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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzocycloheptenderivaten der Formel I,
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worin
R, für Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 steht und
R2 für Wasserstoff oder, falls R1 Alkoxy mit 1 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch für Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen steht oder Ri und R2, falls sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können,
R3 Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 410 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z für eine Gruppe der Formel II, III oder IV,
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worin
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 14 Kohlenstoffatomen,
Trifluormethyl oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 bedeutet und R5 Wasserstoff, Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Anzahl von 9 bis 35 bedeutet oder
R4 und R5, falls sie an 2 benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können und
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 bedeutet, steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel V,
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worin R1, R2, R3 und Z obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptenderivate der Formel I, worin Rl für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 steht und
R2 für Wasserstoff oder, falls R1 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder Rl und R2, falls sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können,
R3 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 410 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z für eine Gruppe der Formel II, III oder IV, worin
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Trifluormethyl oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 bedeutet und R5 Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 bedeutet oder
R4 und R5, falls sie an 2 benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden können und
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 bedeutet, steht, und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Das strukturell naheliegende 7-Dimethylamino 5,6,7,8-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocyclohepten ist aus Current Science 46, Nr. 6, 174-176 (1977) bekannt.
Sofern in den Verbindungen der Formel I die Substituenten R1 bis R6 vorstehend definierte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen darstellen, enthalten diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl, Methoxy oder Methylthio dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
Die Substituenten R1 und R2 stehen vorzugsweise für Wasserstoff. Sonstige Substituenten R1 oder R2 sind vorzugsweise in 2- oder 3-Stellung des Benzocycloheptangerüstes angeordnet.
Sofern R3 eine vorstehend definierte Cycloalkylgruppe darstellt, enthält diese vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Durch R3 symbolisierte vorstehend definierte Cycloalkylalkylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome im Cycloalkylrest und 1 oder 2 Kohlenstoffatome in der Alkylenkette.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel V, worin R1, R2, R3 und Z obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Abspaltung der Benzylgruppe aus den Verbindungen der Formel V wird nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise hydrogenolytisch, durchgeführt, insbesondere mittels eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen, Alkohol oder Dimethylformamid. Diese katalytische Hydrierung wird vorteilhafterweise bei Raumtemperatur und Normaldruck ausgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der For
mel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Zur Säureadditionssalzbildung können z. B.
folgende Säuren verwendet werden:
Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Fumar-, Malein- oder Naphthalin-l ,5-disulfonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Grignard-Verbindungen der Formel VII, worin Z obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, auf an sich bekannte Weise, beispielsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel, umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können ausgehend von Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem man diese mit Acetondicarbonsäureäthylester umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte der Formel IX, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, anschliessend nach an sich bekannten Methoden reduziert und decarboxyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanid und einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel XI, worin R3 obige Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel VI überführt. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel X mit dem Alkalimetallcyanid und dem Salz der Verbindung der Formel XI kann in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol/ Wassergemisch, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind brauchbar, da sie pharmakologische Aktivität in Tieren zeigen. Insbesondere besitzen sie für Antidepressiva typische Eigenschaften und können daher als Antidepressiva zur Prophylaxe und Therapie von Depressionen in der Psychiatrie Verwendung finden. An Tetrabenazin behandelten Ratten bewirken die Substanzen z. B. in Dosen von 0,5-5 mg/kg eine für Antidepressiva typische Hemmung der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Symptome.
Für die vorgenannte Anwendung variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Jedoch werden im allgemeinen befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von ca. 0,0015 bis 40 mg/kg Körpergewicht Tier erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere kann die Tagesdosis z. B. zwischen 0,1 und 100 mg betragen. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 0,025 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Ausserdem eignen sich die Verbindungen der Formel I als Psychostimulantien zur Stimulierung des Zentralnervensystems, zur Antriebssteigerung sowie zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, z. B. zur Behandlung der Cerebralinsuffizienz, da sie auf das Zentralnervensystem stimulierend und vigilanzerhöhend wirkende Eigenschaften besitzen, wie aus pharmakologischen Standardversuchen hervorgeht. Beispielsweise zeigt sich bei der Beobachtung der Wirkungen dieser Verbindungen auf das spontane Verhalten von Mäusen, dass die Verbindungen in Dosen von ca. 15 bis 100 mg/kg Körpergewicht i.p. eine Steigerung der Erregbarkeit der Mäuse bewirken. In Ratten führen die Verbindungen in Dosen zwischen ca. 50 und 200 mg/kg Körpergewicht s.c. zu einer Erhöhung der motorischen Aktivität.
Für die vorgenannte Anwendung variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Jedoch werden im allgemeinen befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von ca. 0,01 bis 200 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verarbreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 500 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 0,25 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen, enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 5,6, 8,9-Tetrahydro-7-methylamino-7-phenyl-
7H-benzocyclohepten
Eine Lösung von 25,0 g 7-(N-Benzyl-N-methylamino) 5,6,8,9-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocyclohepten in 500 ml N,N-Dimethylformamid wird in Gegenwart von 2,5 g l0%igem Palladium/Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Hälfte eingedampft und auf Wasser gegossen. Das Ganze wird 3mal mit Äther ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Öl zurückbleibende Titelverbindung wird in das Hydrochlorid in Äthanol übergeführt.
Smp.: 275-276 (nach Umkristallisation aus Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 14,2 g Kaliumcyanid in 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser werden zuerst 37,5 g Benzylmethylaminhydrochlorid und dann eine Lösung von 35,0 g 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-on in 50 ml Äthanol innert 1,5 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, stark eingeengt, mit Eiswasser verdünnt und durch Zugabe von Kalilauge leicht alkalisch gestellt. Die ausgefallene Substanz wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumkarbonat getrocknet und eingedampft und das als Rückstand verbleibende 7-(N Benzyl-N-methylamino)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclo- hepten-7-carbonitril wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 89-90 .
b) Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 36,6 g Brombenzol und 5,6 g Magnesiumspähnen) in 100 ml wasserfreiem Äther lässt man eine Lösung von 13,6 g 7-(N-Benzyl-N-methylamino)-5,6,8,9-tetrahydro- 7H-benzocyclohepten-7-carbonitril in 150 ml wasserfreiem Äther innerhalb von 1 Stunde bei Raumtemperatur zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten weitergerührt, dann unter starkem Kühlen tropfenweise mit 90 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung versetzt.
Nach Abtren nen der organischen Phase wird die wässrige Lösung nochmals mit Äther ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschein über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als öliger Rückstand verbleibende 7-(N-Benzyl-N methylamino)-5,6, 8,9-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocyclo- hepten wird in Äthanol und Aceton in das Hydrochlorid übergeführt. Smp.: 129-130t' (aus Äthanol/Aceton).
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new benzocycloheptene derivatives of the formula I,
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wherein
R stands for hydrogen, alkyl with 14 carbon atoms, alkoxy with 14 carbon atoms or halogen with an atomic number of 9 to 35 and
R2 represents hydrogen or, if R1 denotes alkoxy with 1 carbon atoms, also stands for alkoxy with 14 carbon atoms or R 1 and R2, if they are bonded to adjacent carbon atoms, can also together form a methylenedioxy group,
R3 means alkyl with 14 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 410 carbon atoms or cycloalkyl with 3-7 carbon atoms and
Z for a group of the formula II, III or IV,
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wherein
R4 is hydrogen, alkyl with 14 carbon atoms, alkoxy with 14 carbon atoms, alkylthio with 14 carbon atoms,
Trifluoromethyl or halogen with an atomic number of 9 to 35 means and R5 is hydrogen, alkoxy with 14 carbon atoms or halogen with a number of 9 to 35 or
R4 and R5, if they are bonded to 2 adjacent carbon atoms, can also together form a methylenedioxy group and
R6 is hydrogen, alkyl having 14 carbon atoms or halogen having an atomic number of 9 to 35, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula V
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in which R1, R2, R3 and Z have the above meaning, cleaves the benzyl group and, if desired, converts the compounds of the formula I obtained into their acid addition salts.
The invention relates to a process for the preparation of new benzocycloheptene derivatives of the formula I, in which R1 is hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy having 1-4 carbon atoms or halogen having an atomic number of 9 to 35 and
R2 represents hydrogen or, if R1 denotes alkoxy with 1-4 carbon atoms, also stands for alkoxy with 1-4 carbon atoms or R1 and R2, if they are bonded to adjacent carbon atoms, can also together form a methylenedioxy group,
R3 is alkyl with 1-4 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 410 carbon atoms or cycloalkyl with 3-7 carbon atoms and
Z for a group of formula II, III or IV, wherein
R4 is hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, alkylthio with 1-4 carbon atoms,
Trifluoromethyl or halogen with an atomic number of 9 to 35 means and R5 is hydrogen, alkoxy with 1-4 carbon atoms or halogen with an atomic number of 9 to 35 or
R4 and R5, if they are bonded to 2 adjacent carbon atoms, can also together form a methylenedioxy group and
R6 is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms or halogen with an atomic number of 9 to 35, and their acid addition salts and also includes the compounds of the formula I and their acid addition salts.
The structurally obvious 7-dimethylamino 5,6,7,8-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocyclohepten is known from Current Science 46, No. 6, 174-176 (1977).
If the substituents R1 to R6 in the compounds of the formula I represent alkyl, alkoxy or alkylthio groups as defined above, these preferably contain 1 or 2 carbon atoms and in particular represent methyl, methoxy or methylthio. If a substituent is halogen as defined above, it is preferably chlorine.
The substituents R1 and R2 are preferably hydrogen. Other substituents R1 or R2 are preferably arranged in the 2- or 3-position of the benzocycloheptane skeleton.
If R3 represents a cycloalkyl group as defined above, it preferably contains 5 or 6 carbon atoms. Cycloalkylalkyl groups symbolized above by R3 preferably contain 3 to 5 carbon atoms in the cycloalkyl radical and 1 or 2 carbon atoms in the alkylene chain.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by splitting off the benzyl group from compounds of the formula V in which R1, R2, R3 and Z have the above meaning and, if desired, converting the compounds of the formula I into their acid addition salts.
The benzyl group is split off from the compounds of the formula V by methods known per se, preferably hydrogenolytically, in particular by means of a palladium catalyst in a solvent which is inert under the reaction conditions, for. B. in a lower, alcohol or dimethylformamide. This catalytic hydrogenation is advantageously carried out at room temperature and normal pressure.
The compounds of For
mel I can be in the form of the free bases or their acid addition salts. The free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se and vice versa. For acid addition salt formation z. B.
the following acids are used:
Hydrogen chloride, sulfuric, fumaric, maleic or naphthalene-l, 5-disulfonic acid.
The starting compounds of the formula V can be obtained by reacting compounds of the formula VI in which R 1, R 2 and R 3 have the above meaning with Grignard compounds of the formula VII in which Z has the above meaning and X is chlorine, bromine or iodine in a manner known per se, for example in a solvent suitable for Grignard reactions.
The starting compounds of the formula VI can be obtained starting from compounds of the formula VIII, in which R1 and R2 have the above meaning, by reacting them with acetone dicarboxylic acid ethyl ester, the reaction products of the formula IX, in which R1 and R2 have the above meaning, then per se Known methods reduced and decarboxylated and the compounds of formula X thus obtained, in which R1 and R2 are as defined above, converted into compounds of formula VI by reaction with an alkali metal cyanide and an acid addition salt of a compound of formula XI, in which R3 has the above meaning. The reaction of the compounds of formula X with the alkali metal cyanide and the salt of the compound of formula XI can be carried out in a protic solvent, preferably an alcohol / water mixture, preferably at room temperature.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
The compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts have not hitherto been described in the literature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as a remedy.
The compounds are useful because they show pharmacological activity in animals. In particular, they have properties typical of antidepressants and can therefore be used as antidepressants for the prophylaxis and therapy of depression in psychiatry. In rats treated with tetrabenazine, the substances cause e.g. B. in doses of 0.5-5 mg / kg an antidepressant typical inhibition of the symptoms caused by tetrabenazine.
For the aforementioned application, the doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. However, generally satisfactory results are obtained with a daily dose of approximately 0.0015 to 40 mg / kg of animal body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose can be e.g. B. be between 0.1 and 100 mg. So contain z. B. for oral applications, the partial doses of about 0.025 to 50 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers.
In addition, the compounds of formula I are suitable as psychostimulants for stimulating the central nervous system, for increasing drive and for treating disorders of vigilance, e.g. B. for the treatment of cerebral insufficiency, since they have stimulating and vigilance-increasing properties on the central nervous system, as can be seen from standard pharmacological experiments. For example, observing the effects of these compounds on the spontaneous behavior of mice shows that the compounds in doses of approximately 15 to 100 mg / kg body weight i.p. increase the excitability of the mice. In rats, the compounds lead in doses between approx. 50 and 200 mg / kg body weight SC. to an increase in motor activity.
For the aforementioned application, the doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. However, generally satisfactory results are obtained with a daily dose of approximately 0.01 to 200 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 500 mg. So contain z. B. for oral applications, the partial doses about 0.25 to 250 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carriers.
As a remedy, the compounds of formula I and their physiologically acceptable acid addition salts together with conventional pharmaceutical auxiliaries in pharmaceutical preparations, such as. As tablets, capsules or solutions may be included. These pharmaceutical preparations can be prepared by methods known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 5,6,8,9-tetrahydro-7-methylamino-7-phenyl
7H-benzocycloheptene
A solution of 25.0 g of 7- (N-benzyl-N-methylamino) 5,6,8,9-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocycloheptene in 500 ml of N, N-dimethylformamide is in the presence of 2.5 g 10% palladium / carbon hydrogenated at normal pressure and room temperature. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off, half of the filtrate is evaporated and poured onto water. The whole is shaken 3 times with ether, the extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The title compound remaining as an oil is converted into the hydrochloride in ethanol.
M.p .: 275-276 (after recrystallization from ethanol).
The starting material can be prepared as follows: a) 37.5 g of benzylmethylamine hydrochloride and then a solution of 35.0 g of 5,6,8,9 are added to a solution of 14.2 g of potassium cyanide in 80 ml of ethanol and 20 ml of water -Tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-one in 50 ml of ethanol added within 1.5 hours. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, strongly concentrated, diluted with ice water and made slightly alkaline by adding potassium hydroxide solution. The precipitated substance is extracted with ether, the ethereal extracts are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated and the remaining 7- (N benzyl-N-methylamino) -5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclo - Hepten-7-carbonitrile is recrystallized from ether / petroleum ether. M.p .: 89-90.
b) A solution of 13.6 g of 7- (N-benzyl-N-methylamino) -5, Add 6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten-7-carbonitrile in 150 ml of anhydrous ether within 1 hour at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, then 90 ml of 20% ammonium chloride solution are added dropwise with vigorous cooling.
After separation of the organic phase, the aqueous solution is shaken out again with ether, the combined organic solutions are washed with saturated sodium chloride solution, dried over potassium carbonate and evaporated. The 7- (N-benzyl-N methylamino) -5,6, 8,9-tetrahydro-7-phenyl-7H-benzocyclo-hepten remaining as an oily residue is converted into the hydrochloride in ethanol and acetone. M.p .: 129-130t '(from ethanol / acetone).
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