KR970011283B1 - 옥사졸리돈 유도체 - Google Patents

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KR970011283B1
KR970011283B1 KR1019940700897A KR19940070897A KR970011283B1 KR 970011283 B1 KR970011283 B1 KR 970011283B1 KR 1019940700897 A KR1019940700897 A KR 1019940700897A KR 19940070897 A KR19940070897 A KR 19940070897A KR 970011283 B1 KR970011283 B1 KR 970011283B1
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아키하루 가지와라
사토시 나가토
유이치 이이무라
이치로오 요시다
아츠시 사사키
마사노리 미즈노
아츠히코 구보타
다카키 가가야
마리코 고마츠
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에자이 가부시키사이샤(Eisai Co., Ltd.)
나이토 하루오
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Abstract

요약없음.

Description

옥사졸리돈 유도체
산업상의 이용분야
본 발명은 의약으로서 우수한 작용을 갖는 옥사졸리돈 유도체에 관한 것이다.
발명의 배경
현재 우울증 환자는 경증인 것까지 포함시키면, 20명에 1명이거나 30명에 1명이라고 한다. 또 뇌혈관 장해등의 후유증으로서의 우울상태로 괴로워하는 환자도 많고 우울상태 및 우울병은 현대병의 하나로서 간주할 수 있다.
종래 우울병 및 우울상태의 관해(정신분열병의 증상이 약화 또는 감소되어서 보기에 나은 것처럼 보이게 되는 일)에는 이미프라민, 아미트리프틸린등의 3환계 항우울제가 사용되어 왔다. 그러나 3환계의 항우울제에 반응하지 않는 환자가 4할 가까이 존재하는 것, 또 빈맥, 혈압강하, 두통, 수지진전, 변비, 배뇨곤란등 특히 노인에 대하여 사용에 방해가 되는 부작용이 있고, 항우울제로서 바람직하지 않다.
한편, 모노아민옥시다제(이하 MAO로 기재함) 저해제는 예로 부터 항우울 작용이 알려져 있고, 그 작용은 3환계 항우울제와 비교하여 광범위한 환자에게 미치는 것이 지적되어 있다. 그러나, 히드라지드계 MAO저해제는 간의 장해를 일으키기 쉽다는 것을 알게되어 사용할 수 없게되고 더욱 비히드라지드계 MAO저해제는 MAO저해작용이 비가역적이기 때문에 거의 사용할 수 없게 되었다.
그후에 연구에서 MAO에는 A형과 B형이 있는 것을 알게되어 기립성 저혈압, 두통, 휘청거림 등의 부작용이나 티라민을 많이 포함하는 식품과의 상호작용에 의한 고혈압 발작을 일으키는 소위 치즈효과는 주로 MAO-B저해작용에 의한 것이라고 생각하기 이르렀다.
이와같은 상황을 근거로하여, 본발명자등은 작용이 가역적이고, 심각하게 해로운 부작용이나 식품과의 상호작용을 발견할 수 없고 광범위한 환자에 대해 유효한 작용에 대하여 예의 검토를 행한 결과, MAO-A저해작용에 착안하기에 이르러, 이 작용을 갖는 화합물의 탐색 연구를 행하였다.
그 결과 이하에 나타내는 옥사졸리돈 유도체가 소기의 목적을 달성하는 것을 발견하고, 본발명을 완성하였다.
의약으로서 유용한 옥사졸리돈 유도체로서는 일본 특공소 60-40428호, 일본 특공소 63-5391호, 일본 특공소 63-54710호, 일본 특공소 63-63671호, 일본 특공평 1-56071호, 일본 특공평 2-37354호, 일본 특공평 2-61465호, 일본 특공평 3-9106호, 일본 특개소 63-63671호 등을 들수 있지만, 어느것이든지 그 구조는 본발명 화합물과 다르다.
발명의 개시
본 발명 화합물은 다음의 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 옥사졸리돈 유도체 및 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염이다.
{식중 A, B는 각각 질소원자, 유황원자 또는 산소원자를 의미한다.
단, A, B중 어느 한쪽은 질소원자가 아니면 안된다.
R1는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 저급알킬기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시 알킬기, 시아노알케닐기, 식 (식중 n,m는 각각 0 또는 1~4의 정수를 의미한다. R3, R4는 동일 또는 서로 다른 수소원자, 수산기, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 식 (식중 R7, R8는 동일 또는 서로 다른 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.
또, R7, R8은 결합하고 있는 질소원자와 하나가 되어, 고리를 형성하더라도 좋다. 더욱 이 고리는 치환기를 갖고 있더라도 좋다.)로 표시되는 기를 의미한다.]로 표시되는 기, 식 [식중 p,q는 각각 0 또는 1~4의 정수를 의미한다. X는 수소원자, 유황원자 또는 식 =N-OR9(식중, R9는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다.]로 표시되는 기, 식 (식중, R5, R6은 동일 또는 서로 다른 수소원자, 저급알킬기 또는 시아노알킬기를 의미한다. 또 R5와 R6은 결합하고 있는 질소원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있어도 좋다.
더욱이 이 고리는 치환기를 갖고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 식 NC-(CH2)r-Y-(CH2)s-(식중 r,s는 각각 0 또는 1~4의 정수를 의미한다. Y는 산소원자, 유황원자 또는 식 -NH-으로 표시되는 기를 의미한다.)로 표시되는 기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아릴알킬기, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기, 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기, 카르바모일알킬기 또는 시아노알킬카르바모일기를 의미한다.
R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.
또 로 표시되는 결합은 단일결합 또는 2중 결합을 의미한다.}
또 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 모노아민옥시다제 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료제를 제공한다.
더욱 본발명은 치료유효량의 상기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염과, 약리학적으로 허용할 수 있는 부형제와를 함유하는 의약조성물, 모노아민옥시다제 저해작용이 유효한 질환의 치료약의 제조를 위한 상기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 용도, 및 치료유효량의 상기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 모노아민옥시다제 저해작용이 유효한 질환에 걸려 있는 환자에 투여하는 질환의 치료방법을 제공한다.
본발명은 모노아민옥시다제 A 저해작용이 유효한 질환에 유용하고, 특히 항우울제의 투여가 유효한 질환에 유용하다.
이하, 본발명을 상세히 설명한다.
일반식 (Ⅰ)에 있어서 R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8및 R9에서 볼수 있는 저급알킬기란 탄소수 1~8의 직쇄 또는 분지상의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기(아밀기), 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리디메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 헵틸기, 옥틸기등을 의미한다.
이들중 바람직한 기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.
R3,R4에서 볼수 있는 저급알콜시기란, 탄소수 1~8의 직쇄 또는 분지상의 알콕 시기, 예를들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시, tert-부톡시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 헥실옥시기 등을 의미한다. 이들중 바람직한 기로서는 메톡시기, 에톡시기 등을 들수 있다.
R1의 정의에서 볼수 있는 알콕시알킬기란, 상기 저급알킬기로 부터 유도되는 기를 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 치환되어 있어도 좋은 아릴기에 있어서, 아릴기란, 페닐기, 나프틸기, 톨릴기, 크실릴기 등을 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 치환되어 있어도 좋은 아릴알킬기에 있어서 아릴알킬기란, 상기 아릴기로부터 유도되는 기를 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴기에 있어서 헤테로아릴기란, 질소원자, 유황원자, 산소원자를 1~2개 포함하고 있는 포화 또는 불포화의 5~7원고리를 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기에 있어서, 헤테로아릴알킬기란, 상기 헤테로아릴기로 부터 유도되는 기를 의미한다.
더욱더, R1의 정의의 「치환되어 있어도 좋은 아릴기」「치환되어 있어도 좋은 아릴알킬기」「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴리」「치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기」의 치환기로서는, 수산기, 저급알킬기, 시아노기, 저급알콕시기, 아미노기, 니트로기, 카르복시기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 시아노알킬기, 시아노알케닐기 등을 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 히드록시알킬기란, 상기 저급알킬기의 어느 한 탄소원자에 1~2개의 수산기가 결합하고 있는 기를 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 시아노알케닐기에 있어서 알케닐기란, 상기 저급알킬기의 어느것인가의 탄소 사이에 1 또는 2 이상의 2중 결합을 갖는 기를 의미한다. 또 이 경우의 시아노기는 알케닐기의 탄소원자에 결합하고 있어도 좋다.
R1의 정의에서 볼수 있는 카르바모일알킬기란, 상기 저급알킬기로 부터 유도되는 기를 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 시아노알킬 카르바모일기란, 상기 시아노알킬기로 부터 유도되는 기를 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 할로겐원자란 플로오르원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드 원자를 의미한다.
R1의 정의에서 볼수 있는 시클로알킬기란, 탄소수 3~10의 시클로알킬기 즉, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기 등을 의미한다.
R5와 R6또는 R7와 R8에 있어서「이들이 결합하고 있는 질소원자와 하나로 되어 고리를 형성하고 있어도 좋은」이란, 구체적으로 피페리디노기, 피롤리디노기등 이거나, 그외에 질소원자, 산소원자, 유황원자를 포함하고 있는 피페라지노기나 모르폴리노기 등을 의미한다.
또 이 고리의 치환기로서는 수산기, 시아노기, 카르복시기, 아미노기, 나트로기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 히드록시알킬기, 시아노알킬기, 시아노알케닐기 등을 들 수 있다.
본발명에 있어서, 약리학적으로 허용될 수 있는 염이란, 예들들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 예를들면 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염등의 유기산염, 또는 예를들면 아스파라긴산, 글루타민산등의 아미노산의 염등을 들수 있다.
더욱 화합물에 따라서는 Na, K, Ca, Mg등의 금속염을 취하는 경우가 있고, 본발명의 약리학적으로 허용할 수 있는 염에 포함된다.
또 본발명 화합물 군은 치환기에 의하여 기하이성체나 광학이성체 등으로 존재할 수 있는데, 본발명은 어느것이든 포함하는 것은 말할것도 없다.
다음에 본발명의 이해를 용이하게 하기 위하여, 본발명의 바람직한 화합물 군의 일례를 구체적으로 나타내지만, 이들은 본발명을 하등 한정하는 것은 아니다.
가장 바람직한 화합물 군을 구체적으로 나타내면, 하기의 일반식 (A)으로 표시되는 화합물 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이다.
(상기 식에서 R2,R3,R4,n 및 m는 상기의 의미를 갖는다.)
R2로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기가 바람직하고, 이중에서도 수소원자, 메틸기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다.
R3,R4로서는 동일 또는 서로 다른 수소원자, 수산기, 저급알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 더욱 바람직하기는 수소원자, 수산기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, t-부틸기 등이고, 가장 바람직한 것은 수소원자, 수산기, 메틸기이다.
또 R3,R4의 바람직한 조합으로 가장 바람직하기는 한쪽이 수소원자이고 다른 쪽이 수산기인 것이고, 다음으로 바람직한 것은 한쪽이 수산기이고 다른쪽이 저급알킬기인것이며, 그 다음으로 바람직한 것은 양쪽 모두 수소원자인 것이다.
더욱더 n,m는 독립적이고 0 또는 1~4의 정수를 취할 수 있지만, 바람직한 조합은 n=3,m=0;n=2,m=1;n=1,m=2;n=0,m=3;n=2,m=0;n=1,m=1;n=0,m=2등의 경우를 들수 있지만, 그중에서 특히 바람직한 것을 n=3,m=0;n=2,m=0이고, 더욱 바람직한 것은 n=2,m=0의 경우이다.
다음에 바람직한 화합물 군을 구체적으로 나타내면 하기의 일반식 (B)으로 표시되는 화합물 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이다.
(식중 R2,R5및 R6은 상기의 의미를 갖는다.)
R2로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기등이 바람직하고, 그중에서도 수소원자, 메틸기가 더욱더 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다.
R5,R6으로서는 동일 또는 서로 다른 수소원자, 시아노알킬기, 또는 R5와 R6이 결합하고 있는 질소원자와 하나로 되어 고리를 형성하고 있는 경우가 바람직하고, 더욱 바람직하기는 R5와 R6이 결합하고 있는 질소원자와 하나로 되어 고리를 형성하고 있는 경우이고 구체적으로 피페리디노기, 피롤리디노기을 들수 있다.
또 이 고리는 바람직하기는 1~2개, 더욱 바람직하기는 1개의 치환기를 갖고 있어도 좋고, 바람직한 치환기로서는 시아노기, 수산기, 카르복시기등을 들수 있다.
다음에 바람직한 화합물 군을 구체적으로 나타내면, 하기 일반식 (C)으로 표시되는 화합물 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이다.
(식중, R2, X, p 및 q는 상기의 의미를 갖는다.)
R2로서는 수소원자, 메틸기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 가장 바람직하다.
X로서는 유황원자, 산소원자가 바람직하고, 산소원자가 가장 바람직하다.
더욱더 p, q는 독립하여 0 또는 1~4의 정수를 취할 수 있지만, 바람직한 조합으로서는 p=3,q=0;p=2,q=1;p=1,q=2;p=0,q=3, p=2,q=0, p=1,q=1;p=0,q=2등의 경우를 들수 있지만, 그중에서도 특히 바람직하기는 p=3,q=0;p=2,q=0이고, 가장 바람직하기는 p=2,q=0의 경우이다.
본발명 화합물 군중에서도, 모노아민옥시다제 저해작용에 의한 특히 바람직한 화합물은 하기의 것 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염이다.
(1) 3-[2-(1-히드록시-3-시아노프로필) 벤조티아졸-6- 일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
(2) 3-[2-(3-시아노프로필) 벤조티아졸-6- 일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
(3) 3-[2-(1-히드록시-4-시아노프로필) 벤조티아졸-6- 일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
(4) 3-[2-(4-시아노프로필) 벤조티아졸-6- 일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
다음에 본발명 화합물을 제조할 때의 대표적인 제조방법에 대하여 이하에 나타낸다.
제조방법 1
(제1공정)
[일련의 식에 있어서, A 및 B는 상기의 의미를 갖는다. R1 a는 상기 R1의 정의로부터 할로겐원자 및 식 (식중 R3,R4,m,n는 상기의 의미를 갖는다.)로 표시되는 기를 제외한 기로부터 선택되는 기를 의미한다. Hal는 할로겐원자를 의미한다.]
즉, 일반식 (Ⅱ)으로 표시되는 화합물에 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 염기 존재하 또는 비존재하에서 반응시켜 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 얻는 방법이다. 염기를 사용하는 경우 모든 염기를 사용할 수 있지만 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 염기성알칼리금속염, 수소화나트륨, 수소화칼륨등의 알칼리금속수소화물, 트리에틸아민등의 아민류등이 바람직하다.
반응용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 유기용매를 사용할 수 있지만, 에탄올등의 알코올계용매, 테트라히드로푸란, 디옥산등의 에테르계용매, 디메틸포름아미드등이 바람직하다. 반응온도는 약 0℃로 부터 용매의 환류온도이다.
(제2공정)
(일련의 식중 A, B 및 R1 a는 상기의 의미를 갖는다.)
즉 제1공정에서 얻어진 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 통상의 방법으로 니트로화함으로서 일반식 (Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 얻는 방법이다.
(제3공정)
(일련의 식중 A, B 및 R1 a는 상기의 의미를 갖는다.)
즉 제2공정에서 얻어진 일반식 (Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 통상의 접촉수소첨가 환원법에 의하여, 일반식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물을 얻는 방법이다.
촉매로서는 팔라듐-탄소, 산화백금, 라네이닉켈, 로듐-알루미나등이 바람직하다.
반응용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 유기용매를 사용할 수 있지만, 메탄올등의 알코올계용매, 톨루엔 등의 탄화수소계용매 테트라히드로푸란 등의 에테르계용매, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세트산에틸 등이 바람직하다.
반응온도는 약 0℃~ 용매의 환류온도이다.
(제4공정)
(일련의 식에 있어서 R1 a, R2, A 및 B 상기의 의미를 갖는다.)
즉 제3공정에서 얻어진 일반식 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물과 일반식 (Ⅶ)으로 표시되는 글리시돌유도체를 통상의 방법으로 축합시킴으로서 일반식 (Ⅷ)으로 표시되는 화합물을 얻는 방법이다.
더욱더 이경우에 테트라헤드론·레터즈(Tetrahedron Letters) 제31권 32호 4661~4664면(1990)에 기재된 방법에 따라 과염소산마그네슘, 과염소산나트륨, 과염소산리틈 등을 병용하면 더욱더 수율 좋은 화합물(Ⅷ)을 얻을 수도 있다.
또 반응용매는 반응에 관여하지 않는 것이면 통상 유기합성에 사용되는 어떠한 유기용매도 사용할 수 있지만, 과염소산염을 병용하지 않는 경우에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올등 알코올계용매가 바람직하고, 병용하는 경우에 있어서는 아세토니트릴이 바람직하다.
반응온도는 약 0℃로 부터 용매의 환류온도까지 이다.
또 본공정은 경우에 따라 밀봉관을 사용하는 방법으로도 반응을 진행시킬 수 있다.
(제5공정)
(일련의 식중 R1 a, R2, A 및 B 는 상기의 의미를 갖는다.)
즉 제4공정에서 얻어진 일반식 (Ⅷ)으로 표시되는 화합물과, N,N'-카르보닐디이미다졸이나 디에틸탄산등 대칭형 카르보닐화합물을 반응시킴으로서 고리모양 우레탄을 갖는 목적화합물(IX)을 형성시키는 방법이다.
반응용매는 반응에 관여하지 않는 모든 유기용매를 사용할 수 있지만, 테트라히드로푸란등 에테르계용매가 바람직하다.
반응온도는 약 0℃로 부터 용매의 환류온도까지이다.
더욱 R1이 할로겐원자일때 제2공정의 방법에서 출발하면 목적화합물(I)이 얻어진다.
제조방법 2
목적화합물이 일반식 (X)
(식중,R1 a및 R2는 의미를 갖는다.)
로 표시되는 화합물일때는 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
(제1공정)
(일련의 식에 있어서 R1 a는 상기의 의미를 갖는다.)
즉, 오르토아미노티오페닐(XI)과 카르복시산 또는 그 반응성 유도체(XIII)을 통상의 방법으로 반응시켜 일반식 (XIII)으로 표시되는 벤조티아졸유도체를 얻는 반응이다.
카르복식산의 반응성 유도체로서는 산할라이드나 에스테르, 니트릴등을 들수 있다.
반응용매로서는 반응에 관여하지 않는 모든 유기용매를 사용할 수 있지만, 바람직한 것으로서는 벤젠, 테트라히드로푸란, 피리딘, 클로로포름등을 예로서 들수 있다.
반응온도는 약 -20℃로 부터 용매의 환류온도이다. 얻어진 벤조티아졸유도체(XIII)를 더욱어 제조방법 1의 제 2 공정으로 부터 제 5 공정에 준한 방법으로 반응을 진행시켜 목적화합물(X)을 얻을 수 있다.
제조방법 3
목적화합물이 일반식 (XIV)
(식중 A, B 및 R2는 상기의 의미를 갖는다.)로 표시되는 화합물일 때 제조방법 2에 따라 일반식(XV)
로 표시되는 화합물을 합성하고, 계속하여 이하의 제 1 법 또는 제 2 법을 실시함으로써 제조할 수 있다.
(제1법)
화합물(XV)를 수소화 트리 t-부톡시알루미늄리듐, 수소화 트리에톡시알루미늄리듐 등의 금속수소화착체를 사용하여 환원하면 락톤기의 케톤만이 환원된 락톨체(XVI)가 얻어진다. 본 반응의 온도는 빙냉하~용매환류이면 상관없지만 바람직하기는 실온이다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 통상 유기합성에 사용되는 어떠한 용매도 좋지만, 특히 바람직한 예로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄등을 들수 있다.
이 락톨체(XVI)를 용매중 히드록시아민염산염과 반응시켜 옥심체(XVII)로 한다. 본반응의 온도는 빙냉하~용매환류이면 상관없지만, 바람직하기는 실온이다. 용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 통상유기합성에 사용되는 어떠한 용매도 좋지만 특히 바람직한 예로서는 피리딘, 물, 메탄올, 에탄올 등을 들수 있다.
이들의 용매는 단독으로 사용하여도 좋고, 2종류이상 혼합물을 사용하여도 좋다. 더욱더 옥심체(XVII)를 용매중에서, 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸과 반응시킴으로써, 목적화합물(XIV)을 얻을 수 있다.
본 반응의 온도는 빙냉하~용매환류이면 상관없지만, 바람직하기는 빙냉이다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면 통상 유기합성에 사용되는 어떠한 용매도 좋지만, 특히 바람직한 예로서는 액체암모니라, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판을 등을 들수 있다.
(제2법)
화합물(XV)를 암모니아와 반응시키면 아미드체(XVIII)가 얻어진다.
본 반응의 온도는 빙냉하~용매환류이면 상관없지만, 바람직하기는 실온이다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면, 통상 유기합성에 사용되는 어떠한 용매도 좋지만 특히 바람직한 예로서는 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄등을 들수 있다. 이 아미드체(XVIII)를 용매중, 무수트리플루오로아세트산과 반응시킨 후, 탄산수소나트륨으로 처리함으로써 목적화합물(XIV)을 얻을 수 있다.
본 반응의 온도는 빙냉하~용매환류이면 상관없지만, 바람직하기는 실온이다.
용매로서는 반응에 불활성인 용매이면, 통상 유기합성에 사용되는 어떠한 용매도 좋지만 특히 바람직한 예로서는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 피리딘 등을 들수 있고, 이들은 단독으로 사용하여도 좋고 2개 이상 혼합물로서 사용하여도 좋다.
이상, 본발명 화합물의 주된 제조방법을 나타내었지만, 이들의 방법의 변형으로서 먼저 벤젠고리에 니트로기를 도입한 다음, 2위의 치환기를 도입하는 방법으로도 본발명 화합물을 제조할 수 있다.
또 2위의 치환기는 통상 행해지는 산화, 환원, 축합등의 방법으로 상호 변환할 수 있다.
발명의 효과
다음에 본발명의 효과를 상술하기 위하여 실험예를 게재한다.
실험예
랫트 전뇌를 사용한 MAO저해활성의 측정
MAO저해활성은 Prada 등의 방법[저널·오브·파머콜로지·앤드엑스페리멘탈·세라퓨틱(J. Pharmacol. Exp.Ther.), Vol.248, 400~414, 1989]에 준하여 측정하였다.
효소반응은 이하의 조성을 갖는 300μl의 용역중에서 행한다.
효소원에는 Wistar계 숫컷 랫트의 전뇌를 5배 부피의 0.1M 인산칼륨완충액(pH 7.4)중에 현탁한 것을 사용한다. 처음에 효소원과 피검화합물을 혼합하고, 37℃에서 10분간 예비 보온한다.
계속하여 효소기질을 첨가하고 효소반응을 개시한다. 그 10분 후에 20N 염산을 200μl첨가하여 반응을 정지시킨다.
MAO-A과 MAO-B의 기질에는 각각 [14C]로 표지된 5-HT(세라토닌)과 PEA(β-페닐에틸아민)을 사용한다. 5-HT는 11.1MBq/mmol, PEA는 29.6MBq/mmol의 비방사능으로 조제하고, 각각 200μM와 20μM의 농도로 반응을 행한다.
피검화합물은 증류수에 용해하고 효소반응시에 목적으로 하는 농도로 되도록 조제한다. 물에 불용의 피검화합물은 10% 디메틸술폭시드 용액으로 한다.
MAO-A과 MAO-B에 의하여 생성한 방사성 대사산물은 각각 디에틸에테르와 n-헵탄을 사용한다. 효소반응 정지후 이들을 3ml 첨가하여 10분간 진탕한다. 그후에 3,000회전으로 10초 정도의 원심을 행하고 드라이아이스-아세톤중에서 하층의 수층을 동결시킨다. 상층의 유기층을 경사법으로 얻고, 그 방사활성을 액체 신틸레이션카운터로 측정하였다.
결과를 표 1 및 표 2에 표시한다. 더욱 피검화합물의 MAO-A 및 MAO-B에 대한 저해활성은 각각 107M와 10-6M의 농도 또는 IC50치로 기록하였다.
[표 1]
[표 2]
상기 실험예로 부터, 본발명 화합물은 선택적으로 MAO-A를 저해하는 작용이 있는 것이 명백하게 되었다. 따라서 본발명 화합물인 옥사졸리돈 유도체는 MAO저해작용, 특히 MAO-A 저해작용이 유효한 질환에 유효하다. 이들의 질환으로서 예를들면, 우울병, 우울신경증, 뇌혈관 장해의 휴유증으로서의 우울상태 등을 들수 있다.
또 본발명 화합물은 항레세르핀 작용도 우수하여, 상기 질환의 예방치료 효과를 증가하고 있다.
더욱 본발명 화합물은 독성이 낮고 안정성도 높으므로 이 의미에서도 본발명은 가치가 높다.
본발명 화합물은 이들의 질환의 치료·예방제로서 투여하는 경우, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 흡입제로서 투여한다. 투여량은 증상의 정도, 연령, 질환의 종류 등에 의하여 현저히 다르지만, 통상 성인 1일단 약 0.1mg~1000mg, 바람직하기는 1mg~500mg, 더욱 바람직하기는 1-100mg, 가장 바람직하기는 5-50mg를 1일 1~수회에 나누어서 투여한다.
제제화의 경우는 통상의 제제담체를 사용하여 상법에 의하여 제조한다.
즉, 경구용 고형제제를 조제하는 경우는 주약으로 부형제, 더욱 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한후 상법에 의하여 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등으로 한다.
부형제로서는 예를들면 젖당, 콘스타아치, 백당, 소르비톨, 결정센룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로서는 예를들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트라가간트, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴등이, 활택제로서는 예를들면 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것으로 허가되어 있는 것이, 교미교취제로서는 코코아가루, 박하뇌, 방향산, 박하유,용뇌, 계피 가루등이 사용된다. 이들의 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴코오팅, 기타 필요에 따라 적당히 코오팅하는 것은 물론 지장이 없다.
주사제를 조제하는 경우에는 주된 약에 필요에 따라 pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 첨가하고 상법에 의하여 피하, 근육내, 정맥내용 주사제로 한다.
다음에 본발명의 실시예를 게재하지만, 본발명은 이들에게만 한정되는 것이 아닌것은 말할 것도 없다.
또 본발명의 목적물질을 제조할 때에 사용되는 원료화합물의 제조예도 이하에 표시하였다.
더욱 이하의 실시예 중에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기를 의미한다.
제조예 1
2-히드록시메틸벤조티아졸
2-아미노티오페놀 60g과 글리콜산 36.6g를 밀봉관중 130℃에서 12시간 가열하였다. 이를 아세트산에틸에 용해시키고 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 부터 정출시켜, 표제화합물 55g를 백색결정으로 얻었다.
제조예 2
6-니트로-2-히드록시메틸벤조티아졸
농황산 55㎖에 제조예 1에서 얻은 2-히드록시메틸벤조티아졸 41g을 용해시킨 용액에 농질산(비중 1.42)24㎖를 반응온도 40℃ 이하로 유지하면서 적하하였다.
1시간 교반후 빙수를 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조후 감압농축하여 고형물을 얻었다. 이를 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제의 화합물 15g을 얻었다.
제조예 3
6-니트로-2-벤조일옥시메틸벤조티아졸
제조예 2에서 얻어진 6-니트로-2-히드록시메틸벤조티아졸 15g와 트리에틸아민 11㎖의 테트라히드로푸란 용액에 벤조일 클로라이드 9㎖를 10℃에서 적하하였다.
반응액을 실온에서 1시간 교반후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다.
용액을 황산나트륨으로 건조후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : 디클로로메탄올-메탄올)로 정제하여 표제화합물 10g를 얻었다.
제조예 4
6-아미노-2-벤조일옥시메틸벤조티아졸
제조예 3에서 얻어진 6-니트로-2-벤조일옥시메틸벤조티아졸 100g를 아세트산에틸-에탄올(1 : 1)의 혼합용액에 용해하고, 1g의 팔라듐-탄소촉매 존재하에 10시간 수소 첨가를 행하였다. 반응종료후 셀라이트 여과로 촉매를 제거한 용액을 감암농축하여 표제화합물 8.7g을 얻었다.
제조예 5
N-(2-벤조일옥시메틸벤조티아졸-6-일)-2-히드록시-3-메톡시프로필아민
제조예 4에서 얻은 6-아미노-2-벤조일옥시메틸벤조티아졸 8.7g과 글리시딜메틸에테르 3g를 에탄올 중에서 3시간 환류하였다. 반응액을 감압농축후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용매 : 디클로로메탄-메탄올)로 정제하여, 6.2g의 표제화합물을 얻었다.
제조예 6
2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일)벤조티아졸
2-아미노티오페놀 600g을 피리딘 1500㎖에 용해하고, 빙냉하, (S)-(+)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복시산 625g을 염화티오닐 처리하여 얻은 산클로라이드를 적하하였다. 실온에서 3시간 교반후, 빙수에 부어 석출물을 여취하고 수세하였다.
계속하여 에테르로 세척후 아세톤, 디이소프로필에테르로 재결하여 표제화합물 540g을 얻었다.
제조예 7
6-니트로-2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일)벤조티아졸
제조예 6에서 얻어진 2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일)벤조티아졸 504g를 농황산 2000㎖에 용해하고 -5℃~℃에서 농질산 188㎖를 적하하여 그대로 30분간 교반하였다.
더욱 0℃에서 2시간 교반한 후 빙수 약 30리터에 붓고 석출물을 여취, 수세, 에탄올 세척하여 건조하여 표제화합물 488g를 얻었다.
제조예 8
6-아미노-2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일)벤조티아졸
제조예 7에서 얻어진 6-니트로-2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일)벤조티아졸 388g를 디옥산 6000㎖에 현탁시켜, 30g의 10% 팔라듐/탄소촉매 존재하, 상압수소첨가(실온 48시간)를 행하였다.
촉매를 여별하여 용매를 유거하여 얻은 고형물을 아세톤과 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제화합물 300g을 얻었다.
제조예 9
2-클로로-6-니트로벤조티아졸
2-클로로벤조티아졸 300g를 농황산 1500㎖에 용해시키고 0~10℃에서 농질산 134㎖를 적하하였다. 그후 1시간 교반하여 빙수에 붓고 석출물을 여취하고, 수세, 아세톤 세척을 하여 건조하여 표제화합물 380g를 얻었다.
제조예 10
에틸 N-(6-니트로벤조티아졸-2-일)이소니페코테이트
제조예 9에서 얻어진 2-클로로-6-니트로벤조티아졸 68g과 에틸이소니페코테이트 50g를 에탄올 300㎖, 테트라히드로푸란 300㎖에 용해하여 탄산수소나트륨 50g를 가하여 3시간 가열환류하였다. 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하여 식염수로 씻은후, 용액을 감압농축하고 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 106g를 얻었다.
제조예 11
N-(6-니트로벤조티아졸-2-일)이소니페코틴산
제조예 10에서 얻은 에틸 N-(6-니트로벤조티아졸-2-일) 이소니페코테이트 106g를 에탄올 300㎖에 용해하여 5몰 수산화나트륨수용액 150㎖를 가하여 3시간 가열하였다. 묽은 염산에 반응액을 붓고 석출물을 여취하여 수세하고, 에테르 세척하여 건조하여 표제화합물 96g를 얻었다.
제조예 12
N-(6-니트로벤조티아졸-2-일) 이소니페코틴아미드
제조예 11에서 얻어진 N-(6-니트로벤조티아졸-2-일) 이소니페코틴산 90g를 테트라히드로푸란 500㎖, 디메틸포름아미드 1000㎖에 현탁시켜 트리에틸아민 100㎖를 가하여 -20℃로 냉각하면서 클로로 탄산이소부틸 45㎖를 적하하였다.
20분간 교반하고 농암모니아수 100㎖를 -40℃에서 가하여 20분간 교반한 반응혼합물을 빙수에 부어 석출물을 여취하였다. 수세, 에테르 세척하여 건조하고 표제화합물을 76g를 얻었다.
제조예 13
N-(6-니트로벤조티아졸-2-일)-4-시아노피페리딘
제조예 12에서 얻어진 N-(6-니트로벤조티아졸-2-일) 이소니페코틴아미드 75g를 디메틸포름아미드 700㎖에 용해하고 p-톨루엔술폰산클로라이드 50g를 가하여 20분간 110℃에 가온한후, 빙수에 붓고 수산화나트륨을 가하여 중화하여, 석출물을 여취, 수세, 에테르 세척을 행하고 건조하여 표제화합물 60g를 얻었다.
제조예 14
N-(6-아미노벤조티아졸-2-일)-4-시아노피페리딘
제조예 13에서 얻어진 N-(6-니트로벤조티아졸-2-일)-4-시아노피페리딘 60g를 디옥산 2000㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소촉매 3g 존재하에, 실온상압에서 2시간 수소첨가하였다. 그후 촉매를 여별하여 용액을 감압농축하여 표제화합물 51g를 얻었다.
실시예 1
3-(2-벤조일옥시메틸벤조티아졸-6-일)-5-메톡시에틸-2-옥사졸리디논
제조예 5에서 얻어진 N-(2-벤조일옥시메틸벤조티아졸-6-일)-2-히드록시-3-메톡시프로필아민 6.2g와 카르보닐디이미다졸 4g를 테트라히드로푸란중에서 3시간 환류하여, 물 0.5㎖를 적하한후, 더욱 1시간 환류하였다. 반응액을 빙수중에 붓고, 아세트에틸로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하여 용액을 감압농축하였다.
잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(용매, n-헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 4g의 표제화합물을 얻었다.
실시예 2
3-(2-히드록시메틸벤조티아졸-6-일)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 1에서 얻어진 3-(2-벤조일옥시메틸벤조티아졸-6-일)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 4.7g를 메탄올-디옥산(1 : 1)의 용매에 용해하고, 2N-수산화나트륨수용액 7.5㎖을 가하여 2시간 교반하였다. 메탄올을 감압제거하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용액을 감압농축하면 표제의 화합물 3.25g가 얻어졌다.
실시예 3
3-[(2-시아노메틸옥시메틸벤조티아졸-6-일)]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 2에서 얻어진 3-(2-히드록시메틸벤조티아졸-6-일)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 0.6g, 브로모아세토니트릴 0.15㎖, 2N-수산화나트륨수용액 1.5㎖를 테트라히드로푸란중, 실온에서 3시간 교반한후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용액을 감압농축하여, 실리카겔컴럼크 로마토그래프(용매 : 헥산-아세트산에틸)로 정제하여 표제의 화합물 0.35g를 얻었다.
실시예 4
3-[(2-시아노메틸아미노메틸벤조티아졸)-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 2에서 얻어진 3-(2-히드록시메틸벤조티아졸-6-일)-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 0.6g, 5염화인 0.47g를 디클로로메탄중 빙냉하에 1시간 교반한후, 이를 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하고, 유상잔사를 얻었다. 이를 디메틸포름아미드에 용해하고, 시아노메틸아민염산염 0.21g, 트리에틸아민 0.61㎖를 가하여 60℃에서 24시간 가온교반하였따. 냉각후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 갑압농축후, 실리카겔컴럼크로마토 그래피(용매 : 디클로로메탄-메탄올)을 정제하여, 표제화합물 0.2g를 얻었다.
실시예 5
3-[2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일)벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
제조예 8에서 얻어진 6-아미노-2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일) 벤조티아졸 300g과 (S)-(-)-글리시딜메틸에테르 146g에 에탄올 2000㎖를 가하여 10시간 가열환류하였다.
용매를 감압유거한 잔사에 아세트산에틸 8리터를 가하여 용액을 실리카겔컬럼에 통한후, 유출액을 감압농축하여 얻는 유상혼합물을 테트라히드로푸란 2500㎖에 용해하여 1,1-카르보닐디이미다졸 166g를 가하여 2시간 가열환류하였다.
뒤이어 주의깊게 물 200㎖를 가하여 1시간 가열환류한후, 감압하반응액을 약 1/3로 될때까지 농축하여 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다.
용액을 묽은 염산, 탄산수소나트륨수, 식염수로 세척후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축한 것을 실리카겔컬럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올)로 정제하여 표제화합물 166g를 얻었다.
실시예 6
3-[2-(5-옥소테트라히드로푸란-2(S)-일)벤조티아졸-6-일]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
(S)-(-)-글리시딜메틸에테르 2.1㎖를 아세토니트릴 25㎖에 용해하여, 과염소산마그네슘 5.2g를 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 뒤이어 제조예 8에서 얻어진 6-아미노-2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일) 벤조티아졸 5g를 가하여, 더욱더, 실온에서 30분간 교반하였다. 그후 반응액을 물에 가하여 아세트산에틸로 추출하였다.
유기층을 포화식염수로 세척후, 건조, 용매유거하여 유상잔사 6.5g를 얻었다.
이 잔사를 테트라히드로푸란 30㎖에 용해하여, 1,1-카르보닐디이미다졸 4.3g를 가하여 1시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각후, 감압농축하여 염화메틸렌에 용매치환하여, 수세, 건조하였다. 용매를 감압유거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔·컬럼크로마토그래피롤 정제후, 아세톤·이소프로필에테르로 부터 재결정하여 표제화합물 3.8g를 얻었다.
실시예 7
3-[2-(5-히드록시테트라히드로푸란-2-일)벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 5에서 얻어진 3-[2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 160g를 테트라히드로푸란 3000㎖에 용해하고, 1M-수소화트리-t-부톡시알루미늄리튬-테트라히드로푸란용액 900㎖를 적하하였다.
2시간 실온에서 교반후 빙수에 붓고 묽은 염산을 중화후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 탄산수소나트륨수, 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다.
감압농축한 잔사를 실리카겔컬럼·크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올)로 정제하여 표제화합물 72g를 얻었다.
실시예 8
3-[2-(1-히드록시-3-히드록시이미노프로필) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 7에서 얻어진 3-[2-(5-히드록시테트라히드로푸란-2-일) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 72g를 피리딘 150㎖에 용해하고 실온에서 히드록시아민염산염 18.6g를 가하여 10분간 교반하였다. 빙수에 부어 아세트산에틸로 추출하여 묽은 염산, 탄산수소나트륨, 식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조하였다.
감압농축하여 얻은 고형물을 아세톤-디이소프로필에테르로 재결정하여 표제화합물 73g를 얻었다.
실시예 9
3-[2-(1(S)-히드록시-3-시아노프로필) 벤조티아졸-6-일]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 8에서 얻어진 3-[2-(1-히드록시-3-히드록시이미노프로필) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 73g의 테트라히드로푸란 800㎖에 용액에 빙냉하 트리플루오로아세틸이미다졸 90g를 적하하여 실온에서 4시간 교반하였다.
반응액을 탄산수소나트륨수에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압농축하여 얻은 고형물을 아세톤-물로 재결정하여 표제화합물 51g를 얻었다.
융점 : 74~75℃
실시예 10
3-[2-(1(S)-히드록시-3-카르바모일프로필) 벤조티아졸-6-일]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
-78℃에서 봄베롤에 액체암모니아 50㎖를 취하고, 그중에 실시예 7에서 얻어진 3-[2-(5-히드록시테트라히드로푸란-2-일) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 2.9g를 가하여 봉관하였다.
실온에서 3시간 교반후, 서서히 암모니아를 증발시켰다. 잔사에 아세톤을 가하여, 석출한 결정을 여과, 건조하여 표제화합물 2.6g를 얻었다.
융점 : 170~171℃
실시예 11
3-[2-(1(S)-히드록시-3-시아노프로필) 벤조티아졸-6-일]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 10에서 얻어진 3-[2-(1(S)-히드록시-3-카르바모일프로필) 벤조티아졸-6-일]-5(R)-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 2.0g를 1,4-디옥산(20㎖)-피리딘(3.6㎖)의 혼합액에 현탁하여, 빙냉하, 무수트리플루오로아세트산 2.0㎖를 20분간에 적하하였다.
실온에서 2시간 교반한후, 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 묽음 염산, 표화식염수로 세척후 건조하고, 용매유거하여 얻어진 잔사를 아세톤-물로 부터 결정화하고, 표제화합물 1.6g를 얻었다.
실시예 12
3-[2-(1-히드록시-4-시아노프로필) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논
실시예 5에서 얻어진 3-[2-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 3.48g를 무수테트라히드로푸란 20㎖에 용해하고, -50℃로 냉각하였다.
여기에 1.0M-수소화디이소부틸알루미늄·테트라히드로푸란용액 30㎖를 적하하고, 그후 30분간 교반하여, 상법대로 처리·재결정하면, 3-[2-(1,4-디히드록시부틸) 벤조티아졸-6-일]5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 2.8g이 얻어졌다.
융점 : 137~138℃
얻어진 3-[2-(1,4-디히드록시부틸) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논 2.8g를, 무수염화메틸렌 20㎖에 용해하고 무수트리에틸아민 1㎖를 가하였다.
빙냉하, 염화메탄술포닐 0.6㎖를 천천히 적하한다. 그후 30분간 교반하고, 디에틸에테르 100㎖를 가하여 불용물을 여과제거하여, 용매를 유거하였다. 얻어진 생성물을 디메틸술폭시드 15㎖에 용해하여 시안화칼륨 1.5g를 가하여, 80℃에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 냉각후 상법대로 처리·정제하면 표제화합물 1.5g이 얻어졌다.
실시예 13
(R)-3-[2-(4-시아노피페리디노) 벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논·염산염
제조예 14에서 얻어진 N-(6-아미노벤조티아졸-2-일)-4-시아노피페리딘 22g와 (R)-(-)-글리시딜메틸에테르 11.2㎖를 에타올 400㎖에 용해하고 10시간 가열환류하여, 에탄올을 감압 제거한 잔사에 테트라히드로푸란 300㎖를 넣고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 17g를 가하여 30분간 가열환류하고 계속하여 물 50㎖를 가하여 30분간 가열환류하였다.
반응액을 약 1/3 량으로 농축하여 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 수세후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압유거하여 얻은 잔사를 실리카겔·컬럼크로마토그래피(염화메틸렌-에탄올)로 정제하여 6.2g의 표제화합물(free)을 얻었다.
함염화수소메탄올로 처리하여, 표제화합물(염산염)을 얻었다.
융점 : 178~179℃
실시예 14∼52
실시예 1∼13의 방법에 준하여, 표 3∼9에 표시하는 화합물을 제조하였다.
[표 3]

Claims (13)

  1. 일반식 (I)으로 표시되는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
    {식중, A, B는 각각 질소원자, 유황원자 또는 산소원자를 의미한다. 단, A, B중 어느 한쪽은 질소원자이어야 한다.
    R1은 수소원자, 할로게원자, 시아노기, 저급알킬기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 시아노알케닐기,(식중 n, m는 각각 0 또는 1∼4의 정수를 의미한다. R3, R4는 동일 또는 서로 다른 수소원자, 수산기, 저릅알킬기, 저급알콕시기 또는 식(식중 R7, R8는 동일 또는 서로 다른 수소원자 또는 저급알키기를 의미한다.
    또, R7, R8은 결합하고 있는 질소원자와 하나로 되어, 고리를 형성하고 있어도 좋다. 더욱 이 고리는 치환기를 갖고 있더라도 좋다.)로 표시되는 기를 의미한다.]로 표시되는 기, 식[식중 p, q는 각각 0 또는 1∼4의 정수를 의미한다. X는 산소원자, 유황원자 또는 식 = N-OR9(식중, R9는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.)로 표시되는 기를 의미한다.]로 표시되는 기, 식(식중, R5, R6은 동일 또는 서로 다른 수소원자, 저급알킬기 또는 시아노알킬기를 의미한다. 또 R5와 R6은 동일 또는 서로 다른 수소원자, 저급알킬기 또는 시아노알킬기를 의미한다. 또 R5와 R6은 결합하고 있는 질소원자와 하나가 되어 고리를 형성하고 있어도 좋다. 더욱이 이 고리는 치환기를 갖고 있어도 좋다.)로 표시되는 기, 식 NC-(CH2)r-Y-(CH2)s-(식중 r, s 는 각각 0 또는 1∼4의 정수를 의미한다. Y는 산소원자, 유황원자 또는 식 -NH-으로 표시되는 기를 의미한다.)로 표시되는 기, 아릴기 또는 치환된 아릴기, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 또는 치환된 헤테로아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기 또는 치환된 헤테로아릴알킬기, 카르바모일알킬기 또는 시아노알킬카르바모일기를 의미한다.
    R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.
    또로 표시되는 결합은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.}
  2. 제 1 항에 있어서, A가 유황원자, B가 질소원자인 것을 특징으로 하는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, A가 질소원자, B가 유황원자인 것을 특징으로 하는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 3-[2-(1-히드록시-3-시아노프로필)벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논인 것을 특징으로 하는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 3-[2-(3-시아노프로필)벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논인 것을 특징으로 하는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 3-[2-(1-히드록시-4-시아노부틸)벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논인 것을 특징으로 하는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 3-[2-(4-시아노부틸)벤조티아졸-6-일]-5-메톡시메틸-2-옥사졸리디논인 것을 특징으로 하는 옥사졸리돈 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 모노아민 옥시다제 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료제.
  9. 제 1 항에 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 모노아민 옥시다제 A 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료제.
  10. 제 1 항에 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 항우울제.
  11. 치료 유효량의 제 1 항의 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과, 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 모노아민 옥시다제 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료를 위한 의약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제 1 항의 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과, 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 모노아민 옥시다제 A 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료를 위한 의약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제 1 항의 옥사졸리돈 유도체 및/또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과, 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 항우울제의 투여가 유효한 질환의 치료를 위한 의약 조성물.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE19514313A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
US6083967A (en) * 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
TW200302095A (en) * 2002-01-25 2003-08-01 Upjohn Co Oxazolidinone cotherapy
US7094790B2 (en) 2003-05-07 2006-08-22 Abbott Laboratories Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TW200519105A (en) * 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
JP4634720B2 (ja) * 2004-01-20 2011-02-16 サントリーホールディングス株式会社 ガス検出方法および検出装置

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1171865A (en) * 1980-06-04 1984-07-31 Alain Lacour N-aryl azolone derivatives, the process for preparing the same and their application in therapeutics
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5322835A (en) * 1988-04-20 1994-06-21 Sumitomo Chemical Company, Limited N-phenylimides, and their production and use

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