PT95798A - Processo para a producao de novos dereivados de benzoxazina - Google Patents

Description

ϋϋΐ '0 SAMPQ_do_i

Este invento diz respeito a um processo para a produção de novos derivados de benzQxazina e da seus sais farmaceutica-mente aceitáveis5 os quais são úteis como medicamentos,, em particular como agentes activadores dos canais de potássio j* (canais de K )»

Os derivados de benzoxazina e seus sais de acordo com o presente invento são compostos de um novo tipo que acfcivam os canais de K' e, desse modo5 exibem actividade antisspamódica,, nomeadamente actividade rslaxante dos músculos lisos»

MECEDENTm_DQ_I wmâ [o São conhecidos como relaxantes dos músculos lisos aqueles que actuam sobre os processos contrácteis e aqueles que actuam sobre os processos relaxantes» Entre as drogas na primeira categoria estão vários bloqueadores de receptores transmissores químicos inibidores s antagonistas de cálcio, enquanto que os estimulantes de receptores transmissores químicos inibidores e nitratos são representativos do último tipo de drogas»

Recentemente., foi relatada como um novo re laxante dos músculos lisos, uma droga que relaxa os músculos lisos por meio de activagão dos canais de K+„

Mas artérias espessas (particularmente as artérias coronária s cerebral) e músculos lisos traqueais em contraste com os tecidos excitáveis gerais, os canais de Κτ funcionam de tal maneira que estes tecidos não serão excitados até uma extensão desnecessária por activagão prematura e excessiva (manutenção da dimensão do lúmen) mas se a função fisiológica dos canais de rí* é 4

enfraquecida, toma lugar uma excitação eléctrica tão intensamente como nos- tecidos excitáveis gerais até provocar contracçSes locais intensas? isto é? espasmos» έ reconhecido que os espasaras •das artérias coronárias ou cerebrais e dos músculos traqusais lisos induzem várias doenças tais como angina de peito, perturba-çSes cerefarovasculares e asma» Pensa-se, por conseguinte, que um agente activador dos canais de K‘ deve ser útil para a prevenção e tratamento destas doenças»

Entre os compostos conhecidos por terem actividads activadora dos canais de K+« estão os derivados de 4-(2”θκο-1--pirralidinil)-2H“benzaCb3piran-3-ol como revelado na EP 76075, por exemplo» Os compostos de acordo com o presente invento são derivados de 2H-1,4-benzoxazina novos que diferem em estrutura destes compostos conhecidos» syijáam.jo^^iiro

Como resultado de intensas investigações feitas numa tentativa para descobrir compostos activadores da canais de K potentes, ds presentes inventores encontraram que novos derivados de bsnzoKazina de fórmula geral \ I > dados a seguir e seus sais são activadores de canais de K* potentes e que os compostos de fórmula geral <111 ou (111) mostrados a seguir são úteis como intermediários para a produção dos compostos de henzoxszina referidos e de seus sais» D presente invento foi levado a cabo com base em tais descobertas» 0 presente invento fornece, deste modo, derivados de henzaxazina da fórmula geral <I)s

(I) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que, na fórmula anterior. i 2 _ “ 4 R”, R 5 K“ e R ', ous podem ser iguais ou diferentes,, representam cada um independentemente5 um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alcoxi inferior, ciato, nitro, amino, alcanoii inferior-amino, alquil inferíar-sulfonilamino, alqu.il inferior-sulfonilo, ou arilsulfonilog ssrg L·. R“ s Ru? que pode® ser iguais ou diferentes, representam cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupa alquilo inferiors R' representa um grupo hidroxi-alquilo inferior, um grupo carhocícllco que pode ser facu1 tativamsnts substituída, um grupo hetsrocíclico que pode ser fseultaiivaments substituído, um grupo da fórmula (na qual A" representa um grupo alquile-

O no inferior ou hidroxi-alquileno inferior e Ru representa um grupo arilo, o qual pode ser facultativsments substituído, um grupo hsterocíclico o qual pode ser facultativamente substituído,, ou um grupo aiquenil inferior-oxis quando representa um £3

slquileno inferior nSo substituído, nlo representa um grupo feniloH

ο

Si ν Ο *7 um grupo da fórmula -A^-C-R' \na qual A'*" representa uni grupo al- 9 quxleno interior e R representa um grupo alquilo interior» um grupo arilo que pode ser facultsfcivamanie substituído5 um grupo heterccíclico que pode ser facultativamente substituído5 um grupo hidroxi=, uns grupo alcoxi irsferior:! uns grupo amino3 um grupo mono-cu di-aiquii inferior-amirsQj um grupo aralquilamino3 ou um grupo arilamino)ρ 0

H _ T.r _ l Ç\ T. uns grupo da fórmula ' \na qual A" representa uma liga ção simples» um grupo alquilsno inferior que pode ser faeultsti-vaments substituído, ou um grupo alqusnilano inferior e R^v representa um grupo heterccíclico, o qual pode ser facultativa-menta substituída5 ou um grupo carfao«ila5. um grupo alcoxi infs-riDS'—carbonilo,, um grupo carbamoilo, um grupo mono— ou di—alquil infarior-aminocarboniloj um grupo amino5 ou um grupo sTiono- ou di-alquil inferior-amino)§ ou CODR11 4/ 4 um grupo da fórmula — Pi (na qual A rsspresenta um grupo ' s o COOR-~ alquenileno inferior o qual pode ser facultativamente substi- _ t 1 1 ^ tulda por um grupo hidraxi ou sicoxi inferior 3 e K “ " s R"^, que podem ser iguais ou diferentes5 representam cada um independen— temente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior) .

Os compostos (I) de acordo com o presente invento são carsctsris3dos5 do ponto da vista da estrutura químics5 por um heterociclo específico, nomeadamente o anel 3,,4-di-hidro—2H-1 ?4~ "bencoxacina? estar substituído numa posição especifica» nomeadamente na posição 4 do anel? por um substituinte específico representado por R/» #

Conhecidos nesta técnica como derivados de 3 ,.4-di-hi-dro-2H-l,4-benzoxazina são os derivados de 4-acil-3,4-di-hidro--2H-l,4-benzoxazina e de 4-benzil-3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina [3Pi034982(CAlll(ll:9725K),C. B. Chapleo et al., J. Med. Chem., 32 (7), 1627-30 (1989)], por exemplo. Contudo, nuca foi relatado que tais compostos conhecidos têm actividade activadora de canais de K+.

Os intermediários valiosos fornecidos pelo presente invento são compostos de fórmula geral (II) ou (III) dados a seguir.

(II) 5 6

Na fórmula (II), R e R sao como antenormente defi-1' 2' 3f 4' nidos e R , R , R e R , os quais podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio, ou átomo de halogénio, um grupo ciano, ou um grupo 7a nitro; R representa um grupo carbociclico, o qual pode facultativamente ser substituído por um grupo oxo,

O

II 2 ga 2 ou um grupo da fórmula -A -C-R (na qual A é como anteriormente definido e R representa um grupo alquilo inferior, um grupo arilo insubstituído ou substituído com halo ou com nitro ou um grupo heterocíclico contendo azoto, o qual pode ser facultativamente substituído por pelo menos um de entre um grupo oxo ou um grupo alquilo inferior, incluindo a sua forma N-óxido, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquil inferior-amino, um grupa hidro^i-slquil inferior--amino? um grupo aralquilamino ou um grupo arilamino) =

(III)

Na fórmula <III), &L , R2 , R'~! , PT , R’-5 e Rfe sSo como antersarmento definidos e R‘“ representa um grupo miroso ou SHÍÍnO =

Os intermediários ίϊϊΐ de acordo com o presente invento são compostos novos que não foram descritos na literatura s são úteis para a obtenção daqueles compostos de fórmula de fórmula geral (I)? incluindo os seus sais5 os quais possuem o grupo ' “ como grupo R'= Os intermediários (111) slo úteis na produção daqueles compostos de fórmula geral (!) na qual um grupo hstero-ciclicc contendo asota (como· R') está liqado? através ds um seu átomo de acatos ac átomo de azoto da posição 4 do anel bensoKa-ci na. é um objecto do presente invento fornecer os compostos (I) anteriormenta mencionados e seus sais farmaceuticamente aceitáveiSg os quais slo úteis como aqenies activadores de canais de K+.

Outro objecto do presente invento é fornecer composições farmacêuticas compreendendo qualquer dos compostos (I) anteriormente mencionados e seus sais farmaceuticamente

aceitáveis em mistura com um veiculo farmaesuticsments aceitável para esse fim»

Um objecto adicional do presente invento é fornecer compostos ÍII) e compostos í 11 í), incluindo· os seus sais» os quais são Cíteis como intermediários para a produção dos compostos (I) anteriormente mencionados- s seus- sais „

DESCRICgP TORMENORIZfePA BQ INVENTO

Us compostos do presente invento são descritos- com ma is ροΓΎίιθποΓ a

Mas- definiçSes aqui dadas em relação às fórmulas gerais mostradas aqui anteriormente e daqui em diante, o termo “inferior” significa,, a menos que de outro modo especifiçado, que o grupo relevante inclui uma cadeia de carbonos linear ou ramificada contendo de '1 a 6 átomos de carbono»

De acorda com o anteriarmenie exposta, a "grupo alquilo inferior" incluis entre outross meti lo, etilo5 propilo, isopro-pi lo f butilo, isobuti lo,, sec—butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, l-metilbutilo, 2-mstilbu·-tilGj 1,2-díoetil propilo, hexilo s iso—hexilos l—instilpentilo? 2-metilpentiios 3-metilpentilos 151-dimetiIbutiio, l?2-dimetil~ butilo, 2,2~dimetilbufcila5 1 s3-dimetilbutilo5 2s3-dimetilbutilo? 3?3-dimetilbutilo? i-etilbutilo, 2~etiIbutilo^ 151,2-trimetiI-propilo,, 1,, 2,2-trimstil propilo, 1-etil-l-metilpropilo s 1-etil--2—meti1propi1o = 0 "grupo alcoxi inferior” inclui5 entra outros, metoxi, etoxis propoKi, isopropoHi. fautoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoKi, pentiloxi Camiloxi), isopentiloxi, terc-pentiloxi, 10

v.

2-dimetiIογοβοκi, í —eti1βγοροκi hSK i1DK i 0 11 g rupo alquenilo xi inferior" c ΟΠ "CSffi carbono e paos ser linear o u ramificado, inc iu ficamente, emtre outros 3 v i n i 1 o x i, a 1 i Ioki isopropeniloxi, í~ butsniloxi , 2—buten i1o x Í. p C: til-i-propeniloxi, 2-meiilaliIoxi, tilaliloxi, 151— dimetilvinilaxi, 1 : s é> átomos de lo ma is sspeci-1-propeniIoKi, Γ.0Γ! X í Q X X = 2-iTlS"· meti I—i-nropeni 1 oxi 1 — penteniloxi, 2—penteniloxi, •v-psnteniioxi , 4—penteniloxi , 3-meti l-í-buteniloxi, l-hexeniloxi , 2-hexeniloxi3 3-hexeniXoxi, 4-hexenilaxi e 5—hexeniloxi* que rsí U "grupo alcoxi inferior-carbonilo”o qual é um grupo u tf. formação ds éster ent e um grupo ca rfau x i e um io-r linear ou ramificado. inclui, ent re outros. χία, s to xicarbonilo, propax icarbonilo. iso prapoxi- c arboni1o, buto κ ic a r boni1o 5 isobutoκ icarbon ilo, sec-bu toxic a r-bon i. 1 o, te rc-bu to x i c a r bon i 1 o , pen t i 1 o x i c a r bon iIo, iso pen tila x i -c a r bon i lo, n eo pen til o s i c a r bon i 1 ote r c — pen tilo κ i c a r bon i 1 o e haxi1oxic arboni1o, O “grupo alcanoilo inferior11 inclui, entre outros, rormilo, acetilo, propionilo, hu.ii.rilo5 isobutirilo, valerilo, í ~ Π • 5 í~ isovalerilo, pivaloilo e hexanoilo» 0 “grupo mono- ou di-alquil inferior-amina" significa um grupo derivado de um grupo atttino por substituição de um ou dois dos seus átomos de hidrogénio psloCs) anteriormente meneio— nadais) grupo ou grupos "alquilo inferior" s, ma is esoecif ics.— mente, inclui grupos monaalquilamino nos quais a porção alquilo fi um grupo alquilo inferior linear ou ramificado, por exemplo metilamino, etilamino, propilamino, isoprapilamino, isopropi.lamino, butilamino, isobutilamino, penti lamino, isopentilamino e penti lamino.

X

s grupos dialquilamino simétricos nos quais as duas quilo s Io as mesmas e cada uma è um grupo aiquilo inear ou ramificado, por exsmplcí? d iínsfci. lamino3 diati1- porções ai inferior 1 amimo, dipropilamino, di-isopropilamino, díbutilamino, dipen-tilamino e cbL-hexi lamino? e grupos dialquilaminc assimétricos nos quais as porçSes alquilo sl’o diferentes uma da outra e cada uma é um qrupo alquilo inferior linear ou. ramificado, por exemplo, eti Imetxlamino = metx 1 propi isiiiino, eti 1 propx iam.i no3 fautiletilamino s butilpropilamino» u "grupo mano- ou di- -al qux 1 inferior-ami nocarbon: Lio" é mnqrupo resu1tan te da ligação de um g ru po c a r bon i 1 o ao ”g rupo mono- ou di-alquil inferior-amino" anteriormenle mencionado e, ma is especif icamente, inclui, entre outros, mstilaminocarboniloj, eti 1 aminocar bon i 1 o , propi 1 aminocar bon i 1 o, isopropi 1 aminocar bo- n i 1 o, bu t i 1 a min oc a r bon i 1 αi so bu ti 1 a m i n oc a r bon i 1 o, sec—bu ti la mi -noc arboni 1 o5 terc-buti 1 aminocar bon i la , pen ti 1 aminocar boni 1 o,, isopentilaminocarbonx 1 o·, hexi 1 aminocarboni 1 o, iso—hexi 1 aminocar~ bon i 1 o 3 cl i me t i 1 a m i n oc a r bon i1o, d i e t i 1 am inocarhonilo, d i p r o p i 1 am i -nocarboni1o 3 di—isopropilaminocarbonx 1 o, d ibuti1aminocarboni1o, d i pen ti1aminoc arbonx lo, d i-hexi1aminocarbonlio, meti1eti1amino-carbonilo 3 meti1propilaminocarbonilo , eti1propilaminocarbonilo, meti 1buti1aminocarbonilo, eti1buti1aminocarbonilo s propi1bati1-aminocarbon i1o» raffixtxcaao grupo alcanoil inferior—amino" pode ser linear ou inclui, entre outros, formilamino, acstilamino. isova1eri1amino, piva1oi1amino s hsxanoi1amino grupo alqu iil inferior-sulfonilo" im LiUl , entre ,!J 1 *f Qr| j[ 1 Q e t i 1 su. 1 f on i 1 o, prop .11 su 1 f on ilo, isopro- isobutilsulfonilo, ρ i1su1foni1o s buti1su1toniIo,

sec-butilsulíonilo, tsrc-hufcilsulfonilo, pentilsulfonilo, isa-pen t i1 su 1 f on 11 o , sec - pen til su 1 f cn i 1 d , n sc pen til su 1 f on i 1 d , te r c - ί Λ i. hexx 1 su.itonilo S XSQ—ΓιΘλΪIsultom ias

I α Ό 0 "grupo slquil inferior-sulfonilamino" é um gru derivado de um grupo amino por substituição de um seu. átomo hidrogénio pelo “qrupo alquil inferior—sulfonilo" anteriorment© mencionado 6¾ maxs sspecιτiceiiísnte^ inclui tais grupos alquil inferior—sulfonilamino lineares ou ramifiçados como metilsulfo— n i lamino. eti 1 sulfoni Iam i η o, p r α p i I su 1 f on i 1 am i η o , i so p r o p i 1 su 1 -f on i 1 antino, hu til su 1 f on i 1 ami no , 1 sobu 111 su 1 f on i 1 amino , sec - bu ti I~ sul foi heκi1su1foni1amiηo * 0 "grupo aiquilsno inferior"s d qual contems de preferência, de 1 a a átomos de carbono, inclui, entre outros metileno, etileno, met.il meti leno, trimetileno, 2—meti 1 et i leno, 1-meti leti leno d i me ti 1 meti leno, te trame ti leno, 1—meti 11 ri me ti leno« 2- metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, l-etiletileno, 2-etileti- : LZí Lltet 1- -d ima 4.- -meti leno, 2,2—diinetiIetileno, 1,1—dimetiletileno, etiliiistilmetileno, pen t ame ti 1 eno, 1 —meti 1 tetrameni 1 eno, Lí—íb 3- --meti 1 ta trame ti 1 eno, 4—me ti 1 te trame ti 1 eno - 1 x eno, hei 1 enoamet .11 eno, l —meti 1 pen t ame ti 1 eno, leno e 1,1— tíiioetiitetrametileno» .ητΒΓίοΓ , o qusí conxem, de preferência, de 2 a & -átomos de carbono, inclui, entre outros ν'χπΐΙ^Τίϋρ pí d pen i 1 eno, 2 propemieno, 1—ínetiilv^inixenc*, 2—mecix vinileno, butenileno, 2—butenileno, 3—butenileno, 1—metiipropendi eno, 1—metil—2-propenileno, pentenileno e- 1—meti 1-1—buteni— leno. 5 /'»

q u.-a 1 q us r 0 51 á tomo tís espêc i e particular íílct S 0 "grupo alq- grupo derivado do 5! gru

Ma é I χιιι i t a d o .□ inferior substituído com halo" é um alquilo inferior5' anteriormente mencionado por substituição da um ou mais dos seus átomos de hidrogénio mcr por exemplo, fluorometilo, dif: 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetils ã Lumo ou átomos ds S£ halogé- flúor podem ser menc ionsdcs, uoromeí Li ID 5 tri' f luor □metiio, i, ó-fluoropropilo “-T ·“ Jj— lo, como exemplos típi ΐ_ l—ít 0 " grupo hidroxi- "alquilo inferior" signi fica um grupo o ” grupo alquilo inferior" anteriormsnte iifcsncnrxoricioo ρor :1o de um dos sei .is átomos de hidrogénio par um grupa hidroxi e, mais especif icamente, inclui , entre outros, hidroxi-· metilo, 2-hidroetilo, S-hidroxietilo, 2~hidroxipropilo, 2—hidro-xi-i-metiletilo, 4-hidroKÍbutilo, 3-hidrpxibutilD, 2~hidroxibu~ tilo, 3--hidroxi-2~matil propilo, 5— hidroxipentilo s 6~hitíroxi“he~ x i 1 o ... 0 "grupo h i tí r o x i -- a 1 q u i 1 en o inferior" inclui,, entre outros, h i d rox imetil en o, í - h i d ro x ietileno, 2—h id ro « i e til en o , hi d roximet.il meti leno, 1-hidroxi t rime ti leno, 2—hidroxitrimetileno, 3-hidroxitrimeti Isno = 2-hidroxitetrametileno, 2-hidroxipentame— tileno e 2-hidrοκi-hexameti1eno, •qruoo aiquiísno inferior que f acu 1 ta ti vee qrupos au.ux4 mente substituído por um grupo hidroxi ou alcoKi” inclui grupos-alquilsno inferior tais como os anteriormente mencionadas, grupos hidroxi— slcfuileno inferior tais como os. anteriormente menciona— dos, a grupas alcoxi inferior-alquileno inferior tais- como os anteriormente mencionados-, e em oue os 14

inferior-alquileno inferior, quando ura grupa metcxi é tomado como exemplo do grupo substituinte slcoxi inferior, incluem» entre outros, metoximetileno, l-metoxietileno, 2-mstoxietilenOj, meto™ x imeti1meti1eno, 1—metoxitrimeti1sna, 2~mstox i trimeti1sna, 3-metax itr imeti1eno, 1-metoxi tetrametileno, 4-metox itetrameti-1eno, 1-metoxi pentameti1eno, 5-metoxipentaraeti1eno, 1-metox i-he-xametileno e 6-metaxi-hexaraetiIeno,, 0 "grupo hidroxi-alquil inferior-amino” significa um grupo derivado de um grupo araino por substituição de um seu. átomo de hidrogénio pelo um grupo "hidroxi-alquilo inferior'5 anterior-mente mencionado e, raais especifieamente, inclui, entre outros, hidroximeti lamino, 2—hidroeti lamino, 3-h.i d roxipropi lamino» 2-hidroxi-l-metilefcilamino, 4-hidroxibutilamino, 5-hidroxipen-t:Llamino e è-hidroxi-hexilamino» 0 "grupo alquileno inferior que pode ser facultativamente substituído", quando substituído, tem de prefertncia como substituinteura grupo amino ou mono- ou di-alquil inferior-amino„ Exemplos típicos do grupo mono- ou di-alquil inferior—amino foram aqui jâ mencionados anterionnenfce» 0 "grupo carbocíclico "significa um grupo carbociclico não aromático, grupo cicloalquilo ou cicloalquenilo, o qual é em si mesmo um anel carbocíclico nSo aromáticomas pode, de prefe-rincia, ser condensado com um anel de benzeno, s, mais especifi-camente, inclui, entre outros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo—hexilc, ciclo—heptilo, ciclopentenilo, ciclo-he-xenilo s indenilo» 0 grupo carbocíclico pode ter um ou raais substituintes de preferência seleccionados de entre grupos alquilo inferior como os anteriormente mencionados-, ura grupo hidroxi, um grupo 15

οχο, grupos aicoxi inferior-carbonilo, tais como os anteriormente mencionados, um grupo hidroxi-imino e grupos aicoxi inferior--imina tais como metoxi-imino, etoxi-imino, propoxi-imino, isopropoxi-imino5 hutoxi-imino, pentiloxi-imino b nexiloxi-imina» 0 "grupo arilo" significa um grupo hidrocarboneto aromático © inclui, como espécies preferidas, fenilo e naítilo» 0 grupo arilo pode ter um ou «tais substituintes cada um deles independentemente seleccíonado de entre átomos de halogéniotais como os anteriormente aqui mencionados, um grupo nitro, etc» 0 "grupo aralquilo" significa um grupo derivado do "grupo alquilo inferior" anteriormente mencionado por substituição de pelo menos um dos seus átomos de hidrogénio pelo "grupo arilo” anteriormente mencionado» Ha is especif icamente, quando uns grupo fenilo é tomado como exemplo do referido grupo arilo, tal grupo aralquilo inclui, entre outros, bensilo, fenetilo, 3-fenil-propilo, 2-fenilpropilo, 2-fenil-l-metilpropilo, 4-fsnilbutilo, 3-fen i1butilo, 3-feni1-2-meti1propilo, 5-fsn i1penti1o, ô-fsn11-pentilo, benzidrilo e tritilo» 0 grupo aralquilo pode ter um ou mais substituintes, por exemplo um átomo ou átomos de halogénio tais como os aqui anteriormente mencionados e/ou um grupo ou grupos nitro no anel arilo e/ou um grupo hidroxi na cadeia alquilo» A porção arilo do "grupo arilamino" e do "grupo arii-sulfonilo", inclui fenilo e naftiio como espécies preferidas, como no caso do "grupo arilo” anteriormente mencionado» Exemplos preferidos do grupo arilamino a do grupo ari1sulfonilo são, deste modo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, fenisulfonilo, i-naftilsulfonilo e 2-naftilsulfonilo» um grupa O grupo aralqunaisino amino por substituição de um doe· seus átomos de hidrogénio pelo "grupo aralquilo” anteriormente mencionado* Pode ser mencionada benzilamino como um exemplo típico quando é tomado um grupo benzila coma exempla da grupa aralquilo. 0 "grupo i heten 3CÍC1ico“ inclui, ent rs ou t ros, ç- r u pus .erocíc I zc v-íw Ufcf 5 ou. 6 membros q ue podem ser f acu1 tat i vamente dsnsados cd um anel de henzeno, por exemplo. T Li ri lD í tienilo, pzrralilo, pirrolidinilOj piranilo, piridilo, oxazolila, isoxa-zolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, icnidazolilo, imidazoliniloj pirazolilo, oxadiazoliio, tiadiazolil.or, triazo-lilo, tetrasolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiszi-nilo, foenzofuranila, isofaenzafuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, cramenilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo e quinoxalinila. São preferidos entre eles os grupos heteroaromáticos monocíclicos ou. bicíclicos contendo azoto,, gs quais podem ser convertidos na forma de N—óxido, por exemplo piridilo, pirimidi— nilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo e quinoxalinilo, os grupos heterocíclicos não -aromáticos monocíclicos ou bicíclicos contendo azoto, os quais estão disponíveis para. se ligarem através do seu átomo de azoto e podem ser substituídos por um grupo oxo formarem um anel de lactama, por exemple pirrolidinilo. ρ1per i d in i1o, indolilo © isol nd 011.1 kj grupos 3 Oi— iLκΖ I. icus con tendo azoto como benzxmxdaz o1x1o grupo heteroc íc1icos con tendo ο x i qén1o como f jr í 1 o, okd 1 an ilo e pira nilo,, E stes g rupos heterocíclicos podem ter um OU mal substituiutes cada um deles zodependentemente ·=β 1 sccionsdo de entre átomos de hlogénio, grupos alquilo inferior, um grupo

hidroxi, grupos alcoxi inferior, um grupo οχο, um grupo carba--moilDy grupos mono- ou di-alquil inf erior-aiRinocarbonilo,, etc „ Os grupos heteroaromáiicos contendo azoto podem adicionaimente ter um oxigénio formando o N-óxido, como um substituinte nesse azoto,, Exemplos típicos destes substituintes são como anteriormente mencionado - articu 1 armente preferidos entre os compostos Ci) de acordo com o invento são os comoostos nos auais um de R*~ e R’-' é upo nitro ou c iano ou um átomo d s halogenio e o Um w Y L; C um \ 00 hiarogénio ou um grupo nitro. os cofftpos·tos nc 3S quais R/ ã tOllíO I :u.w, ~ w- -.~w. W-11: t j-r i uç l-_- ZZ.- w \»‘ii ϊ p w » V~‘ a 1 iu«· é um grupo heterociclico contendo azoto o qual pode facultativa-mente estar na forma de N-óxido s/qu substituído por um grupo ou. grupos alquilo inferior, por exemplo um grupo 1-oxo—2-piridilo ou um grupo 6-metil-í—qkq-2—piridilo, um grupo heterociclico contendo azoto substituído com οκο, tal como 2-oxo-l—pirrolidinilo, um grupo carbocíclico substituído com oxo, talcomo 2-oxociclo- pentilo ou 5-oxo—1—ciclopentsn—í—ilo5 um grupo da fórmula -- i. .em que ft~ e

_R R são como anteriormente definidos), por exemp (1—oxo—2—piridil)metilo, ou um qrupo 0 {{ 2-9 -7 o da fórmula -A -C-K (em que A s R'' são como anteriormente definidos) ? por exemplo acetonilo,, fenacilo, carbamoilmsti tilaminocarboriiImetilo ou N,N—dimetilaminocarboniImetili Os compostos (I) de acordo com o pre formar sais com ácidos, quando for caso disso* sais com bases dependendo do substituinte ou s sais incluem sais de adicSo com -ácidos inor bromídrico, ácido á.cido nítrico e á.cido fosfórico, s com ácidos orqâni— térmico, ácido acético,, ácido propiónico, Íónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido clorídr ICOc CÍL-XCi sul fúi rico, acx do n i tr i c o UÚ«·* lí 3Í3 como ácido fé ácido oxálico, ácido mal· 1 shB l1 10 5 N-sne- í| | ΐ 1 fBst i 1D 3 sente invento podsm Eles podem formar :bsti tuin tss,, Tais cínicos tais conto iodidricDç ácido \ ' ácido maleicD,; ácido raâlico? ácido tartárico;i ácida metano-sul™ fónico e ácido etano--sul fónico.. sais de adição com amino-ácidos acidicastais como ácida aspârtica e ácido glutãmico.; sais com bases inorgânicas tais como sódio,, potássio5 magnésio3 cálcio e alumínio., com basss orgânicas; tais como meti lamina5 eti lamina e stanol amina ,= e com amino-ácidos básicos tais como 1 isina e ornitina3 e o sal de amónio»

Os compostos de acordo com o presente invento podem ter uma ligação dupla e/ou um átomo ou átomos de carbono assimétricos dependendo do sufastítuints ou substituintes» De acordo com o anteriormente exposto5 os compostos de acordo com o presente invento incluem no seu imbitoos vários isótopos resultantes» por exemplo isómeros geométricoss tautómsros ε iisómeros épticos,, quer em cada uma das formas isómeras individuais isoladas quer numa forma de mistura»

Os compostos Cl) de acordo com o presente invento podem ser producidos por meio da aplicação da vários métodos sintéticos tirando vantagem das caracterlsticas da estrutura esqueletal e/ou dos vários substituintes» Exemplos típicos de processos de produção aplicáveis são dados a seguir»

Process 1

(IV) (Ic)

Processo 2

Ri

R7a-l_yl (V-a) R7a-1

(Ila-l) (VI)

Oxidação -—-.... y~ (Id)

II

O

(Ie)

Process0 3

(IV) redução ->_

(Vil) R18COOH (IX)ou um um derivado reactivo - (VIII) A& 1 8 JCiclização quando R ;for um propilo ou butilo substituído com halo --—--->-

Rl

NHC0-R18 Rl I

(X)

df) 1 Processo 4 λ

RI A7-COOH

(Ig) ou ura seu derivado reactivo dh)

Processo 5

Processo 6

Y4

(IV) Y2 v/ c< R14 RI 5 R15 R16

C γ3 CO-R16 XII'

O

(Ik) o

-1 & r*· : K r R" 5 R ~ , H 1 í~5 _£|_ 1 1 , R" Λ. * Jt J"1 n S S-i mbo1os são B H 12

ES “ \ tj F% f| SSQ CDITsD 3 OS COfHQ ss seque s

J ,/c representa um grupo neta rocie 1 ico qua está clisponi

J vsl para a ligação através d-e um átomo de carbono constituinte da Η~Π C0 UíTi H-LlOS™ Qí- -R í na quai repressn ta u.in grupo arilo, o qual pode ser facoitativamente substituído, urs grupo heterocíc1ico o qual pode ser facultativamente substituído, 1 anel (não um hetero-átomo) e pode ter T -S C L! 1 Χ.Θ. tiv tituinte ou substituintesj um grupo da fórmula A-'- representa um grupo alqui 1 eno infe nor 0 R8 reprsfstfn ta. i.un ou um grupo aiquenil inferior—okí5 quando Rf* alquileno inferior nSo substituído, Η”’” não representa um grupo fenilo) u um qrupo da fórmula —A — C—R' (na qual A*" e R' s-Ma coma anterior-mente definidos)π n T,r 1 ú) 1 lis fwf"'íiíLi 1 a —-R"" (na qi .>al R"~ é como an teri ormenus gi V"g r?r f "1 uma ligação sxmpxos- ou um grupo alqui™ rior ou um grupo alquenileno Inferior)* ou

CH

CH um grupo da fórmula

1 i A ,14 (na qual R~ ' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquila inferior ou um grupa slcani inferior—carbonilaf R~'J e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um um grupo independentemente, um grupo alquilo inferior ou., em conjunto, representam um grupo aiquileno inferior, um grupo o-fenileno, ou

um qrupa carbonilo de modo a formar um anel, e ./1 representa tun grupo csrboni lo P um grupo meti Isno„ ou um grupo carbinol s i representa um átomo as haiogénxo ou um grupo aiquin ou um qrupa sril-sulfoniloxi ou um resíduo de éster = representa, um qruoo da fórmula —A^-C-R' (sendo A'1 e R * como anteriormente definidos) ou

K ,14 um qruoo da fórmula

Diò . „14 „15 „16 , . ...... \sendo K , R e ti como anterxormente detmidos; ;; h representa um grupo representado por A" ou um grupo ^14 da fórmula mente definidos! _ 14 _ 1 o (sendo K' s K tal como anterior- ^Í7 ... H representa. um grupo w representado oor R" f{l 3 cfa Uííi deles tal como anter iormente definido)s Γ-αα κ..... representa um grupo propxio suDsutuido comn halo ou uni grupo butilo substituído com halos e A“ representa, um grupo trimetileno ou tetrametilenop hs representa um grupo alquileno inferior ou um grupo 0 ?! Λ Λ da fórmula -C-A’"- (ssndo A'“ tal como anteriormsnte definido) ρ i ο ·7-β R" s R~'s que podem ser iguais ou ditsrentes5 representam cada um independentemente um átomo ds hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou5 em conjunto coo o átomo de atoto adjacente, formam um grupo heisrocíclico o qual pode ter um substituinte ou substituintesp £3 representa uma ligação simples, um grupo rspresen-- Í v tado por A“? um grupo representado por A' , ou um grupo 0 I? Λ Λ aa Termais "U-A - (sendo A" tal como anteriormente definido)s “0 representa um grupo heisroaromàtico monociclico ou biciclico contendo a?otos o qual pode ser facultativamente substituídos 7 V" representa um átomo de haloqénio ou,: quando tomado conjuntamente com Y'% representa um átomo de oxigénio earboni--· 1 icoj Y'“' representa um átomo ds halogénio du? quando tomado * ,'7 conjuntamente com ¥% representa um átomo ds oxigénio carboní--lico, ou um átomo de hidrogénio quando Y* é um átomo tis halo-génio g e

„4 „.18 '{ OU SiTi H „1

Ή* COiTíCrs- uí resen ta um àt QnsC • de hidr ogén i.o qu, halog enia ou conj unto repres ej*·. * 1 ico, ou repr 0¾¾ ata um á tomo de hí : ha 1 o génio e Y"! é um áto mo de h ÍQÍ :o de de halogénia repres en tatío PO: de pr stST’énc x a9 um átomo ds iod O , grupa alquil ou aril—sul fonilox X 1 TfC 13y metano- su 1 foniloxi , benze no* OKI iem par ‘ti c :ul ar p— tolueno -5Í au ioro u resíduo tíí=? èteLvsr r epresesitcidu por Y e, pur ^K-suiplo, uííí grupo alcoKi inferiortal conto mstroxi ou etoxi, ou o resíduo de um éster activo com N-hidroxibsozotriazole, N-hidroxi-succiniínidâ e ouitroa análogoso A seguir, os processos anteriormente referidos ssq descritos com ssais pormenor» í

Entre os compostos de acordo com o invento, os compostos da fórmula qeral ílc) podem ser sintetizados pelas chamadas ?!—a i quz1açao -μ ., fc.i_- ... i ... DU J. itóÇtóU que compre endem a r83.LÇ^5“5 dB d e r i v a d o d e benzoxazina da fórmu la <1V> , o qua 1 ter? um átomo azoto livre. com um halato, sulf o nato ou éster da fórmula Cv>

Esta reacçSo é levada a cabo gera Intente num solvente orgSnici inerte à reacçSo, por exemplo Μ,Ν-dimetiIíormaraida, dimeti 1 sul f óxido, haxametiltosforamida, éter, dioxano, tetra— -hidrofurano,, cloreto de meti lano, dicloroetano, clorofórmio, ben certo, tolueno ou xilsno, embora a reacção possa processar—se na ausência de um solvente» uma

Ao levar acabo a reacção, é vantajosa utilizar base, tal como trimetilamina, trietilamina» hidreto de sódio» hidreta de potássio., um alcoolato de metal alcalino C a»o» terc-•-butóxido de potássio) ou carbonato de potássio, ou um catalisador da cobra» tal como cobra, iodeio de cobre ou sulfato de cobre» A temperatura bs rsacçSo não é fundamental mas pode- ser adequadamente ssleccionada dependendo dos reagsnt.es» Deste modo, a rsacçao pode ser levada a cabo com arrefecimento, à temperatura ambiente, ou sob arrefecimento»

Processo 2

Esses derivados da fórmula (1 d > os quais tf'm um grupo hidroMialquilo podem ser produzidos pelas chamadas M-alquilaclo ou N-acilação que compreendem a reacção de um derivado de 3-oxo-benzoxazina de fórmula (VI), com um halato, sulfonato ou éster da fórmula CV-a), seguido por redução do derivado de 3~oxo~4~ -carbonilalquil substituido-henzoxazina resultante da fórmula í. 11 a-1 > »

Esses compostos da fórmula (le) que fim um grupo carbanilo podem ser produzidos por meia de oxidação dos compostos CId) obtidos da maneira anteriormente referida» A M-alquilaçSo ou W-acilação do primeiro passo pode ser conduzida da mesma maneira que no Processo I» A redução do segundo passo é vantajosamente efectuada por meio de adição de um composto <II-a> ou da mistura reaccional do primeiro passo a um agente de redução, tal como boranc, de preferinciua complexo de borano-tetra-hidrofurano Co qual está comercialmente disponível), seguido por aquecimento ou por aquecimento sob refluxo»

A oxidação do terceiro -passo é van ta j os-amen te levada a cabo da mesma maneira que a osidação de Swern ,ou que a QKxdaçlo de Jones? embora qualquer outro método para a oxidação de um grupo carbinol num grupo carbonilo posse ser empregado» Mo caso da o.· idaçso ds Stern 5 por exemplo» a r-eacçao é levada a cabo num solvente orgânico inerte â rescçao , tal como cloreto de meti leno de preferência numa atmosfera de gás inerte e com arrefecimento (cerca de ~è€s°C> * Sob estas condiçõess o intermediário <Id> ê tratado com DKSO actívado ío qual é preparado a partir de cloreto de oxalilo e de dimetilsulfóKido) , e em seguida, com trieti1amina*

Processo 3

Entre os compostos de acordo com o presente invento5 os compostos da fórmula ílf) que possuem usn anel de 1-sctama ligado, através do seu átomo de azoto, ao anel de faenzoxasina na sua posição 4, podem ser produzidos por meio ds sujeição dos correspondentes compostos halobutirilamino ou ha1ovalerilamino CX> a ciclicação» A reacçlo de ciclização (formação de anel) é levada a cabo sob substancialmente as mesmas condições que as utilizadas na N-alqulação no Processo i utilizando um halsto de ácido» é vantajosamente utilizada coma base um alcoolato de metal alcalino, tal como lerc-hutóxido de potássio»

Os intermediárias (X) podem ser preparadas par nit.ro-saçSo de um composto (IV), redução do composto nitroso (VII) s reacção do composto amino resultante (VIII) com um ácido carbo-kíííco da fórmulas (IX) ou com um seu derivado reactivD»

Para a ni trcsação, o composto (IV) à feito reagir com um agente de nitrosação, tal como nitrito de sódio, ácido nitroso ou um éster nitrifco, num solvente inertes tal como um álcool Ce»g» metanóis, efcanol, isopropanol) ou ácido acético—água, sob condiçSes acidicas com arrefecimento para manter a temperatura não superior a 2Θ°0, de preferência não superior a Í©°C, e em seguida5 depois da geração de calor ter baixado, à temperatura ambiente, A redução é geralmente levada a cabo num solvente orgânico inerte â reacç-Io, por exemplo um álcool tal como metanol, etanol ou isopropanol, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, com arefecimsnto au á temperatura ambiente, utilizando um agente de redução apropriado, por exemplo ácido formamidino—sulfínico ou um composto hidreto de boro tal como diborano ou boro-hidreto de sódio. Em alguns casos, s redução pode ser realizada da mesma maneira que uma hidrogenação catalítica utilizando níquel Raney, paládio-carbono, negro de platina ou paládio como catalisador ou da mesma maneira que uma redução química utilizando ferro, estanho ou zinco em combinação com um ácido tal como -ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acética „ A amidaçlo è levada a cabo de uma maneira convencional» Como derivado rsactivo da composta (IX), pode aqui ser mencinado um éster, tal como éter meti1ico ou éster etílico, um cloreto de ácida, tal como cloreto cloreto de ácida ou brometo de ácido, um azeto de ácido, um éster activo, tal como éster de N-hidroxiben-zotriazole ou έ-ster de N—hidroxi—succinimida, o anidrido de ácido simétrico ou um anidrido de ácido misto com um ácido alquilcar-bónico, ácido p-tolueno-sulfónico, cloreto de difeni1fosforilo ou análogos» Quando o composto (IX) é sujeito a amidação na sua forma livre, é utilizado um agente de condensação tal como

mid a 5 Í 5 1 L-clr™ bani ldi- imi d-ss ol e. a zeto de :ian et o de di sti 1 fosf orl lo. A ?'"*e seção é ’5Π t 0 Ο Γ* Q -~(Π .1. C O iner te à. acç 3o j por ' exemplo ~ t an □1 ? etano2 ou i sopr opa nol ? N ,N- dimetil- .str hidrofura no s d xo >iB.i} O * Λ £. i., sr ben seno» f to de metileno :5 di c lor oet .ano 9 O lor ofórmio, difsnilfosforiio ou levada a cabo num solvente tolueno, xileno, cl? acetato de etilo ou acetonitrilo, geralmente à temperatura ambiente ou com aquecimento ou, para certos derivados reactivos, com arre í «c ΐπιβι í to, na pr s5sí sça de u»>a por orgânica, tal como pil ridina, picolina, I u t i .dina N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio» hidroqeno—carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, uti posto (IX) ou um seu derivado reactivo numa quantidade equimolar ou em excesso relativamente ao compost

Processo 4 um u invento, 05 COíH dos por meio de rea cção órmula ílg) du í da um SSLi mula (IX) ou n g um seu

Entre os compostos ds acorde tos da fórmula (Ih) podem ser prodi (amidaçSo) de um ácido carboxílieo da derivada reactivo com uma amina da 1 sal. A r86.ee c*0 Q td amidaç3o P' ode ser oondu sida da iitaneir a e sob as iTiesmae L.tJs hJ de re· acç 3a que a amidação a prepai ração dos inter meo x ^ r i. os (X) do "V „..j 0 r* {toct.cq 3 anterio mencionado»

Quando está disponível o composto éster correspondente B.O composto (Ig), o composta ώ'”- ter* pode ser submetido a h xdról i'=s e o composto resu11an te (Iq) & aíRidação anteriormente ®en cionada. A ííldr oi Íto*5 è de prefsren cia levada a cabo ds i uma maneira

convencionai na presença de uni ácido, tal como ácido trifluora-acético, ou de uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio»

Processo 5

On compostos W-éxido da fórmula Cl) podem ser produzidos por meio de oxidação dos correspondentes compostos heteroci-clicos contendo azoto (li)» fk oxidação pode ser levada a cabo num solvente orgânica inerte à reacção, por exemplo cloreto de meti leno, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono., um álcool tal como metanol, ou. éter, à temperatura ambiente ou com aquecimento, utilizando um agente de oxidação, por exemplo peróxido de hidrogénio, um perãcido inorgânico, tal como ácido perfosféríco, anidrido crámico, ácido persuifúrico, ou. persulfato -de potássio, ou um psrácido orgânico, tal como ácido perhenzoico, ácido m-cloroper™ benzoico, ácido perfórmico, ácido trifluoroperacêtico, ácido perftálico, ácido permaleico ou ácido peracático*

Processo 6

Entre os compostos de acordo com o presente invento, os compostos da fórmula (Ik) podem ser produzidos por meio de reacçSo de um composto íIv> com um di—haleto ou dicetona da fórmula (VIII). 0 composto di—haleto pode ser preparado por meio de reacção do composto carbonilo correspondente tendo hidrogénio activo na posição alfa relativamente ao carbonilo, com um agente de halogenação, tal como gás halogénio, N-bromo-succinimida, cloreto de sulfurilo ou cloreto de cobre, num solvente orgânico

inerie, tal como dicloramnetano, diclaroatano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, WgM-diinstilformafisIda, éter, dioKano, benseno ou ácido acético, na presença de um catalisador ácido ou iniciador de radicais, tal como psróxido de hencoilo, aso-his·---isobutironitrilo ou um haleto de hidrogénio, è temperatura ambiente ou sob aquecimento, como ilustrado pelo esquema de rsacçSes a seguir apresentadas» Γ

Rl5 R16 R14-CH C=0 CH2 agente de halogenação --—--> R15 R16 R14-CH C=0 C/ \ γ5· γ5 e / ou R15 R16 I I R14-C C=0

V Y 5 (Na esquema de reacçSss anterior, H*e são coma anteriorments definidos e Y“J representa um átomo de halo--· génio») A re&cçlo do composto (IV) com o di—haleto ou di-cstona é vantajosaments levada a cabo num solvente inerte à reaeção, tal como cloreto de metileno, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, dioxano, tstra-hidrofurano, benseno, tolueno ou Kilsno, na presença de um catalisador ácido, por eKemplo um ácido

orgânica tal como ácido p—tolueno—sul fónico ou ácido metano-sul·- fónico ou um quando o composto CIV) presença de uma base- ácido oe Lswis tal como tetracloreto de titSnio. é feito reagir com a dicstona, ou na tal como trimeti lamina, t r i e t .11 s® i n a» piridinar, picolins., lutidina? N5 N-dimetilani 1 ina ou N—metiImor-folina quando o composto (IV) é feito reagir com o tíi—haleto, com aquecimento5 de preferência com aquecimento sob refluxos utili-2 and o o composto (Xil) numa quantidade squisiolsr ou ε-m excesso rs1stivãffiente ao composco (iV/«

Os intermediários (II), que diferem dos compostos de acordo com o presente invento no facto de terem um grupo oxo na posição 3 do esqueleto òenzoxazina? podem ser produzidos por meio de essencialmente os mesmos métodos que os anteriormente msncxo— nados para os compostos de acordo com o presente invento com J-j 5 ; epção do grupo carbonilo ser ϊ 0 L£ U «£ JLQO CumO í fO Processo 2 * Deste ifiodOy por exempl o? os compostos de fórmula (II) nos *7 ^ quais R'“ é um grupo hetero cíc1ico contendo asoto qu.0 pode ser facu.1 tativamente substituída por pelo menos um ds ent: rs um grupo oxo e um grupo alquilo inferior e pode estar na forma de um N-óxida podem ser produzidos por meio da aplicação dos Processos i, 3 ou 5 anteriormente mencionados, Ds compostos de fórmula í'íl> T n O S Q U 5:1B R * ê um qrupo carbociciico m cí== -ϊ — mente substi tuído por um grupo O K O p 0 d 0 m S’ d a a p1i cac ao do Processo 6= Os composta d* tfm um grupo representado pela fórmula „1 ·“ 1¾ · dos por meio qos Processos ã ou 5 e os com os quais têm um grupo da íórmul a Tòrmuii jSa ϋ !í

UQ~- uur IHHiU (II) (II) os quais i ser produzi— fórmula -A^-C-R podem ser produzidos por meio dos Processos i ou 4, '' - .V -

Para se obterem os produtos finais, nomeadantente os compostos Cl) de acordo com o inventor, os intermediários (II) são submetidos ao Processo 2 quando o seu substituir»te na. posição 4 contem um grupo carbonílo facilmente redutível com o reagente de redução adequado como borano» Quando o substituíπte na posição 4 for um grupo irredutível, os intermediários \II> podem ser directamente reduzidos com borano de modo a obterem-se os correspondentes compostos íI).

Os intermediários í111 > podem ser produzidos por meio da aplicação de métodos (passo 1 e passo 2) envolvidos no Processo 3 e os compostos de acordo com o invento podem ser derivados a partir deles por meio de aplicação dos passos subsequentes do Processo 3. 0 período de reacção a ser empregado em cada passo de reacção nos processo anteriormente mencionados deve ser determinado adequadamente dependendo das várias condições da reacção» 0 produto obtido em cada reacção pode ser facilmente isolado e purificado»

Por exemplo, depois de a reacção ficar completa, a mistura reaccional é vertida dentro de uma quantidade excessiva de água ou de gelo água, a matéria orgânica é extraída com um solvente orgânico apropriado, tal como cloreto de meti leno, clorofórmio, benzeno, éter dietílico ou acetato de etilo, a camada extracto é em seguida seca, o solvente é evaporado, e o resíduo é purificado por recristaiIzaçao ou por cromatografia de coluna sobre gel de sílica de modo a obter-se o intermediário ou produto desejado numa forma purificada. 0 solvente para a recristal izaçao e/ou para a cromatografia de coluna pode ser adequadamente seleccionado de entre hexano, benzeno, cloreto de meti Ieno3 cIorofórmio. canOi .] etc mu . i.i i Sí s? áes teí

de atilo, s;cefcons.s

Em alguns Instantes, o 'produto de reaeção pode ser separ ado s o h S forma d 0 Cri 5 tais n 0 0 μΓ ogr s SB o da reac ç ; j casos 3 O produto pode 5ST ÍÍIS. is fa C X Imen te isol ado fSt pur f icad o atr cí VêS da reco lha do prec ipxtao O L. Π s ‘CS li no por mei O ' f iltr •ação 0 r eeristal ização d D Π'ι 0ΒΙΠΟ 3. par t ir ds? um so! ven orgân ICO & P rop ri ado»

Coíbo anteriorntents mencionado, os- compostos de -acordo com o invento podem inciUir vários tipos os sstfirsoxsoiiisros · us isémenos geométricos e isutâmeros· podem ser separados- nos isó— meros individuais e cada isómero pode ser purificada tirando partido da diferença ou das diferenças nas propriedades físicas entre os xsòmeros, por exemplo» por meio

US ÍSc«iTiSrOS· oDUluS pOGSrííi :ζ·0 ΐ~ prGdUHiQC forma purificada por meio de uma técnica geralmente utilizada para a resoiuç-Mo optíca de misturas rscéffsicss» por sMempio a técnica, da resolução óptica que compreende a formação de sais dias tersomeros com um ácido opticamente activo (em particular ácido tartárico) utilizada geralmente para a finalidade anterior»

Os compostos fornecidos pelo presente inventa possuem actividade activadora dos canais de K' e são úteis para a pre— de ca rd ar 1 f ar ta da íTiio· l.0/--. lSQU0lTllC*SS· j ts?.XS CΟΠΙΟ 3 da miocárdio bem como doenças cardiovasculares tais como a hipertensão s doenças relacionadas (arteriosclerose^ obesidade, hiperlipemia, etc»), insuficiência cardíaca congestiva, -arritmia e perturbações vasculares periféricas Calopecia, etc»), entre outras»

Para além disso, os compostos de acordo com o presente invento são úteis como agentes terapêuticos para várias perturbações associadas com a contrscçSo dos músculos lisos, tais como perturbações cerebrovasculares (espasffsos· cérebrovasculares , enxaqueca, tonturas, etc), perturbações respiratórias (obstrução versível das vias respiratórias, obstrução hipersensivel das vias s no aparelho urinár XiJ (insuficitncia r en a 1 iatías com a pa ssagem <je peO Γ-5::· Γ0Π-5.1 ‘3 r. po 1 a incontinência, g&tc« ) .Cr du t fas aná1ogas Par respiratórias, asma, etc„), perturbações gastrointestinais (úlcera, doenças nervosas gastrointestinais, síndroma do cólon irritável, diverticulose, obstrução biliar, etc), perturbações visuais e auditivas*perturbações no ouvido interno, perturbações nos órgãos auditivos, glaucoma, disopia, hipertensão ocular, etc *)« oerturbac como agentes ter apSruuicos P'Γ-jz\ píríi' turbações- d e v i d as- e.o anormal da açúcar no sangue \ hipog 1 icssTíia, x adetes, \ aí-r ^ « ww a s anormalidade do s istema de c onduç 3o c a rd i aco ( arritmia, etc * n i ve j. fc.st.as acções farmacológicas dos compostos de acordo com o presente invento podem ser demonstradas utilizando os métodos canais de potássio dos compostos foi demonstrada numa gama de -<3 „£ concentrações ae assas IfcJ ;sta ‘ia· n L|U,3i ído ad mi nistrados •c&O * SS.nqU £ ΠΕ'6. e aumentaram o de doses de I até i 00® uq/!<: . Λ. „t . . ~ _ 1 t = .-·* V.' r-! .· ' i-m at# 1Θ ~ M em tecido isolado,.· Os ffciuU Z X Γ-Βΐΐϊ ; £ Π 60 c o r o nân o numa admir • i s· t. r ad o s d en tro ,éria c o r o n á. r i a numa da. artéria coronária, gama de doses- de ®„3 « __ _ Para além disso, as actividades hipotensivas e de vasobilatação da coronária de alguns compostos de acordo com o presente invento demonstraram ser eficazes durante um período ds tempo longa»

3é>

Os métodos ds teste utilizados como suporte dos- efeitos farmacológicos- dos vários compostos típicos entre os compostos de acordo com o presente invento são a seguir descritas» Métodos de testes (!) Efeito das contracçSes rítmicas induzidas por 3 , 4-d i a Ri i η o p i r i tí i n a

Foi utilizado o método de lichids e Sugimoto (rlyakkan-gaku, 24, 133-143, 1984). Cães rafeiros ds ambos os sexos foram anestesiados com psntobarbitai (30 mg/kg i»v») e sangrados até morrerem e, em seguida o coração foi retirada de cada animal» Em solução de Krebs-Henseleit, o ramo circunflexo coronário esquerdo ou. o ramo anterior descendente, foi isolado e cortada em aneis, com cerac de 2 mm ds largura» 0 segmento de anel foi fixado a um gancha de aço inoxidável s suspenso num banho de Krebs—Henseleit (37°C) arejado com mistura de gases contendo 95% de 0,.-5% de C0._. sob uma canga de tensão ds 1,0 g, e foram registadas as ccntrac-ç Ses i soffié r i c. as ·,

Depois do espécime ficar estabilizado durante 3ô minutos, as contracçSes rítmicas foram induzidas por meio de adição de 3»4~diaminopiridina (10 mM)» Quando a amplitude e frequência das contracçSes rítmicas se tornaram substancialmente estacionárias, foi iniciada a adição cumulativa do composto ds teste ao banho de órgãos» As curvas de concentração-resposta relativamente à amplitude e frequência das contrações foram construídas e foi avaliada a eficácia» 0 afeito inibidor sobre a frequência tías contracçSes è mostrado na Coluna <1> na Tabela 1= Í2> tfsitos sobre o sistema cardiovascular Cães rafeiros de ambos os sskos foram anestesiados com pentobarbitals 30 mg/kg i„v. e, depois de incubação traqueal, a experiência foi realizada sob respiração artificial. Depois de toracotomia, foram medidos o ritmo cardíaco, a pressão sanguínea, a pressão ventricular esquerda, a dLVP/dt max, a pressão arterial pulmonar, a pressão venosa central, o débito cardíaca ε o fluxo sanguíneo coronário. 0 composto de teste foi administrado através de uma cânula colocada dentro da veia famura1 e foi aval ida a eficácia» A coluna <2> na Tabela 1 mostra o efeito de abaixamento da pressão sanguínea média CliBP) em termos de percentagem de redução </\XÍ. í3> Efeito da vasodilatação coronária

Cies rafeiros de ambos os sexos foram anestesiados com pentobarbital5 3& mg/kg i.v. e submetidos è experiência sob respiração artificial com intubação traqueal. Depois de toraca-tomia, o ramo circunflexo coronário esquerdo foi aspergido com o sangue autólogo derivado da artéria carátida comum a uma pressão constante através de um circuito extracorporal. 0 fluxo sanguínea coronário foi medido com uma sonda de fluxo electromagnética instalada no circuito extracorporal» 0 composto de teste foi administrado diractamente na artéria coronária através do circuito extracorporal e foi determinado o efeito da vasodilatação coronária»

Como indicador do efeito vasodilatador coronário do composto de teste, foi determinada a precentagem da resposta sendo a resposta à administração arterial coronária ds 3Θ0 pg da

papaverina tomada como i®0% s foi calculada a dosa suficiente para produzir um aumento de fluxo sanquíneo de 100% < DE, _}a I00 pao

Hesultados do testes i abela w.XS?íBp 10 (i) ( 21 No * t—· í, t»-» ríSP (μϋ) Εμρ/Κο iav= (/\%3 i 0„01 ó (-16) 0 s 24 10 <-2Θ) “/Q & ? 07 10 (-23) 41(4) 0 r. 05 3 (-20) 56 Çs fi1-? 3 (-11) 70 0?0Í 10 ( -9) L*í*"Oi?iíT*.C & 1 3. íBc\ 0 s 39 10 (-28)

Em seguida? dos o efeito 1 mente* em r i-iR) e a toxi em ligação m OíTi os Exemplos 1 s 2 hi po tens ivo do c οΓΓί pos to do teste ata zanas coos rC* «*· ("ΐίί 1 USOl : ΤΙά’ίΠ eamente , fof asn adminis-hiper— cidade intravenosa aguda em ratinhos its? tfsi to hipotensivo az anas espontaneamente hipertensas (SHR) r: _ U CÁ SB foramanestesiadas com pen tobarbital ? 6® mg/í- ;q detennin trado or tensas ( Método as mote

Em sequida, foi introduzida uma cânula destinada â medida da pressão sanguínea na artéria carótide comun esquerda e a outra extremidade da cânula foi dirigida extracorporalmente a partir do pescoço posterior.·. Após um período de HStSDlli23 ção de 4-5 d. pós~Dperaç‘Ios a pressão s 51Π Q li á. Π SB e o ritmo cardíaco fo medidos sem estar sebos dtD5 dâ anestesia= 0 composto de te· foi suspensa em soluçSa metiIce1 ulose a ®,5¾ 0 B. SUSP0HS So administrada oralmente n um volume de 5 ml/Kg e foi avali ada eficácia·, A Tabela 2 mostra o efeito de abaixamento da pressão sanguínea média (iiBP) em termos de /\%» A dose tóxica acuda (DL,--.5 do composto de teste< *~ '"‘tu*·; - · administrada dentro da veia caudal5 foi determinada pelo métotíc do sobe e desce em ratxnnos macHo» tabela -i mostra as doses tóxicas agudas CLEv-...) Zí'a

Resultados do testei

Exemplo Ooss No» Cpg/kg ρ,ο.ί YslOC? ( / \ V \ ! \ /_We ) 1 ~25 2 -4€í Cramacalima

I a bei a .3 EKemρ1u No» DLj-.^ i my / ky i »V» ) 1 50.4 **? y é?0 U r omac a1ima 49 r 7 lS COlTipOStOS (I) de ac OOO 0-Ί1 Ή0Γ* utiii w i π o ac t.x VcíGores oe canais cb~ potássio na forma de preparações farmacêuticas convencionais contendo uns ou ma .1 s dos referidos c o m pos tos. ou seus- sais como ingredientes activcsj juntanienis com veículos, excipientes e/ou outros ao i ri vos bafai cu.ais, e aoequadas para so>Tiznxsc.rsçâo orai ou não oral, por exemplo n a. Γ ursna de comprimidos, comprimi do bucais, pôs, grânulos f mos, grânulos. c á psu 1 asp í 1 u 1 as , prepa rações líquidas para ad mi nist ração o r a 1 í ϊ n c 1 u i n d o xaropes/ injecções, mal antes, supositórios , preparações liquidas para administração percutSnea, pomadas, sistemas· terapâuticos trans— dérmicos ou sistemas terapêuticos transatucosos(e,g . para utilização intraorai), preparações líquidas para administração permucosa <e.,g» preparações liquidas nasais) e outras análogas» suosuáuciSb Qe u.t.i.iii3í,so Turmacsu. tica Habitual

Os veículos e excipientes para utilização nas várias preparações são substâncias sólidas ou líquidas farmacaufcicamente aceitaáveis e nãio tóxicas». por exemplo lactose, sstearato de magnésio , esiido , talco, gelatina., ao ar, pecfcina, goma arâDics, azeite de oliveira, óleo de sésamo, manteiga de cacau, etil-eno--glicol e outra* £»-* ; νΓ \ ' H dose .invento pode ser l;i.nic-3 dos compostos cie acordo cosi ο ρrsssnts dequademente determinada dependendo da doença a ser tratada5 sintomas, peso corporal, idade e sexo do paciente, via de administração s outros factores. Bera1mente, contudo, a *e diária para adul to= :on t.r !4fli!iá Uí 0,1 até 3ΘΘ : mg por adulto no caso da administração oral e Θ3Θ6 até 10Θ mg por CÍUU* À to no caso da administração intravenosa* Ests dose f 0 0 G ff: X nis trada numa dose única ou em duas a quatro Cs 00-00 u iv xd idas κ t* Λ ©Cfíp 1 \J\2r Π r~r formas de in ven to κ Os compos i___ tu» „ us proce ©-©-O s tipi COS B partir de CDíHpDS tos de refer® hei a que se 5 as proporções uti. 1 i.- 0™- © X ©Tf* p IΌ0- CjUteí tc-tr tofc*QU©ift © Q0-du'-r-cf;y©íii ilu.s'cr-EisTi 3dxci.onâlfs©nts o pressntfí de partida incluem alguns compostos novos para a preparação de tais compostos novos conhecidos são descritos nc ^ *.f 0{"{ Γ{ J \C seguem» A menos que de outro modo indxcaao zadas riaqu i em ci x an ti© 0-So ©ir? volume, V -

Uma mistura de 48® mg de fc—bromo~354~di~hidrG“252~di-metil-EH-l 34“-ben£QHa£Ína? 2êh mq da cianeto cuproso e 5 snl de N5M-dimeti1formamida foi agitada a i3®°C durante 4 horas e posieriormente a 15® °C durante 5 noras» Esta mistura reaccional foi diluída com ®s5 ml de etilenodiamina e 1® ml de água s sktraída com henceno» A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi’ separado por destilação» 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica e a eluição foi levada a cabo com acetato de sfcílo--heKano ílôsl)» Os cristais brutos do eluato foram lavados com hsKano a secos para darem lè® mg de é-cisno“-3:;4-di-hidro-2„2-5 4-bensQxacina*

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- -químicass

i) Ponto de fusãos i®2-i®òsb°C

Espectro da RMM (CDCl^) 3,12 C2H=; s), 6,86 C1Hd), S (ppííi) s 15 37 <6H ç. s), 15 5-2 ? 5 <1H, s) , 3,12 (2H, s), 6,77 (1H, d), è?97 (1H, ddí ii)

PhS02 J no2

Exemplo ds Rgfsr@nc i

1) h22) (CH3)2CBrC02Et, KF

OH

PhS02

Em 12® ml d desidratada foram suspensos 11f ®5 g

J de 2~nitro~4-fenilsulf onil fenol seguido por adíç&o de um ds* n£ qi ifc- X Ranoy P s ra red uçSo r íUiiiâ cor r ente ra tur a. press W.o a tmos f ér X3·-?. IS„ Depoi 3 lo da r e duplo5 a C& tal i sad or foi SE*©p i.a rado en te Tt ui S&p£A~-3. do po f* rj íd· c; f - -j lação» C-f %ϊ. 1¾ íduo edu Z l ; í. cu a da m oo D Qb *tí=r*f* e»n- -=.S . p -?r q da â F u uiilp ueta a r i fi 1 tra çlc? e o i SB w D sob pres : Hl -5 pi o — f en i 1 su 1 ml _í u 0 Γ*! LM-d imet

Oi vertida em gelo-água e extraída com camada orgânica foi lavada com água. e s eca ièsio anidro e o so x vence foi ssparado por destilação. U residuo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica e a eluiçlo foi levada a cabo cdiTí haxano-acatato da atilo í2s1)» Os cristais brutos do eluato foram recristaliçados a partir de 15 ml de etanol de modo a recolherem-se 4S®76 g de 34-d i-hi tí ro-2 5 Ξ—d imefci I —3—o x o~é>—f en i 1 su 1 f on i 1 —2H—13 4—ben coxas x— π a« uitsnci = tsts proouco tox tíissoiviflo em 19 ml de N-dimetUformamida e a solução foi adiconada gota a gota a uma mistura de 5;i 89 g de fluoreto de potássio =s 7, 61 g ds 2-~bromoiSQhutirato da atilo e 11 ml de fci5W-dimetiIfarmamida. A mistura foi em seguida agitada a 6@°C de um dia para o outro» A i7s.istu.ra raacc ιοπa 1 44

i) Ponto de fusSos 153-1.5/°C ii) An àIise e1ement C, . H,=-MD,B> 1 ò iD 4 C <%> H C %) N (%} S <%> Calculadas / Λ CTCT aV? ? Dj 4s7ã 4,41 lã p 10 Encontradas ô0 = 62 4?79 4 ? 2 o 1 €5,13 - iii) Espectro de RMN ! ÍCDCl-ç) S (ppm)s 1.5 52 i LU \ 1 Uí í η i a 6599 < iH? d)? 7, •7 *7 / / CM ! ? o \ ? 7 5 tí-8 5 fe? {>1-1, ír 3 , 9,27 (1H, s) Exemplo de Refsrgncia 3 (3 composto que se seque foi sintetizado, de um modo geral ? da mesma iMneirs que q Exemplo de KetsrSncia 2« íQ- -dimetí l-ò -bens o:·; a sina ηrdρneoaoes tisicq—q uxiti3.csss i) Ponta de fusãas 24 i ~24 3°C ii) Analise elementar C para C, /H, -fND nS XX X ♦«·* At C ( A=) H C 7= 3 N í%) B {%) Ua 1 cu i. a.de s 31 s /--1 5 513 5 5 49 i-~j cr /. E ncDRtradas 51 ^ / 4 5,13 5 * 43 1 2 ς 56 iii) Espectro ds RiiN <DMSO-dt> 7,15 (1Η, d), 5> 5 (ppm)s 1s43 (6H, s), 3,15 Í3H, s) 7,3-7,6 Í2H, m) , 1®,54 UB, fc-xemplo da Rgfsrfncía 4 C£ ^ .Nh2 \Λ·, (CH3)2CBrC02Et Cé

KF o2n

'OH / o2n 0 A uma mistura de 4® g de íluoreto de potássio, 4Θ ml de 2-bromoisobiitirato ds etiio s 2ΘΘ ml ds N,N—dimst.ilfarasamida foram adicionados 49,1 g de 2—aisino-4~cloro-5-nitrofemol e a mistura total foi agitada a é@°C durante 4 dias. A mistura rsaccional foi vertida em gelo-água e o sólido resultante foi recristal izado a partir ds 8Θ0 ml ds álcool iisopropil ico ds modo a obtsrem-s® 37, Θ3 g de 6-olDro-3,4-di-hidro-2,2-diíiístil“7-nitro~ 3~o>;o-2H—1,4---benco>;azina = lima porção de @,51 g do produto anterior foi recristaliçada a partir de 14 ml ds stanol de modo a obtsrsnv-ss 0,31 g ds uma amostra para análise siemsntar. hste composto tsm as seguintes propriedades fisico™ -químicass

i) Ponto da fusSos 243-245°C ii) Análiss elementar (para C, ^HqCIN^O,, C (%) H <%> > N í%) Cl <%> Calculadas 46,80 3,53 1@,92 13,81 Encontradas 46,84 3,46 10,90 13,91

iii) Espectro de KHN íDMSU-d.) £> $ Íppm)í 1,43 í6H5 s>, 7,Φ4 (1H, s> ? 7,68 Í5H, m), 11,23 (1H, s)

Exemplo de Referencia 5

PhS02

bh3

PhS02

<A A 35 ml da uma solução de complexo de borano-tetra--hidrofurana em tetra-hidrafurana (1M) foram sdiconados 4,625 g de 3,4-di~hidro“2,2-dimetil-3-OKO“6*-fenilsulf onil-2H-l ,4~benEQKa-zirsa com arrefecimento por gelo e a mistura foi sufamstioda a refluxo sob aquecimento com agitação constante durante 2 noras» Esta mistura reaccional foi diluída com 4,3 ml de metanol s depei submetida a refluxo durante 45 minutos. Em seguida, foram adicionados 3,6 ml ds ácido clorídrico concentrado s a mistura foi adicionalmente submetida a refluxo durante 45 minutos» A mistura reaccionsl foi em seguida concentrada e o sólido resultante foi pulverizado em éter s filtrado» 0 pulverizado foi suspenso numas solução aquyosa diluída de hidróxido de sódio e extraído com acetato de etilo» A camada orgânica foi lavada cocn água e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi separado por destilação» 0 resíduo foi recristalizado a partir de 15 ml de etanol de modo a recolherem-se 3,76 g de 3,4-di~hidra-2,2~dime~ t i1-6-f en i1su1f on i1-2H-1,4-benzoxaz ina»

Este composta :em

SS ssguin Lirf=s propr. -quiBiicasí i/ Ponto de fusão s 138-14Θ,5 °C ii) Análise elementar (n^rs ί:..Η.—ΝΠ_κΐ ‘ -lò 1/ O ' l; c %) H c %) N (% > O \ .4 β í *?· Til £T / C7 c?·-* r. c-H- *j *5 ci%j 4,62 1 & 3 57 63«36 5 3 65 λ sr /| ~V * J'*? 1 © j 65 1 {Dl-lSO—d . ) s) 3 3 2-4 3 2 (1H)n à 3 76 dd), /,Í-7 ?3 <2Η? m)3 7,3—/3 6 . (3HS m)3 ^?β <2Hs iTi) os de· Referência 6-8 sintetisada da mesma

Calculadas Encon t rada. s .xx i tspectro de 5" < ppffl 5 s 1 maneir U composco quí que o Exemplo de Referência 5 r g i i íís

Ei!h!í?)piU Oe Hfe'Taí'"è 3,4—D i—h i d r o-22-dimeti 1—6—meti 1 sul f oni 1—2H— 14—benzo—

Propriedades fisico-quimicass

i) Pun to de fuiaão s 13= / — 1 ftip !-!C

i. i) An s. I i se e 1 htis> star {para cuHj5nd _.H) C (%) H C %) U ζ%) S (%) Calculadas 54 3 75 C5 a 2 / D ς ÍJ0 4 “7* OCI Í O a λΙ. / Encontrada s 54 3 86 6 ? 29 5 3 /B 1 3 „ 3 A

iii/ fc-_spectro de KMN ÍCDC1_> s} ~ 3? 5Θ (3H, s)? 3?09 (2H5 d), \ 1H5 S .·’ ς Lr ií L,^*·1 í1H 5 dd)s 7 s1~ “ í 0 ·—; l Àir*: líí * S í ppm)s í 5 32 <

Exemplo ds Referência 7 è-CIoro-3«4-di-hidro-2,2-dimsti 1 -/-nitrD~2H~l *4-benza x-asxns

Propriedades fisicp-quimicas i) Ponto de fusãos 139—140,5°C

Anâ1iss elementar ípara C i % > LC LW 1 H t% Λ GIN, ) q \ \%> C2 C %) Calculadas 49,5® 4?57 1 1 s 54 14 9 & I Encontradag 49s45 4,53 11 ,52 14 Espectro ds RMN CCDC1_) ò' (ppm) s i , õ2 í 6H j s) ? 7*; „ 1 R í 2h, d > 3 •fl, "7 ‘ ..1 7 h f i. (1H 5 % S 2 & 5 aã \ 1H ? 5) .= 7 5 54 C1H j s)

Exemplo ds Referência 8 3 j, 4-Di-hidro-2 ? 2~d imeti 1 ~6~ni tro-2H-1 s 4~bensoxaz ina Propriedades fisico—Quinticas"

Ponto de fusãos 151—153°C 49 49 i i > Análise elementar (para ,,N„0T) C <%) H <%> N (¾) Calculadas 57 , 69 5,81 13,45 Encontradas 57,58 5,88 13,48 iii.) Espectro de RMM (CBCw δ CppmJs 1,37 C6H, s>, 3,15 (2H, d), 6,78 C1H, d). 7,5Θ C1H, d). 7,58 (1H, dd)

Enemplo de Refergncia 9 CF3

^OH 1) (CH3)2CBrCHO CF3 K2C03 2) H2

cA (í) A uma mistura de 1Q g de 2—nitro-4-trifluorome-tilfenol, 8,6 g de carbonato de cálcio anidro e 3© ml de M,M~ -diffletilformsfflida foi adicionada, gota a gota, uma solução de 8,8 g de 2-bromoisobutirilaldeádQ em 23 ml de N},N“dis)etilforma“ fliida a a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias, A mistura reaccionsl foi em seguida vertida em gelo-áqua e extraída com talueno» A camada orgânica foi lavada com solução aquosa 6,5 N de hidróxido de sódio & água nessa ordem e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi separado por destilação, 0 residuo foi cromatografado sobre uma gel de sílica e a eluiçlo foi levada.a cabo com hexano-aeetato tíe etilo <3si>. Os cristais do elusto foram recristaiizados a partir de 15 ml de nexano, duas vezes, de modo a obtereffi-ss 4,428 g de 2~< 2~niiro-· -4--trif luoromstil f enoxi) isobu tirai dei. do.

C2> hm 40 ml de etanol foram dissolvidos 4,408 q do aldeído anterior e depois da adição de um® quantidade catalítica de níquel Raney, a redução foi levada a cabo num® corrente de hidrogénio à temperatura e pressão atmosféricas. 0 catalisador foi em seguida filtrado s o solvente foi separado por destilação» 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna gel de sílica e a eluição f oi levada Θ. cabo com hei·; ano—ben Z ©n o (3 a ·*· *f *í de modo a. rec o 1 b. ... & i !i=* t p iTrSB 2-294 π dãf O ,4-di -hi dro-2,2 ..1 4 “UX me t x 1 X V./ trxT luoroí í!lO~ til- _ í 5 Λ -.4-1--1--t USi ISO >iB.Z xns , n Oíií-s por ção í*ici i g des prod u.to foi V* 'r-t .»i» ; 2 ... JL Λ.Ζ5 L a 1 isadê íí S pãi rti r de 2 ml .J_ Ut=? henano d s mo 5ÍsJ Cs Db terem -se 9€>8 mg d s uma *3:inDS'C f3íT.s à anál i element O.i « .*· r~i : i t ·; vr> i *“.Ηί h £ i : ; : u~ sriedades :ste composxo tem -quimicas5

i) Ponto de fusão; 81—S2°C ii) Análise elementar (para C,... H,„FNQ> 11 12

C í%) H (%) H i %) F \ %) Calculadas 57,14 5,23 W 00 g w'—* Encontrada ; 57,1Θ o, a. 1 á?00 tspsctro de RMN íCDCl-ç) 5 (ppm)s 1, 3 5 i &H f. s), 3,1® <2H, s) s -5 s 3—4 rs 4 (1H ? S largo), 6,7-/,1 í 5H, m>

1) NaH

Em 1Θ ml de WpM-dimetilformamida foram dissolvidos 25áò g de 3,4-di-hidro~2p2“dimetil~ó--fiitra”“2H-“Í p4-benEoxazina seguido por adiçSo de i p02 g de hidreto de sódio C6©% em óleo) s a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 3Θ minutos. Em seguidap foram adicionados 2,77 g de hidroclorsto do M-óxido de 2-bromopiridina com arrefecimento por gelo e5 depois do desenvolvimento de calor ter baixada^ a mistura foi em seguida vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada s seca sobre sulfato de magnésio anidro s filtrada, 0 filtrado foi concentrado sob prssao reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica utilizando clorafórmia como sluente de modo a obter—se o M—óxido ds 2~ í 3 ;S4-di“hidrO“2 s2-dimetil-ó-nitro-2H-l ,4-bsnsoxazin-4-il >pi-ridina. A rscristslisaçSo a partir de clorofórmio-etanol deu origem a 2=.€? g do composta pretendida.

Propriedades flaico-químicasκ

ronto de fusSos 224-226°U

- rj? - i x > An á 1 í se e I eman tar < pa ra C <%>

Calculadas 595ΒΘ

Enconirada s 59,73

iii) Espectro de Rm ÍCDCI^) $ (ppm)s 1,42 C6H, s>, 7, €>5-7,41 C3H

dd), 8,31 Í1H C Η N 0 ) 15 15 3 4 H (%) N (%> 5,02 13,95 5,20 13,80 3,69 (2H, s>, 8,94 <1H, d), m>, 7,49 ÍÍH, d), 7,77 (1H, ddd)

tKSffiplQ 2

1) NaH

Em 1Θ ml de N,W---dimBtirformaniida foram dissolvidos í,5 g de è-~cisno~3,4—di—hidro~2,2-dimatiI“2H—l,4~benzQXSZitta, s em seguida foram gradualmente adicionados 0,96 g de hidreto de sódio ίόΘ% em óleo)= Depois de i® minutos, foram adicionados, em várias porções, 3,36 g de hidrocloreto do M-ókíqq de 2~bromopi-ritíina s, depois do desenvolvimento de calor ter baixado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas» A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com acetato de stilo» A camada orgânica foi separada, seca sobra sulfato da magnésio anidro e filtrada» 0 filtrado foi concentrado sob prss«o reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica utilizando acetato de etilo-metanol \5sl) como eluente de modo a obter-se o W-áxido de 2-< 6-ciano-3 , 4-di-hidro-25 2-d imeti1-2H-1, 4-ben zoxazin-4-i1)pirid-ina« A cristslizaçao a partir de acetato de etilo deu origem a 0.78 q de cristais brutos» Por fim os cristais foram recristali~ zados a partir de etanol de modo a recolherem-se &,,ò g do composto pretendido.

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- í^U. x (Π s i) Ponto de fusãos 173--177^0

Análise elementar (para CÍ6H15N3U2 ) C <%> H {%) N <%) Calculadas 68 = 31 5,37 14 3 94 Encon trada: 68,2-9 5 s 38 14,88 iii) Espectro de RMN (CDC1T) S (ppm)s 1,4Θ CèH, s), 3,67 (2H, S) 5 4J η) , 8,26-8 3 33 <1H, m) Exemplo 3 até 32 16 e 22,

Qs compostos listados na tabela que se segue foram sintetizados pelo Processo 1 como nos Exemplos 1 e 2» Deve ssr entendido que quando a reaeçlo não se processou bem à temperatura ambiente, a reacção foi conduzida a temperatura elevada, Como bases foram utilizados não sé o hidreto de sódio mas também trietilamína ou carbonato de potássio. Isto ê5 nos Exemplos 13 até 27,, e 32,, as reacções foram conduzidas a 1ΘΘ°0 até 120°C, ou com aquecimento sob refluxo. Como base, foram utilizadas trisiii-amina nos Exemplos 13, 14, 17 até 21, e 28 até 315 e carbonato de potássio nos Exemplos 15, X „?·Exemplo

No. R2 R3 r5 R6

Sal ,(V) 3 PhS02 H CH3 CH3

4 N02 Η Η H

Br H CH3 CH3 6 N02 H CH3 CH3 7 MeS02 H CH3 CH3 R7 Composto " de partidc 0 V\ livre 0 / = \_M 0 Vx livre Vx Br ri Y\ livre Vx 1 0 Br frCH3 ΛrCH3 V\ livre YX Cl O V Vx livre V\ 1 0 ♦ HC1 • HC1 * HC1 • HC1 . HC1

Exemplo ' NO. R2 R3 R5 R6 R7

Sal

Composto . de partida' 8 Cl N02 CH3 CH3

livre

Br X. . HC1 9 CF3 H CH3 CH3

HC1 sal

HCl 10 no2 h ch3 ch3

livre

HCl 11 N02 h ch3 ch3

N Me2NOC

X .N livre

N Me2NOC

X .N Cl

Cl

Exemplo NO. R2 R3 R5 R6 R7 Sal Composto (V) de partida 13 CN H CH3 CH3 -ch2 livre C1-CH2 HC1 14 N02 H CH3 CH3

HC1sal CI-CH2 N' HC1 15 N02 H CH3 CH3

Η R7

Exemplo "ião. R2 R3 R5 R6 R7 Sal Composto (V) de partida 18 N02

H CH3 ch3

livre Br—CH2 N02

19 N02 H CH3 CH3

HCl sal HCl ci-ch2 20 N02 H CH3 CH3

livre Cl CH2 no2 21 N02 H CH3 CH3 -ch2 livre

N02

livre Br-CH2 F F 22 N02 H CH3 CH3

24 Ν02 Η CH3 CH3 -CH2COOC2H5

BrCH2COOC2H5 livre 25 CN H CH3 CH3 -CH2COOC2H5

BrCH2COOC2H5 livre ch3 ch3 26 N02 H CH3 CH3 -CHCOOC2H5 ______ Br-CHCOOC2H5 livre 27 N02 H CH3 CH3 -ch2ch2och=ch2

BrCH2CH2OCH=CH2 livre

CompostoSal de partid^v) 28 N02 H CH3 CH3

-CO HClsal C1C0 .HCl 29 N02 H CH3 CH3

livre C1C0 li v r e 30 no2 h ch3 ch3 -coch=chcooc2h5 ClCOCH=CHCOOC2H5 *trans C1C0C00C2H5 livre

O 31 no2 h ch3 ch3 -cocooc2h5

I—O 32 CN H CH3 CH3

O livre

O

Br como

Exemplo 3 N- 'UXiOU Ufel 2—dime til-6-feni1su1fon i1- —2H—1?4~ben soKazin-4—i1)piridina, i: .siuO“Cjuíínicas s

Poncd ae tusaos

Análise elementar (para u-,.,) .»· I y, y. ·τ· 11

C (%) H C%) Γ- I í Sí 1 H t ,** / hl K % CalcuΪada s 63 ? 62 5 ? vtí 7 c ©7 B - 0*? hncontrada s 63 r. 4**2 5 _ íSç 7 3 05 8 3 09 Espectro de emn C CDCI _) S C pp®> s 1 ?35 (6Ht; s)j 3369 (2H5 t)? ò5 O— ‘7 ^ 6 { 9!-l _ g™ / s y ( 5 jjí )? 8 5 2—8 3 « ’V *. i i ir. , l Ul } E ;< Su - p 1 O N-ÓJíldO da '2— (3 3 4—d i—hid ΓΟ C3 Π X C.f~ Q-2H-1, /!— ‘bsnzoKS -il)piridina.

Projjriedeidfcíis τ 1·=·ϊ4_ο—quiísicssii i ãÇ·

Konto ae £%u/— IH1 L··

ii) Análise elementar ípara υ,,Η. .,Ν-,Ο» *®,1Η-Λ3)

l -i i X -i “H- 3 jC C (% Calculadas ET/. "7* Enron tratía s 5ò ? 7J Espectro de RMN í CDi 5’ (ρρπί}» 3« s 1 ò i 2rí« H (%) 4 51 Φ Λ „ 1 & N <%) 15,28 / 3 2-7 tj 4 *. ÕH, m} , Í1H, d), 7,78 <1H, dd) hííSfitplo N~dkíud de 2-(ê-*broiTio-334~di~hidro“252-dimetil-2H-l s4- —ben 2o>!ss xn—4—i 1) eiridina* s; w ww iii) Espectro de RMN (Ci)Cl-ç> $ (ppm); 1,34 (6H, s) &5 (vH, s) , 6,68“ / ii 4Θ í 6H, i > Ponto cie fusãos 14¥~ 151 «C i X ) Análise elementar (pa l~5, N^U^I ir} C (%) H í %) I-. s 1¾ í % \ /».* Br C %) CaIcu1adas 53 575 4,5i 8, _ ,*»» ώνί 3 84 Encontradas 53,74 if-.. 49 hf ,i 39 ·£··-* 5 8.3 i9-8528 UH? m)

--henzoKazin-4---11 J-ô-metilpiridina.

KrOpflSQSQfiS T Í S A C D — Q U s. ΰι .1C -3 S ~

Panta de fusão; lõ i / O M· C C%) H (%) N (%) Calculadas ÍS0 g 94 ET* :1 **?* %J r, *Í.J» -y *y «y Encontrada5 && 3 97 ΰΓ cr O w£ 5 UO 1Γ7!'1 scr.ro ds RMN (CDCl-ç) ppm) s 13 43 i 6Hp ϊ=> / n 0 =;? / J_ Λ SJ .· t 3H 3 s ) 3 3 5 òd C 2H s 'a) 3 6389 ÍIH3 d) 3 7313-7 l; ^b· \ òH ϊϊ Hl ) g / « iH J í g / \ x l"i 5 dd) fcKempIo / N~ÔKIdo de 2— <3s 4-di~hidro-2s v-dimstiI-ώ-snetiIsui foni 1--2H--1 ,4--benzoKazin—4—iI Jpiridina» r G μ r X S d sd s; T X =- X u u~Q U x 5» X (_

Ponto de fusãod 22®-

°C li.! Hí i-é. J. Xír-tí e I euien tar (para C í X) s“* *- t U U* .* Π4 r>!1 1 ò ϊ 0 H í%) ‘!2°4S> N (%) C‘ ♦_? C-a iculaaas Fs7 = 47 5 3 43 8 3 3£í 9 Encontradas S7 SI V-í i K -WÍ i 5 3 49 8 5 3Θ 9

fa.;·· amplo 8 N-óKido da 2—Cò~c 1 ογο···-.> = 4~di—πitírο—Ξ*2—dimeti 1~/-nitro •2H—154~ben coxas in-4---il)piridina»

Proprisdatíss ti s· x οο···ρu £ m i css§

x í Pon to de TusSo s í 70~1 tííí, 5 '-'C ii) Análise s1sr isentar (para C (%) ίο 1 -x· -i H {%) D^Cl) h l .4 ; Ui i% Calculadas í_ í. 4. '/("í 12 ? 52 1 ® j 56 Encon trada = 53 3 58 4 ? 10 ? 61

Espectro N (Cl 8 < ppm)s 1«4Θ í 6H s) ” 4 / ? A “ /413 \ iH«. Sis ) - ··· 5 5 < d ? 60 (2H = s 1 a rg o) 5 6 5 46 < 1. H ? õH 3 m) j 7 3 &0 ( í H, s-) ,, S 3 2—S « 4

EXtefliSPlO_V

Hidrocloreio do M-óxida de 2-C334~di-hitiro--232-dimstiI--6-1 ri f 1 uorometi I-2H-1 ·, 4-faen coxas in-4~i 1) pi rid ina.

Propriedades f isico-quimicass 1

Ponto de TUB-SO \

Cal cu1arfa ;·; tnconfcrada u C, .. l 1 w i1=rN^ X -ui C (¾) H i· V N 53 527 4 „ 47 T 53, «58 4 •7 N (%) (%) 9 8ò F (%) I-* ii i > Espec tro de ΚίΊΜ (CDC1? > 5‘ í ppm) í; I 5 3/ (6H 5 s > , 3,97 (2H, 2·) ? 7 ? ©3 ' i 1H ç -7 9« 7,5 < 3H, ffl)? 7,64 <1H3 dd>5 7 ? 8—8 — % ÍÍÍ / n 8,76 íiH, dd)5 11«85 <iH5 s 1 5!·"Π f» X W. ( w fc>; amplo ί·Θ dxiuu de 2~-í3,4~di~hidrD- .X Cl liíAtl. -nxx.ro· 7H— '1 .4- -•benscxas:in-4-i 1) quinai ina

Propriedade'

u~*u|U x fliXC SH- K X >

Ponto ce tusãos * *1 PU! °Π J. x . X x i.}

An 1 x se e 1 esnsn tar (para c1?h17m -,0,) O T C (%) H \ %) N \ /1 f5 Calculadas 64,95 4,88 11 3 T ò En c Dii t r a d a s 64,92 4 n ^fvs 1 ’! s 92 Espectro tís EM N (CDC1-,) S (pom)g i,43 ί 6H 5 s)5 0 ?84 í kl: Μ „ W. 5 q 6,Y4 <1H 7,24 „7 ^ aç% ( 7%j »5 ff!) H B« 71 i 1H , d de t >

ΐ> Ponto da fusão = 1ò4-Iã5°C Cetanol) :ar (para ^17^19^5^4' 0 <%> H K f\t ) N ( 7« 3 / f. 14 D 5 3ò 1 V r. ÒJ 57 519 5 h 47 19 ? ώ 1 (CDC1-,) <6H5 s), sI i_. ΙΛ1 ãd â s

Encontradas

\ppsiU 3?S® C2H5 s), 6,95 í!H, d)5 7,66 (IH5 d) 7 .j 84 ÍÍHj dd ) 3 Ss2é

EkshsdIo 12 -piridil)-2H-i5 4-benzoKazina *

Pr>jpri8QeQas TISXCO Q U i.(Ώices s

i) Ponto de fusãos 117-119°C

Análise elsmer i tar Cpara 0 -«-Η,,Ι'Μ 3 -01 r, ) w *T C (%) H í %) N C%) r» ~ / 1—’ i. ·. ;r. ta 1 c u. i ad a. s 42?58 2 ? 62 o o-? .· 5 -5 7*3 „ 5'7 Encon t. rada g 42 K14 2 5 *3Ò o *7^ 33 B 4©

t.spec tra de Krll’ i CCDCl^) 8 C ppm > s 1,51 i6H 5 s), 3, 49 (2H j =·) 3 ò 5 92— / 3 t?4 (2H , íb)? " ?,77 C1H, dd)

Exemplo Ιό 3“ (6—Ciano—ó., d i- hid ro-2, 2-d imeti 1 2H- ,4-benzo -4-X I } filS ti 1 piTidis sS. r. r’rcpriε-dadss tisico~quiíiucã5 s i) Ponto de fusão

107-Í0S ! ε tan o 1 - he κ an o)

Análise <2lamentar ( para C—H) i / JL / ·«* C (%) H {%> M < %) Ca1cu1adas 73 ,1& o,13 13, !-i!4 En c on t r ad a. s 73Θ i 19 4 ΪΓ Λ *”· 1 D ? !i’.i iii) Espectro de RMM <CDCl.,r) 5' i p pm ) 5 'J.,35 (6H3 s>3 : < 2H 3 s) 5 4 5 4ò (2H, s) 5 hj74—73Θ4 Í3H, m) , 7,2Θ-7,33 (1H, m), 7?5i —7 3 63 ( 1H 3 Sn) 3 8 „ 50 -8,58 (2H y m) Εκεορίο 1 Λ J. ~r

Hidracloreto de 3 ? 4-di—hid ro-2, 2-d imeti1-6-ni tro-4—<2— —pi rid i X met iI)-2H-i„4— ben zοκsz ina.

PrupΓiteíd-S.des 1' Ibis-Q" •ΌΠΙΟ Oí fusãos Í74-Í7B°G <etane (

XX ) An â1ise s1sins rttar (para C - y ___y _jj_«HCI > Jl i ,*j .J: C (%) H <%} N (X) Cl <% La 1 c tx I ao a “ p*í~7 ^ 5 54Θ 1 ~= =; 1 b Λν q w £ 10,56 Encontrada ?, 57 „ 36 5 s 39 rf Λ*. ,-,-í J. .i , ,.£*7 1Θ77

Espectro de Kf'4M (CDL-í-.) •5 ( ppiJl ) ;! I li ô"i' \ òH n £3* ^ :: 0* / \ jL.n t! 3- } , P 5 Θ4 (2HS s) ? 6 , b4— 6 3 vó f* 1 |-4 ip \ • *"5 II* Í p / q 7 3 61 í 2r! s ffl > 5 7 3 -7,91 i 2H 3 Íís f c U π v! / (1HS d de t) ç 'CÍ « w&' w* < 1H s m) s^empio lo 4— (-5-'r 1 uorohenzil)~-5?4—di—hid ro—2,2-dicos tiI~6~nitro~2H-” -1,4-'-ban20Kâ2inã, xexco-auicnxcas s P r o p r i ed a d s s ronio os ÍUí

AO_tQOP wW w f s—* >1 >

Análise elementar (par a C^rL-JNUO -,F> C <%) fj ί V i N (%) F (% Ca1cu1 ad a s 64 s 65 5 3 42 r= ϊ—1·—t w : : w2l 6 j 01 Encon tradas 64,68 5 3 43 8378 6 3 08 Espectro de RliM C CDC1 — ) S (ppm)3 1P38 C6H? s) 3 3511 (2HS B / 5 4 q Ditíf C2H„ 5 6 ? 7-7 s 7 C 7H, ffl)

Exemplo 17 3 5 4-Di~hidro~2 5 2-diffleti1~é~nitro-4-C 2-ni trohen z iI)-2H-, 4- hen z o x a z i n a.«

Propriedades f isico—Químicass

iiê-íÍB°C i) Ponto de fu.s

Análi -se elementar < para CL iií, -,Ν-,Οβγ : i/ 1/ a o ) C (%) H (%) W Calcu ladas 59,47 4 s 99 12 l-ncon tradas 59,31 4 s 98 *} - A jú. 24 ii

XXX i b.'zi pse tro de RMh 1 CCDC1 ) Sç (ppm)s 1539 16H ? s } , 3 s ÍS <2H3 s), 4593 <2H, s), S·. a 91¾ (1H ;í d > 3 / 3 *"** / b / C 3 ΓΠ ) 3 8,1-8,,2 < 1H, m) Ε κ griíi ρ I υ 18 3 5 4-Di-hid r α~2 5 2-d ime t i 1 -6-n I tra-4— {3—n i trobsn z 11) -2H-— |, 4-ben z d κ a z I n a „

Propriedades fisico-quimicas; i) Ponto de fusãos 125-127*0 11/

Calculadas tncori trad a.? C para L·- ^ - -,Η, " 0 3 %) H J 3/ 1 \ /c / N (%) 1 eS 1 O i '7 “* - ... *“ *~* ? ~ * @4 & CIT 12 íj 10 i i i ) Espoe t ro de RíiN -C CDC1Ύ) 4*60 (2H ? s), 8 (ppm)s 15 2Θ (6Hs s>s 3 5 i 2 C 2H5 í 1 H :i d ) / í| 4~ / ij / ( 4H *

Exemplo Í9

Hi d roei ore to de 3— <3*4—di—hidro—2?2—dimeti1—6—ni tro—2H 1*4~benzoxszin~4~iI >metilpiridina«

Propriedades fisico—químicass x; Ponto de fusãoϊ 186-1tíV°C (e tano1)

l |Jcir-ã .* tt.‘ 1 C, ,Η, ,-,Ν-,Ο-, i to i to Cl) L.* ;‘e 1*1 \ ia r w í a ; w i. \ Λ Calculadas 57 ? 23 5 ? 40 1 v „ r*j 1 10,56 Encontradas 57 ,21 Ϊ3 íj 2ò 1 *7 *7 A * *- 5 * 1 & _ 7R

Espectro de RMK! CDMBO-d.-) >, ppsTs ) 1 ?ó3 C 6H? ~} s 3529 (2H5 s), 4s84 <2H=; B) 6»84-6 Q í. 1H ? m) , 7,, 4S-7,59 (21- Ί p III fl ij /η '? i. -8 ? 06 í 1H, m) „ 8 3 36-8 3 5Θ C1Hm) 8 3 77—B98 {2H, m) E κ fafft; p 1. u 2 €·- 4-Bsn z 11 · i ·4“ίίϊ~ΓίζαΓί3· -οχ me ti. f- t.ro- DSS i i'=iCO—u|Ua.mxca

Ponto de fuslo; *„··“ T Of"-

Aná 1 ise elementar í para Γ** M. |\| fl \ 17 18ÍV2W3' C (a) M i * * \ M {«*/ Cale u. 1 ada s 68 , 44 6 ? ©S 9 3 39 Encoí n t r adas 68„57 fe ς 1 3 V « 30 tsp-ac tro de NHM íCBCl-^) δ i ppjti) s 1 s 36 (6H ? s) ? 3,Θ6 < 2H, s 1 >3 4s28 <2H3 s) ? to 3 / to ξ 1 Π 3 Lí ? 3 / r- / 3 4 \ 5H 5 m > 5. 75-7 s (2H3 m) 1 > 1

Exemplo j:'í 3 ,i 4-Di-hidro—2 ., 2—d i meti 1 -6-ni tro-4— í 4~nxtrobenzi 1) —2H--1,4-benz dxasina«

Propriedades fisico-quinilcass

i) Ponto de fusaos lí8-i'í.9c'C

Calculadas Encontradas :ar C para C .| -,-H ^ C \ A > H \ A 59 ? 47 4,99 59 .= 47 4 g 9© i i cnc 1 } (oH, s}5 id (1H 5 d) S 7 5 40 sn> Exempl W ·£».£. 5*f Ϊ f ϊ I h i ís .· Ί 2oi\. 12 r 32 ί4H n m), B *13~B. 4- C 2—F 1 uorahen z i 1) -3 3 4“di~hidro-”2 ? 2~tí imefci 1 -ò-n i fcra—2H- 1 tj Ήllí&Pí £ G’?. ·5Ζ ifiS s i

Propriedades fis irrr jiumicas!

f UbS-D

I so

\ B) S ííi h iii) Espectro de ;n Λ / fc. κ e<ndic ,xano- iidro- i kl·-disisetil—4— í f ta 1 iiiíidomsti 1) • i ,, 4-benSDKazina

Propriedades fisico—QUifflicas;

i) Ponto de fusêtos Í47-14E‘°C ΗΠ-á 1 JLS-iS S1 TL-£dr \ pciCcl CU^Hf’i_. u_ H (%) ) c <%> N ( Λ / Calculada s 69 ? 15 4 _ ÇCÍ 12« 1 0 nncon r.rada ã c?9 r. 2i &i·. 96 125 Θ6 L·s·ρsc fcr*lj d(a kNJv4 íuoCl*y) 0 {ppiB) § 15 32 (ôH,( s), ” 44 /vU w jj r-r % - 5 5 / b SS* *“:“7 5 3 ·£ C2H? s)9 ud i jj ? $ cj / / jí Po h$fh í ΐ Η n d), /j,@l ( 1H 5 (ÍH. m)

Exemplo 24 , «---Dl· ΙΩΓΟ" “dimsti ,4- il)acet de 1q,

Ponto de fusãoí

95--96 °C ícstat.c <3e :i Io—n—hexano >

Análise elemen ;tar ípara Ci4Hi8* 12°5> C (% ) H (%) N C % > Calculadag 57,14 6= 2 iò 9,52 Encontradas w / -η 1 Ò ò 514 . ís l—f M *. / tj iii) Espectro de HlviM íCDC1 ) 8 (ppm)s 1,27 <3H, t) , 1,3ò (6H, S ) M V1 í *~?%J Γ» \ \ ν£Γί 5 / a 4 ? Í4? C 2H s s) 3 4 3 20 (21 13 q) 3 6, 77 <1H, d > , 7 q 37 {1H, ti} lí 7359 <1H, d d)

Exemplo 25 í 6~Ciano~3 , 4--di-hidro-22-dimeti 1-2H-1 , 4“ben£oxasin~4· il)acetato de atilo=

Propriedades si co~· q u í micas s

Ponto ds fusãos 02“03°C

An á 1 i ss s 1. emen tar < para ,-.í i5 'ib 4^0-) aL C* U (%> H (%) M (%) Calculadas %·*·* IJ *«*·* ò ? ò 1 10 ,21 Encontradas 65,81 6,65 10 ,2®

Hropr3.ecsa.i3es l cq—q u a sn i c as; 77—7R’: ronto os fuscio · ·; > Απΐ§. 1 iss 01 tar (para C, 10 Αν;; a r· } C i ;%5 H í%> N < Calculadas ~Γ*ΐ Jl ->* vJO Jt 6 5 54 Q - &' Encontradas - 41 ò 5 47 Ο Ί .•ai. S (ppm)s *i * cr_ £ r £ vi" -15 /b i 12H5 m) j "JÇ lõ (2HS s)3 4 5 (2Η3 q), 4357 í1H, q> 5 638# (ÍH3 dd " / -j .·" vi 1 Λ.Π g ííi .· bM@mplo 2/ &. «-!} *i —- H i H ‘f r*t— V t ~ i « J. UI i W Jn -H i íuST.,! -□-4- ν i n i 1 o x i e í. i 1 •1,4 - han a o x a z i n a, . BdSGSB ΐ i 5 i CO-QU £ ffiica Oò* rcín t.a

ii) An á1i se e1sisn K DS»"-â b- - qN.-jU^ # C (%) H (%> N í%> Calculadas 6Θ 3 42 L KJO ·; A L.: τι i. v ij K.· / Encontradas 6Θ, 37 6 3 44 10300 pectro d© KM N Ϊ CD Clyl (ppm)s 1,35 ( &H 3 } r ΛΓ \ 2H 5 - > p 3 n ‘—!d (2H? t), 3 :j 93 (2H, s)5 4 j 05 Í1U a ri 4 — >_ 1 ( í H .1 d d ) , L· η 47 Í1H _ r|H ) = A i: dJà i 1H 5 o) ^ “7 __“7 0^1, (2H h ml —-...1 ... >1··η l;·;Shnu i -lí é.sl •d i-nitírc?-2,2-d i meti 1 —4-n icotin i 1--6- rtisrcciore'cd oe -n i t r d—2H-1 ,4- bsn zox a z ina.

Propriedades íisico-quimicas i x> ron lo de ΐusao ?. ado- 1 '—'9’--’C (etanulj ii) Análise elementar (para C,,H,=N,0„»HC1) ! la i5 o ** ii) Espectro de RMW <BMSO~cL) S (ppm)s i :f 28 i 6H 3 » f Γ; “/Ed; (2H, s 7 3 S~831 ( *7U Λ-s I *5 iss / 3 8 3 4--8.6 (2H 3 m> 3 x i n 1 (1H3 -™ 1 arn, .-· AWt Γ» t */ I..· H (%> N (%) Cl C%)

Calculadas 54 3 94 4 g-61 12S0Í 1© 314 Encontradas 553Θ1 4 3 64 12 5 €?4 10,16 ' 5 -y 4 T* / ^ i. O í1H 3 d) = >~í í 2H 3 m)? 839-832 Q )

w-jgiSijj I.Q 4- (2-Furoi1) ™·5,4-di—hldro~2 , 2-dimeti I—6~n i tro-2H- í , 4--benzoi-tasina»

Propriedades fisico-químicass i) Ponto de fusão? 112-116,5°C íetanol)

Análise elementar ípara p- u s\j r W ^ M-jl 5 .j »y. •ijnií. 3,F) o H í. A> l IM \ ;·« Calculada? 59,60 4 r, 67 •*n . -n* Enc on t rada59 , 56 4 9 9 3 31 iii) h. =pM.tro Qg RMM CCDC-l-r) £· (ppffi)s *“5 ( £-Ή 3 S) 5 3 3 84 < 2H 3 s) 3 65 0-3 í 1H r. d d) 3 6 J} {1H j d) 3 7 316 (iHj dd)? 7345 < 11 is dd), T =3 91 <1H3 dd) „ 8 r. i 3 X J. 11 5 U 7 Γ~ 3 — 7ÍÍ gi !·; Sus D i u fcrans-4- < 3 s 4—di-hid ro-2,2-d ime ti 1—6—n i tro-2H-1 f! 4-ben20·· κ a 2 i η “-4- i 1) -4-0 KO-2- ba t enoa t o» OCX 2HJ XC*5S b 'rooriedades f isico-

Ponto de fusãos ¥3-95°C X * ΗΠα i xsa SI SlTíSs s tar u \ μ&Γ8. Cí6Hi8N2f H <%) 3.· ) t>' N < % Calculadas O 3 43 8 3 38 Encon tF-ãdtít = 57 « Ó V 5,41 8,19

Pr D pfiSdS Q ss TÍSICO “ Q U X iTl .1 c a s s Í-J. ...... An àIise e1ernentar C para C, ,N„U, ) i4/ ia a C (%) H < %) N (% > Calculadas 54 *S vJ*t Fi - y7s o Encontradas 54 3 51 5^19 9505 ixx) bspec tro de RriN i UDC1 ~r) 8 (μ pui) s X 5 / -1,41 < 3H 3 STl) 3 1 3 4 ,£ λ -iH 5 s> 3 15 45 c 3H = f — - =. 3? 57 12H κ 2/5, s>, 3 s 33 C2H X 3/5 r, s) ? 4 3 36-4 ? 46 (^ ífi) « 6,99 CÍH, d), B 5 { 1H, sn) 5 R =, 11 í 1H ? s 1 a rgo)

Exemplo 32

é-Ciano-3,4-di-'nidro~-2, -2H~ 1,4-ben iOi-issina - Propriedades fisico-química i) Ponto do fu.sSo3 144—146°C u (%> ili ) íppm> h .-!» e .Li vi5. 3 66 ? í 6 adas 66 3 @3 Ό ds Ri1# 1 í CDC s 15 38 < 3H, í 2 , 99 (2HS 1 £. qo α ^ \n / C1H 3 1 E X E*; 1.41 d) dimeti1—4— \ /i ti Λ U cass i=rH1 ,Ν^Ο^·) lo 1 cs 2 -3 H (%) F4 C % ) =3 Q·? W ti í j!a 10 3 29 CT Q? 10,21 'DXuslaiiil)· .% 1 3 *:.H' «r * V ' y — T- J -r 1 \ ws i ? » / =i *i a. a. ? «· 4· .- C; X -iri ti íTi /3 £/ g 7„05 (1H, dd) (2H 3 m) \ 1B? d "0:

Borane-THF NO·

J. W a

Numa corrente de gás árgo.n,, foram adicionadas í?5 g de 3 5 4-di-hídrcí-232-dimeti 1—6—nítro-3—oxo—4—f enaci 1-2Η-Ϊ 54—bensOKa-zina a 30 ιη 1 de uma solução í?€> M de borano em tetra—hidrofurano ("j °r A solução anterior foi agitada a 7#°C durante 1 hora, tempo ao fim do qual são gradualments adicionados 5,6 ml de metanol. Depois de agitação a 7©°C durante 15 minutos? sSo adicionados 5r,6 ml de ácido clorídrico concentrado e a mistura foi novassente agitada a 7€>°C durante 1 hora, 0 solvente foi, em seguida, separado por destilação s o resíduo foi diluído com 3® ml de água, tornada alcalino com carbonato de potássio, e extraído cDm acetato de etilo» 0 eKtracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi separado por destilação, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluentes acetatode etilo-n-hexano) de modo a obterem-se 1,67 g de 3=4~di~hirfro-4-(2~hiorQxi“2-feniletiI )-2p2-disnstil~6“ -nitro-2H-l ,4-bensDMacina sob a fornia de um óleo, _ 4- bspectro de massa (EI) s m/z 328 (M 5

Exemplo 34 0

Numa corrente de gás árgon, foram adicionados gradual-mente 0,7 ml de dimetiIsultóxido seco a uma solução de ®,4i ml de cloreto de oxalilo em 1Θ ml em clorato ds metileno seco previa— mente arrefecido desde -5® até -6®% e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 minutos.

fc.{15 ir-Suu.i.d--:.r. ~.3o sdiciorivídos 2%S ml tíe uma sd 1 uj_s.q da '1,5 g de 3?4~di~hidro-<2~hidroKÍ-2-feniIetiI >-252-tíifnetil~ò-ni-tro H 1 ricisozoκszi.fia esi cLorsc.o de metileoe seco, ourenus i..un ptfí* iDuu oy j lííinu cub « -á sTs^suí,!?*^ toí. sc|ie líèSSiiiS. LSínperst.ur-¾ Que anteriorments durante 15 minutos» stura fo ?i diluída L Οΐϊ! leno, 0 extracto foi o 1 ven ts f qi se pai rado £ esta mistura reaccional foram adicionados- 1,3 ml de trieti lamina s5 â temperatura ambiente, a mistura foi diluí? 30 ml de água e extraída com cloreto de mc 'sstíuo ~:Όorsuj. faco de mSíÇinssxo anioro e i por destilação. O resíduo foi recristalisado a partir de éter de modo a obterem-se 3,1 g de 3s4-di-hidro-2,2—difnetil”6-nitra-4-~tenacil-2H-i,4~hensoxâ2ina que funde a 125 - 128°C. :’ropriedades fisico-químicass

Lia 1 ?_ u 1 ad a ?. Encontrada s tar (para C„QH, i8 18 :°4> C (%) Η κ %) |\> (%) &ò, 2o *3 Γ: 56 S,58 66 516 £=r. λ*7 ssa (EI) S jri / *y 326 (!νΓ ) Exsmold —V t·-* st OD-4í£.‘ 1istados r ib. ttóbs1! S ous ss segue taram

Lntetisados pelo Processo 2 como nos Exemplos 33 e 34.

OH CH2-CO-CH3 36 N02 CH3 CH3 CH2-CH-CH3

02N n O'

O 37 N02 CH3 CH3 -ch2-c O composto do Exemplo 35 38 N02 CH3 CH3

Oli --CH2-C-CH3 39 no2 ch3 ch3

OH 0 composto do Exemplo 36

4 0 1J02 ch3 ch3

0 composto do Exemplo 39 « *

Exempla 34—Di-h idro—4~ C 2-hid rox i-2— < 2—pi r id i 1 > s ti 1 3 -2,2-d iene· til~ó—nitro-2H-1,4-~hsn20xa2Íni

Espectro de massa Cfc.I} g m/2 329 (M‘) t-Hempio áò 3 4—Di—hid ro-4- (2—hidroK i propi 1) —2 =, 2—d ime t i I — á—n i tro—

Espectro de massa (Ei) ?. m/z 266 (M )

EksíTíPío 37 = 4~jJi—n xdro-2.-i 2—diíssLx i — ò—i ixtro—4—L í 2—uxr xdx1 t_ar bu™ n i1)met iIJ —2H—1H 4—bsnsο κa 2 ina

i) Ponto de fusão: 106--107 °C XX ) ftnãX i-=e elementar í para C -J4 . __r-i _,.Π . i / i / -X ^ \ \r C (%) H C % ) |\.l ί */ Calculada: 82 5 3 23 í 2«84 E n contradas 62 s 38 j=r -~~Z w 9 1 *7= t "7^ iii) Esoectro da massa C8L-—MS)

J )

ranro rus i i > Análise e1em eniar (para C Γ; (V ) H,,í lo <%} j n 2 “4 N <%) Calculadas “,Q „ &\p ts w * s v w U j* - V? í®,60 Encontradas *=*q 09 a wO q .· j— U js 21 1Φ ? 52 iii) Espectro de (nassa í SC—MS) s m/z 264 < ixempia · ? i.. 4-yi-hidro-enzDxazina, ,2~dImstiI™4~(v—hidrox ic icλ opentil)—6-

Propriedades fislco-quimicass i> Análise elementar (para C.,> ~ I ó <4· Γ; { % ) t ! f S." 1 η \ A ? t, t íM Calculadas 6í q 6-3 -A Qí?> ···» $ · *·· o Encontraoas òi .£» í/j 7 ,= 00 9 ii) Ponto ds tu.sSos 87-{ 3S*C (n-haxa no) ui' Espec' massa ÍEI > ffl/ z (M'

vh~ 1 - λ ..

Propriedades fisico-quimicass η ) C <%)

Ca; icuiadas 62 Em rontradas òí 6-nitro- -4— (2-o;< oc i c ϊ opsn t i íd i8 ^ 1, 5 &L * H (%) N <%) L· O*». O i-~- u; κ x_i_i / g Uw’ 6 ? 38 9?32 C iéter* -n-hesano) :9Θ < M ‘ ) iii) Espectro de massa (EI) m /

Espectro de RMi\ í iuuCl^} S CppiTí)S 1 “7 Λ i ? ----4 C3H=, s) , 1,41 (3H, s '{ 1 '5 ~ “7^—0 5 ·' w 5 (òH 5 m), 2s83 (1H y d), 2 OO (1H 5 d), 4,22- —4 r. 44 UH, m)? 6, 79 C1H, d) ? 7sSi C1Hd) 7 f, 61 (ihs dd) IV) Ê^ffl2Í2_±l / *! *·

tl) Numa mistura de 34 ml de metanol e 2,©7 ml de ácido acético foram dissolvidos 3 g de 3?4--di-"hidro--2ií2“dimstil--•ò"nitro--2H“i s4”-benzQ>;azina= Em seguida, foi adicionada* gota a gota, uma solução de 2„© g da nitrito de sódio em 6*6 ml de água a a mistura foi agitada á temperatura ambiente de um dia par® o outro, A mistura reaccional foi neutralieads com solução aquosa de hidróxido de sódio* concentrada sob pressão reduzida e ex-traída com clorofórmio, A cansada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio* seca sobre sulfato de magnésio anidro s filtrada, O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida de modo a obterem-se 3*2 g de 394~di-hidro—2*2--•d ime t i 1 -ó-n i tro-4-η i t roso-2H--· 1 s 4--faen zox az ina =

Este composto tem as seguintes propriedades tísícd-

Ponto de fusãot 104--i©t>°C

Análise elementar (para C1sSH11W-0^> C <%> H <%) N <%>

Calculadas 5Θ*63 4,67 17*71

Encontradas 50,36 4*63 17,71 N* iii) Espectro ds RMN <CDCI^í w o Cppffi;5 1,34 Í6H, s), 3,87 <2H, s), 7,06 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,9Θ (1H, d)

(2) Em 69 ml de metanol foram dissolvidos 2,= 29 g ds 3,4~di-h.idro-2,2-diffisti 1 —6—nitro—4-nit.roso—2H-í , 4-benzDxazina e a. solução foi arrefecida num banho de gelo. Depois da adição de uma solução de 1,16 g de hidróxido de sódio sm 8,1 ml de água à solução anterior, foram gradualmente adicionados 3,13 g de ácido formamidino-sulfínico. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia paira o outro e, em seguida, concentrada,, 0 concentrado foi sujeito a cromatografia ds coluna íeluentes hexano-acetato de etilo = V =: I) de modo a obterem—se 0,4 g ds 4—amirso—3,4—d i~hid ro~2,2—d ime ti 1 — 6—n i fcro—2H—1,4-ben sasazina, A recristalização a partir de éter hexano deu origem a 0,28 g do composto pretendido.

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- -qu.í micas s i)

Ponto ds fusãos 83~8b°C

ii> Análise elementar (para C <%>

Calculadas 53,81

Encontrada: S3?75 iii) Espectro de EMM (CDCl_r) o (ppm)s 1541 Í6H, s>, 7 f. hh i. 1H, d d > 1θΗιΛα· 3 H <%) W C%) 5,87 18,82 5?8ô 18,93 3? 18 Í2H, s), 6?77 UH5 d), S,©è (1H;; d) nh2

(3) Em 4 ml de cloreto de msiileno foram dissolvidos 0,35 g ds 4~-sffiino~3?4-~di"hidro-232“difflStll"à~nitro-2H-l ,= 4-"hensa-xacina e a soluçaão foi arrefecida num banho de gelo = A esta solução foram adicionados ®5lá g de trisiilaffiinas seguido d© adição, gota a gota, ds uma solução de ®?1B ml de cloreto de 4”Clorobutirila em 134 ml de cloreto de metileno» Depois ds 3© minutos, a mistura reaccional foi diluída com água s extraída com clorofórmio η A casada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida* 0 concentrado foi cristalizado a partir ds éter de modo a obterem-se Φ, 43 g de 4-c 1 or d-M~ (3 , 4-d i - hi d r o-2, 2— d i meti I -6~n i t r o-2H~ 1 , 4-ben z dk a zin-4— il)butirilamida» Os cristais brutos foram utilizados sem purificação na reacçMo seguinte» í4> Em 8 ml de N?M-dimeti 1 formamida foram dissolvidos &,41 g da amida anterior e a solução foi arrefecida num banho de gelo» Em seguida, foram adicionados gradualmente €5,14 g de terc-butéííido de potássio» A mistura foi agitada com arrefecimento por gelo durante 1 hora, após o que foi diluída com água e extraída com acetato de etilo» A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada» 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e cristalizado a partir tíe éter, Os cristais brutos foram recristalizados a partir de etanol de modo a obterem-se 0,16 g ds 3,4—di—hidro-2,2~dimetil“*4“<2“OKO—1-pirrolidi-nil )-6-riitro-2H~l ,4-benzDxazina =

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- -químicasu

i) Ponto ds fusãos 14í~143°C ii) Análise elementar (para C (%> H C%) N (%)

Calculadas 57,72 5,88 14,42

Encontrada ?. 57,61 5,89 14,40

como nd b.KenfpIo

J

Exemplo NO. R2 R3 R4 42 CN CH3 CH3

fu

R7

Composto de partida

NQ NHC0CH2CH2CH2C1 Ns 0' 43 Br CH3 CH3 -NHCOCH3

Br nh2N. 0 NHC0CH2CH2CH2C1 44 H CH3 CH3

N 0

LUb «m. wíf ···

49— 130 °C

Ponto de fus-ão J ^ % Hí i-â i 1SS s 1 «isen tar t para U j _H N__ 0.~j ) C í %) 1 -- «/ \ Π V /a / N i % C a 1 c u 1 a d a s 66 5 4® è ? 32 15,4'

Espectro de RH!’ 4 (CEfCl-j.) $ {ppm)g I?3B Í3H, s), 15 45 (3H s s), 2? í-2?6 (4H, m), ^ 11 v 5 a i. < 1 H s d } 9 3 9 4-3 5 7 < 3H 5 in) π 6 ? / 4—=6,8· f ’ .·' [-! *. AmÍ : ç m)5 7 5 04 CiHs dd> b.MSiTiC>lo 43 N-(6-Bromo-3 » 4- -di-h.idro- 22-d i n*et i 1 —2H— 1 =i 4—bsn zoKSzin- 4 x 1 ί sc ε ta® xd -2. o

An s 11. t* t! 1 βιΤί 0! i \ |_J 3, ¥~ 3. 1 U1 s-jH, ) C <%; Η \ λ ) A *, a í Br (%) Calculadas 4d tf λ til 5,Θ5 9,36 26 9 71 Encontradas 48 3 í 4 5SÔ1 95 29 26 9 51 Espectro αε RMN (CDCl-ç) ί ípp®)3 15 36-1s45 (6H? ®)? 2906, 2912 C3HS e; y O \ “T* ién 3,3® (2H 9 s ;< 2) , 6,5=6—6,97 {3H =. íTi 5

Εκamplo 44 3,4-Di~hidro“2,2-dimetil _4_ / ^_^0_ 1—pi rrolidini1 ) —2H· :>;aíina =, ponto 00 tosão 5 13V—141 Op Análise elementar ípaira C« X "τ X O jL C <%> H <%) N C »/ \ Calculadas 68927 “7 - 3 ·—* / 11.. Ό* / Encon trada 2 67,, 75 7 5 44 x X 3 y X Espectro de RMN <CDC1^> •0* 6' (ppm) s 15 38 < 3H ? s) 3 15 46 (3H5 % S3· £ 3 í-Tí __\Γ- =.*0 ? ií SI «. \ T Λ "7 \ i l 5 5 lií i tj w π -J? O 5 ò í 4H 5 fn) st λ 51 -'6,84 4 H ? fn A uma solução de 3s0i d de N-àxida de 2-<3r,4~di-hidro·--2,t2--'dimetiI~6-nitFO“í. ,i4-ben::oKa2Ín~4~il >piridina em 50 ml de

O Gfe· t,rs.úo Toi. cancsnfcr~8,dO metano? foi adicionada amónio (5® ml) à temperatura ambiente.. Em 3 ϊ Qr •am ad i.c lunado- tada s 0 °C durante vais foram separados por fi1 traçao e c

93 ·~

dili λ i, cl O CCKB água a extn foi SSCâ & G SQ1 v 'ente fo. lação» 0 resíduo foi _ . · Uca e a siuxçaa TOX . 0 eli ueto o ou. oí‘~ ÍQS*T! lavada a cabo com cl a 18ò g de N-óxido — 1 H 4—ben z o x a z i ry~4~ i 1 tste compo· —quimic s x) Ponto de i i ) An á1i se a1

Ua, Encontrada; a extraído ca® c ioratàríiua - A camada orgânica fo J foi |sn os é.— \ a-s«uno-o 3 ^--ai-nxoro-/« z-oiínsu i-2H-piridins ropasta tem as seguintes propriedades fisico- Οϋ r C para C1 crriu -yM-yO.-,' 0«1H % ) H (%) N (% 0*7 í. —=· f .* *·*“* 5 w i. 5 94 ó s 35 15,3' i i i) hspectro de RMN 6' ( ppffi) n i •*r .*·. - , í 2H ·. 3,28 (2Hj s largo)5 3,69 *» W- »49 C òH , m)» 8 »23 (1H, m) brtetnplo.,,44

CH3CONH

A uma solução de ©g474 g de N-óKido de 2-(6-amino--5;;4·-- -•di---hidro-2?2~dimetiÍ“·! ?4~hen zonas }piritíin& em 5 ml de anidriuD acético foram adicionadas 3 gotas de piridina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 63 horas. Depois de concentração, o resíduo foi dissolvido em cloroférmio, lavado com solução aquosa saturada de hidrogsnocarbonato de sódio, seco e concentrado, 0 resíduo foir recristalizado a partir de clorofórmio-éter de modo a dar origem a Θ.,285 g de N-ónido de 2-(6-~acetamido-3,4“di“hidrO"-252-dimetil-2H“l ,4--hen;£DKazin-~4--i 1 >p~ iridina.

Este composto tem as seguintes propriedades fisico-

Ponto de fusaos 27Θ-2vS°C (decomposição) i i > An á1i se s1smentar (para C17H19N3U3'W?lh2UÍ C C%) H (%) N <%)

Calculadas 64,79 6,14 13,33

Encontradas 64,74 6,18 13,2Φ iii) Espectro de HPIN (CDCI_,) <3H, s>, 3,69 (2H, 8,18 UH, m) s), 8 i ppm} s i 3 3Θ < 6H, s > 5 2 s @4 6?68-7?64 Í6H, *n),

Exemplo 47

C H 3 S 0 2 0 composto que .se segue foi sintetizado substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 46= N-énido de 2—<3,4—di—hidro—2,2—dimetil—ò-metano—sulfo-namidQ-2H-í,4-bsnzoxazín-4-il)piridina= i> Análise elementar (para C1 ΑΗ19Ν^0Λ8*ό,5Η^0> S <%) 8,95 9,21 0 \%> H <%) N (X)

Calculsdas S3,62 5,62 11,72

Encontradas 53,74 5,33 11,68 ii> Espectro de EsiN (CDCl^-f-DiiSO-d^) 5 <ppm> 5 1,28 C6H, s>, .2,84 C3H, s) , 3,51 (2H, s), 6,24-8,40 Í7H, m>, 9,12 Í1H, s largo) iii) Espectro de massa ím/z) g 349 íí-f1") fexemglP 4¾

0 C O 2 Η

Em 2 ml de etanol -foram dissolvidos ®5S g de trans-4-~í 3S 4-di--hidro~2 5 2-dimeti 1 -6~nitro~2H--Í ,, 4-bsnzoxazin-4~i 1> “4-ohq---2~-butenoato de stilo seguido por adição de 1 ?5 ml de uma soluçSo aquosa tís Θ=,Θ6 ml de hidróxido de sódio = A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas» O etanol foi separado por destilação sob prssslo reduzida e o residuo foi ajustado para pn 4 com ácido clroridrico 1 N„ 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração s lavado com água e etanol de modo a obterem-se 0,= 31 g de ácido trans-4-<3*4~di-hidro-2,2-disneti 1 -6--nitro-2H-l s 4---benzoxazin-4-il) -4-oxo~2-butsnoico=

Este composto tem as seguintes propriedades físico- i) Ponto de fusão;: 222-226*0 ii) Análise elementar (para UÍ4H14N2Q6> C <%) H í%> N <%)

Calculadas 54?9Θ 4,,61 9,= 15

Encontradas 54,,9¾ 4?7Θ 9?Θ8

COOH

OzN

O >v O composta que ss segue foi sintetizado substancia intente as mesma maneira que no hKefnpxo 46 =

Acido <5.5 4~di-hidro-2?2~dimstil~6“ni tro-2H-l s4-benzaxa·· :in—4~i I) ac é t i c o = i) Ponto de fus-Sos 1 LO-i -164 °C (dscoraposxç Suj i h*3 > íanc-ac :etato de atilo)

ii) Aná1ise ε1stnsr itar c Calculadas cr. λ W"f Encontradas 53 \ j-jsS. v" 3, C ^ ^ gÍ'\ .~ÃJ 5- S % ) H <%) W (%) 13 5*3® 1 © ? 52 ^ειτ fsrx o o w 5 jIí. í ô 5 38 98 iii) Espectro * (ppffi)s

de RMM ÍDMSO—d,) 15 29 <6H, s) » 3,24 12H, S) 5 4,22 <2H, s), 6- 5 83 (1H, d)5 7,34 (1H , 7,se cíh5 dd>5 12» 84 (1H 5 S largo> \ μΟ'» s iv) tspectro de massa Cm/z) s 267 <M++1) EKemElo__5â

A I5ô0 g de C394~di~hidro-2,2“diffleiil"-à“rsiira-Í 54-ben~ zoxazin~-4~iI íacetato de etilo foram adicionados 5 ml de metil-amina (40% em metanol) e a mistura foi agitada a 1ΘΘ°0 durante 1 hora» A mistura reaccional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida de modo a obter-se a 2-<3ri4~di~biuro-252-dime~ til-6-nitro-2H—1 s4-benzoKazin~4-il >~N—metilacetamida bruta» Este produto foi lavado com n-hexano-acetato de etilo de modo a obterem-se 95<ã mg de cristais brutos» A recristaiizaçSo a partir de acetato de etilo—n—hexano deu origem a 866 mg da composto pretendido=

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- -químicas» i) Ponto de fusSos 127

s.~lrí rr-^-LJ

Hl f-“l X X fj· X y íiisn Lar Cpara CÍ3H17 N~^0,) 0« *v C (/i) N (%> N (%) i_- a .1 c u í s.d a e srsr γτϊ ·? 3 / i 6 ? 14 15 „05 Encon trada s à> f. X 1 4 ST X ϋ ,16 E s pe c t r o d e RM jsf CCDCl-y) . *» S i. ppíTs ) s 1 ,4β (6H, s), V CjA i 3H, d)5 ( 2h , ·;=-) „ 5 ( 2H n 5 > Γ. 6,18 < 1H 5 s largo) 5 6 f 82 (1H ;i d) , 7,42 (1H, d), / = 6ò c i H H cl cl) LíiSmíj 1 o 01 ais 55

Utilizando os compostos 45 foram obtidos as seguinte sxn T.&T.1 z

COuipOS tGS dos pelo Pr o— out.ro «iodo da

Exemplo

No. R2 R5 R6 R7

Composto de' partida 51 CN CH3 CH3 -CH2CONHCH3

ÇH2COOC2H5 H2NCH3. ÇH2COOC2H5

02N 52 N02 CH3 CH3 -CH2CONHC2H5

Nv

H2NC2H5

53 N02 CH3 CH3 '-CH2CONHCH2CH2OH ÇH2COOC2H5 02N^ λ n K \ h2nch2ch2oh 54 N02 CH3 CH3 ch3 I -ch-conhch3 o2n. ÇH(CH3)COOC2H5 KL H2NCH3 Λ 55 N02 CH3 CH3 0II -c-conhch3 o2n

ÇOCOOC2H5 N h2nch3 0'

J propriedades fi sico-qu iffiic as* 4 ^ Pon to ds Tusao~ ÍDt5“l vi i Lí i. i 5 An á 1 i se ε I esten t .ar (par a Cx 4’"1 i 7 N ^.0.-, > C (%) H (%) N í Λ } L·.· cl 11_ =_}. 1 cU-í a « ò4 3 fcíO h ? Òl 3 20 Encontradas 64 ? fc$5 ,58 1 ô s-^ iii) fc.spsct.ro ds Rrír ! ÍCDCl^ > *· <ppm)s 1,39 f i.tl_j \ *—l r. η 0*7 / U( \ 3H = d), 3 31.7 <2H ·” O ET. ♦..* t| *-?·_* C 2H 5 c li — - 5 &» 75—6 s fa-6 •t ΞΗ 3 m ΐ 1H 9 d d) ExsstíP ilO 5 ·- • (õ n 4 UX~Í ii.l U*“ -dimet. -niira~2H~i * 4-faenzoKa: -4-i1)*~N~etilace iam id a. F*!‘ Q|j?“X0€icãíÍ£?to TX*»XCO QLi 2Lulí.l_c·Π

Pon t.D títf ΓU/~:-'XU.i 5 X 13*” 116 °IJ ii) Análise elementar < para ~ 14^1 V C í %) H (%) N (%) C a. 1 c u. 1 a d a s 57 3 «-X* 6 - íd--r 14,33 fc.ncon traída s 0 / 3 24 i. et *7 W 5 vi / 14,34

XXX/ fc.'=|Jfc:'C 'CrQ QS Rnl’·' Ί (CDCX^í 8 (ppiH) s 1,12 (3HP t), 15 4Θ {6H 3 s), 3,19 <2H, s) 3 ? 34 í 2HS ffi) 3 ó«V i κ 2H s s·) 5 6¾ 17 i 1Hs DO ) 65 82 C1HP d ) a ixHp d), /3 66 d d) LiKSíTíD lo 2---C3s4-Di-hidro—2,2-dimeti 1-6—nitro-2H-I,4-benzoKasin-4-il)“M-'í 2-hidroxistil ) acata;® ida = ,ei''“L5pr’iSQãQSS T 15ICO—QLiXίϊ*XC3.S *

An a 1 i ss e1 e® entar (par a C ,, H .-.N-rl i -i· 17 6 3=T> W c f k/ \ H í%) N (%) Lg&lcul&da s rj ÓÕ 6 ? 19 4 "S*· i O ,58 Encontradas- sr.fi ,J*l· w · 6,21 13 „49 fcsjpec Lru de RHN ÍCDCl^) 8 ( ppiTi ) ?. 1,40 ί 6H, s)3 1,64 <1H, s largo), 3,19 £?Ης c;’i ^ "ί ^H9/ Í4H, íb>, 3,93 <2R, - ·- 5 6,72 ííH, s largo) , 6,81 <1H, d). / *ϊ 4ó Í1H, d), 7,64 (1H, d d )

Exemplo a4 2-· < 3s4-Di--hidro-~2 ?2-dimeti i-6-nitro-2H-l 54~benzoxazin--4-i i)-N-metilacetamida =

Propriedades fisico—químicass i) Ponto de fusãos 181—182*0 i i) Arsá 1 ise s 1 smen tar í para j—ΐ Í"ií 1 5 14 19 3 4 H i%'t L,a X lu 1 a cias Encontradas _J / , OO O"? H \ Λ ) 14,33 1 íí _ ~iã. ii) Espectro de RMM (CDC1 ) ,45 Í3H, í t \ JÍH ,, b) í S| Λ. u UU •I *—1 s Í1H, dd > .. 7 =,50-75 75 ri ( O rj [7; ^ Ξ 1 „ í A.H jj S- } , “?*í ! τ

\ -Jn · rj Lí .· p r. vJ (1HS s larqo) .XSOíDiQ Ώ-3 2™ (3 ;7 4-D i - h x d r o-2 , 2—d iinstA 1 —ò—ni tro-"2H-~l = 4—benzoxa; ~4~i1)—N-meti1-2-oxoacetamida=

Propri edades sxco-Quimicas;

i) Ponto de fusSos 129--Í3#‘:íU ii) Anã 1 xí*e b 1 BíTíBi s tar (paí -a C - -r ~ -13 U κι ri * 1 f* ’3 *o > C (7) H i%) N Calculadas 53 5 24 5 5 ^ .· 1¾ .J Λ ? &!. Encontradas 53, Θ4 w t; 05 14 iii) hspsctro de EMM íuDCl^) .ji ff (ppm> s 1 ·.;39 <êH? s> = 2?95 Í3H? d) ? 4,28 \1H5 s largo);s è?93 Í1H5 d), 7,99 (1H, dd)s 9,87 íxH.i s largo) Í21gffial.2™55

Em 6 ml de clorofórmio foram dissolvidos ls© g de ácido {3 ? 4-d i-hidro~2 92-d imeti1-é-n i tro-2H-ls4-benzoKazin-4-il)acético e 1=34 g de cloreto de tionila seguido pela adição de 2 gotas de pxridina,: A mistura foi submetida a refluxo durante 5 horas, tempo ao fim do qual foi concentrada sob presslo reduzida de modo a obtsr-ss o cloreto de ácido sob a forma de um produto bruto»

0 cloreto de ácido bruto anterior foi dissolvida em 5 ml de clorofórmio s a solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução mista de ®«93 g de hidroclorsto de dimstilamina e 1,15 g de trietilamina em 2Θ ml de clorofórmio com arrefecimento por qelo» A mistura foi em seguida agitada â temperatura ambiente durante 4 horas s concentrada» 0 resíduo foi submetido a cromato-grsfia de gel de sílica utilizando banano-acetato de atilo <3sl -1=3) como eluenteds modo a obterem-se ©»4ó q de 2-í3s4-di-hidro--2 s 2 -d i me til~ò ~n i t ro-2H-1,4 -hen z o x a z i n - 4 ~ i 1) ~N ? Nd i íiíb fc i 1 ac e t am i d a !S

a qual fax em seguida recristslisada a partir de acetato da e t i1o-he xano u Este composto demonstrou ter as propriedades fisico-quífflicas seguintes»

Propriedades f isico--químicass

i) Ponto de fusSos 179~í 8fi°C ii) Análise elementar (para 0 (%) H í%> L-sieuAaoag Encontradas OL~7 "'i M <%) ·? si “rrr X *í* « iii) Espectro de RMN CCDC1_) * (ppffi)s •í X p. ÒG ( ÒH = _ \ 2 ? 99 (3H5 s), 3?12 C -3íi g » / 3 9 -X*-‘ C2H» s> * 4, 1. 8 C Λ^|"1 JJ ÈE 3 3 Ó n */Çf Í tiBs d> 3 7 3-31 (1H j d), / j; Ô P CIH. dd>

Civ) Espectro de massa Cm/c>) s >"?3 (li ) ϊ~* . . _ „ _ Ί _ _ εττ ET Γϋ

KlKfcfíHPxUS -.J / ~DO 0 compostos que se seguem foram sintetizados suhslan-:ialmente da mesma maneira que no Exemplo 4ò« o2n fe£smDla_5/ conh2

\Àr 2-<3 j,4“Di-hidro—Ξ?2—dimeti l-6-nitro~2H-í y^-bensDKazIn·--4-iI>acetsffiida=

Propriedades fisieo—quimicass a. j Ponto de fusão§ ÍS3—1b4°C 11) Análise elementar Cpara C (%) U12M15N3U H <%) 4'} M C%) Calculadas 54=33 Ό 5 / ® 15 3 84 Encontradas 54,34 5,68 15,84 1115 Espectro de RMM CCDC1-,-) O & íppm)s 1=4® (óH5 s). 3 = 2® í 2H 3 S>s 3 5 é,®7 (2H, d largo)3 6,81 <1H3 d)3 7s64 <1HS dd> 93 <2H,<1H, d), s) 7,44

i@7 h.templo 58

2--(3 =4-Ui “hidro-2 = 2-~d ia§stii -ò-nitro-2H-i 5 4~benzoxazin~ -4“i1)—N—f sni1acsta®ida»

Prcriprisclaclss fisico-químicass

ί-’απ ta de fusSos 185--187 °U ix)

Análise elementar (para 8iaH1csN?U«) N (%) 1.2 5 31 12=15 C <%> Η (λ)

Calculadas 6-3 „33 5sòi

Encontradas fa3515 5g7©

iii) EBpscx.ro de RMN ÍCDCI^J 5 < ppm) s í s 46 íéH,, s), 3 „24 <2H, s>, 4?©3 (2H3 s>3 6S81~7=8® (8HS m>s 9=1® (1H? s largo) i-xensplo 59

Em iô ml de tetra—hidrofurano foram dissolvidos g ds ácido 3? 4~di~hitíro~2s2~dirastiI—fe~nítro~2H~í 5 4—benzoxazin-4- ~i1)-4“OKD“2”butsnQicD¥ ®.3 g de diciclo-nexilcarbodi-imida e #,2& g de l-hidroKihenzotriazole. A esta solução foram adicionados 2 ml de uma solução mista de ©51 g de hidrocloreto de dime-tilamina s ®5i3 g dg trietilamina em 2 ml de fcetra-hidrofurano com arrefecimento por gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 ?3ias;i tempo ao fim do qual o precipitado foi separado por filtração e o solvente foi separado por destilação sob oressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido era acetato da etilo s a solução foi lavada cora solução aquosa de carbonato ds potássio e água e seca sobre sulfatei de magnésio anidra. 0 solvente foi em seguida separado por destilação sob pressão reduzida s o resíduo foi purificada par crassatoçjrafia ds coluna sobre gel tíe sílica. Os cristais brutos resultantes foram lavados com acetato de etiIo—hsxano de modo a obterem-se #.26 g de 4-í354-di-hidrD-2g2-dxmstil-6-nitrD-2H~ls4-henzDxazin-4-iI)-W?N— dimsii I-4-oNo-2-butenamida.

Este composto tens as seguintes propriedades fisico-

Ponto de fusãos 179-102*0

XX ) Aná1ise e1emen tar í para p μ μ η ΐ 1 é ' 1 9* ‘3 5 ‘ C <%> Η í%) N ( %} Calculadas D / ? t-O sr 7c W ti t ui 12 = 61 Encontrada s ‘ - 3 WW 5,96 ·} 4. 3 21 i i i) Espectro de RM N \.u O-1 ) è’ (ppiTi)s 1= 36 (6H5 s) 9 3 ~ 0.-¾ c 3H - S- l 3 13 20 ( 3H B ) 3S8© C2H3 s), 6 ς 94 ( 1H g d) , 7,36 (1H, d) (1H, >. Siiíp 105 A0—Av 0 compostos que se seguem foram sintetizados substan-cialmente da mesma maneira que no Exemplo 59=

Exemplo òll CONHCH(CH3)

02N 2— (3 ? 4—Ui—hidro—2,2—dimeli 1 -6-n i tro~i:H~1,, 4-ben coxaz in--4"-il) -N”i sopropi 1 acetamida

Propriedades fisico-químicass x; ronto se tubso JO Π W “

ϋθ ii/ flnauss e 1ementar (para C14H17N3°2 ) C (%) H (%) tf í%> Calculada s 58 5 62 6 5 89 13 5 67 Enconirad as 58,58 6 -;i 96 13 ,63 iii) Espectro de RHW fCDCl^) δ í ppm)s 1 ,13 <6H, d), 1,40 (6H, s), 3,17 Í2H, S) 5 jZ , 96 <2H, s), 4fl@9 (1H, fll) 5 6,81 1H, d), 7,43 < 1H, d)s 7,85 (1B, dd)

iv) Espectro de massa <m/z) s 293 <M ) EKepfgio .61

CON

0ZN

\Àr 2- (, 4-Di-~hidro~2 , 2~dime tí l-è-ni tro—ΞΗ~ 1r, 4--bsnsGKaE in--4- il )-"N“fenilacetami<áa =

Propriedades fisicc—químicass i) Ponto de fusãos 165~166C‘C ii) Análise elementar (para C <%> u16m21N3U41 H <%) N í%) Calculadas άΘ,ΙΒ 6,63 13,16 Encontrada 5 60,17 6,68 13,10

iii) Espectro de RMW CCDC1_.) 5 <ppffi)s 1 ,38 <6H, s), í 5 70-2. , 24 Í4H, m) , 3327 (2H, s), 3„34—3,,66 (4H, m), 43®S C2H3 s>, òp79 Í1H, d), 7P33 í1Hs d), 7,59 <1H, dd)

Exemplo fe2

0ZN r CONH^ \0/

(At N-ben2i1-2-<3,4~di-hidro-2,2-dimetí1-&~ni tro~2H~i ,4-~ben20Ka2in--4-il )acetamida =

Propriedades fisico-quiraicass

i) Ponto de fusSos 133-135°C ii) Análise elementar (para : j£.> 2. ~Y H {%) N <%) C (%) 64 j 21 64,17 5=3 96 6S@8 11,B2 11,88

Calculada s Encontradas iii) Espectro de RMN (CDCl^) 1 s 75 C6H,; s), 3s í9 <2H, s> ? ~ 5 ,98 (2H, s) 4?5& {ΞΗ 5 d >, , à s55 (1H ? t Iarao)s ò , 81 ílH, d), 7,26 Í5H, s), 7 ?4B C1H, d), 7,éé í 1HS dd)

Em 4 ml de cloreto de meti leno foram dissolvidos θ?33 g de 35 4—di-hidro-252-dimetii-6—nitro-4~<2~-piridinilmetil>~2H-1,4--bensoíiasina5 seguido pela adiçáo de ®?2é q de ácido m-cloroper-benzoico. e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Esta mistura reaecional foi diluida com soluçlo aquosa da Hidrogenocarbonato de sódio e SKtraida com cloreto de meti leno. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressSo reduzida de modo a obterem-se cristais brutos de M-ÓKido de 2~C3«4“ “•di--hidro-252“dimetil“è-nitro-2H-Í s4-benzoKazin--4--il) me til-piridina. A rscristalizaçlo a partir de etanol-clorofórmio deu origem a ©52 g do composto pretendido.

Este composto tem as seguintes propriedades físico—

Ponto de fusSos Íõ9-í40°C N <%) 13,33 13,18

Aná1ise e1smentar ipara cí6h17n304) C (%) H C%>

Calculadas Encontradas è®594 5 5 43 ó0569 55 47 113 113

iii) Espectro de EMN (CuCl^) 1,41 C6H, s), 3,27 (2H, s). 4,78 <2H, s), 6,83 (1H , d), 7,12-7,34 (4H, m) , 7,61 <1H, dd) , 8,24-0,42 (1H, m) t.E®SElS„ái 0 composto que se segue foi sintetizado substancial-mente da mesma maneira que no Exemplo 63= -

N-6>;ido de 3-(â-ciano-334“di“hidro-252-di{Betil~2H--l 54··· -ben £OKâ2in-4-i1)metiIpi ridina„

Propriedades fisico-químicass

i) Ponto de fusSfos 144-I470C ii> Análise elementar (para CC -7H17Ν·^09) C <%) H <%) N (%)

Calculadas 68,14 5,8ô 14,23

Encontradas 69,33 5,82 14,23 iii) Espectro de RHhl (CBCl-^) 8 íppmís 1,37 <6H, s>, 3,11 C2H, s>, 4,42 (2H, s>, 6,7ô-7?36 Í5H, m), 8,®8~8,18 (2H, a)

iLiisíioMJiS

CH aO 0

NaH -->C 02N

HaCOOC

Em 4® ml de N5N-dimetiIformami.Ga foram dissolvidos 3533 g ds 3,4“-di-hidrG-252“diíííetil~6-nitro-2H-í , 4-benzoxazina, seguido pela adição de ®,77 q de hidrsto de sódio» A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 3@ minutos e arrefecida por gelo» Em seguida, foram adicionados, gota a gota, 6 ml de uma solução de 2,76 q ds S-clcropirazino-õ-carboxIlato em N,M~dIme-tilformamitia a uma temperatura nio excedendo 5°C, A mistura reaccional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas, tempo ao fim do qual foi vertida em qelo-água e extraída com acetato de atilo, 0 extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro» D solvente foi em seguida separado por destilação sob pressão reduzida s o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gs=i de sílica, Ds cristais brutos resultantes foram recrlstalisados a partir ds sianol de modo a obterem-se 1,27 q de 3,4~di-hidro~2?2-dimetil--4-C2-íisetox i ~3~p i. rs z In i 1 >carboni 1 -à-nitro-2H-1,4-bsnzoxszina.

Este composto tem as seguintes propriedades fisico-

1 J

Ponto de fusãos 183~186*ϋ

<i> Fui seguido o mesmo procedimento do Exemplo 65 de modo a obter-se a 3,4~d i - hl d r ο~4·~ E <2-mst ο κ i pi r i tí i n~3~i I> c a rbo-n i13-2 ? 2~d i me ti1-6-n i tro-2H~1,4-ben zox as i na«

Este composto tem as seguintes propriedades físico- -químicas- *

i) Ponto de fusãos Í79~Í82*C ii) Análise elementar (para C^H^KUlL-) C <%) H <%) N <%)

Calculadas 59,47 4,99 Í2,24

Encontradas 59,50 5,08 12,Θ1 iii) Espectro de RMN CCDC1-) « (ppm)s 1,45 (ÓB, s), 3,1-4,0 <5H, m), 6,90-7,26 <3H, m), 7,85-7,98 (2H, m>, 8,29 <1H, dd) (2) Em 6 ml de tetracloreto de carbono foram dissolvidos 0,4 g de 3,4-di-hídro-4-tí2~ffietoxipiridin~3-ilJcarhonil3--2,2-dímetil-&---nitro-2H-Í ,4-henzoHszina, seguido pela adição, gota a gota, de 0,26 g de iodeto de trimetilsililo» A mistura fai aquecida a 50°C durante 2 horas e, em segida, arrefecida» A mistura raaccional foi diluída com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e foi adicionado metanol ao concentrado para cristalização. A recristalizaçSo a partir de acetato de etilo deu origem a ¢5,31 g de 3,4-di-hidro-4-L <2-hidroKípiridin-3-ilIcarbonil)3-2,2-dimetil--6-ni tro-2H-154-ben zonaz ina. £sie cofiípsostc tei?> as seguintes propriedades fisico-

Ponte ds fusãos 183--184 °C ii) Análise elementar (para C1 ΟηϋϋΗ-ΟυυΟ,,Η^} C \λ) H <%) N <%> 10,51 10 3 56

Calculadas 57,68 5,4*3

Encontradas 57n66 5,.40 iii) tspsctro ds RMN CCDClte 7,40-7,96 <3H, m>, o íppm)s 1,41 <6H, s), 3,70 Í2H, s largo), 6,34 (1H, m), 6594 C1H, d), 8,61 <1H, m)

Exemplo 67

5 ml A 2,5-3 g ds ciclopentanona foram adicionados 2Φ ml ds tetracloreto de carbono, 5,34 g de N-bromo-succinimida & uma quantidade cataiitica ds psróxido ds dibsncoilo e a mistura foi submetida a refluxo sob aquecimento durante 3 horas» Depois de arrefecimento, a mistura reaccional foi filtrada s o filtrado foi concentrado sob pressão reducida» 0 concentrado s 2,43 g ds tristilamina foram adicionados a uma solução ds Φ,38 g de 6-cia-no--3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H~Í ,4-bensDxacina em 5 ιη 1 ds - *' _ — >. --- \ Λ tetra-hiclrofurarso e a mistura foi agitada à temperatura ambismta da um dia para o outro* A mistura reaccional foi em seguida concentrada sob pressSa reduzida, diluída com água s sxtraída com acetato de etilo* A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfate? de magnésio anidra s concentrada sob preslo reduzida* 0 resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica (eluent.es hexarm-acetato de atilo = I®s 1 - 4 21) de modo a obterem-se ©5.3 g de 6-ciano-3,4-di~-hidro-2,2-dimstil"-4---<5“Dxo~Í~ci“ ele?psntan~l~il >-2H-l ,4-benzQxaEÍna* A rscristal izaçíaa a partir de stsnol-hexano deu origem a 0,16 g ds produto puro*

Este composto tem as seguintes propriedades fisica- -quí micas,. i) Ponto ds fusão2 124--126^0 ii) Análise elementar (para C1 ^ 4N70.-S) c <%> h <%> n <%>

Calculadas 71,62 6,Θ1 10,44

Encontradas 71,52 5,99 1©,3© iii) tspectro de RMN í CDC-1-ζ·) 5' ( ppffl ) 2 1 s33 (6H, s), 2,5Θ-2 ,77 (4H, m), 3,42 (2H, s>, 3,42 í 2H, S) , 6,84 (1H, d), 7,Θ1 -7,14 <2H, m), , 7,21 C1H, t)

Exemplos ÒU-72 0 compostos que se seguem foram sintetizadas ds um modo geral da mesma maneira que na Exemplo 67.

5r.;: '-:£Hip iU OOr

Análise elementar Coara ,B iO 1 ô fNU0 ) C (%) H (%> tír i % } N í%> L-a ].uiíl ao a« 55 s 92 5 5 ©x 24 ? 8© 4,35 Encontradai 55?6Í 5,®& 24 »49 4,28 Espectro da RMf 4 (CDCl^) S i ppm 5 5 i ? 26 C ésH 5 S } 5 2 ;; 4 —2 r. 9 < 4H 3 ín) 5 3 5 36 <2H» s> &, 59 V 1 H 5 d } 3 6 5 / 4 C ϊ H? d), 6,B 7 C1H, dd 7,11 <1H, t)

Exemplo 6?

3 ;i 4~ui-hid ro“6“mBtDK I-k! =i 2~d imeti 1-4-C tí-DKD--· i-c ic 1 opan-·· ten—í~il) —2H—1 , 4—bsnzoxazina„

Propriedades fisiCD-quimicass

i> Ponto de fusão§ 95—97 C'C ii) Análise elementar (para Ci£sH1<yWD?) H (%) 5 ;; 1 2 4,92 C ui H (%>

Calculadas 7©,31 7,©i

Encontradas 7&si7 6,9©

iii) Espectro de RMN CCDCI^J is2a (6H,, s>, 2 ,44- 2 , 70 <4H, in) , 3 4 o (2H5 s) ? 3 5 69 ’’ 3H ,j 5 > , 6,36 Ϊ 1H, dd), 6g 79 (1H, d). 6 j, 47 í 1H, d); , 6,72 (1H , d>, 7,17 UH, t)

x'

3S 4--Di-hidrc~2s2-dIiTístl 1—6—ni tro—4— í 5--o;<q-~í-ciclcpen” tsn"i--i.l }-2H"l 54~bensoKa£Ína =

Propriedades fisico-químicass

i) Ponto de fusão2 96-98°C ii) Análise elementar (para 5 ΙΗ^,Ο) 0 (%) H í%) N (%) Uslcuiadag 62 510 5g63 9 966 Encontrada s 62 s 11 5 3 64 9 43 Espectro de RriN CCDCl·^; 8 i ppfís) s 2 ? 3-5 Í6H= s)5 2*51-2.-,59 <2H, ra>„ 2564-2=75 <2H? m)s ‘3s44 í 2H 5 s)j és83 UH, dd) ,, 7^24 (1H5 t)s 7g61- ~7322 <2Η, íli)

ò-Etil-.i ,4-di“hidrG---2 , 2-dimeti1-4- ( 5-okq- i-cic lopen-ten-í-il,4-bensoxâzina=

Propriedades fisico--quí micas s Ραπto de fusSas ò8-7©°C ii) Análise elementar (para C , -H.-,Wu0) C £%> H £%> N (%) calculadas /0,25 7,80 5,16 Encontradas 7ο53Φ 7,95 5,17 iii.) Espectra de RsiW CODCI-ζ) * £ ppm)s i5lí £3H3 t). 1,27 £614, s), 2,54-2,72 £ÒH, m>, 3,44 í2Hs s>, 6,55-6,82 ·C3H 7,06-7,17 <1H, t) m 123

X

3,4—L*i—hidro-2 , 2-d imeii I—7-n itro—4— (o—oxo-l-cielopen-ten-l-il „4~bsnzoxaiina =

Propriedades fIsico-químicass

i) F^onto ds fusãos 88-89 °C ii> 1'15ΗΙ6”2ϋ4'1 H <%> M (%) 5 559 9 5 72 5 5 61 9 s 60

Análise elementar (para C <%)

Calculadas 62,49

Encontradas 62,21 iii) Espectro ds RrtN (CDCl·^·) $ (pom)s 1,35 <èH, s), 2,50-2,64 Í2K, m>, 2,68-2,79 <2H, m), 3,41 (2H, s), è5é« (1H, s), 7,35 <1H, t), 7,60-7,74 <2H, m)

Em 15 ml de tolueno foram dissolvidos Θ?5 g de è—ciano--3P4"”di-”hidro“2s2-dimstíl~2H""l ô533 q de ciclabaxâ-no-i ,2-diona s uma quantidade catalítica de ácido p—tolueno-sul-fénico s= utilizando um dispositivo de Daan~Stark? a solução foi submetida a refluxo sob aquecimento durante 4 horas» Depois de arr efecisnento, a mistura reaccional foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidra s o solvente foi separado por destilação sob prssslo reduzida» 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sabre gel de sílica e os cristais brutos resultantes foram lavados com etanol até se obterem Θ,Ξ g da 6—ciano~3P4“di~hidro--252""dií!5eti 1 — -4-íé-oxo-1 -cic 1 o-hexsn-1 -i 1)--2H-í, 4-benzoxazina» risdades fisico-

Este composto tem as seguintes prop i) Ponto de fusãos 1όά~·1/Φ°ϋ ii) Análise elementar (para CΤΗ) C (%) H (%> M C%>

Calculadas 72532 6,43 9,72

Encontradas 72,36 6,38 9=83

iii) Espectro de RMN I (CDCl^) * <ppm)s 1 = 34 (6H5 s), 2,Θ-2,2 <2H, m) , *7- --i A. / Í4H, m), 2,2Θ C2H, s) , 6 ,60 (1H, d), 6,76 < i H 5 d>? 6,8-7,® <2H, m)

Exemplos 74-76 0 compostos que ss seguem foram sintetizados substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 73, fcjjefllglo. JJk

Me

6-Ciano—3,4—di—hidro—2?2-difneti I—4— <4—meti I—b—cxo—i—ci-clopentsn-l-il54-bensQxazina=

Propriedades fisico-quimicass

i> Ponta da fusãos I06-~1©8°C ii) Análise elementar (para C1-H,pW^Q^) C (%) H (%> M (%)

Calculadas 75s32 6,43 9,92

Encontradas 72,49 6,5Θ 9,B8

iii) fc.spectro de RMN CCDC1V V- 8 ( pp?n) s 1,26 (3H, d), 1,34 <6H, sJ, 2,1-3,1 C3H, m) , 3,43 (2H, s>, 6,84 <1H, d), 7,0-7,2 Í3H, m) isn- é-Ci ano-3 ,= 4-di~hidro-2 , 2~diineti 1 -4- í 3-dho~ 1 ~c ic 1 open-í--il ?4“benzoKazina =

Propriedades fisica-quimicass

Fonte de fusSos I80~Í84°C

ii) Análise elementar (para C (%)

Calculadas 71,15

Encontradas 71,23 iii) Espectro de R11N ÍCDCX-j·) •J: 8 (ppffl)§ i 3 39 (6H 3 s), C2H, 3,55 < 1H, d), 7334

CiéHí6¥23®^H2D} H (%) IM C%> ó3«5 10,37 6,10 2,4-2,0 í2H3 m>, 2,7-2,9 <2H, s), 5,73 11H, s>, 6,96 (1H, títí), 7,68 ílH, d)

Exemplo....../6,

. à-ci.ano-3,4-d i-hidro~2? 2-difflsti 1-4-\.5-qko—í-ciclo-he-«en-l-il s4-bsnsoxszirsa»

Propriedades íisico-quimicass i) Ponto de fusãos 147-ί5ΦΙ=Ό L17Hiaw202> H (%> N (%> ó ?43 9S92 à„48 9591 ii) Análise elementar (para C \%)

Calculadas 72532

Encontradas 72?4Θ iii) Espectro ae RMN ÍCDCI-^·) 25 í2 (2H, m), 2,44 <2H, t), 3?48 C2H;I s), 5575 (1H, s> 7s23 <1H, d), 7s36 (1H, dd) S < ppm)s 15 35 C 6H s)? 2564 í2H5 t), &,93 (iHs d>,

SggfflBla...../7,

He

He

He

'P-TsOH r°\

He tolueno

Em 2 ml de tolueno foram dissolvidos 0;i5 q as 6-cianD·---3?4-··ΰχ-Η1ΰΓθ“·2;ί2“·ϊίζπ5©ϋΙ~·2Η~134~bsnEQKasina5 ©„33 g da butana-diona s uma quantidade catalítica da ácido p-tolueno-sulfónico s a mistura foi agitada a durante 2 dias, 0 solvente foi em seguida separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi rs---tíissc?lvida em tolueno? lavado com solução aquosa saturada ds hitíroqsnDcarbonato de sédio s solução aquosa de cloreto ds sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro„ Q solvente foi em seguida separado por destilação e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica até se obterem ©Pi5 g ds è-ciano-354~di-hidro-“2P2~dimetil“4“(255”dinie··· til-3-furil >~2H“1 s4-"bsnzD5iazinã =

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- i) Ponto de fuslos 13Θ-132°0 ii) finalise elementar (para C,-,Η, ) X / λ l-í 2Í. C C%) H (%) N (%)

Calculadas 72,,32 è?43 9„92

Encontradas 72,,35 6549 9 „93

iii) Espectro de FOTM ÍCDCU) S i ppm) % 1,36 C6H, s) , 3,2® C2H, s), 6,76 ( 1H, d), 2,12 <3H, s), 2, 24 <3H, s > 5,8® Í1H, s), 6,7® C1H 6,94 (1H, tíd)

£2iMÍaÍ31__£MziX 0 compostos que se seguem foram sintstisactos substan-cialmente da mesma maneira que no Exemplo 73 iiísmlSL·!!

3 , 4-i>i ~hi d r o-2 , 2—d i meti 1 -6-n i t ro-4— (1 -αχ inden-2—i 1) —2H— ~í 54-bensoxasIna =

Propriedades fisico-químicass

i) Ponto de fusSos Í61-Íò5°C II) Análise elementar < para C1oH^N^0â) C <%) H C%) IM <%)

Calculadas Encontradas 67? 85 4,7? 8,33 67,89 4,9® 8=22

Λ

iii) Esoectro ds? EHN iCDCl-r) 8 íppmís 1,37 <6H, s), 3,66 (2H, s) , 6,8-7,4 (6H, m), 7„76 C1H, dd), 8?®4 C1H, d) feímaicL_Z£

C00C2Hs 4- (2“EtDKÍcarbonilciclDpsntsn“I-il > — :?,4"-ai-hidrD-2,2·-·· -d iinet i I ~é~n i tro-2H~ 1 , 4—ben zcsHãz ina =

Propriedades -fisicD-químicass i) Ponto ds fusãos 157-158ο0 ii) Análise elementar (para = C \Λ> H (%) M Ç%) Calculadas 60,83 6,52 7, 88 Encontradas 61,03 6,26 7, 71 Espectro de RMM ÍCDCl^) 8 (ppm); 1 ,20 <3H, t>, 1,35 Í6H, s) , 1, 76-2, ©9 í 2H, m), 2,64- -2,84 C4H , m) 3,41 C2H, s>, 4 ,11 (2H, q), 6,83 (1H, d), 7, 59-7, 77 Í1H, d)

Em 3 snl de piridina foram dissolvidos- ® = 3 g de 6-ciano--3 5 4~d i-hid-ro-2 r, 2~d ims ti I -4- (5-oxo-1 ~c ic 1 opsn ten-1-11) ~2H- i .·, 4--bsnsoxazinas seguido pela adição de β»26 q de hidroclorsto de msfcoxlamina» A mistura foi agitada à temperatura ambiente ds um dia para o outro e o solvente foi em seguida separado por· destilação sob pressão reduzida» 0 resíduo foi vertido em água a extraído com acetato de atilo» 0 extracto foi lavado com água e seco sobre sulfata de magnésio anidro e α solvente foi em seguida separado por destilação sob pressão reduzida» Finalmsnte? o resíduo foi lavado com stanol-étsr ds modo a ohisrem-ss Θ„26 g de &-ciano--3?4-di—hitiro—4-<5-metoxi-ímino-i-ciclopen ten- 1-il )-2,,2-0-ima til-21-1-154-benzoKazina»

Este composto tem as seguintes propriedades fisíco— -químicas»

Ponto de fusãos i38-141°u iií Análise elementar <para 0 <%) Η i%) N (%)

Calculadas 68?67 6,44 14,,13

Encontradas 6854® 6?6ô 13595 132

iii) Espectro de RI1N CCDCl-^) S (ppm)s 1532 <ÒH, s)s 2,4-2,8 (4H, id), 3,33 <2H, s>, 3,3B (2H, s), 3,B4 (3H, s> , 6?2Ó (1H, t) , ó,78 UH, d), ó,98 <1HV dd), 7,14 <1H, d) txesElsjal

Em 20 ml de N3N~dImstilformamida foram dissolvidos 1,® g de ò-ciano~3s4-di~hidro-2s2~diEnstil“2H“l s4-ben20i<a2inas seguido pala adiçao da 0,24 g da hidrato de sódio» A mistura foi agitada a 7©°C durante 1 hora e, depois de arrefecimento até á temperatura ambiente, foram adicionados θ,5 ml de ciclopenteno» A mistura rsaccional foi agitada a 7©°C durante 3 horas, A mistura reaccional foi em seguida deixada arrefecer, diluída com água e extraída com acetato de etilo, 0 sxtracto foi lavado com água e soluçSo aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi em seguida separado por destilação sob presslo reducida, 0 resídua foi purificado por croma-tcgrafia de coluna sobre gel de sílica e os os cristais brutos resultantes foram racristalicatíos a partir de acetato de etilo— •-hsxano de modo a obterem-se ©,53 g de ó-ciano--3,4-di-hidro-4-·-( 2—hidroxicic lopen tan-l-i 1) -2,2—dimeti 1--2H—1,4—hsnsoxacina, 133

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- -químicas*

i) Ponto de fusãos 95-97°C ii> Análise elementar C (%) Calculadas 70,56 Encontradas 7 θ,4Θ iii) Espectro de RMM (CDCl,) w*$ (ppiiííS 1,30 (6H, s) , 3,8-4,3 \2H, UH,3=2,5, (para U ^ W.-,0._s > H í%) N (%) 7,40 Í0,29 7,46 10,23 1,4-2,2 í6H, ffl), 2,94 ui), 6,72 Í1H, d, 3=8,5 dd, 8,5 Hz) 3=2,5, 8,5 Hz), 7,Θ6 (2H, s), Hz), 6,92 -Í1H, dd, Ê!iemMoJ32

Em 5 ml de cloreto de sietileno foram dissolvidos ©,2 g de cloreto de ozalilo s, a uma temperatura constante entre -50°C e -60°C, foi adicionada, gota a gota, uma solução preparada por dissolução de 0,34 ml de tíimetil—sulfóxido em 1 ml de cloreto da metileno» A mistura foi agitada durante 2 minutos, após o que foi adicionada, gota a gota, uma solução de 6-ciano-3,4-di“hidra--•2,2--dimetil-4-(2-hidroKÍciclDpsntan~l-il )-2H-i ,4-benzoKazina em 134 134

2 ml de cloreto de metilena» A mistura foi agitada durante 15 minutos e foram adicionados 0,7 ml de trietilamina» A mistura foi agitada durante um período de tempo adicional de após o que foi deixada voltar ώ temperatura ambiente» A mistura reaccionaI faí diluída com 10 ml de água e extraída com cloreto de meti leno . 0 extract ο το! 1avaoo com soluc Mo aquosa de· c1oreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio an j-dro e o s-olv ente foi ©fft Q Li X O 3. separado pOf* Q03 "L.1, X sS3ãQ sob presslo redu z ida» 0 resíduo foi reco1hido por filtração3 lavado com etanol e rSC Y~ X S"“ tal is-ado a partir de acetato de etiio-hexano de modo a obterem-se ·„ 5 <S.W ut 2H—1„4~ben zοxa zina» este composto tem as seguintes propriedaoe* -auiiiiicas,

•Όιτεο os tusâos 1 /2-1 /5°U

An â i i se e1emen tar í para Ct . Hq!M.—.Q —. ) c ( /» ; H (%) N < %) LíX I cia 1 &d h /1 ? 09 6tJ7l 1 © g 36 Encontrada, s 7 i 30í 6,82 i *70 - V , *

Espectro de Rrm 5 < CDC1 ^. > S (ppm)s 15 32 1 r. óij (' TU — í ! •_>i S ç. HE í 3 A 3 / —'Z , L· \ òH, Sli ) 2 3 SÓ í 2H 3 <3 d 3 -i=3 3 5, 11,5 Hz) ri 3 *í* 5 0—· £3- (1H5 s largo) , & B / C1Hd 3 3 ~8 5 D * t__\ Π.*~ / 5 Ílí ç ; (1H s dd5 3=2-3 5 He)3 6, í 1H, d : —* μ.·? \ jj w n W li e. fe>íS0ÍHÍil_§3

A 9 ml de uma soiuçSo de complexo bGrano-bstra-hidrofu-ano em tetra—hitírofurana <ÍM> foram adicionados is3í? g de 4--Í2--furoil )“3? 4-di-hidro-252-dimetil-ó-nitro-2H-l ^"-bensDxasina com arefecimsnto por gelo. A mistura foi em seguida submetida a refluxo sob aquecimento com agitaçSo durante 2,5 horas» A esta mistura foram adicionados 1,1 ml de metanol e depois de outra hora de refluxo, a mistura reaccionai foi vertida em gelo água e extraitía com acetato de ©tilo. A camada orgânica foi lavada com água s seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi em seguida separado por destilação sob pressSo reduzida» Q resíduo foi eromatografado sobre uma coluna de gsl de sílica e a eluiçSo foi levada a cabo com hexano-tolueno <2si>„ Os cristais brutos resultantes foram rscristalízsdos a partir de 3 ml de etanol de modo a obterem-se 54ò mg de 4~furfuril-3?4-di-hidro“é™ciano-2s2--dimsti1-2H-15 4-benzoxazina »

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- -químicas.

i) Ponto da fusSos V4~V7°C

ii) Análise elementar (para C1sJ4i C (%) H (%) N <%)

Calculadas 62,49 5,59 9,72

Encontradas 62,44 5,51 9,76 iii) Espectro de RMM \ΏΏϋ1~) S Cppffl)s 1,35 C6H, s), 3,13 <2H, s>, 4?5ô (2H, sí, 6,3-6,4 (2H, mi , 6,77 (ÍH, d), 3,36 (1H, t>, 7,58 ílH, dd> , 7,71 UH, d)

Exemplo 84

Uma mistura de 2,08 g de 354~di~hídrD-2,2-dimetil"~£-ni'--tro-2H-l ,4-benco;-;asina5 2,96 g de ortoformato de etilo e 2,40 g de malonato de distilo foi agitada numtubo selado a 14®°C durante 12 horas., Depois ds arrefecimento, o solvente foi separada por destilação s d resíduo foi- submetido a purificação par croma-tagrafia da coluna sobre gel da sílica tís modo a obterem-se 9,,33 g ds 2~Ei-í3,4-di-hidrO“2,2“dimstil“ò-nitro-2H-l ,4-bensoKa— cin-4-il)etoMimet.il Imalonato de distilo (composto A) e 0,3i g de

2-<394-di-hid I eno-iTi-al onato g-2 5 2-dinse Li i.—ò—n i tr 0-214- 1 tís tíieiilo (composto &),·. bsn .i o saziii íl r

L,CiíTiPOSlO runto c-e τ usa cm 71· Análise elementar (para Hwli >0o> - w C (%) H < %) N <%} L.· a i c u 1 a o a s 56 , a -ã 6, éjZs b ^ 60 Ene on trada s 56 p 46 6 s A i €3 g

Espectro de RMN íCd Cl,) 6 ( ppsn) 5 1,1-1,5 ( í 5H 3 ; -~:\A *=» > "< *7'^ mS- .* 5 '«·* ^ Am .* % >i~; J XJ / ζ V.· !j i í C2H 4 j. 28 (4H j q) , ur~. { Ϊ \J '1 *7 Ci_C· 1 *—» g * vi \ X I 2 n =Ui / rj : r. í 3 j. <3H,

Composto tí

Honto UBS.O Í»f Análise e1emsn tar (para Π H N l! ) — ^ qí 5 ·ι;—ji—τ *· Λ *»/ ui. / C í % > H <%) N <%> 1 cu 1 cl cl ci« 57 ? i 4 O íj OO / tj 4Θ Encontradas 56 3 93 Espectro de RH N CCDCl^) § ippm)s 1s 2— 1,6 i12H, m) p 3 p 36 (2H , C j _ 6 j 95 <1H, d)5 *7 O-.O íã / TC? -· =. -· b 5 <J K *_«! i 3 «j \

fc.XSlHgi.C3 fc'-3

Em 3 ml de cloreto de metilsno foram dissolvidos 5 g de 4--<3s.4—di“hidro-2s 2-dimeti l-ó-nitro-2H-l 5 4—bsn c o>; a o i η-·4-i 1} -4- -οκο-2-butenoc

í u;..J etilop seguido pela edição de θ311h q de metilamin a a 0ΙΠ metan· al » A mistura c ΟX cay X "Ctí.C fa à temperã itura ambiente dur «Cs ! t. vT' 4 diasj Λ__, USfj mpo ao fim do qual O solvente foi se parado por d 6:5 ti I ação SD b pressão reduzida., 0 resídua foi da co luna sobre gel de sílica e o; 'S for am ii-í .vados com etanol-hax ano d 4— C 3 a ... _t ^.... h i d ro—2 * 2-d i me t i1-ò- nitro modo a obterem—se k? 5 k’ g ds -2H-1,4-benzQ>íazin--4—il)—3“metilsinino~4—aíiobutanoato de atilo. tste composto

Ssl3€|l.lXF*^ >priedades -quima i) Ponto da fusSos ii) Aná1isa aIementar Ipara C« -,H^tNtQí ) X / 2Ò-J- v.* w C (V \ f~! i %) N (%) Calculadas 55 _ Pjp 6 „ 34 115 5Θ Enccsntradas 55 hoS 6 ;ι 3Θ j, L í·, ~v / iii)

Espectro * <ppm)3 de RMH (CDC1-,) 1,28 (3H, t). 1,36 (6H, m), 2 3,Θ2 C2H, dl, 3,6-3,8 C3H, ®) 6,90 CiH, d), 7,94 <1H, dd). 42 <3H„ s)„ 4,20 (2H, q> 3,3-8,5 Í1H, largo) £

Exemplo 8é

Em 5,2 ml de cloreto de met.ileno foram dissolvidos 0,35 g de 354-di--hidro-2?2“diínetil“4--{2“OXO-l-pirrolidisTÍl)”2H“ -1 ,,4~-bsn::oKasína, seguido pela adição gradual de 0,22 g de tsfcrafluoroborato da nifcrónia» A mistura foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, vertida em gelo-água s extraída com acetato de etilo„ A camada orgânica foi seca e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica. Os cristais brutos obtidos a partir do sluaio foram recristali-cados a partir de clorofórmio-éter de medo a obterem-se 0,07 g de 3,4™d i-b iti ro-2,2-dimeti1-5,7-dinitro-4-(2-oxo-1-pi rrolidinil)-2H--1?4-bsnzoxasi.ns =

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- -quimicas.

i) Ponto de fusSos 189-lvl°C

141

ii) Análise elementar (para U.,j-H.. oN^.0^) C (%) H (%) W (%)

Calculadas 59,®1 6,27 13,76

Encontradas 58 , S9 8 32 13,73 iii) Espectro de RMM (DHSO-d^) S ippm)s 1,33 (3H, s), 1,4® \3B, s), 1,7-2,1 C2H, m>, 2,4-2,6 C4H, m>, 3,3-3,7 C4H, m>, 6,92 C1H, ffl>, 7,28 (IB, d), 7,59 <1H, dd) EMgfflDlO-â

02N

BrCH2C02C2H5 02N

COOCzH;

Uma mistura de 6,66 g de 3,4“di"-hidro~2,2-dimetil~ó~ni“ ro-3“Dxcr-2H~l ,4-bensoxazina, 5,51 g de hromoacetaio de etilo, 4,56 g de carbonato de potássio e 2® ml de acetonitrilo foi submetida a refluxo sob aquecimento durante 2,5 horas. Em seguida, foram adicionados 1® ml de Μ,Ν-dimetiiformamida e a mistura fai agitada a 8®°C durante 2 horas. A esta mistura foram adicionados 2,8® g de bromoacetato de etilo. Depois de uma hora de agitação a 8®C‘C, foram adicionados 2,28 g de carbonato de potássio e a mistura foi adicionalmente agitada a 8®°C durante 1 h» A mistura reaccional foi em seguida concentrada sob pressSa reduzida B o resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica, sendo a eluxção levada a cabo com hexano-acetato de etilo (18:1). Os cristais do siuato foram recristalisados a partir de acetato de etiio-hexano de modo a obterem-se 7,4 g da 142

C3g4“di“hidro-252-difflefcii-6~nitro-3--aK£3-2H-í ,4---benzoxazin~4--Il )a-cststo de etilo.

Este composto tem as seguintes propriedades fisico- i) Ponto de fusSos 67—68*C ii) Análise elementar (para C14H16N2U6 ) C (%) H (%> N (%) Calculadas 54 »54 5 , 23 9,09 Encontradas 54,49 5,24 9,06 iii) Espectro de RiiM CCDCl^) $ \ppm)s 1,52 (3H, t>, 1,59 CèH, s), 4,28 C2H, tj>, 4 , 69 <2H, s)5 7,©8 <1H5 d), 7,62 Í1H, d), 7:í97 UH, dd) - K H5 & P i. C! 15

Foi seguido o mesmo procedimento do Exemplo A para se obter o seguinte composto. / CO 2 E t

0ZN

0 Çps4-Dí-hidrQ-~6-nitro“d“OKO-"2H-l ,4-faenzo;<âzin-4~iI )acs™ tato de efcilo»

>> V

Propriedades fisico-químicass i) Ponto de fusaos 102“Í®3°C ii)

Análise elementar (para C <%> Calculadas 51.43 Encontradas 51 s52 U12H12N2Uò) Η í%) N (%) 4 5 32 4 s 28 10 = 07 iii) hspectro de «MN CCDCl-,.) δ (ppm)s 1=32 í3Hs t) ? 4 = 2B C2HS q>5 4,08 (2H 4578 (2Hjt s) 5 7508 <1HS d> 3 75ò2 7 ,j94 (1H, dd) » t UH, d).

Exemolo C NO·

+ B r C H 2 C —(

NaH

Numa corrente de gás árgon, foram adicionados gradual-mente 2,® g de 3?4-di-hidra-252-difnetil-ò-nitrQ-3-o>;o-2H-l ?4-bsn-coKszina a Φ?4 de hidreto de sódio a 60% em óleo sm 4Θ ml de

nora q 3 w, UOv*

QUS O solvente foi separado por destilação sob resíduo foi diluído com 50 ml de água 5Zt V & .‘1 tra íd o com a CS u í-:. to de e tilo : i; 0 © X L Γ a Cu f D Í SferC D SD&F e s ui i sá t O de ma fi |"S és i o an *í rj ro e co nc sntr ado ph Dr“ gss 0.0 rsdu 7 i u a t.* G r es* id LIO f o i c ν’* Γ": f Wf ΙΠ0 tOQ' Τ’ -3 ta do so br© uma colun a “i 0 __. ·* ysjt d e síl ic a e a B lu •L L· ao fo i 1. ad 0. -S C a b O 1 com hox ano- β.ϊ_&ν ta to QS et ,il o a A Γ ecri s tal «1 A·· ac So â par ti r i-i w ac ϊΓ.: Ι_ΐ ato LI c br L J- 1 1 10—3 ne xan o de U orige sTi a 2 Θ4 g de 4-d i. ~ hi drD _·-> -d, liTiS •f* -i 1 A-n i t.TQ· -o >· .D" f en ac il ~i s4 ban 20 Λ CÍ 2“ ina o

Propriedades fisico—químicas: x ^ pnális-a sxemsncar l oara — rí^ 1H ifi :·. li < % > H (%) N í Cal cu I a d a :i l_yt 4 ? 74 8?2: Encon bradat 63,61 4,72 8,0' ii> hspectrcj de massa <EI) s cn/z 34Θ CM )

Exemplos Ώ-t se

Foi seguido o mesmo procedimento do Exemplo C para obterem os seguintes compostos.

J

Exemplos D

J

3?4-Di--hidro“2?2-dimetil~6"nitro-ó-OKO~4-C (2-piridil carbonil )metil j~2H--l .4~hsnzDxazina.

Propriedades fisico-químicasg Ponto de fusSos Í77-~178°C ii) Análise elementar (para ϋ17Η15Ν3°5 > C í%> H <%) N (%) Calculada s 59.82 4 ? 43 12 ,31 Encontradas 59 5 87 4,45 12 ,21 iii) Espectro de massa (EI) s m/z 341 <M+ )

h Vi amplos CH zCOCH 3

J

0 4~Ac©toni I-3, 4-d i-hi dro-25 2~d imsti1~h-ni tγο-3-οχρ~2Η--1»4-benzo>;azina =

Propriedades fisico-químicass i) Ponto da fusãos 136--Í370C ii) Análise elementar «para ϋ1 r;Hi ^„0^) C í%> H (%) N (%) Calculadas 56,11 5,07 10,07 Encontradas 56,11 5,Θ3 10,04 iii) Espectro ds massa (Eí) s m/z 278 CH*)

Í£gMliSS_Í.

02N

O COOEt

O CONHtíe r

O

Em 1,5 ml ds cloreto de mstilsno foram dissolvidas θ,5 g de CS^-di-hidro-ó-nitro-S-oMO-EH-i , 4-hensoxs.£:in~4-il)acetato e ®,16 g ds metilamina a 40%-metanal e a mistura foi deixada a repousar á temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente foi em seguida separado por destilação e o resíduo foi recristalxzado a partir cloreto de metileno—hexano de modo a obterem-se •€>s2 g ds 2- \ 354-di-hidro“6-nitro-3-oxo-~2H-l , 4-bensoKasin~4-i 1 )-N-meti lace-tamida. tste composto tem as seguintes propriedades

Ponto ds fusão% 1 tí®-1 tóS °ϋ ii) Análise elementar (para u, H.,= @, IhuO)

Calculadas 49.48 4.23 15,74 15.73

Encontradas 49,32 4,2b 1b, 73 iii) Espectro de HMM CCDC1X) 6 <ppm)s 2,82 (3H, d), 4.56 Í2B, s> , 4.73 (2H, s>. 5,9-6,1 UB, s largo), 7,®6 Í1H, d), 7,94 Í1H, dd), 7,99- UH, d)

Εμ θπίϋ 1 ο Η

Foi seguido d mesmo procedimento do Exemplo ϋ para se obter o seguinte coinpcsstQ*

02W ^ C0NHC.fi3 N. 0 2~C3,4-Di~hidro-2,2~dimstil~6---nitro-3-Qxo-2H~l ,4-bsn-coxatin-A-il)-Ss}~inetilaceta??íida =

Propriedades fisico-químicass

i) Ponto da fusãos' 212-214°C ix) Análise elementar (para C= C <%> H \%> N <%>

Calculadas 53,24 5=16 14,33

Encontradas 53,©6 5,1® 14,35 iii) Espectro de RÍ1N (CDCX^) S (ppm)s 1,56 íòH, s), 2,86 C3H, d), 4,54 Í2H, s>, 5,86 (2H, s largo), 7,©6 ÍIH, d>, 7,86-7,98 C2H, m)

ixemplo de rormu 1 sc i L·DΠ'!pOStD do ΕΧΒβφΙΟ i L.-i^C Í05-S? Amido de milho Estearato de magnésio mg 63 sTsQ 16 mg 0,9 mq 0 composto do Exemplo 15 lacios uniτoriusmente {fixe-tur^dos· e granulsoo: amido de milho como ligante» Em segu: cie magnêsxa s -a composxçSo ê cííq 1 cia· obterem-se comprimidos & Exemplo de Formulai

bív mq :oss e amido de mi 1ho foram modo húmido utilizando í ? ê adicionado o estearaio pQs* compressão de modo a içSo O tis mgrsQisntss que se sequem são introduzidos dentro de ampolas sP após selagem por fusão? são esterilizados a 1Í5°C durante 3© minutos»

Composição \por mi1x1itro) 0 composto do Exemplo 1 Clorato de sódio àgua destilada para injecçao h pertsser l ml

Embora o i n ven ta tsn h a sido descrito em por iiisnor e C uni çs f 0 r '§ π c i a aos seus mcdeIos de realização es pec ífico5 será -vidente para um perito nesta técnica que podem ser efectuadas -árias- mudanças e ítíqq x τ x c ac c*ee· no invento sem afas tar do esp iri to e do âmbito rssjjsc tiyus ·

Claims (1)

1. RsivindicaçSes !ãa - Processo para a produção de um derivado de bsnsQíiasina da fórmula (Ic)s

   (Ic)

   ou de um seu sal, caraeteriaado por compreender a reacçSo de um derivada ds bsnzoxasina livre em N da fórmula (lv)s

   (IV) com um baleio, um sulfonaio ou um éster da fórmula (V)2 R/c-Y1 (V) em qus5 nas fórmulas CIc), <IV) e (V)5 fi~ , R~ , R'~‘ e Ff% que podem ser iguais au diferentes, representam cada u® independentemente, u® átomo ds hidrogénio, um

   ior b um grupo al quilo oxi inferiors UíTi C| t \À pl»ΐ átomo cie halogénio, um grupo alquilo irrn inferior substituída com halo, um grupo a. vciano? um grupo nitro,, um grupo amina, um grupo alcanoil infs-rior-amino, um grupo alquil inferior-sulfonilamino, um grupo alquil inferior-sulfonilo, ou um grupo arilsulfanilo? Γ & Ο Γ £? '3 B Π ~ que pooem ser 1quais ou dirsrentsí tam cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior? , / u representa um grupo heterocíclico que está disponí Y’5 1 para a ligação através de um átomo de carbono consLxLux !íl.S UU an Bi { ; um hetero—átomo> e pode ter facu1 ta tivamente um su bs™ ti ÍZU.3 n t^ ou substi tu in tes π um grupo da fórmula -Alc-RSc? 0 0 um qrupa o; "rt -H' 5 um grupo aa fórmulí 1 B. R* ‘ UH um qrupa da tòrmui< CH ·> O ,1 „16 “T” reprssenta Uni grupo aiquileno inf er io .r i Q.._. r fcfprss&ota um grupo a r x 10, o qua 1 pG ! d e 5 e r T a c u 1 ~ substituída um grupo he t.s r dc í c 1 i c 0 O qual pode ser Λ 1 íacLutaavaiSsniB substituído, ou um grupo alquero ic in Tenor quando Aii- representa um aiquileno interior nlo substituído, nf.o representa um grupo fsnílo? *·*% A"1- representa um grupo aiquileno inferior|

   :a um yrupu a 1 qui 1 d á.ηTridr.. uíts grupo arxio que pode ser facultaiivamenis substituído, um grupo hetsrocícIico que pode ser facu!tativamente substituído» um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, um grupo amino, um grupo mono- ou di--alquil inferior-amino, um grupo araIquilamino, ou um grupo a.r i 1 am i η o ~ H representa uma ligação simples, um grupo alquilenc intericr ou um grupo aiquenxleno xnterxorf % — ri " representa um grupo hetsrocíclxcD, o qual pode ser facultativamente substituído , um grupa carboxilo, um grupo alcoxi inferior—carbonilo, um grupo carbamoilo, um grupo mono- ou di-alqui! inferior-aminocarbonilo, um grupo amino, ou um grupo mono- ou di-alquil inferior-amino. R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou uíu qrupo alcoxi inferior-carbonilos pOdfcíUl 5·0Γ* X Q U X S> OU ΟX Ί"Ε'ΓιΞΓ· llEr'3 , DΓ*5?”" ri R1' sentam cada um xntíepend-entemente, um grupo alquilo inferior ou, em conjunto, representam um grupo alquilenc inferior, um grupo o ··” f en x 1 srí o, Z" representa um grupo carbonilo = um grupo metileno, ou um grupo carbinolp e Y1 representa um átomo de halogènio, um grupo alquilo ou um grupo aril-sulfoniloxi, ou. usTí resíduo de éster» 2S-* — Processo para a produção de- um derivado de hsnzQKâsina da fórmula (le); A5-CO-R17

   de) ou de um seu. sal «, caracterizado por compreender a redução de um derivado de 3-OKO--carhoni lalqui 1 benzoKazina 4”substi tuído da fórmula (Ila-Dg

   e5 quando desejado5 a oxidação posterior do derivado de benzoxa--· zina resultante contendo um grupo hidroxialquilo da fórmula <Id)s

   (Id) em que5 nas fórmulas íle)= Clla-l} e Cid)?

   i __ '"2 'K Jl R t: R*" s R "’ e R g qu © pod B Πί -3 Γ igua IS DU dif Ç3 £« ant SS? d cí í-i c?. um indeq psf·:· den temen te? u m á tomo QB hid rog én io. LUl\ átomo de ha logèn i O t; um g r up >o aiqui lo in f B r ior. LUTi Γ U pO a 1 qu X 1 o inferi Lor su bstit uido com ha lo, um g rupo & 1 r OKI xnt ΒΓΧΟ r- _ um gr upo ciarm. Uísl y rupo n x tr O 5 U «i gru pO 3iíi .xno =t u m gru pa wl >St |m* và i | w i, 1 ti· in f e- ri j η η grupo alcojsi inferior5 um grupo amíno, um grupo mono- ou di--slquil inferior-amino? um grupo araIquilamino, ou um grupo an 1 amíno; r!4 r£,pre5snt3 um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou um qruoo sIcokí inferior—carbonilas rior-amin o, um grupo aiqui1 inferior-su! alpuil in ferior-sulfonilo, ou um grupo ari.' R~ e R”, que podem ser iguais ou tam cada um independsntemen te , um átomo de alquilo inferíorj R' ~ 1 representa um grupo da fón 1 ã. R~ / CH um grupo da fórmula — Cri \ s i =; FT P \ plò SI o .•«t A"’" representa um qr upo a1qu i1eno R' representa um qr u po a 1 qu i 1 o i! que potíe ser facultativamente substituido. que pode ser facu1 tativsmente su bs t i t u i d o -L.—R " QU „ i J «... R e R1 b

   1S6 ,, que posem ser iguais ou oitersiTceS; rspre·" sentam cada um independentemente5 um grupo alquilo inferior ou, em conjunto, representam um grupo alquileno inferior, um grupo o-fenileno, ou um grupo carbonilo de modo a formar ura anel: Y" representa: um átomo de halogénio, um grupo alquilo ou um grupo ari1-sulfoniloxi·., ou um resíduo de éster, A~ representa um grupo representado por A*" ou um grupo _ 14 CH I \| R da fcr>r íífUi. a - L--11 - teriormente definidos: i O na qual K“ e R são tal.como an~ S-i representa um grupo representado por H ou R , quais são tal como anteriorrnente definidos. -ssi ” i-rocesso para benzQKazina da fórmula CIf)s a produção de um derivada de

   (If) 5»

   ou de um seu sal, caracterisado por compreender a sujeição de um derivado de haloalcanoilaminobenzoKazina da fórmula CX>s

   a ciclização, em que, nas fórmulas Cif) e (X), I 2 ?· 4 R , R1*", R" s R 3 que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um independentamente, uai átomo de hidrogénio, um átomo de halogénia, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com halo, um grupo alcoxi inferior, um grupo ciano5 um grupo nitro, um grupo amima, um grupo alcanoii infe-· rior-amino, um grupo alquil inf eriof—suifonílamino5 um grupo alquil inferior-sulfonilo, ou um grupa arilsulfonilo. repressn- ou um grupo — ^ 6 Rw e R’~f3 que podem ser iguais ou diferentes, tam cada um independertemente, um átomo de hidrogénio alquilo inferior5 1 P R‘u representa um grupo propilo substituído comn halo ou um grupo butilo substituído com halo § e A A!~ representa um grupo tri— ou tetrametileno. 4ã= - rrocesso para a produção de um derivado de henzQxazina contendo um grupo aminocarbonilo da fórmula ílh)s v

   V

   CiU dti‘ LvfTí SSU '~·Ά I ií u.arSC tfcír X 2-SOO por 1-.Oii; ρresflder S. reSuCáu ácido carhoxílico da fórmula C Iq >; UiTi

   R19 -·, HN (XI) R20 .·' sm qus, nas f órmuls.s CIh)? <Iq) s í XI)5 R1,, R^5 R'~! e R^j que podem ser iguais ou diferentess representam cada um independentemente, um átomo ds hidrogénio, cun átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com halo, um grupo alcojsi inferior, um grupo

   1 ~~t"? ano 5 um g rupu Π X L. Γϋ 5 um gn or-amino, ura grupo alquil quil inferior •"•su. 1 fon lio» ou r-tCf R-.·, que DQdsffl w' £. E LÍS IJL 3. ? W U .1 pO -3 f X 1SU11ΟΠ110 5 sentam- cada um indspendentemente, um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo inferiorj epresenta ura grupo alquilsno inferior ou um grupo 0 da fórmula A'~ representa uma ligação simples, um grupo alquileno inferior;, o qual pode ser facultativamente substituído, ou ura grupo alquenileno inferiorj 1=3 2fis R“' e R ", que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um indspendentemente um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo inferior ou em conjunto formam um grupo hstero-ciclico o qual pode ser facultativamente substituído» Processo a a produção de um derivado de henço>;szina na forroa N-óxido, contendo um grupo aminocarfaonilo, aa tórima

   ou de um 5su sal 5 carsi-tensado μυΓ <_umpre« composto da fórmula íli)s a o); idacão de uns

   R4

   em que 5 nas i uf* flíU las < I j ) s CI X % *7 ,,IL, Λ R X r~j 5 ! \ n H~ B FC‘ „ qu e pudess ser lyud X "te OU difsr en tss5 repres ©Π tsíSTí cad a. um ind e eend ©n t emente5 UsíS átomo : de hi drogén io 5 um átoííiQ de ha iage n x. α s um grupa a 1quilo inf s rior 5 um gr upa a 1 r5 u i 1 o inferi nr SU. bsti tu ído co sTi ha. 1 o um grup' D al cokí inferi or ? um 9 rupo elana5 um q rupa π 11'.Γ05 um qru P Si >αΗιΧΠΟ 3 U m g r u. po alc anoil X nfe- rior-amino.. Uffl q rupo alquil inferio f—5U 1 f oni lamino , um g rupo alquil Xs i } S rior s ulfoni 1 o 5 ou u m grupo ari Isuif anilap

   ;··. ϋ j», V Κ· J que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um independentemente, um átomo da hidrogénio ou um grupo alquilo inferiorp A tado por A' representa UfH 5 um grupo r ©pf" u da Torfflula C- η ·~ s « A rt representa alqui lent interior ou um grupo nidroKi- -alquiisno interior h representa um qrupo aiquileno inisnort A'- representa uma 1igaçlo S1 ϊΤϊ p 1 SB um grupo alquilsno o qual pode ser f sc u. 11 a t ivaínenta substituí do SJ ou um sni1sno infer ior s Si grupe representa um qrupo contendo azoto5 o qu ro 1 pode .romático monocíclicc er facul tatívamente s ICO ou foicíc DStituidO a 6ã. — Prccssso para a produçSo da um derivado d© *3 U iA *f ò r*íísU i a \ 1 κ

   ·* ***j **5· ' 0--' R , R^, R'“= e R"% que podem ser iguais'ou diferentes, representam cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alquilo inferior substituído com halo, um grupo alcoxi inferior, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amimo, um grupo alcano.il inferior-sulina, um grupo alquil inferior-sulfonilamino, um grupo aiqu.il inferior-sulfonilo, ou um grupo arilsulfonilop Rw e R&, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior5 ou, quando tomado oxigénio carboní- ΟΥ representa um -átomo de halogénio 3 conjuntamente com V* , representa um átomo de lico? V representa um átomo de halogénio ou, quando tomado 2 conjuntamente com Y , representa um átomo de oxigénio carboní-lico, ou um átomo de hidrogénio quando Y„ é um átomo de halogénio p e 4 o 3 Y representa um átomo de hidrogénio quando Y~ e Y“ sao ambos átomos ds halogénio ou em conjunto representam um átomo de oxigénio carbonílico, ou representa um átomo de halogénio quando *T Y'.-, é um átomo de halogénio e Ψ~* é um átomo de hidrogénio;; 14 R" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior-carbonilo; a l επ* __ -f R'“w e !-;-w , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um independentemente, um um grupo alquilo inferior ou, em conjunto, representam um grupo aiquileno inferior ou um

   V grupo Τ0ΠIi.enu Uli Uíft yrupu C-SfcruOnllu haloqénio) de modo a formar um anel« w ·_»!» a átomo ds LASOUS Gí "O de i 'í 'OjS

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3,a 1200 LISBOA