DE1493536C

DE1493536C - New gamma-amino-beta-phenyl-butyric acids

Info

Publication number: DE1493536C
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr. Basel; Faigle Johann Dr. Riehen; Wilhelm Max Dr. Basel; Keberle (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Publication date: 1972-05-18

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäuren der allgemeinen FormelThe present invention relates to amino acids of the general formula

CH₂-NH₂
CH-CH₂-COOHCH ₂ -NH ₂
CH-CH ₂ -COOH

worin R ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.wherein R represents a halogen atom or the trifluoromethyl group.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere zentralhemmende Eigenschaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die Aktivität von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.The new compounds have valuable pharmacological, especially central inhibiting properties. For example, they inhibit the in experiments on mice, cats, rabbits and dogs Activity of neurs who are involved in the control of motor skills. You can accordingly be used as central inhibitors. The new compounds are also available as intermediates, z. B. for the production of medicines, valuable.

Sie sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So bewirken beispielsweise die y-Amino-/3-(p-chlorphenyl)-buttersäure und die y-Amino-/?-(p-bromphenyl)-buttersäure im Vergleich zum bekannten 3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol (Mephenesin) bei einer Toxizität ähnlicher Größenordnung eine wesentlich stärkere Hemmung der polysynaptischen Reflexübertragung bei intravenöser Gabe am Kaninchen in Urethannarkose.They are superior to known compounds with the same direction of action. For example, the y-amino- / 3- (p-chlorophenyl) -butyric acid and y-amino- /? - (p-bromophenyl) -butyric acid compared to the known 3- (o-tolyloxy) -l, 2-propanediol (mephenesin) with a toxicity of a similar order of magnitude Significantly stronger inhibition of the polysynaptic reflex transmission when given intravenously to rabbits under urethane anesthesia.

Besonders hervorzuheben ist die y-Amino-ß-(p-chlorphenyl)-buttersäure. Particularly noteworthy is the γ-amino-ß- (p-chlorophenyl) butyric acid.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entwederThe new compounds are obtained when in a conventional manner either

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel CH₂-NH₂ a) in a compound of the general formula CH ₂ -NH ₂

CH-CH₂-XCH-CH ₂ -X

worin X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, X zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert, oder
b) in einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein X denotes a functionally modified carboxyl group, X hydrolyzes to the free carboxyl group, or
b) in a compound of the general formula

CH₂-Y
CH-CH₂-COOHCH ₂ -Y
CH-CH ₂ -COOH

worin Y eine Acylaminogruppe bedeutet, Y zur freien Aminogruppe hydrolysiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formelin which Y is an acylamino group, Y is hydrolyzed to the free amino group, or
c) a compound of the general formula

CH,-NHCH, -NH

C=OC = O

hydrolysiert, oder
d) an eine Verbindung der allgemeinen Formelhydrolyzed, or
d) to a compound of the general formula

CH₂-N=C=O
R-ΖΛ- CH-CH₂-COOHCH ₂ -N = C = O
R-ΖΛ- CH-CH ₂ -COOH

Wasser anlagert und die entstandene Carbaminsäure decarboxyliert, oderWater attaches and the resulting carbamic acid decarboxylates, or

e) in einer Verbindung der allgemeinen Formele) in a compound of the general formula

Y'
R-^V-CH-CH₂-COOHY '
R- ^ V-CH-CH ₂ -COOH

worin Y' einen Nitromethyl-, Cyano-, Iminomethyl-, (a-Aralkyl)-amiiiomethyl- oder Carbobenzoxyaminomethylrest bedeutet, Y' durch Reduktion in die Aminomethylgruppe überführt, oderwhere Y 'is a nitromethyl, cyano, iminomethyl, (a-aralkyl) amiiiomethyl or carbobenzoxyaminomethyl radical means 'Y' converted into the aminomethyl group by reduction, or

f) eine Verbindung der Formelf) a compound of the formula

CH₂-X'
CH-CH₂-COOHCH ₂ -X '
CH-CH ₂ -COOH

worin X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Mittel umsetzt, oder g) in einer Verbindung der Formelwherein X 'is a reactive esterified hydroxyl group means, reacts with ammonia or an ammonia-releasing agent, or g) in a compound of the formula

CH₂-NH₂ CH ₂ -NH ₂

R—/^V-CH — CH — COOHR - / ^ V-CH - CH - COOH

COOHCOOH

die eine der beiden Carboxylgruppen durch Decarboxylierung abspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze und/ oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.which splits off one of the two carboxyl groups by decarboxylation, and, if desired, obtained free compounds into their salts and / or obtained salts into the free compounds convicted.

Bei der Arbeitsweise a) ist eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe beispielsweise eine Carbamylgruppe, Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe, wie ζ. B. eine Carbalkoxygruppe.In procedure a) a functionally modified carboxyl group is, for example, a carbamyl group, Nitrile group or an esterified carboxyl group, such as ζ. B. a carbalkoxy group.

Bei der Arbeitsweise b) ist eine acylierte Aminogruppe ζ. B. eine Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-, Niederalkanoyl- oder Phenymiederalkanoyl-aminogruppe oder eine Carbalkoxyaminogruppe.In procedure b) is an acylated amino group ζ. B. an arylsulfonyl, alkylsulfonyl, lower alkanoyl or phenymiederalkanoyl-amino group or a carbalkoxyamino group.

Die Hydrolyse der genannten Gruppen kann beiThe hydrolysis of the groups mentioned can take place at

den Arbeitsweisen a), b) und c) in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Anwesenheit von wäßrigen Säuren oder Alkalien und bei normaler oder erhöhter Temperatur.procedures a), b) and c) are carried out in a customary manner, for example in the presence of aqueous Acids or alkalis and at normal or elevated temperature.

Bei der Arbeitsweise e) sind als (a-Aralkyl)-amino-In the procedure e) are as (a-aralkyl) -amino-

methylreste vor allem Benzylaminomethylreste zu nennen, und als Iminomethylreste kommen neben den üblichen Schiffschen Basen auch Hydroxyiminomethylreste in Frage.methyl residues are to be mentioned above all benzylaminomethyl residues, and iminomethyl residues come next the usual Schiff bases also include hydroxyiminomethyl radicals.

Die genannten Gruppen können in üblicher Weise reduziert werden. Nitrogruppen können beispielsweise mit nascierendem Wasserstoff, z. B mit Metallen, wie mit Eisen- und Mineralsäuren oder mit Zink und Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Nitrilgruppen können z. B. mit nascierendem Wasserstoff, ζ. B. mit Metallen, wie Natrium in niederen Alkanolen, wie Äthanol oder Butanol, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert werden. Iminomethylreste können beispielsweise mit Metallhydriden z. B. Alkalimetallerdmetallhydriden, wie Alkaliborhydriden, z. B. Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff hydriert werden. Die Hydrogenolyse der (a-Aralkyl)-aminomethylgruppen und der CarbobenzoxyaminomethylgruppenThe groups mentioned can be reduced in the usual way. Nitro groups can, for example with nascent hydrogen, e.g. B with metals, such as with iron and mineral acids or with Zinc and acids or alkali metal hydroxides, or with catalytically excited hydrogen. Nitrile groups can e.g. B. with nascent hydrogen, ζ. B. with metals such as sodium in lower alkanols such as ethanol or butanol, or with catalytically excited hydrogen can be reduced. Iminomethyl radicals can, for example, with metal hydrides z. B. alkali metal earth metal hydrides, such as alkali borohydrides, e.g. B. sodium borohydride or with catalytically excited hydrogen are hydrogenated. Hydrogenolysis of the (a-aralkyl) aminomethyl groups and the carbobenzoxyaminomethyl groups

kann ζ. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden. Die katalytische Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren, wie Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysatoren, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, wie z. B. Methanol oder Amiden, wie z. B. Formamid oder Dimethylformamid, oder Eisessig, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak.can ζ. B. be carried out with catalytically excited hydrogen. The catalytic reduction takes place for example with hydrogen in the presence of metal catalysts such as nickel, palladium or Platinum catalysts, preferably in organic solvents such as lower alkanols, such as. B. methanol or amides, such as. B. formamide or dimethylformamide, or glacial acetic acid, optionally in Presence of ammonia.

Bei der Arbeitsweise f) sind reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen z. B. Hydroxylgruppen, die mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, verestert sind. Als Ammoniak abgebende Mittel sind z. B. Hexamethylentetramin oder Salze des Phthalimids, wie Phthalimidkalium zu nennen. So kann man z. B. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe mit Salzen des Phthalimids umsetzen und anschließend den Phthaloylrest auf übliche Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrazinolyse, abspalten.In the procedure f) are reactive esterified hydroxyl groups z. B. hydroxyl groups, the with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids, such as Chloric, bromic or hydroiodic acid, or with arylsulphonic acids, such as benzene or toluenesulphonic acid, are esterified. As ammonia-releasing agents are, for. B. hexamethylenetetramine or salts of Phthalimides, such as phthalimide potassium. So you can z. B. a reactive esterified hydroxyl group react with salts of the phthalimide and then the phthaloyl residue on the usual Way, e.g. B. by hydrolysis or hydrazinolysis, split off.

Die genannten Umsetzungen werden in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.The reactions mentioned are carried out in the usual way, in the presence or absence of diluents and / or condensation agents, at lower, ordinary or elevated temperature in the open or carried out in a closed vessel under pressure.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden; Säureadditionssalze z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit Basen durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren. Andererseits können erhaltene freie Aminosäuren mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden oder. basischen Salzen, speziell. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organischen oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts also included in the invention. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof can be obtained. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se Connections are transferred; Acid addition salts e.g. B. with basic agents such as alkalis or Ion exchangers, salts with bases by reaction with acidic agents such as acids. On the other hand you can obtained free amino acids with bases, in particular with therapeutically useful bases, e.g. B. Metal hydroxides or. basic salts, especially. Alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium, Potassium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, Ammonia or organic amines, or with organic or inorganic acids, form salts. For the production of acid addition salts, therapeutically useful acids are used in particular, z. B. hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, Vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoin, p-aminobenzoe, anthranil, p-hydroxy-benzoe, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic acid, Ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfone, toluenesulfone, Naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine, or arginine.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht. Infolge der - engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäß, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used for cleaning the free compounds obtained are used by converting the free compounds into salts, separates these and in turn frees the free compounds from the salts. As a result of - tight Relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts are foregoing and below under the free compounds correspondingly and appropriately, if appropriate also understand the corresponding salts.

Die neuen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen.
Die Ausgangsstoffe können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze verwendet werden. Sie brauchen nicht in reiner Form eingesetzt zu werden, sie können auch in situ hergestellt werden. So kann man z. B. bei der Arbeitsweise d) die Isocyanatogruppen in situ bilden. Dies kann nach verschiedenen Methoden geschehen, beispielsweise durch Hofmann-Abbau einer Carbamylgruppe. Der Hofmann-Abbau wird in üblicher Weise z. B. durch Behandeln mit Alkalihypohalogeniten, wie z. B. Natriumhypobromit, durchgeführt. Dabei geht man vorteilhaft von einer Verbindung der FormelThe new compounds can be broken down into the optical antipodes in the usual way.
The starting materials can optionally also be used in the form of their salts. They do not need to be used in their pure form; they can also be produced in situ. So you can z. B. in the procedure d) form the isocyanato groups in situ. This can be done by various methods, for example by Hofmann degradation of a carbamyl group. The Hofmann degradation is carried out in the usual way, for. B. by treating with alkali hypohalites, such as. B. sodium hypobromite performed. A compound of the formula is advantageously used here

CH,-C-CH, -C-

-NH-NH

R—/~Λ— CH- CH₂- C = OR— / ~ Λ— CH-CH ₂ - C = O

aus, überführt diese durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, wie Alkalilaugen, in die Amidsäure und führt den Hofmann-Abbau ohne Isolierung des Zwischenproduktes durch.from, converts them by treatment with alkaline agents, such as alkaline solutions, into the amic acid and carries out the Hofmann degradation without isolating the intermediate product.

Ferner kann man bei der Arbeitsweise g) die als Ausgangsstoff einzusetzende Dicarbonsäure in situ herstellen, beispielsweise durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen FormelFurthermore, in procedure g), the dicarboxylic acid to be used as starting material can be used in situ produce, for example by hydrolysis of a compound of the general formula

COOR'COOR '

y νy ν

CH-CHCH-CH

CH₇-NHCH ₇ -NH

C=OC = O

oderor

/ V/ V

COOR"
CH-CHCOOR "
CH-CH

COOR"'
CH₂-NH₂ COOR "'
CH ₂ -NH ₂

worin R die angegebene Bedeutung hat, R' einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen Alkylrest, oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R" und R'" für gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkylreste, stehen, oder gegebenenfalls eines Salzes dieser Verbindungen. Die Decarboxylierung kann gerade anschließend erfolgen, ohne daß der erfindungsgemäße Ausgangsstoff isoliert werden muß.where R has the meaning given, R 'is an optionally substituted hydrocarbon radical, such as an alkyl radical or a hydrogen atom and R "and R '" are optionally substituted Hydrocarbon residues, e.g. B. alkyl radicals, or optionally a salt of these compounds. The decarboxylation can then take place without the starting material according to the invention must be isolated.

Für die erfindungsgemäßen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die obenerwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben. For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used that give the preferred compounds mentioned above.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen · können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in FormThe starting materials are known or can be obtained by methods known per se. The new compounds · can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use find which they are in free form or in form

ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.their salts mixed with a pharmaceutical suitable for enteral or parenteral administration contain organic or inorganic, solid or liquid carrier material.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius specified.

example 1

Zu einer Lösung von 8,32 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser werden unter Rühren 42,45 g /3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 50° erwärmt und die entstehende Lösung auf 10 bis 15° abgekühlt. Hierauf werden bei dieser Temperatur zunächst 40,9 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser und dann während 20 Minuten 38,8 g Brom zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 8 Stunden bei 20 bis 25° weitergerührt. Die Reaktionslösung wird dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 7 gestellt, wobei γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure der FormelTo a solution of 8.32 g of sodium hydroxide in 200 ml of water, 42.45 g / 3- (p-chlorophenyl) -glutaric acid imide are added with stirring. The mixture is heated to 50 ° for 10 minutes and the resulting solution is cooled to 10 to 15 °. Then 40.9 g of sodium hydroxide in 200 ml of water and then 38.8 g of bromine are added dropwise at this temperature. After the addition has ended, stirring is continued for 8 hours at 20 to 25 °. The reaction solution is then carefully adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid, where γ - amino - β - (ρ - chlorophenyl) - butyric acid of the formula

CH
CH₂ CH₂ CH
CH ₂ CH ₂

NH₂ COOHNH ₂ COOH

in feinkristallinem Zustand ausfällt. Die Reinigung erfolgt durch Rekristallisation aus Wasser, F. 206 bis 208°.precipitates in a finely crystalline state. The purification is carried out by recrystallization from water, F. 206 up to 208 °.

Das als A-usgangsmaterial verwendete /3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid kann wie folgt hergestellt werden: 55 g /?-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureanhydrid werden bei Zimmertemperatur portionsweise unter Rühren in 110 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak ,eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 40 bis 50°. Nach beendeter Zugabe wird zur völligen Auflösung der Substanz 30 Minuten auf 60 bis 70° erwärmt. Die klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Trockenrückstand in einem ölbad 2V2 Stunden auf 185° erhitzt. Man erhält rohes ß-(p-Chlorphenyl)-glutarsäureimid der FormelThe / 3- (p-chlorophenyl) -glutaric acid imide used as starting material can be prepared as follows: 55 g /? - (p-chlorophenyl) -glutaric anhydride are in portions at room temperature with stirring in 110 ml of concentrated aqueous ammonia , registered. The temperature of the reaction mixture rises to 40 to 50 °. After the addition is heated to 60 to 70 ° for 30 minutes to completely dissolve the substance. The clear solution is in the Evaporated water jet vacuum and the dry residue in an oil bath for 2½ hours at 185 ° heated. Crude β- (p-chlorophenyl) -glutaric acid imide of the formula is obtained

CHCH

CH₂ CH₂ CH ₂ CH ₂

O=CO = C

C = OC = O

das -aus
171°.-·the end
171 ° .- ·

N.N.

H
Dioxan umkristallisiert wird, F. 170 bisH
Dioxane is recrystallized, F. 170 bis

Example 2

4,85 g 4 -(p- Chlorphenyl) -pyrrolidon(-2) werden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es entsteht eine klare Lösung, die im Wasserstrahlvakuum bei 50 bis 60° eingedampft wird. Der kristalline Rückstand wird in 10 ml Aceton suspendiert und abfiltriert. Man löst das Kristallisat in 10 ml Wasser und stellt mit 1 η-Natronlauge auf den pH-Wert 7 ein. Hierbei kristallisiert y-Amino-/3-(p-chlorphenyl)-buttersäure der Formel4.85 g of 4 - (p-chlorophenyl) pyrrolidone (-2) are mixed with 10 ml of concentrated hydrochloric acid for 8 hours Refluxed. A clear solution is formed, which evaporates in a water jet vacuum at 50 to 60 ° will. The crystalline residue is suspended in 10 ml of acetone and filtered off. Dissolve the crystals in 10 ml of water and adjusts to pH 7 with 1 η sodium hydroxide solution. During this process, γ-amino / 3- (p-chlorophenyl) butyric acid crystallizes the formula

CH₂ CH₂
NH₂ COOHCH ₂ CH ₂
NH ₂ COOH

aus, die nach Umkristallisation aus Wasser bei 206 bis 208° schmilzt.from, which melts after recrystallization from water at 206 to 208 °.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(p-Chlor-The 4- (p-chlorine-

phenyl)-pyrrolidon(-2) kann beispielsweise durch katalytische Reduktion von /3-Cyano-p-chlordihydrozimtsäure-äthylester in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten werden. .phenyl) pyrrolidone (-2) can, for example, by catalytic reduction of / 3-cyano-p-chlorodihydrocinnamic acid ethyl ester can be obtained in the presence of palladium carbon. .

B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3

10g y- Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäureäthylester-hydrochlorid werden in 20 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 40 bis 50° zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man das kristallisierte, rohe Hydrochlorid der y-Amino-/?-(p-chlorphenyl)-buttersäure. Zur Reinigung wird das Hydrochlorid in Aceton suspendiert, abfiltriert und mit Aceton nachgewaschen. Man löst das gereinigte Hydrochlorid in 20 ml Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 bis 7. Dabei kristallisiert die freie y-Amino-/?-(p-chlorphenyl)-buttersäure aus. Zur Reinigung wird die Verbindung aus Wasser umkristallisiert, F. 206 bis 208°. 10 g of y- amino - β - (ρ - chlorophenyl) - butyric acid ethyl ester hydrochloride are refluxed for 8 hours in 20 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid. The solution is then evaporated to dryness in a water jet vacuum at 40 to 50 °. The residue obtained is the crystallized, crude hydrochloride of y-amino - /? - (p-chlorophenyl) butyric acid. For purification, the hydrochloride is suspended in acetone, filtered off and washed with acetone. The purified hydrochloride is dissolved in 20 ml of water and the solution is adjusted to a pH value of 6 to 7 by adding 2N sodium hydroxide solution. The free γ-amino - / γ - (p-chlorophenyl) butyric acid crystallizes out. For purification, the compound is recrystallized from water, mp 206 ° to 208 °.

Das als Ausgangsmaterial verwendete y-Amino- ^-(p-chlorphenylj-buttersäureäthylester-hydrochlorid kann durch katalytische Reduktion von ß-Cyanop-chlordihydrozimtsäureäthylester in Gegenwart von Palladiumkohle und 1 Mol Chlorwasserstoffsäure erhalten werden.The γ-amino- ^ - (p-chlorophenylj-butyric acid ethyl ester hydrochloride used as starting material can by catalytic reduction of ß-cyanop-chlorodihydrocinnamate in the presence of palladium-carbon and 1 mole of hydrochloric acid.

Example 4

8,5 g γ- Acetylamino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure werden in 20 ml 3 η-wäßriger Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Während der Reaktionszeit entsteht aus dem zunächst zweiphasigen Gemisch eine klare, homogene Lösung des Hydrochloride von γ -Amino -β-(ρ- chlorphenyl) -buttersäure. Nach Abkühlen der Lösung wird mit 2n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt, wobei γ - Amino - β - (ρ - chlorphenyl) - buttersäure in rohem Zustand auskristallisiert. Die Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert, F. 206 bis 208°.8.5 g of γ- acetylamino - β - (ρ - chlorophenyl) - butyric acid are refluxed for 2 hours in 20 ml of 3 η aqueous hydrochloric acid. During the reaction time, the initially two-phase mixture turns into a clear, homogeneous solution of the hydrochloride of γ- amino- β- (ρ- chlorophenyl) butyric acid. After cooling the solution, 2N sodium hydroxide solution is used to adjust the pH to 6 to 7, during which γ - amino - β - (ρ - chlorophenyl) butyric acid crystallizes out in the crude state. The compound is recrystallized from water, mp 206 ° to 208 °.

Die als Ausgangsmaterial verwendete y-Äthylamino-/?-(p-chlorphenyl)-buttersäure kann wie folgt hergestellt werden:The γ-ethylamino - /? - (p-chlorophenyl) butyric acid used as starting material can be made as follows:

β - Cyano - p. - chlordihydrozimtsäureäthylester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4 - Amino-3-(p-chlorphenyl)-l-butanol reduziert. Dieses wird durch Umsetzung mit Isopropenylacetat am Stickstoff acetyliert. Das so erhaltene 4-Acetylamino-3-(p-chlorphenyl)-l-butanol kann dann zur -/-Acetylamino -ß- (p -chlorphenyl) - buttersäure oxydiert werden. β - cyano - p. - ethyl chlorodihydrocinnamate is reduced with lithium aluminum hydride to 4 - amino-3- (p-chlorophenyl) -l-butanol. This is acetylated by reaction with isopropenyl acetate on nitrogen. The 4-acetylamino-3- (p-chlorophenyl) -l-butanol obtained in this way can then be oxidized to - / - acetylamino-β- (p -chlorophenyl) - butyric acid.

Example 5

23,0 g /?-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid trägt man in eine Lösung von 4,0 g Natriumhydroxyd in 90 cm³ Wasser ein und erwärmt während 10 Minuten auf 50°. Hierauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man gibt nun 20 g Natriumhydroxyd in 90 cm³ Wasser zu und läßt anschließend innerhalb von 15 bis 20 Minuten 16,0 g Brom zutropfen. Es wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure stellt man auf einen pH-Wert von etwa 4 und erwärmt danach 10 Minuten auf 50°. Die Lösung wird nun filtriert, abgekühlt und neutral gestellt. Man erhält so die y-Amino-/?-(p-bromphenyl)-buttersäure der Formel23.0 g /? - (p-bromophenyl) -glutaric acid imide are introduced into a solution of 4.0 g of sodium hydroxide in 90 cm ^{3 of} water and heated to 50 ° for 10 minutes. It is then cooled to room temperature. 20 g of sodium hydroxide in 90 cm ^{3 of} water are then added and 16.0 g of bromine are then added dropwise over the course of 15 to 20 minutes. It is stirred for 8 hours at room temperature. The pH is adjusted to about 4 by adding concentrated hydrochloric acid and then heated to 50 ° for 10 minutes. The solution is then filtered, cooled and made neutral. The y-amino - /? - (p-bromophenyl) butyric acid of the formula is obtained in this way

H₇N-CH₇-CH-CH₇ - COOHH ₇ N-CH ₇ -CH-CH ₇ -COOH

35 Die y-Amino-zHp-chlorphenylJ-buttersaure (I) und die γ - Amino - β - (ρ - bromphenyl) - buttersäure (II) wurden bezüglich ihrer zentralhemmenden Wirkung und Toxizität mit· dem bekannten 3-(o-Tolyloxy)-1,2-propandiol (Mephenesin) (III) verglichen.35 The y-amino-zHp-chlorophenylJ-butyric acid (I) and the γ - amino - β - (ρ - bromophenyl) - butyric acid (II) were treated with the well-known 3- (o-tolyloxy) with regard to their central inhibiting effect and toxicity -1,2-propanediol (mephenesin) (III) compared.

Die Prüfung auf die zentralhemmende Wirkung erfolgte durch Bestimmung der Beeinflussung der polysynaptischen Refiexübertragung bei Registrierung der Muskelkontraktion am Kaninchen in Urethannarkose. Zur Auslösung eines polysynaptischen Reflexes wurde der afferente N. tibialis in regelmäßigen Intervallen von 30 Sekunden während 1 Sekunde mit Impulsen von 0,2 bis 0,3 msec und einer Frequenz von 30 bis 50/Sek. gereizt. Die Zuckungen des Erfolgsorgans, des gleichseitigen M. tibialis anterior, wurden am Kymographen registriert. In der Tabelle sind die Dosen der geprüften Verbindungen in mg/kg angegeben, welche bei i. v. Verabreichung eine 50%ige Herabsetzung der Reflexantwort bewirken.The test for the central inhibiting effect was carried out by determining the influence of the polysynaptic reflex transmission when registering muscle contraction in rabbits under urethane anesthesia. The afferent tibial nerve was regularly used to trigger a polysynaptic reflex Intervals of 30 seconds for 1 second with pulses of 0.2 to 0.3 msec and a frequency from 30 to 50 / sec. irritated. The twitching of the successor organ, the equilateral tibialis anterior muscle, were registered on the kymograph. The table shows the doses of the compounds tested in mg / kg indicated which at i. v. Administration will cause a 50% reduction in the reflex response.

Ferner wurde die akute Toxizität am Kaninchen bei intravenöser Verabreichung ermittelt. In der Tabelle ist die LD₁₀₀ (minimale Dosis, die 100% der Tiere tötet) in mg/kg angegeben.The acute toxicity in rabbits after intravenous administration was also determined. In the table, the LD ₁₀₀ (minimum dose that kills 100% of the animals) is given in mg / kg.

Verbindungconnection Hemmung der
polysynaptischen
Reflexe ED₅₀
mg/kg i. v.Inhibition of
polysynaptic
Reflexes ED ₅₀
mg / kg iv Toxizität
LDioo
mg/kg i. v.toxicity
LDioo
mg / kg iv Therapeutischer
IndexMore therapeutic
index I
II
IIII.
II
III 1
2
151
2
15th 60
60
10060
60
100 60
30
7.60
30th
7th

in Kristallen von F. 228 bis 229°.in crystals from M.P. 228 to 229 °.

Das als Ausgangsmaterial verwendete /i-(p-Bromphenyl)-glutarsäureimid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Mischung von 54 g p-Brombenzaldehyd, 76 g Acetessigester und 20 cm³ Alkohol gibt man 4 cm³ Piperidin. Nach kurzer Zeit fällt p-Brombenzylidenbisacetessigester aus, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 150 bis 153° schmilzt.The / i- (p-bromophenyl) -glutaric acid imide used as starting material can be prepared as follows: 4 cm ^{3 of} piperidine ^{are added to a mixture of 54 g of p-bromobenzaldehyde, 76 g of acetoacetate and 20 cm 3 of alcohol.} After a short time p-bromobenzylidenebisacetoacetic ester precipitates, which, after recrystallization from alcohol, melts at 150 to 153 °.

66 g dieses Esters werden anschließend mit 150 cm³ 50%ige Natronlauge in 150 cm³ Alkohol während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt. Bei 12 mm Druck destilliert man hierauf den Alkohol ab. Den Destillationsrückstand verdünnt man mit 300 ml Wasser und stellt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2. Nach Extraktion mit Äther wird die ß-(p-Bromphenyl)-glutarsäure erhalten, die bei 175 bis 176° schmilzt.66 g of this ester are then ^{heated to boiling with 150 cm 3 of} 50% strength sodium hydroxide solution in 150 cm ^{3 of} alcohol for 3 hours. 200 ml of water are added to the solution. The alcohol is then distilled off at a pressure of 12 mm. The distillation residue is diluted with 300 ml of water and adjusted to a pH of 2 by adding concentrated hydrochloric acid. After extraction with ether, ß- (p-bromophenyl) -glutaric acid is obtained, which melts at 175 to 176 °.

41 g ß-(p-Bromphenyl)-glutarsäure werden mit 160 ml Acetanhydrid 1 Stunde gekocht. Das Acetanhydrid wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt das /?-(p-Bromphenyl)-glutarsäureanhydrid, das nach Waschen mit Äther bei 164 bis 166° schmilzt.41 g of ß- (p-bromophenyl) -glutaric acid are boiled with 160 ml of acetic anhydride for 1 hour. The acetic anhydride is then distilled off in vacuo. What remains is the /? - (p-bromophenyl) -glutaric anhydride, which melts at 164 to 166 ° after washing with ether.

32 g β - (ρ - Bromphenyl) - glutarsäureanhydrid werden langsam in 80 cm³ konzentrierte Ammoniaklösung eingetragen und während 2 Stunden auf 60 bis 70° erwärmt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein und erhitzt den Rückstand während 2'/^ Stunden auf 185°. Man erhält ß-(p-Bromphenyl)-glutarsa'ureimid, das nach Umkristallisation aus Dimethylformamidwasser bei 180° schmilzt.32 g of β - (ρ - bromophenyl) - glutaric anhydride are slowly introduced into 80 cm ^{3 of} concentrated ammonia solution and heated to 60 to 70 ° for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is heated to 185 ° for 2½ hours. This gives β- (p-bromophenyl) -glutarsa'ureimid which, after recrystallization from dimethylformamide water, melts at 180 °.

ErgebnisResult

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, hemmen die Verbindungen I und II die polysynaptischen Reflexe am Kaninchen i. v. im gleichen Dosisbereich und sind bei einer Toxizität von ähnlicher Größenordnung wesentlich stärker wirksam als das Vergleichspräparat III.As can be seen from the table, compounds I and II inhibit the polysynaptic reflexes on rabbits i. v. in the same dose range and are of similar order of magnitude with toxicity much more effective than the comparator product III.

Claims

Patent claims:

1. γ-amino-ß-phenyl-butyric acids of the general formula

CH ₂ -NH ₂
CH-CH ₂ -COOH

wherein R is a halogen atom or a trifluoromethyl group means and their salts.

2. y-amino- / 9- (p-chlorophenyl) -butyric acid and their salts.

3. Process for the preparation of γ-aminoß-phenyl-butyric acids the general formula

CH ₂ -NH ₂
R- / ~~ \ - CH-CH ₂ -COOH

wherein R is a halogen atom or a trifluoromethyl group means, and their salts, characterized in that one is known per se Way either

209 622/60

a) in a compound of the general formula CH ₂ -NH ₂

CH, -X

where X denotes a functionally modified carboxyl group, X denotes the free carboxyl group hydrolyzed, or

b) in a compound of the general formula

CH ₂ -Y
R- ^ ^- V-CH-CH ₂ -COOH

in which Y is an acylamino group, Y is hydrolyzed to the free amino group, or

c) a compound of the general formula

CH ₂ -NH

C = OC = O

hydrolyzed, or
d) to a compound of the general formula

CH ₂ -N = C = O
CH-CH ₂ -COOH

Water attaches and the resulting carbamic acid decarboxylates, or

e) in a compound of the general formula

Y '
R - / - \ - CH-CH ₂ -COOH

where Y 'is a nitromethyl, cyano, iminomethyl, (a-aralkyl) aminomethyl or carbobenzoxyaminomethyl radical means 'Y' through Reduction converted into the aminomethyl group, or

f) a compound of the formula

CH ₂ -X '

CH-CH ₇ -COOH

wherein X 'is a reactive esterified hydroxyl group means, reacts with ammonia or an ammonia-releasing agent, or

in a compound of the formula

CH ₂ -NH ₂

R - <^ ~ V-CH - CH - COOH
COOH ■. '·

which splits off one of the two carboxyl groups by decarboxylation, and, if desired, obtained free compounds in their salts and / or obtained salts in the free Connections transferred.