Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutenderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzocyclobutenen der Formet
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worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylen rest, Y eine Aminogruppe und R'einen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ihren Salzen.
Ein substituierter o-Phenylenrest Ph kann ein-, zweioder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere Alkylgruppen, z. B. niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Athyl-, Propyl*, Butyl-, Pentyloder Hexylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, z. B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Methylen- dioxy-, Athoxy-, Propoxy-oder Butoxygruppen, Acyloxygruppen, wie z. B. durch die weiter unten angeführten Acylreste substituierte Hydroxygruppen, Aminogruppen, wie freie oder acylierte Aminogruppen, wie z. B. durch niedere Alkanoylreste oder Benzoytreste substituierte Aminogruppen, oder mono-oder dinieder- alkylierte Aminogruppen, wie z.
B. durch die genannten Alkylgruppen substituierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome oder Trifhtoromethylgruppen, in Frage.
Als Atkylreste R'kommen vor allem die oben genannten in Betracht.
Die Aminogruppe Y kann frei oder mono-oder disubstituiert sein. Als Substituenten kommen insbe sondere substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasser¯ stoffreste in Frage. Solche Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch- aliphatische od. araliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein können, z.
B. Alkk, Oxaalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen-, Oxaalkylen-, Azaalkylen-, Thiaalkylen-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyclo alkenyI-alkylreste, Oxacycloalkyl-alkylreste, AralkyS oder Aralkenylreste. Zu nennen sind beispielsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, niedere Oxaalkylreste, wie 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl- oder 3-Oxaheptylreste, niedere Alkenylreste, wie Allyl oder Methallyl, niedere Alkinylreste, wie der Propargylrest, niedere Alkylenreste, die auch einen annellierten BenzolTing aufweisen können, wie Butylen (1, 4)-, Butylen-(1,5) Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Benz[2,
3]pentamethylen (1, 5)-, Heptylen- (2, 6)-reste, niedere Oxa-oder Aza alkylenreste, wie 3-Oxa-oder Azapentylen- (1, 5)-, 3-Oxa-oder-Azahexylen- (1, 6)-reste, Ccyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-methyl- oder -äthylreste, Furylniederalkylreste, wie der Furfurylrest, Phenylniederalkyl- oder Phenylniederalkenylreste, die auch, z. B. wie oben für den Benzolkern angegeben, substituiert sein und/oder durch Heteroatome, z. B. die oben genannten unterbrochen sein können, wie Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Anilinoäthyl- oder Anilinopropylreste.
Eine substituierte Aminogruppe Y ist insbesondere eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie die Methylamino-, Di methylamino-, Athylamino-oder Diäthylaminogruppe, eine Phenylniederalkyaminogruppe, wie die -Pheny !- äthylaminogruppe, oder eine Benzylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-phenylniederalkylaminogruppe, wie die N-Methyl- oder N-Äthyl-benzyloamino- oder -phenyl äthylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino-oder Piperazinogruppe, wie z. B. die N-Methyl-piperazinogruppe oder die 1, 2, 3, 4-TetrahydroisochinoHnogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie anal getisch wirksam. Sie können daher als Heilmittel für Tier und Mensch, z. B. zur Linderung von Schmerzen, verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R für eine freie oder substituierte Aminogruppe, wie eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, ThiamorphoUnooder Piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkyl- aminogruppe steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und Rs für Niederatkyi oder vorzugsweise für Wasserstoff steht, und ihre Salze und insbesondere das l-Aminomethyl- benzocyclobuten der Formel
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und seine Salze.
Das erfindun, gsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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die Cyangruppe zur Aminomethylgruppe reduziert und, wenn erwünscht, die Aminogruppe der erhaltenen Verbindungen nach den Methoden der Alkylierung mit gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten substituiert.
Die Reduktion der Cyanogruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit naszierendem Wasserstoff oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatorenl, wie PaXa- dium-, Nickel-oder Platinkatalysatoren, oder mit komplexen MetaRhydriden, wie Lithiumaluminiiumhydrid.
Die Substitution mit gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten kann in üblicher Weile erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von Alkaholen, wie Niederalkanolen oder Aralkanolen, wie Niederaikyl-oder AralkylhaJogemden,-Sulfaten, oder entsprechenden Estern von Sulfonsäuren, wie z. B.
Methyl-, Athyl-, n-oder i-Propyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder jodid,, Dimethyl-oder Diäthylisulfat, Methan-, ahan,-, oder p-Toluolsulfonsäuremethyl-oder -athybester, oder auch durch reduktive Alkylierung, das heisst durch Umsetzung mit einer Oxoverbindung und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion.
Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbediogungen zu den genannten Ausgangs- stoffen umwandeln.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aro matische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansutfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toholsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
In erhaltenen Verbindungen kann man weitere Substituenten einführen oder vorhandene Substituenten ab spaiten oder umwandeln. So können Verbindungen, die am Benzolkern eine freie Hydroxylgruppe tragen, nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden. Die Atkylierung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, erfolgen.
Die Acylierung kann durchgeführt werden, indem man mit einer Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktio- nellen Derivate, umsetzt.
In Verbindungen, die am Benzolkern Acyloxygruppen oder Alkoxygruppen besitzen, kann man in bekannter Weise die Acyl-bzw. Alkylgruppen durch Hydrolyse entfernen.
Die genannte Reaktion kann in an sich bekannter Weise, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Cyano- benzocyclobutene können z. B. erhalten werden, wenn man - [o-Halogenphenyl]-propionitrile in Gegenwart von Kaliumamid intramolekular kondensiert oder wenn man Benzocyclobutene in l-Stellung mittels N-Bromsuccinimid bromiert und anschliessend das Bromatom mit Natriumcyanid gegen die Cyanogruppe austauscht.
Die neuen Verbindungen können ah Heihnittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fiinden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder fliissigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 6, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther werden unter Eiskühlung und Rühren 21,2 g 1-Cyanobenzocyclobuten in 120 ml absolutem Ather getropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch während 45 Minuten zum Sied, en erhitzt. Hierauf werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 6, 2 ml Wasser, 6, 2 mi 15 % iger Natronlauge und 18, 6 ml Wasser vorsichtig zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann abgenutscht und der Nutschenrückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsul- fat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 30 40 eingedampft. Der flüssige Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert.
Man erhält so das 1-Amino methyl-benzocyclobuten der Formel
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vom Kp. 98 /12 mm Hg.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Amin mit Chlorwasserstoff in absolutem Essigester versetzt.
Die farblosen Kristalle werden aus absolutem Athylalkohol umkristallisiert : F. 214 bis 215 .
Beispiel 2
In einem 1/Ó-Liter-Autoklav werden 25, 9 g 1-Cyano- benzocyclobuten in 100 ml flüssigem Ammoniak und 100 ml absolutem Alkohot in Gegenwart von 2, 5 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85 hydriert. Beim Aufheizen steigt der Druck auf 95 Atmosphären und fällt danach innert 30 Minuten auf 75 Atmosphären. Nach dem Abkühlen des Autoklavs lässt man den tYberdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein. Der olige Rückstand wird destilliert und liefert das 1-Aminomethyl-benzocyclobuten vom Sdp. 79 bis 98 bei 12 mm Hg. Dieses ist mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch.
Beispiel 3
In einem 1/2-Liter-Autoklav werden 12, 8 g 1-Cyano- 5-methoxy-benzocyclobuten in 100 ml ftüssigem Ammoniak und 100 ml absolutem Alkohol in Gegenwart von 1, 3 g Raney-Nickel un, ter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85 hydriert. Nach etwa 30 Minuten lässt man den Autoklav abkühlen, lässt den Überdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein.
Der ölige Rückstand wird destilliert und liefert das 1-Aminamethyl-5-methoxy-benzocyclobuten der Formel
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vom Sdp. 68 bis 73 /0, 05 mm Hg.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Amin mit Chlorwasserstoff in absolutem Essigester versetzt.
Die farblosen Kristalle werden aus absolutem Athyl- alkohol-Essigester umkristallisiert : Fp. 165 bis 167 .
Das a ! s Ausgangsmatemal verwendete 1-Cyano-5 methoxy-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 64, 5 g 3-Brom-4-methoxy-benz- aldehyd, 60 g Malonsäure, 120 ml absolutem Pyridin und 3 mi Piperidin wird während 2 Stunden bei 100 gehalten und dann unter Rühren in eine Mischung von 175 ml konzentrierter Salzsäure und 300 g Eis eingetragen. Die dabei auskristallisierende Säure wird abgenutscht, mit 25 mi 10 % iger Salzsäure und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen.
Beim Umkristallisieren des Nutschenrückstandes aus Dimethylformamid-Alkohol wird die 3-Brom-4-methoxyzimtsäure vom Fp. 241 bis 243 erhalten.
91, 5 g 3-Brom-4-methoxyzimtsäure werden in 1100 ml 95 % igem Alkohol in Gegenwart von 9 g Raney Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 40 ein.
Das Ultraviolettspektrum des kristallinen Rückstandes zeigt, dass die Hydrierung der 3-Brom-4-methoxyzimtsäure zur 3-Brom-4-methoxyhydrozimtsäure vollständig vor sich gegangen war.
10 g der so erhaltenen rohen Hydrozimtsäure werden mit etwa 20 ml Thionylchlorid 2 bis 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird im Wasser strahtvakuum bei 40 vom überschüssigen Thionylchlorid befreit. Der ölige Rückstand liefert bei der Destillation 7, 8 g 3-Brom-4-methoxyphenylWpropionyl- chlorid vom Sdp. 133 bis 136 /0, 1 mm Hg.
10 g 3-Brom-4-methoxyphenyl-propionylchlorid wer¯ den unter Rühren bei Eiskühlung in eine konzentrierte wässrige Ammoniaklösung getropft. Das dabei ausfallende Amid wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum über Calciumchlorid erhätt man farbloses, rohes 3-Brom-4 methoxyphenyt-propionamid. Für die tJberführung in, das Nitril braucht das Amid nicht weiter gereinigt zu werden.
25, 8 g des so hergestellten und getrockneten Amids werden in 25 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 mit 21 g p-Toluolsulfochlorid in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der exothermen Reaktion lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und giesst sie dann unter Rühren in ein Eis-Wassergemisch. Man lässt etwa 10 Min. bei Raumtemperatur rühren und extrahiert dann das Nitrit mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, 2n Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumlsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der farblose ölige Rückstand Mefert bei der Destillation das 3-Brom-4-methoxy- phenyl-propionitril der Formel
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vom Sdp. 130 bis 134 /0, 03 mm Hg.
Zu 250 ml absolutem flüssigem Ammoniak und einer kleinen Spatelspitze Eisentrinitrat gibt man in kleinen Portionen 22 g Kalium. Zu dieser Kaliumamid- lösung tropft man innert 1 bis 2 Minuten 25 g 3-Brom 4-methoxyphenyl-propionitril und rührt anschiessend das Reaktionsgemisch während 15 Minuten. Dann werden 40 g Ammoniumchlorid vorsichtig eingetragen.
Man lässt nun das Ammoniak verdampfen und gibt 100 bis 150 ml Wasser zum Rückstand. Das organische Material wird mit Ather extrahiert. Die ätherische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand liefert bei der Destillation das 1-Cyano-5-methoxy-benzocyclobuten der Formel
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als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 105-1151/0, 15 mm Hg.
Beispiel 4
In einem 1,'2-Liter-Autoklav werden 4, 2 g 1-Cyano- 4, 5-methylendioxy-benzocyclobuten in 80 ml flüssigem Ammoniak und 80 ml absolutem Alkohol in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85 hydriert. Nach etwa 30 Minuten lässt man den Autoklav abkühlen, lässt den Überdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein. Der Rückstand wird destilliert und liefert das 1-Aminomethyl-4, 5-methylendioxy-benzocyclobuten der Formel
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vom Sdp. 95 /0,1mm Hg.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Amin mit Chlorwasserstoff in absolutem Essigester versetzt.
Die farblosen Kristalle werden aus absolutem Äthyl- alkohol oder Wasser umkristallisiert : Fp. 265 (unter Zersetzung).
Das aIs Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-4, 5 methylendioxy-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 76, 3 g 6-Brom-piperonal, 60 g Malonsäure, 120 ml absolutem Pyridin und 3 ml Piperidin wird während 2 Stunden bei 100 gehalten und dann unter Rühren in eine Mischung von 175 ml konzentrierter Salzsäure und 300 g Eis eingetragen.
Die dabei auskristallisierende Säure wird abgenutscht, mit 25 ml 10%iger Salzsäure und 2mal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren des Nutschrück- standes aus Dimethylformamidalkohol wird die 2-Brom4, 5-methylendioxyzimtsäure vom Fp. 257 bis 260 erhalten.
27, 0 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyzimtsäure werden in 100 ml In Natronlauge und 350 ml Wasser in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert. Man flvtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahle vakuum bei 40 ein und säuert bei 0 mit konzentrierter Salzsäure an. Das Uttraviolettspektrum des abgenutsch- ten, kristallinen Rückstandes zeigt, dass die Hydrierung der 2-Brom-4, 5-methylendioxy-zintsäure zur entspre- chenden Hydrozimtsäure vollständig vor sich gegangen war.
25 g der so erhaltenen rohen Hydrozimtsäure werden mit etwa 25 ml Thionylchlorid und 50 ml Benzol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum bei 40 eingedampft. Der ölige Rückstand liefert bei der Destillation 19, 9 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionylchlorid vom Sdp. 150 bis 152 /0, 18 mm Hg.
19, 9 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionylchlorid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Eiskühhmg zu 250 ml einer bei 0 gesättigten Lösung von Ammoniak in absolutem Tetra hydrofuran getropft. Das dabei ausfallende Ammoniumchlorid wird nach 3 Stunden abgenutscht und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der in Chloroform aufgenommene Rückstand wird mit Eiswasser gewaschen, wobei 10, 7 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionamid vom Fp.
150 bis 153 auskristallisieren. Für die Überführung in das Nitril braucht das Amid nicht weiter gereinigt zu werden.
12, 7 g des so hergestellten und getrockneten Amids werden in 12 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und ! 40 mit 9, 8 g p-Toluolsulfochlorid in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der exothermen, Reaktion lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und giesst sie dann unter Rühren in ein Eis-Wassergemisch. Man lässt etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur rühren und extrahiert dann das Nitdl mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, 2n Sodalosung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der farbtose ölige Rückstand liefert bei der Destillation 10, 1 g festes 2-Brom-4, 5 methylendioxyphenyl-propionitril der Formel
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vom Sdp. 130 bis 132 /0, 04 mm Hg und Fp. 73 bis 76 .
Zu 125 mi absolutem flüssigem Ammoniak und einer kleinen Spateispitze Eisentrinitrat gibt man in kleinen Portionen 10, 6 g Kalium. In diese Kaliumamid- lösung trägt man innert I bis 2 Minuten 12, 6 g pulverisiertes 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionitril ein und rührt anschliessend das Reaktionsgemisch während 15 Minuten. Dann werden 20 g Ammoniumehlorid vor sichtig eingetragen. Man lässt nun das Ammoniak verdampfen und gibt 50 bis 100 ml Wasser zum Rückstand. Das organische Material) wird mit Aber extrahiert.
Die ätherische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand liefert bei der Destillation das knstaUine 1-Cyano-4, 5-methylendioxy-benzo- cyclobuten der Formel
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vom Sdp. 115 bis 120 /0, 10 mm Hg. Die Verbindung kann aus Methylalkohol umkristaHisiert werden ; Fp. 84 bis 87 .
Beispiel 5
Zu 25,5 g 90%iger wässriger Ameisensäure werden unter Eiskühlrung 13,3 g 1-Aminomethyl-benzocyclo buten getropft. Zu dieser Lösung gibt man einen Siedestein und 22, 5 g 37 Formalin und taucht den Kolben in ein auf 90 bis 100 vorgeheiztes Ölbad.
Nach wenigen Minuten setzt eine heftige Kohlendioxyd- Entwicklung ein. Bis zum Abklingen dieser stark exothermen Reaktion wird der Kolben aus dem Wärmebad entfernt. Anschliessend hält man das Reaktions- gemisch 6 Stunden bei 90 bis 100 . Unter Eiskühlung werden dann 50 ml 4n Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und dann in 30 mi Wasser aufgenommen.
Die wässrige Lösung wird unter Eiskühlung mit 25 ml 18n Natronlauge alkalisch gestellt und mit ther extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschene ätherische Lösung wird über Natmumsu ! fat getrocknet und dann eingedampft. Das flüssige Amin wird mit Chlorwasser- stoff in absolutem Essigester in sein Hydrochlorid verwandelt. Nach der Umkristallisation aus Alkohol/ Essigester/Ather erhätt man das 1- (Dimethylamino- methyl)-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
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vom Fp. 157 bis 158 .
Beispiel 6
Durch entsprechendes Umsetzen von 1-Amino- methyl-benzocyclobuten mit einem entsprechenden Halo genid kann man die folgenden Verbindungen erhalten : 1. 1-(Furfurylaminomethyl)-benzocyclobuten, Kp. 125 /0, 2 mm Hg ; Hydrochlorid : Fp. 205 ,
2. 1- (. thylaminomethyt)-benzocyclobutenr hydrochlorid, Fp. 201 bis 203 (aus Alkohol),
3. l-[(ss-AnilinoäthyWaminomethyl]-benzocyclo- buten, Kp. 130 /0, 02 mm Hg ; Hydrochlorid :
Fp. 220 ,
4. l-[(ss-Phenyläthyl)-aminqomethyl]-benzocyclo buten-hydrochlorid, Fp. 256 bis 258 , 5. 1-(Diallylaminopmethyl)-benzocyclobuten, Kp. 140 /12 mm Hg.
Process for the preparation of new cyclobutene derivatives
The invention relates to a process for the preparation of benzocyclobutenes of the Formet
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where Ph denotes an optionally substituted o-phenylene radical, Y denotes an amino group and R 'denotes an alkyl group or, above all, a hydrogen atom, or their salts.
A substituted o-phenylene radical Ph can be substituted one, two or more times. Particularly suitable substituents are alkyl groups, e.g. B. lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl *, butyl, pentyl or hexyl groups, hydroxyl groups, alkoxy groups, e.g. B. lower alkoxy groups such as methoxy, methylene dioxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, acyloxy groups such as. B. by the acyl radicals listed below substituted hydroxyl groups, amino groups, such as free or acylated amino groups, such as. B. amino groups substituted by lower alkanoyl radicals or benzoy radicals, or mono- or di-lower alkylated amino groups, such as.
B. amino groups substituted by said alkyl groups, nitro groups, halogen atoms or trifhtoromethyl groups are possible.
Particularly suitable alkyl radicals R 'are those mentioned above.
The amino group Y can be free or mono- or disubstituted. Substituted or unsubstituted hydrocarbon radicals are particularly suitable as substituents. Such hydrocarbon radicals are, in particular, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals which can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur, e.g.
B. Alkk, oxaalkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, oxaalkylene, azaalkylene, thiaalkylene, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo alkenyl-alkyl, oxacycloalkyl-alkyl, AralkyS or aralkenyl. Mention may be made, for example, of lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point, lower oxaalkyl radicals, such as 3-oxabutyl, 3- Oxapentyl or 3-oxaheptyl radicals, lower alkenyl radicals such as allyl or methallyl, lower alkynyl radicals such as the propargyl radical, lower alkylene radicals, which can also have a fused benzene ring, such as butylene (1,4), butylene (1,5) hexylene - (1.5) -, hexylene- (1.6) -, hexylene- (2.5) -, heptylene- (1.7) -, heptylene- (2.7) -, benz [2,
3] pentamethylene (1, 5), heptylene (2, 6) radicals, lower oxa or aza alkylene radicals, such as 3-oxa or azapentylene (1, 5), 3-oxa or azahexylene (1, 6) radicals, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl radicals, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl-methyl or -ethyl radicals, furyl lower alkyl radicals, such as the furfuryl radical, phenyl lower alkyl or phenyl radical z. B. as indicated above for the benzene nucleus, substituted and / or by heteroatoms, e.g. B. the above can be interrupted, such as benzyl, phenylethyl, phenylpropyl or anilinoethyl or anilinopropyl radicals.
A substituted amino group Y is in particular a mono- or di-lower alkylamino group, such as the methylamino, dimethylamino, ethylamino or diethylamino group, a phenyl-lower alkylamino group such as the -Pheny! - ethylamino group, or a benzylamino group, an N-lower alkyl-phenyl-lower alkylamino group, such as the N-methyl or N-ethyl-benzyloamino or -phenyl äthylaminogruppe or a pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiamorpholino or piperazino group, such as. B. the N-methyl-piperazino group or the 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinohino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they are effective anally. They can therefore be used as a remedy for animals and humans, e.g. B. to relieve pain. The new compounds are also available as intermediates, e.g. B. for the production of medicines, valuable.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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where R is a free or substituted amino group, such as a mono- or di-lower alkylamino group, a pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiamorphoUno or piperazino group or a phenyl-lower alkylamino group, R is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl and Rs represents Niederatkyi or, preferably, hydrogen, and their salts, and in particular l-aminomethylbenzocyclobutene of the formula
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and its salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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the cyano group is reduced to the aminomethyl group and, if desired, the amino group of the compounds obtained is substituted by alkylation methods with optionally substituted hydrocarbon radicals.
The cyano group can be reduced in a conventional manner, e.g. B. with nascent hydrogen or with catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of metal catalysts such as aluminum, nickel or platinum catalysts, or with complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride.
The substitution with optionally substituted hydrocarbon radicals can take place in the usual time, for. B. by reacting with reactive esters of alcohols, such as lower alkanols or aralkanols, such as Niederaikyl- or AralkylhaJogemden, sulfates, or corresponding esters of sulfonic acids, such as. B.
Methyl, ethyl, n- or i-propyl or benzyl chloride, bromide or iodide, dimethyl or diethyl sulphate, methane, ahan, or p-toluenesulphonic acid methyl or ethybester, or else by reductive alkylation, the means by reaction with an oxo compound and subsequent or simultaneous reduction.
For the processes mentioned, it is also possible to use those derivatives of the starting materials which are converted to the starting materials mentioned under the reaction conditions.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The free bases can be obtained from the salts in a manner known per se. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrogen halide acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, malic, Hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyl ethanesulfonic acid, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulphonic, toholsulphonic, naphthalenesulphonic acids or sulphanilic acid;
Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
The salts of the new compounds can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them off and, in turn, freeing the bases from the salts.
Further substituents can be introduced into the compounds obtained or existing substituents can be split off or converted. For example, compounds which have a free hydroxyl group on the benzene nucleus can be alkylated or acylated by methods known per se. The alkylation can be carried out, for example, by reaction with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
The acylation can be carried out by reacting with an acid, preferably in the form of its functional derivatives.
In compounds which have acyloxy groups or alkoxy groups on the benzene nucleus, the acyl or. Remove alkyl groups by hydrolysis.
The reaction mentioned can be carried out in a manner known per se, in the presence or absence of diluents and / or condensing agents, at a lower, normal or elevated temperature in an open or in a closed vessel under pressure.
For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which give the above-mentioned preferred compounds.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The 1-cyano benzocyclobutenes used as starting material can, for. B. obtained when - [o-halophenyl] propionitrile condenses intramolecularly in the presence of potassium amide or when benzocyclobutenes are brominated in the l-position using N-bromosuccinimide and then the bromine atom is exchanged for the cyano group with sodium cyanide.
The new compounds can be used as drugs, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, fiinden, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To 6.2 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of absolute ether, 21.2 g of 1-cyanobenzocyclobutene in 120 ml of absolute ether are added dropwise while cooling with ice and stirring. The reaction mixture is then heated to boiling point for 45 minutes. Then 6.2 ml of water, 6.2 ml of 15% sodium hydroxide solution and 18.6 ml of water are carefully added dropwise one after the other, while cooling with ice and stirring. The reaction mixture is then filtered off with suction and the residue on the suction filter is washed with ether. The combined filtrates are dried over sodium sulfate and evaporated at 30 40 in a water jet vacuum. The liquid residue is distilled in a water jet vacuum.
The 1-amino methyl-benzocyclobutene of the formula is obtained in this way
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of bp 98/12 mm Hg.
To produce the hydrochloride, the amine is mixed with hydrogen chloride in absolute ethyl acetate.
The colorless crystals are recrystallized from absolute ethyl alcohol: F. 214 to 215.
Example 2
25.9 g of 1-cyano-benzocyclobutene in 100 ml of liquid ammonia and 100 ml of absolute alcohol in the presence of 2.5 g of Raney nickel are hydrogenated in a 1 / Ó liter autoclave under a hydrogen pressure of 80 atmospheres at 85. When heating up, the pressure rises to 95 atmospheres and then falls to 75 atmospheres within 30 minutes. After the autoclave has cooled, the excess pressure is released, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 30 in a water jet vacuum. The oily residue is distilled and gives 1-aminomethylbenzocyclobutene with a bp 79 to 98 at 12 mm Hg. This is identical to the compound described in Example 1.
Example 3
In a 1/2 liter autoclave, 12.8 g of 1-cyano-5-methoxy-benzocyclobutene in 100 ml of liquid ammonia and 100 ml of absolute alcohol in the presence of 1.3 g of Raney nickel under a hydrogen pressure of 80 Hydrogenated at 85 atmospheres. After about 30 minutes, the autoclave is allowed to cool, the excess pressure is released, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 30 in a water-jet vacuum.
The oily residue is distilled and gives the 1-aminamethyl-5-methoxy-benzocyclobutene of the formula
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from bp. 68 to 73 / 0.05 mm Hg.
To produce the hydrochloride, the amine is mixed with hydrogen chloride in absolute ethyl acetate.
The colorless crystals are recrystallized from absolute ethyl alcohol / ethyl acetate: mp. 165 to 167.
The A ! s 1-cyano-5 methoxy-benzocyclobutene used as the starting material can be obtained as follows:
A mixture of 64.5 g of 3-bromo-4-methoxy-benzaldehyde, 60 g of malonic acid, 120 ml of absolute pyridine and 3 ml of piperidine is kept at 100 for 2 hours and then poured into a mixture of 175 ml of concentrated hydrochloric acid with stirring and 300 g of ice entered. The acid that crystallizes out is filtered off with suction, washed with 25 ml of 10% hydrochloric acid and twice with 25 ml of water each time.
When the residue on the suction filter is recrystallized from dimethylformamide-alcohol, 3-bromo-4-methoxycinnamic acid of melting point 241 to 243 is obtained.
91.5 g of 3-bromo-4-methoxycinnamic acid are catalytically hydrogenated in 1100 ml of 95% alcohol in the presence of 9 g of Raney nickel at room temperature and normal pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 40 in a water jet vacuum.
The ultraviolet spectrum of the crystalline residue shows that the hydrogenation of 3-bromo-4-methoxycinnamic acid to 3-bromo-4-methoxyhydrocinnamic acid was complete.
10 g of the crude hydrocinnamic acid thus obtained are refluxed with about 20 ml of thionyl chloride for 2 to 4 hours. The clear solution is freed from excess thionyl chloride in a water jet vacuum at 40 °. The oily residue yields 7.8 g of 3-bromo-4-methoxyphenyl / propionyl chloride with a boiling point of 133 to 136 / 0.1 mm Hg on distillation.
10 g of 3-bromo-4-methoxyphenyl-propionyl chloride wer¯ the added dropwise to a concentrated aqueous ammonia solution while stirring while cooling with ice. The amide which precipitates out is filtered off with suction and washed with water. After drying in vacuo over calcium chloride, colorless, crude 3-bromo-4-methoxyphenyte-propionamide is obtained. The amide does not need to be purified further for conversion to nitrile.
25.8 g of the amide thus prepared and dried are dissolved in 25 ml of absolute pyridine and reacted in small portions with 21 g of p-toluenesulfonyl chloride at a temperature between 0 and 40 while stirring. After the exothermic reaction, the solution is allowed to cool to room temperature and is then poured into an ice-water mixture with stirring. The mixture is left to stir for about 10 minutes at room temperature and the nitrite is then extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, 2N soda solution and again with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The colorless oily residue Mefert in the distillation of 3-bromo-4-methoxyphenyl-propionitrile of the formula
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from bp 130 to 134 / 0.03 mm Hg.
To 250 ml of absolute liquid ammonia and a small spatula tip of iron trinitrate add 22 g of potassium in small portions. 25 g of 3-bromo-4-methoxyphenylpropionitrile are added dropwise to this potassium amide solution over a period of 1 to 2 minutes, and the reaction mixture is then stirred for 15 minutes. Then 40 g of ammonium chloride are carefully added.
The ammonia is now allowed to evaporate and 100 to 150 ml of water are added to the residue. The organic material is extracted with ether. The ethereal phase is washed five times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The dark oily residue yields the 1-cyano-5-methoxy-benzocyclobutene of the formula on distillation
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as a colorless liquid with a b.p. 105-1151 / 0.15 mm Hg.
Example 4
In a 1, '2-liter autoclave, 4, 2 g of 1-cyano-4, 5-methylenedioxy-benzocyclobutene in 80 ml of liquid ammonia and 80 ml of absolute alcohol in the presence of 0.5 g of Raney nickel under a hydrogen pressure of 80 atmospheres hydrogenated at 85. After about 30 minutes, the autoclave is allowed to cool, the excess pressure is released, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated at 30 in a water-jet vacuum. The residue is distilled and yields 1-aminomethyl-4,5-methylenedioxy-benzocyclobutene of the formula
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from bp. 95 / 0.1mm Hg.
To produce the hydrochloride, the amine is mixed with hydrogen chloride in absolute ethyl acetate.
The colorless crystals are recrystallized from absolute ethyl alcohol or water: mp 265 (with decomposition).
The 1-cyano-4,5 methylenedioxy-benzocyclobutene used as the starting material can be obtained as follows:
A mixture of 76.3 g of 6-bromo-piperonal, 60 g of malonic acid, 120 ml of absolute pyridine and 3 ml of piperidine is kept at 100 for 2 hours and then added to a mixture of 175 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 g of ice with stirring.
The acid that crystallizes out is filtered off with suction, washed with 25 ml of 10% hydrochloric acid and twice with 25 ml of water each time. When the Nutsch residue is recrystallized from dimethylformamide alcohol, 2-bromo4,5-methylenedioxycinnamic acid with a melting point of 257 to 260 is obtained.
27.0 g of 2-bromo-4,5-methylenedioxycinnamic acid are catalytically hydrogenated in 100 ml of sodium hydroxide solution and 350 ml of water in the presence of 3 g of Raney nickel at room temperature and normal pressure. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated in a water jet vacuum at 40 and acidified at 0 with concentrated hydrochloric acid. The uttraviolet spectrum of the suction filtered, crystalline residue shows that the hydrogenation of the 2-bromo-4,5-methylenedioxyzinic acid to the corresponding hydrocinnamic acid was complete.
25 g of the crude hydrocinnamic acid thus obtained are refluxed for 2 hours with about 25 ml of thionyl chloride and 50 ml of benzene. The clear solution is evaporated at 40 in a water jet vacuum. The oily residue yields 19.9 g of 2-bromo-4,5-methylenedioxyphenylpropionyl chloride with a boiling point of 150 to 152 / 0.18 mm Hg on distillation.
19.9 g of 2-bromo-4,5-methylenedioxyphenyl-propionyl chloride in 40 ml of absolute tetrahydrofuran are added dropwise with stirring at Eiskühhmg to 250 ml of a solution of ammonia saturated at 0 in absolute tetrahydrofuran. The ammonium chloride which precipitates is filtered off with suction after 3 hours and washed with chloroform. The filtrate is evaporated in vacuo. The residue taken up in chloroform is washed with ice water, 10.7 g of 2-bromo-4,5-methylenedioxyphenyl-propionamide having a melting point of.
150 to 153 crystallize out. The amide does not need to be purified further for conversion to the nitrile.
12.7 g of the amide thus prepared and dried are dissolved in 12 ml of absolute pyridine and, while stirring, at a temperature between 0 and! 40 reacted with 9, 8 g of p-toluenesulfonyl chloride in small portions. After the exothermic reaction, the solution is allowed to cool to room temperature and is then poured into an ice-water mixture with stirring. The mixture is left to stir for about 10 minutes at room temperature and the Nitdl is then extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, 2N soda solution and again with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated.
The colorless, oily residue yields 10.1 g of solid 2-bromo-4,5 methylenedioxyphenyl propionitrile of the formula on distillation
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from bp. 130 to 132 / 0.04 mm Hg and mp. 73 to 76.
To 125 ml of absolute liquid ammonia and a small spatula tip of iron trinitrate are added 10.6 g of potassium in small portions. 12.6 g of powdered 2-bromo-4,5-methylenedioxyphenylpropionitrile are introduced into this potassium amide solution within 1 to 2 minutes and the reaction mixture is then stirred for 15 minutes. Then 20 g of ammonium chloride are carefully entered. The ammonia is now allowed to evaporate and 50 to 100 ml of water are added to the residue. The organic material) is extracted with but.
The ethereal phase is washed five times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. During the distillation, the solid residue yields the knstaUine 1-cyano-4,5-methylenedioxy-benzocyclobutene of the formula
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from bp 115 to 120/0, 10 mm Hg. The compound can be recrystallized from methyl alcohol; Mp 84 to 87.
Example 5
13.3 g of 1-aminomethyl-benzocyclo-butene are added dropwise to 25.5 g of 90% strength aqueous formic acid while cooling with ice. A boiling stone and 22.5 g of 37% formalin are added to this solution, and the flask is immersed in an oil bath preheated to 90 to 100.
After a few minutes a violent development of carbon dioxide sets in. The flask is removed from the heat bath until this strongly exothermic reaction has subsided. The reaction mixture is then kept at 90 to 100 for 6 hours. 50 ml of 4N hydrochloric acid are then added while cooling with ice. The reaction mixture is evaporated in a water jet vacuum and then taken up in 30 ml of water.
The aqueous solution is made alkaline with 25 ml of 18N sodium hydroxide solution while cooling with ice and extracted with ether. The ethereal solution washed neutral with water is transferred to Natmumsu! fat dried and then evaporated. The liquid amine is converted into its hydrochloride with hydrogen chloride in absolute ethyl acetate. After recrystallization from alcohol / ethyl acetate / ether, 1- (dimethylaminomethyl) benzocyclobutene hydrochloride of the formula is obtained
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from m.p. 157 to 158.
Example 6
The following compounds can be obtained by appropriate reaction of 1-aminomethyl-benzocyclobutene with an appropriate halide: 1. 1- (Furfurylaminomethyl) -benzocyclobutene, b.p. 125 / 0.2 mm Hg; Hydrochloride: m.p. 205,
2. 1- (. Thylaminomethyt) -benzocyclobutene hydrochloride, m.p. 201 to 203 (from alcohol),
3. l - [(ss-AnilinoäthyWaminomethyl] -benzocyclo- butene, bp. 130/0.02 mm Hg; hydrochloride:
Mp. 220,
4. l - [(ss-phenylethyl) -aminqomethyl] -benzocyclo butene hydrochloride, m.p. 256 to 258, 5. 1- (diallylaminopmethyl) -benzocyclobutene, b.p. 140/12 mm Hg.