m,2H),2.44(t,2H,J=7.2Hz),2.98−3.07(m,2H),6.90(t,1H,J=6.0Hz),8.16(d−d,1H,J=2.1Hz,8.7Hz),8.29(d,1H,J=8.7Hz),8.70(m,1H),10.91(brs,1H).
Ia−239
mp256−258℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26−1.53(m,4H),1.26(s,9H),1.76−2.00(m,4H),2.23(s,3H),2.39(m,1H),3.04(m,1H),6.80(d,1H,J=8.7Hz),7.57(d−d,1H,J=2.4Hz,8.4Hz),7.97(d,1H,J=8.4Hz),8.12(m,1H),10.26(brs,1H).
Ia−240
mp288−290℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.26−1.53(m,4H),1.27(s,9H),1.78−1.90(m,4H),2.40(m,1H),3.04(m,1H),6.81(d,1H,J=8.7Hz),7.07(m,1H),7.75(m,1H),8.07(d,1H,J=8.4Hz),8.29(m,1H),10.36(brs,1H).
Ia−241
mp249−250℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.28(s,9H),1.34−1.50(m,2H),1.79−1.90(m,2H),2.74−2.98(m,2H),3.32(m,1H),4.02−4.14(m,2H),6.91(d,1H,J=8.4Hz),7.94(d,1H,J=9.0Hz),8.04(d−d,1H,J=2.1Hz,9.0Hz),8.60(s,1H),9.76(brs,1H).
Ia−242
mp250−252℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.24(s,9H),1.27(s,9H),1.24−1.54(m,4H),1.76−1.88(m,2H),1.90−2.01(m,2H),2.21(m,1H),3.05(m,1H),6.79(d,1H,J=8.7Hz),6.88(d,2H,J=9.0Hz),7.48(d,2H,J=9.0Hz),9.72(brs,1H).
136−0290
mp250−252℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.15(d,6H,J=6.6Hz),1.28(s,9H),1.35−1.52(m,2H),1.78−1.92(m,2H),2.20(s,3H),2.81−2.96(m,2H),3.33(m,1H),3.96−4.16(m,3H),6.92(d,1H,J=8.7Hz),7.27(d,1H,J=8.1Hz),7.60(m,1H),7.66(m,1H),8.06(d,1H,J=7.8Hz),8.14(brs,1H).
Ia−244
mp211−213℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.29(s,9H),1.35−1.52(m,2H),1.81−1.93(m,2H),2.83−2.97(m,2H),3.32(m,1H),4.03−4.14(m,2H),6.93(d,1H,J=8.7Hz),7.55(d−d,1H,J=2.1Hz,9.0Hz),7.94(d,1H,J=9.0Hz),8.29(d,1H,J=1.8Hz),8.78(brs,1H),9.19(s,1H).
Ia−245
mp196−197℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.2−1.6(m,6H),1.8−2.0(m,6H),2.23(m,1H),3.05(m,1H),3.73(m,4h),4.99(s,1H),6.79(d,1H,J=8.7),7.13(d,1H,J=6.8),7.22(t,1H,J=6.8),7.49(d,1H,J=6.8),7.72(s,1H),9.78(s,1H).
Ia−246
mp242−244℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.2−1.5(m,4H),1.65(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.23(m,1H),2.71(m,1H),3.06(m,1H),3.43(m,2H),3.93(m,2H),6.79(d,1H,J=8.7),6.91(d,1H,J=8.7),7.20(t,1H,J=7.5),7.40(d,1H,J=7.5),7.53(s,1H),9.76(s,1H).
Ia−247
mp242−245℃
1H−NMR(DMSO)δppm:1.27(s,9H),1.2−1.6(m,6H),1.8−2.0(m,6H),2.23(m,1H),3.05(m,1H),3.74(m,4H),4.94(brs,1H),6.79(d,1h,J=8.7),7.38(d,1H,J=8.7),7.52(d,1H,J=8.7),9.76(s,1H).
Ia−248
mp272−274℃
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.27(s,9H),1.2−1.5(m,4H),1.62(m,4H),1.8−2.0(m,4H),2.22(m,1H),2.68(m,1H),3.05(m,1H),3.41(m,2H),3.92(m,2H),6.79(d,1H,J=9.0),7.15(d,2H,J=8.7),7.50(d,2H,J=8.7),9.73(s,1H).
Ia−249 mp174−176℃
Ia−250 mp255−257℃
Ia−252 mp249−251℃
Ia−253 mp120−121℃
Ia−254 mp236−237℃
Ia−255 mp172−174℃
Ia−256 mp257−259℃
Ia−257 mp179−180℃
Ia−258 mp227−229℃
Ia−259 mp135−136℃
試験例1 NPYY5受容体に対する親和性
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(WO96/16542号参照)を、発現ベクターpME18S(Takebe et al.Mol.Cell.Biol.8,8957)にクローニングした。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬(商標、Gibco BRL社)を用いて、宿主細胞CHOに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化
とともに、アッセイ緩衝液(0.1%牛血清アルブミンを含む20mM HEPES−Hanks緩衝液、pH7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris−HCl緩衝液、pH7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui,A.et al.Endocrinology 131,2090−2096(1992)参照]。結果を表1および表2に示す。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同族物質)の結合を阻害した。即ち本化合物は、NPY Y5受容体に対して親和性を示した。
試験例2 CHO細胞におけるcAMP生成抑制作用
ヒトNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞を、2.5mMイソブチルメチルキサンチン(SIGMA社)存在下で37℃、20分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し5分間インキュベーションし、その後50nM NPY及び10μMフォルスコリン(Sigma社)を加えて30分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止した後、上清中のcAMP量をEIA kit(Amersham LIFE SIENCE社製)を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成に対するNPYの抑制作用を100%とし、このNPY作用に対する本発明に係る化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた。結果を表1〜表4に示す。
表1〜表4から、本発明に係る化合物がNPYY5受容体拮抗作用を有していることが分かる。
試験例3
Y1発現細胞(human neuroblastoma,SK−N−MC)膜標品およびY2発現細胞(human neuroblastoma,SMS−KAN)膜標品を使用して試験例1と同様の方法で試験を行い、NPY Y1受容体およびNPY Y2受容体に対する親和性を測定した。
I−27、I−32、I−41、I−45、I−46、I−47、I−48、I−49、I−59、I−61、I−63、I−64、I−66、I−69、I−72、I−152、I−154、I−204、I−205、I−212、Ia−3、Ia−5、Ia−6、Ia−12、Ia−16、Ia−17、Ia−20、Ia−21、Ia−22、Ia−26、Ia−28、Ia−29、Ia−30、Ia−31、Ia−32、Ia−33、Ia−37、Ia−39、Ia−40、Ia−50、Ia−51、Ia−54、Ia−62、Ia−67、Ia−124、Ia−126、Ia−139、Ia−140、Ia−142、Ia−178、Ia−199およびIa−200のNPYY1およびY2受容体に対するBinding IC50値は100,000nM以上であり、いずれもNPYY5受容体選択性を有していた。
製剤例1 錠剤
化合物(I−1) 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
製剤例2 カプセル剤
化合物(I−2) 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とした。
製剤例3 顆粒剤
化合物(I−3) 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とした。
産業上の利用可能性
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はNPYY5受容体拮抗作用を示す。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。
Claims (20)
- 式(I):
[式中、R1は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、
R2は水素または低級アルキルであり、
R1およびR2は一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、
nは1または2であり、
Xは
置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−CO−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−CO−低級アルケニレンまたは
(式中、R3、R4、R5およびR6は各々独立して水素または低級アルキルであり、
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよいアリーレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、pおよびqは各々独立して0または1である)
であり、
−NR2−X−は
(式中、
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Uは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである)であってもよく、
YはOCONR7、CONR7、CSNR7、NR7COまたはNR7CSであり、
R7は水素または低級アルキルであり、
Zは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基である。
ただし、R 1 が置換基を有していてもよいフェニルであり、Xが−(CH 2 ) 4 −CH( NR X R Y )−または− 1,4- ピペリジンジイル−CH 2 −であり、R X が水素またはメチルであり、R Y が水素、メチル、カルバモイルまたはアセチルであり、Yが−CONH−であり、かつZが 2- フェニル -3-(3- ピリジニル ) プロピルまたは置換基を有していてもよい 1-(3- ピリジニルメチル )-1,2,3,4- テトラヒドロ -2- ナフタレニルである化合物、
Xが低級アルキレンまたは−CH 2 − 1,4- シクロヘキシレンであり、Yが−CONH−または−NHCO−であり、かつZが置換基を有していてもよいカルバゾール -2- イルまたは置換基を有していてもよい 1,2,3,4- テトラヒドロカルバゾール -6- イルである化合物を除く。]
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するNPYY5受容体拮抗剤。 - R2が水素または低級アルキルであり、Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基または置換基を有していてもよいアミノである(ただし、Zが置換基を有していてもよいアミノである場合、R1は置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルである)、請求の範囲第1項記載のNPYY5受容体拮抗剤。
- R1が置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルである、請求の範囲第1項〜第3項のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤。
- 抗肥満薬である、請求の範囲第1項〜第4項のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤。
- 摂食抑制剤である、請求の範囲第1項〜第4項のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤。
- 肥満の治療および/もしくは予防のための医薬を製造するための、請求の範囲第1項〜第4項のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤の使用。
- 摂食を抑制するための医薬を製造するための、請求の範囲第1項〜第4項のいずれかに記載のNPYY5受容体拮抗剤の使用。
- 式(I):
(式中、Xが炭素数2〜6のアルキレンまたは炭素数3〜6のアルケニレンであり、R1が置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数5〜6のシクロアルキルであり、その他の記号は請求の範囲第1項と同義である。ただし、YがNR7COであるとき、Zは低級アルキルフェニルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルフェニルアミノ、アシルフェニルアミノでない。Yが−CONH−または−NHCO−であり、かつZが置換基を有していてもよいカルバゾール -2- イルまたは置換基を有していてもよい 1,2,3,4- テトラヒドロカルバゾール -6- イルである化合物を除く。)
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - Zが置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいフェニルである、請求の範囲第9項記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(I):
(式中、Xが
であり、
が置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレンまたは置換基を有していてもよいピペリジニレンであり、R1が置換基を有していてもよい炭素数3〜10のアルキルまたは置換基を有していてもよい炭素数5〜6のシクロアルキルであり、その他の記号は請求の範囲第1項と同義。Xが−CH 2 − 1,4- シクロヘキシレンであり、Yが−CONH−または−NHCO−であり、かつZが置換基を有していてもよいカルバゾール -2- イルまたは置換基を有していてもよい 1,2,3,4- テトラヒドロカルバゾール -6- イルである化合物を除く。)
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - YがCONHである、請求の範囲第11項または第12項のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Zが置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいベンゾピラニルである、請求の範囲第11項〜第13項のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求の範囲第9項〜第17項のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
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JP2009221230A (ja) * | 2006-04-28 | 2009-10-01 | Shionogi & Co Ltd | Npyy5受容体拮抗作用を有するアミン誘導体 |
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