DE2130710C3 - Process for the preparation of 3'- or 4'-hydroxyphenyl-isonitrosomethyl ketones - Google Patents
Process for the preparation of 3'- or 4'-hydroxyphenyl-isonitrosomethyl ketonesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3'- oder 4'-Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketonen, 3'-Hydroxy phenylisonitrosomethylketon als solches und dessen Verwendung als Ausgangsmaterial für die Herstellung von 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol (Norfenefrin — internal. Freiname).Process for the preparation of 3'- or 4'-hydroxyphenyl-isonitrosomethyl ketones, 3'-Hydroxyphenylisonitrosomethylketone as such and its use as a starting material for the production of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol (Norfenefrin - internal. Non-proprietary name).
Die 3'- oder 4'-Hydroxyphenyl-isonitrosomethyl-Ketone sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der l-(3'- oder 4'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthano!e, die zur Arzneimittelgruppe der Sympaihomimctica gehören und wegen ihrer gefäßverengenden und die Herztätigkeit stimulierenden Wirkung verarbeitet zur Behandlung von Kreislaufschwäche, Hypotonie und .Schockzuständen eingesetzt werden.The 3'- or 4'-hydroxyphenyl-isonitrosomethyl-ketones are valuable intermediate products for production the l- (3'- or 4'-hydroxyphenyl) -2-aminoethano! e, which belong to the group of drugs called Sympaihomimctica and because of their vasoconstricting and cardiac stimulating effect processed into Treatment of circulatory weakness, hypotension and shock states can be used.
Die Herstellung aliphatischer Isonitrosoketone mittels Amylnitrit unter alkalischer oder sauerer Katalyse wurde erstmals von L C 1 a i s e η und O. Manasse beschrieben (Ber.Dtsch.Chem. Ges. 20,656,2194 [1887]) und in der Folgezeit von verschiedenen Autoren weiter untersucht. Eine zusammenfassende Übersicht gibt O. T ο u s t e r in »Organic Reactions«, Vol. 7, S. 327 — 377.The production of aliphatic isonitrosoketones using amyl nitrite under alkaline or acidic catalysis was first described by L C 1 a i s e η and O. Manasse (Ber.Dtsch.Chem. Ges. 20,656,2194 [1887]) and subsequently further investigated by various authors. A comprehensive overview is given by O. T ο u s t e r in "Organic Reactions", Vol. 7, pp. 327-377.
Die bislang verfügbare Technik zur Einführung der Isonitrosogruppe in Ketone ist für die Synthese des 3'-HydroxyphenylisonitiOsomethylketons ungeeignet; die Herstellung dieses potentiell wichtigen Zwischenproduktes konnte noch nicht verwirklicht werden.The previously available technique for introducing the isonitroso group into ketones is for the synthesis of the 3'-HydroxyphenylisonitiOsomethylketons unsuitable; the manufacture of this potentially important intermediate could not be realized yet.
Das4'-Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketon konnte zwar im Prinzip zugänglich gemacht werden (Arch. Pharm. 282, S. 49 [1944]), doch ist das angewandte Verfahren hinsichtlich Ausbeute und Reinheil des erzielbaren Endprodukts und hinsichtlich notwendiger do Sicherheitsmaßnahmen (Durchführung in Diäthyläther-Benzol!) technisch unbefriedigend.The 4'-hydroxyphenyl isonitrosomethyl ketone could can be made accessible in principle (Arch. Pharm. 282, p. 49 [1944]), but this is applied Process in terms of yield and purity of the achievable end product and in terms of necessary do Safety measures (carried out in diethyl ether benzene!) Technically unsatisfactory.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß in bestimmten, bisher für diese Reaktion nicht verwendeten Lösungsmitteln, unter der katalytischen Einwirkung von Chlorwasserstoff bei Temperaturen zwischen -3O0C und +1000C, eine annähernd quantitative Umsetzung der oben genannten Hydroxyphenyl-methylketone mit Alkylnitriten zu den entsprechenden Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketonen stattfindet.Surprisingly, it has now been found that in certain solvents not previously used for this reaction, under the catalytic action of hydrogen chloride at temperatures between -3O 0 C and +100 0 C, an approximately quantitative conversion of the above-mentioned hydroxyphenyl methyl ketones with alkyl nitrites to the corresponding hydroxyphenyl isonitrosomethyl ketones takes place.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmitteln handelt es sich um dipolar aprotonische Lösungsmittel, d. h. um solche mit hoher Dielektrizitätskonstante und hohem Dipolmoment, aber ohne saure Wasserstoffatome (vgl. hierzu Ch. R e i c h a r d t »Lösungsmitteleffekte in der organischen Chemie«, S. 36 [1969] Verlag Chemie) von der Art Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid (DMSO) und Acetonitril. Der Erfolg dieser überraschenden Reaktion in den oben genannten Lösungsmitteln ist offensichtlich mit einer Stabilisierung der unter anderen Reaktionsbedingungen zersetzlichen Endprodukte verbunden; die für die bisher verwendeten Lösungsmittel beschriebene Alternative: Keine Reaktion oder Reaktion und Sekundärreaktionen bzw. Nebenreaktionen, ist hier nicht zu beobachten.The solvents used according to the invention are dipolar aprotic solvents, d. H. to those with a high dielectric constant and high dipole moment, but without acidic Hydrogen atoms (cf. Ch. R e i c h a r d t »Solvent Effects in derorganic chemistry ", p. 36 [1969] Verlag Chemie) of the type hexamethylphosphoric acid triamide (HMPT), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile. The success of this surprising reaction in the solvents mentioned above is obvious associated with a stabilization of the end products which are decomposable under different reaction conditions; the for the previously used solvent described alternative: No reaction or reaction and Secondary reactions or side reactions cannot be observed here.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 3'- oder 4'-Hydroxyphenylisonitrosumethylketonen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3'- oder 4'-Hydroxyphenylmethy!keton in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel von der Art Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril unter dem katalytischen Einfluß von Chlorwasserstoff bei Temperaturen zwischen -300C und +1000C nitrosiert.The invention thus provides a process for the preparation of 3'- or 4'-hydroxyphenylisonitrosumethyl ketones, which is characterized in that 3'- or 4'-hydroxyphenylmethy! Ketone in a dipolar aprotic solvent of the type hexamethylphosphoric acid triamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile nitrosated under the catalytic influence of hydrogen chloride at temperatures between -30 0 C and + 100 0 C.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist 3'-Hydroxyphenylisonitrosomethylketon und dessen Verwendung als Ausgangsmaterial für die Herstellung von l-(3'-Hydroxyphenyl)-2-ammoäthanol.The invention also relates to 3'-hydroxyphenylisonitrosomethyl ketone and its use as a starting material for the production of 1- (3'-hydroxyphenyl) -2-ammoethanol.
Die Stabilisierung der erfindungsgemäßen Isonitrosoverbindungen die dipolar aprotonischen Lösungsmitteln ist nach derzeitigem Wissen auf die Bildung von Donator-Akzeptor-Komplexen zwischen Lösungsmittel- und Phenylisonitrosomethylketon-Molekülen zurückzuführen, denn die Infrarotspektren solcher Lösungen zeigen deutliche Verschiebungen vor allem im -C = O-- und — C = N--Schwingungsbereich, welche auf Adduktbildungen mit salzartiger Struktur hinweisen. Der Komplex aus HMPT und 3'-Flydroxyphenylisonitrosomethylketon ist bereits so stabil, daß er sich als kristalline Verbindung aus dem Reaktionsgemisch der Umsetzung zwischen 3'-Hydroxyphenylmethylketon und Isoamylnitrit in HMPT isolieren läßt. Diese Molekülverbindung enthält ein Mol HMPT pro Mol Isonitrosoverbindung, besitzt einen definierten Schmelzpunkt (650C) und läßt sich unzersetzt aus verschiedenen Lösungsmitteln Umkristallisieren. Die Addukte der erfindungsgemäßen Isonitrosoverbindungen mit anderen dipolar aprotonischen Lösungsmitteln sind instabiler und zerfallen bei der (wäßrigen) Aufarbeitung der Reaktionsansätze.According to current knowledge, the stabilization of the isonitroso compounds according to the invention, the dipolar aprotic solvents, is due to the formation of donor-acceptor complexes between solvent and phenylisonitrosomethyl ketone molecules, because the infrared spectra of such solutions show clear shifts, especially in -C = O-- and - C = N - oscillation range, which indicate adduct formations with a salt-like structure. The complex of HMPT and 3'-flydroxyphenylisonitrosomethyl ketone is already so stable that it can be isolated as a crystalline compound from the reaction mixture of the reaction between 3'-hydroxyphenyl methyl ketone and isoamyl nitrite in HMPT. This molecular compound contains one mole of HMPT per mole of isonitroso compound, has a defined melting point (65 ° C.) and can be recrystallized from various solvents without decomposition. The adducts of the isonitroso compounds according to the invention with other dipolar aprotic solvents are more unstable and disintegrate during the (aqueous) work-up of the reaction mixtures.
Als Nitrosierungsmittel eignen sich niedere Alkylnitrite der allgemeinen Formel 1Lower alkyl nitrites are suitable as nitrosating agents of the general formula 1
R —ONOR —ONO
in welcher R einen niederen Alkylrest, wie z. B. einen -CHr bis C-iHu-Rest bedeutet, doch vermeidet man zweckmäßig die gasförmigen Methyl- und Äthylnitrite wegen ihrer Toxizität und Entzündungsgefahr.in which R is a lower alkyl radical, such as. B. means a -CHr to C-iHu residue, but one avoids the gaseous methyl and ethyl nitrites are advisable because of their toxicity and risk of inflammation.
Die Reaktion zwischen 3'- bzw. 4'-Hydroxyphenylmethylketon und dem Alkylnitrit kann bei Temperaturen zwischen -3O0C und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Alkylnitrits durchgeführt werden; optimale Ausbeuten wurden bei +1O0C bis +4O0C erhalten.The reaction between 3'- or 4'-hydroxyphenyl methyl ketone and the alkyl nitrite can be carried out at temperatures between -3O 0 C and the boiling point of the particular alkyl nitrite used; optimal yields were obtained 4O 0 C at + 1O 0 C to +.
Die Menge des zugesetzten Chlorwasserstoffs übt einen gewissen Einfluß auf den Reaktionsverlauf aus, die besten Ergebnisse werden mit 0,5 bis 1,2 Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Keton, erzielt. Es besteht auch eine Abhängigkeit der Reaktionsgesch · digkeit vom verwendeten Lösungsmittel, sie nim; in der folgenden Reihe etwas ab:The amount of added hydrogen chloride exerts a certain influence on the course of the reaction, the The best results are achieved with 0.5 to 1.2 equivalents, based on the ketone used. It exists also a dependence on the reaction rate from the solvent used, they nim; something in the following row:
H M PT > Dimethylacetamid >DMF>DMSO> Acetonitril H M PT> dimethylacetamide> DMF> DMSO> acetonitrile
Diese Reihenfolge entspricht in etwa auch der unterschiedlichen Donatorstärke der Lösungsmittel.This order roughly corresponds to the different donor strengths of the solvents.
Erfindungsgemäß wird die Herstellung der Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketone folgendermaßen durchgeführt: The preparation of the hydroxyphenyl-isonitrosomethyl ketones is according to the invention carried out as follows:
In die Lösung des Hydroxyphenylmethylkctons und der entsprechenden Chlorwasserstoffmenge in einem dipolar aprotonischen Lösungsmittel läßt man bei vorzugsweise 10—400C das Alkylnitrit langsam unterIn the solution of the Hydroxyphenylmethylkctons and the corresponding amount of hydrogen chloride in a dipolar aprotic solvent is allowed to slowly at the alkyl nitrite, preferably 10-40 0 C under
OHOH
O >-CO-CH= = NOHO> -CO-CH = = NOH
Rühren einlaufen. Nach beendeter Zugabe wird noch einige Stunden gerührt und das Reaklionsgemisch anschließend in Eiswasser eingerührt. Die Isonitrosoverbindung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert: die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, mit Kohle geklärt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Bei der Verwendung von HMPT als Lösungsmittel wird — um die Molekülverbindung zu zerlegen — diese in wäßriger Base gelöst, mit Chloroform behandelt, die wäßrig alkalische Phase anschließend angesäuert und extrahiert. Die Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketone werden so in 70 bis 95% Ausbeute erhalten.Stir in. After the addition is complete, the mixture is stirred for a few hours and the reaction mixture then stirred into ice water. The isonitroso compound becomes immiscible with one with water organic solvent extracted: the organic phase is separated, washed, with charcoal clarified, dried and the solvent was distilled off. When using HMPT as a solvent - to break down the molecular compound - this dissolved in aqueous base, treated with chloroform, the aqueous alkaline phase then acidified and extracted. The hydroxyphenyl isonitrosomethyl ketones are obtained in 70 to 95% yield.
Das erfindungsgemäß herstellbare 3'-Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketon kann in an sich bekannter Weise bei Verwendung von Palladium als Katalysator unter gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Reduktion der Isonitroso- und Ketogruppe in einer einzigen Reaktionsstufe gemäß folgendem Schein;»:The 3'-hydroxyphenylisonitrosomethyl ketone which can be prepared according to the invention can in a manner known per se when using palladium as a catalyst with simultaneous or successive reduction the isonitroso and keto groups in a single reaction stage according to the following note; »:
H, KaLH, KaL
OHOH
O V-CH-CH,-NH,O V-CH-CH, -NH,
OHOH
in Norfenefrin überführt werden.be transferred to norfenefrin.
Norfenefrin gehört zur Arzneimittelgruppe der Sympathomimetica und wird wegen seiner gefäßverengenden und die Herztätigkeit stimulierenden Wirkung verbreitet zur Behandlung von Kreislaufschwäche, Hypotonie und Schockzuständen eingesetzt.Norfenefrin belongs to the drug group of the Sympathomimetica and is used because of its vasoconstricting and the cardiac activity stimulating effect widely used for the treatment of circulatory weakness, Hypotension and shock.
Bei der bisherigen technischen Herstellung von Norfenefrin ging man von dem leicht zugänglichen entsprechenden Hydroxyacetcphenon aus, welches über 5 bzw. 6 Stufen in den Aminoalkohol umgewandelt wird (Fr. P. 8 56 296 entspr. DBP 9 13 779, Schwed. P. 99 623; A. D Ά mi co, L. Bertolini u. C. M ο η r e a 1 e, Chimica e industria [Milan] 38,93 [1956]).In the previous technical production of norfenefrin one went away from the easily accessible one corresponding Hydroxyacetcphenon, which is converted into the amino alcohol in 5 or 6 stages (Fr. P. 8 56 296 corresponds to DBP 9 13 779, Swedish P. 99 623; A. D Ά mi co, L. Bertolini u. C. M o η r e a 1 e, Chimica e industria [Milan] 38.93 [1956]).
Eine andere Synthese beginnt mit der entsprechenden Hydroxybenzoesäure bzw. ihrem Chlorid (G. Zölß, Sei. Pharm. 32, 76 [1964]; DDR-Pat. 50 624); sie verläuft ebenfalls über fünf Stufen.Another synthesis begins with the corresponding hydroxybenzoic acid or its chloride (G. Zölß, May be. Pharm. 32, 76 [1964]; GDR Pat. 50 624); it also runs over five stages.
Beide Verfahren ergeben Gesamtausbeuten zwischen 20 und 30%. Bei Verwendung des erfindungsgemäß herstellbaren 3'-Hydroxyphenylisonitrosomethylketon läßt sich Norfenefrin dagegen, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete 3'-Hydroxyphenylmethyiketon in 70- bis 80%iger Ausbeute gewinnen.Both processes give overall yields between 20 and 30%. When using the invention 3'-Hydroxyphenylisonitrosomethylketon can be prepared norfenefrin, on the other hand, based on the as 3'-Hydroxyphenylmethyiketone used as starting material was obtained in 70-80% yield.
In den nachfolgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren näher beschrieben.The process according to the invention is described in more detail in the following examples.
Beispiel laExample la
Herstellung von
3'-Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketonProduction of
3'-hydroxyphenyl isonitrosomethyl ketone
Variante Aoption A
In einem 6-1-Rundkolben mit Rührer, RückfluBkühler, Thermometer und Tropftrichter werden 680 g (5 Mol) technisches 95%iges 3'-Hydroxyphenylmethylketon in 1,5 1 HMPT gelöst. Dann bereitet man eine Lösung von 91 g (2,5 Mol) Chlorwasserstoff in 1,5 1 HMPT und gibt diese Lösung zu der obigen. Der Kolbeninhalt wird auf 4-100C abgekühlt, anschließend läßt man in ca. 30 Minuten 644 g (5,5 Mol) lsoamylnitrit einlaufen, wobei die Temperatur +2O0C nicht überschreiten soll. Da die Reaktion schwach exotherm ist, muß während des Zutropfens gekühlt werden. Nach beendeter Zugabe wird noch 5 — 6 Stunden bei 15 —20°C gerührt.680 g (5 mol) of technical grade 95% 3'-hydroxyphenyl methyl ketone are dissolved in 1.5 1 of HMPT in a 6 l round bottom flask equipped with a stirrer, reflux condenser, thermometer and dropping funnel. A solution of 91 g (2.5 mol) of hydrogen chloride in 1.5 1 of HMPT is then prepared and this solution is added to the above. The flask contents are cooled to 4-10 0 C, then is allowed in about 30 minutes 644 g (5.5 mol) of isoamyl nitrite run in, keeping the temperature + 2O 0 C should not exceed. Since the reaction is slightly exothermic, cooling must be carried out during the dropwise addition. After the addition has ended, the mixture is stirred at 15-20 ° C. for a further 5-6 hours.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 15 1 Eiswasser eingetragen, dann wird das Oxim dreimal mit je 3 1 Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit 81 Eiswasser gewaschen, mit 50 g Aktivkohle und 300 g wasserfreiem Natriumsulfat durchgerührt und filtriert. Dann wird die Benzollösung dreimal mit je 6 1 eiskalter 5%iger Ammoniumhydroxidlösung extrahiert; die vereinigten wäßrigen Phasen werden anschließend zur Entfernung des noch vorhandenen HMPT dreimal mit je 3 I Chloroform ausgerührt.The reaction mixture is introduced into 15 l of ice water with stirring, then the oxime is mixed three times 3 1 benzene extracted each time. The combined benzene extracts are washed with ice water, with 50 g Stirred activated charcoal and 300 g of anhydrous sodium sulfate and filtered. Then the benzene solution extracted three times with 6 l each of ice-cold 5% ammonium hydroxide solution; the combined aqueous phases are then stirred three times with 3 l of chloroform each time to remove the HMPT that is still present.
Die wäßrige Phase wird unter guter Kühlung mit Essigsäure auf pH 5 — 6 angesäuert und das Oxim mit 3x3 1 Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem Klären mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum abder;tilliert; der verbleibende ölige Rückstand kristallisiert entweder spontan oder beim Animpfen. Er wird bei 40 —500C getrocknet. Es werden 640g = 81,5% der Theorie 3'-Hydroxyphenylisonitrosomethylketon erhalten. Die Substanz bildet gelblich gefärbte Kristalle mit dem Schmelzpunkt 114-1150C. The aqueous phase is acidified to pH 5-6 with acetic acid with good cooling and the oxime is extracted with 3 × 3 l of ethyl acetate. After drying with sodium sulfate and clarifying with activated carbon the solvent in vacuo r abde; tilliert; the remaining oily residue crystallizes either spontaneously or when inoculated. It is dried at 40 -50 0 C. 640 g = 81.5% of theory of 3'-hydroxyphenylisonitrosomethyl ketone are obtained. The substance forms yellowish crystals of melting point 114-115 0 C.
Eiementaranalyse: C8H7NO3 MG 165,15
Berechnet: C 58,18, H 4,28, N 8,48, 0 29,06;
gefunden: C 58,37, H 4,29, N 8.49. O 28,72.Elemental analysis: C8H7NO3 MW 165.15
Calculated: C 58.18, H 4.28, N 8.48, 0 29.06;
Found: C 58.37, H 4.29, N 8.49. O 28.72.
UV-Spektrum: MeOH = 323.264, 238.219 mm;
f = 2400, 8800; λ „,„ = 11400.1 3800.UV spectrum: MeOH = 323,264, 238,219 mm;
f = 2400, 8800; λ "," = 11400.1 3800.
Variante BVariant B
680 g (5MoI) 3'-Hydroxyphenylmethylketon werden in 2,5 1 Dimethylformamid, welches 191,5 g (5,25 Mol) Chlorwasserstoff enthalt, gelöst. In diese Lösung läßt man bei 30 — 40"C eine Mischung von 540 g (5,25 Mol) tert.-Butylnitrit und 540 ml Dimethylformamid in 3 — 4 Stunden einlaufen. Abschließend wird einige Stunden nachgerührt bzw. über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren in 30 1 Eiswasser gegossen, dreimal mil Äthylaceiat extrahiert und die680 g (5MoI) of 3'-hydroxyphenyl methyl ketone are dissolved in 2.5 l of dimethylformamide, which is 191.5 g (5.25 mol) Contains hydrogen chloride, dissolved. Lets in this solution at 30 - 40 "C a mixture of 540 g (5.25 mol) tert-butyl nitrite and 540 ml of dimethylformamide run in in 3 - 4 hours. Finally some hours stirred or left to stand overnight. The reaction mixture is poured into 30 l of ice water with stirring poured, extracted three times mil ethyl acetate and the
organische Phase zweimal mil Wasser gewaschen. Die Lösung der Isonitrosoverbindung in Äthylacetat wird über Calciumchlorid getrocknet, eine halbe Stunde mit Aktivkohle gerührt und dann fi.trierl. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdostilliert und der kristalline Rückstand aus 2 I Toluol+ 0,6 I Dioxan umkristallisieri. Die Ausbeute an 3'-Hydroxyphenylisonitrosomethylketon beträgt 750 g = 91% der Theorie.organic phase washed twice with water. the Solution of the isonitroso compound in ethyl acetate is dried over calcium chloride, stirred with activated charcoal for half an hour and then filtered. The solvent is distilled off in vacuo and the crystalline residue is recrystallized from 2 l of toluene + 0.6 l of dioxane. The yield of 3'-hydroxyphenylisonitrosomethyl ketone is 750 g = 91% of theory.
Variante CVariant C
136,15 g (1 Mol) 3'-Hydroxyphenylmethylketon und 38,4 g Chlorwasserstoff (1,05 Mol) werden in 500 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dazu läßt man innerhalb von 2 Stunden eine Mischung von 108 g teri.-Butylnitrit (1,05 Mol) und 108 ml DMSO zulaufen. Die Temperatur wird dabei auf 15 —20cC gehalten. Man rührt noch einige Stunden nach und gießt das Reaktionsgemisch dann in 8 I Eiswasser. Die weitere Aufarbeitung erfoigt wie unter Variante B beschrieben. Die Ausbeute an 3'-Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketon beträgt136.15 g (1 mol) of 3'-hydroxyphenyl methyl ketone and 38.4 g of hydrogen chloride (1.05 mol) are dissolved in 500 ml of dimethyl sulfoxide. To this end, a mixture of 108 g of tert-butyl nitrite (1.05 mol) and 108 ml of DMSO is allowed to run in over the course of 2 hours. The temperature is kept at 15-20 ° C. The mixture is stirred for a few more hours and the reaction mixture is then poured into 8 l of ice water. Further work-up is carried out as described under variant B. The yield of 3'-hydroxyphenylisonitrosomethyl ketone is
120 g = 73% der Theorie.120 g = 73% of theory.
Variante DVariant D
Wird in Analogie zu Variante C Dimethylacetamid als Lösungsmittel verwendet, betragt die Ausbeute 134 g = 81% der Theorie.If, in analogy to variant C, dimethylacetamide is used as the solvent, the yield is 134 g = 81% of theory.
Beispiel IbExample Ib
Hydrierung zumHydrogenation to
1-(3'-Hydroxypheny!)-2-aminoäthanol1- (3'-Hydroxypheny!) - 2-aminoethanol
165,15 g (1 Mol) S'-Hydroxyphenyl-isonitrosomethylketon werden in 1,5 1 70%igem Äthanol gelöst und mit 250 ml 37%iger Salzsäure sowie 60 g Palladium-Kohle (10%ig) versetzt. Unter Schütteln wird bei 30-500C hydriert bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Während 8 Stunden werden 70 Liter (Theorie: 72 Liter) Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. De, verbleibende Rückstand wird aus Methanol/Lssigsäureäthylester umkristallisiert.165.15 g (1 mol) of S'-hydroxyphenyl isonitrosomethyl ketone are dissolved in 1.5 liters of 70% ethanol, and 250 ml of 37% hydrochloric acid and 60 g of palladium-carbon (10%) are added. With shaking 0 C was hydrogenated until no more is carried uptake of hydrogen at 30-50. 70 liters (theory: 72 liters) of hydrogen are absorbed over a period of 8 hours. The hydrogenation solution is filtered off with suction from the catalyst and evaporated to dryness in vacuo. The remaining residue is recrystallized from methanol / ethyl acetate.
Die Ausbeute beträgt 165» (87% der Theorie) an l-(3'-Hydroxypheny!)-2-:iniinoäthanol · Hydrochlorid.The yield is 165 »(87% of theory) 1- (3'-Hydroxypheny!) - 2-: iniinoethanol · hydrochloride.
Ip. 158-159 C.Ip. 158-159 C.
Herstellung von
4'-Hydroxyphcnyl-isonitrosomethylkctonProduction of
4'-hydroxyphynyl-isonitrosomethyl octone
Variante Aoption A
In625 ml HMPT werden 39,55 g (1,08 Mol) Chlorwasserstoff gelöst und anschließend 136.25 g (IMoI) 4'-Hydroxyphenylmethylketon zugegeben. Die Lösung39.55 g (1.08 mol) of hydrogen chloride are added to 625 ml of HMPT dissolved and then 136.25 g (IMoI) 4'-hydroxyphenyl methyl ketone were added. The solution
is wird auf 10"C abgekühlt und in 10 Minuten 128.8g (1.1 Mol) Isoamylnitrit zugegeben. Dann wird noch 6 Stunden bei 15 —20"C nachgerührt. Die Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel la (Variante A) durch Eingießen in Wasser. Extraklion mil Benzol, ffxirahieren mit Ammoniaklösung etc. Am Schluß wird aus 1 I Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute an 4'-Hydroxy phenyl-isonitrosomethylketon beträgt 127 g = 77% der Theorie. Fp. 163-165° C.is is cooled to 10 "C and in 10 minutes 128.8g (1.1 mol) isoamyl nitrite added. The mixture is then stirred for a further 6 hours at 15-20 ° C. Work-up happens as in example la (variant A) by pouring into water. Extract with benzene with ammonia solution etc. Finally, it is recrystallized from 1 l of water. The yield of 4'-hydroxyphenyl isonitrosomethyl ketone is 127 g = 77% of theory. Mp. 163-165 ° C.
Variante BVariant B
136,15 g (1 Mol) 4'-Hydroxyphenylmethylketon und 4Og(U Mol) Chlorwasserstoff werden in 500 ml DMF gelöst und unter Rühren bei 40±2°C im Laufe von 2136.15 g (1 mol) of 4'-hydroxyphenyl methyl ketone and 40 g (U mol) of hydrogen chloride are dissolved in 500 ml of DMF dissolved and stirred at 40 ± 2 ° C in the course of 2
ίο Stunden mit einer Lösung von 113,5 g (1.1 Mol) tert.-Butylnilrit in 115 ml DMF versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 3 Stunden nachgerührt und anschließend in 5 Liter kaltes Wasser eingegossen. Die Isonitrosoverbindung wird mit Äthylacetat extrahiert.ίο hours with a solution of 113.5 g (1.1 mol) tert-butyl nilrite in 115 ml of DMF was added. After finished The addition is stirred for 3 hours and then poured into 5 liters of cold water. the Isonitroso compound is extracted with ethyl acetate.
die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Calciumchlorid und Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die Ausbeute beträgt 147 g = 89% der Theorie 4'-Hydroxyphenylisonitrosomethylketon vom Schmp.the organic phase washed with water and treated with calcium chloride and activated carbon. After Filtration, the solvent is distilled off in vacuo. The yield is 147 g = 89% of theory 4'-hydroxyphenylisonitrosomethyl ketone of m.p.
163-165°C.163-165 ° C.
Claims (5)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712130710 DE2130710C3 (en) | 1971-06-21 | Process for the preparation of 3'- or 4'-hydroxyphenyl-isonitrosomethyl ketones | |
| US05/264,698 US3966813A (en) | 1971-06-21 | 1972-06-20 | Process for the preparation of 1-(m- and p-hydroxyphenyl)-2-aminoethanol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712130710 DE2130710C3 (en) | 1971-06-21 | Process for the preparation of 3'- or 4'-hydroxyphenyl-isonitrosomethyl ketones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2130710A1 DE2130710A1 (en) | 1973-01-11 |
| DE2130710B2 DE2130710B2 (en) | 1977-03-03 |
| DE2130710C3 true DE2130710C3 (en) | 1977-11-10 |
Family
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